CN111108105A - 作为pad抑制剂的杂环化合物 - Google Patents

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Abstract

本文描述了式(I)、(II)和(III)的杂环化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物。本文中所述的化合物、它们的多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐及其代谢物是PAD4抑制剂，并且可用于治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病。

Description

作为PAD抑制剂的杂环化合物
技术领域
本公开内容涉及式(I)、(II)和(III)新型杂环化合物及其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其充当PAD4抑制剂。
Figure BDA0002418108770000011
本文还描述了用于制备上述式(I)、(II)和(III)杂环化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐、药物组合物和代谢物的方法，其可用于制备这样的化合物。
本文所述的化合物是PAD4抑制剂，并且可用于治疗多种病症，例如类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、皮肤红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、多发性硬化和银屑病。
背景技术
PAD(蛋白质精氨酸脱亚氨酶(protein arginine de-iminase))由将肽基精氨酸转化为肽基瓜氨酸的酶家族组成。该转化的过程称为瓜氨酸化(J.E.Jones，etal.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.，2009，12，616-627)。在哺乳动物中发现了PAD家族的五种同工酶，即PAD1、PAD2、PAD3、PAD4和PAD6。这些同工酶的氨基酸序列与哺乳动物共享70％至95％的序列相似性。瓜氨酸化是精氨酸通过PAD家族密切相关的酶至瓜氨酸的翻译后修饰，其影响许多生理和病理过程。
瓜氨酸化涉及多种疾病(ailment)，例如细胞分化(K.Nakashima et al.，J.Biol.Chem.，1999，274，27786-27792)、干细胞多能性(M.A.Christophorou et al.，Nature，2014，507，104-108)、凋亡(G.Y.Liu，Apoptosis，2006，11，183-196)、中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophil extracellular trap，NET)形成(Y.Wang et al.，J.Cell Biol.，2009，184，205-213)、转录调节(P.Li et al.，Mol.Cell Biol.，2008，28，4745-4758)、自噬中的抗原加工(J.M.Ireland et al.，J.Exp.Med.，2011，208，2625-2632)、炎症(D.Makrygiannakis et al.，Ann.Rheum.Dis.，2006，65，1219-1222)、皮肤的角化(E.Candiet al.，Nat.Rev.Mol.Cell Biol.，2005，6，328-340)、多发性硬化中的脱髓鞘(F.G.Mastronardi et al.，J.Neurosci.，2006，26，11387-11396)、趋化因子调节(T.Looset al.，Blood，2008，112，2648-2656)、脊髓损伤修复(S.Lange et al.，Dev.Biol.，2011，355，205-214)和多种正常的细胞过程。
PAD在许多疾病的发病机制中的作用变得越来越明显，因为催化瓜氨酸化的酶还产生识别瓜氨酸化蛋白的自身抗体。PAD活性的生成物瓜氨酸的引入改变了蛋白质的结构和功能二者。在生理活性水平上，PAD调节许多细胞信号传导途径，例如细胞分化、凋亡和基因转录(
Figure BDA0002418108770000021
et al.Int.J.Biochem.Cell Biol.，2006，38，1662-1677)。在过去的十年中，越来越明显的是，PAD活性异常涉及许多人炎性疾病，例如类风湿性关节炎(rheumatoidarthritis，RA)、阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease)和多发性硬化(N.K.Acharya，J.Autoimmun.，2012，38，369-380)。
还已知PAD4用于体外和体内二者中的多种蛋白质的脱氨作用或瓜氨酸化，其结果是在多种疾病中引起不同的功能性应答，所述疾病例如类风湿性关节炎(RA)、中性粒细胞对发病机制具有贡献的疾病(例如，血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎)以及肿瘤学适应证(J.E.Jones，et al.Curr.Opin.Drug Discov.Devel.，2009，12，616-627)。已发现PAD4参与中性粒细胞胞外诱捕网(NET)的形成，更具体地参与在NETosis期间发生的组蛋白瓜氨酸化(J.Cedervall，A.-K.Olsson，Oncoscience，2015，2(11)，900-901)。因此，PAD4酶与以中性粒细胞胞外陷阱(NET)水平异常为特征的疾病相关。提议的PAD4在NETosis中的作用与类风湿性关节炎(RA)相关，因为在缺乏PAD4的情况下NET缺乏，并且RA关节中PAD4在胞外释放，这可能是由于RA中性粒细胞的病理状态所致。
考虑到NET牵涉许多疾病这一事实，PAD抑制剂药物的治疗潜力将是巨大的。通过表观遗传机制，PAD4抑制剂作为人疾病的工具和治疗剂也可具有更广泛的适用性。
在文献中，已知许多对PAD4具有选择性的PAD抑制剂(H.D.Lewis et al.，NatureChemical Biology，2015，11，189-191)。这些化合物中的一些是充当基于机制的抑制剂的氯代淀粉溶素(chloro-amidine)、氟代磺胺氯嘧啶(fluoro-chloridine)及其相关类似物，其可逆地使PAD4和其他PAD同工酶失活。PAD4抑制剂化合物可抗类风湿性关节炎(RA)。在滑膜组织中检测到的PAD4被发现引起多种关节蛋白的瓜氨酸化。这些瓜氨酸化的蛋白质底物产生引起疾病发病机制的抗瓜氨酸化的抗体(Y.Kochi et al.，Ann.Rheum.Dis.，2011，70，512-515)。
还已知PAD4抑制剂可减轻多种疾病的病理活性。一些具体研究表明，中性粒细胞消除病原体的防御机制(也称为NET形成)与组蛋白瓜氨酸化相关(I.Neeli et al.，J.Immunol.，2008，180，1895-1902)。因此，在组织中发生NET形成的情况下，PAD4抑制剂化合物可用于损伤和疾病病理学中。另外，PAD4抑制剂对中性粒细胞疾病具有更广泛的适用性。
US20170105971公开了通过使用淀粉溶素作为PAD抑制剂化合物来减轻、治疗和/或预防自身免疫病，例如类风湿性关节炎、骨关节炎和关节痛。US20050159334的另一申请也讨论了通过施用合适的PAD抑制剂来治疗类风湿性关节炎(RA)。
在数种动物疾病模型中已经对PAD抑制剂化合物氯代淀粉溶素进行了广泛研究以示出其效力，所述模型例如胶原蛋白诱发的关节炎(V.C.Willis et al.，J.Immunol.，2011，186(7)，4396-4404)、右旋糖酐硫酸酯钠(dextran sulfate sodium，DSS)诱发的实验性结肠炎(A.A.Chumanevich et al.，Am.J.Physiol.Gastrointest.Liver Physiol.，2011，300(6)，G929-G938)、易患狼疮的MRL/lpr小鼠动脉粥样硬化和动脉血栓形成(J.S.Knight et al.，Circ.Res.，2014，114(6)，947-956)、脊髓损伤修复(S.Lange etal.，Dev.Biol.，2011，355(2)，205-214)和实验性自身免疫性脑脊髓炎(experimentalautoimmune encephalomyelitis，EAE)。对DSS结肠炎的研究表明，氯代淀粉溶素可驱动炎症细胞的体外和体内凋亡，表明PAD4抑制剂在治疗炎性疾病中的效力。
PAD4主要在粒细胞中表达，并且与多种疾病密切相关。在多种肿瘤中，发现PAD4过表达，影响p53功能和下游途径。钙与PAD的结合促进了生物活性构象，使PAD4活性提高了一万倍。
Slack等示出了PAD4抑制剂在癌症治疗中的用途(J.L.Slack et al.，Cellularand Molecular Life Sciences，2011，68(4)，709-720)。PAD4的过表达已在多种癌症中示出(X.Chang et al.，BMC Cancer，2009，9，40)。据提议PAD4抑制剂也具有抗增殖作用。PAD4在p53靶基因(例如p21)的启动子处对组蛋白中的精氨酸残基进行脱亚氨作用，所述p53靶基因参与细胞周期阻滞和凋亡诱导(P.Li et al.，Molecular&Cell Biology，2008，28(15)，4745-4758)。
PAD抑制是用于治疗上述多种疾病的可行策略。PAD抑制剂在涉及PAD活性失调的其他多种疾病中的用途有待探讨。尽管尚未确定在这些疾病中PAD活性失调的确切作用，但直接联系似乎是合理的。然而，对于鉴定和开发可有效治疗PAD4介导的病症的PAD4抑制剂仍然存在未被满足的需求。
发明内容
本公开内容公开了式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，
Figure BDA0002418108770000041
其中：
X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
本公开内容还公开了式(II)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，
Figure BDA0002418108770000061
其中：
X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR5；E选自N或CR6；F选自N或CR7；G选自N或CR8；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自：C1-6烷基氨基，以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
本公开内容还公开了式(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，
Figure BDA0002418108770000071
其中：
X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
本公开内容还描述了式(I)、式(II)和式(III)化合物或它们的多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐及其代谢物的制备方法。
本公开内容还公开了药物组合物，其包含式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
本公开内容还公开了用有效量的本公开内容的化合物用于抑制细胞中一种或更多种PAD家族的方法。
本公开内容还公开了治疗由一种或更多种PAD介导的病症的方法，所述方法包括针对有此需要的对象向患有由一种或更多种PAD家族介导的病症的对象施用治疗有效量的本公开内容的式(I)、式(II)和式(III)化合物或药物组合物以及其他临床相关药剂或生物药剂。
本公开内容还公开了用于治疗类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病的式(I)、式(II)和式(III)化合物。
参考以下描述，将更好地理解本主题的这些和其他的特征、方面和优点。提供该概述是为了以简化形式介绍一些概念。本发明内容既不旨在标识本公开内容的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制主题的范围。
具体实施方式
本领域技术人员将意识到，除了具体描述的那些内容以外，本公开内容还可进行变化和修改。应该理解，本公开内容包括所有这样的变化和修改。本公开内容还单独地或共同地包括在本说明书中提及或指示的所有这样的步骤、特征、组合物和化合物，以及任何或更多这样的步骤或特征的任意和所有组合。
定义
为了方便起见，在进一步描述本公开内容之前，在此收集说明书中采用的某些术语和实例。这些定义应根据本公开内容的其余部分来阅读，并且应被本领域技术人员理解。本文中使用的术语具有本领域技术人员认识到和知晓的含义，但是，为了方便和完整起见，下面列出了特定的术语及其含义。
没有数量词修饰的名词表示一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)。
在整个说明书和随附的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括/含”及其变体将被理解为暗示包括所述整数或步骤或一组整数，但不排除任何其他整数或步骤或一组整数或步骤。
术语“包括/含”用于意指“包括/含但不限于”。“包括/含”和“包括/含但不限于”可互换使用。
在本文给出的以及整个本公开内容中给出的结构式中，除非另外具体说明，否则以下术语已被指明含义。
此外，式(I)、式(II)和式(III)化合物可以是其衍生物、类似物、立体异构体、非对映体、几何异构体、多晶型物、溶剂合物、共晶体、中间体、代谢物、前药或可药用盐和组合物。
根据式(I)、式(II)和式(III)的化合物包含一个或更多个不对称中心(也称为手性中心)，并因此可作为单独的对映体、非对映体或其他立体异构形式或者其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子，也可存在于取代基例如烷基中。当没有规定式(I)、式(II)和式(III)中或本文所举例说明的任何化学结构中存在的手性中心的立体化学时，该结构旨在涵盖任何立体异构体及其所有混合物。因此，包含一个或更多个手性中心的根据式(I)、式(II)和式(III)的化合物可用作外消旋变体(包括外消旋混合物和外消旋体)、对映体富集的混合物，或用作对映体纯的单独的立体异构体。
包含一个或更多个不对称中心的根据式(I)、式(II)和式(III)化合物的单独的立体异构体可通过本领域技术人员已知的方法来拆分。例如，这种拆分可通过以下来进行：(1)通过形成非对映的盐、配合物或其他衍生物；(2)通过与立体异构体特异性试剂的选择性反应，例如通过酶促氧化或还原；或(3)通过在手性环境中，例如在具有结合的手性配体的手性载体(support)例如二氧化硅上，或在手性溶剂的存在下的气-液或液相色谱法。应当理解，在通过上述一种分离程序将所需的立体异构体转化为另一种化学实体的情况下，需要另外的步骤以释放所需的形式。
可选地，可通过使用旋光性试剂、底物、催化剂或溶剂的不对称合成，或者通过经由不对称转化将一种对映体转化为另一种对映体，来合成特定的立体异构体。
应当理解，本文中对式(I)、式(II)和式(III)化合物及其盐的提及涵盖了作为游离碱或它们的盐(例如作为它们的可药用盐)的式(I)、式(II)和式(III)化合物。因此，在一个实施方案中，本公开内容涉及作为游离碱的式(I)、式(II)和式(III)化合物。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物及其盐。在另一个实施方案中，本发明涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物及其可药用盐。
应当理解，可制备根据式(I、II和III)化合物的可药用盐。实际上，在本公开内容的某些实施方案中，与各自的游离碱相比，根据式(I)、式(II)和式(III)化合物的可药用盐可以是优选的，因为这样的盐赋予该分子以更大的稳定性或溶解性，从而有助于将其配制成剂型。因此，本发明还涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物及其可药用盐。
“对映体过量”(enantiomeric excess，ee)是一种对映体相对于另一种对映体的过量，以百分比表示。在外消旋变体中，由于两种对映体均以相等的量存在，因此对映体过量为零(0％ee)。然而，如果富集一种对映体，使其占产物的95％，那么对映体过量将为90％ee(富集对映体的量(95％)减去另一种对映体的量(5％))。
“对映体富集”是指其对映体过量(ee)大于零的产物。例如，“对映体富集”是指其对映体过量大于50％ee，大于75％ee和大于90％ee的产物。“对映体纯”是指对映体过量为99％或更高的产物。
在“本公开内容的化合物”的范围内包括式(I)、式(II)和式(III)化合物的所有溶剂合物(包括水合物)、配合物、多晶型物、前药、放射性标记的衍生物和立体异构体，及其盐。
本公开内容的化合物可以固体或液体形式存在。在固态下，本公开内容的化合物可以结晶或非结晶形式或它们的混合物存在。对于本公开内容的结晶形式的化合物，技术人员将理解，可形成可药用溶剂合物，其中在结晶过程中溶剂分子被并入到晶格中。溶剂合物可涉及非水性溶剂，例如乙醇、异丙醇、N，N-二甲基亚砜(DMSO)、乙酸、乙醇胺和乙酸乙酯，或者它们可涉及水作为并入到晶格中的溶剂。其中水是并入到晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为“水合物”。水合物包括化学计量的水合物以及含有可变量的水的组合物。本公开内容包括所有这样的溶剂合物。
还将认识到，以结晶形式存在的本公开内容的某些化合物，包括其多种溶剂合物，可表现出多态性(即在不同晶体结构中存在的能力)。这些不同的晶体形式通常称为“多晶型物”。本公开内容包括这样的多晶型物。多晶型物具有相同的化学组成，但在堆积(packing)、几何排列和结晶固态的其他描述性方面有所不同。因此，多晶型物可具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶解性质。多晶型物通常表现出不同的熔点、IR谱和X射线粉末衍射图样，其可用于鉴定。应当理解，例如可通过改变或调节用于制造化合物的反应条件或试剂来产生不同的多晶型物。例如，温度、压力或溶剂的变化可导致多种多晶型物。另外，在某些条件下，一种多晶型物可自发转化为另一种多晶型物。
本公开内容还包括同位素标记的化合物、其与式(I、II和III)化合物及其盐相同，但是由于一个或更多个原子被具有不同于自然界中最常见的原子质量或质量数的原子质量或质量数的原子替代的事实。可并入到本公开内容的化合物中的同位素的一些实例包括氢、碳、氮、氧和氟的同位素，例如3H、11C、14C和18F。
术语“共晶体”是指固体，其是由两种或更多种不同的分子化合物和/或离子化合物通常以化学计量比构成的晶体单相材料，其既不是溶剂合物也不是简单的盐。
关于基团的术语“取代”表示替代基团内的与一个成员原子连接的氢原子。应该理解的是，术语“取代”包括隐含的规定，即这种取代是根据经取代的原子和取代基的允许化合价，并且该取代产生稳定的化合物(即，不会自发经历转化(例如重排、环化或消除)的化合物)。在某些实施方案中，单个原子可被多于一个取代基取代，只要这种取代根据原子的允许化合价即可。本文限定了每个经取代或任选经取代的基团的合适的取代基。
术语“多晶型物”是指同一分子的多种晶体形式，并且由于分子在晶格中的排列或构象，不同的多晶型物可具有不同的物理性质，例如，熔化温度、熔融热、溶解性、溶解速率和/或振动谱。
术语“前药”是指式(I、II和III)化合物的前体，其在施用时通过代谢过程经历化学转化，然后成为活性药理学物质。通常，这样的前药将是本公开内容的化合物的功能性衍生物，其易于在体内转化成本公开内容的化合物。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数的饱和烃链。例如但不限于，C1-6烷基是指具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。烷基可以是直链或支链的基团。代表性的支链烷基具有一个、两个或三个支链。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基和异丁基。
术语“C(O)烷基”是指经由羰基键联与分子其余部分连接的如上定义的烷基。例如，C(O)C1-6烷基是指经由羰基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的C(O)烷基包括但不限于-C(O)CH3、-C(O)CH2CH3等。
术语“SO2烷基”是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的如上定义的烷基。例如，SO2C1-6烷基是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的SO2烷基包括但不限于-SO2CH3、-SO2CH2CH3等。
术语“烷氧基”是指经由氧键联与分子其余部分连接的烷基。例如，C1-6烷氧基是指经由氧键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的烷氧基包括但不限于-OCH3(甲氧基)、-OC2H5(乙氧基)等。
术语“烷基氨基”是指经由氨基键联与分子其余部分连接的如上定义的烷基。例如，C1-6烷基氨基是指经由氨基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的烷基氨基包括但不限于-NHCH3、-N(CH3)2等。
术语“C(O)NR”是指经由羰基键联与分子其余部分连接的如上定义的烷基氨基。优选的C(O)NR基团包括C(O)NCH3、C(O)NCH2CH3等。
术语“SO2NR”是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的如上定义的烷基氨基。优选的SO2NR基团包括SO2NCH3、SO2NCH2CH3等。
术语“C(O)烷基氨基”是指经由羰基键联与分子其余部分连接的如上定义的烷基氨基。例如，C(O)C1-6烷基氨基是指经由羰基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基氨基。优选的C(O)烷基氨基包括但不限于-C(O)NHCH3、-C(O)N(CH3)2等。
术语“SO2烷基氨基”是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的如上定义的烷基氨基。例如，SO2C1-6烷基氨基是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基氨基。优选的SO2烷基氨基包括但不限于-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2等。
术语“酰基氨基”是指经由氨基键联与分子其余部分连接的酰基。例如，C1-6酰基氨基是指经由氨基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的酰基。优选的酰基氨基包括但不限于-(CO)NHCH3、-(CO)N(CH3)2等。
术语“卤代烷基”是指经由卤代键联与分子其余部分连接的如上所定义的烷基。例如，C1-6卤代烷基是指经由卤代键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷基。优选的卤代烷基包括但不限于-CH2Cl、-CHCl2等。
术语“C(O)卤代烷基”是指经由羰基键联与分子其余部分连接的如上定义的卤代烷基。例如，C(O)C1-6卤代烷基是指经由羰基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的卤代烷基。优选的C(O)卤代烷基包括但不限于-(CO)CH2Cl、-C(O)CHCl2等。
术语“SO2卤代烷基”是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的如上定义的卤代烷基。例如，SO2C1-6卤代烷基是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的卤代烷基。优选的SO2卤代烷基包括但不限于-SO2CH2Cl、-SO2CHCl2等。
术语“卤代烷氧基”是指经由卤代烷氧基的氧键联与分子其余部分连接的如上定义的烷氧基。例如，C1-6卤代烷氧基是指经由氧键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子或1至3个碳原子的烷氧基。优选的卤代烷氧基包括但不限于-OCH2Cl、-OCHCl2等。
术语“卤素”是指卤素基团，例如氟、氯、溴或碘。“卤代烷基”是指如本文上文所定义的烷基，其中至少一个氢原子已被卤素基团替代。“C1-6卤代烷基”是指其中至少一个氢原子已被卤素基团替代的C1-6烷基。“卤代烷基”的一个实例是三氟甲基或2，2，2-三氟乙基。
术语“环烷基”是指具有指定数目的碳原子的饱和烃环。例如但不限于，C3-6环烷基是指具有3至6个成员原子或3个成员原子的环烷基。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“SO2C3-6环烷基”是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的如上定义的环烷基。例如，SO2C3-6环烷基是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的具有3至6个碳原子的环烷基。优选的SO2环烷基包括但不限于-SO2C3环烷基等。
术语“芳基”是指具有指定碳原子数的芳环。例如，C5-6芳基是指具有5或6个成员原子或6个原子的芳基。优选的芳基包括但不限于苯基等。
术语“C(O)芳基”是指经由羰基键联与分子其余部分连接的如上定义的芳基。例如，C(O)C5-6芳基是指经由羰基键联与分子其余部分连接的具有5至6个碳原子的芳基。优选的C(O)芳基包括但不限于-C(O)C6H5、-C(O)C5H5等。
术语“SO2芳基”是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的如上定义的芳基。例如，SO2C5-6芳基是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的具有5至6个碳原子的芳基。优选的SO2芳基包括但不限于-SO2C6H5、-SO2C5H5等。
术语“杂芳基”是指在环中含有1至5个杂原子的芳环。如果本文中如此定义，则“杂芳基”基团可被一个或者一个或更多个取代基取代。具有1或6个碳作为成员原子的“C1-6杂芳基”环。“杂芳基”包括吡啶基、四唑基和吡唑基。“杂原子”是指氮、硫或氧原子，例如氮原子或氧原子。
术语“C(O)杂芳基”是指经由羰基键联与分子其余部分连接的如上定义的杂芳基。例如，C(O)C1-6杂芳基是指经由羰基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子的烷基。优选的C(O)杂芳基包括但不限于-C(O)吡啶基、-C(O)吡唑基等。
术语“SO2杂芳基”是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的如上定义的芳基。例如，SO2C1-6杂芳基是指经由磺酰基键联与分子其余部分连接的具有1至6个碳原子的芳基。优选的SO2杂芳基包括但不限于-SO2吡啶基、-SO2吡唑基等。
术语“杂环”和“杂环基”是指包含5、6或7个环成员的饱和或不饱和单环脂族环，其含有1至5个杂原子；或指包含5、6或7个环成员的饱和或不饱和双环脂族环，每个含有1至5个杂原子。在某些实施方案中，“杂环基”基团是饱和的。在另一些实施方案中，“杂环基”基团是不饱和的。包含多于一个杂原子的“杂环基”基团可包含不同的杂原子。“杂环基”基团可被一个或更多个如本文所定义的取代基取代。“杂环基”包括哌啶基、四氢吡喃基、氮杂环庚烯基(azepinyl)、氧杂氮杂环庚烯基(oxazepinyl)，氮杂双环并[3.1.0]己基。
短语“可药用”是指这样的化合物、材料、组合物和剂型，其在合理的医学判断范围内适用于与人和动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性或者其他问题或并发症，且具有合理的收益/风险比。
如本文所用，术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的所需生物学活性并且表现出最小的不期望的毒理作用的盐。这些可药用盐可在化合物的最终分离和纯化过程中原位制备，或者通过使游离碱形式的经纯化化合物与合适的酸单独反应来制备。所选择的来源于无机碱(例如如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn)的可药用盐；有机碱的盐，所述有机碱例如N，N’-二乙酰乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺、硫胺、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶；铵；经取代的铵盐；铝盐等。盐还包括氨基酸盐，例如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸和胍。盐在适当时可包括酸加成盐，其是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、扑酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。
具有非可药用抗衡离子的盐和溶剂合物或者相关溶剂在本公开内容的范围内，例如，用作制备式(I)、式(II)和式(III)的其他化合物及其可药用盐的中间体。因此，本公开内容的一个实施方案包括式(I)、式(II)和式(III)化合物及其盐。根据式(I)、式(II)和式(III)的化合物包含碱性官能团，因此能够通过用适当的酸的处理而形成可药用酸加成盐。合适的酸包括可药用的无机酸和可药用的有机酸。代表性的可药用酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、甲基硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、磷酸盐、乙酸盐、羟基乙酸盐、苯基乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、异丁酸盐、戊酸盐、马来酸盐、羟基马来酸盐、丙烯酸盐、富马酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、乙醇酸盐、乳酸盐、庚酸盐、邻苯二甲酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、邻乙酰氧基苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、萘甲酸盐、羟基萘甲酸盐、扁桃酸盐、鞣酸盐、甲酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、棕榈酸盐、油酸盐、丙酮酸盐、扑酸盐、丙二酸盐、月桂酸盐、戊二酸盐、谷氨酸盐、硫酸月桂酸盐(estolate)、甲磺酸盐(甲磺酸盐)、乙磺酸盐(乙磺酸盐)、2-羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐(苯磺酸盐)、氨基苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐(对甲苯磺酸盐)和萘-2-磺酸盐。
术语“PAD抑制剂”或“PAD抑制剂”用于鉴定能够与中性粒细胞胞外捕获网(neutrophil extracellular trap，NET)相互作用的化合物，更具体地在NETosis期间发生的组蛋白瓜氨酸化中。抑制PAD4酶活性意指降低PAD4酶的能力，从而抑制通过瓜氨酸化过程的瓜氨酸的形成。优选地，这种抑制对PAD4酶是特异性的。
一旦描述了某个术语，则在整个专利中其具有相同的含义。
如背景技术部分所述，PAD4抑制剂的效用广泛。然而，尽管PAD4抑制剂化合物具有广泛的效用，但其鉴定和开发仍然是一个问题。因此，需要治疗PAD4介导的病症的新的PAD4抑制剂化合物。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
Figure BDA0002418108770000171
X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O或N；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y是O；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y是N；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A是CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B是CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是1；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素和C1-4烷基；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-4烷基氨基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-4烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-4烷基、(CO)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O或S；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3选自氢、C1-4烷基、C3-5环烷基、C1-4烷基氨基、C1-4卤代烷基、C(O)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-4烷基氨基、SO2C1-4烷基、SO2C1-4卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-4烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-4烷基、(CO)C1-4烷基、C(O)C1-4卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-4烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和S02C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢和C1-4烷基；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元双环芳基；和具有1至2个选自N或S的杂原子的5至10元双环杂芳基，其中5至10元双环芳基和5至10元双环杂芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O；Y是O或N；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是S；Y是O或N；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中X是O或S；Y选自O或N；Z是N；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O；Y选自O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；并且具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O或S；Y选自O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；并且具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O；Y选自O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是0；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；并且具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O；Y是O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是1；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；并且具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O或S；Y是O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；并且具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O或S；Y是O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢；R3不存在或选自氢、C1-4烷基、C(O)C1-4烷基、C3-6环烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6芳基，其中C1-4烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；并且具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；并且R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O或S；Y是O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢；R3不存在或选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C(O)C1-4烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6芳基，其中C1-4烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10和R11一起形成5至6元单环饱和杂环，其中5至6元单环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基和NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；并且R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O或S；Y是O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢；R3不存在或选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C(O)C1-4烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6芳基，其中C1-4烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10和R11一起形成5至6元单环饱和杂环，其中5至6元单环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基和NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢和C1-6烷基；并且R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O；Y是O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢；R3不存在或选自氢、C1-4烷基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6芳基，其中C1-4烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10和R11一起形成5至6元单环饱和杂环，其中5至6元单环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基和NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢和C1-6烷基；R16选自氢；5至10元双环芳基；和具有1至2个选自N或S的杂原子的5至10元双环杂芳基，其中5至10元双环芳基和5至10元双环杂芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-COOH和氰基的基团取代。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C(O)C1-6烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10和R11一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C2-4烷基氨基、C2-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C2-4烷基、卤素、C2-4烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10和R11一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C2-4烷基氨基、C2-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C2-4烷基、卤素、C2-4烷氧基和羟基的取代基取代；R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)化合物，其中：X是O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A是CR1；B是CR2；n是0至1；R1和R2独立地选自氢；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6芳基，其中SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10和R11一起形成5至6元单环饱和杂环，其中5至6元单环饱和杂环任选地被选自氨基、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或C1-6烷基氨基的取代基取代；R12、R13、R14-和R15独立地选自氢或C1-6烷基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自氢；5至10元双环芳基；和具有1至2个选自N或S的杂原子的5至10元双环杂芳基，其中5至10元双环芳基和5至10元双环杂芳基任选地被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢或C1-6烷基；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本发明的一个实施方案中，提供了式(II)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，
Figure BDA0002418108770000561
其中：X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR5；E选自N或CR6；F选自N或CR7；G选自N或CR8；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自C1-6烷基氨基以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(II)化合物，其中：X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR5；E选自N或CR6；F选自N或CR7；G选自N或CR8；n是1至2；R1、R2、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R5、R6和R7独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(II)化合物，其中：X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR5；E选自N或CR6；F选自N或CR7；G选自N或CR8；n是0至2；R1、R2、R8和R9独立地选自氢、卤素、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R5、R6和R7独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(II)化合物，其中：X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A是CR1；B是CR2；D选自N或CR5；E是CR6；F是CR7；G是CR8；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10和R11一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C2-4烷基氨基、C2-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C2-4烷基、卤素、C2-4烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(II)化合物，其中：X是O；Y选自O或N；Z是N；A是CR1；B是CR2；D选自N或CR5；E是CR6；F是CR7；G是CR8；n是1至2；R1、R2、R8和R9独立地选自氢或卤素；R5、R6和R7独立地选自氢、卤素、C1烷基、C1烷氧基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C(O)C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、C3-6环烷基、和SO2C1-6烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基，其中SO2C1-6烷基和SO2C5-6芳基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6烷基-C1-6杂环基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6烷基-C1-6杂环基和C1-6烷基-C1-6杂芳基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、羟基、-CH2OH、-COOH和卤素；R10和R11一起形成5至6元单环饱和杂环，其中所述5至6元单环饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基或NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2的取代基取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，
Figure BDA0002418108770000621
其中：X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；以及具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了式(I)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其选自：
1)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
2)(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
3)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
4)(2-(氨甲基)哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
5)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
6)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a-二氮杂苯并[cd]薁-4-基)甲酮，
7)(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a-二氮杂苯并[cd]薁-4-基)甲酮，
8)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
9)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
10)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
11)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
12)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
13)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
14)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
15)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
16)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
17)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
18)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
19)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
20)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
21)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
22)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
23)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
24(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
25)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
26)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
27)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
28)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
29)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
30)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
31)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
32)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
33)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
34)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
35)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
36)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
37)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-(羟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮三氟乙酸盐，
38)(R，E)-N-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺三氟乙酸盐，
39)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
40)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
41)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
42)(R)-2-(2-(7-(3-氨基哌啶e-1-羰基)-3，4-二氢-5-氧杂1，2a二氮杂苊-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸，
43)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
44)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(氧杂环丁-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
45)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
46)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
47)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
48)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
49)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
50)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
51)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
52)3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
53)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
54)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
55)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
56)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
57)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
58)(R，E)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-苯乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
59)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
60)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
61)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
62)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
63)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
64)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
65)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
66)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
67)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
68)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
69)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
70)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
71)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
72)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
73)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，
74)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
75)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
76)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
77)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
78)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(6-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
79)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(苯乙基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
80)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
81)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(6-((4-氯苯基)磺酰基)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
82)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(环丙基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
83)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-((2-乙氧基)磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
84)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮，
85)(R)-1-(8-(3-氨基哌啶e-1-羰基)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-6H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-6-基)乙烷-1-酮，
86)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲烷硫酮.
87)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，和
88)(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式(I)、式(II)和式(III)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物的方法。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式(I)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物的方法，所述方法包括使式(IV)与R16C(O)H反应：
Figure BDA0002418108770000691
其中式(IV)的R19选自硝基和C1-6烷氧基；R16C(O)H的R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；式(I)的X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式(II)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐及其代谢物的方法，所述方法包括使式(IV)与式(V)反应：
Figure BDA0002418108770000711
其中式(IV)的R19选自硝基和C1-6烷氧基；式(II)的X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR5；E选自N或CR6；F选自N或CR7；G选自N或CR8；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合；式(V)的D选自N或CR5；E选自N或CR6；F选自N或CR7；G选自N或CR8，R9是H；并且R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基。
在一个实施方案中，本公开内容涉及制备式(III)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐及其代谢物的方法，所述方法包括使式(IV)与式(VI)反应：
Figure BDA0002418108770000731
其中式(IV)的R19选自硝基和C1-6烷氧基；式(III)的X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合；并且R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
在另一个实施方案中，本公开内容涉及药物组合物，其包含式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
在另一个实施方案中，本公开内容涉及如本文中所述的药物组合物，其中所述组合物的形式选自片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了本文中所述的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐，其中所述可药用盐选自来源于无机碱，例如如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn的盐；有机碱，例如如N，N’-二乙酰基乙二胺、葡萄糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺、硫胺、胍、二乙醇胺、α-苯乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、铵盐、经取代的铵盐、铝盐等的盐。盐还包含氨基酸盐，例如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸和胍。盐在适当时可包含酸加成盐，其是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐。
在本公开内容的一个实施方案中，提供了如本文中所述的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐，其中所述它们的可药用盐用于制造抑制细胞中的一种或更多种PAD的药物。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用有效量的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合用于抑制细胞中的一种或更多种PAD家族的方法。
在一个实施方案中，本公开内容涉及治疗由一种或更多种PAD介导的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合向患有由一种或更多种PAD家族介导的病症的对象施用。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗和/或预防与PAD活性相关的PAD介导的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合向患有与PAD活性相关的PAD介导的病症的对象施用。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗和/或预防PAD介导的与PAD相关的病症的方法，所述病症选自类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗PAD介导的病症的方法，所述方法包括将式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体的组合，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合，和/或与其他临床相关药剂或生物药剂一起向有此需要的对象施用。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗和/或预防PAD介导的与PAD相关的病症的方法，所述病症选自酸诱发的肺损伤、呼吸窘迫综合征、变应原诱发的哮喘、变应性支气管肺病、曲霉病、变应性结膜炎、脱发、肌萎缩侧索硬化、炎症、关节炎、哮喘、动脉粥样硬化、特应性皮炎、自身免疫性疾病、骨痛、细支气管炎、早产儿慢性肺病，慢性阻塞性肺疾病、结肠炎、复杂的局部疼痛综合征、克罗恩病、囊性纤维化、家族性冷荨麻疹、痛风、痛风性关节炎、GVHR疾病、肠疾病、炎性肠病、炎性肺病、炎性神经病，炎性疼痛、昆虫叮咬诱发的炎症、刺激性诱发的炎症、幼年型类风湿性关节炎、肾疾病、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥反应预防、肺损伤、狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化、肌肉消瘦、肌营养不良、非变应原诱发的哮喘、骨关节炎、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、植物刺激性诱发的炎症，银屑病、肺疾病、肺纤维化、化脓性无菌性关节炎、肾疾病、风湿性全心炎、风湿性疾病、类风湿性关节炎、脓毒症、剧痛和溃疡性结肠炎。
在一个实施方案中，本公开内容涉及式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合，与其他临床相关药剂或生物药剂一起用于以下的用途：治疗由一种或更多种PAD家族介导的病症；或治疗和/或预防PAD介导的病症；或与治疗PAD介导的病症。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗和/或预防由一个或多个PAD家族或增生性病症或癌症介导的病症的方法，所述方法包括将治疗有效量的本公开内容的化合物或本公开内容的药物组合物向患有由一种或更多种PAD家族介导的病症或PAD介导的病症的对象施用。
在一个实施方案中，本公开内容涉及方法，所述方法包括将式(I)、式(II)和式(III)的化合物或药物组合物与其他临床相关药剂或生物药剂的组合向有此需要的对象施用。
在一个实施方案中，本公开内容涉及用于治疗癌症的方法，所述方法包括将式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体与其他临床相关药剂或生物药剂的组合，任选地与一种或更多种其他药物组合物组合向有此需要的对象施用。
如本文中使用的，在这些方法、方案和实施例中使用的符号和惯例与当代科学文献，例如美国化学学会杂志中所使用的符号和惯例一致。除非另有说明，否则所有起始原料均购自商业供应商，并且无需进一步纯化即可使用。具体而言，以下缩略语可用于实施例和整个说明书中：
缩略语：
AcOH 乙酸
BOC2O 二碳酸二叔丁酯
nBuLi 正丁基锂
BuOH 丁醇
Bz 苄基
Cbz 羧苄基
cHex 环己烷
Cs2CO3 碳酸铯
DCM/CH2Cl2 二氯甲烷
DIAD 偶氮二甲酸二异丙酯
Dioxane 1，4-二氧六环
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMSO 二甲基亚砜
DMF N，N-二甲基甲酰胺
Et3N 三乙胺
Ether 乙醚
EtOAc 乙酸乙酯
HATU 邻-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐
HPLC 高效液相色谱
IPA 异丙醇
K2CO3 碳酸钾
KOH 氢氧化钾
LiOH 氢氧化锂
LCMS或LC/MS 液相色谱-质谱法
MeOH 甲醇
Min 分钟
Na2SO4 硫酸钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NH4Cl 氯化铵
Palladium tetrakis 四三苯基膦钯
Pd/C 碳载钯
PTSA 对甲苯磺酸
Rb 圆底(烧瓶)
r.t/rt. 室温
Rt 保留时间
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
THF/thf 四氢呋喃
TLC/tic 薄层色谱法
TMEDA 四甲基乙二胺
以下实施例提供了有关本公开化合物的合成、活性和应用的详细信息。应当理解，以下仅是代表性的，并且本公开不受这些实施例中所示详细内容的限制。
本公开的化合物可通过多种方法，包括标准化学方法制备。除非另有说明，否则任何先前限定的变量将继续具有先前限定的含义。举例说明性的一般合成方法在以下方案中列出，并且可容易地适于制备本公开的其他化合物。
还提供了如以下方案-1中所示的用于制备式(I、II和III)化合物的一般方法，其中所有基团如前所限定。
方案1
Figure BDA0002418108770000791
所述用于制备式(I、II和III)化合物的方法包括以下步骤：
步骤1：使用CH3COOH和HNO3(反应条件a)在标准条件下将化合物1转化为化合物2。
步骤2：用草酰氯(反应条件b)处理化合物2，得到中间体3。
步骤3：使用氨基甲酸叔丁酯、Cs2CO3和X-Phos(反应条件c)将中间体3转化为化合物4。
步骤4：用BBr3(反应条件d)处理化合物4得到中间体5。
步骤5：通过与1，ω-二溴烷和K2CO3(反应条件e)反应，将中间体5转化为化合物6。
步骤6：将化合物6与经取代的吲哚-2-甲醛7(反应条件f)偶联，得到化合物8。
步骤7：将化合物8水解(反应条件g)，得到化合物9。
步骤8：将化合物9与(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯偶联(反应条件h)，得到中间体10。
步骤9：通过Boc脱保护(反应条件i)将化合物10转化为最终化合物11。
以下给出的示例仅以说明的方式提供，因此不应被解释为限制本公开内容的范围。
实施例-1：
合成((R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(实施例-1)
Figure BDA0002418108770000801
方案2
Figure BDA0002418108770000802
步骤1：制备4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2)
Figure BDA0002418108770000803
在0℃下，向搅拌下的4-羟基-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1，20g，109.7mmol)在CH3COOH(100mL)中的溶液滴加HNO3(5.9mL，94.4mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌4至5小时(反应条件a)。向反应混合物添加冰冷的水，并将反应混合物过滤，得到沉淀物，将其使用高真空干燥，得到为黄色固体的产物(18g，75％产率)。MS(ESI)：C9H9NO6的质量计算值，为227.04；m/z实测值，为228[M+H]+。
步骤2：制备4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(3)
Figure BDA0002418108770000811
在0℃下，向搅拌下的4-羟基-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2，18g，79.29mmol)在DMF(100mL)中的溶液缓慢添加草酰氯(14.27mL，113.28mmol)，然后将反应混合物在80℃下回流约12小时(反应条件b)。向反应混合物添加冰冷的水，并将所得固体过滤。将固体在高真空下干燥以获得为褐色固体的产物(17.5g，90％产率)。MS(ESI)：C9H8CINO5的质量计算值，为245.01；m/z实测值，为246[M+H]+。
步骤3：制备4-((叔丁氧羰基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(4)
Figure BDA0002418108770000812
在N2下，向搅拌下的4-氯-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(3，6g，24.42mmol)在叔丁醇(50mL)中的溶液添加氨基甲酸叔丁酯(2.86g，24.42mmol、Cs2CO3(9.5g，29.31mmol)和X-Phos(1.16g，2.44mmol)。添加Pd2(dba)3(0.44g，0.48mmol)，并在室温下搅拌约10分钟，并且然后将所得混合物加热至100℃保持12小时(反应条件c)。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL×3)稀释，将有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，得到通过柱色谱法(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc溶液)纯化的粗制化合物，得到为无色液体的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(2.5g，75％产率)。MS(ESI)：C14H18N2O7的质量计算值，为325.0；m/z实测值，为326.3[M+H]+。
步骤4：制备4-氨基-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(5)
Figure BDA0002418108770000821
在-78℃下，向搅拌下的4-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(4，3.5g，10.74mmol)在DCM(30mL)中的溶液添加BBr3(3.5mL，)并将所得混合物在室温下搅拌3小时(反应条件d)。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用冰和碳酸氢钠溶液(30mL)淬灭，并用DCM(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并在减压下进行浓缩，得到为褐色固体的4-氨基-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(0.7g，35％收率)。MS(ESI)：C8H8N2O5的质量计算值，为212.1；m/z实测值，为213[M+H]+。
步骤5：制备5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770000822
嗪-7-羧酸甲酯(6)
Figure BDA0002418108770000823
向搅拌下的4-氨基-3-羟基-5-硝基苯甲酸甲酯(5，1.1g，5.12mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加1，2-二溴乙烷(0.44mL)和K2CO3(0.86g，2.38mmol)，将所得混合物加热至80℃保持12小时(反应条件e)。通过TLC监测反应进程。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，得到通过柱色谱法(SiO2，己烷中0％至20％EtOAc)纯化的粗制化合物，得到为褐色固体的5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770000824
嗪-7-羧酸甲酯(0.45g，89％产率)。MS(ESI)：C10H10N2O5的质量计算值，为238.2；m/z实测值，为239.1[M+H]+。
步骤6：制备2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-氢-5-氧杂-1，2二氮杂苊- 7-羧酸甲酯(8)
Figure BDA0002418108770000831
向搅拌下的5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770000832
嗪-7-羧酸甲酯(6，0.2g，0.84mmol)和1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(7，0.18g，0.92mmol)在EtOH(10mL)中的混合物的溶液添加水(5mL)中Na2S2O4(0.73g，4.20mmol)并在95℃下搅拌16小时(反应条件f)。将反应混合物冷却至室温，添加水，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取化合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱法使用硅胶和洗脱剂己烷中15％至20％乙酸乙酯纯化，得到2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂1，2-二氮杂苊-7-羧酸甲酯黄色固体(0.18g，12％产率)。MS(ESI)：C23H21N3O3的质量计算值，为387.4；m/z实测值，为388.1[M+H]+。
步骤7：制备2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂 苊-7-羧酸(9)
Figure BDA0002418108770000833
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2二氮杂苊-7-羧酸甲酯(8，0.18g，0.46mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加5N NaOH溶液(0.4mL)，并在75℃下搅拌1小时(反应条件g)。反应混合物完全蒸发。将所得粗制物溶解在水中，并使用柠檬酸(pH～4至6)酸化，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到为黄色固体的粗产物，得到为褐色固体2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(0.07g，41％产率)。MS(ESI)：C22H19N3O3的质量计算值，为373.4；m/z实测值，为374.1[M+H]+。
步骤8：制备(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢氧杂-1，2a- 二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10)
Figure BDA0002418108770000841
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3-甲基-3H-咪唑并[4，5-b]吡啶-6-羧酸(9，0.089g，0.24mmol)在DCM(2mL)中的溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.05g，0.26mmol)、三乙胺(0.1g，0.72mmol)，随后添加50％T3P在乙酸乙酯中的溶液(0.2g，0.72mmol)并在室温下搅拌12小时(反应条件h)。向反应混合物添加水，并将化合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱法使用DCM中5％MeOH纯化，得到为黄色固体的产物(0.07g，53.8％产率)。MS(ESI)：C32H37N5O的质量计算值，为555.6；m/z实测值，为556.3[M+H]+。
步骤9：制备(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4- 二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(实施例-1)
Figure BDA0002418108770000842
向搅拌下的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(10，0.08g，0.14mol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.5mL)，并在室温下搅拌2小时(反应条件i)。将反应混合物完全蒸发，溶解在最小体积的水(30mL)中，并通过饱和NaHCO3(20mL)溶液碱化。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取化合物。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到为浅黄色固体的产物(0.044g，67.5％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.68(t，J＝4.4Hz，2H)，7.29(t，J＝5.2Hz，2H)，7.15-7.10(m，2H)，6.74(s，1H)，4.69-4.68(m，4H)，4.55(s，2H)，3.56(m，2H)，2.92(s，1H)，4.13(s，2H)，2.69-2.65(m，1H)，1.88-1844(m，2H)，1.64(m，1H)，1.43-1.41(m，1H)，1.23-1.22(m，2H)，0.32(d，J＝8Hz，2H)，0.28-0.27(m，2H).
MS(ESI)：C32H37N5O4的质量计算值，为455.0；m/z实测值，为456.4[M+H]+。
使用如以上实施例-1所示例的上述方法，用相应的反应物合成以下化合物(实施例2至8)。
实施例-2：
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000851
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.69(t，J＝12Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.18-7.10(m，2H)，6.87(s，1H)，4.69(d，J＝8Hz，2H)，4.64(d，J＝4Hz，2H)，4.56-4.55(m，2H)，3.65-3.59(m，2H)，3.56-3.45(m，2H)，1.97(m，2H)，1.64(m，2H)，1.31-1.22(m，2H)，0.32(d，J＝8Hz，2H)，0.27-0.26(m，2H).
MS(ESI)：C26H27N5O2的质量计算值，为441.22；m/z实测值，为442.0[M+H]+。
实施例-3：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000852
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.67(d，J＝8Hz，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)，6.70(s，1H)，4.80(m，2H)，4.77(m，2H)，4.75(m，2H)4.00(m，2H)，3.60(m，2H)，2.94(bs，1H)，2.78(bs，2H)，1.89(m，1H)，1.73(m，1H)，1.42(m，1H)，1.35(m，3H)，1.31(m，1H).
MS(ESI)：C25H27N5O2的质量计算值，为429.52；m/z实测值，为430.2[M+H]+。
实施例-4：
(2-(氨甲基)哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000861
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.68(t，J＝8Hz，2H)，7.50(m，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.14-7.05(m，3H)，6.74(d，J＝8Hz，1H)，4.68(d，J＝8Hz，2H)，4.64(m，2H)，4.54(m，2H)，3.97-3.96(m，2H)，2.87-2.81(m，1H)，1.54-1.49(m，2H)，1.28(m，1H)，1.13(m，6H)，0.37-0.27(m，4H).
MS(ESI)：C28H31N5O2的质量计算值，为469.59；m/z实测值，为470.3[M+H]+。
实施例-5：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000862
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.42(d，J＝4Hz，1H)，8.11(d，J＝4Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.22-7.19(m，2H)，6.75(s，1H)，4.89-4.86(m，2H)，4.68(m，2H)，4.56(m，2H)，3.51(m，2H)，2.91-2.87(m，1H)，1.97(m，1H)，1.86-1.83(m，2H)，1.65(m，3H)，143-1.33(m，5H).
MS(ESI)：C24H26N6O2的质量计算值，为430.51；m/z实测值，为431.4[M+H]+。
实施例-6：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a-二氮杂苯并[cd]薁-4-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000871
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.65(m，2H)，7.35(s，1H)，7.27(m，1H)，7.12(m，1H)，7.04(m，1H)，6.82(s，1H)，4.45-4.38(m，6H)，2.65(m，2H)，1.89(m，2H)，1.67(m，3H)，1.45-1.31(m，2H)，1.22(m，4H)，0.83(s，1H)，0.30(m，2H)，0.06(m，2H).
MS(ESI)：C28H31N5O2的质量计算值，为469.59；m/z实测值，为470.2[M+H]+。
实施例-7：
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a-二氮杂苯并[cd]薁-4-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000872
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.68-7.64(m，2H)，7.46-7.44(m，1H)，7.29(t，J＝16Hz，1H)，7.14-7.10(m，1H)7.04(bs，1H)，6.92(s，1H)，4.44-4.36(m，6H)，3.64(m，2H)，3.55-3.48(m，2H)，2.43(m，2H)，1.97(m，1H)，1.86(m，1H)，1.60(m，1H)，1.31(m，1H)，1.06(m，1H)，0.83(m，1H)，0.31(m，2H)，0.05(m，2H).
MS(ESI)：C27H29N5O2的质量计算值，为455.56；m/z实测值，为456.3[M+H]+。
实施例-8：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000881
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：7.51(d，J＝6.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.12(s，1H)，7.03-7.00(m，2H)，6.75(s，1H)，4.89(d，J＝6.0Hz，2H)，4.57(d，J＝7.2Hz，4H)，4.30(s，1H)，3.65(s，1H)，2.90(s，1H)，2.78(s，3H)，2.65(s，1H)，1.84-1.65(m，4H)，1.41(d，J＝10.8Hz，1H)，1.22(m，2H)，0.94(bs，1H)，0.21(d，J＝7.6Hz，2H)，0.15(d，J＝4.4Hz，2H).
MS(ESI)：C28H31N5O2的质量计算值，为469.5；m/z实测值，为470[M+H]+。
实施例-9：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(实施例-9)
Figure BDA0002418108770000882
方案3
Figure BDA0002418108770000891
获得中间体(6)所遵循的反应过程与以上方案2中制备实施例-1所概述的过程类似。
步骤6：制备(E)-5-(((1-(环丙基甲基-5-氟-1H-吲哚-2-基)亚甲基)氨基)-3，4- 二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770000892
嗪-7-羧酸甲酯(8)
Figure BDA0002418108770000893
向搅拌下的5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770000894
嗪-7-羧酸甲酯(6，0.25g，1.05mmol)在乙醇(6mL)中的溶液添加1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7，0.27g，1.26mmol)、连二亚硫酸钠(0.91g，5.25mmol)和水(3mL)。然后在密闭管中将反应混合物加热至90℃保持12小时(反应条件f)。将反应混合物蒸发，用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用水、盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到为黄色固体的粗制产物(0.25g，粗制物)。MS(ESI)：C23H22FN3O3的质量计算值，为407.45；m/z实测值，为408.1[M+H]+。
步骤7：制备2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(9)
Figure BDA0002418108770000901
在室温下，向搅拌下的(E)-5-(((1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)亚甲基)氨基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770000902
嗪-7-羧酸甲酯(8，0.25g，0.61mmol)在甲苯(3mL)中的溶液添加对甲苯磺酸(0.012g，0.0614mmol)。然后将反应混合物加热至90℃保持12小时(反应条件g)。将反应混合物用碳酸氢钠淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱法使用硅胶和洗脱剂己烷中15％至20％乙酸乙酯纯化，得到为黄色固体的产物(0.15g，35％产率)。MS(ESI)：C23H20FN3O3的质量计算值，为405.43；m/z实测值，为406.1[M+H]+。
步骤8：制备2-(1-(环丙基甲基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二 氮杂苊-7-羧酸(10)
Figure BDA0002418108770000903
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(9，0.15g，0.37mmol)在甲醇(5mL)中的溶液添加5N NaOH(0.37mL，1.85mmol)溶液，并加热至80℃保持1小时(反应条件h)。将溶剂完全蒸发并溶解在水(10mL)中，并用柠檬酸酸化，用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到为黄色固体的粗制产物(0.13g，90％产率)。MS(ESI)：C22H18FN3O3的质量计算值，为391.40；m/z实测值，为392.1[M+H]+。
步骤9：制备(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧 杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11)
Figure BDA0002418108770000911
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(10，0.13g，0.33mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.079g，0.398mmol)、三乙胺(0.09mL，0.66mmol)，50％乙酸乙酯中丙基膦酸酐(0.316mL，0.498mmol)。将反应混合物在室温搅拌1小时(反应条件i)。将反应混合物用碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱法使用硅胶和洗脱剂DCM中5％至10％甲醇纯化，得到为黄色固体的产物(0.13g，68％产率)。MS(ESI)：C32H36FN5O4的质量计算值，为573.67；m/z实测值，为574.3[M+H]+。
步骤10：制备(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2- 基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(实施例-9)
Figure BDA0002418108770000912
在0℃下，向搅拌下的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(11，0.13g，0.226mmol)在DCM(4mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.5mL)。然后将反应混合物在室温搅拌1小时(反应条件j)。将反应混合物在减压下蒸发，用乙醚洗涤，并将反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)碱化，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发，得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱法使用硅胶和洗脱剂DCM中5％至10％甲醇纯化，得到为灰白色固体的产物(0.06g，57％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：δ7.72-7.68(m，1H)，7.44(d，J＝7.2Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.13(t，J＝7.2Hz，2H)，6.75(s，1H)，4.69-4.64(m，4H)，4.55(s，2H)，4.15(bs，1H)，3.77(bs，lH)，2.91(bs，1H)，2.65(bs，2H)，1.84(d，J＝11.6Hz，2H)，1.64(bs，1H)，1.42(d，J＝10.8Hz，1H)，1.22(bs，3H)，0.34-0.27(m，4H).
MS(ESI)：C27H28FN5O2的质量计算值，为473.55；m/z实测值，为474.2[M+H]+。
使用如实施例-9示例的上述方法合成以下化合物(实施例10至60)。
实施例-10：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000921
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40-8.38(m，2H)，7.74-7.72(m，1H)，7.44-7.42(m，1H)，7.33(s，1H)，7.28(s，1H)，7.26-7.22(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，7.01-6.99(m，2H)，6.77(s，1H)，6.16(s，2H)，4.71(m，2H)，4.56-4.55(m，2H)，4.11(m，2H)，3.0(m，2H)，2.01-1.8(m，3H)，1.67(m，1H)，1.44(bs，3H).
MS(ESI)：C29H28N6O2的质量计算值，为492.23；m/z实测值，为493[M+H]+。
实施例-11：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000922
1HNMR(40()MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.43(d，J＝4Hz，1H)，7.72-7.70(m，1H)，7.61-7.57(m，1H)，7.46-7.44(m，1H)，7.22(s，2H)，7.27(s，1H)，7.19-7.09(m，3H)，6.72(s，1H)，6.17(s，2H)，4.68(m，2H)，4.55(m，2H)，3.94(m，2H)，2.87(m，2H)，1.84-1.81(m，2H)，1.62(m，3H)，1.40(bs，2H).
MS(ESI)：C29H28N6O2的质量计算值，为492.23；m/z实测值，为493.2[M+H]+。
实施例-12：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮：
Figure BDA0002418108770000931
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.08(m，1H)，8.06-7.98(m，1H)，7.53-7.49(m，2H)，7.36(s，1H)，6.79(s，1H)，4.48(d，J＝8Hz，4H)，4.00(bs，2H)，3.28(m，2H)，3.22(m，3H)，1.95(m，1H)，1.70(m，1H)，1.48(m，2H)，1.31-1.21(m，5H).
MS(ESI)：C25H26N4O2S的质量计算值，为446.57；m/z实测值，为447.2[M+H]+。
实施例-13：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000932
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.47-7.45(m，1H)，7.28-7.21(m，4H)，7.15-7.09(m，4H)，6.74(s，1H)，6.09(s，2H)，4.68(m，2H)，4.55(m，2H)，2.92(m，2H)，2.73(m，2H)，1.97(m，2H)，1.88(m，2H)，1.62(m，3H).
MS(ESI)：C30H28ClN5O2的质量计算值，为525.19；m/z实测值，为526.2[M+H]+。
实施例-14：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000941
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.72(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.26(m，1H)，7.24-7.18(m，3H)，7.16-7.12(m，2H)，6.96-6.93(m，1H)，6.73(s，1H)，6.67-6.63(bs，1H)，6.17(s，2H)，4.66(m，2H)，4.55(m，2H)，4.00(m，2H)，2.48(m，1H)，2.89(s，1H)，2.00(m，2H)，1.85(m，1H)，1.62(m，1H)，1.41-1.39(m，1H)，1.22(m，2H).
MS(ESI)：C30H28FN5O2的质量计算值，为509.22；m/z实测值，为510.2[M+H]+。
实施例-15：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000942
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71(d，J＝8Hz，1H)，7.50-7.48(d，J＝8Hz，1H)，7.25(s，2H)，7.22(m，1H)，7.16-7.10(m，3H)，7.05(t，J＝8.8Hz，2H)，6.73(s，1H)，6.08(s，2H)，4.67(m，2H)，4.56(m，2H)，4.01(m，2H)，2.88(m，2H)，1.98-1.97(m，2H)，1.82(m，1H)，1.70(m，2H)，1.41-1.31(m，2H).
MS(ESI)：C30H28FN5O2的质量计算值，为509.59；m/z实测值，为510.2[M+H]+。
实施例-16：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000951
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.40(s，1H)，8.36(d，J＝3.6Hz，1H)，7.70(d，J＝8Hz，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.46(d，J＝8Hz，1H)，7.29-7.12(m，4H)，7.16-7.12(m，1H)，6.74(s，1H)，6.14(s，2H)，4.68-4.55(m，4H)，4.12(m，2H)，2.90(m，1H)，2.71-2.65(m，2H)，1.88-1.83(m，2H)，1.63(m，1H)，1.42-1.12(m，3H).
MS(ESI)：C29H28N6O2的质量计算值，为492.58；m/z实测值，为493.4[M+H]+。
实施例-17：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000952
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.25(s，1H)，7.18(s，1H)，7.13(s，1H)，6.99(s，1H)，6.72(s，1H)，4.68(d，J＝6.4Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.54(s，2H)，3.85(s，3H)，3.78(s，3H)，4.30-4.00(s，1H)，3.15(d，J＝4.0Hz，1H)，2.92(bs，2H)，2.70(bs，2H)，1.91(bs，1H)，1.81(bs，1H)，1.65(bs，1H)，1.44(bs，2H)，0.84(s，1H)，0.33-0.28(m，4H).
MS(ESI)：C29H33FN5O4的质量计算值，为515.61；m/z实测值，为516.3[M+H]+。
实施例-18：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000961
1HNMR(400MHz，DMsO-d6)δ(ppm)：7.70(d，J＝8.0Hz，1H)，7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26-7.10(m，7H)，7.06(d，J＝7.2Hz，2H)，6.73(s，1H)，6.11(s，2H)，4.66(d，J＝5.0Hz，2H)，4.55(d，J＝5.0Hz，2H)，3.65(bs，1H)，2.88(bs，1H)，2.65(bs，1H)，1.98(d，J＝7.6Hz，1H)，1.83(d，J＝11.6Hz，1H)，1.63(bs，1H)，1.41-1.22(m，4H)，0.84(s，1H).
MS(ESI)：C30H29N5O2的质量计算值，为491.6；m/z实测值，为492.2[M+H]+。
实施例-19：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000962
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)6(ppm)：7.68(d，J＝8Hz，1H)，7.45(d，J＝8Hz，1H)，7.25(s，1H)，7.23-7.22(m，2H)，7.12(t，J＝7.2Hz，1H)，7.03(d，J＝8.4Hz，2H)，6.76(s，1H)，6.74(s，2H)，6.01(bs，2H)，4.65-4.55(m，2H)，4.55-4.54(m，2H)，4.12(bs，2H)，3.80(s，3H)2.89(m，1H)，2.65(m，1H)，1.87(m，1H)，1.82(m，1H)，1.63(m，1H)，1.41(m，1H)，1.21-1.20(m，3H).
MS(ESI)：C31H31N5O3的质量计算值，为521.62；m/z实测值，为522.2[M+H]+。
实施例-20：
合成(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000971
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69-7.63(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.76(s，1H)，4.91(t，J＝5.7Hz，2H)，4.64(t，J＝3.44Hz，2H)，4.56(t，J＝4.24Hz，2H)，4.16(bs，2H)，3.66(t，J＝5.28Hz，2H)，3.41(bs，1H)，3.09(s，3H)，2.91(bs，1H)，2.70(m，1H)，2.08(s，1H)，1.87(d，J＝12.04Hz，2H)，1.76-1.68(m，1H)，1.50-1.45(m，1H)，1.26-1.23(m，1H).
MS(ESI)：C26H29N5O3的质量计算值，为459.23；m/z实测值，为460.10[M+H]+。
实施例-21：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000972
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.54(d，J＝8.64Hz，1H)，7.34(s，1H)，7.07(s，1H)，6.98(s，1H)，6.82-6.81(m，2H)，4.83(d，J＝11.12Hz，2H)，4.57(s，4H)，3.89(s，3H)，3.61(t，J＝5.04Hz，2H)，3.06(s，3H)，2.87(d，J＝10.28Hz，2H)，2.04(d，J＝11.80Hz，1H)，1.89-1.59(m，4H)，1.43-1.37(m，2H)，1.33-1.29(m，2H).
MS(ESI)：C27H31N5O4的质量计算值，为489.19；m/z实测值，为490.27[M+1]+。
实施例-22：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000981
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(d，J＝7.88Hz，1H)，7.65(d，J＝7.91Hz，1H)，7.31-7.27(m，2H)，7.16-7.12(m，2H)，6.76(s，1H)，4.99(bs，2H)，4.77(t，J＝5.36Hz，2H)，4.63(d，J＝3.84Hz，2H)，4.56(s，2H)，3.74(t，J＝5.52Hz，2H)，2.91(s，1H)，2.71-2.65(m，1H)，1.87(s，4H)，1.84(s，1H)，1.71-1.65(m，1H)，1.44-1.41(m 1H)，1.24-1.22(m，1H).
MS(ESI)：C25H27N5O3的质量计算值，为445.21；m/z实测值，为446.24[M+H]+1。
实施例-23：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000982
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.56(d，J＝8.64Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.17(s，1H)，7.09(s，1H)，6.79(d，J＝74Hz，1H)，6.74(s，1H)，4.70(d，J＝6.68Hz，2H)，4.64(s，2H)，4.55(s，2H)，4.15(bs，1H)，3.85(s，3H)，3.38(d，J＝6.92Hz，1H)，2.92(bs，2H)，2.07(m，2H)，1.86(d，J＝9.28Hz，1H)，1.67(bs，1H)，1.45(m，1H)，1.23(m，2H)，1.09(t，J＝7.00Hz，1H)，0.35-0.30(m，4H).
MS(ESI)：C28H31N5O3的质量计算值，为485.24；m/z实测值，为486.20[M+H]+1。
实施例-24：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000991
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.53(s，1H)，8.18(d，J＝4.72Hz，1H)，7.77(d，J＝7.84Hz，1H)，7.52(d，J＝8.28Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.31(t，J＝7.32Hz，1H)，7.21-7.18(m，2H)，6.73(s，1H)，6.55(t，J＝5.64Hz，1H)，6.25(s，2H)，4.71(t，J＝4.16Hz，2H)，4.56(t，J＝3.08Hz，2H)，2.88(bs，1H)，2.63-2.57(m，2H)，1.84(d，J＝11.8Hz，2H)，1.64(bs，2H)，1.41(m，2H)，1.23-1.19(m，2H).
MS(ESI)：C29H27FN6O2的质量计算值，为511.23；m/z实测值，为511.14[M+H]+。
实施例-25：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770000992
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.49(d，J＝13.1Hz，1H)，8.41(s，1H)，7.73(d，J＝7.4Hz，1H)，7.57(d，J＝7.1Hz，1H)，7.30-7.24(m，3H)，7.18-7.16(m，2H)，6.75(s，1H)，6.25(s，2H)，4.72(bs，2H)，4.56(bs，2H)，4.15(bs，2H)，2.90(bs，2H)，2.69-2.63(m，1H)，1.84(bs，2H)，1.64(bs，2H)，1.42(bs，1H)，1.23-1.22(m，1H).
MS(ESI)：C28H27N7O2的质量计算值，为493.12；m/z实测值，为494.10[M+H]+。
实施例-26：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001001
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.12(d，J＝4.16Hz，1H)，7.70(d，J＝7.92Hz，1H)，7.62(t，J＝9.2Hz，1H)，7.53(d，J＝8.12Hz，1H)，7.28-7.20(m，4H)，7，13(t，J＝7.16Hz，1H)，6.72(s，1H)，6.28(s，2H)，4.65(t，J＝4.20Hz，2H)，4.55(t，J＝5.52Hz，2H)，4.18(bs，2H)，2.87(bs，1H)，2.61(m，2H)，1.84(d，J＝10.1Hz，2H)，1.75-1.66(m，1H)，1.45-1.41(m，1H)，1.23-1.19(m，2H).
MS(ESI)：C29H27FN6O2的质量计算值，为510.22；m/z实测值，为511.18[M+H]+。
实施例-27：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001002
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：8.62(d，J＝4.84Hz，2H)，7.20(d，J＝7.7Hz，1H)，7.43(d，J＝8.2Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.23-7.20(t，J＝7.28Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，6.71(s，1H)，6.33(s，2H)，4.69(t，J＝6.24Hz，2H)，4.55(t，J＝4.88Hz，2H)，4.17(bs，1H)，3.54(bs，1H)，2.87(bs，1H)，2.61(m，1H)，1.83(d，J＝10.96Hz，3H)，1.63(s，1H)，1.41-1.38(m，1H)，1.23-1.19(m，2H).
MS(ESI)：C28H27N7O2的质量计算值，为493.22；m/z实测值，为494.23[M+H]+。
实施例-28：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001011
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71-7.68(m，1H)，7.58(d，J＝7.9Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.19(s，1H)，7.01(t，J＝9.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.68-4.65(m，4H)，4.51(s，2H)，4.21(bs，1H)，3.61(bs，1H)，2.91(bs，1H)，2.63-2.61(m，1H)，1.86-1.84(m，2H)，1.66(bs，1H)，1.64-1.42(m，3H)，1.25-1.23(m，2H)，0.34-0.28(m，4H).
MS(ESI)：C27H28FN5O2的质量计算值，为473.12；m/z实测值，为474.20[M+H]+。
实施例-29：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001012
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(s，1H)，8.65(s，2H)，7.75(d，J＝7.8Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，1H)，7.33-7.26(m，3H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.17(s，2H)，4.72(bs，2H)，4.57(bs，2H)，4.18(bs，2H)，3.60(bs，2H)，3.17(d，J＝4.8Hz，1H)，2.88(bs，1H)，2.66-2.62(m，1H)，1.83(bs，1H)，1.65(bs，1H)，1.39-1.33(bs，1H)，1.23-1.22(m，1H).
MS(ESI)：C28H27N7O2的质量计算值，为493.12；m/z实测值，为494.27[M+H]+。
实施例-30：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001021
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.07(d，J＝3.9Hz，1H)，7.74(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58-7.52(m，2H)，7.36(d，J＝8.1Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.27(d，J＝7.1Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，6.37(s，2H)，4.71(bs，2H)，4.57(bs，2H)，4.15(bs，1H)，3.54(bs，1H)，2.88(bs，1H)，2.66-2.62(m，2H)，1.96(bs，2H)，1.85-1.82(m，1H)，1.64(bs，1H)，1.41-1.39(m，1H)，1.25-1.20(m，1H).
MS(ESI)：C28H27N7O2的质量计算值，为493.12；m/z实测值，为494.24[M+H]+。
实施例-31：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001022
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68(d，J＝8.1Hz，1H)，7.64(d，J＝7.9Hz，1H)，7.30-7.26(m，2H)，7.16-7.11(m，2H)，6.75(s，1H)，4.64(m，4H)，4.56(s，2H)，4.17(bs，1H)，3.62(bs，1H)，2.90(bs，1H)，2.66(m，1H)，2.1-2.04(m，1H)，1.86(d，J＝9.84Hz，3H)，1.65(bs，1H)，1.43(d，J＝9.68Hz，1H)，1.23(m，2H)，0.73(d，J＝6.6Hz，6H).
MS(ESI)：C27H31N5O2的质量计算值，为457.25；m/z实测值，为458.28[M+H]+。
实施例-32：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢
-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001031
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.90-7.86(m，1H)，7.70(t，J＝7.7Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.17(s，1H)，6.76(s，1H)，4.68-4.62(m，4H)，4.56(s，2H)，4.24(bs，1H)，3.66(bs，1H)，2.98-2.89(m，2H)，2.67-2.63(m，1H)，1.86-1.84(d，J＝9.7Hz，1H)，1.67(m，2H)，1.23(m，3H)，1.44(m，1H)，0.34(d，J＝7.2Hz，2H)，0.29(m，2H).
MS(ESI)：C27H27F2N5O2的质量计算值，为491.12；m/z实测值，为492.25[M+H]+。
实施例-33：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001032
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.14(d，J＝4.52Hz，1H)，7.62(t，J＝9.0Hz，1H)，7.57(d，J＝9.6Hz，1H)，7.30-7.28(m，1H)，7.17(s，1H)，7.08(s，1H)，6.81(d，J＝1.9Hz，2H)，6.78(s，1H)，6.27(s，2H)，4.64(d，J＝4.32Hz，2H)，4.54(d，J＝4.0Hz，2H)，4.08(bs，2H)，3.76(s，3H)，3.20-3.10(m，4H)，2.00-1.97(m，2H)，1.72-1.71(m，1H)，1.55-1.53(m，2H).
MS(ESI)：C30H29FN6O3的质量计算值，为540.60；m/z实测值，为541.29[M+H]+。
实施例-34：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001041
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(d，J＝4.3Hz，1H)，7.22-7.63(m，2H)，7.34(s，1H)，7.28-7.22(m，3H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，6.74(m，1H)，6.62(s，2H)，4.63(s，2H)，4.53(s，2H)，4.01(bs，1H)，3.75(bs，1H)，2.88(bs，1H)，2.66(bs，1H)，1.83(d，J＝10.2Hz，2H)，1.68(m，2H)，1.42(s，1H)，1.26-1.23(m，2H).
MS(ESI)：C29H26ClFN6O2的质量计算值，为544.18；m/z实测值，为545.27[M+H]+。
实施例-35：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001042
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.12(d，J＝7.7Hz，1H)，7.73-7.70(m，1H)，7.63(t，J＝8.1Hz，1H)，7.45(d，J＝9.7Hz，1H)，7.29-7.26(m，2H)，7.18(s，1H)，7.04(t，J＝9.6Hz，1H)，6.71(s，1H)，6.25(s，2H)，4.63(s，2H)，4.53(s，2H)，4.28(bs，1H)，2.88(m，1H)，2.72-2.62(m，2H)，1.85(d，J＝11.1Hz，2H)，1.65(bs，2H)，1.39(m，1H)，1.23-1.17(m，2H)
MS(ESI)：C29H26F2N6O2的质量计算值，为528.18；m/z实测值，为529.26[M+H]+。
实施例-36：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001051
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.34(d，J＝7.9Hz，1H)，7.31(s，1H)，7，22(s，1H)，7.15(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(s，1H)，5.23(t，J＝5.4Hz，2H)，4.57(s，4H)，3.58(t，J＝5.48Hz，2H)，2.97(s，3H)，2.92(bs，2H)，2.66(m，2H)，1.85(d，J＝10.2Hz，2H)，1.66(bs，2H)，1.43(m，1H)，1.23-1.15(m，2H).
MS(ESI)：C26H28ClN5O3的质量计算值，为493.1；m/z实测值，为494.5[M+H]+。
实施例-37：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-(羟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮三氟乙酸盐
Figure BDA0002418108770001052
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.47(d，J＝8.3Hz，1H)，7.27(s，2H)，7.23(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15-7.11(m，3H)，7.02(d，J＝8.0Hz，2H)，6.75(s，1H)，6.10(s，2H)，5.04(bs，1H)，4.69(s，2H)，4.56(s，2H)，4.36(s，2H)，2.91(bs，2H)，2.69(m，2H)，1.90-1.83(m，2H)，1.64(m，2H)1.39(m，1H)，1.25-1.23(m，2H).
MS(ESI)：C31H31N5O3的质量计算值，为521.2；m/z实测值，为522.25[M+H]+。
实施例-38：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-(羟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮三氟乙酸盐
Figure BDA0002418108770001061
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.62(bs，1H)，8.29(bs，1H)，7.68(t，J＝6.92Hz，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，6.77(s，1H)，6.28(d，J＝15.1Hz，1H)，4.71-4.66(m，4H)，4.56(s，2H)，3.86(m，4H)，3.24-3.06(m，2H)，2.76(s，6H)，1.90(bs，1H)，1.76(m，2H)，1.56-1.50(m，2H)，1.27-1.21(m，2H)，0.35-0.28(m，4H).
MS(ESI)：C35H39N6F3O4的质量计算值，为566.30；m/z实测值，为567.42。
实施例-39：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001062
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71(d，J＝7.7Hz，1H)，7.36(s，1H)，7.29(d，J＝5.4Hz，2H)，7.14(t，J＝7.7Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.73-6.67(m，4H)，6.34(s，2H)，4.59(t，J＝3.9Hz，2H)，4.53(t，J＝3.3Hz，2H)，4.16(bs，2H)，3.61(s，3H)，2.89(bs，1H)，2.66(bs，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.64(bs，1H)，1.41-1.39(m，1H)，1.25-1.20(m，2H).
MS(ESI)：C31H30ClN5O3的质量计算值，为555.18；m/z实测值，为556.36[M+H]+。
实施例-40：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001071
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(d，J＝8.32Hz，2H)，7.33-7.28(m，2H)，7.17-7.12(m，2H)，6.76(s，1H)，4.74(d，J＝6.68Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.56(s，2H)，4.18(bs，1H)，3.70(d，J＝9.4Hz，2H)，3.40-3.39(m，1H)，3.09(t，J＝10.88Hz，2H)，2.92(bs，1H)，2.66(m，1H)，2.08-2.05(m，1H)，1.85(d，J＝10.28Hz，2H)，1.69(bs，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.28-1.17(m，5H).
MS(ESI)：C29H33N5O3的质量计算值，为499.26；m/z实测值，为500.30[M+H]+。
实施例-41：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001072
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.67(d，J＝8.1Hz，2H)，7.34(s，1H)，7.29(t，J＝8.3Hz，1H)，7.14-7.11(m，2H)，6.78(s，1H)，4.87(d，J＝7.0Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.56(s，2H)，4.14(bs，2H)，2.97(bs，1H)，2.81(m，2H)，2.72-2.65(m，1H)，1.88(m，1H)，1.77-1.66(m，6H)，1.63-1.57(m，3H)，1.51-1.45(m，1H)，1.23(s，1H).
MS(ESI)：C28H31N5O2的质量计算值，为469.25；m/z实测值，为470.31[M+H]+。
实施例-42：
(R)-2-(2-(7-(3-氨基哌啶e-1-羰基)-3，4-二氢-5-氧杂1，2a二氮杂苊-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸
Figure BDA0002418108770001081
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.67(d，J＝7.7Hz，1H)，7.48(d，J＝8.2Hz，1H)，7.31(s，1H)，7.24(t，J＝7.4Hz，1H)，7.13-7.10(m，2H)，6.74(s，1H)，5.32(s，2H)，4.64(s，2H)，4.55(s，2H)，4.17(bs，2H)，2.95-2.88(m，4H)，1.79(bs，3H)，1.25-1.08(m，3H).
MS(ESI)：C25H25N5O4的质量计算值，为459.18；m/z实测值，为460.21[M+H]+。
实施例-43：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001082
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(d，J＝7.7Hz，1H)，7.64(d，J＝8.32Hz，1H)，7.30-7.27(m，2H)，7.14-7.11(m，2H)6.75(s，1H)，4.71(d，J＝6.68Hz，2H)，4.64(s，2H)，4.56(s，2H)，4.10(bs，1H)，2.91(bs，1H)，2.73(d，J＝11.8Hz，2H)，2.66-2.64(m，3H)，2.19(t，J＝11.3Hz，2H)，1.83(bs，2H)，1.66(bs，2H)，1.44-1.41(m，2H)，1.25-1.23(m，3H)，0.97-0.89(m，3H).
MS(ESI)：C29H34N6O2的质量计算值，为498.1；m/z实测值，为499.29[M+H]+。
实施例-44：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(氧杂环丁-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001091
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71(d，J＝7.9Hz，1H)，7.51(d，J＝8.4Hz，1H)，7.32(s，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，1H)，7.22(s，1H)，7.15(t，J＝7.9Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.47(s，2H)，5.01-5.05(m，1H)，4.91(s，1H)，4.66(s，2H)，4.56(s，2H)，4.36(s，1H)，3.80(s，2H)，2.98-2.87(m，4H)，1.90(m，2H)，1.69(m，1H)，1.46-1.37(m，2H).
MS(ESI)：C27H29N5O3的质量计算值，为471.23；m/z实测值，为472.27[M+H]+。
实施例-45：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001092
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69-7.64(m，2H)，7.30-7，27(m，2H)，7.15-7.12(m，2H)，6.70(s，1H)，4.73(d，J＝6.72Hz，2H)，4.65(s，2H)，4.56(s，2H)，4.15(bs，1H)，3.63(bs，1H)，2.90(bs，1H)，2.66-2.56(m，4H)，2.00(s，3H)，1.87-1.84(m，2H)，1.73-1.72(m，2H)，1.60(t，J＝11.3Hz，2H)，1.44-1.41(m，1H)，1.31-1.28(m，2H)，1.23-1.13(m，2H)，1.11-0.92(m，2H).
MS(ESI)：C30H36N6O2的质量计算值，为512；m/z实测值，为513.34[M+H]+。
实施例-46：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001101
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.56-7.53(m，1H)，7.47(d，J＝9.36Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.22(s，1H)，7.10(t，J＝7.81Hz，1H)，7.05(d，J＝8.11Hz，2H)，6.77(d，J＝8.96Hz，3H)，6.02(s，2H)，4.66(s，2H)，4.56(s，2H)，4.18(bs，2H)，3.64(s，3H)，2.89(bs，1H)，2.62(m，1H)，1.83(d，J＝9.92Hz，2H)，1.63-1.42(m，3H)，1.21(m，2H).
MS(ESI)：C31H30FN5O3的质量计算值，为539.23；m/z实测值，为540.33[M+H]+。
实施例-47：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001102
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71(t，J＝7.2Hz，2H)，7.34(t，J＝7.1Hz，1H)，7.29-7.21(m，2H)，7.19(t，J＝7.1Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.50(t，J＝55.4Hz，1H)，5.27(t，J＝13.1Hz，2H)，4.68(s，2H)，4.57(s，2H)，4.10(bs，1H)，3.70(bs，1H)，2.90(m，1H)，2.66(m，2H)，1.86(t，J＝10.5Hz.2H)，1.66(bs，2H)，1.44-1.41(m，1H)，1.24-1.21(m，1H).
MS(ESI)：C25H25F2N5O2的质量计算值，为465.12；m/z实测值，为466.26[M+H]+。
实施例-48：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001111
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69-7.66(m，1H)，7.45(d，J＝7.6Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.17-7.14(m，2H)，6.76(s，1H)，4.90(t，J＝5.8Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.56(s，2H)，4.20(bs，2H)，3.66(t，J＝5.1Hz，2H)，3.08(s，3H)，2.92(bs，1H)，2.65(m，2H)，1.85(d，J＝10.28Hz，1H)，1.69(bs，2H)，1.43(m，1H)，1.23(m，2H).
MS(ESI)：C26H28FN5O3的质量计算值，为477.23；m/z实测值，为478.39[M+H]+。
实施例-49：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001112
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.75-7.71(m，1H)，7.41(d，J＝9.76Hz，1H)，7.28(d，J＝10.24Hz，2H)，7.18-7.14(m，2H)，7.08-7.00(m，3H)，6.75(s，1H)，6.07(s，2H)，4.66(s，2H)，4.56(s，2H)，4.18(bs，1H)，3.60(bs，1H)，2.90(bs，1H)，2.66(bs，2H)，1.96(bs，1H)，1.84(d，J＝9.68Hz，1H)，1.64(bs，1H)，1.42-1.39(m，1H)，1.23(bs，2H).
MS(ESI)：C30H27F2N5O2的质量计算值，为527.21；m/z实测值，为528.36[M+H]+。
实施例-50：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001121
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.73-7.70(m，1H)，7.41(d，J＝10.08Hz，1H)，7.27(d，J＝6.76Hz，2H)，7.02(d，J＝7.76Hz，2H)，6.99(d，J＝6.96Hz，1H)，6.78-6.72(m，3H)，6.01(s，2H)，4.65(s，2H)，4.56(s，2H)，4.11(bs，2H)，3.64(s，3H)，2.89(bs，1H)，2.66-2.62(m，1H)，1.84(d，J＝10.48Hz，1H)，1.64(bs，2H)，1.42(m，2H)，1.22-1.19(m，2H).
MS(ESI)：C31H30FN5O3的质量计算值，为539.23；m/z实测值，为540.27[M+H]+。
实施例-51：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001122
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.59(d，J＝8.64Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.19(s，1H)，7.18-7.14(m，2H)，7.07-7.04(m，3H)，6.80(d，J＝8.52Hz，1H)，6.73(s，1H)，6.09(s，2H)，4.65(s，2H)，4.54(s，2H)，4.16(bs，1H)，3.76(s，3H)，3.60-3.45(m，1H)，2.88(bs，1H)，2.62(bs，2H)，1.83-1.65(m，3H)，1.39-1.33(m，1H)，1.23(bs，1H)，1.19-1.10(m，1H).
MS(ESI)：C31H30FN5O3的质量计算值，为539.23；m/z实测值，为540.42[M+H]+。
实施例-52
3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001131
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71-7.67(m，1H)，7.51(d，J＝9.8Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.18(s，1H)，7.01(t，J＝8.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，4.88(t，J＝5.16Hz，2H)，4.63(s，2H)，4.56(s，2H)，4.13(bs，2H)，3.65(t，J＝4.9Hz，2H)，3.09(s，3H)，2.91-2.90(m，1H)，2.66(m，2H)，1.85(d，J＝11.2Hz，2H)，1.66(bs，2H)，1.42(d，J＝11.5Hz，1H)，1.27-1.17(m，1H).
MS(ESI)：C26H28FN5O3的质量计算值，为477.12；m/z实测值，为478.26[M+H]+。
实施例-53
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001132
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68(d，J＝7.8Hz，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.23(s，1H)，7.13(t，J＝7.7Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.21(d，J＝6.9Hz，2H)，4.60-4.56(m，4H)，4.18(bs，1H)，3.64(bs，1H)，2.92(bs，1H)，2.68(m，1H)，2.62-2.55(m，1H)，1.86(d，J＝10.6Hz，2H)，1.69-1.52(m，6H)，1.42-1.38(m，4H)，1.23(bs，1H).
MS(ESI)：C28H30ClFN5O2的质量计算值，为503.26；m/z实测值，为504.44[M+H]+。
实施例-54
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001141
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.81-7.76(m，1H)，7.71-7.66(m，1H)，7.28(s，1H)，7.16(s，1H)，6.75(s，1H)，4.88(t，J＝5.08Hz，2H)，4.61(d，J＝4.44Hz，2H)，4.56(d，J＝4.16Hz，2H)，4.16(bs，1H)，3.65(t，J＝5.28Hz，2H)，3.07(s，3H)，2.90(bs，1H)，2.67-2.64(m，3H)，1.85(d，J＝11.04Hz，1H)，1.66(bs，2H)，1.42(d，J＝9.44Hz，1H)，1.26-1.20(m，2H).
MS(ESI)：C26H27F2N5O3的质量计算值，为495.21；m/z实测值，为496.15[M+H]+。
实施例-55
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001142
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(d，J＝8.9Hz，1H)，7.35-7.33(m，2H)，7.24(s，1H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，6.78(s，1H)，4.95(d，J＝7.24Hz，2H)，4.60(s，2H)，4.56(s，2H)，4.16(bs，1H)，3.68(bs，1H)，2.92(bs，1H)，2.67-2.62(m，1H)，2.08-1.91(m，1H)，1.87-1.71(m，4H)，1.44-1.41(m，1H)，1.23(s，2H)，0.60(s，6H)
MS(ESI)：C27H30ClN5O2的质量计算值，为492.02；m/z实测值，为492.41[M+H]+。
实施例-56
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001151
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.70(d，J＝7.5Hz，1H)，7.39(s，2H)，7.32(s，1H)，7.21-7.19(m，1H)，6.78(s，1H)，6.39(t，J＝55.2Hz，1H)，5.71(t，J＝12.2Hz，2H)，4.64(s，2H)，4.57(s，2H)，4.13(bs，1H)，3.71(bs，1H)，2.92(m，1H)，2.66(m，1H)，1.84(m，1H)，1.65(bs，2H)，1.44(m，2H)，1.23(m，2H)
MS(ESI)：C25H24ClF2N5O2的质量计算值，为499.16；m/z实测值，为500.35[M+H]+。
实施例-57
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001152
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.69(d，J＝8.0Hz，1H)，7.36-7.33(m，2H)，7.26(s，1H)，7.16-7.12(t，J＝8.0Hz，1H)，6.81(s，1H)，6.0-5.9(bs，2H)，5.05(d，J＝7.2Hz，2H)，4.61-4.56(m，4H)，4.11(d，J＝4.0Hz，1H)，2.96-2.94(m，2H)，1.94-1.46(m，4H)，1.11(s，1H)，0.88-0.84(m，2H)，0.27-0.25(m，2H)，0.04-0.03(m，2H).
MS(ESI)：C27H28ClN5O2的质量计算值，为490.0；m/z实测值，为490.2(M+H)。
实施例-58
(R，E)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-苯乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001161
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.84(s，1H)，7.70-7.59(m，4H)，7.39-7.35(m，3H)，7.31(s，1H)，7.25-7.17(m，3H)，6.77(s，1H)，4.71-4.66(m，4H)，4.57(s，2H)，4.0-3.9(bs，2H)，2.95(s，2H)，2.77(s，2H)，1.89-1.22(m，5H)，0.88-0.84(m，1H).0.33-0.26(m，4H).
MS(ESI)：C35H35N5O2的质量计算值，为557.0；m/z实测值，为558.6(M+H)+。
实施例-59：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001162
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.77-7.64(m，2H)，7.31-7.30(m，2H)，7.19(s，1H)，7.023(s，2H)，6.78(s，1H)，6.34(s，1H)，4.68(m，2H)，4.56(m，2H)，3.05-2.9(m，3H)，2.25(s，3H)，1.90-1.87(m，2H)，1.70-1.67(m，2H)，1.49-1.45(m，1H)，1.37-1.33(m，2H)，1.26-1.21(m，2H).
MS(ESI)：C27H28N6OS的质量计算值，为484.20；m/z实测值，为485.1(M+H)+。
实施例-60
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001163
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.56(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.14(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94-6.91(m，1H)，6.75(s，1H)，4.65-4.63(m，4H)，4.55(s，2H)，3.96-3.9(bs，2H)，3.79(s，3H)，2.95(s，1H)，2.79(d，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.26(m，6H)，0.88-0.84(m，1H)，0.33-0.26(m，4H).
MS(ESI)：C28H31N5O3的质量计算值，为485.5；m/z实测值，为486.5(M+H)+。
实施例-61
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001171
使用方案3中所述的过程合成中间体1。
步骤1：合成5-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001174
嗪-7-羧酸甲酯(2)。
Figure BDA0002418108770001172
在室温下，向搅拌下的5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001173
嗪-7-羧酸甲酯(1，11.0g，46.18mmol)在乙醇(110mL，10体积)和水(33mL，3体积)的混合物中的溶液添加氯化铵(37.0g，692.0mmol)和铁粉(38.6g，692.0mmol)，并将所得混合物在80℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成之后，将反应混合物蒸发，通过硅藻土过滤，并将硅藻土床用乙酸乙酯(200mL×3)洗涤。将合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。将获得的有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，得到为褐色固体的5-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001183
嗪-7-羧酸甲酯(2)，产率：9.0g(93％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)，δ(ppm)：6.86(d，J＝1.6Hz，1H)，6.67(d，J＝1.6Hz，1H)，5.39(s，2H)，4.73(s，1H)，4.06(s，2H)，3.70(s，3H)，3.35(s，2H).
MS(ESI)：208.12；m/z实测值，为209.20[M+H]+1。
步骤-2：合成2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(3)
Figure BDA0002418108770001181
在室温下，向搅拌下的5-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001184
嗪-7-羧酸甲酯(2，1.0g，4.80mmol)和1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-甲醛(6a，1.2g，5.70mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)和水(3.0mL)中的溶液添加过氧一硫酸钾(0.88g，5.76mmol)。将反应混合物在室温搅拌16小时。反应完成之后，将反应混合物冷却至室温并添加水。过滤沉淀的固体，并用水(20mL×2)和甲醇(10mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥，得到为黄色固体的2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(3)。产率：0.550g(粗制物)。MS(ESI)：413.17；m/z实测值，为414.26[M+H]+1。
步骤-3：合成2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(4)
Figure BDA0002418108770001182
向搅拌下的得到的2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(3，0.55g，1.3mmol)在四氢呋喃(5.0mL)和甲醇(3.0mL)中的溶液添加5N氢氧化钠溶液(3.0mL)，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下进行浓缩。将所得粗制物溶解在最小体积的水中，并在0℃下用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 2至3。过滤沉淀的固体，用水(10mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥，得到为白色固体的2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(4)。产率：0.440g(粗制物)。MS(ESI)：399.16；m/z实测值，为400.16[M+H]+1。
步骤-4：合成(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5)
Figure BDA0002418108770001191
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(4，0.44g，1.10mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(3b，0.26g，1.29mmol)和三乙胺(0.4mL，3.31mmol)，随后添加丙基膦酸酐(乙酸乙酯中50％溶液，0.8mL，3.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠进一步干燥，过滤并进行浓缩，得到粗制产物。粗制物通过CombiFlash使用12.0g，RediSep和己烷中70％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到为褐色固体的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5)。产率：0.250g(44％)。MS(ESI)：581.30；m/z实测值，为582.41[M+1]+。
步骤-5：制备(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲酰基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6)
Figure BDA0002418108770001192
在0℃下，向搅拌下的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(5，0.25g，0.43mmol)在四氢呋喃(10.0mL)和水(3.0mL)中的溶液添加四氧化锇(0.6ml，0.08mmol)和高碘酸钠(0.29g，1.37mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠进一步干燥，过滤并进行浓缩，得到粗制产物。粗制物通过CombiFlash使用12.0g，RediSep和己烷中70％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到为白色固体的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲酰基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6)。产率：0.200g(80％)。MS(ESI)：583.28；m/z实测值，为584.30[M+1]+。
步骤-6：制备(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7)
Figure BDA0002418108770001201
在0℃下，向搅拌下的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲酰基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6，0.2g，0.34mmol)在甲醇(10.0mL)中的溶液添加硼氢化钠(0.014g，0.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠进一步干燥，过滤并进行浓缩，得到粗制产物。粗制物通过CombiFlash使用12.0g，RediSep和己烷中70％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到位黄色固体的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(7)。产率：0.100g(51％)。MS(ESI)：585.30；m/z实测值，为586.30[M+1]+。
步骤-7：制备(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(实施例61)
Figure BDA0002418108770001211
在0℃下，向搅拌下的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6，0.1g，0.17mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.0mL)，并在室温下搅拌2小时。反应完成之后，将反应混合物完全浓缩，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)碱化。将化合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并进行浓缩，得到粗制产物。将粗产物通过反相制备型HPLC纯化，得到为灰白色固体的((R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮，产率：0.0023g(0.02％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.63(d，J＝8.1Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.29(s，1H)，7.13(s，1H)，7.11(d，J＝8.2Hz，1H)，6.75(s，1H)，5.22(s，2H)，4.70-4.65(m，6H)，4.56(s，2H)，4，15(s，1H)，2.92(s，1H)，2.66(m，2H)，1.88-1.84(m，3H)，1.66(s，1H)，1.43(m，1H)，1.24(m，2H)，0.35-0.29-(m，4H).
MS(ESI)：C28H31N5O3的质量计算值，为485.24；m/z实测值，为486.32[M+1]+。
实施例-62：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001221
步骤-1：合成3，3-二甲基-5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001223
嗪-7-羧酸甲酯(2)
Figure BDA0002418108770001222
在室温下，向搅拌下的4-氯-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(1，5.0g，19.19mmol)在甲醇(30.0mL)中的溶液添加2-氨基-2-甲基丙烷-1-醇(1a，2.6g，28.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。3小时之后，在0℃下在反应混合物中添加甲醇中25％甲醇钠溶液(12.5mL，57.6mmol)。反应混合物在80℃下作用3小时。反应完成之后，将反应混合物用水稀释。过滤沉淀的固体，并将其用水洗涤。粗制物在减压干燥，得到为黄色固体的3，3-二甲基-5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001224
嗪-7-羧酸甲酯(2)。产率：1.8g(35％)。MS(ESI)：266.0，m/z实测值，为267.1[M+H]+1。
步骤-2：合成5-氨基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001225
嗪-7-羧酸甲酯(3)
Figure BDA0002418108770001231
在室温下，向搅拌下的3，3-二甲基-5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001233
嗪-7-羧酸甲酯(2，1.8g，6.76mmol)在乙醇(20mL)-水(10mL)中的溶液添加氯化铵(5.4g，101.4mmol)和铁粉(5.6g，101.4mmol)，并将所得混合物在60℃下搅拌3小时。通过TLC监测反应进程。反应完成之后，将反应混合物蒸发，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(50mL×3)洗涤。将合并的乙酸乙酯层用水和盐水洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，得到为黄色固体的5-氨基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001234
嗪-7-羧酸甲酯(3)。
产率：1.0g(55％)。MS(ESI)：236.11，m/z实测值，为237.20[M+H]+1。步骤-3：合成2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(4)
Figure BDA0002418108770001232
在室温下，向搅拌下的5-氨基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001235
嗪-7-羧酸甲酯(3，0.5g，2.12mmol)和1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(3a，0.46g，2.33mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和水(0.5mL)中的溶液添加过氧一硫酸钾(Oxone，0.39g，2.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。反应完成之后，将反应混合物冷却至室温并添加水。过滤沉淀的固体，并用水(10mL×2)和甲醇(5mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥，得到为黄色固体的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(4)。产率：0.50g，粗制物，MS(ESI)：415.19；m/z实测值，为416.27[M+H]+1。
步骤-4：合成2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(5)
Figure BDA0002418108770001241
向搅拌下的得到的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(4，0.5g，1.2mmol)在四氢呋喃(10.0mL)和甲醇(5.0mL)中的溶液添加5N氢氧化钠溶液(5.0mL)，并将反应混合物在60℃下搅拌3小时。反应完成之后，将反应混合物在减压下完全浓缩。将所得粗制物溶解在最小体积的水中，并在0℃下用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 2至3。过滤沉淀的固体，用水(10mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥，得到为橙色固体的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(5)。产率：0.50g(粗制物)。MS(ESI)：401.17；m/z实测值，为402.27[M+H]+1。
步骤-5：合成(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6)
Figure BDA0002418108770001242
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(5，0.5g，1.25mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(5a，0.3g，1.49mmol)和三乙胺(0.6mL，3.99mmol)，随后添加丙基膦酸酐(乙酸乙酯中50％溶液，2.5mL，3.99mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(40mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，用无水硫酸钠进一步干燥，过滤并进行浓缩，得到粗制产物。将粗制物通过CombiFlash使用12.0g，RediSep和己烷中70％乙酸乙酯作为洗脱剂纯化，得到为黄色固体的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(6)。产率：0.25g(34％)。MS(ESI)：583.32；m/z实测值，为584.37[M+1]+。
步骤-6：制备(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(实施例62)
Figure BDA0002418108770001251
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71-7.65(m，2H)，7.32(s，1H)，7.28(t，J＝7.7Hz，2H)，7.14(t，J＝7.8Hz，1H)，7.00(s，1H)，6.82(s，1H)，4.21(s，2H)，4.18(d，J＝6.8Hz，2H)，3.67(bs，2H)，2.92(bs，1H)，2.66-2.64(m，2H)，1.87-1.84(m，1H)，1.64-1.55(m，3H)，1.43(s，6H)，1.25-1.21(m，1H)，1.10-1.07(m，1H)，0.32(d，J＝5.0Hz，2H)，0.31(d，J＝4.3Hz，2H).
MS(ESI)：C29H33N5O2的质量计算值，为483.2；m/z实测值，为484.37[M+H]+。
实施例-63：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001252
Figure BDA0002418108770001253
用于制备实施例61的中间体(1)商业购买的(购自Reddy N ReddyPharmaceuticals)。方案4中提及的中间体(1)等同于以上方案2中的中间体(3)。
步骤3：制备4-((2-氯乙基)氨基)-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(2)
Figure BDA0002418108770001261
向搅拌下的(1，0.5g，1.92mmol)在MeOH(50mL)中的溶液添加2-氯乙胺盐酸盐(0.46g，4.03mmol)，随后添加三乙胺(0.7ml，4.031mmol)，然后加热所得混合物至80℃保持1小时(反应条件a)。将反应混合物冷却至室温，并用乙酸乙酯(100mL×2)稀释，并将有机相通过真空蒸发并将粗制物未经纯化用于下一步，得到黄色固体(0.9g，100％产率)。MS(ESI)：C10H10ClN3O6的质量计算值，为303.66；m/z实测值，为304.0[M+H]+。
步骤；制备8-硝基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(3)
Figure BDA0002418108770001262
在室温下，向搅拌下的4-((2-氯乙基)氨基)-3，5-二硝基苯甲酸甲酯(2，0.3g，0.99mmol)在AcOH(30mL)中的溶液添加铁粉(0.27g，4.95mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌12小时(反应条件b)。通过TLC监测反应进程。然后将反应混合物蒸发，通过硅藻土过滤，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤NaHCO3溶液，用硫酸钠干燥，并在减压下进行浓缩，得到粗制化合物，其通过柱色谱法(硅胶，己烷中0％至20％EtOAc)纯化，得到深褐色固体(0.23g，99％产率)。MS(ESI)：C10H11N3O4的质量计算值，为237.22；m/z实测值，为238.1[M+H]+。
步骤5：制备2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4- de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(5)
Figure BDA0002418108770001271
向搅拌下的5-硝基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001272
嗪-7-羧酸甲酯(3，0.1g，0.42mmol)和1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(4，0.09g，0.46mmol)的混合物在EtOH(10mL)中的溶液添加水(5mL)中Na2S2O4(0.4g，2.32mmol)并将反应混合物在80℃下搅拌16小时(反应条件c)。将反应混合物冷却至室温，添加水，并将化合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱法使用硅胶和洗脱剂己烷中15％至20％乙酸乙酯纯化，得到黄色固体(0.08g，62％产率)。MS(ESI)：C23H22N4O2的质量计算值，为386.46；m/z实测值，为387.2[M+H]+。
步骤6：制备2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4- de]喹喔啉-8-羧酸(6)
Figure BDA0002418108770001273
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(5，0.1g，0.25mmol)在MeOH(2mL)中的溶液添加5N NaOH溶液(0.4mL)，并在75℃下搅拌1小时(反应条件d)。将反应混合物完全蒸发。将所得粗产物溶解在最小体积的水中，并用饱和柠檬酸溶液酸化。用DCM(50mL×2)萃取化合物，用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到为浅黄色固体的粗制产物(0.07g，72％产率)。MS(ESI)：C22H20N4O2的质量计算值，为372.43；m/z实测值，为373[M+H]+。
步骤7：制备(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并 [1，5，4-de]喹喔啉-8-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8)
Figure BDA0002418108770001281
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸(6，0.07g，0.18mmol)在DCM(5mL)中的溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(7，0.041g，0.206mmol)、三乙胺(0.07mL，0.56mmol)，随后添加T3P在乙酸乙酯中的50％溶液(0.17g，0.565mmol)并在室温下搅拌12小时(反应条件e)。向反应混合物添加水，并将化合物用DCM(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱法使用硅胶和洗脱剂DCM中5％MeOH纯化，得到为黄色固体的产物(0.1g。71％产率)。MS(ESI)：C32H38N6O3的质量计算值，为554.7；m/z实测值，为555.3[M+H]+。
步骤8：制备(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6- 二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(实施例63)
Figure BDA0002418108770001282
向搅拌下的(R)-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(8，0.05g，0.09mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液添加三氟乙酸(0.5mL)在室温下搅拌2小时(反应条件f)。将反应混合物完全蒸发，溶解在最小体积的水中，并通过饱和NaHCO3溶液(20mL)碱化。将化合物用DCM(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，用硫酸钠干燥并蒸发，得到为浅黄色固体的产物(0.025g，62.5％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.67(t，J＝8Hz，2H)，7.28(t，J＝8Hz，1H)，7.13-7.07(m，2H)，6.94(s，1H)，6.40(s，1H)6.37(s，1H)，4.65(d，J＝8Hz，2H)，4.48(t，J＝4Hz，2H)，3.93-3.88(m，2H)，3.53(m，2H)，2.87(m，1H)，2.66-2.65(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.64(m，1H)，1.42-1.17(m，4H)，0.33-0.199(m，4H).
MS(ESI)：C27H30N6O的质量计算值，为455.58；m/z实测值，为456.2[M+H]+。
使用如针对实施例-63所示例程序合成以下化合物(实施例64至80)。
实施例-64
R-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001291
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.70-7.66(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.13-7.09(m，1H)，7.05(s，1H)，6.94(s，1H)，6.41(s，1H)，6.38(s，1H)，4.63(d，J＝6.8Hz，2H)，4.46(m，2H)，4.00(s，2H)，3.52(m，2H)，2.88(m，2H)，2.68(m，2H)，1.64(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)，1.64(m，1H)，1.42-1.39(m，1H)，1.26-1.22(m，2H)，0.32(d，J＝7.6Hz，2H)，0.21(m，2H).
MS(ESI)：C27H29FN6O的质量计算值，为472.57；m/z实测值，为473.58[M+H]+。
实施例-65
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(实施例-65)的合成
Figure BDA0002418108770001301
中间体(1)由方案-6的中间体(3)在还原条件下合成。
步骤5：2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4- de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(3)的制备
Figure BDA0002418108770001302
向搅拌下的8-氨基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-6-羧酸甲酯(1，0.1g，0.48mmol)和1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(2，0.11g，0.53mmol)在DMF(3mL)中的溶液添加水(0.1mL)，并最后添加
Figure BDA0002418108770001303
酮(oxone)(0.09g，0.31mmol)。然后允许反应混合物在室温下搅拌约1小时。将反应混合物用碳酸钾(0.005g)淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用硅胶和洗脱剂己烷中的20％至30％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黄色固体的产物(0.15g，65.2％产率)。MS(ESI)：C23H21FN4O2的质量计算值，为404.16；m/z实测值，为405.2[M+H]+。
使用上述中间体(3)以及如针对实施例-63所示例程序合成以下化合物(实施例65至71)。
实施例-65：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001311
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68-7.64(m，1H)，7.54(d，J＝8Hz，1H)，7.09(s，1H)，7.0(s，1H)，6.96(d，J＝12Hz，1H)，6.4-6.38(m，2H)，4.63-4.61(m，2H)，4.46(m，2H)，4.0(m，2H)，3.52(m，2H)，2.91(m，1H)，2.76(m，2H)，1.89(m，2H)，1.65(m，1H)，1.43(m，1H)，1.41(m，1H)，1.17(m，2H)，0.31-0.24(m，2H)，0.24-0.20(m，2H).
MS(ESI)：C27H29FN6O的质量计算值，为472.24；m/z实测值，为473.3[M+H]+。
实施例-66
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-
咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001312
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.36(bs，2H)，7.70-7.69(m，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.44-7.52(m，1H)，7.24-7.23(m，3H)，7.15-7.11(m，1H)，6.99(bs，1H)，6.77(s，1H)，6.39-6.37(m，1H)，6.10(bs，2H)，4.50(m，2H)，4.00(m，2H)，3.51(m，2H)，2.65-2.55(m，2H)，1.88-1.82(m，2H)，1.56(m，1H)，1.44(m，2H)，1.22(m，2H).MS(ESI)：C29H29N7O的质量计算值，为491.60；m/z实测值，为492.4[M+H]+。
实施例-67
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001321
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.85(s，1H)，7.65(d，J＝8.8Hz，1H)，7.36(d，J＝8.0Hz，1H)，7.06(s，1H)，6.98(s，1H)，6.42-6.40(m，2H)，5.40-5.30(bs.2H)，4.64(d，J＝7.2Hz，2H)，4.46(s，2H)，3.53(s，2H)，2.87-2.84(m，3H)，1.93-1.88(m，1H)，1.67(s，1H)，1.45-1.17(m，4H)，0.88-0.84(m，1H)，0.32-0.20(m，4H).MS(ESI)：C27H29BrN6O的质量计算值，为533.47；m/z实测值，为497[M+H]+。
实施例-68
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001322
1HNMR(400MHz，DMSO-d6δ(ppm)：8.93(s，1H)，8.52(d，J＝4.8Hz，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，7.99(s，1H)，7.78(d，J＝8.8Hz，1H)，7.61(d，J＝8.8Hz，1H)，7.48-7.45(m，1H)，7.14(s，1H)，6.96(s，1H)，6.41-6.39(m，2H)，4.68(d，J＝7.2Hz，2H)，4.49(s，2H)，4.12-3.80(bs，2H)，3.54(s，2H)，2.95(s，1H)，2.75(s，2H)，1.96-1.31(m，6H)，0.87-0.81(m，1H).0.33-0.22(m，4H).
MS(ESI)：C32H33N7O的质量计算值，为531.6；m/z实测值，为533.2[M+H]+。
实施例-69
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001331
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)6(ppm)：8.43(d，J＝4.6Hz，1H)，7.70(d，J＝7.7Hz，1H)，7.62-7.58(m，1H)，7.44(d，J＝7.7Hz，1H)，7.23-7.11(m，4H)6.91(s，1H)，6.84(d，J＝7.68Hz，1H)，6.40(s，2H)，6.15(s，1H)，4.53(bs，2H)，3.53(bs，2H)，3.53(m，2H)，2.89(m，1H)，2.73-2.66(m，2H)，1.90-1.86(m，2H)，1.64(bs，1H)，1.44-1.08(m，4H).
MS(ESI)：C29H29N7O的质量计算值，为491.02；m/z实测值，为492.09[M+H]+。
实施例-70
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001332
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.71(d，J＝7.3Hz，1H)，7.47(t，J＝7.8Hz，1H)，7.26-7.12(m，4H)，7.01-6.86(m，3H)，6.40(s，2H)，6.10(s，2H)，4.52(d，J＝3.36Hz，2H)，4.17(bs，2H)，3.53(s，2H)，2.83(bs，2H)，2.67(bs，2H)，1.84(d，J＝9.24Hz，2H)，1.64(bs，2H)，1.39(bs，2H).
MS(ESI)：C30H29FN6O的质量计算值，为508.2；实测值m/z：509.16[M+H]+。
实施例-71
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001341
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.39(d，J＝5.7Hz，1H)，7.73(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.5Hz，1H)，7.25-7.21(m，2H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，2H)，6.87(s，2H)，6.39(s，2H)，6.15(s，2H)，4.54(s，2H)，4.34(m，2H)，3.53(s，2H)，2.89(bs，1H)，2.66(m，1H)，1.85(d，J＝12.8Hz，2H)，1.63-1.62(m，2H)，1.38-1.33(m，1H)，1.23-1.17(m，2H).
MS(ESI)：C29H29N7O的质量计算值，为491.12；实测值m/z：492.22[M+H]+。
使用上述中间体3，以及如针对实施例63所示例程序合成以下化合物。
实施例-72
R-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(实施例-72)
Figure BDA0002418108770001342
2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹 喔啉-8-羧酸甲酯(2)的制备
使从以上方案-6获得的中间体(3)甲基化以获得如下给出的中间体(2)。其余反应步骤与针对实施例-63所示例的相同。
Figure BDA0002418108770001343
在室温下，向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(10.1g，0.25mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加碳酸钾(0.07g，0.51mmol)，随后添加碘甲烷(0.01mL，0.28mmol)，并且允许反应混合物在室温下搅拌12小时。反应进程通过TLC来监测。然后将反应混合物蒸发，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，经硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，以得到粗制化合物，将其通过柱色谱(硅胶，己烷中的0至20％EtOAc)进行纯化以得到浅黄色固体(0.05g，50％产率)。MS(ESI)：C24H24N4O2的质量计算值，为400.48；m/z实测值，为401.2[M+H]+。
R-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(实施例-72)
Figure BDA0002418108770001351
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.67(t，J＝8Hz，2H)，7.28(t，J＝8Hz，1H)，7.13-7.05(m，3H)，6.45(s，1H)，4.65(d，J＝8Hz，2H)，4.47(m，2H)，4.12(m，2H)，3.46(m，2H)2.96(s，4H)，2.80(m，2H)，1.99(m，2H)，1.66(m，1H)，1.46-1.44(m，1H)，1.33-1.18(m，3H)，0.31-133(m，4H).
MS(ESI)：C28H32N6O的质量计算值，为468.61；m/z实测值，为469.3[M+H]+。
使用如针对实施例-63所示例程序合成以下化合物(实施例73、77和80)。
实施例-73
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基、)甲酮
Figure BDA0002418108770001352
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.60(m，1H)，7.14(bs，1H)，6.98(s，1H)，6.91(m，1H)，6.74(m，1H)，6.38(m，2H)，4.65(d，J＝8Hz，2H)，4.45(m，2H)，3.83(bs，4H)，2.91(bs，1H)，2.53(m，3H)，1.88(m，2H)，1.64(m，2H)，1.41(m，2H)，1.22-1.17(m，3H)，0.21-0.20(m，2H)，0.01(m，2H).
MS(ESI)：C28H32N6O2的质量计算值，为484.26；m/z实测值，为485.3[M+H]+。
实施例-74
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001361
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.56(d，J＝9.2Hz，1H)，7.30(s，1H)，7.14(s，1H)，7.04(s，1H)，6.94-6.91(m，1H)，6.75(s，1H)，4.65-4.63(m，4H)，4.55(s，2H)，3.96-3.9(bs，2H)，3.79(s，3H)，2.95(s，3H)，2.79(d，J＝7.2Hz，2H)，1.89-1.26(m，4H)，0.88-0.84(m，1H).0.33-0.26(m，4H).
MS(ESI)：C28H31N5O3的质量计算值，为485.5；m/z实测值，为486.5
(M+H)+。
实施例-75
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001362
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.70-7.63(m，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.14-7.02(m，3H)，6.44(s，1H)，4.64(d，J＝6.8Hz，2H)，4.58-4.56(m，2H)，3.45-3.44(m，2H)，2.96(s，3H)，2.89-2.79(bs，1H)，2.65(bs，2H)，2.01-1.97(m，2H)，1.88-1.84(m，2H)，1.43-1.37(m，2H)，1.35-1.26(m，2H)，0.87-0.84(bs，1H)，0.33-0.29(m，2H)，0.25-0.20(m，2H).
MS(ESI)：C28H31FN6O的计算值，为486.25；m/z实测值，为487.3(M+H)+。
实施例-76
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(甲基磺酰基)- 5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001371
以上方案-9的中间体(1)通过如针对实施例-63(方案6)所示例的类似程序获得。
步骤6：2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑 并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(2)的制备
Figure BDA0002418108770001372
在0℃下，向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1，0.15g，0.39mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加吡啶(0.061g，0.77mmol)，随后添加甲磺酰氯(0.03ml，0.39mmol)，并且允许所得混合物在室温下搅拌1小时。反应进程通过TLC来监测。然后将反应混合物蒸发，并用DCM(50mL×3)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到褐色固体(0.18g，粗制品)。LC-MS：C24H24N4O4S的m/z计算值：464.5；m/z实测值，为465.1[M+H]+。
步骤7：2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑 并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸-(3)的制备
Figure BDA0002418108770001381
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(2，0.18g，0.39mmol)在MeOH(5mL)和水(0.5mL)中的溶液添加LiOH.H2O(0.027g，0.12mmol)，并在60℃下搅拌2小时。将反应混合物完全蒸发。将所得粗制品在最小体积的水中溶解，并用饱和柠檬酸溶液酸化。将化合物用DCM(30mL×2)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到为浅黄色固体的粗制产物(0.15g，粗制品)。MS(ESI)：C23H22N4O4S的质量计算值，为450.51；m/z实测值，为451.1[M+H]+。使用如针对实施例-63所示例的相似程序进行实施例-76的另一些步骤。
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
(实施例-76)
Figure BDA0002418108770001382
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68(d，J＝6.4Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.31(d，J＝18Hz，2H)，7.15(s，2H)，4.66(bs，4H)，4.12(s，2H)，3.60(bs，1H)，3.21(s，3H)，2.95(s，1H)，2.68(s，2H)，1.86-1.68(m，4H)，1.44(s，1H)，1.23(s，3H)，0.33-0.27(m，4H).
MS(ESI)：C28H32N6O3S的质量计算值，为532.6；m/z实测值，为533[M+H]+。
实施例-77
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001391
1HNMR(400MHz.DMSO-d6)δ(ppm)：7.84(m，1H)，7.68-7.63(m，1H)，7.08(s，1H)，6.97(s，1H)，6.42-6.40(m，2H)，4.63-4.62(m，2H)，4.46(m，2H)，3.97(m，2H)，3.52(m，3H)，2.94(m，3H)，1.89(m，1H)，1.67(m，1H)，1.42-1.34(m，2H)，1.22-1.16(m，2H)，0.31(m，2H)，0.20(m，2H).
MS(ESI)：C27H28F2N6O的质量计算值，为490.23；m/z实测值，为491.2[M+H]+。
实施例-78
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(6-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二 氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(实施例78)
Figure BDA0002418108770001392
步骤6：6-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(2)的制备
在室温下，向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1，0.2g，0.52mmol)和环丙基硼酸(0.088g，1.04mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加乙酸铜(II)(0.164g，1.036mmol)，随后添加吡啶(0.1mL，1.04mmol)，并允许所得混合物在室温下在存在空气的情况下搅拌24小时。反应进程通过TLC来监测。然后将反应混合物用稀HCl淬灭，用DCM(50mL×3)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到粗制化合物。将其通过柱色谱(硅胶，己烷中的0至20％EtOAc)进行纯化，以得到浅黄色固体(0.11g，50％产率)。MS(ESI)：C26H26N4O2的质量计算值，为426.2；m/z实测值，为427[M+H]+。
使用如针对实施例-63所示例的相似程序进行实施例-78的另一些步骤。
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(6-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(实施例-78)
Figure BDA0002418108770001401
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.65(t，J＝6.8Hz，2H)，7.26(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.054(s，1H)，6.74(s，1H)，4.65-4.64(m，2H)，4.52(m，2H)，4.00(m，2H)，3.54(bs，2H)，2.74(m，1H)，2.65(bs，2H)，1.88(m，2H)，1.69(bs，2H)，1.46-1.44(m，2H)，1.17(m，3H)，0.87-0.86(m，2H)，0.66(s，1H)，0.31-0.29(m，2H)，0.20-0.19(m，2H).
MS(ESI)：C30H34N60的质量计算值，为494.64；m/z实测值，为495.5[M+H]+。
使用如针对实施例-76所示例的上述程序合成实施例79。
实施例79
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(苯乙基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001402
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.67(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.35(s，1H)，7.28(d，J＝7.6Hz，1H)，7.23-7.20(m，4H)，7.17-7.13(m，3H)，4.65-4.64(m，2H)，4.59-4.57(m，2H)，4.14-4.11(m，3H)，3.72-3.36(m，3H)，3.05(t，J＝8.0Hz，2H)，2.95-2.93(m，2H)，2.71-2.69(m，2H)，1.88-1.85(m，1H)，1.66-1.64(m，1H)，1.45-1.43(m，1H)，1.27-1.22(m，3H)，0.31(d，J＝8.0Hz，2H)，0.25(d，J＝3.6Hz，2H).
MS(ESI)：C35H38N6O3S的质量计算值，为622.27；m/z实测值，为623.2(M+H)+。
实施例-80
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001411
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.52(d，J＝8.4Hz，1H)，7.27-7.21(m，1H)，7.13(s，1H)，6.95(s，1H)，6.92-6.88(m，1H)，6.41-6.38(m，2H)，4.66(d，J＝6.8Hz，2H)，4.49(bs，2H)，4.00(m，2H)，3.93(m，3H)，2.88(m，1H)，2.69(m，1H)，1.88(m，2H)，1.64(m，1H)，1.39(m，1H)，1.24-1.17(m，3H)，0.32(d，J＝7.6Hz，2H)，0.21(m，2H).
MS(ESI)：C27H29FN6O的质量计算值，为472.57；m/z实测值，为473.2[M+H]+。
使用如针对实施例-76所示例的上述程序合成实施例81至83。使用如针对实施例-63所示例的上述程序合成实施例84。
实施例-81
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(6-((4-氯苯基)磺酰基)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚- 2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001412
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.82(d，J＝8.4Hz，2H)，7.67-7.63(m，4H)，7.51(s，1H)，7.42(s，1H)，7.27(t，J＝7.2Hz，1H)，7.12(t，J＝7.6Hz，1H)，7.03(s，1H)，4.57(d，J＝6.4Hz，2H)，4.30-4.24(m，4H)，3.09-2.97(bs，2H)，2.74-2.65(m，1H)，1.88-1.86(m，2H)，1.70(bs，1H)，1.43-1.31(m，2H)，1.28-1.21(m，3H)，1.10(bs，2H)，0.25-0.23(m，2H)，0.13-0.12(m，2H).
MS(ESI)：C30H34N6O3S的质量计算值，为629.18；m/z实测值，为629.2[M+H]+。
实施例-82
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(环丙基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001421
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68(t，J＝7.2Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.35(s，1H)，7.29(t，J＝7.2Hz，1H)，7.16-7.12(m，2H)，4.67-4.63(m，4H)，4.12(bs，2H)，2.96-2.87(bs，2H)，2.73-2.65(m，3H)，1.89(m，2H)，1.67(bs，1H)，1.43-1.31(m，1H)，1.28-1.22(m，4H)，1.03-1.01(m，4H)，0.33-0.31(m，2H)，0.26(bs，2H).
MS(ESI)：C30H34N6O3S的质量计算值，为558.7；m/z实测值，为559.2[M+H]+。
实施例-83
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-((2-乙氧基乙基)磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001422
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.68(d，J＝7.2Hz，2H)，7.49(s，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，4.68-4.65(m，2H)，4.60-4.58(m，2H)，4.14-4.11(m，3H)，3.67-3.65(m，3H)，3.62-3.60(m，2H)，3.12-3.10(m，1H)，2.91-2.89(m，3H)，2.71-2.69(m，2H)，1.88-1.85(m，2H)，1.66-1.64(m，2H)，1.45-1.43(m，1H)，1.27-1.22(m，3H)，0.70-0.67(m，1H)，0.32(d，J＝6.8Hz，2H)，0.23(d，J＝3.6Hz，2H).
MS(ESI)：C31H38N6O4S的质量计算值，为590.27；m/z实测值，为591.3(M+H)+。
实施例-84
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮
Figure BDA0002418108770001431
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.56(m，1H)，7.08(m，3H)，6.97(s，1H)，6.45(m，2H)，4.89(d，J＝8Hz，2H)，4.46(m，2H)，4.00(m，2H)，3.57(bs，2H)，2.83(s，3H)，2.70(m，2H)，1.93(m，2H)，1.80(m，2H)，1.30(m，1H)，1.26(m，1H)，0.98(m，2H)，0，24(d，J＝12Hz，2H)，0.19(m，2H).
MS(ESI)：C28H32N6O的质量计算值，为468.61；m/z实测值，为469.1[M+H]+。
实施例-85
(R)-1-(8-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-6H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-6-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0002418108770001432
以上方案-11的中间体(1)通过如针对实施例-63(方案6)所示例的相似程序获得。
步骤6：2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸-(2)的制备
Figure BDA0002418108770001433
向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸甲酯(1，0.09g，0.21mmol)在MeOH(5mL)和水(0.5mL)中的溶液添加LiOH.H2O(0.044g，1.05mmol)，并在室温下搅拌12小时。将反应混合物完全蒸发。将所得粗制品在最小体积的水中溶解，并用饱和柠檬酸溶液酸化。将化合物用DCM(30mL×2)萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到为浅黄色固体的粗制产物(0.07g，粗制品)。MS(ESI)：C22H20N4O2的质量计算值，为372.43；m/z实测值，为373.0[M+H]+。
步骤7：6-乙酰基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1， 5，4-de]喹喔啉-8-羧酸(3)的制备
Figure BDA0002418108770001441
在0℃下，向搅拌下的2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-羧酸(0.07g，0.19mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加吡啶(0.03mL，0.37mmol)，随后添加乙酰氯(0.02mL，0.28mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。反应进程通过TLC来监测。将反应混合物蒸发，用DCM(50mL×3)萃取，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩，以得到褐色固体(0.059g，76％)。LC-MS：C24H22N4O3的m/z计算值：414.4；实测值，为415.1[M+H]+。
使用如针对实施例-63所示例的相似程序进行制备实施例-85的其余步骤。
实施例-85
(R)-1-(8-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-6H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-6-基)乙烷-1-酮
Figure BDA0002418108770001442
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.90(s，1H)，7.68(t，J＝7.6Hz，2H)，7.53(s，1H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13(t，J＝6.8Hz，2H)，6.00(bs，2H)，4.67-4.58(m，4H)，4.17(s，3H)，3.00(bs，3H)，2.40(s，3H)，1.96(s，1H)，1.70(s，1H)，1.46(s，2H)，1.22(s，2H)，0.34-0.26(m，4H).
MS(ESI)：C29H32N6O2的质量计算值，为496.6；m/z实测值，为497.3[M+H]+。
实施例-86
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪 唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲烷硫酮
Figure BDA0002418108770001451
在室温下，向搅拌下的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(实施例-63，0.07g，0.15mmol)在甲苯(50mL)中的溶液添加劳森试剂(Lawessons reagent)(0.12g，0.39mmol)。将反应混合物在100℃的浴温下回流12小时。将反应混合物用NaHCO3(50mL×2)稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的15％至100％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黄色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲烷硫醇(0.007g，10％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：8.06(m，1H)，7.79(m，1H)，7.67(t，J＝8Hz，2H)，7.28(t，J＝12Hz，1H)，7.28-7.03(m，2H)，6.39(m，1H)，5.12(m，1H)，4.63(m，2H)，4.47(bs，2H)，3.79(bs，1H)，3.48(bs，2H)，2.04-1.97(m，3H)，1.72-1.61(m，4H)，1.44(m，2H)，0.83(s，1H)，0.32-0.31(d.J＝4Hz，2H)，0.21(m，2H).
MS(ESI)：C27H30N6S的质量计算值，为470.64；m/z实测值，为471.2[M+H]+。
实施例-87
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮的合成
Figure BDA0002418108770001461
步骤-1：2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(2)的合成
Figure BDA0002418108770001462
在室温下，向搅拌下的5-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001463
嗪-7-羧酸甲酯(1，0.33g，1.31mmol)和7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7a，0.27g，1.31mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)和水(3.0mL)中的溶液添加过氧单磺酸钾(
Figure BDA0002418108770001464
酮，0.484g，1.57mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，添加水。将沉淀的固体过滤，并用水(20mL×2)和甲醇(10mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥以得到为黄色固体的2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(2)。产量：0.12g(22％)。MS(ESI)：439.11；m/z实测值，为440.28[M+H]+1。
步骤-2：2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(3)的合成
Figure BDA0002418108770001471
向搅拌下的2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(2，0.12g，0.29mmol)在四氢呋喃(5.0mL)和甲醇(3.0mL)中的溶液添加5N氢氧化钠溶液(3.0mL)，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物在减压下浓缩。将所得粗制品在最小体积的水中溶解，并在0℃下用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 2～3。将沉淀的固体过滤，用水(10mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥，以得到为白色固体的2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(3)。产量：0.11g(89％)。MS(ESI)：425.09；m/z实测值，为424.13[M-H]-1。
步骤-3：(R)-(1-(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
Figure BDA0002418108770001472
向搅拌下的2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(3，0.11g，0.25mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(3b，0.06g，0.31mmol)和三乙胺(0.11mL，0.83mmol)，随后添加丙基膦酸酐(乙酸乙酯中的50％溶液，0.25mL，0.86mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠进一步干燥，过滤并浓缩，以得到粗制产物。将粗制品通过CombiFlash使用4.0g RediSep柱和己烷中的70％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的(R)-(1-(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4)。产量：0.07g(45％)。MS(ESI)：607.24；m/z实测值，为608.32[M+1]+1。
步骤-4：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(实施例-87)的合成
Figure BDA0002418108770001481
在0℃下，向搅拌下的(R)-(1-(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4，0.07g，0.11mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.0mL)，并在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物完全浓缩，通过饱和碳酸氢钠溶液(10mL)碱化。将化合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到为白色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮。产量：0.042g(72％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：7.74-7.70(m，1H)，7.31(s，1H)，7.28(s，1H)，7.24(t，J＝9.16Hz，1H)，6.78(s，1H)，5.06(d，J＝6.8Hz，2H)，4.60-4.58(m，4H)，4.17(bs，1H)，3.60(bs，1H)，2.90(bs，2H)，2.64(m，1H)，1.86-1.83(m，1H)，1.64(bs，2H)，1.43(m，1H)，1.23-1.12(m，3H)，0.28(d，J＝7.68Hz，2H)，0.06(d，J＝4.36Hz.2H).
MS(ESI)：507.18；实测值m/z：508.36[M+H]+。
实施例-88
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮的合成
Figure BDA0002418108770001491
步骤-1：2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-茚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(2)的合成
Figure BDA0002418108770001492
在室温下，向搅拌下的5-氨基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]
Figure BDA0002418108770001493
嗪-7-羧酸甲酯(1，0.200g，0.96mmol)和7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(2a，0.260g，1.05mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)和水(1.5mL)中的溶液添加过氧单磺酸钾(
Figure BDA0002418108770001494
酮，0.175g，1.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，添加水。将沉淀的固体过滤，并用水(10mL×2)和甲醇(5mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥，以得到为黄色固体的2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-茚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(2)。产量：0.30g(粗制品)。MS(ESI)：458.90；m/z实测值，为459.80[M+H]+1。
步骤-2：2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(3)的合成
Figure BDA0002418108770001501
向搅拌下的2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-茚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸甲酯(2，0.30g，0.65mmol)在四氢呋喃(5.0mL)和甲醇(3.0mL)中的溶液添加5N氢氧化钠溶液(3.0mL)，并将反应混合物在60℃下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物在减压下完全浓缩。将所得粗制产物在最小体积的水中溶解，并在0℃下用饱和柠檬酸溶液酸化至pH 2～3。将沉淀的固体过滤，用水(10mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥，以得到为白色固体的2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(3)。产量：0.250g(粗制品)。MS(ESI)：445.86；m/z实测值，为446.89[M+H]+1。步骤-3：(R)-(1-(2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5]-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4)的合成
Figure BDA0002418108770001502
向搅拌下的2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羧酸(3，0.25g，0.56mmol)在二氯甲烷(10.0mL)中的溶液添加(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(3b，0.134g，0.67mmol)和三乙胺(0.2mL，1.74mmol)，随后添加丙基膦酸酐(乙酸乙酯中的50％溶液，0.5mL，1.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机层用水、盐水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。将有机层过滤并浓缩，以得到粗制产物。将粗制品通过CombiFlash使用12.0g RediSep柱和己烷中的70％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为白色固体的(R)-(1-(2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4)。产量：0.10g(30％)。MS(ESI)：628.13；m/z实测值，为629.35[M+1]+。
步骤-4：(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(实施例-88)的合成
Figure BDA0002418108770001511
在0℃下，向搅拌下的(R)-(1-(2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(4，0.1g，0.15mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液添加三氟乙酸(1.0mL)，并在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物浓缩。将反应混合物通过饱和碳酸氢钠溶液(5.0mL)碱化。将化合物用二氯甲烷(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，以得到为灰白色固体的(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮。产量：0.025g(30％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.03(s，1H)，8.40(s，2H)，7.76(d，J＝7.84Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.31(d，J＝7.52Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.16(t，J＝7.76Hz，1H)，6.76(s，1H)，6.44(s，2H)，4.70(d，J＝4.28Hz，2H)，4.57(d，J＝4.24Hz，2H)，4.14(s，1H)，3.58(s，1H)，2.89(bs，1H)，2.69-2.66(m，1H)，2.17-1.89(m，2H)，1.84(d，J＝11.6Hz，1H)，1.63(bs，1H)，1.41(m，1H)，1.22(m，2H).
MS(ESI)：528.01；实测值m/z：528.42[M+H]+。
中间体的合成
1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(实施例-5的中间体)的合成：
Figure BDA0002418108770001521
步骤-1：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3)
Figure BDA0002418108770001522
向搅拌下的2-溴烟酰胺醛(1，10.0g，53.7mmol)在DMSO(100mL)中的溶液添加Cs2CO3(35.0g，107mmol)、CuI(1.05g，5.37mmol)，随后添加乙基-2-异氰基乙酸酯(2，7.9mL，69.8mmol)，并在80℃下搅拌16小时(反应条件a)。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤。向其中添加水(100mL)，并将化合物用EtOAc(200mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制品通过柱色谱使用己烷中的30％至50％EtOAc进行纯化，以得到为褐色胶状物的产物。(产率：45％，4.5g)。MS(ESI)：C10H10N2O2的质量计算值，为190.20；m/z实测值，为191.0(M+H)+。
步骤-2：1-(叔丁基)2-乙基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸酯(4)
Figure BDA0002418108770001523
向搅拌下的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸乙酯(3，34.5g，23.6mmol)在THF(50mL)中的溶液添加三乙胺(6.5mL，47.3mmol)，随后添加Boc酸酐(3.6g，35.5mmol)，并在室温下搅拌16小时(反应条件b)。向反应混合物添加水(100mL)，并用EtOAc(200mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制品通过柱色谱使用硅胶和洗脱剂己烷中的20％至30％EtOAc进行纯化，以得到为褐色胶状物的产物。(产率：81％，5.5g)。MS(ESI)：C15H18N2O4的质量计算值，为290.32；m/z实测值，为291.1(M+H)+。
步骤-3：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(5)
Figure BDA0002418108770001531
向搅拌下的1-(叔丁基)2-乙基1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1，2-二羧酸酯(4，5.5g，18.9mmol)在THF(40mL)中的溶液添加水(10mL)中的LiOH(3.9g，94.8mmol)，并在室温下搅拌4小时。将反应混合物蒸发，并在最小量的水中溶解。向其中添加饱和柠檬酸溶液直至呈酸性，并将形成的沉淀物通过过滤收集，干燥，以得到为白色固体的产物。(产率：81％，2.5g)。MS(ESI)：C8H6N2O2的质量计算值，为162.04；m/z实测值，为163.1(M+H)+。
步骤-4：N-甲氧基-N-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺(7)
Figure BDA0002418108770001532
在0℃下，向搅拌下的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酸(5，2.5g，15.4mmol)和N，O-二甲基羟胺盐酸盐(6，1.8g，18.5mmol)在DCM(50mL)中的溶液添加三乙胺(10.6mL，77.1mmol)、HOBt(3.54g，23.14mmol)，随后添加EDC.HCl(4.42g，23.18mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤并使滤液蒸发。向粗制品中添加水(10mL)，并将化合物用DCM(30mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用硅胶和洗脱剂DCM中的2％至4％MeOH进行纯化，以得到为灰白色固体的产物。(产率：82％，2.6g)。MS(ESI)：C10H11N3O2的质量计算值，为205.09；m/z实测值，为206.1(M+H)+。
步骤-5：1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(8)
Figure BDA0002418108770001541
在-78℃下，向搅拌下的N-甲氧基-N-甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-羧酰胺(7，0.5g，2.43mmol)在THF(10mL)中的溶液添加THF(3.6mL，3.65mmol)中的1M LAH，并将反应混合物在相同温度下搅拌3小时。将反应混合物使用饱和Na2CO3溶液碱化，并用DCM(2×25mL)萃取。将反应用饱和NH4C1(10mL)溶液淬灭，并将化合物用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥。将粗制品通过快速柱色谱使用己烷中的25％至30％EtOAc进行纯化，以得到为白色固体的化合物。(产率：85％，0.3g)。MS(ESI)：C8H6N2O的质量计算值，为146.15；m/z实测值，为147.1(M+H)+。
步骤-6：1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(9)
Figure BDA0002418108770001542
向搅拌下的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-甲醛(8，0.3g，2.19mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加K2CO3(0.91g，6.57mmol)，随后添加碘乙烷(0.5g，3.28mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌16小时。向反应混合物添加水(15mL)，并用EtOAc(50mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥。将粗制品通过快速柱色谱使用己烷中的15％至20％EtOAc进行纯化，以得到为无色油状物的化合物。(产率：95％，0.34g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ，ppm：9.94(s，1H)，8.52(d，J＝4.0Hz，1H)，8.23(d，J＝8.0Hz，1H)，7.49(s，1H)，7.23(t，J＝5.2Hz，1H)，4.65-4.60(m，2H)，1.27(t，J＝6.4Hz，3H).
MS(ESI)：C10H10N2O的质量计算值，为174.08；m/z实测值，为175.2(M+H)+。
1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-74的中间体)的合成：
Figure BDA0002418108770001551
步骤-1：N，6-二甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺的制备(3)
Figure BDA0002418108770001552
向搅拌下的6-甲氧基-1H-吲哚-2-羧酸(1，3g，15.69mmol)在DCM(20mL)中的溶液添加N，O-二甲基羟胺盐酸盐(2，3g，31.38mmol)，随后添加羟基苯并三唑(3.6g，23.5mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(4.5g，23.5mmol)和TEA(11.3mL，120.7mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的25％至30％乙酸乙酯进行纯化，以得到为米色固体的产物。(产率：75％，0.86g)。MS(ESI)：C12H14N2O3的质量计算值，为234.10；m/z实测值，为235(M+H)+。
步骤-2：6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(4)的制备
Figure BDA0002418108770001553
在冷却条件下，缓慢地向搅拌下的N，6-二甲氧基-N-甲基-1H-吲哚-2-羧酰胺(3，2g，8.54mmol)在THF(20mL)中的溶液添加THF(12.8mL，12.75mmol)中的LAH 1M溶液，并且然后允许反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用氯化铵淬灭，用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的5％至10％乙酸乙酯进行纯化，以得到为白色固体的产物。(产率：60％，0.9g)。MS(ESI)：C10H9NO2的质量计算值，为175.06；m/z实测值，为176.1(M+H)+。
步骤-3：1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(6)的制备
Figure BDA0002418108770001561
向搅拌下的6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(4，0.28g，1.6mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加碳酸钾(1.1g，8mmol)，随后添加(溴甲基)环丙烷(5，0.23mL，1.72mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的5％至10％乙酸乙酯进行纯化，以得到为褐色液体的产物。(产率：63％，0.23g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.72(s，1H)，7.62(d，J＝8Hz，1H)，7.3(s，1H)，7.07(s，1H)，6.78(d，J＝8Hz，1H)，4.43(d，J＝8Hz，2H)，3.84(s，3H)，1.26-1.21(m，1H)，0.40-0.38(m，4H).
MS(ESI)：C14H15NO2的质量计算值，为229.1；m/z实测值，为230.2(M+H)+。
1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-13的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001562
向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，0.5g，3.44mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加碳酸钾(1.42g，10.3mmol)，随后添加1-(溴甲基)-4-氯苯(0.84g，4.13mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的10％至15％乙酸乙酯进行纯化，以得到为半白色固体的产物。(产率：93.4％，0.86g)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ(ppm)：9.9(s，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.60-7.56(m，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.31(d，J＝8Hz，2H)，7.18-7.14(m，1H)，7.06(d，J＝8Hz，2H)，5.8(s，2H).
MS(ESI)：C16H12ClNO的质量计算值，为269.73；m/z实测值，为270.1(M+H)+。
1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-1、2、4、6、7、38、62、72、76、78、79、85和86的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001571
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(2.8g，20.67mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.68mL，7.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黄色固体的1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(1g，76％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO d6)δ(ppm)：9.88(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.64(d，J＝8Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，4.45(d，J＝8Hz，2H)，1.24-1.14(m，1H)，0.39-0.35(m，4H).
MS(ESI)：C13H13NO的质量计算值，为199.1；m/z实测值，为200.1(M+H)+。
1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-65的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001581
步骤1：6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2)的制备
Figure BDA0002418108770001582
在0℃下在15分钟内，向氢化钠(0.88g，22.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液逐滴添加6-氟-1H-吲哚(1，3.0g，22.2mmol)在DMF中的溶液。在0℃下，添加DMF(2.86mL，22.2mmol)中的苯磺酰氯，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时。向反应混合物添加冰冷的水(50mL)，然后使沉淀物滤出，并用冰冷的水洗涤，以获得白色固体。(6.0g，产率98.19％)。
步骤2：6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)的制备
Figure BDA0002418108770001583
在-78℃下，向6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2，6.0g，22.0mmol)在无水THF(60mL)中的溶液添加THF(10.9mL g，22.0mmol)中的二异丙基氨基锂2M，并搅拌5至8分钟，随后在-78℃下添加无水DMF(2.5mL，33.0mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟。向反应混合物添加氯化铵水溶液(20mL)，然后萃取至EtOAc中。将有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得黄色固体(6.0g，产率90.90％)。MS(ESI)：m/z 304.2(M+H)+。
步骤3：6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4)的制备
Figure BDA0002418108770001591
在室温下，向搅拌下的6-二氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3.1g，3.3mmol)在THF(50mL)中的溶液添加TBAF(THF中的1M)(9.15mL，16.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的15％至25％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黏性固体的6-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛，(0.45g，90％产率)。MS(ESI)：C9H6FNO的质量计算值，为163；m/z实测值，为164(M+H)+。
步骤4：1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)的制备
Figure BDA0002418108770001592
向搅拌下的6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(4，0.5g，3.44mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加碳酸钾(1.42g，10.3mmol)，随后添加(溴甲基)环丙烷(0.84g，4.13mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的10％至15％乙酸乙酯进行纯化，以得到为半白色固体的产物。(产率：93.4％，0.86g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.81(s，1H)，7.69-7.66(m，1H)，7.25(d，J＝6.8Hz，1H)，7.07(d，J＝8Hz，1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.43(d，J＝8Hz，2H)，1.32-1.25(m，1H)，0.5-0.45(m，2H)，0.42-0.38(m，2H).
MS(ESI)：C13H12FNO的质量计算值，为217.09；m/z实测值，为218.0(M+H)+。
1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-10的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001601
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸铯(6.7g，20.68mmol)和(4-(溴甲基)吡啶(1.1g，6.89mmol)。将反应混合物在80℃下回流12小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黄色固体的1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(0.5g，31％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：δ9.92(s，1H)，8.54(d，J＝8Hz，2H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.67-7.64(m，1H)，7.56(d，J＝12Hz，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，5.89(s，2H).
MS(ESI)：C15H12N2O的质量计算值，为236.09；m/z实测值，为237.0(M+H)+。
1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-16和66的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001602
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸铯(6.7g，20.68mmol)和3-(氯甲基)吡啶盐酸盐(1.1g，6.89mmol)。将反应混合物在80℃下回流12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黄色固体的1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(0.4g，25％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.92(s，1H)，8.41-8.38(m，2H)，7.80(d，J＝8Hz，1H)，7.68(d，J＝8.4Hz，1H)，7.58(bs，1H))，7.42-7.38(m，2H)，7.28-7.25(m，1H)，7.18(t，J＝16Hz，1H)，5.85(s，2H)，
MS(ESI)：C15H12N2O的质量计算值，为236.27；m/z实测值，为237.1(M+H)+。
1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-11&69的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001611
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸铯(6.7g，20.68mmol)和2-(溴甲基)吡啶(1.1g，6.89mmol)。将反应混合物在80℃下回流12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黄色固体的1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(0.8g，50％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.92(s，1H)，8.45(d，J＝4Hz，1H)，7.79(d，J＝8Hz，1H)，7.66(m，1H)，7.56(d，J＝12Hz，2H)，7.37-7.33(m，1H)，7.22-7.19(m，1H)，7.17-7.13(m，1H)，6.88(d，J＝8Hz，1H)，5.89(s，2H).
MS(ESI)：C16H12ClNO的质量计算值，为269.73；m/z实测值，为270.1(M+H)+。
1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-3的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001621
向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加碳酸钾(2.85g，20.6mmol)，随后添加碘乙烷(0.6mL，7.58mmol)，并将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物倒入碎冰中，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发，以得到粗制品。将粗制品通过快速柱色谱使用乙酸乙酯和己烷进行纯化，以获得为黏性液体的1-乙基-1H-吲哚-2-甲醛。(产量：1g，90％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.88(s，1H)，7.75(d，J＝8Hz，1H)，7.61(d，1H，J＝8Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.41-7.37(m，1H)，7.16-7.12(m，1H)，4.58-4.52(m，2H)，1.26-1.23(m，3H).
MS(ESI)：C11H11NO的质量计算值，为173.08；m/z实测值，为174.0(M+H)+。
1-苄基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-18的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001622
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(2.8g，20.68mmol)和(溴甲基)苯(1.2g，7.58mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黏性液体的1-苄基-1H-吲哚-2-甲醛(0.5g，33％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.92(s，1H)，7.78(d，J＝8Hz，1H)，7.58(d，J＝8Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.38-7.35(m，1H)，7.26-7.20(m，2H)，7.18-7.13(m，2H)，7.05(d，J＝4Hz，2H)，5.82(s，2H).
MS(ESI)：C16H13NO的质量计算值，为235.10；m/z实测值，为236.1(M+H)+。
1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-14的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001631
向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1g，6.89mmol)在DMF(15mL)中的溶液添加碳酸钾(2.85g，20.6mmol)，随后添加1-(氯甲基)-2-氟苯(1.19g，8.26mmol)，并且将反应混合物在相同温度下搅拌4小时。将反应混合物倒入碎冰中，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。将有机层经无水硫酸钠干燥，在真空下蒸发，以得到粗制品。将粗制品通过快速柱色谱使用乙酸乙酯和己烷进行纯化，以得到为灰色固体的1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(产量：1.8g，96.5％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.90(s，1H)，7.81(d，J＝8Hz，1H)，7.58-7.54(m，2H)，7.40-7.36(m，1H)，7.28-7.15(m，3H)，7.01-6.97(m，1H)，6.55-6.51(m，1H)，5.88(s，2H).
MS(ESI)：C16H12FNO的质量计算值，为253.09；m/z实测值，为254.0(M+H)+。
1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-9、64&75的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001632
步骤1：5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(3)的制备
Figure BDA0002418108770001641
在0℃下在15分钟内，向氢化钠(0.06g，15mmol)在DMF(10mL)中的溶液逐滴添加5-氟-1H-吲哚(1，0.2g，15mmol)在DMF中的溶液。随后在0℃下添加苯磺酰氯(2，0.26g，15mmol)在DMF中的溶液，并将反应混合物在室温下在N2气氛下搅拌2小时。向反应混合物添加冰冷的水(50mL)，然后使沉淀物滤出，并用冰冷的水洗涤，以获得褐色固体。(0.25g，62.50％产率)。MS(ESI)：m/z 275.0(M+H)+。
步骤2：5-氟-1-(，苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4)的制备
Figure BDA0002418108770001642
在-78℃下，向5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(3，0.250g，1.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加THF(0.5mL g，1.0mmol)中的二异丙基氨基锂1M，随后在-78℃下添加无水DMF(0.11mL，1.5mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟。向反应混合物添加氯化铵水溶液(20mL)，并用EtOAc萃取。将有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得褐色固体。(0.150g，54.54％产率)。MS(ESI)：m/z 304.1(M+H)+。
步骤3：5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)的制备
Figure BDA0002418108770001643
在室温下，向搅拌下的5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4，1.85g，6.105mmol)在THF(50mL)中的溶液添加TBAF(THF中的1M)(9.15mL，9.158mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的15％至25％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黏性固体的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.65g，65％产率)，MS(ESI)：C9H6FNO的质量计算值，为163.15；m/z实测值，为162.0[M-H]-。
步骤4：1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7)的制备
Figure BDA0002418108770001651
在室温下，向搅拌下的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5，0.65g，3.98mmol)在DMF(50mL)中的溶液添加碳酸钾(1.64g，11.94mmol)和(溴甲基)环丙烷(6，0.58mL，5.98mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黏性固体的1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.76g，88％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，7.73-7.69(m，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.44(s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，4.50(d，J＝7.2Hz，2H)，1.23-1.16(m，1H)，0.41-0.32(m，4H)，
MS(ESI)：C13H12FNO的质量计算值，为217.24；m/z实测值，为218.1[M+H]+。
1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-8&84的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001661
步骤1：7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2)的制备
Figure BDA0002418108770001662
在0℃下在15分钟内，向氢化钠(0.92g，23mmol)在DMF(10mL)中的溶液逐滴添加7-甲基-1H-吲哚(1，3.0g，23mmol)在DMF中的溶液。在0℃下，添加DMF(2.96mL，23mmol)中的苯磺酰氯，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时。向反应混合物添加冰冷的水(50mL)，然后使沉淀物滤出，并用冰冷的水洗涤，以获得褐色固体(5.30g，85.50％)。MS(ESI)：m/z 272.1(M+H)+。
步骤2：7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)的制备
Figure BDA0002418108770001663
在-78℃下，向7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2，5.3g，20.0mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加THF(13.0mL，20.0mmol)中的二异丙基氨基锂1.5M并搅拌5至8分钟，随后在-78℃下添加无水DMF(2.33mL，30.0mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟。向反应混合物添加氯化铵水溶液(20mL)，然后萃取至EtOAc中。将有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得红色黏性液体(5.0g，85.47％)。MS(ESI)：m/z 300.2(M+H)+。
步骤3：7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(4)的制备
Figure BDA0002418108770001671
向搅拌下的7-甲基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3，2g，6.68mmol)在THF(20mL)中的溶液添加氟化四丁基铵在THF(10mL，10.2mmol)中的1 M溶液，并在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，添加水(20mL)，并用EtOAc(100mL)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥并在真空下蒸发。将粗制品通过柱色谱使用己烷中的15％至20％EtOAc进行纯化，以得到为褐色固体的产物。(0.8g，58％产率)。MS(ESI)：C10H9NO的质量计算值，为159.07；m/z实测值，为160.1(M+H)+。
步骤4：1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(5)
Figure BDA0002418108770001672
在室温下，向搅拌下的7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(4，0.85g，5.345mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(2.21g，16.035mmol)和(溴甲基)环丙烷(4a，0.78mL，8.018mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黏性固体的1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-甲醛(0.52g，45％产率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.82(s，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.13(d，J＝6.8Hz，1H)，6.26(m，1H)，4.83(d，J＝6.8Hz，2H)，2.77(s，3H)，1.15-1.10(m，1H)，0.41-0.33(m，4H).
MS(ESI)：C14H15NO的质量计算值，为213.28；m/z实测值，为214.1[M+H]+。
1-(环丙基甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-17的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001681
步骤1：5，6-二甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2)的制备
Figure BDA0002418108770001682
在0℃下在15分钟内，向氢化钠(0.56g，14mmol)在DMF(50mL)中的溶液逐滴添加5，6-二甲氧基-1H-吲哚(1，2.5g，14mmol)在DMF中的溶液。在0℃下，添加DMF中的苯磺酰氯(1.8mL，14mmol)，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时。向反应混合物添加冰冷的水(50mL)，然后使沉淀物滤出，并用冰冷的水洗涤，以获得白色固体。(4.20g，93.95％产率)。MS(ESI)：C16H15NO4S的质量计算值，为317.07；m/z实测值，为318.1[M+H]+。
步骤2：5，6-二甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)的制备
Figure BDA0002418108770001691
在-78℃下，向5，6-二甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2，4.2g，13.2mmol)在无水THF(60mL)中的溶液添加THF(8.8mLg，13.2mmol)中的二异丙基氨基锂2M并搅拌5至8分钟，随后在-78℃下添加无水DMF(1.54mL，20.0mmol)，并在-78℃下在N2气氛下搅拌10分钟。向反应混合物添加氯化铵水溶液(20mL)，然后萃取至EtOAc中。将有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得黄色固体(3.5g，78.26％产率)。MS(ESI)：C17H15NO5S的质量计算值，为345.07；m/z实测值，为346.1[M+H]+。
步骤3：5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(4)的制备
Figure BDA0002418108770001692
在室温下，向搅拌下的5，6-二甲氧基-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3，2g，5.5mmol)在THF(50mL)中的溶液添加TBAF(THF中的1M)(8.8mL，8.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的5％至10％乙酸乙酯进行纯化，以得到为胶状固体的所期望化合物(1g，88.6％产率)。MS(ESI)：C11H11NO3的质量计算值，为205.07；m/z实测值，为206.1[M+H]+。
步骤4：1-(环丙基甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(5)的制备
Figure BDA0002418108770001701
在室温下，向搅拌下的5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(4，1g，4.8mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(1.9g，14mmol)和(溴甲基)环丙烷(0.7g，5.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的10％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黄色固体的标题化合物(0.7g，56.3％产率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.71(s，1H)，7.12(s，1H)，7.06(s，1H)，6.78(s，1H)，4.47(d，J＝6.4Hz，2H)，3.99(s，3H)，3.93(s，3H)，1.30-1.25(m，1H)，0.49-0.41(m，4H).
MS(ESI)：C15H17NO3的质量计算值，为259.31；m/z实测值，为260.2[M+H]+。
乙基苯并[b]噻吩-2-甲醛(实施例-12的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001702
步骤1：3-乙基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(3)
Figure BDA0002418108770001703
在室温下，向NaH(油中60％，0.17g，4.27mmol)在THF(10mL)中的混悬液添加2-巯基乙酸甲酯(2，0.41g，3.94mmol)，并在相同温度下搅拌30分钟。向反应添加1-(2-氟苯基)丙烷-1-酮(1，0.5g，3.28mmol)在THF中的溶液，并允许其回流16小时(反应条件a)。反应的完成通过LCMS来监测。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用1N NaOH和水洗涤。将有机层洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过柱色谱进行纯化，以获得为褐色油状物的产物(产量：0.4g，57.14％)。MS(ESI)：C12H12O2S的质量计算值，为220.06；m/z实测值，为221.1(M+H)+。
步骤2：(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(4)
Figure BDA0002418108770001711
在0℃下，向3-乙基苯并[b]噻吩-2-羧酸甲酯(3，0.5g，1.81mmol)在THF(10mL)中的溶液逐滴添加LAH在THF(2.7mL，2.72mmol)中的1M溶液。将反应混合物在25℃下搅拌2小时(反应条件b)。将反应通过TLC(1∶1，EtOAc∶己烷)来监测。将反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭，通过硅藻土过滤，并用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过柱色谱进行纯化，以获得黄色油状物的产物(产量：0.24g，70.58％)。MS(ESI)：C11H12OS的质量计算值，为192.06；m/z实测值，为192.9(M+H)+。
步骤3：乙基苯并[b]噻吩-2-甲醛(5)
Figure BDA0002418108770001712
在0℃下，向(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)甲醇(4，0.24g，1.25mmol)在DCM(10mL)中的溶液添加戴斯马丁过碘烷(Dess martin periodinane)(0.79g，1.87mmol)(反应条件c)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将反应通过TLC(1∶1，EtOAc∶己烷)来监测。将反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，通过硅藻土过滤，并用DCM萃取。将有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制混合物通过柱色谱进行纯化，以获得为黄色固体的产物。(产量：0.18g，81.8％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：10.33(s，1H)，8.08-8.02(m，2H)，7.56(t，J＝6.8Hz，1H)，7.49(t，J＝7.6Hz，1H)，3.33-3.30(m，2H)，1.29(t，J＝7.2Hz，3H).
MS(ESI)：C11H10OS的质量计算值，为190.05；m/z实测值，为191.0(M+H)+。
1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-15的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001721
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，0.5g，3.44mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(1.42g，10.34mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(0.716g，3.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为固体的1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(0.8g，97％产率)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)：9.89(s，1H)，7.77(d，J＝8.4Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.39(s，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.10-7.00(m，2H)，6.95(t，J＝8Hz，2H)，5.79(s，2H)：
MS(ESI)：C16H12FNO的质量计算值，为253.28；m/z实测值，为254.0[M+H]+。
1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-19的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001722
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，0.5g，3.44mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(1.42g，10.34mmol)和1-(溴甲基)-4-甲氧基苯(0.76g，3.79mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为固体的1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(0.4g，43％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.75(s，1H)，7.93(d，J＝8.4Hz，1H)，7.82(m，2H)，7.36(s，1H)，7.25-7.17(m，1H)，7.12(m，2H)，6.83(t，J＝8Hz，2H)，5.81(s，2H)，3.81(s，3H)，
MS(ESI)：C17H15NO2的质量计算值，为265.31；m/z实测值，为266.1[M+H]+。
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-20的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001731
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，0.80g，5.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加碳酸铯(5.36g，90.5mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.62mL，6.7mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为浅黄色油状物的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：3.0g(42％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.89(s，1H)，7.75(d，J＝7.9Hz，1H)，7.63(d，J＝8.5Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.39(t，J＝7.2Hz，1H)，7.15(t，J＝7.5Hz，1H)，4.70(t，J＝5.44Hz，2H)，3.61(t，J＝5.3Hz，2H)，3.15(s，3H).
1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-23的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001741
在室温下，向搅拌下的6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(1，2.0g，11.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加碳酸铯(11.14g，34.3mmol)和(溴甲基)环丙烷(1.41mL，13.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为浅黄色油状物的1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.80g(31％)，MS(ESI)：229.13；m/z实测值，为230.1[M+H]+1。
1-(环丙基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-60的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001742
在室温下，向搅拌下的6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(1，2.0g，11.4mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加碳酸铯(11.14g，34.3mmol)和(溴甲基)环丙烷(1.41mL，13.7mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为浅黄色油状物的1-(环丙基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.79g(30％)，MS(ESI)：229.13；m/z实测值，为230.1[M+H]+1。
6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-21的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001751
在室温下，向搅拌下的6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.80g，4.57mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(3mL)中的溶液添加碳酸铯(4.4g，13.7mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.51mL，5.48mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为灰白色半固体的6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.60g，60％，MS(ESI)：235；m/z实测值，为234.10[M-1]-1。
1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-70的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001752
在室温下，向1H-吲哚-2-甲醛(1，2.0g，13.7mmol)在N，M二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液添加碳酸钾(5.6g，41.1mmol)和1-(溴甲基)-2-氟苯(3.1g，16.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛。
1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-11和71的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001753
在室温下，向1H-吲哚-2-甲醛(1，1.50g，10.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液添加碳酸钾(4.2g，31.0mmol)和4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(3.1g，12.4mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色油状物的1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：1.0g(40％)。MS(ESI)：236.01；m/z实测值，为2.37.12.1[M+H]+1。
1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-25的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001761
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.0g，6.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液添加碳酸铯(11.2g，34.4mmol)和2-(氯甲基)吡嗪(1.0g，8.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(3a)。产量：0.80g(48％)。MS(ESI)：237.26；m/z实测值，为238.12[M+H]+1。
1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-28的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001762
在室温下，向搅拌下的6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(1，1.5g，9.2mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(30.0mL)中的溶液添加碳酸铯(8.9g，27.6mmol)和(溴甲基)环丙烷(1.47g，11.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛。产量：1.5g(75％)。MS(ESI)：217.24；m/z实测值，为218.34[M+H]+1。
1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-29的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001771
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.20g，8.27mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液添加碳酸铯(8.08g，24.01mmol)和5-(氯甲基)嘧啶(1.0g，8.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为褐色固体的1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：1.60g(81％)。MS(ESI)：237.26；m/z实测值，为238.32[M+H]+1。
1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-30的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001772
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.0g，6.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液添加碳酸铯(6.7g，20.01mmol)和3-(氯甲基)哒嗪(1.0g，7.10mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为褐色固体的1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(3a)。产量：1.40g(粗制品)。MS(ESI)：237.26；m/z实测值，为238.42[M+H]+1。
1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-40的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001781
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.0g，6.89mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(6.70g，20.68mmol)和4-(溴甲基)四氢-2H-吡喃(1.48g，8.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为白色固体的1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.80g(48％)。MS(ESI)：243.13；m/z实测值，为244.17[M+H]+1。
1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-41的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001782
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，0.50g，3.44mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(3.3g，10.34mmol)和甲磺酸环丁基甲酯(2b，0.84g，5.17mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品物通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为油性液体1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(3a)。产量：0.650g(88％)。MS(ESI)：213.12；m/z实测值，为未电离。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.67(d，J＝8.4Hz，1H)，7.46(s，1H)，7.40(t，J＝7.2Hz，1H)，7.14(t，J＝7.2Hz，1H)，4.60(d，J＝6.8Hz，2H)，2.72(t，J＝6.4Hz，1H)，1.87-1.71(m，6H).
(实施例-42)的2-(2-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯中间体的合成
Figure BDA0002418108770001791
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.5g，10.3mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中的溶液添加碳酸铯(10.0g，30.9mmol)和2-氯乙酸甲酯(2a，1.35g，12.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用40g RediSep和己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色油状物的2-(2-甲酰基-1H-吲哚-1-基)乙酸甲酯(3a)。产量：1.2g(53％)。MS(ESI)：217.04；m/z实测值，为218.18[M+H]+1。
4-((2-甲酰基-1H-吲哚-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(实施例-43的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001792
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.0g，6.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(6.72g，20.0mmol)和4-(溴甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.29g，8.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的4-((2-甲酰基-1H-吲哚-1-基)甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯。产量：2.0g(86％)。MS(ESI)：实测值，为未电离。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.89(s，1H)，7.77-7.76(m，1H)，7.70-7.68(m，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.38(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，4.44(d，J＝7.41Hz，2H)，3.89(s，2H)，1.99-1.89(m，1H)，1.37(s，13H)1.18-1.13(m，2H).
1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-45的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001801
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.0g，6.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(6.72g，20.0mmol)和叔丁基44-(溴甲基)-1-甲基哌啶(2.2g，8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为固体的1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：2.2g(85％)。
1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-44的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001802
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，0.700g，4.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液添加碳酸铯(4.7g，14.48mmol)和(3-(氯甲基)氧杂环丁烷(0.562g，5.31mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的1-(氧杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.380g(63％)。MS(ESI)：215.09；m/z实测值，为216.18[M+H]+1。
6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-52的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001811
在室温下，向搅拌下的6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.90g，5.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液添加碳酸钾(5.38g，16.5mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.61mL，6.62mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黏性固体的6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.60g(60％)；MS(ESI)：221.09；m/z实测值，为222.10[M+H]+1。
1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-26的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001812
在室温下，向搅拌下的6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.50g，2.85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液添加碳酸铯(2.7g，8.57mmol)和2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐(0.452g，3.14mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌约2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12gRediSep和己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为固体的1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛，产量：0.63g(79％)。MS(ESI)：284.10；m/z实测值，为285.19[M+H]+1。
1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-33的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001821
在室温下，向搅拌下的6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.50g，2.85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液添加碳酸铯(2.7g，8.57mmol)和2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐(0.45g，3.14mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌约2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12gRediSep和己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛，产量：0.66g(81％)。MS(ESI)：284.10；m/z实测值，为285.19[M+H]+1。
7-氯-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-34的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001822
在室温下，向搅拌下的7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.4g，2.23mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(14.0mL)中的溶液添加碳酸铯(2.1g，6.68mmol)和2-(氯甲基)-3-氟吡啶(0.39g，2.67mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色油状物的7-氯-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.30g(46％)。MS(ESI)：288.0；m/z实测值，为289.01[M+H]+1。
6-氟-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-35的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001831
在室温下，向搅拌下的6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.5g，3.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液添加碳酸铯(2.99g，9.2mmol)和2-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐(0.53g，3.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的6-氟-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.72g(86％)。MS(ESI)：272.12；m/z实测值，为未电离。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.80(s，1H)，8.15(d，J＝4.5Hz，1H)，7.85-7.82(m，1H)，7.73(t，J＝9.1Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.50(d，J＝10.6Hz，1H)，7.35-7.28(m，1H)，7.05-7.02(m，1H)，5.97(s，2H).
1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-47的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001832
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.0g，6.81mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液添加碳酸铯(6.7g，20.01mmol)和2-溴-1，1-二氟乙烷(1.78mL，20.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为褐色固体的1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.91g(63％)。MS(ESI)：209.26；m/z实测值，为未电离。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.98(s，1H)，7.82(d，J＝8.1Hz，1H)，7.79(d，J＝7.9Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.45(t，J＝8.0Hz，1H)，7.20(t，J＝7.6Hz，1H)，6.33(t，J＝54.3Hz，1H)，5.09-5.01(m，2H).
5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-48的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001841
在室温下，向搅拌下的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.5g，3.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液添加碳酸铯(3.0g，9.18mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(2a，0.34mL，3.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为褐色油状物的5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.58g(85％)，MS(ESI)：221.0；m/z实测值，为221.95[M+H]+1。
6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-49的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001842
在室温下，向搅拌下的6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(1，1.00g，6.13mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(5.98g，18.4mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(1.38g，7.36mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为灰白色固体的6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：1.20g(75％)。MS(ESI)：271.08；m/z实测值，为272.19。
5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-67的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001851
在室温下，向搅拌下的5-溴-1H-吲哚-2-甲醛(1，5g，32.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液添加碳酸铯(29.5g，90.5mmol)和(溴甲基)环丙烷(4.8mL，36.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过combi flash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为固体的5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：3.5g(55％)。MS(ESI)：278.06；m/z实测值，为279.19。
1-(环丙基甲基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-57的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001852
在室温下，向搅拌下的7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(1，5.4g，30.9mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(60mL)中的溶液添加碳酸铯(29.5g，90.5mmol)和(溴甲基)环丙烷(4.8mL，36.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过combi flash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黏性固体的1-(环丙基甲基)-7-氯-1H-吲哚-2-甲醛。产量：3.0g(42％)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.92(s，1H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)，7.62(s，1H)7.47(d，J＝8.0Hz，1H)，7.16(t，J＝7.6Hz，1H)，4.80(d，J＝6.92Hz，2H)，1.26(m，1H)，0.42-0.34(m，4H).
MS(ESI)：233.06；m/z实测值，为234.19。
7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-39的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001861
在室温下，向搅拌下的7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(0.5g，2.78mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液添加碳酸铯(2.7g，8.35mmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.52g，3.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色油状物的7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.40g(47％)。MS(ESI)：299.0；m/z实测值，为300.19[M+H]+1。
5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-46的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001862
在室温下，向搅拌下的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.5g，3.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液添加碳酸铯(3.0g，9.18mmol)和1-(氯甲基)-4-(甲氧基甲基)苯(0.72mL，3.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色油状物的5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.52g(60％)。MS(ESI)：283.06；m/z实测值，为未电离。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.95(s，1H)，7.74(d，J＝6.28Hz，1H)，7.70(d，J＝4.28Hz，1H)，7.52(s，1H)，7.30-7.27(m，1H)，7.08(d，J＝13.5Hz，2H)，6.82(d，J＝8.7Hz，2H)，5.76(s，2H)，3.67(s，3H).
6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-50的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001871
在室温下，向搅拌下的6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.5g，3.06mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液添加碳酸铯(3.0g，9.18mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.34mL，3.68mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为褐色油状物的6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.51g(58％)，MS(ESI)：283.1；m/z实测值，为284.22[M+H]+1。
1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-51的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001872
在室温下，向搅拌下的6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛(0.70g，5.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(5.31g，16.3mmol)和1-(溴甲基)-4-氟苯(1.22g，5.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醛。产量：1.0g(90％)。MS(ESI)：283.1；m/z实测值，为284.18。
7-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-56的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001881
在室温下，向搅拌下的7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(0.9g，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液添加碳酸铯(4.9g，15mmol)和2-溴-1，1-二氟乙烷(0.868g，6.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，以得到7-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：1.46g(粗制品)。MS(ESI)：243.03；m/z实测值，为244.00[M+H]+1。
7-氯-1-异丁基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-55的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001882
在室温下，向搅拌下的7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(0.7g，3.90mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20.0mL)中的溶液添加碳酸铯(3.8g，11.69mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(0.53g，3.90mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g RediSep和己烷中的5％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色油状物的7-氯-1-异丁基-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.50g(54％)。MS(ESI)：235.71；m/z实测值，为236.62[M+H]+1。
2-(氯甲基)-4-甲基噻唑(实施例-59的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001891
步骤A：(4-甲基噻唑-2-基)甲醇
Figure BDA0002418108770001892
在0℃下，向搅拌下的4-甲基噻唑-2-甲醛(1，1.0g，7mmol)在MeOH(30mL)中的溶液逐份添加硼氢化钠(0.52g，14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(15mL)稀释，并用EtOAc(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(15mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥，并蒸发。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的40％至60％EtOAc进行纯化，以得到为浅黄色胶状物的产物。(0.9g，90％，产率)。MS(ESI)：C5H7NOS的质量计算值，为129.02；m/z实测值，为130.1(M+H)+。
步骤B：2-(氯甲基)-4-甲基噻唑
Figure BDA0002418108770001893
在0℃下，向搅拌下的(4-甲基噻唑-2-基)甲醇(2，0.9g，6.97mmol)在DCM(5mL)中的溶液逐滴添加SOCl2(0.83mL，11mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物使用冷NaHCO3(5mL)溶液中和，并用DCM(2×25mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)溶液洗涤，经无水Na2SO4干燥并蒸发，以得到为黄色油状物的产物(1g)。MS(ESI)：C5H6ClNS的质量计算值，为146.99；m/z实测值，为148.1(M+H)+。
7-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-53的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001901
步骤-1a：甲磺酸环丁基甲酯(2a)的制备
Figure BDA0002418108770001902
在室温下，向搅拌下的环丁基甲醇(1a，2.00g，23.2mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液添加三乙胺(6.50mL，46.5mmol)和N，N-二甲基氨基吡啶(0.28g，2.3mmol)，在0℃下，添加甲磺酰氯(2.27mL，27.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为无色油状物的甲磺酸环丁基甲酯(2a)。产量：2.50g(66％)；MS(ESI)：164.05；m/z实测值，为未电离。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：4.16(d，J＝6.76Hz，2H)，3.16(s，3H)，2.67-2.60(m，1H)，2.05-1.98(m，2H)，1.94-1.76(m，4H).
步骤2a：7-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(3a)的合成
Figure BDA0002418108770001903
在室温下，向搅拌下的7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(2b，0.90g，5.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(4.90g，15.1mmol)和甲磺酸环丁基甲酯(2a，0.98g，6.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为浅黄色黏性固体的7-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(3a)。产量：0.32g(26％)；MS(ESI)：247.08；m/z实测值，为248.10[M+H]+1。
1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-61的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001911
步骤-1a 6-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2a)的制备
Figure BDA0002418108770001912
在0℃下，向搅拌下的6-溴-1H-吲哚-2-羧酸(1a，5.0g，20.83mmol)在甲醇(50mL)中的溶液添加硫酸(9mL，1.8vol)。将反应混合物在80℃下搅拌12小时。在反应完成之后，将反应混合物用冰淬灭，并将沉淀的固体过滤并用水(100mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥。将粗制品通过CombiFlash使用40g Redisep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为白色固体的6-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(2a)。产量：4.5g(86％)。MS(ESI)：252.99；m/z实测值，为253.99[M+H]+1。
步骤-2a：6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3a)的制备
Figure BDA0002418108770001913
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(2a，4.5g，17.85mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液添加碳酸铯(17.4g，53.27mmol)和(溴甲基)环丙烷(2b，2.8g，21.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为白色固体的6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3a)。产量：4.0g(74％)。MS(ESI)：307.18；m/z实测值，为308.04[M+H]+1。
步骤-3a：1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4a)的制备
Figure BDA0002418108770001921
在室温下，向搅拌下的6-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(3a，4.0g，13.02mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中的溶液添加氯化锂(0.656g，15.63mmol)和三丁基乙烯基锡(4.9g，15.63mmol)。吹扫氩气15分钟，在室温下添加四(三苯基膦)钯(0)(0.75g，0.65mmol)。将反应混合物在90℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(40mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用40g Redisep和己烷中的5％至10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为褐色固体的1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4a)。产量：3.1g(92％)。MS(ESI)：255.13；m/z实测值，为256.11[M+H]+1。
步骤-4a：(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)甲醇(5a)的制备
Figure BDA0002418108770001922
在0℃下，向搅拌下的1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4a，2.7g，10.5mmol)在四氢呋喃(30.0mL)中的溶液添加四氢呋喃(20mL，21.0mmol)中的1.0M水合铝酸锂。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用氯化铵稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12.0g Redisep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为白色固体的(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)甲醇(5a)。产量：2.0g(83％)。MS(ESI)：227.13；m/z实测值，为228.13[M+H]+1。
步骤-5a：1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-甲醛的制备
Figure BDA0002418108770001931
在室温下，向搅拌下的(1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-基)甲醇(2.0g，8.73mmol)在二氯甲烷(20.0mL)中的溶液添加戴斯马丁过碘烷(4.4g，10.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为白色固体的1-(环丙基甲基)-6-乙烯基-1H-吲哚-2-甲醛(6a)。产量：1.1g(55％)。MS(ESI)：225.12；m/z实测值，为226.12[M+H]+1。
5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-54的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001932
在室温下，向搅拌下的5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.50g，2.76mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(2.69g，8.28mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.32mL，3.31mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.66g(45％)。MS(ESI)：239.08；m/z实测值，为240.04[M+H]+1。
4-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐(实施例-24的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001941
步骤-1a：(3-氟吡啶-4-基)甲醇(2a)的制备
Figure BDA0002418108770001942
在0℃下在10分钟内，向3-氟异烟酸(1a，2.0g，14.2mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液逐滴添加氢化铝锂(四氢呋喃中的1M)(12.0mL，21.3mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌2小时。在反应完成之后，向反应混合物添加40％氢氧化钾溶液(60mL)。将沉淀的固体滤出，并用乙醚洗涤。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为灰白色固体的(3-氟吡啶-4-基)甲醇(2a)。产量：0.50g(28％)。MS(ESI)：127.04；m/z实测值，为128.01[M+H]+1。
步骤2a：4-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐(3a)的制备
Figure BDA0002418108770001943
在0℃下，向搅拌下的(3-氟吡啶-4-基)甲醇(2a，0.70g，5.51mmol)在N，N-二氯甲烷(5.0mL)中的溶液添加亚硫酰氯(1.00g，13.78mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，减压除去二氯甲烷，并所获得粗制品用乙醚洗涤并干燥，以得到为浅褐色固体的4-(氯甲基)-3-氟吡啶盐酸盐3a。产量：1.0g(90％)。MS(ESI)：180.99；m/z实测值，为182.02[M+H]+。
1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-27的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001951
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，0.70g，4.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(7.8g，24.1mmol)和2-(氯甲基)嘧啶(0.98g，7.24mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物冷却至室温，用水稀释并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为褐色结晶固体的1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：1.30g(81％)。MS(ESI)：237.09；m/z实测值，为238.14[M+H]+1。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.87(s，1H)，8.68(d，J＝4.8Hz，2H)，7.80(d，J＝8.0Hz，1H)7.55(d，J＝5.84Hz，2H)，7.36(d，J＝4.72Hz，2H)，7.16(t，J＝7.36Hz，1H)，6.0(s，2H).
1-异丁基-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-31的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001952
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，0.70g，4.82mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液添加碳酸铯(7.8g，24.1mmol)和1-溴-2-甲基丙烷(0.98g，7.24mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为油性液体的1-异丁基-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.80g(82％)。MS(ESI)：201.12；m/z实测值，为202.30(M+H)+。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.89(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.64(d，J＝8.44Hz，1H)，7.48(s，1H)，7.39(t，J＝7.5Hz，1H)，7.15(t，J＝7.4Hz，1H)，4.37(d，J＝7.4Hz，2H)，2.11-2.04(m，1H)，0.81((d，J＝6.64Hz，6H).
1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-22的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001961
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.0g，6.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液添加碳酸铯(6.6g，20.6mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.76mL，8.0mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌1.5小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为浅黄色固体的1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.9g(64％)。MS(ESI)：203；m/z实测值，为未电离。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.89(s，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，7.63(d，J＝8.8Hz，1H)7.47(s，1H)，7.39(t，J＝7.6Hz，1H)，7.15(t，J＝7.6Hz，1H)，4.70(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(t，J＝5.2Hz，2H)，3.17(s，3H).
7-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-36的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001962
在室温下，向搅拌下的7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(1，0.5g，2.79mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液添加碳酸铯(2.7g，8.37mmol)和1-溴-2-甲氧基乙烷(0.31mL，3.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色油状物的7-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-甲醛。产量：0.34g(52％)。MS(ESI)：237.06；m/z实测值，为未电离。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)：9.93(s，1H)，7.77(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(s，1H)7.45(d，J＝7.5Hz，1H)，7.15(t，J＝7.8Hz，1H)，5.13(t，J＝5.9Hz，2H)，3.62(t，J＝5.9Hz，2H)，3.16(s，3H).
1-(4-(甲氧基甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-37的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001971
在室温下，向搅拌下的1H-吲哚-2-甲醛(1，1.0g，6.0mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液添加碳酸铯(0.58g，1.79mmol)和(41-(溴甲基)-4-(甲氧基甲基)苯(0.14g，0.72mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12g Redisep和二氯甲烷中的5％甲醇作为洗脱剂进行纯化，以得到1-(4-(甲氧基甲基)苄基)-1H-吲哚-2-甲醛。
1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-32&77的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770001981
步骤1a：5，6-二氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2)的制备
Figure BDA0002418108770001982
在0℃下在15分钟内，向氢化钠(0.26g，13mmol)在DMF(10mL)中的溶液逐滴添加5，6-二氟-1H-吲哚(1，0.52g，13mmol)在DMF中的溶液。随后在0℃下添加苯磺酰氯在DMF(1.4g，13mmol)中的溶液，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时。向反应混合物添加冰冷的水(50mL)，然后使沉淀物滤出，并用冰冷的水洗涤以获得褐色固体。(1g，26％产率)。MS(ESI)：m/z 293.0(M+H)+。
步骤2b：5，6-二氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)的制备
Figure BDA0002418108770001983
在-78℃下，向5，6-二氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2，1g，3.42mmol)在无水THF(50mL)中的溶液添加THF(3.4mL g，6.84mmol)中的二异丙基氨基锂1M，并搅拌5至8分钟，随后在-78℃下N2气氛下添加无水DMF(0.5mL，在-78℃下并搅拌10分钟)。向反应混合物添加氯化铵水溶液(20mL)，然后萃取至EtOAc中。将有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得褐色固体(0.7g，70％)。MS(ESI)：m/z 322.0(M+H)+。
步骤3c：5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(4)的制备
Figure BDA0002418108770001991
在室温下，向搅拌下的5，6-二氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3，0.8g，2.49mmol)在THF(50mL)中的溶液添加TBAF(THF中的1M)(9.15mL，12.45mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的15％至25％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黏性固体的5-氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.4g，88％产率)，MS(ESI)：C9H5F2NO的质量计算值，为181.145；m/z实测值，为182(M+H)+。
步骤4d：1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)的制备
Figure BDA0002418108770001992
在室温下，向搅拌下的5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(4，0.3g，1.65mmol)在DMF(20mL)中的溶液添加碳酸钾(0.68g，4.97mmol)和(溴甲基)环丙烷(4a，0.16mL，1.82mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的3％至7％乙酸乙酯进行纯化，以得到为灰白色固体的1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-甲醛(0.2g，48％产率)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：9.86(s，1H)，7.90-7.78(m，2H)，7.48(s，1H)，4.42(d，J＝6.8Hz，2H)，1.20(bs，1H)，0.39-0.35(m，4H)，
MS(ESI)：C13H11F2NO的质量计算值，为235.23；m/z实测值，为236.1[M+H]+。
1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-80的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770002001
步骤1：4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2)的制备
Figure BDA0002418108770002002
在0℃下在15分钟内，向氢化钠(0.88g，22.2mmol)在DMF(50mL)中的溶液逐滴添加4-氟-1H-吲哚(1，3.0g，22.2mmol)在DMF中的溶液。在0℃下添加DMF(2.86mL，22.2mmol)中的苯磺酰氯，并在室温下在N2气氛下搅拌2小时。向反应混合物添加冰冷的水(50mL)，然后使沉淀物滤出，并用冰冷的水洗涤以获得白色固体。(7.0g-粗制品)。
步骤2：4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(3)的制备
Figure BDA0002418108770002011
在-78℃下，向4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚(2，7.0g，22.0mmol)在无水THF(60mL)中的溶液添加THF(10.9mL，22.0mmol)中的二异丙基氨基锂2M，并搅拌5至8分钟，随后在-78℃下添加无水DMF(2.5mL，33.0mmol)，并在-78℃下N2气氛下搅拌10分钟。向反应混合物添加氯化铵水溶液(20mL)，然后萃取至EtOAc中。将有机层用饱和NH4Cl溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以获得红色液体(6.80g，88.31％)。
步骤3：4-氟-1H-吲哚-2-甲醛(4)的制备
Figure BDA0002418108770002012
向4-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-2-甲醛(4，3.0g，9.9mmol)在无水THF(20mL)中的溶液添加THF(14.8mL)中的氟化四丁基铵1M，并将反应混合物在室温下搅拌约12小时。将反应混合物用水淬灭，并且然后用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的5％至10％乙酸乙酯进行纯化，以得到为黄色固体的产物。(产率：99％，1.6g)。MS(ESI)：C9H6FNO的质量计算值，为163.04；m/z实测值，为164(M+H)+。
步骤-4：1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-甲醛(5)的制备
Figure BDA0002418108770002013
向搅拌下的4-氟-1H-吲哚-2-甲醛(4，1.6g，9.877mmol)在DMF(10mL)中的溶液添加碳酸钾(6.8g，49.38mmol)，随后添加(溴甲基)环丙烷(6，1.4mL，10.65mmol)并将反应混合物在室温下搅拌12小时。将反应混合物用水淬灭，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，以得到粗制产物。将粗制残余物通过梯度柱色谱使用己烷中的5％至10％乙酸乙酯进行纯化，以得到为褐色液体的产物。(产率：47.6％，1g)。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ9.90(s，1H)，7.55-7.50(m，2H)，7.40-7.35(m，1H)，6.95-6.90(m，1H)，4.46(d，J＝8Hz，2H)，1.22-1.21(m，1H)，0.42-0.36(m，4H).
MS(ESI)：C13H12FNO的质量计算值，为217.24；m/z实测值，为218[M+H]+。
7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-87的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770002021
步骤-1a：2-叠氮基乙酸甲酯(2a)的合成
Figure BDA0002418108770002022
在0℃下，向搅拌下的2-溴乙酸甲酯(1a，20.0g，131.5mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(40.0mL)中的溶液添加叠氮化钠(10.2g，157.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到为油性液体的2-叠氮基乙酸甲酯(2a)。产量：11.2g(74％)。ELSD MS(ESI)：115.04；m/z实测值，为116.10[M+H]+1。
步骤-2a：(Z)-2-叠氮基-3-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(3a)的合成
Figure BDA0002418108770002031
在室温下，向搅拌下的甲醇(25mL)溶液添加金属钠(1.09g，47.46mmol)，并允许在室温下搅拌10分钟。在-15℃下，添加甲醇(5.0mL)中的2-叠氮基乙酸甲酯(2a，2.50g，15.80mmol)和3-氯-4-氟苯甲醛(2b，6.10g，53.70mmol)溶液。将反应混合物在-15℃下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物在0℃下用1N氯化氢中和至pH～7。将沉淀的固体过滤，用水(10mL×2)洗涤。将获得的化合物在真空下干燥，以得到为浅黄色固体的(Z)-2-叠氮基-3-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(3a)。产量：1.8g(45％)。MS(ESI)：255.02；m/z实测值，为256.25[M+H]+1。
步骤-3a：7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4a)的合成
Figure BDA0002418108770002032
将搅拌下的(Z)-2-叠氮基-3-(3-氯-4-氟苯基)丙烯酸甲酯(3a，1.80g，7.05mmol)在对二甲苯(80.0mL)中的溶液在140℃下回流2小时。在反应完成之后，将反应混合物减压浓缩。将所得粗制品通过CombiFlash使用40.0g RediSep柱进行纯化。所期望的7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4a)在己烷中的2％乙酸乙酯中获得以及5-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4b)在己烷中的5％乙酸乙酯中获得。将所期望的级分浓缩，以得到为浅褐色固体的7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4a)。产量：1.1g(粗制品)。MS(ESI)：227.01；m/z实测值，为228.01[M+H]+1。
步骤-4a：(7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇(5a)的合成
Figure BDA0002418108770002033
在0℃下，向搅拌下的7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-羧酸甲酯(4a，1.0g，4.4mmol)在四氢呋喃(20.0mL)中的溶液添加四氢呋喃(8.8ml，8.80mmol)中的1.0M水合铝酸锂。将反应混合物在室温下搅拌2小时。在反应完成之后，将反应混合物用氯化铵稀释，并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用40g RediSep柱和己烷中的20％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黏性固体的(7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇(5a)。产量：8.24g(91％)。MS(ESI)：199.02；m/z实测值，为200.05[M+H]+1。
步骤-5a：7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(6a)的合成
Figure BDA0002418108770002041
在室温下，向搅拌下的(7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-基)甲醇(5a，0.80g，4.00mmol)在二氯甲烷(30.0mL)中的溶液添加戴斯马丁过碘烷(3.4g，8.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释，并用二氯甲烷(20mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12.0g RediSep柱和己烷中的2％至5％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为白色固体的7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-甲醇(6a)。产量：0.63g(75％)。MS(ESI)：197.0；m/z实测值，为198.12[M+H]+1。
步骤-6a：7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7a)的合成
Figure BDA0002418108770002042
在室温下，向搅拌下的7-氯-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(6a，0.30g，1.52mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(15.0mL)中的溶液添加碳酸铯(1.40g，4.56mmol)和(溴甲基)环丙烷(6b，0.29mL，3.04mmol)。将反应混合物在60℃下搅拌30分钟。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12.0gRedisep柱和己烷中的10％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黏性固体的7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-甲醛(7a)。产量：0.33g(88％)。MS(ESI)：251.05；m/z实测值，为252.25[M+H]+1。
7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(实施例-88的中间体)的合成
Figure BDA0002418108770002051
在室温下，向搅拌下的7-氯-1H-吲哚-2-甲醛(1a，0.500g，2.79mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液添加碳酸铯(2.7g，8.37mmol)和5-(氯甲基)嘧啶盐酸盐(1b，0.429g，3.34mmol)。将反应混合物在室温下搅拌约16小时。在反应完成之后，将反应混合物用水稀释并用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。将粗制品通过CombiFlash使用12.0g Redisep和己烷中的30％乙酸乙酯作为洗脱剂进行纯化，以得到为黄色固体的7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-甲醛(2a)。产量：0.260g(34％)。MS(ESI)：271.10；m/z实测值，为272.19[M+H]+1。
生物测定：
FP结合测定
通过FP测定检测化合物与PAD4酶的结合。将PAD4酶在测定缓冲液(100mM HEPES，50mM NaCl，1mM DTT，5％甘油和1mM CHAPS)中稀释至1uM，并添加至384孔空白板中的含有不同浓度的化合物或DMSO载剂(1％)的孔中。向板添加10nM的荧光素标记探针(JPAD-00085)。将测定板在室温下孵育60分钟，然后在Pherastar上测量FP模块(λex 485/λem535nm)的FP读取。使用XL-fit软件模型205计算IC50(参考：Nat Chem Biol.2015Mar；11(3)：189-91)。
氨释放生化测定
通过氨释放检测瓜氨酸化测定(Citrullination assay)。将PAD4酶在测定缓冲液(100mM HEPES，50mM NaCl，2mM DDT，0.6mg/mL BSA，pH 7.4)中稀释至120nM，添加至空白384孔板中的含有不同浓度的化合物或DMSO载剂(最终为1％)的孔中。在室温下预孵育60分钟之后，通过添加底物(200mM HEPES中的1.5mM BAEE，50mM NaCl，350uM CaCl2、2mM，pH7.4)引发反应。所述反应在60分钟之后，通过添加含有50mM EDTA，2.6mM邻苯二甲醛和2.6mM DTT的终止/检测缓冲液来终止。将测定在室温下孵育90分钟，然后在Tecan阅读仪上测量荧光(λex 405/λem 460nm)。使用XL-fit软件模型205计算IC50。(参考：Nat ChemBiol.2015 Mar；11(3)：189-91)。
抗PAD4活性：
下面的表1示出了在上述PAD4测定中本公开内容所选择化合物的活性。具有指定为“A”活性的化合物规定IC50＜1uM；具有指定为“B”活性的化合物规定IC50为1至10uM；以及具有指定为“C”活性的化合物规定IC50＞10uM。
表1：PAD4酶活性
Figure BDA0002418108770002061
Figure BDA0002418108770002071
Figure BDA0002418108770002081
Figure BDA0002418108770002091
nd＝未确定
表1举例说明了当通过氨释放生化测定和FP结合测定法评价时，发现大多数化合物(来自实施例1至88)针对PAD4酶具有活性。IC50值显示了所述化合物抑制PAD4酶活性的效力。IC50值表示需要多少特定的药物或化合物来抑制给定的生物过程或过程的组分，例如酶。IC50的低值表示受试化合物(如本文中所述的实施例1至88)的高抑制效力。然而，在上表1中，高效力由“A”、“B”和“C”表示，其中“A”具有最小的IC50值，并且因此是最有效的。
氨释放生化测定法显示88种化合物中的62种显示IC50值＜1μM，其由“A”表示。这62种化合物为实施例-1、8至13、15至28、31至37、39、41、46至51、53、55至57、59至61、63至67、69至78和84至88。
在另一方面，FP结合测定显示23种受试化合物中的13种有效抑制PAD4酶活性。各个实施例分别是实施例-8至12、14、19、63至65、72、73和77。
因此，可推断出实施例-1、8至13、15至28、31至37、39、41、46至51、53、55至57、59至61、63至67、69至78、和84至87被鉴定为可减轻PAD4酶活性并且因此治疗PAD4介导的疾病的潜在药物，并且可被开发。

Claims (22)

1.式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，
Figure FDA0002418108760000011
其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
n是0至2；
R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10是氢；
R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者
R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中：
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
2.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
n是0至1；
R1和R2独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10是氢；
R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者
R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中：
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
3.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
n是0至2；
R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C(O)C1-6烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10和R11一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C2-4烷基氨基、C2-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C2-4烷基、卤素、C2-4烷氧基和羟基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中：
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
4.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
n是0至1；
R1和R2独立地选自氢、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基和C1-6卤代烷氧基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10和R11一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C2-4烷基氨基、C2-4酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C2-4烷基、卤素、C2-4烷氧基和羟基的取代基取代；
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中：
5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
5.如权利要求1所述的式(I)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其中：
X是O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A是CR1；
B是CR2；
n是0至1；
R1和R2独立地选自氢；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基，其中SO2C1-6烷基、SO2C5-6芳基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R10和R11一起形成5至6元单环饱和杂环，其中：
所述5至6元单环饱和杂环任选地被选自氨基、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2或C1-6烷基氨基的取代基取代；
R12、R13、R14和R15独立地选自氢或C1-6烷基；或者；
R12和R13可一起形成＝O或＝S；或
R14和R15可一起形成＝O或＝S；
R16选自氢、5至10元双环芳基和具有1至2个选自N或S的杂原子的5至10元双环杂芳基，其中：
5至10元双环芳基和5至10元双环杂芳基任选被1至3个选自以下的取代基取代：卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；
R17选自氢或C1-6烷基；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
6.式(II)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，
Figure FDA0002418108760000091
其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
A选自N或CR1；
B选自N或CR2；
D选自N或CR5；
E选自N或CR6；
F选自N或CR7；
G选自N或CR8；
n是0至2；
R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；
R10是氢；
R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者
R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中：
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
7.式(III)化合物、其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，
Figure FDA0002418108760000111
其中：
X选自O或S；
Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；
Z选自N或CR17；
n是0至2；
R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；
R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；
R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；
R10是氢；
R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中：
C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者
R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中
所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；
R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：
C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且
R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
8.如权利要求1所述的式(I)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐，及其代谢物，其选自：
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(1)、
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(2)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(3)、
(2-(氨甲基)哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(4)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-乙基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(5)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a-二氮杂苯并[cd]薁-4-基)甲酮(6)、
(R)-(3-氨基吡咯烷-1-基)(1-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-8，9-二氢-7H-6-氧杂-2，9a-二氮杂苯并[cd]薁-4-基)甲酮(7)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(8)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(9)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(10)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(11)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(3-乙基苯并[b]噻吩-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(12)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氯苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(13)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(14)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(15)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(16)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(17)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-苄基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(18)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(19)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(20)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(21)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-羟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(22)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(23)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(24)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡嗪-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(25)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(26)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(嘧啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(27)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(28)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(29)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(哒嗪-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(30)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(31)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(32)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(33)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(34)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(35)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(36)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-(羟甲基)苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮三氟乙酸盐(37)、
(R，E)-N-(1-(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-羰基)哌啶-3-基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺三氟乙酸盐(38)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(39)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((四氢-2H-吡喃-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(40)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(41)、
(R)-2-(2-(7-(3-氨基哌啶-1-羰基)-3，4-二氢-5-氧杂1，2a二氮杂苊-2-基)-1H-吲哚-1-基)乙酸(42)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(43)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(氧杂环丁-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(44)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((1-甲基哌啶-4-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(45)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(46)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(47)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(48)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(49)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(4-甲氧基苄基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(50)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(4-氟苄基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(51)、
3-氨基哌啶-1-基)(2-(6-氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(52)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丁基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(53)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5，6-二氟-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(54)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-异丁基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(55)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(2，2-二氟乙基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(56)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(57)、
(R，E)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-苯乙烯基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(58)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-((4-甲基噻唑-2-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(59)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(60)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(61)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(62)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(63)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(64)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(65)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-3-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(66)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(5-溴-1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(67)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(68)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(69)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(2-氟苄基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(70)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(71)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(72)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(73)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-6-甲氧基-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(74)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5-氟-1H-吲哚-2-基)-6-甲基-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(75)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(甲基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(76)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-5，6-二氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(77)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(6-环丙基-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(78)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(苯乙基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(79)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-4-氟-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(80)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(6-((4-氯苯基)磺酰基)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(81)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-(环丙基磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(82)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-6-((2-乙氧基)磺酰基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(83)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-7-甲基-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲酮(84)、
(R)-1-(8-(3-氨基哌啶-1-羰基)-2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-4，5-二氢-6H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-6-基)乙烷-1-酮(85)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(1-(环丙基甲基)-1H-吲哚-2-基)-5，6-二氢-4H-咪唑并[1，5，4-de]喹喔啉-8-基)甲烷硫酮(86)、
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(环丙基甲基)-6-氟-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(87)，和
(R)-(3-氨基哌啶-1-基)(2-(7-氯-1-(嘧啶-5-基甲基)-1H-吲哚-2-基)-3，4-二氢-5-氧杂-1，2a-二氮杂苊-7-基)甲酮(88)。
9.制备如权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐及其代谢物的方法，所述方法包括使式(IV)与R16C(O)H反应：
Figure FDA0002418108760000181
其中式(IV)的R19选自硝基和C1-6烷氧基；R16C(O)H的R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选地被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；式(I)的X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；n是0至2；R1和R2独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C3-6环烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R12、R13、R14和R15独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基；或者R12和R13可一起形成＝O或＝S；或R14和R15可一起形成＝O或＝S；R16选自：氢；5至10元单环或双环芳基；和具有1至5个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环杂芳基，其中5至10元单环或双环芳基和5至10元单环或双环杂芳基任选被1至5个选自以下的取代基取代：羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基和C1-6烷基-C1-6杂环基任选被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基的基团取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
10.制备如权利要求1至8中任一项所述的式(II)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐及其代谢物的方法，所述方法包括使式(IV)与式(V)反应：
Figure FDA0002418108760000201
其中式(IV)的R19选自硝基和C1-6烷氧基；式(II)的X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；A选自N或CR1；B选自N或CR2；D选自N或CR5；E选自N或CR6；F选自N或CR7；G选自N或CR8；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合；式(V)的D选自N或CR5；E选自N或CR6；F选自N或CR7；G选自N或CR8，R9是H；并且R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基。
11.制备如权利要求1至8中任一项所述的式(III)化合物或其多晶型物、立体异构体、前药、溶剂合物、共晶体、中间体、可药用盐及其代谢物的方法，所述方法包括使式(IV)与式(VI)反应：
Figure FDA0002418108760000221
其中式(IV)的R19选自硝基和C1-6烷氧基；式(III)的X选自O或S；Y选自O、N、S、S(O)、SO2或C；Z选自N或CR17；n是0至2；R1、R2、R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中：C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R3不存在或选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；R10是氢；R11选自：氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C1-6烷基氨基、C1-6卤代烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2C3-6环烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基；和具有1至3个选自N、S或O的杂原子的5至10元单环或双环饱和杂环，其中C1-6烷基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6烷基任选地被C1-6烷氧基、卤素、C5-6芳基和C1-6杂芳基取代，或者R10和R11可一起形成5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环，其中所述5至10元单环或双环饱和或不饱和杂环任选地被选自氨基、C1-6烷基氨基、C1-6酰基氨基、-NHC(NH)CH2Cl、-NHC(O)CH＝CHCH2N(CH3)2、C1-6烷基、卤素、C1-6烷氧基和羟基的取代基取代；R17选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合；并且R5、R6、R7、R8和R9独立地选自氢、羟基、氰基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6卤代烷氧基、C1-6酰基氨基、C1-6烷基氨基、C5-6芳基、C2-6烯基-C5-6芳基和C1-6杂芳基，其中C1-6烷氧基和C1-6卤代烷氧基任选地被一个或更多个选自氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷基、C1-6烷基羟基、氰基和羟基的基团取代；R4选自氢、C1-6烷基、C1-6卤代烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C(O)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基、C(O)NR18、C(O)C1-6烷基氨基、SO2C1-6烷基、SO2C1-6卤代烷基、SO2NR18、SO2NC1-6烷基氨基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、C(O)C5-6芳基、C(O)C1-6杂芳基、SO2C5-6芳基和SO2C1-6杂芳基，其中C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、C5-6芳基、C1-6烷基-C5-6芳基、C1-6杂环基、C1-6烷基-C1-6杂环基、C1-6杂芳基、C1-6烷基-C1-6杂芳基、(CO)C1-6烷基、C(O)C1-6卤代烷基和SO2C1-6烷基任选地被选自以下的一个或更多个基团取代：氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、C5-6芳基、C1-6杂芳基、卤素、羟基、-CH2OH、-COOH和氰基；并且R18独立地选自氢、C1-6烷基及其组合。
12.药物组合物，其包含如权利要求1至8中任一项所述的式(I)、式(II)和式(III)化合物或其可药用盐以及可药用载体，其任选地与一种或更多种其他药物组合物组合。
13.如权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物的形式选自片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、气雾剂和混悬剂。
14.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其用于制备抑制细胞中的一种或更多种PAD的药物。
15.用有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物抑制细胞中的一种或更多种PAD家族的方法。
16.治疗由一种或更多种PAD介导的病症的方法，所述方法包括向患有由一种或更多种PAD家族介导的病症的对象施用治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或者如权利要求12或13中任一项所述的药物组合物。
17.如权利要求1至8中任一项所述的式(I)、式(II)和式(III)化合物，其用于治疗类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病。
18.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或者如权利要求12或13中所述的药物组合物与其他临床相关药剂或生物药剂一起用于以下的用途：治疗由一种或更多种PAD家族介导的病症；或者治疗和/或预防类风湿性关节炎、血管炎、系统性红斑狼疮、溃疡性结肠炎、癌症、囊性纤维化、哮喘、皮肤红斑狼疮和银屑病。
19.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或者如权利要求12或13中所述的药物组合物与其他临床相关药剂或生物药剂一起用于以下的用途：治疗由一种或更多种PAD家族介导的病症；或者治疗和/或预防酸诱发的肺损伤、呼吸窘迫综合征、变应原诱发的哮喘、变应性支气管肺病、早产儿慢性肺病、慢性阻塞性肺疾病、结肠炎、囊性纤维化、痛风性关节炎、炎性肠病、炎性肺病、炎性疼痛、幼年型类风湿性关节炎、肾疾病、由寄生虫感染引起的肾损伤、肾移植排斥反应预防、肺损伤、狼疮、狼疮肾炎、多发性硬化、肌营养不良、非变应原诱发的哮喘、骨关节炎、牙周炎、腹膜子宫内膜异位症、银屑病、肺疾病、肺纤维化、化脓性无菌性关节炎、肾疾病、风湿性疾病、类风湿性关节炎、脓毒症、剧痛和溃疡性结肠炎。
20.用于治疗和/或预防由一种或更多种PAD家族障碍介导的病症的方法，其包括向患有由一种或更多种PAD家族介导的病症的对象施用治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或者如权利要求12或13所述的药物组合物。
21.用于治疗类风湿性关节炎的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用如权利要求1至20中任一项所述的化合物或者如权利要求12或13中所述的药物组合物与其他临床相关药剂或生物药剂的组合。
22.治疗癌症的方法，所述方法包括向有此需要的对象施用如权利要求1至8中任一项所述的化合物或者如权利要求12或13中所述的药物组合物与其他临床相关的免疫调节剂的组合。
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AU (1) AU2018336171B2 (zh)
BR (1) BR112020005489A2 (zh)
CA (1) CA3073656C (zh)
IL (1) IL273428B2 (zh)
MX (1) MX2020003242A (zh)
NZ (1) NZ762985A (zh)
RU (1) RU2764243C2 (zh)
SG (1) SG11202002032SA (zh)
WO (1) WO2019058393A1 (zh)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
CA3133070A1 (en) * 2019-03-11 2020-09-17 Collaborative Medicinal Development, Llc Heteroaromatic and heterobicyclic aromatic derivatives for the treatment of ferroptosis-related disorders
JP7340100B2 (ja) 2019-10-28 2023-09-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異型の小分子阻害薬
WO2021084765A1 (en) * 2019-10-31 2021-05-06 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd 4-aminobut-2-enamide derivatives and salts thereof
US20230107927A1 (en) 2020-02-28 2023-04-06 First Wave Bio, Inc. Methods of treating iatrogenic autoimmune colitis
PE20230488A1 (es) * 2020-04-30 2023-03-21 Gilead Sciences Inc Inhibidores macrociclicos de las peptidilarginina deiminasas
WO2022034616A1 (en) * 2020-08-12 2022-02-17 Jubilant Epipad LLC Method and compound for use, in treating and/or preventing netosis
KR102524977B1 (ko) 2020-10-13 2023-04-26 한국기계연구원 연소변동성 억제를 통한 소각로 질소산화물 제어방법 및 장치
WO2022140390A1 (en) 2020-12-22 2022-06-30 Gilead Sciences, Inc. Inhibitors of peptidylarginine deiminases
CN112618546B (zh) * 2020-12-22 2022-03-01 陈昊 Pad4抑制剂在制备放射治疗增敏药物方面的应用
PE20231297A1 (es) 2021-01-19 2023-08-22 Gilead Sciences Inc Compuestos de piridotriazina sustituidos y usos de estos
WO2023083365A1 (en) * 2021-11-15 2023-05-19 Qilu Regor Therapeutics Inc. Pad4 inhibitors and use thereof
WO2023230609A1 (en) * 2022-05-26 2023-11-30 Celgene Corporation Heterocyclic pad4 inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094430A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Glaxo Group Limited Tricyclic indole derivatives and their use in the treatment of alzheimer’s disease
US20100249127A1 (en) * 2009-03-31 2010-09-30 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
CN104470919A (zh) * 2012-07-26 2015-03-25 葛兰素集团有限公司 作为pad4抑制剂的2-(氮杂吲哚-2-基)苯并咪唑
WO2016185279A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors

Family Cites Families (269)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1230663A (zh) 1968-12-10 1971-05-05
GB1356789A (en) 1970-08-06 1974-06-12 Prodotti Antibiotici Spa Derivatives of theophylline
DE2050657C3 (de) 1970-10-15 1974-06-20 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Azofarbstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung
US3970753A (en) 1973-06-12 1976-07-20 Smith Kline & French Laboratories Limited Imidazo[1,2-a]pyridines
DE2361390A1 (de) 1973-12-10 1975-06-19 Merck Patent Gmbh Isochinolinderivate und verfahren zu ihrer herstellung
DE2832677A1 (de) 1978-07-26 1980-02-07 Bayer Ag Hydroxypropyl-imidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
US4246274A (en) 1978-05-10 1981-01-20 Bayer Aktiengesellschaft Antimycotic hydroxypropyl-imidazoles
DE3210570A1 (de) 1982-03-23 1983-10-06 Hoechst Ag 3-azolyl-1,2-diaryl-1-halogen-1-propene, ihre herstellung, ihre verwendung als pflanzenschutzmittel und diese verbindungen enthaltende praeparate
EP0134225B1 (en) 1983-01-21 1988-08-17 ALKALOIDA VEGYéSZETI GYáR New alkyl diamine derivatives
DE3650699T2 (de) 1985-03-15 1999-04-15 Antivirals Inc Immunotestmittel für Polynukleotid und Verfahren
DE3628545A1 (de) 1985-09-23 1987-04-23 Hoechst Ag Arylmethylazole und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
JPH07100688B2 (ja) 1986-02-12 1995-11-01 大日本製薬株式会社 環状アミン誘導体
CA1317599C (en) 1986-03-26 1993-05-11 Yukio Nezu 1,2,6-triphenyl-4(1h)-pyridinone derivatives, production and uses thereof
DE3631013A1 (de) 1986-09-12 1988-03-24 Thomae Gmbh Dr K Neue naphthylderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
DE3879024T2 (de) 1987-07-31 1993-10-07 Takeda Chemical Industries Ltd Pyridinium-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung.
US5210266A (en) 1987-12-03 1993-05-11 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
US5179125A (en) 1987-12-03 1993-01-12 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. N-substituted mercaptopropanamide derivatives
GB8820231D0 (en) 1988-08-25 1988-09-28 Fujisawa Pharmaceutical Co New benzazole compounds processes for preparation thereof & pharmaceutical composition comprising same
FR2638747B1 (fr) 1988-11-08 1993-12-24 Synthelabo Derives de phenyloxypropanolamines, leur preparation et leur application en therapeutique
DE3901723A1 (de) 1989-01-21 1990-07-26 Bayer Ag Azolyl-derivate
JP2769711B2 (ja) 1989-02-17 1998-06-25 昭和電工株式会社 オレフィン重合用触媒成分の製造方法及びオレフィンの重合方法
US5229516A (en) 1989-10-27 1993-07-20 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
PT95692A (pt) 1989-10-27 1991-09-13 American Home Prod Processo para a preparacao de derivados de acidos indole-,indeno-,piranoindole- e tetra-hidrocarbazole-alcanoicos, ou quais sao uteis como inibidores de pla2 e da lipoxigenase
US5420289A (en) 1989-10-27 1995-05-30 American Home Products Corporation Substituted indole-, indene-, pyranoindole- and tetrahydrocarbazole-alkanoic acid derivatives as inhibitors of PLA2 and lipoxygenase
DK0471236T3 (da) 1990-07-30 1995-07-24 Takeda Chemical Industries Ltd Imidazopyridinderivater og deres anvendelse
WO1993001157A1 (en) 1991-07-03 1993-01-21 Shionogi & Co., Ltd. Phospholipase a2 inhibitor
EP0533056A3 (en) 1991-09-14 1993-06-16 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted aminopropanes, process for their preparation and their use as antimycotic agents
US5273980A (en) 1991-09-30 1993-12-28 Merck Frosst Canada Inc. Bicyclic-azaarylmethoxy) indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
CA2079374C (en) 1991-09-30 2003-08-05 Merck Frosst Canada Incorporated (bicyclic-azaarylmethoxy)indoles as inhibitors of leukotriene biosynthesis
US5330989A (en) 1991-10-24 1994-07-19 American Home Products Corporation Heterocycles substituted with biphenyl-3-cyclobutene-1,2-dione derivatives
EP0618909A1 (de) 1991-12-10 1994-10-12 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Pyrimidinyl- oder triazinyl-oxy-(oder -thio)-aldehydderivate, und verwendung als herbizide oder pflanzenwachstumsregulatoren
GB9206757D0 (en) 1992-03-27 1992-05-13 Ferring Bv Novel peptide receptor ligands
DE4227522A1 (de) 1992-08-20 1994-02-24 Bayer Ag Lichtpolarisierende Folien und neue dichroitische Farbstoffe hierfür
JP3298954B2 (ja) 1992-12-16 2002-07-08 三共株式会社 新規ｎ，ｎ’−ジベンゾイルヒドラジン誘導体及び殺虫組成物
US5484926A (en) 1993-10-07 1996-01-16 Agouron Pharmaceuticals, Inc. HIV protease inhibitors
DK0691959T3 (da) 1993-03-29 1999-04-26 Zeneca Ltd Heterocykliske derivater som blodpladeaggregations-inhibitorer
IL109220A0 (en) 1993-04-05 1994-07-31 Synaptic Pharma Corp Dihydropyridines and new uses thereof
AU6971894A (en) 1993-05-27 1994-12-20 Smithkline Beecham Laboratoires Pharmaceutiques Anti-arrhythmic n-substituted 3-benzazepines or isoquinolines
FR2706895A1 (en) 1993-06-22 1994-12-30 Synthelabo Tetrahydroisoquinoline derivatives, their preparation and their application in therapeutics
JPH07179402A (ja) 1993-10-20 1995-07-18 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd 置換ベンゼン誘導体、その製造方法及びそれを含有する有害生物防除剤
US5461154A (en) 1994-02-02 1995-10-24 Eli Lilly And Company Intermediate and process for making
TW281667B (zh) 1994-02-03 1996-07-21 Synthelabo
GB9402807D0 (en) 1994-02-14 1994-04-06 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
JPH07304770A (ja) 1994-05-11 1995-11-21 Kanebo Ltd 新規ベンゾアゼピノン誘導体
US5593994A (en) 1994-09-29 1997-01-14 The Dupont Merck Pharmaceutical Company Prostaglandin synthase inhibitors
AU4368996A (en) 1994-11-23 1996-06-17 Neurogen Corporation Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives; new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
US5541033A (en) 1995-02-01 1996-07-30 Ocg Microelectronic Materials, Inc. Selected o-quinonediazide sulfonic acid esters of phenolic compounds and their use in radiation-sensitive compositions
US5554621A (en) 1995-06-07 1996-09-10 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: nitrogen heterocyclic derivatives
US20030018025A1 (en) 1995-06-07 2003-01-23 Neurogen Corporation, Corporation Of The State Of Delaware Certain 4-aminomethyl-2-substituted imidazole derivatives and 2-aminomethyl-4-substituted imidazole derivatives: new classes of dopamine receptor subtype specific ligands
EP0848957A1 (en) 1995-09-08 1998-06-24 Kanebo Ltd. Fas LIGAND SOLUBILIZATION INHIBITOR
ZA967892B (en) 1995-09-21 1998-03-18 Lilly Co Eli Selective β3 adrenergic agonists.
WO1997024119A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 Smithkline Beecham Corporation Vitronectin receptor antagonists
US6235731B1 (en) 1996-04-24 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused imidazopyridine derivatives as antihyperlipidemic agents
EP1473330B1 (en) 1996-07-17 2007-02-14 Fuji Photo Film Co., Ltd. Process for the synthesis of oxonol compound
GB9717576D0 (en) 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
HN1997000027A (es) 1996-12-06 1997-06-05 Pfizer Prod Inc Derivados de 6-fenil piridil - 2 amina
HUP9700392A1 (hu) 1997-02-10 1999-09-28 ICN Magyarország Részvénytársaság Egy vagy két hatóanyagot tartalmazó kardioprotektív hatású gyógyszerkészítmények
US6048877A (en) 1997-02-21 2000-04-11 Bristol-Myers Squibb Company Tetralone derivatives as antiarrhythmic agents
CA2276278C (en) 1997-02-27 2009-04-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Amine compounds, their production and use
DE19717371A1 (de) 1997-04-24 1998-10-29 Basf Ag Propargyl-terminierte, nematische oder cholesterische Polymere
JP3241711B2 (ja) 1997-07-31 2001-12-25 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 抗腫瘍及び抗転移剤としてのｏ−置換ヒドロキシクマラノン誘導体
JPH11119379A (ja) 1997-10-08 1999-04-30 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀カラー写真感光材料および画像形成方法
WO1999032447A2 (en) 1997-12-11 1999-07-01 American Home Products Corporation 2,4,6-trisubstituted pyridines with estrogenic activity and methods for the solid phase synthesis thereof
TW555757B (en) 1998-07-31 2003-10-01 Akzo Nobel Nv Aminomethylcarboxylic acid derivatives
DE19834751A1 (de) 1998-08-01 2000-02-03 Boehringer Ingelheim Pharma Disubstituierte bicyclische Heterocyclen, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ATE290524T1 (de) 1998-10-20 2005-03-15 Takeda Pharmaceutical Aromatische aminderivate, verfahren zu ihrer herstellung und mittel, die diese enthalten
GB9823873D0 (en) 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
JP4603679B2 (ja) 1999-12-14 2010-12-22 日本化薬株式会社 害虫防除剤
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6534651B2 (en) 2000-04-06 2003-03-18 Inotek Pharmaceuticals Corp. 7-Substituted isoindolinone inhibitors of inflammation and reperfusion injury and methods of use thereof
AU2001258771A1 (en) 2000-05-19 2001-11-26 Takeda Chemical Industries Ltd. -secretase inhibitors
US6846813B2 (en) 2000-06-30 2005-01-25 Pharmacia & Upjohn Company Compounds to treat alzheimer's disease
CA2410972A1 (en) 2000-06-30 2002-01-10 Elan Pharmaceuticals, Inc. Compounds to treat alzheimer's disease
US20020094989A1 (en) 2000-10-11 2002-07-18 Hale Jeffrey J. Pyrrolidine modulators of CCR5 chemokine receptor activity
EP1326619A2 (en) 2000-10-11 2003-07-16 Merck & Co., Inc. Pyrrolidine modulators of ccr5 chemokine receptor activity
SE0100568D0 (sv) 2001-02-20 2001-02-20 Astrazeneca Ab Compounds
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FR2822153B1 (fr) 2001-03-19 2003-10-31 Servier Lab Nouveaux derives d'indenoindolones, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2441790A1 (en) 2001-03-27 2002-10-03 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines derivatives as urotensin ii receptor antagonists
FR2822827B1 (fr) 2001-03-28 2003-05-16 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de n-(arylsulfonyl) beta-aminoacides comportant un groupe aminomethyle substitue, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
MXPA03009239A (es) 2001-04-10 2004-11-12 Johnson & Johnson Derivados de 1,3,8-triazapiro[4,5]decan-4-ona utiles para el tratamiento de trastornos mediados por el receptor orl-1.
WO2002088089A1 (fr) 2001-04-19 2002-11-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Derives de spiropiperidine, antagonistes du recepteur de nociceptine les contenant en tant qu'ingredient actif et compositions medicinales
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
BR0210190A (pt) 2001-06-07 2004-04-06 Lilly Co Eli Moduladores de receptores ativados de proliferador de peroxissomo
US6887868B2 (en) * 2001-09-21 2005-05-03 Pharmacia & Upjohn Company Therapeutic 5-HT ligand compounds
SI1441734T1 (sl) 2001-10-26 2007-08-31 Angeletti P Ist Richerche Bio Dihidropirimidin karboksamidni inhibitorji HIV-integraze
SE0103644D0 (sv) 2001-11-01 2001-11-01 Astrazeneca Ab Therapeutic isoquinoline compounds
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
JP2005518357A (ja) 2001-11-20 2005-06-23 イーライ・リリー・アンド・カンパニー ベータ３アドレナリンアゴニスト
GB0202873D0 (en) 2002-02-07 2002-03-27 Novartis Ag Organic compounds
US6875780B2 (en) 2002-04-05 2005-04-05 Warner-Lambert Company Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation
AU2003248122A1 (en) 2002-07-25 2004-02-16 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. Sodium channel inhibitor
EP1388342A1 (en) 2002-08-07 2004-02-11 Aventis Pharma Deutschland GmbH Acylated, heteroaryl-condensed cycloalkenylamines and their use as pharmaceuticals
NZ538307A (en) 2002-09-09 2008-04-30 Janssen Pharmaceutica Nv Hydroxy alkyl substituted 1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
AU2003271185A1 (en) 2002-10-15 2004-05-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited Imidazopyridine derivative, process for producing the same, and use
US20070004736A1 (en) 2002-11-22 2007-01-04 Keiji Kubo Imidazole derivative, process for producing the same, and use
AU2003294748A1 (en) 2002-12-06 2004-06-30 Bayer Healthcare Ag Tetrahydro-naphthalene derivatives
AU2003300358A1 (en) 2002-12-20 2004-07-22 Migenix Corp. Ligands of adenine nucleotide translocase (ant) and compositions and methods related thereto
ATE404564T1 (de) * 2003-01-09 2008-08-15 Pfizer Diazepinoindolderivate als kinaseinhibitoren
WO2004078731A1 (fr) 2003-03-06 2004-09-16 'chemical Diversity Research Institute', Ltd. Acides quinoline-carboxyliques et leurs derives et bibliotheque focalisee
KR20060023520A (ko) 2003-03-11 2006-03-14 후지필름 일렉트로닉 머티리얼스 유.에스.에이., 아이엔씨. 신규한 감광성 수지 조성물들
JP2005060247A (ja) 2003-08-12 2005-03-10 Takeda Chem Ind Ltd イソキノリノン誘導体、その製造法および用途
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
US7820673B2 (en) 2003-12-17 2010-10-26 Takeda Pharmaceutical Company Limited Urea derivative, process for producing the same, and use
US20050159334A1 (en) 2004-01-16 2005-07-21 Gluck Oscar S. Method for treating rheumatoid arthritis by inhibiting peptidylarginine deiminase
JP5319113B2 (ja) 2004-03-26 2013-10-16 メチルジーン インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
TWI351282B (en) 2004-04-07 2011-11-01 Theravance Inc Quinolinone-carboxamide compounds as 5-ht4 recepto
RU2266906C1 (ru) 2004-04-29 2005-12-27 Общество с ограниченной ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" (ООО "Исследовательский Институт Химического Разнообразия") Анелированные карбамоилазагетероциклы, способы их получения (варианты), фармацевтическая композиция, фокусированная библиотека
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7488745B2 (en) 2004-07-16 2009-02-10 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
EP1655283A1 (en) 2004-11-08 2006-05-10 Evotec OAI AG 11beta-HSD1 Inhibitors
JP2008007405A (ja) 2004-12-07 2008-01-17 Takeda Chem Ind Ltd カルボキサミド誘導体
ATE469897T1 (de) 2004-12-22 2010-06-15 Theravance Inc Indazolcarbonsäureamidverbindungen
US7402596B2 (en) 2005-03-24 2008-07-22 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as P2X7 modulators and uses thereof
DE102005016547A1 (de) 2005-04-08 2006-10-12 Grünenthal GmbH Substituierte 5,6,7,8-Tetrahydro-imidazo(1,2-a)pyridin-2-ylamin-Verbindungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DK1881823T3 (en) 2005-05-17 2015-03-02 Sarcode Bioscience Inc COMPOSITION AND PROCEDURES FOR TREATMENT OF EYE DISORDERS
AR054363A1 (es) 2005-05-23 2007-06-20 Astrazeneca Ab Compuestos que exhiben actividad moduladora en el receptor 5-hidroxi-triptamina 6
WO2006130707A2 (en) 2005-06-02 2006-12-07 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
JP5086248B2 (ja) 2005-06-07 2012-11-28 セラヴァンス， インコーポレーテッド ５−ｈｔ４受容体アゴニストとしてのベンゾイミダゾロン−カルボキサミド化合物
US7592461B2 (en) 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof
JP2009524689A (ja) 2006-01-25 2009-07-02 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 化合物
US20070191371A1 (en) 2006-02-14 2007-08-16 Kalypsys, Inc. Heterocyclic modulators of ppar
RU2302417C1 (ru) 2006-03-14 2007-07-10 Иващенко Андрей Александрович 1-оксо-3-(1н-индол-3-ил)-1,2,3,4-тетрагидроизохинолины, способы их получения, комбинаторная библиотека и фокусированная библиотека
CA2646430A1 (en) 2006-03-14 2007-09-20 Amgen Inc. Bicyclic carboxylic acid derivatives useful for treating metabolic disorders
RU2303597C1 (ru) 2006-05-12 2007-07-27 Иващенко Андрей Александрович Фармацевтическая композиция, способы ее получения и применения
US20080280891A1 (en) 2006-06-27 2008-11-13 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2008000408A1 (en) 2006-06-28 2008-01-03 Sanofi-Aventis Cxcr2 antagonists
WO2008008059A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents ans uses thereof
DE102006039003A1 (de) 2006-08-19 2008-02-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Verbindungen
CA2667010A1 (en) 2006-10-20 2008-05-02 Irm Llc Compositions and methods for modulating c-kit and pdgfr receptors
AU2007323540A1 (en) 2006-11-21 2008-05-29 University Of Virginia Patent Foundation Hydrindane analogs having sphingosine 1-phosphate receptor agonist activity
JP2010510987A (ja) 2006-11-27 2010-04-08 ハー・ルンドベック・アクチエゼルスカベット ヘテロアリールアミド誘導体
WO2008065500A2 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
KR20090092287A (ko) 2006-12-22 2009-08-31 노파르티스 아게 Ｐｄｋ１ 억제를 위한 퀴나졸린
WO2008104077A1 (en) 2007-02-28 2008-09-04 Methylgene Inc. Small molecule inhibitors of protein arginine methyltransferases (prmts)
EP2073799A4 (en) 2007-03-12 2009-08-19 Vm Discovery Inc NOVEL ACTIVE SUBSTANCES FROM CALCIUMIONAL CHANNEL MODULATORS
WO2008121687A2 (en) 2007-03-28 2008-10-09 Array Biopharma Inc. Imidazo[1,2-a]pyridine compounds as receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2008123582A1 (ja) 2007-04-04 2008-10-16 Kowa Company, Ltd. テトラヒドロイソキノリン化合物
JP2008280344A (ja) 2007-04-12 2008-11-20 Sumitomo Chemical Co Ltd ヒドラジド化合物及びそれを含有する有害節足動物防除剤
TW200902533A (en) 2007-05-02 2009-01-16 Boehringer Ingelheim Int Carboxylic acid amides, manufacturing and use thereof as medicaments
BRPI0813176A2 (pt) 2007-06-15 2014-12-30 Mission Pharma Co Moléculas e composições par ainibir fator edema e adenilil ciclase
EP2172450B9 (en) 2007-06-20 2014-10-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Novel malonic acid sulfonamide derivative and pharmaceutical use thereof
RU2345996C1 (ru) 2007-07-17 2009-02-10 Андрей Александрович Иващенко Аннелированные азагетероциклические амиды, включающие пиримидиновый фрагмент, способ их получения и применения
AU2008287421A1 (en) 2007-08-10 2009-02-19 Glaxosmithkline Llc Nitrogen containing bicyclic chemical entities for treating viral infections
TW200922468A (en) 2007-10-11 2009-06-01 Sumitomo Chemical Co α, β-unsaturated imine compound and use thereof for pest control
ES2830024T3 (es) 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
EP2072050A1 (en) 2007-12-21 2009-06-24 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Compounds with anti-emetic effect
EP2219646A4 (en) 2007-12-21 2010-12-22 Univ Rochester METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS
FR2925902B1 (fr) 2008-01-02 2011-01-07 Sanofi Aventis DERIVES D'IMIDAZO°1,2-a!PYRIDINE-2-CARBOXAMIDES, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION EN THERAPEUTIQUE
RU2371444C1 (ru) 2008-01-24 2009-10-27 Андрей Александрович Иващенко ФУРО- И ТИЕНО[2,3-b]-ХИНОЛИН-2-КАРБОКСАМИДЫ, СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНАЯ АКТИВНОСТЬ
CN101952259B (zh) 2008-02-22 2013-07-03 大塚制药株式会社 苯并二氮杂*化合物及药物组合物
JP2009209090A (ja) 2008-03-04 2009-09-17 Mitsui Chemicals Inc 殺虫剤及び該殺虫剤に含まれる化合物、並びに該化合物の使用方法
WO2009137309A2 (en) 2008-05-01 2009-11-12 Travel Tech Systems, Llc Process and system to determine commercial airline arrivals
US8148408B2 (en) 2008-05-09 2012-04-03 Abbott Laboratories Selective substituted pyridine ligands for neuronal nicotinic receptors
WO2009140101A2 (en) 2008-05-12 2009-11-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Imidazopyridine compounds useful as mmp-13 inhibitors
JP2009274984A (ja) 2008-05-14 2009-11-26 Sumitomo Chemical Co Ltd 化合物、光学フィルムおよび光学フィルムの製造方法
US20100121052A1 (en) 2008-06-20 2010-05-13 Rama Jain Novel compounds for treating proliferative diseases
KR20110082145A (ko) 2008-10-21 2011-07-18 메타볼렉스, 인코포레이티드 아릴 ｇｐｒ１２０ 수용체 작동약 및 이의 용도
DE102008060958A1 (de) 2008-12-06 2010-07-08 Saltigo Gmbh Hydroxytetralone
RU2016116516A (ru) 2008-12-08 2018-12-07 Мандифарма Интернэшнл Корпорейшн Лимитед Композиции ингибиторов тирозинкиназных рецепторов белков
US8367700B2 (en) 2008-12-17 2013-02-05 Gruenenthal Gmbh Substituted 4-(1.2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-yl)-4-oxobutyric acid amide as KCNQ2/3 modulators
US20100204265A1 (en) 2009-02-09 2010-08-12 Genelabs Technologies, Inc. Certain Nitrogen Containing Bicyclic Chemical Entities for Treating Viral Infections
JP2012051806A (ja) 2009-02-26 2012-03-15 Eisai R & D Management Co Ltd イミダゾリルピラジン誘導体
TWI482769B (zh) 2009-03-16 2015-05-01 Sumitomo Chemical Co 化合物、光學膜片及光學膜片之製造方法
JP5899607B2 (ja) 2009-03-16 2016-04-06 住友化学株式会社 化合物、光学フィルム及び光学フィルムの製造方法
US20110077250A1 (en) 2009-06-26 2011-03-31 Ryder Sean Compounds for modulating rna binding proteins and uses therefor
JP5669481B2 (ja) 2009-08-21 2015-02-12 大塚製薬株式会社 医薬組成物
GB0914767D0 (en) 2009-08-24 2009-09-30 Sterix Ltd Compound
EP2357176A1 (en) 2010-01-15 2011-08-17 Hybrigenics S.A. Amidoacridine derivatives useful as selective inhibitors of ubiquitin specific protease 7
RS58523B1 (sr) 2010-02-11 2019-04-30 Celgene Corp Derivati arilmetoksi izoindolina i kombinacije koje ih obuhvataju i postupci njihove upotrebe
UY33304A (es) 2010-04-02 2011-10-31 Amgen Inc Compuestos heterocíclicos y sus usos
US9079880B2 (en) 2010-07-07 2015-07-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
US8697911B2 (en) 2010-07-07 2014-04-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Rho kinase inhibitors
WO2012022045A1 (en) 2010-08-20 2012-02-23 Hutchison Medipharma Limited Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
NZ606751A (en) 2010-08-20 2015-04-24 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US20130203756A1 (en) 2010-10-29 2013-08-08 Jamie L. Bunda Isoindoline pde10 inhibitors
WO2012087833A1 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Abbott Laboratories Hepatitis c inhibitors and uses thereof
EP2726601B1 (en) 2011-06-29 2018-12-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for enhancing bioenergetic status in female germ cells
WO2013002879A1 (en) 2011-06-29 2013-01-03 President And Fellows Of Harvard College Small molecule cd38 inhibitors and methods of using same
US9938269B2 (en) 2011-06-30 2018-04-10 Abbvie Inc. Inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10A
JP2014198669A (ja) 2011-08-03 2014-10-23 杏林製薬株式会社 ビアリールエステル誘導体、及びそれらを有効成分とする医薬
WO2013025733A1 (en) 2011-08-15 2013-02-21 Intermune, Inc. Lysophosphatidic acid receptor antagonists
US20130116241A1 (en) 2011-11-09 2013-05-09 Abbvie Inc. Novel inhibitor compounds of phosphodiesterase type 10a
EP2794611B1 (en) 2011-12-22 2017-10-11 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as antiviral agents
JP2015503517A (ja) 2011-12-23 2015-02-02 ノバルティス アーゲー Ｂｃｌ２と結合相手の相互作用を阻害するための化合物
EP2794592A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
EP2794591A1 (en) 2011-12-23 2014-10-29 Novartis AG Compounds for inhibiting the interaction of bcl2 with binding partners
AU2012355613A1 (en) 2011-12-23 2014-07-17 Novartis Ag Compounds for inhibiting the interaction of BCL2 with binding partners
CZ2012114A3 (cs) 2012-02-17 2013-02-20 Zentiva, K.S. Zpusob prípravy rivaroxabanu zalozený na úspore 1,1´ -karbonyldiimidazolu
US8859541B2 (en) 2012-02-27 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh 6-alkynylpyridines
CA2875990A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as tyk2 inhibitors
EP2669276A1 (en) 2012-05-31 2013-12-04 Université de Strasbourg Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain
US9976133B2 (en) 2012-06-20 2018-05-22 The Regents Of The University Of California Synzymes
FR2993564B1 (fr) 2012-07-20 2014-08-22 Metabrain Res Derives d'imidazopyridine utiles dans le traitement du diabete
WO2014031872A2 (en) 2012-08-23 2014-02-27 The Broad Institute, Inc. Small molecule inhibitors for treating parasitic infections
EP2887803A4 (en) 2012-08-24 2016-08-03 Univ Texas PRO-NEUROGENIC COMPOUNDS
WO2014077321A1 (ja) 2012-11-15 2014-05-22 高砂香料工業株式会社 アルミニウム触媒
EP2935242A2 (en) 2012-12-21 2015-10-28 Epizyme, Inc. Methods of inhibiting prmt5
HUE040323T2 (hu) 2012-12-21 2019-02-28 Epizyme Inc PRMT5-inhibitorok és alkalmazásaik
ES2700541T3 (es) 2013-03-14 2019-02-18 Univ Columbia Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
FR3008976A1 (fr) 2013-07-23 2015-01-30 Servier Lab "nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent"
MX2016002075A (es) 2013-08-27 2016-05-26 Squibb Bristol Myers Co Inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido).
KR102276644B1 (ko) 2013-09-04 2021-07-13 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조절제로서 유용한 화합물
GB201321730D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
GB201321746D0 (en) 2013-12-09 2014-01-22 Ucb Pharma Sa Therapeutic agents
WO2015108038A1 (ja) 2014-01-17 2015-07-23 第一三共株式会社 エチレングリコール化合物
ES2693255T3 (es) 2014-02-27 2018-12-10 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compuesto que presenta actividad agonista de EP2 selectiva
US9067898B1 (en) 2014-03-07 2015-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Isothiazole derivatives as GPR120 agonists for the treatment of type II diabetes
JP6416275B2 (ja) 2014-03-19 2018-10-31 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ヘテロアリールｓｙｋ阻害剤
CN106065009B (zh) 2014-06-28 2019-03-01 广东东阳光药业有限公司 作为丙型肝炎抑制剂的化合物及其在药物中的应用
CN105272930B (zh) 2014-07-17 2018-07-13 广东东阳光药业有限公司 取代脲衍生物及其在药物中的应用
EP3187497A4 (en) 2014-08-26 2018-02-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited Heterocyclic compound
GB201415573D0 (en) 2014-09-03 2014-10-15 Cancer Therapeutics Crc Pty Ltd Compounds
EP3188730B1 (en) 2014-09-05 2019-05-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Tetrahydroisoquinoline derivatives useful as inhibitors of diacylglyceride o-acyltransferase 2
CN105461693B (zh) 2014-09-26 2019-10-25 广东东阳光药业有限公司 Crth2拮抗剂化合物及其用途
JP6840666B2 (ja) 2014-10-03 2021-03-10 マヘーシュワリ, ディヴィヤMAHESHWARI, Divya 新規なアントラニル酸誘導体
ES2578377B1 (es) 2014-12-22 2017-05-04 Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) Compuestos moduladores del sensor neuronal de calcio dream y sus usos terapéuticos.
EP3316878B1 (en) * 2015-07-03 2022-02-09 Catrina, Anca Methods and compounds for the alleviation of pain
WO2017024180A1 (en) 2015-08-06 2017-02-09 Amgen Inc. Vinyl fluoride cyclopropyl fused thiazin-2-amine compounds as beta-secretase inhibitors and methods of use
BR112018002709B1 (pt) 2015-08-12 2022-07-05 Syngenta Participations Ag Compostos, composição e método de combate, prevenção ou controle de doenças fitopatogênicas compreendendo o referido composto
US10065970B2 (en) * 2015-09-08 2018-09-04 Genentech, Inc. Tricyclic PI3K inhibitor compounds and methods of use
CA3001799A1 (en) 2015-10-21 2017-04-27 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Benzolactam compounds as protein kinase inhibitors
EP3390361B1 (en) 2015-12-17 2022-03-16 Incyte Corporation N-phenyl-pyridine-2-carboxamide derivatives and their use as pd-1/pd-l1 protein/protein interaction modulators
CA3009428A1 (en) 2015-12-22 2017-06-29 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Fused (hetero)cyclic compounds as s1p modulators
EP3190103A1 (en) 2016-01-08 2017-07-12 Rijksuniversiteit Groningen Inhibitors of the pd-1/pd-l1 protein/protein interaction
EP3419969B1 (en) 2016-02-23 2019-12-18 Padlock Therapeutics, Inc. Heteroaryl inhibitors of pad4
US11179396B2 (en) 2016-06-16 2021-11-23 Janssen Sciences Ireland Uc Heterocyclic compounds as antibacterials
PT3478662T (pt) 2016-06-30 2020-12-09 Viiv Healthcare Uk No 5 Ltd Derivados de azadecalina como inibidores da replicação do vírus da imunodeficiência humana
JP6740452B2 (ja) 2016-07-26 2020-08-12 深▲セン▼市塔吉瑞生物医▲薬▼有限公司Ｓｈｅｎｚｈｅｎ ＴａｒｇｅｔＲｘ，Ｉｎｃ． プロテインチロシンキナーゼの活性を阻害するためのアミノピリミジン系化合物
CN109195602B (zh) 2016-08-03 2022-01-07 上海齐鲁制药研究中心有限公司 用作免疫调节剂的对称或半对称化合物
TWI795381B (zh) 2016-12-21 2023-03-11 比利時商健生藥品公司 作為ｍａｌｔ１抑制劑之吡唑衍生物
WO2018112843A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl piperidine ether allosteric modulators of the m4 muscarinic acetylcholine receptor
WO2018121610A1 (zh) 2016-12-27 2018-07-05 山东大学 针对Smoothened突变株的刺猬通路抑制剂
CN107056630B (zh) 2017-01-23 2020-01-17 合肥工业大学 一种茚满类衍生物及其合成方法和在医药上的用途
WO2018183411A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule dcn1 inhibitors and therapeutic methods using the same
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
CN107163044B (zh) 2017-06-19 2021-04-23 广东药科大学 一类具有蛋白酶修饰活性的萘乙二酮化合物及其衍生物
CN110785418A (zh) 2017-06-21 2020-02-11 豪夫迈·罗氏有限公司 作为irak4调节剂的异二氢吲哚酮衍生物
GB201710851D0 (en) 2017-07-06 2017-08-23 Galápagos Nv Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of fibrosis
NZ762985A (en) 2017-09-22 2024-03-22 Jubilant Epipad LLC Heterocyclic compounds as pad inhibitors
HUE061607T2 (hu) 2017-10-18 2023-07-28 Jubilant Epipad LLC Imidazopiridin vegyületek mint PAD inhibitorok
EP3697759A4 (en) 2017-10-20 2021-05-12 Vanderbilt University MUSCARINIAN ACETYLCHOLINE RECEPTOR ANTAGONISTS M4
CN111386265A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 朱比连特普罗德尔有限责任公司 作为pd1/pd-l1活化的抑制剂的嘧啶衍生物
EP3704120B1 (en) 2017-11-24 2024-03-06 Jubilant Episcribe LLC Heterocyclic compounds as prmt5 inhibitors
BR112020011979A2 (pt) 2017-12-19 2020-11-17 Bristol-Myers Squibb Company compostos de indol substituídos por amida úteis como inibidores de tlr
CN110117278B (zh) 2018-02-07 2022-07-19 石家庄以岭药业股份有限公司 烷氧基苯并五元(六元)杂环胺类化合物及其药物用途
KR102351458B1 (ko) 2018-02-14 2022-01-13 후지필름 가부시키가이샤 중합성 액정 조성물, 광학 이방성막, 광학 필름, 편광판 및 화상 표시 장치
BR112020018610A2 (pt) 2018-03-13 2020-12-29 Jubilant Prodel LLC Compostos de fórmula i, fórmula ii, fórmula iii, fórmula iv, fórmula v, fórmula vi, ou seus polimorfos, estereoisômeros, tautômeros, profármacos, solvatos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e uso dos mesmos; processo de preparação; composição farmacêutica; e método para o tratamento e/ou prevenção de várias doenças, que incluem câncer e doenças infecciosas
JP6956033B2 (ja) 2018-03-14 2021-10-27 日本化薬株式会社 ベンゾアゾール化合物、並びにこれを含んだ顔料組成物
CN108358917B (zh) 2018-04-24 2020-06-19 北京市结核病胸部肿瘤研究所 含有碱性稠环片段的咪唑并[1,2-a]吡啶-3-酰胺类化合物及其制备方法
CN112041296B (zh) 2018-04-28 2023-12-29 上海璃道医药科技有限公司 包含苯并含氧脂肪环结构的氨基乙酰胺类化合物及其用途
WO2019213234A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Triazolopyrimidines, their preparation and use
WO2020028723A1 (en) 2018-08-01 2020-02-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Rbp4 antagonists for treatment and prevention of non-alcoholic fatty liver disease and gout
CA3107548A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Moexa Pharmaceuticals Limited Smad3 inhibitors
JP7008831B2 (ja) 2018-08-28 2022-01-25 富士フイルム株式会社 積層体および画像表示装置
CN110963997A (zh) 2018-09-28 2020-04-07 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 杂环酰胺类化合物、包含其的药物组合物及其制备方法和用途
EP3643711A1 (en) 2018-10-24 2020-04-29 Bayer Animal Health GmbH New anthelmintic compounds
US11174256B2 (en) 2018-10-30 2021-11-16 Gilead Sciences, Inc. Imidazopyridine derivatives
CN110105299B (zh) 2019-01-23 2023-01-03 中山大学 一种含芳醚取代恶唑烷酮羧酸酯类衍生物及其制备方法和应用
US20230085408A1 (en) 2019-04-05 2023-03-16 STORM Therapeutics Ltd. Mettl3 inhibitory compounds
RU2717101C1 (ru) 2019-06-03 2020-03-18 Андрей Александрович Иващенко Анелированные 9-гидрокси-1,8-диоксо-1,3,4,8-тетрагидро-2Н-пиридо[1,2-a]пиразин-7-карбоксамиды - ингибиторы интегразы ВИЧ, способы их получения и применения
JP7420502B2 (ja) 2019-07-24 2024-01-23 住友化学株式会社 重合性液晶混合組成物、位相差板、楕円偏光板および有機ｅｌ表示装置
AR119494A1 (es) 2019-07-29 2021-12-22 Servier Lab DERIVADOS DE 6,7-DIHIDRO-5H-PIRIDO[2,3-c]PIRIDAZIN-8-ILO, COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE LOS CONTIENEN Y SUS USOS COMO AGENTES PROAPOPTÓTICOS
WO2021028810A1 (en) 2019-08-09 2021-02-18 Inorbit Therapeutics Ab Sulfinic acid compounds as free fatty acid receptor agonists
JP7265024B2 (ja) 2019-09-27 2023-04-25 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
JP7182533B2 (ja) 2019-09-27 2022-12-02 富士フイルム株式会社 液晶組成物、光学異方性層、光学フィルム、偏光板および画像表示装置
MX2022005679A (es) 2019-11-15 2022-06-27 Yuhan Corp Nuevos derivados que tienen una fraccion de 2,3-dihidro-1h-indeno o 2,3-dihidrobenzofurano o una sal farmaceuticamente aceptable de los mismos y composiciones farmaceuticas que los comprenden.
WO2021096239A1 (en) 2019-11-15 2021-05-20 Yuhan Corporation Novel derivatives having 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene moiety or pharmaceutically acceptable salt thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
CN111606904B (zh) 2020-04-07 2021-10-15 广州医科大学 氮杂吲哚类化合物及其应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004094430A1 (en) * 2003-04-23 2004-11-04 Glaxo Group Limited Tricyclic indole derivatives and their use in the treatment of alzheimer’s disease
US20100249127A1 (en) * 2009-03-31 2010-09-30 Arqule, Inc. Substituted indolo-pyridinone compounds
CN104470919A (zh) * 2012-07-26 2015-03-25 葛兰素集团有限公司 作为pad4抑制剂的2-(氮杂吲哚-2-基)苯并咪唑
WO2016185279A1 (en) * 2015-05-21 2016-11-24 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzoimidazole derivatives as pad4 inhibitors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
HUW D LEWIS 等: "Inhibition of PAD4 activity is sufficient to disrupt mouse and human NET formation", 《NATURE CHEMICAL BIOLOGY》 *

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Publication number Publication date
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