KR20200094734A - Pad 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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Abstract

PAD 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
화학식 (I), (II), 및 (III)의 헤테로사이클릭 화합물은 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 대사물질과 함께 본 개시에 기재된다. 본 개시에 기재된 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염 및 그의 대사물질은 PAD4 억제제이고 다양한 장애, 예를 들어 류마티스 관절염, 혈관염, 전신성 홍반 루푸스, 피부 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 다발성 경화증, 및 건선의 치료에 유용할 수 있다.
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Figure pct00278

Description

PAD 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물
본 개시는 PAD4 억제제로서 작용하는 화학식 (I), (II) 및 (III)의 신규한 헤테로사이클릭 화합물, 및 이들의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 대사물질에 대한 것이다.
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Figure pct00002
Figure pct00003
상기 화학식 (I), (II) 및 (III)의 헤테로사이클릭 화합물, 및 이들의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 약제학적 조성물, 및 대사물질의 제조 프로세스 또한 본 개시에 기재되어 있으며, 이는 이러한 화합물의 제조에 유용하다.
본 개시에 기재되는 화합물은 PAD4 억제제이고 다양한 장애, 예를 들어, 류마티스 관절염, 혈관염, 전신성 홍반 루푸스, 피부 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 다발성 경화증, 및 건선의 치료에 유용할 수 있다.
PAD(protein arginine de-iminase)는 펩티딜-아르기닌을 펩티딜 시트룰린으로 전환시키는 효소 패밀리로 구성된다. 이러한 전환 과정은 시트룰린 화로 알려져있다 (J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627). 포유류에서 발견되는 PAD 패밀리의 5 가지 동질효소, 즉, PAD1, PAD2, PAD3, PAD4 및 PAD6가 존재한다. 이들 동질효소의 아미노산 서열은 포유류와 70-95%의 서열 유사성을 공유한다. PAD 패밀리의 밀접하게 관련된 효소에 의한 아르기닌의 시트룰린으로의 번역-후 변형인 시트룰린화는, 수많은 생리학적 및 병리학적 프로세스에 영향을 미친다.
시트룰린화는 다양한 질병, 예를 들어, 세포 분화(K. Nakashima et al., J. Biol. Chem., 1999, 274, 27786-27792), 줄기 세포 만능성(M. A. Christophorou et al., Nature, 2014, 507, 104-108), 세포자멸사 (G. Y. Liu, Apoptosis, 2006, 11, 183-196), 호중구 세포외 트랩(NET) 형성(Y. Wang et al., J. Cell Biol., 2009, 184, 205-213), 전사 조절(P. Li et al., Mol. Cell Biol., 2008, 28, 4745-4758), 자가포식에서의 항원 처리(J. M. Ireland et al., J. Exp. Med., 2011, 208, 2625-2632), 염증(D. Makrygiannakis et al., Ann. Rheum. Dis., 2006, 65, 1219-1222), 피부의 각질화(E. Candi et al., Nat. Rev. Mol. Cell Biol., 2005, 6, 328-340), 다발성 경화증에서의 탈수초화 (F. G. Mastronardi et al., J. Neurosci., 2006, 26, 11387-11396), 케모카인 조절 (T. Loos et al., Blood, 2008, 112, 2648-2656), 척수손상 (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355, 205-214), 및 다양한 정상 세포성 프로세스에 관련되어 있다.
많은 질환의 발병에서 PAD의 역할은, 시트룰린화에 촉매작용을 하는 효소가, 또한 시트룰린화된 단백질을 인식하는 자가항체를 생성함에 따라 더욱더 명백해지고 있다. PAD 활성의 결과물인 시트룰린의 도입은, 단백질의 구조 및 기능 양자 모두를 변화시킨다. 생리학적 활성 수준에서, PAD는 세포 분화, 세포자멸사, 및 유전자 전사(
Figure pct00004
et al. Int. J. Biochem. Cell Biol., 2006, 38, 1662-1677)와 같은 많은 세포-신호 경로를 조절한다. 지난 10 년 동안, 비정상적인 PAD 활성이 류마티스 관절염(RA), 알츠하이머 병, 및 다발성 경화증 (N. K. Acharya, J. Autoimmun., 2012, 38, 369-380)과 같은 많은 인간 염증성 질병에 연관되어 있다는 것이 더욱더 명백해지고 있다.
PAD4는 또한, 종양학적 적응증에 더하여 (J. E. Jones, et al. Curr. Opin. Drug Discov. Devel., 2009, 12, 616-627), 류마티스 관절염(RA), 병인에 대한 호중구 기여를 갖는 질환(예를 들어, 혈관염, 전신성 홍반 루푸스, 궤양성 대장염)과 같은 다양한 질환에서 다양한 기능적 반응의 결과를 가지는, 생체 외 및 생체 내에서 다양한 단백질의 탈아미노화 또는 시트룰린화로 알려져 있다. PAD4는 호중구 세포외 트랩(NETs)의 형성, 보다 구체적으로는 NETosis 동안 발생하는 히스톤 시트룰린화에 관여하는 것으로 밝혀졌다 (J. Cedervall, A. -K. Olsson, Oncoscience, 2015, 2(11), 900-901). 따라서, PAD4 효소는 비정상 수준의 호중구 세포외 트랩 (NETs)을 특징으로하는 질환에 연결된다. 대개 RA 호중구의 병리학적 상태로 인하여, PAD4의 부재에서 NETs이 부족하고 PAD4가 RA 관절에서 세포외로 방출되므로, NETosis에서 PAD4의 제시된 역할은 류마티스 관절염(RA)과 관련이 있다.
NETs가 많은 질환에 연관되어 있다는 사실을 고려하면, PAD 억제제 약물의 치료법상 가능성은 중요할 것이다. PAD4 억제제는 또한 후성적 메카니즘을 통해 인간 질환에 대한 도구 및 치료제로서 더 광범위한 적용가능성을 가질 수도 있다.
문헌에서, PAD4에 대해 선택적인 다수의 PAD 억제제가 알려져 있다(H. D. Lewis et al., Nature Chemical Biology, 2015, 11, 189-191). 이들 화합물 중 일부는 클로로-아미딘, 플루오로-클로라이딘이고, 이들의 관련 유사체는 PAD4 및 다른 PAD 동질효소를 비가역적으로 불활성화시키는 메카니즘-기반 억제제로서 작용한다. PAD4 억제제 화합물은 류마티스 관절염(RA)에 유용성 가진다. 활액 조직에서 검출되는 PAD4는 다양한 관절 단백질의 시트룰린화의 원인이 되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 시트룰린화된 단백질 기질은 질환 병인의 원인이 되는 항-시트룰린화된 항체를 생성한다 (Y. Kochi et al., Ann. Rheum. Dis., 2011, 70, 512-515).
PAD4 억제제는 또한 다양한 질환에서 병리학적 활성을 완화시키는 것으로 알려져 있다. 일부 특정 연구는 NET 형성으로도 알려진 병원체를 제거하기 위한 호중구의 방어 메커니즘이 히스톤 시트룰린화와 관련된 것을 보여준다 (I. Neeli et al., J. Immunol., 2008, 180, 1895-1902). 따라서, PAD4 억제제 화합물은 조직에서의 NET 형성이 발생하는 부상 및 질환 병상에 이용될 수 있다. 또한, PAD4 억제제는 호중구 질환에 더 광범위한 적용가능성을 가진다.
US20170105971은 PAD 억제제 화합물로서 아미딘을 사용함으로써 류마티스 관절염, 골관절염 및 관절통과 같은 자가 면역 질환의 완화, 치료 및/또는 예방을 개시한다. 또 다른 출원 US20050159334는 또한 적합한 PAD 억제제의 투여로 류마티스 관절염 (RA)을 치료하는 것을 논의한다.
PAD 억제제 화합물 클로로-아미딘은, 콜라겐-유도 관절염 (V. C. Willis et al., J. Immunol., 2011, 186(7), 4396-4404), DSS(dextran sulfate sodium)-유도 실험 대장염 (A. A. Chumanevich et al., Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 2011, 300(6), G929-G938), 루푸스-성 MRL/lpr 마우스 동맥경화 및 동맥 혈전증 (J. S. Knight et al., Circ. Res., 2014, 114(6), 947-956), 척수 부상 복구 (S. Lange et al., Dev. Biol., 2011, 355(2), 205-214), 및 실험 자가면역 뇌척수염(EAE)과 같은 몇몇 동물 질환 모델에서 그 효능을 입증하기 위해 광범위하게 연구되었다. DSS 대장염에 대한 연구는 클로로-아미딘이 생체 외 및 생체 내에서 염증성 세포의 세포자멸사를 유도하여, 염증성 질환의 치료에서의 PAD4 억제제의 효능을 나타냄을 입증하였다.
PAD4는 주로 과립구에서 발현되며 다양한 질환과 강하게 연결되어 있다. 다수의 종양에서, PAD4는 과발현되어 p53 기능 및 하류 경로에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌다. PAD에 대한 칼슘 결합은 생체활성 형태를 촉진하여, PAD4 활성을 만 배 증가시킨다.
슬랙(Slack) 등은 암 치료에서 PAD4 억제제의 사용을 입증하였다 (J. L. Slack et al., Cellular and Molecular Life Sciences, 2011, 68(4), 709-720). PAD4의 과발현은 이미 수많은 암에서 입증되었다 (X. Chang et al., BMC Cancer, 2009, 9, 40). PAD4 억제제는 또한 항-증식 역할을 가지는 것으로 제시된다. PAD4는, 세포 주기 정지 및 세포자멸사 유도에 관여하는, p21과 같은 p53-타겟 유전자의 프로모터에서 히스톤의 아르기닌 잔기에 대한 탈이민효소(deiminase) 기능을 한다 (P. Li et al., Molecular & Cell Biology, 2008, 28(15), 4745-4758).
PAD 억제는 전술한 수많은 질환의 치료를 위한 실행가능한 전략이다. 조절곤란한 PAD 활성이 연관된 다양한 다른 질환에서 PAD 억제제의 사용이 조사될 필요가있다. 이들 질환에서 조절곤란한 PAC 활성에 대한 확정적인 역할이 확립되지는 않았지만, 직접적인 연결성이 있는 것으로 보인다. 그러나, PAD4 매개 장애를 유효하게 치료할 수있는 PAD4 억제제를 식별하고 개발할 필요성이 여전히 충족되지 않았다.
본 개시는 화학식 (I)의 화합물
Figure pct00005
이들의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 대사물질을 개시하고,
여기서
X는 O 또는 S로부터 선택되고; Y는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고, n은 0-2이고; R1, 및 R2는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로(optionally) 치환되고; R3는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원(membered) 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15-는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18은 수소, C1-6 알킬, 및 그 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시는 화학식 (II)의 화합물
Figure pct00006
이들의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 대사물질을 개시하고,
여기서 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Y는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E는 N 또는 CR6로부터 선택되고; F는 N 또는 CR7로부터 선택되고; G는 N 또는 CR8로부터 선택되고; n은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3는 없거나 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, and C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10은 수소이고; R11은 C1-6 알킬아미노, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18은 수소, C1-6 알킬, 및 그 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시는 화학식 (III)의 화합물
Figure pct00007
이들의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 대사물질을 개시하고,
여기서
X는 O 또는 S로부터 선택되고; Y는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z는 N 또는 CR17로부터 선택되고; n은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10는 수소이고; R11은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18은 수소, C1-6 알킬, 및 그 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 대사물질의 제조 프로세스에 대해서도 설명한다.
본 개시는, 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합되는, 약제학적 조성물에 대해서도 개시한다.
본 개시는 본 개시의 화합물의 유효한 양으로 세포에서 하나 이상의 PAD 패밀리를 억제하는 방법에 대해서도 개시한다.
본 개시는 하나 이상의 PAD에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법에 대해서도 개시하며, 이 방법은 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물을, 하나 이상의 PAD 패밀리에 의해 매개되는 상태로 고통받는 대상에게 투여하거나 또는 다른 임상적으로 관련된 작용제 또는 생물학적 작용제와 함께 본 개시의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
본 개시는 류마티스 관절염, 혈관염, 전신성 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반 루푸스, 및 건선의 치료에 사용되는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물에 대해서도 개시한다.
본 발명의 이러한 및 다른 특징, 양상 및 이점은 이하의 설명을 참조하여 더 잘 이해될 것이다. 상기 요약은 간단한 형태로 발명 사상의 선택된 부분을 제시하기 위해서 제공된다. 상기 요약은 본 개시의 주요 특징 또는 필수 특징을 특정하는 것을 의도하지 않으며, 본 발명의 범위를 제한하기 위해 사용되는 것을 의도하는 것도 아니다.
당업자는 본 개시가 구체적으로 설명된 것 이외의 변형 및 수정을 대상으로 하는 것임을 인식 할 것이다. 본 개시는 이러한 모든 변형 및 수정을 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 본 개시는 또한 본 명세서에서 언급되거나 지시되는 모든 그러한 단계, 특징, 조성물 및 화합물을 개별적으로 또는 집합 적으로 포함하고, 임의의 또는 하나 이상의 그러한 단계 또는 특징의 임의의 및 모든 조합을 포함한다.
정의
편의상, 본 개시의 추가적인 설명 전에, 본 명세서에서 사용된 특정 용어들 및 예시들이 여기에 수집된다. 이들 정의는 본 개시의 나머지 부분에 비추어 읽혀져야 하며 당업자에 의한 것과 같이 이해되어야 한다. 여기에 사용된 용어는 당업자에게 인식되고 알려진 의미를 갖지만, 편의성 및 완전성을 위해, 특정 용어 및 그 의미는 아래에 기재된다.
관사 "하나(a)", "하나의(an)"및 "그(the)"는 관사의 문법적 대상의 하나 이상 (즉, 적어도 하나)을 지칭하기 위해 사용된다.
이하의 설명 및 청구범위에 전반에 걸쳐, 문맥 상 달리 요구되지 않는 한, 단어 "포함하다", 및 "포함한다"및 "포함하는"과 같은 변형은 언급 된 정수(integer) 또는 단계 또는 정수의 그룹을 포함하는 것을 의미하고, 다른 정수 또는 단계 또는 정수 또는 단계의 그룹을 배제하지 않는 것으로 이해될 것이다.
"포함하는"이라는 용어는 "포함하지만 이에 제한되지 않는"을 의미하는 것으로 사용된다. "포함하는"및 "포함하지만 이에 제한되지 않는"은 상호 교환 적으로 사용된다.
여기 및 본 개시의 전반에 걸쳐 주어지는 구조 화학식에서, 구체적으로 달리 언급되지 않는 한,하기 용어는 의미를 나타내었다.
또한, 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물은 그의 유도체, 유사체, 입체이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체, 다형체, 용매화물, 공-결정, 중간체, 대사산물, 전구약물 또는 약제학적으로 허용되는 염 및 조성물일 수 있다.
화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 따른 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심(키랄 중심이라고도 함)을 포함하고, 이에 따라, 개별 거울상체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로서 존재할 수 있다. 키랄 탄소 원자와 같은 키랄 중심은, 또한 알킬 그룹과 같은 치환기에 존재할 수 있다. 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 존재하는 키랄 중심의 입체화학 또는 본 개시에 예시된 임의의 화학 구조가 특정되지 않은 경우, 그 구조는 임의의 입체이성질체 및 이들의 모든 혼합물을 포함하도록 의도된다. 따라서, 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 따른 화합물은 라세미 혼합물 및 라세미체를 포함하는 라세미 변형, 거울상체-농축 혼합물, 또는 거울상체-순수 개별 입체이성질체로 사용될 수 있다 .
하나 이상의 비대칭 중심을 포함하는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 따른 화합물의 개별 입체이성질체는 당업자에게 알려된 방법에 의해 분해 될 수있다. 예를 들어, 이러한 분해는 (1) 부분입체이성질체 염, 착물 또는 다른 유도체의 형성에 의해; (2) 입체이성질체-특정 시약과의 선택적 반응, 예를 들어 효소 산화 또는 환원에 의해; 또는 (3) 키랄 환경, 예를 들어, 결합된 키랄 리간드를 갖는 실리카와 같은 키랄 지지체 상에서 또는 키랄 용매의 존재 하에서 기-액 또는 액체 크로마토그래피에 의해서 수행될 수 있다. 원하는 입체이성질체가 상기 기재된 분리 절차 중 하나에 의해 다른 화학 개체로 전환되는 경우, 원하는 형태를 유리시키기 위해 추가 단계가 필요하다는 것이 이해될 것이다.
대안적으로, 특정 입체이성질체는 광학 활성 시약, 기질, 촉매 또는 용매를 사용한 비대칭 합성에 의해, 또는 비대칭 변형에 의해 하나의 거울상체를 다른 것으로 전환시킴으로써 합성될 수 있다.
본원에서 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 및 그의 염에 대한 참조는 유리 염기, 또는 그 염, 예를 들어 그의 약제학적으로 허용되는 염으로서의 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 포함하는 것으로 이해되어야 한다. . 따라서, 일 실시형태에서, 본 개시는 유리 염기로서의 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물에 관한 것이다. 다른 실시형태에서, 본 개시는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 및 그의 염에 관한 것이다. 추가의 실시형태에서, 본 개시는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
화학식 (I, II 및 III)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 제조될 수 있음이 이해될 것이다. 실제로, 본 개시의 특정 실시형태에서, 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 따른 화합물의 약제학적으로 허용되는 염이 각각의 유리 염기보다 바람직할 수 있으며, 이는 이러한 염이 분자에 더 큰 안정성 또는 용해도를 부여함으로써 제형으로의 형성을 용이하게 하기 때문이다. 따라서, 본 개시는 추가로 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
"거울상체 과잉률"(ee)은 다른 것에 대한 하나의 거울상체의 과잉률이 백분율로 표현된 것이다. 라세미 변형에서, 양자 모두의 거울상체가 동일한 양으로 존재하기 때문에, 거울상체 과잉률은 0이다 (0 % ee). 그러나, 하나의 거울상체가 생성물의 95%를 구성하도록 농축된 경우, 거울상체 과잉률은 90% ee (농축된 거울상체의 양, 95 %, 빼기 다른 거울상체의 양, 5 %)일 것이다.
"거울상체 농축"은 거울상체 과잉률(ee)이 0보다 큰 생성물을 지칭한다. 예를 들어, '거울상체 농축'은 거울상체 과잉률이 50% ee 초과, 75% ee 초과, 및 90% ee 초과인 생성물을 지칭한다. '거울상체 순수'는 거울상체 과잉률이 99% 이상인 생성물을 지칭한다.
'본 발명의 화합물'의 범위 내에는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 및 그의 염의 모든 용매화물(수화물 포함), 착물, 다형체, 전구약물, 방사성표지된 유도체, 및 입체이성질체가 포함된다.
본 개시의 화합물은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 개시의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태로, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 결정질 형태인 본 개시의 화합물의 경우, 당업자는 결정화 동안 용매화 분자가 결정 격자에 혼입되는 약제학적으로 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 이해할 것이다. 용매화물은 에탄올, 이소-프로필 알코올, N, N- 다이메틸설폭사이드(DMSO), 아세트 산, 에탄올아민 및 에틸 아세테이트와 같은 비-수성 용매를 포함할 수 있거나, 결정격자에 혼입되는 용매로서 물을 포함할 수 있다. 물이 결정 격자에 혼입되는 용매인 용매화물은 일반적으로 '수화물'로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변 량의 물을 포함하는 조성물을 포함한다. 본 개시는 이러한 모든 용매화물을 포함한다.
결정질 형태로 존재하는 본 개시의 특정 화합물은, 다양한 용매화물을 포함하여, 다형성(즉, 상이한 결정질 구조에서 발생하는 능력)을 나타낼 수 있음이 추가로 이해될 것이다. 이러한 상이한 결정 형태들은 일반적으로 '다형체'로 알려져 있다. 본 개시는 이러한 다형체들을 포함한다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만, 결정질 고체 상태의 패킹, 기하학적 배열, 및 다른 설명적 특성에서 상이하다. 따라서, 다형체는 상이한 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 및 용해 특성과 같은 물리적 특성을 가질 수 있다. 다형체는 일반적으로, 식별에 사용될 수 있는, 상이한 녹는 점, IR 스펙트럼, 및 X-선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 예를 들어, 화합물을 제조하는데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변경 또는 조정함으로써 상이한 다형체가 생성될 수 있음이 이해될 것이다. 예를 들어, 온도, 압력, 또는 용매의 변경의 결과로 다형체가 될 수 있다. 또한, 하나의 다형체는 특정 조건 하에서 자발적으로 다른 다형체로 전환될 수 있다.
본 개시는 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 가장 흔하게 발견되는 원자 질량 또는 질량 수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 가지는 원자로 대체되는 것을 제외하고는, 화학식 (I, II 및 III)의 화합물 및 그의 염과 동일한 동위원소-표지된 화합물을 포함한다. 본 개시의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 3H, 11C, 14C 및 18F와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소 및 불소의 동위원소를 포함한다.
용어 "공-결정"은 일반적으로 용매화물도 아니고 단순 염도 아닌 화학량 론적 비율로 둘 이상의 상이한 분자 및/또는 이온성 화합물로 구성된 결정질 단일-상 물질인 고체를 지칭한다.
그룹과 관련하여 용어 "치환된"은 그룹 내의 구성원 원자에 부착된 수소 원자가 대체됨을 나타낸다. 용어 '치환된'은 이러한 치환이 치환된 원자 및 치환기의 허용 원자가에 따르고 치환의 결과로 안정한 화합물(즉, 재배열, 고리화, 또는, 제거와 같은 변형을 겪지 않는 것)이 된다는 묵시적 조건을 포함한다는 것이 이해되어야 한다. 특정 실시형태에서, 이러한 치환이 원자의 허용 원자가에 따르는 한, 단일 원자는 하나 초과의 치환기로 치환될 수 있다. 적합한 치환기는 본 개시에서 각각의 치환된 또는 선택적으로 치환된 그룹에 대해서 정의된다.
용어 "다형체"는 동일한 분자의 결정 형태를 지칭하고, 상이한 다형체는, 결정 격자에서 분자의 배열 또는 형태결정의 결과로, 예를 들어, 상이한 녹는 온도, 용융 열, 용해도, 용해 속도 및/또는 진동 스펙트럼과 같은 물리적 특성을 가질 수 있다.
용어 "전구 약물"은 투여 시 활성 약리학적 물질이 되기 전에 대사 과정에 의해 화학적 전환을 거치는 화학식 (I, II 및 III)의 화합물의 전구체를 지칭한다. 일반적으로, 이러한 전구약물은, 생체 내에서 본 개시의 화합물로 용이하게 전환될 수 있는, 본 개시의 화합물의 기능성 유도체일 수 있다.
용어 "알킬"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, 이에 제한되지 않고, C1-6 알킬은 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 알킬 그룹은 직선 사슬 또는 가지형 사슬 그룹일 수있다. 대표적인 가지형 알킬 그룹ㅇ,ㄴ 하나, 둘 또는 세 개의 가지를 가진다. 바람직한 알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소프로필, 부틸 및 이소부틸을 포함한다.
용어 "C(O) 알킬"은 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C(O)C1-6 알킬은 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 C(O) 알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, -C(O)CH3, -C(O)CH2CH3 등을 포함한다.
용어 "SO2 알킬"은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, SO2C1-6 알킬은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 SO2 알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, -SO2CH3, -SO2CH2CH-3 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C1-6 알콕시는, 산소 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 알콕시 그룹은, 이에 제한되지 않고, -OCH3 (메톡시), -OC2H5 (에톡시) 등을 포함한다.
용어 "알킬아미노"는 아미노 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C1-6 알킬아미노는, 아미노 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 알킬아미노 그룹은, 이에 제한되지 않고, -NHCH3, -N(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "C(O)NR"은 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노 그룹을 지칭한다. 바람직한 C(O)NR 그룹은 C(O)NCH3, C(O)NCH2CH3 등을 포함한다.
용어 "SO2NR"은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노 그룹을 지칭한다. 바람직한 SO2NR 그룹은 SO2NCH3, SO2NCH2CH3 등을 포함한다.
용어 "C(O) 알킬아미노"는 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C(O)C1-6 알킬아미노는, 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 그룹을 지칭한다. 바람직한 C(O) 알킬아미노 그룹은, 이에 제한되지 않고, -C(O)NHCH3-, -C(O)N(CH3)2 등을 포함한다.
용어 " SO2 알킬아미노"는 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노 그룹을 지칭한다. 예를 들어, SO2C1-6 알킬아미노는, 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬아미노 그룹을 지칭한다. 바람직한 SO2 알킬아미노 그룹은, 이에 제한되지 않고, -SO2NHCH3-, -SO2N(CH3)2 등을 포함한다.
용어 "아실 아미노"는 아미노 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 아실 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C1-6 아실아미노는, 아미노 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 아실 그룹을 지칭한다. 바람직한 아실아미노 그룹은, 이에 제한되지 않고, -(CO)NHCH3-, -(CO)N (CH3)2 등을 포함한다.
용어 "할로알킬"은 할로 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C1-6 할로알킬은, 할로 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 할로알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, -CH2--Cl-, -CHCl2 등을 포함한다.
용어 "C(O) 할로알킬"은 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C(O)C1-6 할로알킬은, 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 C(O) 할로알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, -(CO)CH2--Cl-, -C(O)CHCl2 등을 포함한다.
용어 "SO2 할로알킬"은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 할로알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, SO2C1-6 할로알킬은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 할로알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 SO2 할로알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, -SO2CH2--Cl-, -SO2CHCl2 등을 포함한다.
용어 "할로알콕시"는 산소 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 알콕시 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C1-6 할로알콕시는, 산소 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자, 또는 1-3 개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 그룹을 지칭한다. 바람직한 할로알콕시 그룹은, 이에 제한되지 않고, -OCH2--Cl-, -OCHCl2 등을 포함한다.
용어 "할로젠"은, 예를 들어, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도와 같은 할로겐 라디칼을 지칭한다. "할로알킬"은 전술하여 정의된 바와 같이, 적어도 하나의 수소 원자가 할로젠 라디칼로 대체된 알킬 그룹을 지칭한다. "C1-6 할로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로젠 라디칼로 대체된 C1-6 알킬 그룹을 지칭한다. '할로알킬'의 예는 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 포화 탄화수소 고리를 지칭한다. 예를 들어, 이에 제한되지 않고, C3-6 사이클로알킬은 3 부터 6 개의 구성원 원자, 또는 3 개의 구성원 원자를 갖는 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 그룹 등을 포함한다.
용어 "SO2C3-6 사이클로알킬"은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 예를 들어, SO2C3-6 사이클로알킬은, 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 3-6 개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬 그룹을 지칭한다. 바람직한 SO2 사이클로알킬 그룹은, 이에 제한되지 않고, -SO2C3 사이클로알킬 등을 포함한다.
용어 "아릴"은 특정 개수의 탄소 원자를 갖는 방향족 고리를 지칭한다. 예를 들어, C5-6 아릴은 5 또는 6 개의 구성원 원자, 또는 6 개의 구성원 원자를 갖는 아릴 그룹을 지칭한다. 바람직한 아릴 그룹은, 이에 제한되지 않고, 페닐 등을 포함한다.
용어 "C(O) 아릴"은 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 아릴 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C(O)C5-6 아릴은, 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 5-6 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 지칭한다. 바람직한 C(O) 아릴 그룹은, 이에 제한되지 않고, -C(O) C6H5-, -C(O) C5H5 등을 포함한다.
용어 "SO2 아릴"은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 아릴 그룹을 지칭한다. 예를 들어, SO2C5-6 아릴은, 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 5-6 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 지칭한다. 바람직한 SO2 아릴 그룹은, 이에 제한되지 않고, -SO2C6H5-, -SO2C5H5, 등을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 고리에 1-5 개의 헤테로원자를 포함하는 방향족 고리를 지칭한다. "헤테로아릴" 그룹은 본 개시에 그렇게 정의되는 경우 하나 이상의 치환기로 치환될 수있다. "C1-6 헤테로아릴" 고리는 1 또는 6 개의 탄소를 구성원 원자로 갖는다. "헤테로아릴"은 피리디닐, 테트라졸릴, 및 피라졸릴을 포함한다. "헤테로원자"는 질소, 황, 또는 산소 원자, 예를 들어 질소 원자 또는 산소 원자를 지칭한다.
용어 "C(O) 헤테로아릴"은 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴 그룹을 지칭한다. 예를 들어, C(O)C1-6 헤테로아릴은 카르보닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 바람직한 C(O) 헤테로아릴 그룹은, 이에 제한되지 않고, -C(O) 피리디닐, -C(O) 피라졸릴 등을 포한다.
용어 "SO2 헤테로아릴"은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 상기 정의된 바와 같은 아릴 그룹을 지칭한다. 예를 들어, SO2C1-6 헤테로아릴은 설포닐 연결을 통해 분자의 나머지 부분에 부착된 1-6 개의 탄소 원자를 갖는 아릴 그룹을 의미한다. 바람직한 SO2 헤테로아릴 그룹은, 이에 제한되지 않고, -SO2 피리디닐, -SO2 피라졸릴 등을 포한다.
용어 "헤테로사이클릭" 및 "헤테로사이클릴"은 1-5 개의 헤테로원자를 포함하는 5, 6, 또는 7 개의 고리 구성원을 함유하는 포화 또는 불포화 모노사이클릭 지방족 고리를 지칭하거나 또는 각각 1-5 개의 헤테로원자를 포함하는 5, 6, 또는 7 개의 고리 구성원을 포함하는 포화 또는 불포화 바이사이클릭 지방족 고리를 지칭한다. 특정 실시형태에서, '헤테로사이클릴'그룹은 포화된다. 다른 실시형태에서, '헤테로사이클릴'그룹은 불포화된다. 하나 초과의 헤테로원자를 포함하는 '헤테로사이클릴' 그룹은 상이한 헤테로원자를 포함할 수 있다. '헤테로사이클릴' 그룹은 본 개시에 정의된 바와 같은 하나 이상의 치환기로 치환 될 수 있다. '헤테로사이클릴'은 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 문구는 건전한 의학적 판단의 범위 내에서, 합리적인 이익/위험 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 또는 다른 문제 또는 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하는데 사용하기에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및 제형을 지칭한다.
본 개시에 사용되는 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 대상 화합물의 원하는 생물학적 활성을 유지하고 바람직하지 않은 독성 효과를 최소화하는 염을 지칭한다. 이들 약제학적으로 허용되는 염은 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 현장에서 제조될 수 있거나, 유리 염기 형태의 정제된 화합물을 적합한 산과 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염은, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn과 같은 무기 염기; N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민, 구아니딘, 디에탄올아민, a-페닐에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 하이드록시에틸피롤리딘, 하이드록시에틸피페리딘, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 알루미늄 염 등의 유기 염기로부터 유도되어 선택될 수 있다. 염은 또한 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌, 및 구아니딘과 같은 아미노 산 염을 포함한다. 염은 적절한 경우, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼콜레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 석시네이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 하이드록시나프토에이트, 벤젠설포네이트, 아스코베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트인 산 부가 염을 포함할 수 있다.
비-약제학적으로 허용되는 반대-이온 또는 연관 용매를 갖는 염 및 용매화물은, 예를 들어, 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III) 및 거의 약제학적으로 허용되는 염의 다른 화합물의 제조에서 중간체로서 사용하기 위한 본 개시의 범위 내에 속한다. 따라서, 본 개시 내용의 일 실시형태는 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 및 그의 염을 포함한다. 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)에 따른 화합물은 염기성 작용기를 포함하므로 적합한 산으로 처리함으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염을 형성할 수 있다. 적합한 산은 약제학적으로 허용되는 무기 산 및 약제학적으로 허용되는 유기 산을 포함한다. 대표적인 약제학적으로 허용되는 산 부가 염은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 니트레이트, 메틸니트레이트, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 포스페이트, 아세테이트, 하이드록시아세테이트, 페닐아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 이소-부티레이트, 발레레이트, 말레에이트, 하이드록시말레에이트, 아크릴레이트, 푸마레이트, 말레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 살리실레이트, 글리콜레이트, 락테이트, 헵타노에이트, 프탈레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 벤조에이트, o-아세톡시벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이니트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 나프토에이트, 하이드록시나프토에이트, 만델레이트, 탄네이트, 포르메이트, 스테아레이트, 아스코베이트, 팔미테이트, 올레에이트, 피루브에이트, 파모에이트, 말로네이트, 라우레이트, 글루타레이트, 글루타메이트, 에스토레이트, 메탄설포네이트 (메실레이트), 에탄설포네이트 (에실레이트), 2-하이드록시에탄설포네이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 아미노벤젠설포네이트, p- 톨루엔설포네이트 (토실레이트), 및 나프탈렌-2-설포네이트를 포함한다.
용어 "PAD 억제제" 또는 "PAD의 억제제"는 화합물을 식별하는데 사용되며, 이는 호중구 세포외 트랩 (NETs)과, 보다 구체적으로 NETosis 동안 발생하는 히스톤 시트룰린화에서, 상호작용할 수 있다. PAD4 효소 활성의 억제는 시트룰린화 공정을 통한 시트룰린의 형성을 억제하도록 PAD4 효소의 능력을 감소시키는 것을 의미한다. 바람직하게는, 이러한 억제는 PAD4 효소에 특이 적이다.
한 번 기술 된 용어는 동일한 의미가 특허 전체에 적용된다.
PAD4 억제제의 유용성은 배경 기술 항목에 기술된 바와 같이 방대하다. 그러나, PAD4 억제제 화합물의 식별 및 개발은 이들의 광범위한 유용성에도 불구하고 여전히 문제로 남아있다. 따라서, PAD4 매개 장애를 치료하는 새로운 PAD4 억제제 화합물이 요구된다.
본 개시의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염 및 대사산물이 제공되며, 여기서
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X는 O 또는 S로부터 선택되고; Y는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고, n은 0-2이고; R1, 및 R2는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로(optionally) 치환되고; R3는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는, 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15-는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18은 수소, C1-6 알킬, 및 그 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X는 O이고; Y는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n은 0-2이고; R1, 및 R2는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, and C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15-는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18은 수소, C1-6 알킬, 및 그 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X는 S이고; Y는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n은 0-2이고; R1, 및 R2는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10은 수소이고; R11은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15-는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X는 O 또는 S이고; Y는 O 또는 N으로부터 선택되고; Z는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2 로부터 선택되고; n은 0-2이고; R1, 및 R2 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고; N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O이고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A는 N 또는 CR1 로부터 선택되고; B는 N 또는 CR2 로부터 선택되고; n은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구서오디는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 선택적으로 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구서오디는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 는 수소, C1-6 알킬, 및 그 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에서 개시된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 N이고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1 로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2 로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 는 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N이고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 는 수소이고; R11 는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 는 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 CR1이고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 는 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 는 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1 로부터 선택되고; B 는 CR2이고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 는 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구서오디는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구서오디는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며,여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 1이고; R1, 및 R2 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구서오디는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 는 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, 및 C1-4 알킬로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 는 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성된 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소로부터 독립적으로 선택되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은 , C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 할로알킬, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-4 알킬아미노, SO2C1-4 알킬, SO2C1-4 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-4 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, (CO)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-4 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기로 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O 또는 S로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 -은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 수소, C1-4 알킬, C3-5 사이클로알킬, C1-4 알킬아미노, C1-4 할로알킬, C(O)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-4 알킬아미노, SO2C1-4 알킬, SO2C1-4 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-4 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, (CO)C1-4 알킬, C(O)C1-4 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-4 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 는 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 수소, C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 는 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 는 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 -은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소로부터 독립적으로 선택되고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되느느 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 바이사이클릭 아릴, 및 N 또는 S로부터 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬- C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬- C1-6 헤테로사이클릴,C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C5-6 아릴, C1-6 알킬- C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O이고; Y 는 O 또는 N이고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1 로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2 로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 는 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 S이고; Y 는 O 또는 N이고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1 로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2 로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되느느 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 는 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, is 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O 또는 N로부터 선택되고; Z 는 N이고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 는 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나; 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O이고; Y 는 O 또는 N로부터 선택되고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O 또는 N로부터 선택되고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; n 은 0-1이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O이고; Y 는 O 또는 N로부터 선택되고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; n 은 0이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고;, R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O이고; Y 는 O 또는 N이고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2 이고; n 은 1이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O 또는 N이고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; n 은 0-1이고; R1, 및 R2 는 수소로부터 독립적으로 선택되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O 또는 N이고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; n 은 0-1이고; R1, 및 R2 는 수소로부터 독립적으로 선택되고; R3 은 없거나 또는 수소, C1-4 알킬, C(O)C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; 및 R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O 또는 N이고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; n 은 0-1이고; R1, 및 R2 는 수소로부터 독립적으로 선택되고; R3 은 없거나 또는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-4 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, 및 NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; 및 R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O 또는 N이고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; n 은 0-1이고; R1, 및 R2 는 수소로부터 독립적으로 선택되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-4 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, 및 NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2,로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; 및 R16 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O이고; Y 는 O 또는 N이고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; n 은 0-1이고; R1, 및 R2 는 수소로부터 독립적으로 선택되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-4 알킬, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-4 알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, 및 NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, 및 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되고; R16 은 수소, 5-10 구성원 바이사이클릭 아릴, 및 N 또는 S로부터 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬- C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬- C1-6 헤테로사이클릴,C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C5-6 아릴, C1-6 알킬- C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-1이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노 C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고;
R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C(O)C1-6 알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C2-4 알킬아미노, C2-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 알킬, 할로젠, C2-4 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적을 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-1이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C2-4 알킬아미노, C2-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 알킬, 할로젠, C2-4 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (I)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S이고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 CR1이고; B 는 CR2 이고; n 은 0-1 이고; R1, 및 R2 는 수소로부터 독립적으로 선택되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 SO2C1-6 알킬은 C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, 또는 C1-6 알킬아미노로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 바이사이클릭 아릴, 및 N 또는 S로부터 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬- C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬- C1-6 헤테로사이클릴,C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C5-6 아릴, C1-6 알킬- C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (II)의 화합물 이들의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 대사물질이 제공되며, 여기서
Figure pct00009
X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E 는 N 또는 CR6로부터 선택되고; F 는 N 또는 CR7로부터 선택되고; G 는 N 또는 CR8로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 C1-6 알킬아미노, 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, R10 및 R11 은 함게 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E 는 N 또는 CR6로부터 선택되고; F 는 N 또는 CR7로부터 선택되고; G 는 N 또는 CR8로부터 선택되고; n 은 1-2이고; R1, R2, R8, 및 R9 는 수소, 할로젠, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R5, R6, 및 R7 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐-C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6- 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6- 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E 는 N 또는 CR6로부터 선택되고; F 는 N 또는 CR7로부터 선택되고; G 는 N 또는 CR8로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, R2, R8, 및 R9 는 수소, 할로젠, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R5, R6, 및 R7 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐-C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6- 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6- 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 CR1이고; B 는 CR2 이고; D 는 N 또는 CR5 로부터 선택되고; E 는 CR6 이고; F 는 CR7 이고; G 는 CR8 이고; n 은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐-C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6- 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6- 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C2-4 알킬아미노, C2-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 알킬, 할로젠, C2-4 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 본 개시에 기재된 화학식 (II)의 화합물이 제공되며, 여기서 X 는 O이고; Y 는 O, 또는 N로부터 선택되고; Z 는 N이고; A 는 CR1이고; B 는 CR2이고; D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E 는 CR6이고; F 는 CR7이고; G 는 CR8이고; n 은 1-2이고; R1, R2, R8, 및 R9 은 수소 또는 할로젠으로부터 독립적으로 선택되고; R5, R6, 및 R7 은 수소, 할로젠, C1 알킬, C1 알콕시, , C2-6 알케닐-C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; R3 은 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C(O)C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, C3-6 사이클로알킬, 및 SO2C1-6 알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 SO2C1-6 알킬, 및 SO2C5-6 아릴은 C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴은, 수소, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 하이드록실, -CH2OH, COOH, 및 할로젠으로부터 선택되는 하나 이사으이 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노 또는 NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (III)의 화합물 이들의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 이의 대사물질이 제공되며, 여기서
Figure pct00010
X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
본 개시의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사물질이 제공되며, 이는
1) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
2) (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
3) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
4) (2-(아미노메틸)피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
5) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
6) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-4-일)메타논,
7) (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-4-일)메타논,
8) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
9) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
10) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
11) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
12) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
13) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
14) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
15) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
16) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
17) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
18) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
19) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
20) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
21) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
22) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
23) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
24) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
25) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
26) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
27) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
28) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
29) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
30) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리다진-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
31) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
32) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
33) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
34) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
35) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
36) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
37) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-(하이드록시메틸)벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 트리플루오로아세트산 염,
38) (R,E)-N-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(디메틸아미노)부트-2-엔아미드 트리플루오로아세트산 염,
39) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
40) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
41) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
42) (R)-2-(2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3,4-다이하이드로-5-옥스1,2a다이아자아세나프틸렌-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트산,
43) (R)- (3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
44) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
45) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
46) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
47) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
48) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
49) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
50) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
51) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
52) 3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
53) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
54) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5,6-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
55) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
56) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
57) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
58) (R,E)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-스티릴-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
59) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
60) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
61) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
62) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
63) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
64) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
65) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
66) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
67) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
68) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
69) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
70) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
71) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
72) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
73) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논,
74) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
75) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
76) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
77) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
78) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(6-사이클로프로필-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
79) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(펜에틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
80) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
81) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(6-((4-클로로페닐)설포닐)-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
82) (R)- (3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(사이클로프로필설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
83) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-((2-에톡시에틸)설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
84) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논,
85) (R)-1-(8-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4,5-다이하이드로-6H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-6-일)에탄-1-온,
86) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메탄티온.
87) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논, 및
88) (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
으로 구성되는 그룹으로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 본 개시는 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사물질의 제조 프로세스에 대한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사물질의 제조 프로세스에 대한 것이고, 그 프로세스는 화학식 (IV)와 R16C(O)H의 반응을 포함하며,
Figure pct00011
여기서 화학식 (IV)의 R19 는 나이트로, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고; R16C(O)H 의 R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 화학식 (I)의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
일 실시형태에서, 본 개시는 화학식 (II)의 화합물 또는 그의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사물질의 제조 프로세스에 대한 것이고, 그 프로세스는 화학식 (IV)와 화학식 (V)의 반응을 포함하며,
Figure pct00012
여기서 화학식 (IV)의 R19 는 나이트로, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고; 화학식 (II)의 X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E 는 N 또는 CR6로부터 선택되고; F 는 N 또는 CR7로부터 선택되고; G 는 N 또는 CR8로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 는 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 화학식 (V)의 D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E 는 N 또는 CR6 로부터 선택되고; F 는 N 또는 CR7 로부터 선택되고; G 는 N 또는 CR8 로부터 선택되고, R9 은 H이고; 및 R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환된다.
일 실시형태에서, 본 개시는 화학식 (III)의 화합물, 또는 그의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사물질의 제조 프로세스에 대한 것이고, 그 프로세스는 화학식 (IV)와 화학식 (VI)의 반응을 포함하며,
Figure pct00013
여기서 화학식 (IV)의 R19 는 나이트로, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고; 화학식(III)의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴,C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구서오디는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및 R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴,C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
다른 실시형태에서, 본 개시는, 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합되는, 약제학적 조성물에 대한 것이다.
또 다른 실시형태에서, 본 개시는 기재된 바와 같은 약제학적 조성물에 대한 것이며, 여기서 상기 조성물은 태블릿, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸, 및 현탁액으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 형태이다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 또는 본 개시에 기재된 바와 같은 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 상기 약제학적으로 허용되는 염은, Li, Na, K, Ca, Mg, Fe, Cu, Zn 및 Mn과 같은 무기 염기; N, N'-디아세틸에틸렌디아민, 글루카민, 트리에틸아민, 콜린, 디시클로헥실아민, 벤질아민, 트리알킬아민, 티아민, 구아니딘, 디에탄올아민, a-페닐에틸아민, 피페리딘, 모르폴린, 피리딘, 히드록시에틸피롤리딘, 히드록시에틸피페리딘, 암모늄, 치환된 암모늄 염, 알루미늄 염 등과 같은 유기 염기로부터 유도되어 선택될 수 있다. 염은 또한 글리신, 알라닌, 시스틴, 시스테인, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌, 및 구아니딘과 같은 아미노 산 염을 포함한다. 염은 적절한 경우, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 퍼콜레이트, 보레이트, 하이드로할라이드, 아세테이트, 타르트레이트, 말레에이트, 시트레이트, 석시네이트, 팔모에이트, 메탄설포네이트, 토실레이트, 벤조에이트, 살리실레이트 하이드록시나프토에이트, 벤젠설포네이트, 아스코베이트, 글리세로포스페이트, 케토글루타레이트인 산 부가 염을 포함할 수 있다.
본 개시의 일 실시형태에 있어서, 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 또는 본 개시에 기재된 바와 같은 그의 약제학적으로 허용되는 염이 제공되며, 여기서 상기 그의 약제학적으로 허용되는 염은 세포에서 하나 이상의 PAD를 억제하기 위한 의약의 제조에서 사용된다.
일 실시형태에서, 본 개시는, 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합되는, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 유효한 양의 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염으로 세포 내의 하나 이상의 PAD 패밀리를 억제하는 방법에 대한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시는 하나 이상의 PAD에 의해 매개되는 상태를 치료하는 방법에 대한 것이며, 이 방법은, 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합되는, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, 하나 이상의 PAD 패밀리에 의해 매개되는 상태로 고통받는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시는 PAD 매개 장애 또는 PAD 활성에 연관되는 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 대한 것이며, 이 방법은, 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합되는, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 치료적으로 유효한 양의 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염을, PAD 매개 장애 또는 PAD 활성에 연관된 장애로 고통받는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시는 류마티스 관절염, 혈관염, 전신성 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반 루푸스, 및 건선으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 PAD 매개 장애 또는 PAD와 연관된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 대한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시는 PAD 매개 장애의 치료 방법에 대한 것으로, 상기 방법은, 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물 및/또는 다른 임상적으로 관련된 작용제 또는 생물학적 작용제와 조합되는, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 조합을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시는 산-유발 폐 손상, 호흡 곤란 증후군, 알러지 유발 천식, 알러지성 기관지폐, 아스페르길루스증, 알러지성 결막염, 탈모증, 근위축성 측삭경화증, 염증, 관절염, 천식, 동맥경화증, 아토피성 피부염,자가면역 질환, 뼈 통증, 세기관지염, 조산아 만성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 대장염, 복합 국소 통증 증후군, 크론 병, 낭포성 섬유증, 가족성 한냉 두드러기, 통풍, 통풍 관절염, 이식편-숙주 질환, 복부 질환, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 신경 병, 염증성 통증, 곤충 물림-유발 염증, 자극-유발 염증, 청소년 류마티스 관절염, 신장 질환, 기생충 감염으로 인한 신장 손상, 신장 이식 거부 예방, 폐 손상, 루푸스, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 근육 소모, 근이영양증, 비-알러지 유발 천식, 골관절염, 치주염, 복막 자궁내막증, 식물-자극성 염증, 건선, 폐 질환, 폐 섬유증, 화농성 무균 관절염, 신장 질환, 류마티스 심장염, 류마티스 질환, 류마티스 관절염, 패혈증, 심한 통증 및 궤양성 대장염으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 PAD 매개 장애 또는 PAD와 연관된 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 대한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시는, 하나 이상의 PAD 패밀리에 의해 매개되는 상태의 치료; 또는 PAD 매개 장애의 치료 및/또는 예방; 또는 다른 임상적으로 관련된 작용제 또는 생물학적 작용제와 함께 PAD 매개 장애의 치료를 위한, 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합되는, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염의 용도에 대한 것이다.
일 실시형태에서, 본 개시는 하나 이상의 PAD 패밀리 또는 증식성 장애 또는 암에 의해 매개되는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 대한 것으로, 그 방법은 치료적으로 유효한 양의 본 개시의 화합물 또는 본 개시의 약제학적 조성물을, 하나 이상의 PAD 패밀리에 의해 매개되는 상태 또는 PAD 매개 장애로 고통받는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법에 대한 것이다. 한다.
일 실시형태에서, 본 개시는 화학식 (I), 화학식 (II) 및 화학식 (III)의 화합물 또는 약제학적 조성물과 다른 임상적으로 관련된 작용제 또는 생물학적 작용제의 조합을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 개시는 암의 치료를 위한 방법에 대한 것이며, 그 방법은 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합되는, 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염과, 다른 다른 임상적으로 관련된 면역 조절제의 조합을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함한다.
실시예
본 개시에 사용되는 바와 같이, 이들 프로세스, 반응식(scheme) 및 실시예에서 사용 되는 심볼 및 컨벤션은 동시대의 과학 문헌, 예를 들어, 미국 화학회 저널(Journal of the American Chemical Society)에 사용되는 것과 일관된다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급자로부터 입수하여 추가 정제없이 사용되었다. 구체적으로, 하기 약어들이 실시예들 및 명세서 전체에서 사용될 수 있다:
약어:
AcOH Acetic acid
BOC2O Di-tert-butyl dicarbonate
nBuLi n-Butyllithium
BuOH Butanol
Bz Benzyl
Cbz Carboxybenzyl
cHex Cyclohexane
Cs2CO3 Caesium carbonate
DCM / CH2Cl2 Dichloromethane
DIAD Diisopropyl azodicarboxylate
Dioxane 1,4-dioxane
DIPEA N, N-diisopropylethylamine
DMSO Dimethylsulfoxide
DMF N,N-dimethylformamide
Et3N Tri ethyl amine
Ether Diethyl ether
EtOAc Ethyl acetate
HATU o-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N' ,N' -tetramethyluronium hexafluorophosphate
HPLC High performance liquid chromatography
IPA Isopropyl alcohol
K2CO3　 Potassium carbonate
KOH Potassium hydroxide
LiOH Lithium hydroxide
LCMS또는 LC/MS Liquid chromatography- mass spectroscopy
MeOH Methanol
min Minutes
Na2SO4　 Sodium sulfate
NaHCO3　 Sodium bicarbonate
NH4Cl Ammonium chloride
Palladium tetrakis palladium tetrakistriphenylphosphine
Pd/C Palladium on carbon
PTSA p-Toluenesulfonic acid
rb round-bottomed (flask)
r.t / rt. Room temperature
Rt Retention time
TFA Trifluoroacetic acid
TFAA Trifluoroacetic anhydride
THF / thf Tetrahydrofuran
TLC / tic Thin layer chromatography
TMEDA Tetramethyl ethyl enediamine
후술하는 실시예들은 본 개시의 화합물의 합성, 활성, 및 적용에 대한 구체적인 사항을 제공한다. 후술하는 사항은 단지 대표적인 것이며, 본 개시는 이들 실시예에 제시된 구체적인 사항에 의해 제한되지 않는 것이 이해되어야 한다.
본 개시의 화합물은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 달리 지시되지 않는 한 이전에 정의된 변수는 이전에 정의된 의미를 계속 가진다. 예시적인 일반적인 합성 방법은 후술하는 반응식(scheme)들에 제시되며 본 개시의 다른 화합물을 제조하기 위해 용이하게 적용될 수 있다.
또한, 화학식 (I, II 및 III)의 화합물의 제조를 위한 후술하는 반응식-1(scheme-1)에 나타낸 바와 같은 일반적인 프로세스가 제공되며, 모든 그룹은 이전에 정의된 바와 같다.
Figure pct00014
상기 화학식 (I, II 및 III)의 화합물의 제조 프로세스는 다음 단계를 포함한다 :
단계 1 : 화합물 1을 CH3COOH 및 HNO3 를 사용하여 (반응 조건 a) 표준 조건 하에서 화합물 2로 전환시켰다.
단계 2 : 화합물 2를 옥살릴 클로라이드로 처리하여 (반응 조건 b) 중간체 3을 얻었다.
단계 3 : 중간체 3을 tert-부틸 카르바메이트, Cs2CO-3 및 X-Phos 를 사용하여 (반응 조건 c) 화합물 4로 전환시켰다.
단계 4 : 화합물 4를 BBr3 로 처리하여 (반응 조건 d) 중간체 5를 얻었다.
단계 5 : 중간체 5를 1, ω-다이브로모알케인 및 K2CO3 와 반응시켜 (반응 조건 e) 화합물 6으로 전환시켰다.
단계 6 : 화합물 6을 치환된 인돌-2-카르브알데히드 7 과 커플링하여 (반응 조건 f) 화합물 8을 얻었다.
단계 7 : 화합물 8을 가수 분해하여 (반응 조건 g) 화합물 9를 얻었다.
단계 8 : 화합물 9를 tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 와 반응시켜 (반응 조건 h) 중간체 10을 얻었다.
단계 9 : 화합물 10을 Boc 탈보호에 의해 (반응 조건 i) 최종 화합물 11로 전환시켰다.
후술하는 실시예들은 단지 예시의 방식으로 제공되므로 본 개시의 범위를 제한하는 것으로 해석되어서는 안된다.
실시예-1:
((R)-(3-아미노피페리딘-1-yl)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 의 합성 (실시예-1)
Figure pct00015
Figure pct00016
단계 1: 메틸 4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조에이트 (2)의 제조
Figure pct00017
CH3COOH (100 mL) 중 메틸-4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트 (1, 20 g, 109.7 mmol) 의 교반된 용액에 HNO3 (5.9 mL, 94.4 mmol) 가 0℃ 아래에서 적상으로(drop wise) 첨가된 후, 반응 혼합물은 실온에서 4-5 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 a). 반응 혼합물에 빙수가 첨가되고 반응 혼합물은 여과되어 침전물을 얻었으며, 이를 고진공을 사용하여 건조시켜 황색 고체의 생성물을 얻었다 (18 g, 75% yield). MS (ESI): mass calcd. for C9H9NO6, 227.04; m/z found, 228 [M+H]+.
단계 2: 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조에이트 (3)의 제조
Figure pct00018
DMF (100 mL) 중 메틸4-하이드록시-3-메톡시-5-니트로벤조에이트 (2, 18 g, 79.29 mmol) 의 교반된 용액에 옥살릴 클로라이드 (14.27 mL, 113.28 mmol) 가 0℃ 아래에서 천천히 첨가된 후, 반응 혼합물이 80℃ 아래에서 약 12 시간 동안 환류되었다 (반응 조건 b). 반응 혼합물에 빙수가 첨가되고 결과 고체는 여과되었다. 고체는 고진공을 사용하여 건조되어 갈색 고체의 생성물을 얻었다 (17.5 g, 90% yield). MS (ESI): mass calcd. for C9H8ClNO5, 245.01; m/z found, 246 [M+H]+.
단계 3: 메틸4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-3-메톡시-5-니트로벤조에이트 (4)의 제조
Figure pct00019
t-부탄올 (50 mL) 중 메틸 4-클로로-3-메톡시-5-니트로벤조에이트 (3, 6 g, 24.42 mmol) 의 교반된 용액에 tert-부틸 카르바메이트 (2.86 g, 24.42 mmol), Cs2CO3 (9.5 g, 29.31 mmol) 및 X-Phos (1.16 g, 2.44 mmol) 가 N2 하에서 첨가되었다. Pd2(dba)3, (,0.44 g, 0.48 mmol) 가 첨가되고 약 10 분간 실온에서 교반된 후 결과 혼합물은 100 ℃ 로 12 시간 동안 가열되었다 (반응 조건c). 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 에틸 아세테이트 (100 mL x 3)로 희석되고 유기 상은 물 및 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 조화합물이 얻어지고 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 (실리카 겔, 0-헥산 중 20% EtOAc) 무색 액체로서 메틸 4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-3-메톡시-5-니트로벤조에이트(2.5 g, 75% yield)가 얻어졌다. MS (ESI): Mass calcd. for C14H18N2O7, 325.0; m/z found, 326.3 [M+H]+.
단계 4: 메틸 4-아미노-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 (5)의 제조
Figure pct00020
DCM (30 mL) 중 메틸 4-((tert-부톡시카르보닐) 아미노)-3-메톡시-5-니트로벤조에이트 (4, 3.5g, 10.74 mmol) 의 교반된 용액에 BBr3 (3.5 mL,)를 -78oC에서 첨가하고 결과 혼합물은 실온 아래에서 3 시간 동안 교반되도록 하였다 (반응 조건 d). 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 반응 혼합물은 얼음 및 중탄산 나트륨 용액(30 mL)으로 ??치(quench)되고 DCM (50 mL x 3)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 갈색 고체로서 메틸 4-아미노-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 (0.7 g, 35% yield) 가 얻어졌다. MS (ESI): Mass calcd. for C8H8N2O5, 212.1; m/z found, 213 [M+H]+.
단계 5: 메틸 5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (6)의 제조
Figure pct00021
DMF (10 mL) 중 메틸 4-아미노-3-하이드록시-5-니트로벤조에이트 (5, 1.1g, 5.12 mmol)의 교반된 용액에 1,2-다이브로모 에탄 (0.44 mL,) 및 K2CO3 (0.86 g, 2.38 mmol)가 첨가되고 그 결과 혼합물은 80℃ 로 12 시간 동안 가열되었다 (반응 조건 e). 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 반응 혼합물은 물로 ??치되고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되었고, 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 조화합물이 얻어졌고 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제 (SiO2, 헥산 중 0-20% EtOAc)되어 갈색 고체로서 메틸 5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (0.45 g, 89% yield)가 얻어졌다. MS (ESI): Mass calcd. for C10H10N2O5, 238.2; m/z found, 239.1 [M+H]+.
단계 6: 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2다이아자아세나프틸렌e-7-카르복실레이트 (8)의 제조
Figure pct00022
EtOH (10 mL) 중 메틸 5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (6, 0.2 g, 0.84 mmol) 및 1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (7, 0.18 g, 0.92 mmol)의 혼합물의 교반된 용액에, 물 (5 mL) 중 Na2S2O4 (0.73 g, 4.20 mmol) 가 첨가되고 95℃ 에서 16 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 f). 반응 혼합물은 실온으로 냉각되었고, 물이 추가되고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 화합물이 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트 용리액 및 실리카 겔을 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 황색 고체로서 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2다이아자아세나프틸렌e-7-카르복실레이트 가 얻어졌다 (0.18 g. 12% yield). MS (ESI): Mass calcd. for C23H21N3O3, 387.4; m/z found, 388.1 [M+H]+.
단계 7: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (9)의 제조
Figure pct00023
MeOH (2 mL) 중 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (8, 0.18 g, 0.46 mmol)의 교반된 용액에, 5N NaOH 용액(0.4 mL)이 첨가되고 75℃ 에서 1 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 g). 반응 혼합물은 완전하게 증발되었다. 결과 조생성물은 물에서 용해되고 시트르산(pH~ 4-6)을 사용하여 산성화되고, DCM (20 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 황색 고체로서 조생성물이 얻어졌고 갈색 고체로서 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산이 얻어졌다 (0.07 g, 41% yield). MS (ESI): Mass calcd. for C22H19N3O3, 373.4; m/z found, 374.1 [M+H]+.
단계 8: tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (10)의 제조
Figure pct00024
DCM (2 mL) 중 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3-메틸-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-6-카르복실산 (9, 0.089 g, 0.24 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (0.05 g, 0.26 mmol), 트리에틸아민 (0.1 g, 0.72 mmol)이 첨가되고 그 후 에틸 아세테이트 (0.2 g, 0.72 mmol) 중 T3P 의 50% 용해 및 실온에서 12 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 h). 반응 혼합물에 물이 첨가되고 화합물이 DCM (20 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 DCM 중 5% MeOH 를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 황색 고체로서 생성물이 얻어졌다 (0.07 g, 53.8% yield). MS (ESI): Mass calcd. for C32H37N5O, 555.6; m/z found, 556.3 [M+H]+.
단계 9: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (실시예-1)의 제조
Figure pct00025
다이클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (10, 0.08 g, 0.14 mol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)이 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 i). 반응 혼합물은 완전하게 증발되고, 최소 부피의 물(30 mL)에 용해되고 포화 NaHCO3 (20 mL) 용액으로 염기성화되었다. 화합물은 에틸 아세테이트 (50 mL x 2))로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 담황색 고체로서 생성물이 얻어졌다 (0.044 g, 67.5% yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ(ppm): 7.68 (t, J = 4.4 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 4.69-4.68 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.56 (m, 2H), 2.92 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 2.69-2.65 (m, 1H), 1.88-1844 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.43-1.41 (m, 1H), 1.23-1.22 (m, 2H), 0.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.28-0.27 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C32H37N5O4, 455.0; m/z found, 456.4 [M+H]+.
후술하는 화합물(실시예 2-8)은 상응하는 반응물과 함께 상기 실시예-1에 예시된 상기 과정을 사용하여 합성되었다.
실시예-2:
(R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00026
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.69 (t, J =12 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.18-7.10 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.69 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.64 (d, J = 4 Hz, 2H ), 4.56-4.55 (m, 2H), 3.65-3.59 (m, 2H), 3.56-3.45 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 1.31-1.22 (m, 2H), 0.32 (d, J = 8 Hz, 2H), 0.27-0.26 ( m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C26H27N5O2, 441.22; m/z found, 442.0 [M+H]+.
실시예-3:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00027
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.70 (s, 1H) , 4.80 (m, 2H), 4.77 (m, 2H), 4.75 (m, 2H) 4.00 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 2.94 (bs, 1H), 2.78 (bs, 2H), 1.89 (m, 1H), 1.73 (m, 1H), 1.42 (m, 1H), 1.35 (m, 3H), 1.31 (m, 1H). MS (ESI): Mass calcd. for C25H27N5O2, 429.52; m/z found, 430.2 [M+H]+.
실시예-4:
(2-(아미노메틸)피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00028
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.68 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.14-7.05 (m, 3H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 3.97-3.96 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 1H), 1.54-1.49 (m, 2H), 1.28 (m, 1H), 1.13 (m, 6H), 0.37-0.27 (m, 4H). MS (ESI): Mass calcd. for C28H31N5O2, 469.59; m/z found, 470.3 [M+H]+.
실시예-5:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00029
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 4Hz, 1H), 7.31(s, 1H), 7.22-7.19 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.89-4.86 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.91-2.87 (m,1H), 1.97 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 2H), 1.65 (m, 3H), 1.43-1.33 (m, 5H). MS (ESI): Mass calcd. for C24H26N6O2, 430.51; m/z found, 431.4 [M+H]+.
실시예-6:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-4-일)메타논
Figure pct00030
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.65 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.04 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.45-4.38 (m, 6H), 2.65 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (m, 3H), 1.45-1.31 (m, 2H), 1.22 (m, 4H), 0.83 (s, 1H), 0.30 (m, 2H), 0.06 (m, 2H). MS (ESI): Mass calcd. for C28H31N5O2, 469.59; m/z found, 470.2 [M+H]+.
실시예-7:
(R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-4-일)메타논
Figure pct00031
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.68-7.64 (m, 2H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.29 (t, J = 16 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 1H) 7.04 (bs , 1H), 6.92 (s, 1H), 4.44-4.36 (m, 6H), 3.64 (m, 2H), 3.55-3.48 (m, 2H), 2.43 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.31 (m, 1H), 1.06 (m, 1H), 0.83 (m, 1H), 0.31 (m, 2H), 0.05 (m, 2H). MS (ESI): Mass calcd. for C27H29N5O2, 455.56; m/z found, 456.3 [M+H]+.
실시예-8:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00032
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.51 (d , J = 6.0 Hz, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.03-7.00 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.89 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 7.2 Hz, 4H), 4.30 (s, 1H), 3.65 (s, 1H), 2.90 (s, 1H), 2.78 ( s, 3H), 2.65 (s, 1H), 1.84-1.65 (m, 4H), 1.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.22 (m, 2H), 0.94 (bs, 1H), 0.21 (d , J = 7.6 Hz, 2H), 0.15 (d, J = 4.4 Hz, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C28H31N5O2, 469.5; m/z found, 470 (M+H)+.
실시예-9:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (실시예-9)의 합성
Figure pct00033
Figure pct00034
중간체 (6)을 얻기 위해 수행된 반응 과정은 상기 반응식-2의 실시예-1의 제조에 대해 개략적으로 기술된 과정과 유사하였다.
단계 6: 메틸 (E)-5-(((1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸렌)아미노)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (8)의 제조
Figure pct00035
에탄올 (6 mL) 중 메틸 5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (6, 0.25 g, 1.05 mmol) 의 교반된 용액에, 1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (7, 0.27 g, 1.26 mmol), 디티온산 나트륨 (0.91 g, 5.25 mmol) 및 물(3 mL)이 첨가되었다. 그 후 반응 혼합물은 90oC 로 12 시간 동안 밀봉관에서 가열되었다 (반응 조건 f). 반응 혼합물은 증발되고, 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 물, 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 황색 고체로서 조생성물이 얻어졌다 (0.25 g, crude). MS (ESI): mass calcd. for C23H22FN3O3, 407.45; m/z found, 408.1 [M+H] +.
단계 7: 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (9)의 제조
Figure pct00036
톨루엔 (3 mL) 중 메틸 (E)-5-(((1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)메틸렌)아미노)-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (8, 0.25 g, 0.61 mmol) 의 교반된 용액에, p-톨루엔 설폰산 (0.012 g, 0.0614 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 그 후 반응 혼합물은 90oC 로 12 시간 동안 가열되었다 (반응 조건 g). 반응 혼합물은 중탄산 나트륨으로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트 용리액 및 실리카 겔을 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 생성물이 얻어졌다 (0.15 g, 35% yield). MS (ESI): mass calcd. for C23H20FN3O3, 405.43; m/z found, 406.1 [M+H] +.
단계 8: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (10)의 제조
Figure pct00037
메탄올 (5 mL) 중 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (9, 0.15 g, 0.37 mmol) 의 교반된 용액에 5N NaOH (0.37 mL, 1.85 mmol) 용액이 첨가되고 80oC 로 1 시간 동안 가열되었다 (반응 조건 h). 용제는 완전하게 증발되고 물 (10 mL) 에 용해되고 시트르산을 사용하여 산성화되고, DCM (20 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 황색 고체로서 조생성물이 얻어졌다 (0.13 g, 90% yield). MS (ESI): mass calcd. for C22H18FN3O3, 391.40; m/z found, 392.1 [M+H]+.
단계 9: Tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (11)의 제조
Figure pct00038
DCM (4 mL) 중 2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (10, 0.13 g, 0.33 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸 (R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (0.079 g, 0.398 mmol), 트리에틸아민 (0.09 mL, 0.66 mmol), 50% 에틸 아세테이트 중 프로필 포스포닉 안하이드라이드(0.316 mL, 0.498 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다 (반응 조건 i). 반응 혼합물은 중탄산 나트륨 용액(20 mL)으로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 DCM 중 5-10% 메탄올 용리액 및 실리카 겔을 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고제로서 생성물이 얻어졌다 (0.13 g, 68% Yield). MS (ESI): mass calcd. for C32H36FN5O4, 573.67; m/z found, 574.3 [M+H]+.
단계 10: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (실시예-9)의 제조
DCM (4 mL) 중 Tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (11, 0.13 g, 0.226 mmol) 의 교반된 용액에 트리플루오로 아세트산 (0.5 mL)이 0oC에서 첨가되었다. 그 후 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다 (반응 조건 j). 반응 혼합물은 감압 하에서 증발되고, 에테르로 세척되어 반응 혼합물이 포화 중탄산 나트륨 용액 (20 mL)을 사용하여 염기성화되고 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 DCM 중 5-10% 메탄올 용이랙 및 실리카 겔을 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어 오프화이트색(off white) 고체로서 생성물이 얻어졌다 (0.06 g, 57% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): δ 7.72-7.68 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.69-4.64 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (bs, 1H), 3.77 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 2.65 (bs, 2H), 1.84 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 1.64 (bs, 1H), 1.42 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 1.22 (bs, 3H), 0.34 - 0.27 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. for C27H28FN5O2, 473.55; m/z found, 474.2 [M+H]+.
후술하는 화합물(실시예 10-60)은 실시예-9에 예시된 상기 과정을 사용하여 합성되었다.
실시예-10:
(R)- (3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00039
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40-8.38 (m, 2H), 7.74-7.72 (m, 1H), 7.44-7.42 (m, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.26-7.22 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 7.01-6.99 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.71 (m, 2H), 4.56-4.55 (m, 2H), 4.11(m, 2H) ,3.0 (m, 2H), 2.01-1.8 (m, 3H), 1.67 (m, 1H), 1.44 (bs, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C29H28N6O2, 492.23; m/z found, 493 [M+H]+.
실시예-11:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00040
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72-7.70 (m, 1H), 7.61-7.57 (m, 1H), 7.46-7.44 (m, 1H), 7.22 (s, 2H), 7.27 (s, 1H), 7.19-7.09 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.68( m, 2H), 4.55( m, 2H), 3.94 ( m, 2H), 2.87 (m, 2H), 1.84-1.81 (m, 2H), 1.62 (m, 3H), 1.40 ( bs, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C29H28N6O2, 492.23; m/z found, 493.2 [M+H]+.
실시예-12:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논:
Figure pct00041
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.08 (m, 1H), 8.06-7.98 (m, 1H), 7.53-7.49 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.48 (d, J = 8 Hz, 4H), 4.00 (bs, 2H), 3.28 (m, 2H), 3.22 (m, 3H), 1.95 (m, 1H), 1.70 (m, 1H), 1.48 (m, 2H), 1.31-1.21 (m, 5H). MS (ESI): mass calcd. for C25H26N4O2S, 446.57; m/z found, 447.2 [M+H]+.
실시예-13:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00042
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.47-7.45 (m, 1H), 7.28-7.21 (m, 4H), 7.15-7.09 (m, 4H), 6.74 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.55 (m, 2H), 2.92 (m, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.97 (m, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.62 (m, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C30H28ClN5O2, 525.19; m/z found, 526.2 [M+H]+.
실시예-14:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00043
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 1H), 7.24-7.18 (m, 3H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.96-6.93 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.67-6.63 (bs, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.66 (m, 2H), 4.55(m, 2H), 4.00 (m, 2H), 2.48 (m, 1H), 2.89 (s, 1H), 2.00 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.62 (m, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 1.22 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C30H28FN5O2, 509.22; m/z found, 510.2[M+H]+.
실시예-15:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00044
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50-7.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (s, 2H), 7.22 (m, 1H), 7.16-7.10 (m, 3H), 7.05 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.08 (s, 2H), 4.67 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 4.01 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 1.98-1.97 (m, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.41-1.31 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C30H28FN5O2, 509.59; m/z found, 510.2 [M+H]+.
실시예-16:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00045
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.40 (s, 1H), 8.36 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H ), 7.46 (d, J = 8 Hz, 1H ), 7.29-7.12 (m, 4H), 7.16-7.12 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.14 (s, 2H), 4.68-4.55 (m, 4H), 4.12 (m, 2H), 2.90 (m, 1H), 2.71-2.65 (m, 2H), 1.88-1.83 (m, 2H), 1.63 (m, 1H), 1.42-1.12 (m, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C29H28N6O2, 492.58; m/z found, 493.4 [M+H]+.
실시예-17:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00046
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.25 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.68 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 4.30-4.00 (s, 1H), 3.15 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 2.92 (bs, 2H), 2.70 (bs, 2H), 1.91 (bs, 1H), 1.81 (bs, 1H), 1.65 (bs, 1H), 1.44 (bs, 2H), 0.84 (s, 1H), 0.33-0.28 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. for C29H33FN5O4, 515.61; m/z found, 516.3[M+H]+.
실시예-18:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00047
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.70 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26-7.10 (m, 7H), 7.06 (d , J = 7.2 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.11 (s, 2H), 4.66 (d , J = 5.0 Hz, 2H), 4.55 (d , J = 5.0 Hz, 2H), 3.65 (bs, 1H), 2.88 (bs, 1H), 2.65 (bs, 1H), 1.98 (d , J = 7.6 Hz, 1H), 1.83 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.63 (bs, 1H), 1.41-1.22 (m, 4H), 0.84 (s, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C30H29N5O2, 491.6; m/z found, 492.2 (M+H) +.
실시예-19:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00048
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23-7.22 (m, 2H), 7.12 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.03 (d , J =8.4 Hz, 2H), 6.76 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 6.01 (bs, 2H), 4.65-4.55 (m, 2H), 4.55-4.54 (m, 2H), 4.12 (bs, 2H), 3.80 (s, 3H) 2.89 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 1.87 (m,1H), 1.82 (m,1H), 1.63 ( m ,1H), 1.41 (m, 1H), 1.21-1.20 ( m, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C31H31N5O3, 521.62; m/z found, 522.2 [M+H]+.
실시예-20:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 의 합성
Figure pct00049
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69-7.63 (m, 2H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.91 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 4.64 (t, J = 3.44 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 4.24 Hz, 2H), 4.16 (bs, 2H), 3.66 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 3.41 (bs, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.91 (bs, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.08 (s, 1H), 1.87 (d, J = 12.04 Hz, 2H), 1.76-1.68 (m, 1H), 1.50-1.45 (m, 1H), 1.26-1.23 (m, 1H). MS (ESI): mass calcd for. C26H29N5O3 for 459.23; found m/z 460.10 [M+H]+1.
실시예-21:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00050
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.54 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.82-6.81 (m, 2H), 4.83 (d, J = 11.12 Hz, 2H), 4.57 (s, 4H), 3.89 (s, 3H ), 3.61 (t, J = 5.04 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.87 (d, J = 10.28 Hz, 2H), 2.04 (d, J = 11.80 Hz, 1H), 1.89-1.59 (m, 4H), 1.43-1.37 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd for C27H31N5O4 489.19; found m/z 490.27 [M+1]+.
실시예-22:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00051
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69 (d, J = 7.88 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.91 Hz, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.99 (bs, 2H), 4.77 (t, J = 5.36 Hz, 2H), 4.63 (d, J = 3.84 Hz, 2H), 4.56 (s, 2H), 3.74 (t, J = 5.52 Hz, 2H), 2.91 (s, 1H), 2.71-2.65 (m, 1H), 1.87 (s, 4H), 1.84 (s, 1H), 1.71-1.65 (m, 1H), 1.44-1.41 (m 1H), 1.24-1.22 (m, 1H). MS (ESI): mass calcd for C25H27N5O3 445.21; found m/z 446.24 [M+H]+1.
실시예-23:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00052
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.56 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.79 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.70 (d, J = 6.68 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.15 (bs, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38 (d, J = 6.92 Hz, 1H), 2.92 (bs, 2H), 2.07 (m, 2H), 1.86 (d, J = 9.28 Hz, 1H), 1.67 (bs, 1H), 1.45 (m, 1H), 1.23 (m, 2H), 1.09 (t, J = 7.00 Hz, 1H), 0.35-0.30 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. for C28H31N5O3 485.24; found m/z 486.20 [M+H]+1.
실시예-24:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00053
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 4.72 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.28 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.31 (t, J = 7.32 Hz, 1H), 7.21-7.18 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.55 (t, J = 5.64 Hz, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.71 (t, J = 4.16 Hz, 2H), 4.56 (t, J = 3.08 Hz, 2H), 2.88 (bs, 1H), 2.63-2.57 (m, 2H), 1.84 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.64 (bs, 2H), 1.41 (m, 2H), 1.23-1.19 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C29H27FN6O2 511.23; found m/z 511.14 [M+H]+.
실시예-25:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00054
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.49 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.73 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.30-7.24 (m, 3H), 7.18-7.16 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.72 (bs, 2H), 4.56 (bs, 2H), 4.15 (bs, 2H), 2.90 (bs, 2H), 2.69-2.63 (m, 1H), 1.84 (bs, 2H), 1.64 (bs, 2H), 1.42 (bs, 1H), 1.23-1.22 (m, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C28H27N7O2 493.12; found m/z 494.10 [M+H]+.
실시예-26:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00055
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.12 (d, J = 4.16 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.92 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.12 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 4H), 7.13 (t, J = 7.16 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.28 (s, 2H), 4.65 (t, J = 4.20 Hz, 2H ), 4.55 (t, J = 5.52 Hz, 2H ), 4.18 (bs, 2H), 2.87 (bs, 1H), 2.61 (m, 2H), 1.84 (d, J = 10.1 Hz, 2H), 1.75-1.66 (m, 1H), 1.45-1.41 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C29H27FN6O2 510.22; found m/z 511.18 [M+H]+.
실시예-27:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00056
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 8.62 (d, J = 4.84 Hz, 2H), 7.20 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H), 7.23-7.20 (t, J = 7.28 Hz, 1H), 7.16-7.12 (m, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.33 (s, 2H), 4.69 (t, J = 6.24 Hz, 2H), 4.55 (t, J = 4.88 Hz, 2H), 4.17 (bs, 1H), 3.54 (bs, 1H), 2.87 (bs, 1H), 2.61 (m, 1H), 1.83 (d, J = 10.96 Hz, 3H), 1.63 (s, 1H), 1.41-1.38 (m, 1H), 1.23-1.19 (m, 2H). MS (ESI): ): mass calcd. for C28H27N7O2 493.22; found m/z 494.23 [M+H]+.
실시예-28:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00057
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71-7.68 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.01 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.68-4.65 (m, 4H), 4.51 (s, 2H), 4.21 (bs, 1H), 3.61 (bs, 1H), 2.91 (bs, 1H), 2.63-2.61 (m, 1H), 1.86-1.84 (m, 2H), 1.66 (bs, 1H), 1.64-1.42 (m, 3H), 1.25-1.23 (m, 2H), 0.34-0.28 (m, 4H). MS (ESI): C27H28FN5O2 473.12; found m/z 474.20 [M+H]+.
실시예-29:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00058
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.65 (s, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.33-7.26 (m, 3H), 7.18 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.72 (bs, 2H), 4.57 (bs, 2H), 4.18 (bs, 2H), 3.60 (bs, 2H), 3.17 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 2.88 (bs, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 1.83 (bs, 1H), 1.65 (bs, 1H), 1.39-1.33 (bs, 1H), 1.23-1.22 (m, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C28H27N7O2 493.12; found m/z 494.27 [M+H]+.
실시예-30:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리다진-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00059
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.07 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.58-7.52 (m, 2H), 7.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.27 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.37 (s, 2H), 4.71 (bs, 2H), 4.57 (bs, 2H), 4.15 (bs, 1H), 3.54 (bs, 1H), 2.88 (bs, 1H), 2.66-2.62 (m, 2H), 1.96 (bs, 2H), 1.85-1.82 (m, 1H), 1.64 (bs, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C28H27N7O2 493.12; found m/z 494.24 [M+H]+.
실시예-31:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00060
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.30-7.26 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.64 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.17 (bs, 1H), 3.62 (bs, 1H), 2.90 (bs, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.1-2.04 (m, 1H), 1.86 (d, J = 9.84 Hz, 3H), 1.65 (bs, 1H), 1.43 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 1.23 (m, 2H), 0.73 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI): mass calcd. for C27H31N5O2 457.25; found m/z 458.28 [M+H]+.
실시예-32:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00061
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.90-7.86 (m, 1H), 7.70 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.68-4.62 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 4.24 (bs, 1H), 3.66 (bs, 1H), 2.98-2.89 (m, 2H), 2.67-2.63 (m, 1H), 1.86-1.84 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.23 (m, 3H), 1.44 (m, 1H), 0.34 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 0.29 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C27H27F2N5O2 491.12; found m/z 492.25 [M+H]+.
실시예-33:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00062
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.14 (d, J = 4.52 Hz, 1H), 7.62 (t, J =9.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.30-7.28 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.27 (s, 2H), 4.64 (d, J = 4.32 Hz, 2H), 4.54 (d, J = 4.0 Hz, 2H), 4.08 (bs, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.20-3.10 (m, 4H), 2.00-1.97 (m, 2H), 1.72-1.71 (m, 1H), 1.55-1.53 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C30H29FN6O3 540.60; found m/z 541.29 [M+H]+.
실시예-34:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00063
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.06 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.22-7.63 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.28-7.22 (m, 3H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.62 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.01 (bs, 1H), 3.75 (bs, 1H), 2.88 (bs, 1H), 2.66 (bs, 1H), 1.83 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.42 (s, 1H ), 1.26-1.23 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C29H26ClFN6O2 544.18; found m/z 545.27 [M+H]+.
실시예-35:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00064
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 7.63 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.29-7.26 (m, 2H),7.18 (s, 1H), 7.04 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.28 (bs, 1H), 2.88 (m, 1H), 2.72-2.62 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 1.65 (bs, 2H), 1.39 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H) MS (ESI): mass calcd. for C29H26F2N6O2 528.18; found m/z 529.26 [M+H]+.
실시예-36:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00065
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.77 (s, 1H), 5.23 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 4H), 3.58 (t, J = 5.48 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.92 (bs, 2H), 2.66 (m, 2H), 1.85 (d, J = 10.2 Hz, 2H), 1.66 (bs, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.23-1.15 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C26H28ClN5O3 493.1; found m/z 494.5 [M+H]+.
실시예-37:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-(하이드록시메틸)벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00066
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (s, 2H), 7.23 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15-7.11 (m, 3H), 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.10 (s, 2H), 5.04 (bs, 1H), 4.69 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.91 (bs, 2H), 2.69 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 2H), 1.64 (m, 2H) 1.39 (m, 1H), 1.25-1.23 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C31H31N5O3 521.2; found m/z 522.2 [M+H]+.
실시예-38:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-(하이드록시메틸)벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 트리플루오로아세트산 염
Figure pct00067
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.62 (bs, 1H), 8.29 (bs, 1H), 7.68 (t, J = 6.92 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.28 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.71-4.66 (m, 4H), 4.56 (s, 2H), 3.86 (m, 4H), 3.24-3.06 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 1.90 (bs, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.56-1.50 (m, 2H ), 1.27-1.21 (m, 2H ), 0.35-0.28 (m, 4H). MS (ESI) ): mass calcd. for C35H39N6F3O4 566.30; m/z found 567.42.
실시예-39:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00068
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.29 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.73-6.67 (m, 4H), 6.34 (s, 2H), 4.59 (t, J = 3.9 Hz, 2H), 4.53 (t, J = 3.3 Hz, 2H), 4.16 (bs, 2H), 3.61 (s, 3H), 2.89 (bs, 1H), 2.66 (bs, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.64 (bs, 1H), 1.41-1.39 (m, 1H ), 1.25-1.20 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C31H30ClN5O3 555.18; found m/z 556.36 [M+H]+.
실시예-40:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00069
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69 (d, J = 8.32 Hz, 2H), 7.33-7.28 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.74 (d, J = 6.68 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (bs, 1H), 3.70 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 3.40-3.39 (m, 1H), 3.09 (t, J = 10.88 Hz, 2H), 2.92 (bs, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.08-2.05 (m, 1H), 1.85 (d, J = 10.28 Hz, 2H), 1.69 (bs, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.28-1.17 (m, 5H). MS (ESI): mass calcd. for C29H33N5O3 499.26; found m/z 500.30 [M+H]+.
실시예-41:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00070
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67(d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.14-7.11 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 4.87 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.14 (bs, 2H), 2.97 (bs, 1H), 2.81(m, 2H), 2.72-2.65 (m, 1H), 1.88 (m, 1H), 1.77-1.66 (m, 6H), 1.63-1.57 (m, 3H), 1.51-1.45 (m, 1H), 1.23 (s, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C28H31N5O2 469.25; found m/z 470.31 [M+H]+.
실시예-42:
(R)-2-(2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3,4-다이하이드로-5-옥사1,2a다이아자아세나프틸렌-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트산
Figure pct00071
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.24 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.13-7.10 (m, 2H), 6.74 (s, 1H), 5.32 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.17 (bs, 2H), 2.95-2.88 (m, 4H), 1.79 (bs, 3H), 1.25-1.08 (m, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C25H25N5O4 459.18; found m/z 460.21 [M+H]+.
실시예-43:
(R)- (3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00072
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.32 Hz, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.14-7.11 (m, 2H) 6.75 (s, 1H), 4.71 (d, J = 6.68 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.56 (s, 2H ), 4.10 (bs, 1H ), 2.91 (bs, 1H ), 2.73 (d, J = 11.8 Hz, 2H), 2.66-2.64 (m, 3H), 2.19 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.83 (bs, 2H), 1.66 (bs, 2H), 1.44-1.41 (m, 2H), 1.25-1.23 (m, 3H), 0.97-0.89 (m, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C29H34N6O2 498.1; found m/z 499.29 [M+H]+.
실시예-44:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00073
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.15 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.47 (s, 2H), 5.01-5.05 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.80 (s, 2H), 2.98-2.87 (m, 4H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.46-1.37 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C27H29N5O3 471.23; found m/z 472.27 [M+H]+.
실시예-45:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00074
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69-7.64 (m, 2H), 7.30-7.27 (m, 2H), 7.15-7.12 (m, 2H), 6.70 (s, 1H), 4.73 (d, J = 6.72 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H ), 4.15 (bs, 1H ), 3.63 (bs, 1H ), 2.90 (bs, 1H), 2.66-2.56 (m, 4H), 2.00 (s, 3H), 1.87-1.84 (m, 2H), 1.73-1.72 (m, 2H), 1.60 (t, J = 11.3 Hz, 2H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.31-1.28 (m, 2H), 1.23-1.13 (m, 2H), 1.11-0.92 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C30H36N6O2 512; found m/z 513.34 [M+H]+.
실시예-46:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00075
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.56-7.53 (m, 1H), 7.47 (d, J = 9.36 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.10 (t, J = 7.81 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.11 Hz, 2H), 6.77 (d, J = 8.96 Hz, 3H), 6.02 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.89 (bs, 1H), 2.62 (m, 1H), 1.83 (d, J = 9.92 Hz, 2H), 1.63-1.42 (m, 3H), 1.21 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C31H30FN5O3 539.23; found m/z 540.33 [M+H]+.
실시예-47:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00076
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.34 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 7.29-7.21 (m, 2H), 7.19 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.50 (t, J = 55.4 Hz, 1H), 5.27 (t, J = 13.1 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.10 (bs, 1H), 3.70 (bs, 1H), 2.90 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.86 (t, J = 10.5 Hz, 2H), 1.66 (bs, 2H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.24-1.21 (m, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C25H25F2N5O2 465.12; found m/z 466.26 [M+H]+.
실시예-48:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00077
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69-7.66 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.17-7.14 (m, 2H), 6.76 (s, 1H), 4.90 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.20 (bs, 2H), 3.66 (t, J = 5.1 Hz, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.92 (bs, 1H), 2.65 (m, 2H), 1.85 (d, J = 10.28 Hz, 1H), 1.69 (bs, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.23 (m, 2H). MS (ESI): C26H28FN5O3 477.23; found m/z 478.39 [M+H]+.
실시예-49:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00078
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.75-7.71(m, 1H), 7.41 (d, J = 9.76 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 10.24 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.08-7.00 (m, 3H), 6.75 (s, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.18 (bs, 1H ), 3.60 (bs, 1H ), 2.90 (bs, 1H), 2.66 (bs, 2H ), 1.96 (bs, 1H), 1.84 (d, J = 9.68 Hz, 1H), 1.64 (bs, 1H), 1.42-1.39 (m, 1H), 1.23 (bs, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C30H27F2N5O2 527.21; found m/z 528.36 [M+H]+.
실시예-50:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00079
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.73-7.70 (m, 1H), 7.41 (d, J = 10.08 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 6.76 Hz, 2H), 7.02 (d, J = 7.76 Hz, 2H), 6.99 (d, J = 6.96 Hz, 1H), 6.78-6.72 (m, 3H), 6.01 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.11 (bs, 2H), 3.64 (s, 3H), 2.89 (bs, 1H), 2.66-2.62 (m, 1H), 1.84 (d, J = 10.48 Hz, 1H), 1.64 (bs, 2H), 1.42 (m, 2H), 1.22-1.19 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C31H30FN5O3 539.23; found m/z 540.27 [M+H]+.
실시예-51:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00080
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.59 (d, J = 8.64 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.18-7.14 (m, 2H), 7.07-7.04 (m, 3H), 6.80 (d, J = 8.52 Hz, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.16 (bs, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.60-3.45 (m, 1H), 2.88 (bs, 1H), 2.62 (bs, 2H), 1.83-1.65 (m, 3H), 1.39-1.33 (m, 1H), 1.23 (bs, 1H), 1.19-1.10 (m, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C31H30FN5O3 539.23; found m/z 540.42 [M+H]+.
실시예-52
3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00081
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71-7.67 (m, 1H), 7.51 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.01 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.88 (t, J = 5.16 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.13 (bs, 2H), 3.65 (t, J = 4.9 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.91-2.90 (m, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.85 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.66 (bs, 2H), 1.42 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.27-1.17 (m, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C26H28FN5O3 477.12; found m/z 478.26 [M+H]+.
실시예-53
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00082
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 1H), 7.13 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.21 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 4.60-4.56 (m, 4H), 4.18 (bs, 1H), 3.64 (bs, 1H), 2.92 (bs, 1H), 2.68 (m, 1H), 2.62-2.55 (m, 1H), 1.86 (d, J = 10.6 Hz, 2H), 1.69-1.52 (m, 6H), 1.42-1.38 (m, 4H), 1.23 (bs, 1H). MS (ESI): mass calcd. for C28H30ClN5O2 503.26; found m/z 504.44 [M+H]+.
실시예-54
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5,6-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00083
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.81-7.76 (m, 1H), 7.71-7.66 (m, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.88 (t, J = 5.08 Hz, 2H), 4.61 (d, J = 4.44 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 4.16 Hz, 2H), 4.16 (bs, 1H), 3.65 (t, J = 5.28 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.90 (bs, 1H), 2.67-2.64 (m, 3H), 1.85 (d, J = 11.04 Hz, 1H), 1.66 (bs, 2H), 1.42 (d, J = 9.44 Hz, 1H), 1.26-1.20 (m, 2H). MS (ESI): C26H27F2N5O3 495.21; found m/z 496.15 [M+H]+.
실시예-55
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00084
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.35-7.33 (m, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.95 (d, J = 7.24 Hz, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.16 (bs, 1H), 3.68 (bs, 1H), 2.92 (bs, 1H), 2.67-2.62 (m, 1H), 2.08-1.91(m, 1H), 1.87-1.71 (m, 4H), 1.44-1.41 (m, 1H), 1.23 (s, 2H), 0.60 (s, 6H) MS (ESI): mass calcd. for C27H30ClN5O2 492.02; found m/z 492.41 [M+H]+.
실시예-56
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00085
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.70 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.39 (t, J = 55.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.13 (bs, 1H), 3.71 (bs, 1H), 2.92 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.84 (m, 1H), 1.65 (bs, 2H), 1.44 (m, 2H), 1.23 (m, 2H) MS (ESI): mass calcd. for C25H24ClF2N5O2 499.16; found m/z 500.35 [M+H]+.
실시예-57
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00086
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.69 (d , J = 8.0 Hz, 1H), 7.36-7.33 (m, 2H), 7.26 (s, 1H), 7.16-7.12 (t, J = 8.0Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.0-5.9 (bs, 2H), 5.05 (d , J = 7.2 Hz, 2H), 4.61-4.56 (m, 4H), 4.11 (d , J = 4.0 Hz, 1H), 2.96-2.94 (m, 2H), 1.94-1.46 (m, 4H), 1.11 (s, 1H), 0.88-0.84 (m, 2H),0.27-0.25 (m, 2H), 0.04-0.03 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. For C27H28ClN5O2, 490.0 m/z found, 490.2 (M+H).
실시예-58
(R,E)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-스티릴-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00087
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.84 (s, 1H), 7.70-7.59 (m, 4H), 7.39-7.35(m, 3H), 7.31 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 3H), 6.77 (s, 1H), 4.71-4.66 (m, 4H), 4.57 (s, 2H), 4.0-3.9 (bs, 2H), 2.95 (s, 2H), 2.77 (s, 2H), 1.89-1.22 (m, 5H), 0.88-0.84 (m, 1H). 0.33-0.26 (m,4H). MS (ESI): mass calcd. For C35H35N5O2, 557.0 m/z found, 558.6 (M+H) +.
실시예-59
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00088
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.77-7.64 (m, 2H), 7.31-7.30 (m, 2H), 7.19 (s, 1H), 7.023 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.68 (m, 2H), 4.56 (m, 2H), 3.05-2.9 (m, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.90-1.87 (m, 2H), 1.70-1.67 (m, 2H), 1.49-1.45 (m, 1H), 1.37-1.33 (m, 2H), 1.26-1.21 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd.for C27H28N6OS , 484.20; m/z found 485.1 (M+H)+.
실시예-60
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00089
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.56 (d , J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.65-4.63 (m, 4H), 4.55 (s, 2H), 3.96-3.9 (bs, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.79 (d , J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.26 (m, 6H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.33-0.26 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. For C28H31N5O3, 485.5 m/z found, 486.5 (M+H) +.
실시예-61
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00090
중간체 1은 반응식-3에 설명된 과정을 사용하여 합성되었다.
단계 1: 메틸 5-아미노-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (2)의 합성.
Figure pct00091
에탄올 (110 mL, 10 vol) 및 물(33 mL, 3 vol) 의 혼합물 중 메틸 5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (1, 11.0 g, 46.18 mmol) 의 교반된 용액에 암모늄 클로라이드(37.0 g, 692.0 mmol) 및 철분(38.6 g, 692.0 mmol)을 실온에서 첨가하고 결과 혼합물은 80 ℃ 에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 증발되고, 셀라이트 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 3)로 세척된 셀라이트 베드 및 셀라이트를 통하여 여과되었다. 조합된 에틸 아세테이트 층은 물 및 염수로 세척되었다. 얻어진 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 갈색 고체로서 메틸 5-아미노-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (2) 가 얻어졌다. Yield: 9.0 g (93%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6), δ (ppm): 6.86 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.73 (s, 1H), 4.06 (s, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.35 (s, 2H). MS (ESI): 208.12, m/z found 209.20 [M+H]+1.
단계-2: 메틸-2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (3)의 합성
Figure pct00092
N, N-디메틸포름아미드 (10.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 중 메틸-5-아미노-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (2, 1.0 g, 4.80 mmol) 및 1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-카르브알데히드 (6a, 1.2 g, 5.70 mmol) 의 교반된 용액에, 포타슘 퍼옥소모노설페이트 (0.88 g, 5.76 mmol) 가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 물이 첨가되었다. 침전된 고체는 여과되고 물(20 mL x 2) 및 메탄올(10 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 황색 고체로서 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (3) 이 얻어졌다. Yield: 0.550 g (crude). MS (ESI) 413.17; m/z found 414.26 [M+H]+1.
단계-3: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (4)의 합성
Figure pct00093
테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 및 메탄올(3.0 mL) 중 얻어진 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (3, 0.55 g, 1.3 mmol)의 교반된 용액에 5N 수산화나트륨 용액(3.0 mL)가 첨가되고 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 결과 조생성물은 최소 부피의 물에서 용해되고 0 ℃ 에서 pH 2~3 까지 포화 시트르산 용액으로 산성화되었다. 침전된 고체는 여과되고, 물(10 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 백색 고체로서 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (4) 이 얻어졌다. Yield: 0.440 g (Crude). MS (ESI) 399.16; m/z found 400.16 [M+H]+1.
단계-4: tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (5)의 합성
Figure pct00094
다이클로로메탄 (10.0 mL) 중 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (4, 0.44 g, 1.10 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸-(R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (3b, 0.26 g, 1.29 mmol) 및 트리에틸아민 (0.4 mL, 3.31 mmol)이 첨가되고, 프로필포스포닉 안하이드라이드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.8 mL, 3.37 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 및 염수 용액으로 세척되고, 또한 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 및 RediSep, 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 갈색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (5) 가 얻어졌다. Yield: 0.250 g (44%). MS (ESI) 581.30; m/z found 582.41 [M+1]+.
단계-5: tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-포르밀-1H-인돌-2-일)-3, 4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (6)의 제조
Figure pct00095
테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐) 피페리딘-3-일)카르바메이트 (5, 0.25 g, 0.43 mmol)의 교반된 용액에, 오스뮴 테트르옥사이드 ( 0.6 ml , 0.08 mmol) 및 소듐 퍼 아이오데이트 (0.29 g, 1.37 mmol)가 0 ℃ 에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 20 분 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 및 염수 용액으로 세척되고, 또한 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 및 RediSep, 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 백색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-포르밀-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (6) 가 얻어졌다. Yield: 0.200 g (80%). MS (ESI) 583.28; m/z found 584.30 [M+1]+.
단계-6: tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일) 카르바메이트 (7)의 제조
Figure pct00096
메탄올(10.0 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-포르밀-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐) 피페리딘-3-일)카르바메이트 (6, 0.2 g, 0.34 mmol)의 교반된 용액에, 수소화붕소 나트륨 (0.014 g, 0.34 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 및 염수 용액으로 희석되고, 또한 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 및 RediSep, 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (7) 가 얻어졌다. Yield: 0.100 g (51%). MS (ESI) 585.30; m/z found 586.30 [M+1]+.
단계-7: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일) 메타논 (실시예-61)의 제조
Figure pct00097
다이클로로메탄 (10.0 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (6, 0.1 g, 0.17 mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 이 0 ℃ 에서 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 완전하게 농축되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (10 mL)에 의해 염기성화되었다. 화합물은 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 역 분취(reverse prep) HPLC에 의해 정제되어 오프화이트색 고체로서 ((R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논이 얻어졌다. Yield: 0.0023 g (0.02%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.70-4.65 (m, 6H), 4.56 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 2.92 (s, 1H), 2.66 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 3H), 1.66 (s, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.24 (m, 2H), 0.35-0.29-(m, 4H). MS (ESI): mass calcd. for C28H31N5O3 485.24; found m/z 486.32 [M+H]+.
실시예-62
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00098
단계-1: 메틸 3,3-디메틸-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (2)의 합성
Figure pct00099
메탄올(30.0 mL) 중 메틸-4-클로로-3,5-다이니트로벤조에이트 (1, 5.0 g, 19.19 mmol)의 교반된 용액에 메탄올(30.0 mL), 2-아미노-2-메틸프로판-1-올 (1a, 2.6 g, 28.7 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 3 시간 후, 반응 혼합물에 메탄올(12.5 mL, 57.6 mmol) 중 25% 나트륨 메톡사이드 용액이 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃ 로 3 시간 동안 처리되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되었다. 침전된 고체는 여과되고 물로 세척되었다. 조생성물은 감압 하에서 건조되어 황색 고체로서 메틸 3,3-디메틸-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (2) 가 얻어졌다. Yield: 1.8 g (35%). MS (ESI): 266.0, m/z found 267.1 [M+H]+1.
단계-2: 메틸 5-아미노-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (3)의 합성
Figure pct00100
에탄올 (20 mL) - 물 (10 mL) 중 메틸 3,3-디메틸-5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (2, 1.8 g, 6.76 mmol) 의 교반된 용액에, 암모늄 클로라이드(5.4 g, 101.4 mmol) 및 철분 (5.6 g, 101.4 mmol)이 실온에서 첨가되고 결과 혼합물은 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 증발되고, 셀라이트로 여과되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 세척되었다. 조합된 에틸 아세테이트 층은 물 및 염수로 세척되었다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 황색 고체로서 메틸 5-아미노-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (3)가 얻어졌다.
Yield: 1.0 g (55%). MS (ESI): 236.11, m/z found 237.20 [M+H]+1.
단계-3: 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (4)의 합성
Figure pct00101
N, N-디메틸포름아미드(5.0 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸-5-아미노-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (3, 0.5 g, 2.12 mmol) 및 1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3a, 0.46 g, 2.33 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 퍼옥소모노설페이트 (옥손, 0.39 g, 2.54 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 물이 첨가되었다. 침전된 고체는 여과되고 물 (10 mL x 2) 및 메탄올(5 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 황색 고체로서 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (4) 가 얻어졌다. Yield: 0.50 g, crude, MS (ESI) 415.19; m/z found 416.27 [M+H]+1.
단계-4: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (5)의 합성
Figure pct00102
테트라하이드로푸란 (10.0 mL) 및 메탄올(5.0 mL) 중 얻어진 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (4, 0.5 g, 1.2 mmol)의 교반된 용액에 5N 수산화나트륨 용액(5.0 mL) 이 첨가되고 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 완전하게 농축되었다. 결과 조생성물은 최소 부피의 물에 용해되고 0 ℃ 에서 pH 2~3까지 포화 시트르산 용액으로 산성화되었다. 침전된 고체는 여과되고, 물 (10 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 주황색 고체로서 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (5) 이 얻어졌다. Yield: 0.50 g (Crude). MS (ESI) 401.17; m/z found 402.27 [M+H]+1.
단계-5: tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (6)의 합성
Figure pct00103
다이클로로메탄 (20.0 mL) 중 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (5, 0.5 g, 1.25 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸-(R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (5a, 0.3 g, 1.49 mmol) 및 트리에틸아민 (0.6 mL, 3.99 mmol) 이 첨가된 후, 프로필포스포닉 안하이드라이드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액, 2.5 mL, 3.99 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 다이클로로메탄 (40 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 및 염수 용액으로 세척되고, 또한 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 및 RediSep, 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일) 카르바메이트 (6) 가 얻어졌다. Yield: 0.25 g (34%). MS (ESI) 583.32; m/z found 584.37 [M+1]+.
단계-6: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (실시예 62)의 제조
Figure pct00104
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71-7.65 (m, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.14 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.18 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.67 (bs, 2H), 2.92 (bs, 1H), 2.66-2.64 (m, 2H), 1.87-1.84 (m, 1H), 1.64-1.55 (m, 3H), 1.43 (s, 6H), 1.25-1.21 (m, 1H), 1.10-1.07 (m, 1H), 0.32 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 0.31 (d, J = 4.3 Hz, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C29H33N5O2 483.2; found m/z 484.37 [M+H]+.
실시예-63
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일) (2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5, 6-다이하이드로-4H-이미다조 [1, 5, 4-de]퀴녹살린-8-일) 메타논 (실시예-63)의 합성
Figure pct00105
Figure pct00106
실시예-61의 제조에 사용되는 중간체 (1)은 상업적으로 입수되었다 (Reddy N Reddy Pharmaceuticals 로부터). 반응식-4에 언급된 중간체 (1) 은 상기 반응식-2의 중간체 (3) 에 상응한다.
단계 3: 메틸 4-((2-클로로에틸) 아미노)-3, 5-다이니트로벤조에이트 (2)의 제조
Figure pct00107
MeOH (50 mL) 중 (1, 0.5g 1.92 mmol) 의 교반된 용액에 2-클로로-에틸아민 하이드로클로라이드 (0.46 g, 4.03 mmol)가 첨가된 후, 트리에틸아민 (0.7 ml, 4.031 mmol) 이 첨가된 후 결과 혼합물이 80 ℃ 로 1 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 a). 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 희석되고 유기 상은 진공을 통하여 증발되고 조생성물은 정제 없이 다음 단계로 전달되어 황색 고체(0.9g, 100% yield)가 얻어졌다. MS (ESI): mass calcd. for C10H10ClN3O6, 303.66; m/z found, 304.0 [M+H]+.
단계 4: 메틸 8-니트로-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (3)의 제조
Figure pct00108
AcOH (30 mL) 중 메틸 4-((2-클로로에틸)아미노)-3,5-다이니트로벤조에이트 (2, 0.3g, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 철분 (0.27 g, 4.95 mmol)이 실온에서 첨가되고 결과 혼합물은 실온 하에서 12 시간 동안 교반되도록 하였다 (반응 조건 b). 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 그 후 반응 혼합물은 증발되고, 셀라이트를 통하여 여과되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수를 가지는 NaHCO3 용액으로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 얻어진 조화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제 (실리카 겔, 헥산 중 0-20% EtOAc) 되어 농갈색의 고체가 얻어졌다 (0.23 g, 99% yield). MS (ESI): mass calcd. for C10H11N3O4 237.22; m/z found, 238.1 [M+H]+.
단계 5: 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (5)의 제조
Figure pct00109
EtOH (10 mL) 중 메틸 5-니트로-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (3, 0.1g, 0.42mmol) 및 1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 0.09 g, 0.46 mmol)의 혼합물의 교반된 용액에, 물 (5 mL) 중 Na2S2O4 (0.4 g, 2.32 mmol) 가 첨가되고 반응 혼합물은 80℃ 에서 16 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 c). 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물이 첨가되고 화합물이 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 15-20% 에틸 아세테이트 용리액 및 실리카 겔을 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체가 얻어졌다 (0.08 g, 62% Yield). MS (ESI): mass calcd. for, C23H22N4O2 386.46; m/z found, 387.2 [M+H]+.
단계 6: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실산 (6)의 제조
Figure pct00110
MeOH (2 mL) 중 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (5, 0.1 g, 0.25 mmol)의 교반된 용액에, 5N NaOH 용액(0.4 mL)이 첨가되고 75℃ 에서 1 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 d). 반응 혼합물은 완전하게 증발되었다. 결과 조생성물은 최소 부피의 물에 용해되고 포화 시트르산 용액으로 산성화되었다. 화합물은 DCM (50 mL x 2)으로 추출되고, 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 담황색 고체로서 조생성물이 얻어졌다 (0.07g, 72% Yield). MS (ESI): mass calcd. for, C22H20N4O2 372.43; m/z found, 373 [M+H]+.
단계 7: tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (8)의 제조
Figure pct00111
DCM (5 mL) 중 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실산 (6, 0.07 g, 0.18 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸-(R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (7, 0.041 g, 0.206 mmol), 트리에틸아민 (0.07 mL, 0.56 mmol) 이 첨가된 후 에틸 아세테이트 (0.17 g, 0.565 mmol) 중 T3P의 50% 용액이 실온에서 12 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 e). 반응 혼합물에 물이 첨가되고 및 화합물은 DCM (50 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 DCM 중 5% MeOH 용리액 및 실리카 겔을 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 생성물이 얻어졌다 (0.1g.71% Yield). MS (ESI): mass calcd. for C32H38N6O3, 554.7; m/z found, 555.3 [M+H] +.
단계 8: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (실시예-63)의 제조
Figure pct00112
다이클로로메탄 (10 mL) 중 Tert-부틸 (R)-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H- 이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트) (8, 0.05 g, 0.09 mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 (0.5 mL)이 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 f). 반응 혼합물은 완전하게 증발되고, 최소 부피의 물에 용해되고 포화 NaHCO3 용액(20 mL)으로 염기성화되었다. 화합물은 DCM (20 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 담황색 고체로서 생성물이 얻어졌다 (0.025g, 62.5% yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 (t , J = 8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.13-7.07 (m, 2H), 6.94 ( s, 1H), 6.40 (s, 1H) 6.37 (s, 1H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.48 (t , J = 4 Hz, 2H ), 3.93-3.88 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.66-2.65 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.42-1.17 (m, 4H), 0.33-0.199 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. for, C27H30N6O 455.58; m/z found, 456.2 [M+H]+.
후술하는 화합물들 (실시예 64-80) 은 실시예-63에 대해서 예시된 과정을 사용하여 합성되었다.
실시예-64
R-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00113
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.70-7.66 (m ,1H), 7.43-7.40 (m, 1H), 7.13-7.09 (m, 1H), 7.05 ( s, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.41 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.63 (d , J = 6.8 Hz, 2H ), 4.46 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.88 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.64 (m, 1H), 1.42-1.39 (m , 1H), 1.26-1.22 (m, 2H), 0.32 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 0.21 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C27H29FN6O, 472.57; m/z found, 473.58 [M+H] +.
실시예-65
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (실시예-65)의 합성
Figure pct00114
중간체 (1) 은 감소된 조건 하에서 반응식-6의 중간체 (3)으로부터 합성되었다.
단계 5: 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (3)의 제조
Figure pct00115
DMF (3 mL) 중 메틸 8-아미노-1, 2, 3, 4-테트라하이드로퀴녹살린-6-카르복실레이트 (1, 0.1 g, 0.48 mmol) 및 1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (2, 0.11 g, 0.53 mmol)의 교반된 용액에, 물 (0.1 mL)이 첨가되고 마지막으로 옥손 (0.09 g, 0.31 mmol)이 첨가되었다. 그 후 반응 혼합물은 실온 하에서 약 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물은 탄산 칼륨 (0.005g)으로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 20-30% 에틸 아세테이트 용리액 및 실리카 겔을 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 생성물이 얻어졌다 (0.15 g, 65.2% yield). MS (ESI): mass calcd. for C23H21FN4O2, 404.16; m/z found, 405.2 [M+H]+.
후술하는 화합물들 (실시예 65-71) 은 상기 중간체 (3), 및 실시예-63에 예시된 과정을 사용하여 합성되었다.
실시예-65:
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00116
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68-7.64 (m, 1H), 7.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.0 (s, 1H), 6.96 (d, J = 12 Hz, 1H), 6.4-6.38 (m, 2H), 4.63-4.61 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.0 (m, 2H), 3.52 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.76 (m, 2H), 1.89 (m, 2H), 1.65 (m, 1H), 1.43 (m, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.17 (m, 2H), 0.31-0.24 (m, 2H), 0.24-0.20 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C27H29FN6O, 472.24; m/z found, 473.3 [M+H]+.
실시예-66
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00117
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.36 (bs, 2H), 7.70-7.69 (m, 1H), 7.54-7.52 (m, 1H), 7.44-7.52 (m, 1H), 7.24-7.23 (m, 3H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.99 (bs, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.39-6.37 (m, 1H), 6.10 (bs, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.51 (m, 2H), 2.65-2.55 (m, 2H), 1.88-1.82 (m, 2H), 1.56 (m, 1H), 1.44 (m, 2H), 1.22 ( m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C29H29N7O, 491.60; m/z found, 492.4 [M+H]+.
실시예-67
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00118
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.85 (s, 1H), 7.65 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.42-6.40 (m, 2H), 5.40-5.30 (bs. 2H), 4.64 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.87-2.84 (m, 3H), 1.93-1.88 (m, 1H), 1.67 (s, 1H), 1.45-1.17 (m, 4H), 0.88-0.84 (m, 1H), 0.32-0.20 (m,4H). MS (ESI): mass calcd. For, C27H29BrN6O 533.47; m/z found, 497 [M+H]+.
실시예-68
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00119
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6 δ (ppm): 8.93 (s, 1H), 8.52 (d , J = 4.8 Hz, 1H), 8.09 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.48-7.45 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.41-6.39 (m, 2H), 4.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.12-3.80 (bs, 2H), 3.54 (s, 2H), 2.95 (s, 1H), 2.75 (s, 2H), 1.96-1.31 (m, 6H), 0.87-0.81 (m, 1H). 0.33-0.22 (m,4H). MS (ESI): mass calcd. For, C32H33N7O 531.6; m/z found, 533.2 [M+H]+.
실시예-69
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00120
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.43 (d , J = 4.6 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.62-7.58 (m, 1H), 7.44 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H) 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.68 Hz, 1H), 6.40 (s, 2H), 6.15 (s, 1H), 4.53 (bs, 2H ), 3.53 (bs, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.89 (m, 1H), 2.73-2.66 (m, 2H), 1.90-1.86 (m, 2H), 1.64 (bs, 1H), 1.44-1.08 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. For, C29H29N7O 491.02; m/z found, 492.09 [M+H]+.
실시예-70
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00121
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.71 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26-7.12 (m, 4H), 7.01-6.86 (m, 3H), 6.40 (s, 2H), 6.10 (s, 2H), 4.52 (d, J = 3.36 Hz, 2H), 4.17 (bs, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.83 (bs, 2H), 2.67 (bs, 2H ), 1.84 (d, J = 9.24 Hz, 2H), 1.64 (bs, 2H), 1.39 (bs,2H). MS (ESI): mass calcd. for C30H29FN6O 508.2; found m/z 509.16 [M+H]+.
실시예-71
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00122
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.39 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J =7.5 Hz, 1H), 7.25-7.21 (m, 2H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 6.87 (s, 2H), 6.39 (s, 2H), 6.15 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 2.89 (bs, 1H), 2.66 (m, 1H), 1.85 (d, J =12.8 Hz, 2H), 1.63-1.62 (m, 2H), 1.38-1.33 (m, 1H), 1.23-1.17 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C29H29N7O 491.12; found m/z 492.22 [M+H]+.
후술하는 화합물은 상기 중간체 3, 및 실시예 63에 대해서 예시된 과정을 사용하여 합성되었다.
실시예-72
R-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (실시예-72)
Figure pct00123
메틸2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (2)의 제조
상기 반응식-6로부터 얻어지는 중간체 (3) 은 메틸화되어 아래와 같은 중간체 (2)이 얻어졌다. 반응 단계들의 나머지는 실시예-63에 대해서 예시된 바와 동일하다.
Figure pct00124
DMF(10 mL) 중 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (1 0.1 g, 0.25 mmol)의 교반된 용액에 탄산 칼륨 (0.07g, 0.51mmol) 이 첨가된 후 메틸 아이오다이드(0.01 mL, 0.28 mmol)가 실온에서 첨가되어 결과 혼합물은 실온 하에서 12 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 그 후 반응 혼합물은 증발되고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되고, 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 얻어지는 조화합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제 (실리카 겔, 헥산 중 0-20% EtOAc) 되어 담황색 고체가 얻어졌다 (0.05g, 50% yield). MS (ESI): mass calcd. for C24H24N4O2, 400.48; m/z found, 401.2 [M+H]+.
R-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (실시예-72)
Figure pct00125
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 (t , J = 8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.45 ( s, 1H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.47 ( m, 2H ), 4.12 (m, 2H), 3.46 (m, 2H) 2.96 (s, 4H), 2.80 (m, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.66 (m, 1H), 1.46-1.44 (m, 1H) ,1.33-1.18 (m, 3H), 0.31-133 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. for C28H32N6O, 468.61; m/z found, 469.3 [M+H]+.
후술하는 화합물들 (실시예 73, 77 및 80)은 실시예-63에 대해서 예시된 과정을 사용하여 합성되었다.
실시예-73
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논
Figure pct00126
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.60 (m, 1H), 7.14 (bs, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.91 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 6.38 (m, 2H), 4.65 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.45 (m, 2H), 3.83 (bs, 4H), 2.91 (bs, 1H), 2.53 (m, 3H), 1.88 (m, 2H), 1.64 (m,2H), 1.41 (m, 2H), 1.22-1.17 (m, 3H), 0.21-0.20 (m, 2H), 0.01 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C28H32N6O2, 484.26; m/z found, 485.3 [M+H]+.
실시예-74
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00127
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.56 (d , J = 9.2 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 4.65-4.63 (m , 4H), 4.55 (s, 2H), 3.96-3.9 (bs, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.79 (d , J = 7.2 Hz, 2H), 1.89-1.26 (m, 4H), 0.88-0.84 (m, 1H). 0.33-0.26 (m,4H). MS (ESI): mass calcd. For C28H31N5O3, 485.5 m/z found, 486.5 (M+H) +.
실시예-75
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00128
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 7.14 - 7.02 (m, 3H), 6.44 (s, 1H), 4.64 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.58 - 4.56 (m, 2H), 3.45 - 3.44 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.89 - 2.79 (bs, 1H), 2.65 (bs, 2H), 2.01 - 1.97 (m, 2H),1.88 - 1.84 (m, 2H), 1.43 -1.37 (m, 2H), 1.35 - 1.26 (m, 2H), 0.87 - 0.84 (bs, 1H), 0.33 - 0.29 (m, 2H), 0.25 - 0.20 (m, 2H). MS (ESI) calculated for C28H31FN6O m/z 486.25 found (M+H)+. 487.3.
실시예-76
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00129
상기 반응식-9의 중간체 (1)은 실시예-63 (반응식 6)에 대해서 예시된 유사한 과정에 의해서 얻어졌다.
단계 6: 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (2)의 제조
Figure pct00130
DCM (10 mL) 중 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (1, 0.15 g, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.061 g, 0.77 mmol)이 첨가되고 메탄설포닐 클로라이드(0.03 ml, 0.39 mmol)가 0 ℃ 에서 첨가되어 결과 혼합물이 실온 하에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 그 후 반응 혼합물은 증발되고, 및 DCM (50 mL x 3)으로 추출되고, 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 갈색 고체가 얻어졌다 (0.18 g, crude ). LC-MS m/z calcd for C24H24N4O4S, 464.5; m/z found, 465.1 [M+H]+.
단계 7: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실산-(3)의 제조
Figure pct00131
MeOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (2, 0.18 g, 0.39 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (0.027 g, 0.12 mmol)가 첨가되고 60℃ 에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 완전하게 증발되었다. 결과 조생성물은 최소 부피의 물에 용해되고 포화 시트르산 용액으로 산성화되었다. 화합물은 DCM (30 mL x 2)으로 추출되고, 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 담황색 고체로서 조생성물이 얻어졌다 (0.15 g, crude). MS (ESI): Mass calcd. for, C23H22N4O4S, 450.51; m/z found, 451.1 [M+H]+. 실시예-76에 대한 추가적인 단계는 실시예-63에 대해서 예시된 유사한 과정을 사용하여 수행되었다.
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
(실시예-76)
Figure pct00132
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68 (d , J = 6.4 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.31 (d, J = 18 Hz, 2H), 7.15 (s, 2H), 4.66 (bs, 4H), 4.12 (s, 2H), 3.60 (bs, 1H), 3.21 (s, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.68 (s, 2H), 1.86-1.68 (m, 4H), 1.44 (s, 1H), 1.23 (s, 3H), 0.33-0.27 (m ,4H). MS (ESI): mass calcd. For C28H32N6O3S 532.6; m/z found 533 [M+H]+.
실시예-77
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00133
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.84 (m, 1H), 7.68-7.63 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.42-6.40 (m, 2H), 4.63-4.62 (m, 2H), 4.46 (m, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.52 (m, 3H), 2.94 (m, 3H), 1.89 (m, 1H), 1.67 (m, 1H), 1.42-1.34 (m, 2H), 1.22-1.16 (m, 2H), 0.31 (m, 2H), 0.20 (m, 2H). MS (ESI): Mass calcd. for C27H28F2N6O, 490.23; m/z found, 491.2 [M+H]+.
실시예-78
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(6-사이클로프로필-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (실시예-78)
Figure pct00134
단계 6: 메틸 6-사이클로프로필-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (2)의 제조
DCM (10 mL) 중 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (1, 0.2 g, 0.52 mmol) 및 사이클로프로필 보론산 (0.088 g, 1.04 mmol)의 교반된 용액에 구리 (II) 아세테이트 (0.164 g, 1.036 mmol) 가 첨가된 후 피리딘 (0.1 mL, 1.04 mmol) 이 실온에서 첨가되어 및 결과 혼합물은 실온 하에서 공기 중에 24 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 그 후 반응 혼합물은 희석 HCl로 ??치되고, DCM (50 mL x 3)으로 추출되고, 황산 나트륨으로 건조되고 및 감압 하에서 농축되어 조화합물이 얻어졌다. 이는 컬럼 크로마토그래피로 정제 (실리카 겔, 헥산 중 0-20% EtOAc) 되어 담황색 고체가 얻어졌다 (0.11g, 50% yield). MS (ESI): Mass calcd. for C26H26N4O2, 426.2; m/z found, 427 [M+H]+.
실시예-78 에 대한 추가적인 단계들은 실시예-63에 대해서 예시된 유사한 과정을 사용하여 수행되었다.
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(6-사이클로프로필-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (실시예-78)
Figure pct00135
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.65 (t , J = 6.8 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.09 (m, 2H), 7.054 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 4.65 - 4.64 (m, 2H), 4.52 ( m, 2H ), 4.00 (m, 2H), 3.54 (bs, 2H), 2.74 (m, 1H), 2.65 (bs, 2H), 1.88 (m, 2H), 1.69 (bs, 2H), 1.46-1.44 (m, 2H), 1.17 (m, 3H), 0.87- 0.86 (m, 2H), 0.66 (s, 1H), 0.31 - 0.29 (m, 2H), 0.20 - 0.19 (m, 2H). MS (ESI): Mass calcd. for C30H34N6O, 494.64; m/z found, 495.5 [M+H]+.
실시예 79는 실시예-76에 대해서 예시된 상기 과정을 사용하여 합성되었다.
실시예 79
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(펜에틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00136
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.67 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.28 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 4H), 7.17-7.13 (m, 3H), 4.65-4.64 (m, 2H), 4.59-4.57 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 3H), 3.72-3.36 (m, 3H), 3.05 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 2.95-2.93 (m, 2H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 1H), 1.66-1.64 (m, 1H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 3H), 0.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 0.25 (d, J = 3.6 Hz, 2H). MS (ESI): Mass calcd. for C35H38N6O3S , 622.27; m/z found 623.2 (M+H)+.
실시예-80
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00137
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.52 (d , J = 8.4 Hz, 1H), 7.27-7.21 (m, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.92-6.88 (m, 1H), 6.41-6.38 (m, 2H), 4.66 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.49 (bs, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 2.88 (m, 1H), 2.69 (m, 1H), 1.88 (m, 2H), 1.64 (m, 1H), 1.39 (m, 1H), 1.24-1.17 (m, 3H), 0.32 (d, J =7.6 Hz, 2H), 0.21 (m, 2H). MS (ESI): Mass calcd. for C27H29FN6O, 472.57; m/z found, 473.2 [M+H]+.
실시예 81-83은 실시예-76에 대해서 예시된 상기 과정을 사용하여 합성되었다. 실시예 84는 실시예-63에 대해서 예시된 상기 과정을 사용하여 합성되었다.
실시예-81
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(6-((4-클로로페닐)설포닐)-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00138
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 - 7.63 (m, 4H), 7.51 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 7.27 (t , J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 4.57 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.30 - 4.24 (m, 4H), 3.09 - 2.97 (bs, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 1.88 - 1.86 (m, 2H), 1.70 (bs, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 2H), 1.28 - 1.21 (m, 3H), 1.10 (bs, 2H), 0.25 - 0.23 (m, 2H), 0.13 - 0.12 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C30H34N6O3S, 629.18; m/z found, 629.2 [M+H]+ .
실시예-82
(R)- (3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(사이클로프로필설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00139
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68 (t , J = 7.2 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 4.67 - 4.63 (m, 4H), 4.12 (bs, 2H), 2.96 - 2.87 (bs, 2H), 2.73 - 2.65 (m, 3H), 1.89 (m, 2H), 1.67 (bs, 1H), 1.43 - 1.31 (m, 1H), 1.28 - 1.22 (m, 4H), 1.03 - 1.01 (m, 4H), 0.33 - 0.31 (m, 2H), 0.26 (bs, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C30H34N6O3S, 558.7; m/z found, 559.2 [M+H]+.
실시예-83
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-((2-에톡시에틸)설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00140
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.68 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.33-7.27 (m, 2H), 7.15-7.10 (m, 2H), 4.68-4.65 (m, 2H), 4.60-4.58 (m, 2H), 4.14-4.11 (m, 3H), 3.67-3.65 (m, 3H), 3.62-3.60 (m, 2H), 3.12-3.10 (m, 1H), 2.91-2.89 (m, 3H), 2.71-2.69 (m, 2H), 1.88-1.85 (m, 2H), 1.66-1.64 (m, 2H), 1.45-1.43 (m, 1H), 1.27-1.22 (m, 3H), 0.70-0.67 (m, 1H), 0.32(d, J = 6.8 Hz, 2H), 0.23 (d, J = 3.6 Hz, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C31H38N6O4S, 590.27; m/z found, 591.3 (M+H)+.
실시예-84
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논
Figure pct00141
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.56 (m, 1H), 7.08 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.45 (m, 2H), 4.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.57 (bs, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.70 (m, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.80 (m, 2H), 1.30 (m,1H), 1.26 (m,1H), 0.98 (m, 2H), 0.24 (d, J =12 Hz, 2H), 0.19 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C28H32N6O, 468.61; m/z found, 469.1 [M+H]+.
실시예-85
(R)-1-(8-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4,5-다이하이드로-6H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-6-일)에탄-1-온
Figure pct00142
상기 반응식-11의 중간체 (1)은 실시예-63 (반응식 6)에 대해서 예시된 유사한 과정에 의해서 얻어졌다.
단계 6: 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실산-(2)의 제조
Figure pct00143
MeOH (5 mL) 및 물 (0.5 mL) 중 메틸 메틸 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실레이트 (1, 0.09 g, 0.21 mmol)의 교반된 용액에 LiOH.H2O (0.044 g, 1.05 mmol) 가 첨가되고 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 완전하게 증발되었다. 결과 조생성물은 최소 부피의 물에 용해되고 포화 시트르산 용액으로 산성화되었다. 화합물은 DCM (30 mL x 2)으로 추출되고, 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 담황색 고체로서 조생성물이 얻어졌다 (0.07 g, crude). MS (ESI): Mass calcd. for C22H20N4O2, 372.43; m/z found, 373.0 [M+H]+.
단계 7: 6-아세틸-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실산 (3)의 제조
DCM (10 mL) 중 2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-카르복실산 (0.07 g, 0.19 mmol)의 교반된 용액에 피리딘 (0.03 mL, 0.37 mmol) 이 첨가되고 아세틸 클로라이드(0.02 mL, 0.28 mmol)가 0℃ 에서 첨가되어 결과 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해서 모니터링되었다. 반응 혼합물은 증발되고, DCM (50 mL x 3)으로 추출되고, 황산 나트륨으로 건조되고 감압 하에서 농축되어 갈색 고체가 얻어졌다 (0.059 g, 76 % ). LC-MS m/z calcd for C24H22N4O3, 414.4, found 415.1 [M+H]+.
실시예-85의 제조에 대한 나머지 단계들은 실시예-63에대해서 예시된 유사한 과정을 사용하여 수행되었다.
실시예-85
(R)-1-(8-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4,5-다이하이드로-6H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-6-일)에탄-1-온
Figure pct00144
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.90 (s,1H), 7.68 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.53 (s, 1H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 6.00 (bs, 2H), 4.67-4.58 (m, 4H), 4.17 (s, 3H), 3.00 (bs, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.96 (s, 1H), 1.70 (s, 1H), 1.46 (s, 2H), 1.22 (s, 2H), 0.34-0.26 (m,4H). MS (ESI): Mass calcd. for C29H32N6O2, 496.6; m/z found, 497.3 [M+H]+.
실시예-86
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메탄티온
Figure pct00145
톨루엔 (50 mL) 중 (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (실시예-63, 0.07g, 0.15 mmol) 교반된 용액에, 로손 시약(Lawessons reagent) (0.12 g, 0.39 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물은 100℃ 의 배스(bath) 온도에서 12 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 NaHCO3 (50 mL x 2)으로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 15-100% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메탄티온이 얻어졌다 (0.007 g, 10% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8.06 (m, 1H), 7.79 (m, 1H), 7.67 (t, J = 8 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 12 Hz, 1H), 7.28-7.03 (m, 2H), 6.39 (m, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.63 (m, 2H), 4.47 (bs, 2H), 3.79 (bs, 1H), 3.48 (bs, 2H), 2.04-1.97 (m, 3H), 1.72-1.61 (m, 4H), 1.44 (m, 2H), 0.83 (s, 1H), 0.32-0.31 (d. J = 4 Hz, 2H), 0.21 (m, 2H). MS (ESI): Mass calcd. for C27H30N6S, 470.64; m/z found 471.2[M+H]+.
실시예-87
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논의 합성
Figure pct00146
단계-1: 메틸-2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (2)의 합성
Figure pct00147
N, N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 및 물 (3.0 mL) 중 메틸-5-아미노-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (1, 0.33 g, 1.31 mmol) 및 7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (7a, 0.27 g, 1.31 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 퍼옥소모노설페이트 (옥손, 0.484 g, 1.57 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물이 첨가되었다. 침전된 고체는 여과되고 물 (20 mL x 2) 및 메탄올(10 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 황색 고체로서 메틸-2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (2)가 얻어졌다. Yield: 0.12 g (22%). MS (ESI) 439.11; m/z found 440.28 [M+H]+1.
단계-2: 2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (3)의 합성
Figure pct00148
테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 및 메탄올(3.0 mL) 중 메틸-2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (2, 0.12 g, 0.29 mmol)의 교반된 용액에, 5N 수산화나트륨 용액 (3.0 mL) 이 첨가되고 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 결과 조생성물은 최소 부피의 물에 용해되고 0 ℃ 에서 pH 2~3 까지 포화 시트르산 용액으로 산성화되었다. 침전된 고체는 여과되고, 물 (10 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 백색 고체로서 2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (3) 이 얻어졌다. Yield: 0.11 g (89%). MS (ESI) 425.09; m/z found 424.13 [M-H]-1.
단계-3: tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (4)의 합성
Figure pct00149
다이클로로메탄 (10.0 mL) 중 2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (3, 0.11 g, 0.25 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸-(R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (3b, 0.06 g, 0.31 mmol) 및 트리에틸아민 (0.11 mL, 0.83 mmol) 이 첨가된 후, 프로필포스포닉 안하이드라이드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.25 mL, 0.86 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물 및 염수 용액으로 세척되고, 또한 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 및 RediSep 컬럼, 4.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (4)가 얻어졌다. Yield: 0.07 g (45%). MS (ESI) 607.24; m/z found 608.32 [M+1]+1.
단계-4: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (실시예-87)의 합성
Figure pct00150
다이클로로메탄 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (4, 0.07 g, 0.11 mmol)의 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 이 0 ℃ 에서 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 완전하게 농축되고, 포화 중탄산 나트륨 용액 (10 mL)에 의해 염기성화되었다. 화합물은 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 농축되어 백색 고체로서, (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논이 얻어졌다. Yield: 0.042 g (72%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 7.74-7.70 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.24 (t, J = 9.16 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 4.60-4.58 (m, 4H), 4.17(bs, 1H), 3.60 (bs, 1H), 2.90 (bs, 2H), 2.64 (m, 1H), 1.86-1.83 (m, 1H), 1.64 (bs, 2H), 1.43 (m, 1H), 1.23-1.12 (m, 3H), 0.28 (d, J = 7.68 Hz, 2H), 0.06 (d, J = 4.36 Hz, 2H). MS (ESI): 507.18; found m/z 508.36 [M+H]+.
실시예-88
(R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논의 합성
Figure pct00151
단계-1: 메틸-2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인덴-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (2)의 합성
Figure pct00152
N,N-디메틸포름아미드(5.0 mL) 및 물 (1.5 mL) 중 메틸-5-아미노-3,4-다이하이드로-2H-벤조[b][1,4]옥사진-7-카르복실레이트 (1, 0.200 g, 0.96 mmol) 및 7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (2a, 0.260 g, 1.05 mmol)의 교반된 용액에, 포타슘 퍼옥소모노설페이트 (옥손, 0.175g, 1.15 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물이 첨가되었다. 침전된 고체는 여과되고 물 (10 mL x 2) 및 메탄올(5 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 황색 고체로서 메틸 2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인덴-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (2) 이 얻어졌다. Yield: 0.30 g (crude). MS (ESI) 458.90; m/z found 459.80 [M+H]+1.
단계-2: 2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (3)의 합성
Figure pct00153
테트라하이드로푸란 (5.0 mL) 및 메탄올(3.0 mL) 중 메틸-2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인덴-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실레이트 (2, 0.30 g, 0.65 mmol)의 교반된 용액에, 5N 수산화나트륨 용액(3.0 mL)이 첨가되고 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 완전하게 농축되었다. 결과 조생성물은 최소 부피의 물에 용해되고 0 ℃ 에서 pH 2~3 까지 포화 시트르산 용액으로 산성화되었다. 침전된 고체는 여과되고, 물 (10 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 백색 고체로서 2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3, 4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (3) 이 얻어졌다. Yield: 0.250 g (Crude). MS (ESI) 445.86; m/z found 446.89 [M+H]+1.
단계-3: tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (4)의 합성
Figure pct00154
다이클로로메탄 (10.0 mL) 중 2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르복실산 (3, 0.25 g, 0.56 mmol)의 교반된 용액에, tert-부틸-(R)-피페리딘-3-일카르바메이트 (3b, 0.134 g, 0.67 mmol) 및 트리에틸아민 (0.2 mL, 1.74 mmol)이 첨가된 후, 프로필포스포닉 안하이드라이드 (에틸 아세테이트 중 50% 용액, 0.5 mL, 1.96 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 층은 물, 염수 용액으로 세척되고 무수 황산 나트륨으로 건조되었다. 유기 층은 여과되고 농축되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 70% 에틸 아세테이트 및 RediSep 컬럼, 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 백색 고체로서 tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (4) 가 얻어졌다. Yield: 0.10 g (30%). MS (ESI) 628.13; m/z found 629.35 [M+1]+.
단계-4: (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (실시예-88)의 합성
Figure pct00155
다이클로로메탄 (5.0 mL) 중 tert-부틸 (R)-(1-(2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)카르바메이트 (4, 0.1 g, 0.15 mmol) 교반된 용액에, 트리플루오로아세트산 (1.0 mL) 이 0 ℃ 에서 첨가되고 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 농축되었다. 반응 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액(5.0 mL)으로 염기성화되었다. 화합물은 다이클로로메탄 (10 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 진공 하에서 농축되어 오프화이트색 고체로서, (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논이 얻어졌다. Yield: 0.025 g (30%).
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.03 (s, 1H), 8.40 (s, 2H), 7.76 (d, J = 7.84 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.31 (d, J = 7.52 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.16 (t, J = 7.76 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.44 (s, 2H), 4.70 (d, J = 4.28 Hz, 2H), 4.57 (d, J = 4.24 Hz, 2H), 4.14 (s, 1H), 3.58 (s, 1H), 2.89 (bs, 1H), 2.69-2.66 (m, 1H), 2.17-1.89 (m, 2H), 1.84 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 1.63 (bs, 1H), 1.41 (m, 1H), 1.22 (m, 2H). MS (ESI): 528.01; found m/z 528.42 [M+H]+.
중간체의 합성
1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (실시예-5에 대한 중간체)의 합성:
Figure pct00156
단계-1: 에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (3)
Figure pct00157
DMSO (100 mL) 중 2-bromonicotinaldehyde (1, 10.0 g, 53.7 mmol)의 교반된 용액에, Cs2CO3 (35.0 g, 107 mmol), CuI (1.05 g, 5.37 mmol) 가 첨가된 후 에틸-2- 이소사이아노아세테이트 (2, 7.9 mL, 69.8 mmol) 가 첨가되고 80℃ 에서 16 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 a). 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고 셀라이트를 통하여 여과되었다. 이에 물 (100 mL) 이 첨가되고 화합물은 EtOAc (200 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 으로 건조되고 진공 하에서 증발되었다. 조생성물은 헥산 중 30-50% EtOAc 를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 갈색 수지(gum)로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 45%, 4.5 g). MS (ESI): mass calcd. for C10H10N2O2, 190.20; m/z found 191.0 (M+H)+.
단계-2: 1-(Tert-부틸) 2-에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-di카르복실레이트 (4)
Figure pct00158
THF (50 mL) 중 에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실레이트 (3, 34.5 g, 23.6 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (6.5 mL, 47.3 mmol) 이 첨가된 후 Boc 안하이드라이드 (3.6 g, 35.5 mmol) 가 첨가되고 실온에서 16 시간 동안 교반되었다 (반응 조건 b). 반응 혼합물에 물 (100 mL)이 첨가되고 EtOAc (200 mL)로 추출되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 으로 건조되고 진공 하에서 증발되었다. 조생성물은 헥산 중 20-30% EtOAc 용리액 및 실리카 겔을 사용하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 갈색 수지로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 81%, 5.5 g). MS (ESI): mass calcd. for C15H18N2O4 , 290.32; m/z found, 291.1 (M+H)+.
단계-3: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (5)
Figure pct00159
THF (40 mL) 중 1-(tert-부틸) 2-에틸 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-1,2-di카르복실레이트 (4, 5.5 g, 18.9 mmol) 교반된 용액에, 물 (10 mL) 중 LiOH (3.9 g, 94.8 mmol) 가 첨가되고 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 증발되고 최소 양의 물에 용해되었다. 이에, 포화 시트르산 용액이 산성 및 침전 형태가 여과에 의해서 수집될 때까지 첨가되고, 건조되어 백색 고체로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 81%, 2.5 g). MS (ESI): mass calcd. for C8H6N2O2, 162.04; m/z found, 163.1 (M+H)+.
단계-4: N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사아미드 (7)
Figure pct00160
DCM (50 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복실산 (5, 2.5 g, 15.4 mmol) 및 N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (6, 1.8 g, 18.5 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (10.6 mL, 77.1 mmol), HOBt (3.54 g, 23.14 mmol) 가 첨가된 후 EDC.HCl (4.42 g, 23.18 mmol)이 0℃ 에서 첨가되어 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 셀라이트를 통하여 여과되고 여과물이 증발되었다. 조생성물에, 물 (10 mL)이 첨가되고 화합물은 DCM (30mL)으로 추출되었다. 유기 층은 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 DCM 중 2-4% MeOH 용리액 및 실리카 겔을 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어 오프화이트색 고체의 생성물이 얻어졌다. (Yield: 82%, 2.6 g). MS (ESI): mass calcd. for C10H11N3O2, 205.09; m/z found, 206.1 (M+H)+.
단계-5: 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (8)
Figure pct00161
THF (10 mL) 중 N-메톡시-N-메틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르복사아미드 (7, 0.5 g, 2.43 mmol) 교반된 용액에, THF 중 1M LAH (3.6 mL, 3.65 mmol)가 -78℃ 에서 첨가되고 반응 혼합물은 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 포화 Na2CO3 용액으로 염기성화되고 DCM (2 X 25mL)으로 추출되었다. 반응은 포화 NH4Cl (10 mL) 용액으로 ??치되고 화합물은 EtOAc (50 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4으로 건조되었다. 조생성물은 헥산 중 25-30% EtOAc을 사용하여 플래시(flash) 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 백색 고체로서 화합물이 얻어졌다. (Yield: 85%, 0.3g). MS (ESI): mass calcd. for C8H6N2O, 146.15; m/z found, 147.1 (M+H)+.
단계-6: 1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (9)
Figure pct00162
DMF (10 mL) 중 1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-카르브알데히드 (8, 0.3 g, 2.19 mmol) 교반된 용액에, K2CO3 (0.91 g, 6.57 mmol) 가 첨가된 후 에틸 아이오다이드 (0.5 g, 3.28 mmol) 가 첨가되고 반응 혼합물은 동일한 온도에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물에 물 (15 mL)이 첨가되고 EtOAc (50 mL)로 추출되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 으로 건조되었다. 조생성물은 헥산 중 15-20% EtOAc를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해서 정제되어 무색 오일로서 화합물이 얻어졌다. (Yield: 95%, 0.34 g). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ, ppm: 9.94 (s, 1H), 8.52 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.65-4.60 (m, 2H), 1.27 (t, J = 6.4 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C10H10N2O, 174.08; m/z found, 175.2 (M+H)+.
1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-74에 대한 중간체)의 합성:
Figure pct00163
단계-1: N,6-디메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사아미드 (3)의 제조
Figure pct00164
DCM (20 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카르복실산 (1, 3 g, 15.69 mmol) 교반된 용액에, N,O-다이메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 (2, 3 g, 31.38 mmol)이 첨가된 후, 하이드록시벤조트리아졸 (3.6 g, 23.5 mmol), N-(3-다이메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드 (4.5 g, 23.5 mmol) 및 TEA (11.3 mL, 120.7 mmol)가 첨가되고, 반응 혼합물은 동일한 온도에서 5 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 25-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 베이지색 고체로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 75%, 0.86 g). MS (ESI): mass calcd. for C12H14N2O3, 234.10; m/z found, 235 (M+H)+.
단계-2: 6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4)의 제조
Figure pct00165
THF (20 mL) 중 N,6-디메톡시-N-메틸-1H-인돌-2-카르복사아미드 (3, 2 g, 8.54 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 LAH 1M 용액 (12.8 mL, 12.75 mmol) 이 냉각 조건 하에서 천천히 첨가되고, 그 후 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 백색 고체로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 60%, 0.9 g). MS (ESI): mass calcd. for C10H9NO2, 175.06; m/z found, 176.1 (M+H)+.
단계-3: 1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (6)의 제조
Figure pct00166
DMF (5 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 0.28 g, 1.6 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (1.1 g, 8 mmol)이 첨가된 후 (브로모메틸)사이클로프로판 (5, 0.23 mL, 1.72 mmol) 이 첨가되고 반응 혼합물은 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 갈색 액체로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 63%, 0.23 g). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.72 (s, 1H), 7.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.3 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.26-1.21 (m, 1H), 0.40-0.38 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. for C14H15NO2, 229.1; m/z found, 230.2 (M+H)+.
1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-13에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00167
DMF (10 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.5 g, 3.44 mmol) 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (1.42 g, 10.3 mmol) 이 첨가된 후 1-(브로모메틸)-4-클로로벤젠 (0.84 g, 4.13 mmol) 이 첨가되고 반응 혼합물은 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 반백색 고체로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 93.4%, 0.86 g). 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 9.9 (s, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.60-7.56 (m, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.31 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.18-7.14 (m, 1H), 7.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 5.8 (s, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C16H12ClNO, 269.73; m/z found, 270.1 (M+H)+.
1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-1, 2, 4, 6, 7, 38, 62, 72, 76, 78, 79, 85 및 86에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00168
DMF (20 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1 g, 6.89 mmol) 의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (2.8 g, 20.67 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (0.68 mL, 7.58 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (1 g, 76% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO d6) δ (ppm): 9.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.45 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.24-1.14 (m, 1H), 0.39-0.35 (m, 4H). MS (ESI): mass calcd. for C13H13NO, 199.1; m/z found, 200.1 (M+H) +.
1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-65에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00169
단계 1: 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2)_의 제조
Figure pct00170
DMF (50 mL) 중 수소화 나트륨(0.88 g, 22.2 mmol)의 용액에 DMF 중 6-플루오로-1H-인돌 (1, 3.0 g, 22.2 mmol)의 용액이 0oC에서, 적상으로 15 분 동안 첨가되었다. DMG 중 벤젠설포닐 클로라이드(2.86 mL, 22.2 mmol)가 0oC 에서 첨가되고 2 시간 동안 실온에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 빙수 (50 mL)가 첨가되고, 그 후 침전물이 여과 제거되고 빙수로 세척되어 백색 고체가 얻어졌다. (6.0 g, yield 98.19 %).
단계 2: 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3) 제조
Figure pct00171
건(dry) THF (60 mL) 중 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2, 6.0 g, 22.0 mmol) 의 용액에 THF 중 리튬 다이이소프로필아미드 2M (10.9 mL g, 22.0 mmol)가 -78 oC 에서 첨가되고 5-8 분 동안 교반된 후, 건(dry) DMF (2.5 mL, 33.0 mmol)가 -78 oC 에서 첨가되고 10 분 동안 -78 oC 에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 수용(aqueous) 암모늄 클로라이드(20 mL)가 첨가되고, 그 후 EtOAc으로 추출되었다. 유기 층은 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되어 황색 고체가 얻어졌다 (6.0 g, yield 90.90%). MS (ESI): m/z 304.2 (M+H)+.
단계 3: 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4)의 제조
Figure pct00172
THF (50 mL) 중 6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3,1g, 3.3 mmol) 의 교반된 용액에, TBAF (THF 중 1M) (9.15 mL, 16.5mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 15-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 점착성(sticky) 고체로서 6-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.45 g, 90% Yield) MS (ESI): Mass calcd. for C9H6FNO, 163 m/z; found, 164 (M+H)+.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (5)의 제조
Figure pct00173
DMF (10 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 0.5 g, 3.44 mmol) 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (1.42 g, 10.3 mmol) 이 첨가된 후 (브로모메틸)사이클로프로판 (0.84 g, 4.13 mmol) 이 첨가되고 반응 혼합물은 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 10-15% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 반백색 고체의 생성물이 얻어졌다. (Yield: 93.4%, 0.86 g). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.81 (s, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.25 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.97-6.91 (m, 1H), 4.43 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.32-1.25 (m, 1H), 0.5-0.45 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C13H12FNO, 217.09; m/z found, 218.0 (M+H)+.
1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-10에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00174
DMF (20 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1 g, 6.89 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.7g, 20.68 mmol) 및 (4-(브로모메틸)피리딘 (1.1 g, 6.89 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃ 에서 12 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.5 g, 31% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): δ 9.92 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.67-7.64 (m, 1H), 7.56 (d, J =12 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C15H12N2O, 236.09; m/z found, 237.0 (M+H) +.
1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-16, 및 66에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00175
DMF (20 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1 g, 6.89 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.7g, 20.68 mmol) 및 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드 (1.1 g, 6.89 mmol) 가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃ 에서 12 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.4 g, 25% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 8.41-8.38 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.4 Hz, 1H ), 7.58 ( bs, 1H)), 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.18 (t, J = 16 Hz, 1H), 5.85 (s, 2H), MS (ESI): mass calcd. for C15H12N2O, 236.27; m/z found, 237.1 (M+H) +.
1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-11 및 69에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00176
DMF (20 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1 g, 6.89 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.7g, 20.68 mmol) 및 2-(브로모메틸)피리딘 (1.1g, 6.89 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80℃ 에서 12 시간 동안 환류되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.8 g, 50% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.56 (d, J = 12 Hz, 2H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.17-7.13 (m, 1H), 6.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.89 (s, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C16H12ClNO, 269.73; m/z found, 270.1 (M+H)+.
1-에틸-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-3에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00177
DMF (15 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1 g, 6.89 mmol) 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (2.85 g, 20.6 mmol) 이 첨가된 후 아이오도에탄 (0.6 mL, 7.58 mmol) 이 첨가되고 반응 혼합물은 동일하 온도에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 분쇄된 얼음에 부어지고, 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조되고 진공 하에서 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 점성(viscous) 액체로서 1-에틸-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. (Yield: 1g, 90%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d-6) δ (ppm): 9.88 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8Hz, 1H), 7.61 (d, 1H, J = 8 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.41-7.37 (m, 1H), 7.16-7.12 (m, 1H), 4.58-4.52 (m, 2H), 1.26-1.23 (m, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C11H11NO, 173.08; m/z found, 174.0 (M+H)+.
1-벤질-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-18에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00178
DMF (20 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1 g, 6.89 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (2.8 g, 20.68 mmol) 및 (브로모메틸)벤젠 (1.2 g, 7.58 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 점성 액체로서 1-벤질-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.5 g, 33% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.38-7.35 (m, 1H), 7.26-7.20 (m, 2H), 7.18-7.13 (m, 2H), 7.05 (d, J = 4 Hz, 2H), 5.82 (s, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C16H13NO, 235.10; m/z found, 236.1 (M+H)+.
1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-14에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00179
DMF (15 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1 g, 6.89 mmol) 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (2.85 g, 20.6 mmol) 이 첨가된 후 1-(클로로메틸)-2-플루오로벤젠 (1.19 g, 8.26 mmol)이 첨가되고 반응 혼합물은 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 분쇄된 얼음에 부어지고, 물로 희석되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. 유기 층은 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 진공 하에서 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조생성물은 에틸 아세테이트 및 헥산을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 회색 고체로서 1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (Yield:1.8g, 96.5%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.58-7.54 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 1H), 7.28-7.15 (m, 3H), 7.01-6.97 (m, 1H), 6.55-6.51 (m, 1H), 5.88 (s, 2H). MS (ESI): mass calcd. for C16H12FNO, 253.09; m/z found, 254.0 (M+H)+.
1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-9, 64 및 75에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00180
단계 1: 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (3)의 제조
Figure pct00181
DMF (10 mL) 중 수소화 나트륨 (0.06 g, 15 mmol)의 용액에 DMF 중 5-플루오로-1H-인돌 (1, 0.2 g, 15 mmol) 의 용액이 0 oC에서, 적상으로 15 분 동안 첨가된 후 DMF 중 벤젠설포닐 클로라이드 (2, 0.26 g, 15 mmol)의 용액이 0 oC 에서 첨가되고 반응 혼합물은 2 시간 동안 실온에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 빙수(50 mL)가 첨가되고, 그 후 침전물이 여과 제거되고 빙수로 세척되어 갈색 고체가 얻어졌다. (0.25 g, 62.50 % Yield). MS (ESI) m/z 275.0 (M+H)+.
단계 2: 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4)의 제조
Figure pct00182
건 THF (50 mL) 중 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (3, 0.250 g, 1.0 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 다이이소프로필아미드 1M (0.5 mL g, 1.0 mmol)이 -78 oC에서 첨가된 후, 건 DMF (0.11 mL, 1.5 mmol) 가 -78 oC 에서 첨가되고 10 분 동안 -78 oC 에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 수용(aqueous) 암모늄 클로라이드(20 mL)가 첨가되고 EtOAc으로 추출되었다. 유기 층은 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 및 감압 하에서 농축되어 갈색 고체가 얻어졌다. (0.150 g, 54.54 % Yield). MS (ESI) m/z 304.1 (M+H)+.
단계 3: 5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (5)의 제조
Figure pct00183
THF (50 mL) 중 5-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 1.85 g, 6.105 mmol)의 교반된 용액에, TBAF (1M in THF) (9.15 mL, 9.158 mmol) 가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 15-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 점착성 고체로서 5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.65 g, 65% Yield) MS (ESI): Mass calcd. for C9H6FNO, 163.15; m/z found, 162.0 [M-H]-.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (7)의 제조
Figure pct00184
DMF (50 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (5, 0.65 g, 3.98 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (1.64 g, 11.94 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (6, 0.58 mL, 5.98 mmol) 이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 점착성 고체로서 1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.76 g, 88% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 7.73-7.69 (m, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.29-7.24 (m, 1H), 4.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.23-1.16 (m, 1H), 0.41-0.32 (m, 4H). MS (ESI): Mass calcd. for C13H12FNO, 217.24: m/z found, 218.1 [M+H]+.
1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-8 및 84에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00185
단계 1: 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2)의 제조
Figure pct00186
DMF (10 mL) 중 수소화 나트륨 (0.92 g, 23 mmol) 의 용액에 DMF 중 7-메틸-1H-인돌 (1, 3.0 g, 23 mmol) 의 용액이 0 oC에서, 적상으로 15 분 동안 첨가되었다. DMF 중 벤젠설포닐 클로라이드 (2.96 mL, 23 mmol) 가 0oC 에서 첨가되고 2 시간 동안 실온에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 빙수 (50 mL)가 첨가되고, 그 후 침전물이 여과 제거되고 빙수로 세척되어 갈색 고체가 얻어졌다 (5.30 g, 85.50%). MS (ESI) m/z 272.1 (M+H)+.
단계 2: 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3) 제조
Figure pct00187
건 THF (50 mL) 중 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2, 5.3 g, 20.0 mmol)의 용액에 TMF 중 리튬 다이이소프로필아미드 1.5M (13.0 mL, 20.0 mmol) 이 -78 oC 에서 첨가되고 5-8 분 동안 교반된 후, 건 DMF (2.33 mL, 30.0 mmol) 가 -78 oC 에서 첨가되고 10 분 동안 -78 oC 에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 수용 암모늄 클로라이드(20 mL)가 첨가되고, 그 후 EtOAc으로 추출되었다. 유기 층은 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되어 적색 점성 액체가 얻어졌다 (5.0 g, 85.47 %). MS (ESI) m/z 300.2 (M+H)+.
단계 3: 7-메틸-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4)의 제조
Figure pct00188
THF (20 mL) 중 7-메틸-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3, 2 g, 6.68 mmol)의 교반된 용액에, THF 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이의 1M 용액 (10 mL, 10.2 mmol)이 첨가되고 80 ℃ 에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물 (20 mL)이 첨가되고 EtOAc (100 mL)로 추출되었다. 유기 층은 무수 Na2SO4 으로 건조되고 진공 하에서 증발되었다. 조생성물은 헥산 중 15-20% EtOAc를 사용하여 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 갈색 고체로서 생성물이 얻어졌다. (0.8 g, 58% Yield). MS (ESI): Mass calcd. for C10H9NO, 159.07; m/z found 160.1 (M+H)+.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-카르브알데히드 (5)
Figure pct00189
DMF (20 mL) 중 7-메틸-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 0.85 g, 5.345 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (2.21 g, 16.035 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (4a, 0.78 mL, 8.018 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 점착성 고체로서 1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2- 카르브알데히드가 얻어졌다 (0.52 g, 45% Yield). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.82 (s, 1H), 7.58 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.13 (d , J = 6.8 Hz, 1H), 6.26 (m, 1H), 4.83 (d , J = 6.8 Hz, 2H), 2.77 (s , 3H), 1.15-1.10 (m, 1H), 0.41-0.33 (m, 4H). MS (ESI): Mass calcd. for C14H15NO, 213.28; m/z found, 214.1 [M+H]+.
1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-17에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00190
단계 1: 5,6-디메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2)의 제조
Figure pct00191
DMF (50 mL) 중 수소화 나트륨 (0.56 g, 14 mmol)의 용액에 DMF 중 5,6-디메톡시-1H-인돌 (1, 2.5 g, 14 mmol) 의 용액이 0oC에서, 적상으로 15 분 동안 첨가되었다. DMF 중 벤젠설포닐 클로라이드 (1.8 mL, 14 mmol) 가 0oC 에서 첨가되고 2 시간 동안 실온에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 빙수 (50 mL)가 첨가되고, 그 후 침전물이 여과 제거되고 빙수로 세척되어 백색 고체가 얻어졌다. (4.20 g, 93.95 % Yield). MS (ESI): mass calcd. for C16H15NO4S, 317.07; m/z found, 318.1 [M+H]+.
단계 2: 5,6-디메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3) 제조
Figure pct00192
건 THF (60 mL) 중 5,6-디메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2, 4.2 g, 13.2 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 다이이소프로필아미드 2M (8.8 mL g, 13.2 mmol) 이 -78 oC 에서 첨가되고 5-8 분 동안 교반된 후, 건 DMF (1.54 mL, 20.0 mmol) 가 -78 oC 에서 첨가되고 10 분 동안 -78 oC 에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 수용 암모늄 클로라이드(20 mL)가 첨가되고, 그 후 EtOAc으로 추출되었다. 유기 층은 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되어 황색 고체가 얻어졌다 (3.5 g, 78.26% Yield). MS (ESI): mass calcd. for C17H15NO5S, 345.07; m/z found, 346.1 [M+H]+.
단계 3: 5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4)의 제조
Figure pct00193
THF (50 mL) 중 5,6-디메톡시-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3, 2 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에, TBAF (1M in THF) (8.8 mL, 8.2 mmol) 가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 수지상(gummy) 고체로서 원하는 화합물이 얻어졌다 (1 g, 88.6% Yield). MS (ESI): mass calcd. for C11H11NO3, 205.07; m/z found, 206.1 [M+H]+.
단계 4: 1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (5)의 제조
Figure pct00194
DMF (20 mL) 중 5,6-디메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 1 g, 4.8 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (1.9 g, 14 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 ( 0.7 g, 5.7 mmol) 이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 표제 화합물이 얻어졌다 (0.7 g, 56.3% Yield). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.71 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 1.30-1.25 (m, 1H), 0.49-0.41 (m, 4H). MS (ESI): Mass calcd. for C15H17NO3, 259.31; m/z found, 260.2 [M+H]+.
에틸벤조[b]티오펜e-2-카르브알데히드 (실시예-12에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00195
단계 1: 메틸 3-에틸벤조[b]티오펜e-2-카르복실레이트 (3)
Figure pct00196
THF (10 mL) 중 NaH (오일 중 60%, 0.17g, 4.27mmol)의 현탁액에 메틸 2-메르캅토아세테이트 (2, 0.41 g, 3.94 mmol)가 실온에서 첨가되고 동일한 온도에서 30 분 동안 교반되었다. 반응물에 THF 중 1-(2-플루오로페닐)프로판-1-온 (1, 0.5 g, 3.28 mmol)의 용액이 첨가되고 16 시간 동안 환류되도록 하였다 (반응 조건 a). 반응의 완료는 LCMS에 의해서 모니터링되었다. 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, EtOAc 로 희석되고 1N NaOH 및 물로 세척되었다. 유기 층은 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조혼합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 갈색 오일로서 생성물이 얻어졌다 (Yield: 0.4 g, 57.14 %). MS (ESI): mass calcd. for C12H12O2S, 220.06; m/z found, 221.1 (M+H)+.
단계 2: (3-에틸벤조[b]티오펜-2-일) 메탄올(4)
Figure pct00197
THF (10 mL) 중 메틸 3-에틸벤조[b]티오펜e-2-카르복실레이트 (3, 0.5 g, 1.81 mmol)의 용액에 THF 중 LAH의 1M 용액(2.7 mL, 2.72 mmol)이 적상으로 0℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 2 시간 동안 250C 에서 교반되었다 (반응 조건 b). 반응은 TLC에 의해서 모니터링되었다 (1:1, EtOAc: 헥산). 반응 혼합물은 포화 NH4Cl (10 mL)에 의해서 ??치되고, 셀라이트를 통하여 여과되고 EtOAc로 추출되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조혼합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 황색 오일로서 생성물이 얻어졌다 (Yield: 0.24 g, 70.58 %). MS (ESI): mass calcd. for C11H12OS, 192.06; m/z found, 192.9 (M+H)+.
단계 3: 에틸벤조[b]티오펜e-2-카르브알데히드 (5)
Figure pct00198
DCM (10 mL) 중 (3-에틸벤조[b]티오펜-2-일) 메탄올(4, 0.24 g, 1.25 mmol)의 용액에 데스 마틴 퍼아이오디난(0.79 g, 1.87 mmol)이 0℃ 에서 첨가되었다 (반응 조건 c). 반응 혼합물은 2 시간 동안 250C에서 교반되었다. 반응은 TLC에 의해서 모니터링되었다 (1:1, EtOAc: 헥산). 반응 혼합물은 포화 NaHCO3 (10 mL)로 ??치되고, 셀라이트로 여과되고 DCM으로 추출되었다. 유기 층은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조혼합물은 컬럼 크로마토그래피로 정제되어 황색 고체로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 0.18 g, 81.8 %).1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 10.33 (s, 1H), 8.08-8.02 (m, 2H), 7.56 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.33-3.30 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.2 Hz, 3H). MS (ESI): mass calcd. for C11H10OS, 190.05; m/z found, 191.0 (M+H)+.
1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-15에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00199
DMF (20 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.5 g, 3.44 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (1.42 g, 10.34 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (0.716 g, 3.79 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 고체로서 1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.8 g, 97% Yield). 1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.10-7.00 (m, 2H), 6.95 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.79 (s, 2H): MS (ESI): Mass calcd. for C16H12FNO, 253.28; m/z found, 254.0 [M+H]+.
1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-19에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00200
DMF (20 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.5 g, 3.44 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (1.42 g, 10.34 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-메톡시벤젠 (0.76 g, 3.79 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 고체로서 1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.4 g, 43% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.75 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.25-7.17 (m, 1H), 7.12 (m, 2H), 6.83 (t, J = 8 Hz, 2H), 5.81 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), MS (ESI): Mass calcd. for C17H15NO2, 265.31; m/z found, 266.1 [M+H]+.
1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-20에 대한 중간체) 의 합성
Figure pct00201
N, N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.80 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (5.36 g, 90.5mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄(0.62 mL, 6.7 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산(hexanes) 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 담황색 오일로서 1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 3.0 g (42%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.44 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 3.15 (s, 3H).
1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-23에 대한 중간체) 의 합성
Figure pct00202
N, N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 2.0 g, 11.4 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (11.14 g, 34.3 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (1.41 mL, 13.7 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산(hexanes) 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 담황색 오일로서 1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.80 g (31%), MS (ESI) 229.13; m/z found 230.1 [M+H]+1.
1-(사이클로프로필메틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-60에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00203
N, N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 2.0 g, 11.4 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (11.14 g, 34.3 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (1.41 mL, 13.7 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산(hexanes) 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 담황색 오일로서 1-(사이클로프로필메틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.79 g (30%), MS (ESI) 229.13; m/z found 230.1 [M+H]+1.
6-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-21에 대한 중간체) 의 합성
Figure pct00204
N, N-디메틸포름아미드(3 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.80 g, 4.57 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (4.4 g, 13.7 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.51 mL, 5.48 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 오프화이트색 반오일(semi oil)로서 6-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.60 g, 60%, MS (ESI): 235; m/z found 234.10 [M-1]-1.
1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-70에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00205
N, N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 2.0 g, 13.7 mmol)의 용액에, 탄산 칼륨 (5.6 g, 41.1 mmol) 및 1-(브로모메틸)-2-플루오로벤젠 (3.1 g, 16.5 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다.
1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-11 및 71에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00206
N, N-디메틸포름아미드(40 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.50 g, 10.3 mmol)의 용액에, 탄산 칼륨 (4.2 g, 31.0 mmol) 및 4-(브로모메틸)피리딘 하이드로브로마이드 (3.1 g, 12.4 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 오일로서 1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 1.0 g (40%). MS (ESI) 236.01; m/z found 2.37.12.1 [M+H]+1.
1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드) (실시예-25에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00207
N, N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 6.81 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (11.2 g, 34.4 mmol) 및 2-(클로로메틸)피라진 (1.0 g, 8.27 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (3a). Yield: 0.80 g (48%). MS (ESI): 237.26, m/z found 238.12 [M+H]+1.
1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-28에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00208
N, N-디메틸포름아미드(30.0 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.5 g, 9.2 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (8.9 g, 27.6 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (1.47 g, 11.2 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 1.5 g (75%). MS (ESI): 217.24, m/z found 218.34 [M+H]+1.
1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-29에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00209
N, N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.20 g, 8.27 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (8.08 g, 24.01 mmol) 및 5-(클로로메틸)피리미딘 (1.0 g, 8.27 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 갈색 고체로서 1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 1.60 g (81%). MS (ESI): 237.26, m/z found 238.32 [M+H]+1.
1-(피리다진-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-30에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00210
N, N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 6.81 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.7 g, 20.01 mmol) 및 3-(클로로메틸)피리다진e (1.0 g, 7.10 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 갈색 고체로서 1-(피리다진-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (3a). Yield: 1.40 g (Crude). MS (ESI): 237.26, m/z found 238.42 [M+H]+1.
1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드) (실시예-40에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00211
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 6.89 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.70 g, 20.68 mmol) 및 4-(브로모메틸)테트라하이드로-2H-피란 (1.48 g, 8.27 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 백색 고체로서 1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다). Yield: 0.80 g (48%). MS (ESI);243.13 m/z found: 244.17[M+H]+1.
1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-41에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00212
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.50 g, 3.44 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (3.3 g, 10.34 mmol) 및 사이클로부틸메틸 메탄설포네이트 (2b, 0.84 g, 5.17 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 100 ℃ 에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 오일성 액체로서 1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (3a). Yield: 0.650 g (88%). MS (ESI); 213.12 m/z found no ionization.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.87-1.71 (m, 6H).
메틸 2-(2-포르밀-1H-인돌-1-일)아세테이트 (실시예-42)에 대한 중간체의 합성
Figure pct00213
N, N-디메틸포름아미드(40.0 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.5 g, 10.3 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (10.0 g, 30.9 mmol) 및 메틸 2-클로로아세테이트 (2a, 1.35 g, 12.4 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 및 RediSep 40 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 오일로서 메틸 2-(2-포르밀-1H-인돌-1-일)아세테이트 (3a) 가 얻어졌다. Yield: 1.2 g (53%). MS (ESI): 217.04, m/z found 218.18 [M+H]+1.
tert-부틸 4-((2-포르밀-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (실시예-43에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00214
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 6.81 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.72 g, 20.0 mmol) 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)피페리딘-1-카르복실레이트 (2.29 g, 8.11 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 tert-부틸 4-((2-포르밀-1H-인돌-1-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트가 얻어졌다.Yield: 2.0 g (86%). MS (ESI): found no ionization.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 7.77-7.76 (m, 1H), 7.70-7.68 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40-7.38 (m, 1H), 7.17-7.14 (m, 1H), 4.44 (d, J = 7.41 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 1.99-1.89 (m, 1H), 1.37 (s, 13H) 1.18-1.13 (m, 2H).
1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예- 45에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00215
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 6.81 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.72 g, 20.0 mmol) 및 tert-부틸 4 4-(브로모메틸)-1-메틸피페리딘 (2.2 g, 8 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 고체로서 1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 2.2 g (85%).
1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-44에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00216
N, N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.700 g, 4.82 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (4.7 g, 14.48 mmol) 및 (3-(클로로메틸)옥세탄 (0.562 g, 5.31 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.380 g (63%). MS (ESI): 215.09, m/z found 216.18 [M+H]+1.
6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-52에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00217
N, N-디메틸포름아미드(20 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.90 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (5.38 g, 16.5 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (, 0.61 mL, 6.62 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산(hexanes) 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 점착성의 고체로서 6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.60 g (60%); MS (ESI) 221.09; m/z found 222.10 [M+H]+1.
1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-26에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00218
N, N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.50 g, 2.85 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.7 g, 8.57 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드 (0.452 g, 3.14 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60℃ 에서 약 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 고체로서 1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 Yield: 0.63 g (79%). MS (ESI): 284.10, m/z found 285.19 [M+H]+1.
1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-33에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00219
N, N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.50 g, 2.85 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.7 g, 8.57 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드 (0.45 g, 3.14 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60℃ 에서 약 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 Yield: 0.66 g (81%). MS (ESI): 284.10, m/z found 285.19 [M+H]+1.
7-클로로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2카르브알데히드 (실시예-34에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00220
N, N-디메틸포름아미드(14.0 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.4 g, 2.23 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.1 g, 6.68 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 (0.39 g, 2.67 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 오일로서 7-클로로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.30 g (46%). MS (ESI): 288.0, m/z found 289.01 [M+H]+1.
6-플루오로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-35에 대한 중간체) 의 합성
Figure pct00221
N, N-디메틸포름아미드(6.0 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.5 g, 3.06 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.99 g, 9.2 mmol) 및 2-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드 (0.53 g, 3.6 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 6-플루오로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.72 g (86%). MS (ESI): 272.12, m/z found no ionization. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.80 (s, 1H), 8.15 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.85-7.82 (m, 1H), 7.73 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.50 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.35-7.28 (m, 1H), 7.05-7.02 (m, 1H), 5.97 (s, 2H).
1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-47에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00222
N, N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 6.81 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.7 g, 20.01 mmol) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (1.78 mL, 20.6 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 갈색 고체로서 1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.91 g (63%). MS (ESI): 209.26, m/z found no ionization. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.98 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.33 (t, J = 54.3 Hz, 1H), 5.09-5.01 (m, 2H).
5-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-48에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00223
N, N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.5 g, 3.06 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (3.0 g, 9.18 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (2a, 0.34 mL, 3.68 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 갈색 오일로서 5-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.58 g (85%), MS (ESI) 221.0; m/z found 221.95 [M+H]+1.
6-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-49에 대한 중간체) 의 합성
Figure pct00224
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.00 g, 6.13 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (5.98 g, 18.4 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (1.38 g, 7.36 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 오프화이트색 고체로서 6-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 1.20 g (75%). MS (ESI); 271.08 m/z found: 272.19.
5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-67에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00225
N, N-디메틸포름아미드(60 mL) 중 5-브로모-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 5 g, 32.9 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (29.5g, 90.5mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (4.8 mL, 36.2 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 고체로서 5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 3.5 g (55%). MS (ESI): 278.06; m/z found 279.19.
1-(사이클로프로필메틸)-7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-57에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00226
N, N-디메틸포름아미드(60 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 5.4 g, 30.9 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (29.5g, 90.5mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (4.8 mL, 36.2 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. The 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 점착성의 고체로서 1-(사이클로프로필메틸)-7-클로로-1H-인돌-2- 카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 3.0 g (42%). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 9.92 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H) 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.92 Hz, 2H), 1.26 (m, 1H), 0.42-0.34 (m, 4H). MS (ESI): 233.06; m/z found 234.19.
7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-39에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00227
N, N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드, 0.5 g, 2.78 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.7 g, 8.35 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-메톡시벤젠 (0.52 g, 3.34 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 오일로서 7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.40 g (47%). MS (ESI): 299.0, m/z found 300.19 [M+H]+1.
5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-46에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00228
N, N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 중 5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.5 g, 3.06 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (3.0 g, 9.18 mmol) 및 1-(클로로메틸)-4-(메톡시메틸)벤젠 (0.72 mL, 3.68 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (25 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 오일로서 5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.52 g (60%). MS (ESI): 283.06; m/z found no ionization. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.95 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.28 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 4.28 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.30-7.27 (m, 1H), 7.08 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 6.82 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 5.76 (s, 2H), 3.67 (s, 3H).
6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-50에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00229
N, N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 중 6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 ( 0.5 g, 3.06 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (3.0 g, 9.18 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 ( 0.34 mL, 3.68 mmol) 이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 갈색 오일로서 6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.51 g (58%), MS (ESI) 283.1; m/z found 284.22 [M+H]+1.
1-(4-플루오로벤질)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-51에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00230
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드 (, 0.70 g, 5.5 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (5.31 g, 16.3 mmol) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (1.22 g, 5.6 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 1-(4-플루오로벤질)-6-메톡시-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 1.0 g (90%). MS (ESI);283.1 m/z found: 284.18.
7-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-56에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00231
N, N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (0.9 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (4.9 g, 15 mmol) 및 2-브로모-1,1-디플루오로에탄 (0.868 g, 6.0 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 농축되어 7-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 1.46 g (Crude). MS (ESI): 243.03, m/z found 244.00[M+H]+1.
7-클로로-1-이소부틸-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-55에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00232
N, N-디메틸포름아미드(20.0 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (0.7 g, 3.90 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (3.8 g, 11.69 mmol) 및 1-브로모-2-메틸프로판 (0.53 g, 3.90 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 교반되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 5% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 오일로서 7-클로로-1-이소부틸-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.50 g (54%). MS (ESI): 235.71, m/z found 236.62 [M+H]+1.
2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸e (실시예-59)의 합성
Figure pct00233
단계 A: (4-메틸티아졸-2-일)메탄올
Figure pct00234
0 ℃ 에서 MeOH (30 mL) 중 4-메틸티아졸-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 7 mmol)의 교반된 용액에, 소듐 보로하이드레이트(sodium borohydrate) (0.52 g, 14 mmol)가 로트 방식으로(lot wise) 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물(15 mL)로 희석되고 및 EtOAc (2 X 25 mL)로 추출되었다. 유기 층은 염수 (15mL) 용액으로 세척되고, 무수 Na2SO4 로 건조되고 증발되었다. 조잔여물은 헥산 중 40-60% EtOAc를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 담황색 수지상으로서 생성물이 얻어졌다. (0.9g, 90%, Yield). MS (ESI): mass calcd.for C5H7NOS, 129.02; m/z found 130.1 (M+H)+.
단계 B: 2-(클로로메틸)-4-메틸티아졸
Figure pct00235
DCM (5 mL) 중 (4-메틸티아졸-2-일)메탄올(2, 0.9 g, 6.97 mmol)의 교반된 용액에, SOCl2 (0.83 mL, 11 mmol)이 적상으로 0 ℃ 에서 첨가되고 및 반응 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 찬 NaHCO3 (5 mL) 용액을 사용하여 중화되고 및 DCM (2 X 25 mL)으로 추출되었다. 유기 층은 염수 (5mL) 용액으로 세척되고, 무수 Na2SO4 로 건조되고 증발되어 황색 오일로서 생성물이 얻어졌다. (1 g). MS (ESI): mass calcd.for C5H6ClNS , 146.99; m/z found 148.1 (M+H)+.
7-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-53에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00236
단계-1a: 사이클로부틸메틸 메탄설포네이트 (2a)의 제조
Figure pct00237
다이클로로메탄 (20 mL) 중 사이클로부틸메탄올(1a, 2.00 g, 23.2 mmol)의 교반된 용액에, 트리에틸아민 (6.50 mL, 46.5 mmol) 및 N,N-디메틸아미노피리딘 (0.28 g, 2.3 mmol)이 실온에서 첨가되고, 메실 클로라이드(2.27 mL, 27.9 mmol)가 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 다이클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산(hexanes) 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어, 무색 오일로서 사이클로부틸메틸 메탄설포네이트가 얻어졌다 (2a). Yield: 2.50 g (66%); MS (ESI) 164.05; m/z found no ionization. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 4.16 (d, J = 6.76 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H), 2.67-2.60 (m, 1H), 2.05-1.98 (m, 2H), 1.94-1.76 (m, 4H).
단계-2a: 7-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3a)의 합성
Figure pct00238
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (2b, 0.90 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액 에, 세슘 카르보네이트 (4.90 g, 15.1 mmol) 및 사이클로부틸메틸 메탄설포네이트 (2a, 0.98 g, 6.0 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산(hexanes) 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 담황색 점착성 고체로서 7-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (3a). Yield: 0.32 g (26%); MS (ESI) 247.08; m/z found 248.10 [M+H]+1.
1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-61에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00239
단계-1a 메틸-6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트 (2a)의 제조
Figure pct00240
메탄올(50.0 mL) 중 6-브로모-1H-인돌-2-카르복실산 (1a, 5.0 g, 20.83 mmol)의 교반된 용액에, 황산(9 mL, 1.8 vol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 80 ℃ 에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 얼음으로 ??치되고 침전된 고체는 여과되고 물 (100 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 40 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 백색 고체로서 메틸-6-브로모-1H-인돌-2-카르복실레이트가 얻어졌다 (2a). Yield: 4.5 g (86%). MS (ESI): 252.99 m/z found 253.99 [M+H]+1.
단계-2a: 메틸 6-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3a)의 제조
Figure pct00241
N, N-디메틸포름아미드(40 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (2a, 4.5 g, 17.85 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (17.4 g, 53.27 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (2b, 2.8 g, 21.42 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 백색 고체로서 메틸-6-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트가 얻어졌다 (3a). Yield: 4.0 g (74%). MS (ESI): 307.18, m/z found 308.04 [M+H]+1.
단계-3a: 메틸-1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4a)의 제조
Figure pct00242
N, N-디메틸포름아미드(40.0 mL) 중 메틸-6-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-카르복실레이트 (3a, 4.0 g, 13.02 mmol)의 교반된 용액에, 리튬 클로라이드(0.656 g, 15.63 mmol) 및 트리부틸 비닐 틴 (4.9 g, 15.63 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 아르곤이 15 분 동안 퍼지(purge)되고, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 (0) (0.75 g, 0.65 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 90 ℃ 에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (40 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 5%-10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 40 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 갈색 고체로서 메틸 1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-카르복실레이트가 얻어졌다 (4a). Yield: 3.1 g (92%). MS (ESI): 255.13, m/z found 256.11 [M+H]+1.
단계-4a: (1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일) 메탄올(5a)의 제조
Figure pct00243
테트라하이드로푸란 (30.0 mL) 중 메틸-1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4a, 2.7 g, 10.5 mmol)의 교반된 용액에, 1.0 M 테트라하이드로푸란 중 리튬 알루미늄하이드레이트(20 mL, 21.0 mmol) 가 0 ℃ 에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 백색 고체로서 (1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)메탄올이 얻어졌다 (5a).Yield: 2.0 g (83%). MS (ESI): 227.13, m/z found 228.13 [M+H]+1.
단계-5a: 1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-카르브알데히드의 제조
Figure pct00244
다이클로로메탄 (20.0 mL) 중 (1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-일)메탄올( 2.0 g, 8.73 mmol)의 교반된 용액에, 데스 마틴 퍼아이오디난 (4.4g, 10.48 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 다이클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 백색 고체로서 1-(사이클로프로필메틸)-6-비닐-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (6a). Yield: 1.1 g (55%). MS (ESI): 225.12, m/z found 226.12 [M+H]+1.
5,6-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-54에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00245
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.50 g, 2.76 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.69 g, 8.28 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.32 mL, 3.31 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 5,6-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.66 g (45%). MS (ESI); 239.08 m/z found 240.04 [M+H]+1.
4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드 (실시예-24에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00246
단계-1a: (3-플루오로피리딘-4-일)메탄올(2a)의 제조
Figure pct00247
테트라하이드로푸란 (20 mL) 중 3-플루오로이소니코틴 산 (1a, 2.0 g, 14.2 mmol)의 용액에, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (1M in 테트라하이드로푸란), (12.0 mL, 21.3 mmol)가 적상으로 10 분 동안 0 °C 에서 첨가되고 반응 혼합물은 2 시간 동안 0 ℃에서 교반되었다. 반응의 완료 후, 40% 수산화칼륨 용액이 (60 mL) 반응 혼합물에 첨가되었다. 침전된 고체는 여과 제거되고 디에틸 에테르로 세척되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 오프화이트색 고체로서 (3-플루오로피리딘-4-일) 메탄올(2a)이 얻어졌다. Yield: 0.50 g (28%). MS (ESI): 127.04; m/z found, 128.01 [M+H]+1.
단계 2a: 4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드 (3a)의 제조
Figure pct00248
N,N-다이클로로메탄 (5.0 mL) 중 (3-플루오로피리딘-4-일)메탄올(2a, 0.70 g, 5.51 mmol)의 교반된 용액에, 0 ℃에서, 티오닐 클로라이드(1.00 g, 13.78 mmol)가 첨가되고, 반응 혼합물은 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후 다이클로로메탄은 감압 하에서 제거되고 얻어진 조생성물은 디에틸 에테르로 세척되고 건조되어 담갈색 고체로서 4-(클로로메틸)-3-플루오로피리딘 하이드로클로라이드 3a 가 얻어졌다. Yield: 1.0 g (90%). MS (ESI): 180.99; m/z found, 182.02[M+H]+.
1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-27에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00249
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.70 g, 4.82 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (7.8 g, 24.1mmol) 및 2-(클로로메틸)피리미딘 (0.98 g, 7.24 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 갈색 결정질 고체로서 1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 1.30 g (81%). MS (ESI): 237.09; m/z found 238.14 [M+H]+1.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.87 (s, 1H), 8.68 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 8.0 Hz, 1H) 7.55 (d, J = 5.84 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 4.72 Hz, 2H), 7.16(t, J = 7.36 Hz, 1H), 6.0 (s, 2H).
1-이소부틸-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-31에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00250
N, N-디메틸포름아미드(10 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.70 g, 4.82 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (7.8 g, 24.1mmol) 및 (1-브로모-2-메틸프로판 (0.98 g, 7.24 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 오일성 액체로서 1-이소부틸-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.80 g (82%). MS (ESI); 201.12 m/z found 202.30 (M+H)+.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.89 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.44 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.11-2.04 (m, 1H), 0.81 ((d, J = 6.64 Hz, 6H).
1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-22에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00251
N, N-디메틸포름아미드(6.0 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (6.6 g, 20.6 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.76 mL, 8.0 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 1.5 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (200 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 담황색 고체로서 1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.9 g (64%). MS (ESI): 203; m/z found no ionization.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.89 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H) 7.47 (s, 1H), 7.39 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.70 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.17 (s, 3H).
7-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-36에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00252
N, N-디메틸포름아미드(15 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 0.5 g, 2.79 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.7 g, 8.37 mmol) 및 1-브로모-2-메톡시에탄 (0.31 mL, 3.35 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 오일로서 7-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다. Yield: 0.34 g (52%). MS (ESI): 237.06; m/z found no ionization.
1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 9.93 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H) 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.13 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 3.16 (s, 3H).
1-(4-(메톡시메틸)벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-37에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00253
N, N-디메틸포름아미드(5.0 mL) 중 1H-인돌-2-카르브알데히드 (1, 1.0 g, 6.0 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (0.58 g, 1.79 mmol) 및 (41-(브로모메틸)-4-(메톡시메틸)벤젠 (0.14 g, 0.72 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (20 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 다이클로로메탄 중 5% 메탄올 및 RediSep 12 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 1-(4-(메톡시메틸)벤질)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다.
1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-32 및 77에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00254
단계 1a: 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2)의 제조
Figure pct00255
DMF (10 mL) 중 수소화 나트륨 (0.26 g, 13 mmol)의 용액에 DMF 중 5,6-디플루오로-1H-인돌 (1, 0.52 g, 13 mmol)의 용액이 0 oC에서, 적상으로 15 분 동안 첨가되었다. 그 후 DMF 중 벤젠설포닐 클로라이드 (1.4 g, 13 mmol) 의 용액이 0 oC 에서 첨가되고 및 2 시간 동안 실온에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 빙수(50 mL)가 첨가되고, 그 후 침전물이 여과 제거되고 빙수로 세척되어 갈색 고체가 얻어졌다. (1 g, 26 % Yield). MS (ESI) m/z 293.0 (M+H)+.
단계 2b: 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3)의 제조
Figure pct00256
건 THF (50 mL) 중 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2, 1 g, 3.42 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 다이이소프로필아미드 1M (3.4 mL g, 6.84mmol)이 -78 oC 에서 첨가되고 5-8 분 동안 교반된 후, -78oC 에서, 건 DMF (0.5mL)가 첨가되고 10 분 동안 -78oC 에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 수용 암모늄 클로라이드(20 mL)가 첨가되고, 그 후 EtOAc으로 추출되었다. 유기 층은 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되어 갈색 고체가 얻어졌다 (0.7 g, 70 %). MS (ESI) m/z 322.0 (M+H)+.
단계 3c: 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4)의 제조
Figure pct00257
THF (50 mL) 중 5,6-디플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3, 0.8 g, 2.49 mmol)의 교반된 용액에, TBAF (THF 중 1M) (9.15 mL, 12.45 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 및 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 15-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 점착성의 고체로서 5-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.4 g, 88% Yield) MS (ESI): Mass calcd. for C9H5F2NO, 181.145; m/z found, 182 (M+H)+.
단계 4d: 1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (5)의 제조
Figure pct00258
DMF (20 mL) 중 5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 0.3 g, 1.65 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (0.68g, 4.97 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (4a, 0.16 mL, 1.82 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (50 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 3-7% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 오프화이트색 고체로서 1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (0.2 g, 48% Yield). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 9.86 (s, 1H), 7.90-7.78 (m, 2H), 7.48 (s, 1H), 4.42 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.20 ( bs, 1H), 0.39-0.35 (m, 4H), MS (ESI): Mass calcd. for C13H11F2NO, 235.23; m/z found, 236.1 [M+H]+.
1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-80에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00259
단계1: 4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2)의 제조
Figure pct00260
DMF (50 mL) 중 수소화 나트륨 (0.88 g, 22.2 mmol)의 용액에 DMF 중 4-플루오로-1H-인돌 (1, 3.0 g, 22.2 mmol)의 용액이 0 oC에서, 적상으로 15 분 동안 첨가되었다. DMF 중 벤젠설포닐 클로라이드 (2.86 mL, 22.2 mmol)가 00C 에서 첨가되고 2 시간 동안 실온에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 빙수 (50 mL)가 첨가되고, 그 후 침전물이 여과 제거되고 빙수로 세척되어 백색 고체가 얻어졌다. (7.0 g - 조생성물).
단계 2: 4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (3)의 제조
Figure pct00261
건 THF (60 mL) 중 4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌 (2, 7.0 g, 22.0 mmol)의 용액에 THF 중 리튬 다이이소프로필아미드 2M (10.9 mL, 22.0 mmol)이 -78 oC에서 첨가되고 5-8 분 동안 교반되고, 그 후 건 DMF (2.5 mL, 33.0 mmol)가 -78 oC에서 첨가되고 10 분 동안 -78 oC 에서 N2 분위기 하에서 교반되었다. 반응 혼합물에 수용 암모늄 클로라이드(20 mL)가 첨가되고, 그 후 EtOAc으로 추출되었다. 유기 층은 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되어 적색 액체가 얻어졌다 (6.80 g, 88.31 %).
단계 3: 4-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4)의 제조
Figure pct00262
건 THF (20 mL) 중 4-플루오로-1-(페닐설포닐)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 3.0 g, 9.9 mmol)의 용액에 THF (14.8 mL) 중 테트라부틸 암모늄 플루오라이드1M 이 첨가되고 반응 혼합물은 약 12 시간 동안 실온 하에서 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 냉각되고, 그 후 에틸 아세테이트 (50 mL x 3)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 및 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 황색 고체로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 99%, 1.6 g). MS (ESI): Mass calcd. for C9H6FNO, 163.04; m/z found 164 (M+H)+.
단계- 4: 1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (5)의 제조
Figure pct00263
DMF (10 mL) 중 4-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (4, 1.6 g, 9.877 mmol)의 교반된 용액에, 탄산 칼륨 (6.8g, 49.38mmol)이 첨가된 후 (브로모메틸)사이클로프로판 (6, 1.4 mL, 10.65 mmol)이 첨가되고 반응 혼합물은 실온에서 12 시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 물로 ??치되고, 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 및 증발되어 조생성물이 얻어졌다. 조잔여물은 헥산 중 5-10% 에틸 아세테이트를 사용하여 경사 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 갈색 액체로서 생성물이 얻어졌다. (Yield: 47.6%, 1 g). 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.90 (s, 1H), 7.55-7.50 (m, 2H), 7.40-7.35 (m, 1H), 6.95-6.90 (m, 1H), 4.46 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.22-1.21 (m, 1H), 0.42-0.36 (m, 4H). MS (ESI): Mass calcd. for C13H12FNO, 217.24; m/z found, 218 [M+H] +.
7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-87에 대한 중간체)의 합성
Figure pct00264
단계-1a: 메틸-2-아지도아세테이트 (2a)의 합성
Figure pct00265
N, N-디메틸포름아미드(40.0 mL) 중 메틸-2-브로모아세테이트 (1a, 20.0 g, 131.5 mmol)의 교반된 용액에, 아지드화 나트륨 (10.2 g, 157.8 mmol)이 0 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (100 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되어 오일성 액체로서 메틸 2-아지도아세테이트가 얻어졌다 (2a). Yield: 11.2 g (74%). ELSD MS (ESI): 115.04, m/z found 116.10 [M+H]+1.
단계-2a: 메틸 (Z)-2-아지도-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아크릴레이트 (3a)의 합성
Figure pct00266
메탄올(25 mL)의 교반된 용액에, 나트륨 금속 (1.09 g, 47.46 mmol)이 실온에서 첨가되고 실온에서 10 분 동안 교반되도록 하였다. 메탄올(5.0 mL) 중 메틸-2-아지도아세테이트 (2a, 2.50 g, 15.80 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로벤젠알데히드 (2b, 6.10 g, 53.70 mmol) 용액이 -15 ℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 -15 ℃ 에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 0 ℃ 에서 pH ~7 까지 1 N 염화수소로 중화되었다. 침전된 고체는 여과되고, 물 (10 mL x 2)로 세척되었다. 얻어진 화합물은 진공 하에서 건조되어 담황색 고체로서 메틸 (Z)-2-아지도-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아크릴레이트 (3a) 가 얻어졌다. Yield: 1.8 g (45%). MS (ESI): 255.02, m/z found 256.25 [M+H]+1.
단계-3a: 메틸-7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4a)의 합성
Figure pct00267
p-xylene (80.0 mL) 중 메틸 (Z)-2-아지도-3-(3-클로로-4-플루오로페닐)아크릴레이트 (3a, 1.80 g, 7.05 mmol)의 교반된 용액은 140 ℃ 에서 2 시간 동안 환류되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 감압 하에서 농축되었다. 결과 조생성물은 RediSep 컬럼 40.0 g을 사용하는 CombiFlash 에 의해서 정제되었다. 원하는 메틸-7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4a)가 헥산(hexanes) 중 2% 에틸 아세테이트에서 얻어졌고 메틸 5-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4b) 가 헥산(hexanes) 중 5% 에틸 아세테이트에서 얻어졌다. 원하는 분류가 농축되어 담갈색 고체로서 메틸-7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4a) 가 얻어졌다. Yield: 1.1 g (Crude). MS (ESI): 227.01, m/z found 228.01 [M+H]+1.
단계-4a: (7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올(5a)의 합성
Figure pct00268
테트라하이드로푸란 (20.0 mL) 중 메틸-7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (4a, 1.0 g, 4.4 mmol)의 교반된 용액에, 테트라하이드로푸란 중 1.0 M 리튬 알루미늄하이드레이트(8.8 ml, 8.80 mmol) 가 0 ℃ 에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 암모늄 클로라이드로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 20% 에틸 아세테이트 및 RediSep 컬럼 40 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 점착성 고체로서 (7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올이 얻어졌다 (5a). Yield: 8.24 g (91%). MS (ESI): 199.02, m/z found 200.05 [M+H]+1.
단계-5a: 7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (6a)의 합성
Figure pct00269
다이클로로메탄 (30.0 mL) 중 (7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-일)메탄올(5a, 0.80 g, 4.00 mmol)의 교반된 용액에, 데스 마틴 퍼아이오디난 (3.4 g, 8.00 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 4 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 다이클로로메탄 (20 mL x 2)으로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 2-5% 에틸 아세테이트 및 RediSep 컬럼 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 백색 고체로서 7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (6a). Yield: 0.63 g (75%). MS (ESI): 197.0, m/z found 198.12 [M+H]+1.
단계-6a: 7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (7a)의 합성
Figure pct00270
N, N-디메틸포름아미드(15.0 mL) 중 7-클로로-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (6a, 0.30 g, 1.52 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (1.40 g, 4.56 mmol) 및 (브로모메틸)사이클로프로판 (6b, 0.29 mL, 3.04 mmol)이 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (30 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 10% 에틸 아세테이트 및 RediSep 컬럼 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 점착성 고체로서 7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (7a). Yield: 0.33 g (88%). MS (ESI): 251.05, m/z found 252.25 [M+H]+1.
7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드 (실시예-88에 대한 중간체)의 합성
N, N-디메틸포름아미드(10.0 mL) 중 7-클로로-1H-인돌-2-카르브알데히드 (1a, 0.500 g, 2.79 mmol)의 교반된 용액에, 세슘 카르보네이트 (2.7 g, 8.37 mmol) 및 5-(클로로메틸)피리미딘 하이드로클로라이드 (1b, 0.429 g, 3.34 mmol)가 실온에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 약 16 시간 동안 교반되었다. 반응의 완료 후, 반응 혼합물은 물로 희석되고 및 에틸 아세테이트 (10 mL x 2)로 추출되었다. 조합된 유기 추출물은 염수로 세척되고, 무수 황산 나트륨으로 건조되고, 여과되고 감압 하에서 농축되었다. 조생성물은 용리액으로서 헥산 중 30% 에틸 아세테이트 및 RediSep 12.0 g을 사용하는 CombiFlash에 의해서 정제되어 황색 고체로서 7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-카르브알데히드가 얻어졌다 (2a). Yield: 0.260 g (34%). MS (ESI): 271.10, m/z found 272.19 [M+H]+1.
생물학적 분석
FP 바인딩 분석
PAD4 효소와 화합물의 바인딩은 FP 분석에 의해 검출되었다. PAD4 효소는 분석 완충액 (100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 1 mM DTT, 5% 글리세롤 및 1 mM CHAPS) 중 1uM로 희석되고 384웰 블랙 플레이트에서 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 운반체(vehicle) (1 %)을 포함하는 웰에 첨가되었다. 10 nM의 플루오 레세인 표지된 프로브(JPAD -00085)가 상기 플레이트에 첨가되었다. Perastar 상 FP 모듈 (lex 485/lem 535 nm) 에서 FP 판독을 측정하기 전에 분석 플레이트는 실온에서 60 분 동안 인큐베이트되었다. IC50은 XL-fit 소프트웨어 모델 205를 사용하여 계산되었다 (Ref: Nat Chem Biol.　2015 Mar;11(3):189-91).
암모니아 릴리즈 생화학적 분석
시트룰린화 분석은 암모니아 릴리즈를 통해 검출되었다. PAD4 효소는 분석 버퍼에서 120 nM로 희석되고 (100 mM HEPES, 50 mM NaCl, 2 mM DDT, 0.6 mg/mL BSA, pH 7.4) 블랙 384 웰 플레이트에서 다양한 농도의 화합물 또는 DMSO 운반체 (1 % 최종)를 포함하는 웰에 첨가되었다. 실온에서 60-분 프리인큐베이션에 이어, 기질(1.5 mM BAEE in 200 mM HEPES, 50 mM NaCl, 350 uM CaCl2, 2 mM, pH 7.4)의 첨가에 의해서 반응이 개시되었다. 50 mM EDTA, 2.6 mM의 o-프탈알데하이드 및 2.6 mM DTT를 포함하는 정지/검출 버퍼의 첨가에 의해서 60 분 후 반응이 정지되었다. Tecan 판독기에서 형광물질(fluorescence's) (lex 405/lem 460 nm)을 측정하기 전에 분석은 90 분 동안 실온에서 인큐베이트되었다. IC50은 XL-fit 소프트웨어 모델 205를 사용하여 계산되었다 (Ref: Nat Chem Biol.　2015 Mar;11(3):189-91).
항-PAD4 활성:
아래의 표 1은 전술한 PAD4 분석에서 본 개시의 선택된 화합물들의 활성을 나타낸다. "A"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 < 1uM 을 제공하였고; "B"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 1 - 10 uM 을 제공하였고; 그리고 "C"로 지정된 활성을 갖는 화합물은 IC50 >10 uM을 제공하였다.
표 1: PAD4 효소의 활성
실시예 번호 NH3 릴리즈;
PAD4 IC50 (uM)		 FP PAD4 IC50 (uM)
1 A B
2 B nd
3 B nd
4 C C
5 B B
6 B nd
7 B nd
8 A A
9 A A
10 A A
11 A A
12 A A
13 A B
14 B A
15 A B
16 A B
17 A B
18 A B
19 A A
20 A nd
21 A nd
22 A nd
23 A nd
24 A nd
25 A nd
26 A nd
27 A nd
28 A nd
29 B nd
30 B nd
31 A nd
32 A nd
33 A nd
34 A nd
35 A nd
36 A nd
37 A nd
38 C nd
39 A nd
40 B nd
41 A nd
42 C nd
43 C nd
44 B nd
45 C nd
46 A nd
47 A nd
48 A nd
49 A nd
50 A nd
51 A nd
52 B nd
53 A nd
54 B nd
55 A nd
56 A nd
57 A nd
58 B nd
59 A nd
60 A nd
61 A nd
62 C nd
63 A A
64 A A
65 A A
66 A B
67 A nd
68 B nd
69 A nd
70 A nd
71 A nd
72 A A
73 A A
74 A nd
75 A nd
76 A B
77 A A
78 A nd
79 B nd
80 B nd
81 C nd
82 B nd
83 B nd
84 A nd
85 A nd
86 A nd
87 A nd
88 B nd
nd=미정(not determined)
표 1은 암모니아 릴리즈 생화학적 및 FP 바인딩 분석 양자 모두를 통하여 평가되는 경우 대부분의 화합물(실시예 1로부터 88까지)이 PAD4 효소에 대해 활성인 것으로 밝혀졌다. IC50 값은 PAD4 효소 활성을 억제하는데 있어서 화합물의 효능을 나타낸다. IC50 값은 주어진 생물학적 프로세스 또는 프로세스의 성분을 억제하는데 필요한 효소와 같은 특정 약물 또는 화합물의 양을 나타낸다. IC50 의 낮은 값은 테스트 화합물의 높은 억제 효능을 나타낸다 (본 개시에 기재된 실시예 1-88). 그러나, 상기 표 1에서, 높은 효능은 "A", "B"및 "C"로 표시되며, 여기서 "A"는 IC50의 최소값을 가지므로 가장 효과적이다.
암모니아 릴리즈 생화학적 분석은 88 개의 화합물 중 62 개가 "A"로 표시되는 < 1μM의 IC50 값을 나타내는 것을 나타낸다. 이들 62 개의 화합물은 실시예- 1, 8-13, 15-28, 31-37, 39, 41, 46-51, 53, 55-57, 59-61, 63-67, 69-78, 및 84-88 이었다.
한편, FP 바인딩 분석은 23 개의 테스트 화합물 중 13 개가 PAD4 효소 활성을 능동적으로 억제하는 것을 나타낸다. 개별적인 예는 각각 실시예- 8-12, 14, 19, 63-65, 72, 73, 및 77 이다.
따라서, 실시예- 1, 8-13, 15-28, 31-37, 39, 41, 46-51, 53, 55-57, 59-61, 63-67, 69-78, 및 84-87은, PAD4 효소 활성을 완화시킴으로써 PAD4 매개 장애를 치료하기위한 잠재적 약물로서 식별되고, 그리고 개발될 수도 있다.

Claims (22)

  1. 화학식 (I)의 화합물,
    Figure pct00271

    이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물에 있어서,
    여기서
    X 는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고;
    Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고;
    A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고;
    B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고;
    n 는 0-2이고;
    R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로(optionally) 치환되고;
    R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고;
    R10 는 수소이고;
    R11 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는
    R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서
    상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2,
    C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기(substituents)와 선택적으로 치환되고;
    R12, R13, R14, 및 R15- 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R12 및 R13 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는
    R14 및 R15 는 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고;
    R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; 및
    R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    X 는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고;
    Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고;
    A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고;
    B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고;
    n 은 0-1이고;
    R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고;
    R10 은 수소이고;
    R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는
    R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서
    상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고;
    R12, R13, R14, 및 R15- 은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는
    R14 및 R15 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고;
    R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; 및
    R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X 는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고;
    Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고;
    A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고;
    B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고;
    n 은 0-2이고;
    R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C(O)C1-6 알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고;
    R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서
    상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C2-4 알킬아미노, C2-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 알킬, 할로젠, C2-4 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고;
    R12, R13, R14, 및 R15- 은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는
    R14 및 R15 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고;
    R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; 및
    R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    X 는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고;
    Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고;
    A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고;
    B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고;
    n 은 0-1이고;
    R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, 및 C1-6 할로알콕시로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고;
    R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서
    상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C2-4 알킬아미노, C2-4 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C2-4 알킬, 할로젠, C2-4 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고;
    R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는
    R14 및 R15 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고;
    R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; 및
    R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    X 는 O 또는 S이고;
    Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고;
    Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고;
    A 는 CR1이고;
    B 는 CR2이고;
    n 은 0-1이고;
    R1, 및 R2 은 수소로부터 독립적으로 선택되고;
    R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬로부터 선택되고, 여기서 SO2C1-6 알킬, SO2C5-6 아릴은 C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고;
    R10 및 R11 은 함께 취하여져서 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서
    상기 5-6 구성원 모노사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, 또는 C1-6 알킬아미노로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고;
    R12, R13, R14, 및 R15- 은 수소 또는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되거나; 또는;
    R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는
    R14 및 R15 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고;
    R16 은 수소, 5-10 구성원 바이사이클릭 아릴, 및 N 또는 S로부터 선택되는 1-2 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    5-10 구성원 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 바이사이클릭 헤테로아릴은 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬- C5-6 아릴, C2-6 알케닐-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-3 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R17 은 수소, 또는 C1-6 알킬로부터 선택되고; 및
    R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물.
  6. 화학식 (II)의 화합물,
    Figure pct00272

    이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물에 있어서,
    여기서
    X 는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고;
    Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고;
    A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고;
    B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고;
    D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고;
    E 는 N 또는 CR6로부터 선택되고;
    F 는 N 또는 CR7로부터 선택되고;
    G 는 N 또는 CR8로부터 선택되고;
    n 은 0-2이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고;
    R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고;
    R10 은 수소이고;
    R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는
    R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서
    상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2,
    C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고;
    R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; 및
    R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 (II)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물.
  7. 화학식 (III)의 화합물,
    Figure pct00273

    이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물에 있어서,
    여기서
    X 는 O 또는 S로부터 선택되고;
    Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고;
    Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고;
    n 은 0-2이고;
    R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고;
    R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고;
    R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴,C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고;
    R10 은 수소이고;
    R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는
    R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서
    상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고;
    R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; 및
    R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    화학식 (III)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (1),
    (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (2),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (3),
    (2-(아미노메틸)피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (4),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-에틸-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (5),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-4-일)메타논 (6),
    (R)-(3-아미노피롤리딘-1-일)(1-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-8,9-다이하이드로-7H-6-옥사-2,9a-다이아자벤조[cd]아줄렌-4-일)메타논 (7),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (8),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (9),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (10),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (11),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(3-에틸벤조[b]티오펜-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (12),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-클로로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (13),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (14),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (15),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (16),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (17),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-벤질-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (18),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (19),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (20),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-메톡시-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (21),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (22),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (23),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (24),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피라진-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (25),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (26),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리미딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (27),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (28),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (29),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리다진-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (30),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (31),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (32),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (33),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (34),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-((3-플루오로피리딘-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (35),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (36),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-(하이드록시메틸)벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 트리플루오로아세트산 염 (37),
    (R,E)-N-(1-(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-카르보닐)피페리딘-3-일)-4-(다이메틸아미노)부트-2-엔아미드 트리플루오로아세트산 염 (38),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (39),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((테트라하이드로-2H-피란-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (40),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (41),
    (R)-2-(2-(7-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-3,4-다이하이드로-5-옥스1,2a다이아자아세나프틸렌-2-일)-1H-인돌-1-일)아세트산 (42),
    (R)- (3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피페리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (43),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(옥세탄-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (44),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((1-메틸피페리딘-4-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (45),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (46),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (47),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (48),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (49),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(4-메톡시벤질)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (50),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(4-플루오로벤질)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (51),
    3-아미노피페리딘-1-일)(2-(6-플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (52),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로부틸메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (53),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5,6-디플루오로-1-(2-메톡시에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (54),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-이소부틸-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (55),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(2,2-디플루오로에틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (56),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (57),
    (R,E)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-스티릴-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (58),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-((4-메틸티아졸-2-일)메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (59),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (60),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-(하이드록시메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일) 메타논 (61),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-3,3-디메틸-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (62),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (63),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (64),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (65),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-3-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (66),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(5-브로모-1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (67),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-(피리딘-3-일)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (68),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-2-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (69),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(2-플루오로벤질)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (70),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(피리딘-4-일메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (71),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (72),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (73),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-6-메톡시-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (74),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5-플루오로-1H-인돌-2-일)-6-메틸-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (75),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(메틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (76),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-5,6-디플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (77),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(6-사이클로프로필-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (78),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(펜에틸설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (79),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-4-플루오로-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (80),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(6-((4-클로로페닐)설포닐)-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (81),
    (R)- (3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-(사이클로프로필설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (82),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-6-((2-에톡시에틸)설포닐)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (83),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-7-메틸-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메타논 (84),
    (R)-1-(8-(3-아미노피페리딘-1-카르보닐)-2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-4,5-다이하이드로-6H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-6-일)에탄-1-온 (85),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(1-(사이클로프로필메틸)-1H-인돌-2-일)-5,6-다이하이드로-4H-이미다조[1,5,4-de]퀴녹살린-8-일)메탄티온 (86),
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(사이클로프로필메틸)-6-플루오로-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (87), 및
    (R)-(3-아미노피페리딘-1-일)(2-(7-클로로-1-(피리미딘-5-일메틸)-1H-인돌-2-일)-3,4-다이하이드로-5-옥사-1,2a-다이아자아세나프틸렌-7-일)메타논 (88)
    으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는,
    화학식 (I)의 화합물, 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물의 제조 방법에 있어서,
    상기 방법은 화학식 (IV) 및 R16C(O)H의 반응을 포함하고,
    Figure pct00274

    여기서 화학식 (IV)의 R19 은 나이트로, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고; R16C(O)H 의 R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; 화학식 (I) 의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, 및 R2 는 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R12, R13, R14, 및 R15- 은 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R12 및 R13 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하거나; 또는 R14 및 R15 은 함께 취하여질 수 있어 =O 또는 =S를 형성하고; R16 은 수소, 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-5 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 아릴, 및 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 헤테로아릴은 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬- C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 1-5 치환기와 선택적으로 치환되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, 및 C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴은 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 그룹 중의 하나 이상과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    제조 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항의 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물의 제조 방법에 있어서,
    상기 방법은 화학식 (IV) 및 화학식 (V)의 반응을 포함하고,
    Figure pct00275

    여기서 화학식 (IV)의 R19 는 나이트로, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고; 화학식 (II)의 X 는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; A 는 N 또는 CR1로부터 선택되고; B 는 N 또는 CR2로부터 선택되고; D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E 는 N 또는 CR6로부터 선택되고; F 는 N 또는 CR7로부터 선택되고; G 는 N 또는 CR8로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 는 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 화학식 (V)의 D 는 N 또는 CR5로부터 선택되고; E 는 N 또는 CR6 로부터 선택되고; F 는 N 또는 CR7 로부터 선택되고; G 는 N 또는 CR8 로부터 선택되고, R9 은 H이고; 및 R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, -COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되는,
    제조 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항의 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 이의 다형체, 입체이성질체, 전구약물, 용매화물, 공-결정, 중간체, 약제학적으로 허용되는 염, 및 그의 대사산물의 제조 방법에 있어서,
    상기 방법은 화학식 (IV) 및 화학식 (VI)의 반응을 포함하고,
    Figure pct00276

    여기서 화학식 (IV)의 R19 는 나이트로, 및 C1-6 알콕시로부터 선택되고; 화학식(III)의 X는 O 또는 S로부터 선택되고; Y 는 O, N, S, S(O), SO2 또는 C로부터 선택되고; Z 는 N 또는 CR17로부터 선택되고; n 은 0-2이고; R1, R2, R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R3 는 없거나 또는 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴,C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R10 은 수소이고; R11 은 수소, C1-6 알킬, C3-6 사이클로알킬, C1-6 알킬아미노, C1-6 할로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2C3-6 사이클로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 알킬은, C1-6 알콕시, 할로젠, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴; 그리고 N, S 또는 O로부터 선택되는 1-3 헤테로원자를 갖는 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 헤테로사이클릭 고리와 선택적으로 치환되거나, 또는 R10 및 R11 은 함께 취하여질 수 있어 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 여기서 상기 5-10 구성원 모노사이클릭 또는 바이사이클릭 포화 또는 불포화 헤테로사이클릭 고리는 아미노, C1-6 알킬아미노, C1-6 아실아미노, -NHC(NH)CH2Cl, -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2, C1-6 알킬, 할로젠, C1-6 알콕시, 및 하이드록실로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 치환기와 선택적으로 치환되고; R17 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구서오디는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및 R5, R6, R7, R8, 및 R9 은 수소, 하이드록실, 사이아노, 할로젠, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, C1-6 아실아미노, C1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C2-6 알케닐- C5-6 아릴, 및 C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-6 알콕시, 및 C1-6 할로알콕시는, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 알킬하이드록시, 사이아노, 및 하이드록실로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; R4 는 수소, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C(O)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, C(O)NR18, C(O)C1-6 알킬아미노, SO2C1-6 알킬, SO2C1-6 할로알킬, SO2NR18, SO2NC1-6 알킬아미노, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, C(O)C5-6 아릴, C(O)C1-6 헤테로아릴, SO2C5-6 아릴, 및 SO2C1-6 헤테로아릴로 구성되는 그룹으로부터 선택되고, 여기서 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-6 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 알킬-C5-6 아릴, C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 알킬-C1-6 헤테로사이클릴, C1-6 헤테로아릴,C1-6 알킬-C1-6 헤테로아릴, (CO)C1-6 알킬, C(O)C1-6 할로알킬, 및 SO2C1-6 알킬은, 수소, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C3-8 사이클로알킬, C5-6 아릴, C1-6 헤테로아릴, 할로젠, 하이드록실, -CH2OH, COOH, 및 사이아노로부터 선택되는 하나 이상의 그룹과 선택적으로 치환되고; 및 R18 은 수소, C1-6 알킬, 및 그의 조합으로 구성되는 그룹으로부터 독립적으로 선택되는,
    제조 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항의 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하고, 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적 조성물과 조합되는, 약제학적 조성물.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 조성물은 태블릿, 캡슐, 분말, 시럽, 용액, 에어로졸, 및 현탁액으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 형태인,
    약제학적 조성물.
  14. 세포에서 하나 이상의 PAD를 억제하기 위한 의약의 제조에서 사용되는 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  15. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물의 유효한 양으로 세포 내의 하나 이상의 PAD 패밀리를 억제하는 방법.
  16. 하나 이상의 PAD에 의해서 매개되는 상태를 치료하는 방법에 있어서,
    상기 방법은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을, 하나 이상의 PAD 패밀리에 의해 매개되는 상태로 고통받는 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
    치료 방법.
  17. 류마티스 관절염, 혈관염, 전신성 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반 루푸스, 및 건선의 치료에 사용되는, 제 1 항 내지 제 8 항 중의 어느 한 항의 화학식 (I), 화학식 (II), 및 화학식 (III)의 화합물.
  18. 하나 이상의 PAD 패밀리에 의해 매개되는 상태의 치료; 또는
    다른 임상적으로 관련된 작용제 또는 생물학적 작용제와 함께 류마티스 관절염, 혈관염, 전신성 홍반 루푸스, 궤양성 대장염, 암, 낭포성 섬유증, 천식, 피부 홍반 루푸스, 및 건선의 치료의 예방 및/또는 치료를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  19. 하나 이상의 PAD 패밀리에 의해 매개되는 상태의 치료; 또는
    다른 임상적으로 관련된 작용제 또는 생물학적 작용제와 함께, 산-유발 폐 손상, 호흡 곤란 증후군, 알러지 유발 천식, 알러지성 기관지폐, 조산아 만성 폐 질환, 만성 폐쇄성 폐 질환, 대장염, 낭포성 섬유증, 통풍 관절염, 염증성 장 질환, 염증성 폐 질환, 염증성 통증, 청소년 류마티스 관절염, 신장 질환, 기생충 감염으로 인한 신장 손상, 신장 이식 거부 예방, 폐 손상, 루푸스, 루푸스 신염, 다발성 경화증, 근이영양증, 비-알러지 유발 천식, 골관절염, 치주염, 복막 자궁내막증, 건선, 폐 질환, 폐 섬유증, 화농성 무균 관절염, 신장 질환, 류마티스 질환, 류마티스 관절염, 패혈증, 심한 통증 및 궤양성 대장염의 예방 및/또는 치료를 위한 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
  20. 하나 이상의 PAD 패밀리 장애에 의해 매개되는 상태의 치료 및/또는 예방을 위한 방법에 있어서,
    제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 치료적으로 유효한 양을, 하나 이상의 PAD 패밀리에 의해 매개되는 상태로 고통받는 대상에서 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  21. 류머티스 관절염의 치료 방법에 있어서,
    상기 방법은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과, 다른 임상적으로 관련된 작용제 또는 생물학적 작용제의 조합을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
    치료 방법.
  22. 암의 치료 방법에 있어서,
    상기 방법은 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제 12 항 또는 제 13 항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물과, 다른 임상적으로 관련된 면역 조절제의 조합을, 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는,
    치료 방법.
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