TW202404573A - 化合物 - Google Patents

化合物 Download PDF

Info

Publication number
TW202404573A
TW202404573A TW112112970A TW112112970A TW202404573A TW 202404573 A TW202404573 A TW 202404573A TW 112112970 A TW112112970 A TW 112112970A TW 112112970 A TW112112970 A TW 112112970A TW 202404573 A TW202404573 A TW 202404573A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
alkyl
group
halo
independently selected
hydroxyl
Prior art date
Application number
TW112112970A
Other languages
English (en)
Inventor
喬瑟夫 Ｅ 佩洛
晶 方
馬克 安德魯 洋曼
建新 康
鵬 李
Original Assignee
英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司 filed Critical 英商葛蘭素史密斯克藍智慧財產發展有限公司
Publication of TW202404573A publication Critical patent/TW202404573A/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/33—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/337—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本發明係關於為APOL1之抑制劑的新穎化合物、含有該等化合物之醫藥組合物、其等製備方法，及其等於治療腎病及敗血症之療法中之用途。

Description

化合物
本發明係關於抑制脂蛋白L-1 (APOL1)之化合物、包含該等化合物之醫藥組合物，及該等化合物於治療由APOL1介導之疾病(包括腎病及敗血症)之用途。
脂蛋白L-1 (APOL1)主要於肝臟合成且在血液中呈與HDL粒子之複合物循環。已知循環APOL1作為先天免疫系統藉由賦予保護免於布氏錐蟲( Trypanosoma brucei brucei/ T. b. brucei) (一種引起非洲昏睡症之寄生蟲)起作用。研究已表明，在非洲祖先患者中之APOL1之兩種常見變異體(G1及G2)與增加之發展腎病之風險相關聯(Genovese, G.等人，Science 2010, 329(5993), 841-845)。與非風險對偶基因(稱作G0)相比，一種變異體包含兩個胺基酸之置換(S342G及I384M；稱作G1)，及另一種包括含兩個連續胺基酸之缺失(N388及Y389；稱作G2) (Genovese G.等人，Science 2010, 329(5993), 841-845)。此外，存在APOL1風險對偶基因與增加之敗血症之發生率相關的若干報導(Bird, Nature Reviews Immunology, 2021, 21, 759；Wu等人，Immunity, 2021, 54, 2632)。
慢性腎病(CKD)為具有顯著發病率及死亡率之非傳染性疾病。特定言之，CKD之累積風險按種族變化(例如，針對非洲祖先個體為約7.5%及針對歐洲祖先個體為2.1%) (Kiberd, B.A.等人，J. Am. Soc. Nephrol. 2002, 13(6), 1635-1644)。該風險於若干形式之CKD中存在，包括末期腎病(ESKD)、非糖尿病性腎病(NDKD)、局部區段性腎小球硬化(FSGS)、人類免疫缺陷病毒(HIV)相關腎病(FSGS之不同形式，亦稱作塌陷性腎小球病)、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、狼瘡性腎炎、動脈腎硬化症、微量白蛋白尿及鐮狀細胞腎病。
FSGS為涉及足細胞損傷及腎小球瘢痕形成之臨床症候群，及包含遺傳形式、與其他疾病(包括HIV-1疾病)相關聯之反應形式及佔大多數病例(包括ESKD)之原發形式(Fogo, Nat. Rev. Nephrol. 2015, 11, 76-87)。FSGS之一個限定特徵包括蛋白尿，通常伴隨低蛋白血症、高膽固醇血症及外周水腫。已顯示FSGS為ESKD之首要腎小球病因(Rosenberg A. Z.等人，Clin. J. Am. Soc. Nephrol. 2017, 12(3), 502-517)。APOL1之G1及G2風險變異體於非洲祖先個體中流行且不僅與成人發作FSGS而且與其他相關腎病(包括CKD、NDKD及ESKD)之進展相關，不管糖尿病狀態如何(Parsa, A.等人，N. Engl. J. Med. 2013, 369, 2183-2196；Dummer P. D.等人，Semin. Nephrol. 2015, 35(3), 222-36)。已於臨床試驗中研究APOL1抑制劑VX-147用於治療APOL1介導之腎病。(參見WO 2020/131807；clinicaltrials.gov, NCT04340362及NCT05312879)。
抗高血壓及消炎治療已用於減慢關於一些類型之CKD之一些患者之進展及減少其症狀，但是不存在與APOL1相關聯之腎病之特定療法。因此，仍存在對APOL1相關聯之腎病之治療的需求，該等腎病包括(但不限於) CKD、FSGS、NDKD、ESKD、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、狼瘡性腎炎、動脈腎硬化症、微量白蛋白尿及鐮狀細胞腎病以及敗血症。
本發明係關於APOL1抑制劑及其於治療與APOL1相關聯之腎病及敗血症中之用途。
於一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 2-C 6)烯基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 6-C 10)雙環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y、-哌啶基-Y或-(C 5-C 9)氮雜雙環烷基-Y； Y為-CONH 2、-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6； R 6為-(C 1-C 6)烷基、經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群。
於一個態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含如本文中所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
於一個態樣中，本發明係關於一種治療腎病或敗血症之方法，其包括向有需要個體投與治療上有效量之如本文中所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或如本文中所定義之醫藥組合物。
於一個態樣中，本發明係關於如本文中所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或如本文中所定義之醫藥組合物，其用於治療腎病或敗血症。
於一個態樣中，本發明係關於如本文中所定義之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如本文中所定義之醫藥組合物於製造用於治療腎病或敗血症之藥劑中的用途。
於先前技術及整篇本說明書中引用或描述各種出版物、文章及專利。包含於本說明書中之文件、法案、材料、裝置、物品或類似者之討論係出於提供本發明之背景之目的。此討論不承認此等物質中之任一者或所有形成與本發明相關之先前技術的一部分。
除非另有指定，否則本文中所用之所有技術及科學術語具有與本發明從屬技術之一般技術者通常所理解相同之含義。否則，本文中所用之某些術語具有如本說明書中所闡述之含義。
如本文中及隨附申請專利範圍中所用，除非上下文另有明確指定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包含複數個提及物。
本文中所揭示之式中任一者之各種基團及取代基或整篇本說明書提供之其醫藥上可接受之鹽之定義意欲個別特定描述本文中所揭示之各化合物物質，以及一或多種化合物物質之基團。
術語「烷基」係指具有特定數目之碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴基。例如，術語「(C 1-C 6)烷基」係指具有1至6個碳原子之烷基。示例性烷基包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基及己基。於一些實施例中，「Me」係指甲基。
當術語「烷基」與其他取代基組合使用時，諸如「鹵基(C 1-C 6)烷基」及「羥基(C 1-C 6)烷基」，術語「烷基」意欲包含二價直鏈或分支鏈烴基，其中連接點係透過烷基部分。
術語「鹵基(C 1-C 6)烷基」係指在具有1至6個碳原子之烷基部分之一或多個碳原子處具有一或多個鹵素原子之基團，該等鹵素原子可係相同或不同，該基團為直鏈或分支鏈碳基。「鹵基(C 1-C 6)烷基」之實例包括(但不限於) -CH 2F (氟甲基)、-CHF 2(二氟甲基)、-CF 3(三氟甲基)、-CCl 3(三氯甲基)、1,1-二氟乙基、2-氟-2-甲基丙基、2,2-二氟丙基、2,2,2-三氟乙基及六氟異丙基。
術語「羥基(C 1-C 6)烷基」係指在具有1至6個碳原子之烷基部分之一或多個碳原子處具有一或多個羥基之基團，其為直鏈或分支鏈碳基。示例性基團包括(但不限於)羥甲基(-CH 2OH)、羥乙基(-CH 2CH 2OH)及羥異丙基。
術語「胺基(C 1-C 6)烷基」係指在具有1至6個碳原子之烷基部分之一或多個碳原子處具有一或多個胺基之基團，其為直鏈或分支鏈碳基。示例性基團包括(但不限於)胺基甲基(-CH 2NH 2-)、胺基乙基(-CH 2CH 2NH 2)及胺基異丙基。
術語「烯基」係指含有特定數目之碳原子及至少一個雙鍵之直鏈或分支鏈烴基。例如，「(C 2-C 6)烯基」具有2至6個碳原子。示例性基團包括(但不限於)乙烯基及丙烯基。
術語「烷氧基」係指-O-烷基，即，透過氧連接原子連接之烷基，其中「烷基」係以上定義。例如，術語「(C 1-C 6)烷氧基」係指具有1至6個透過氧連接原子連接之碳原子之直鏈或分支鏈碳基。示例性「(C 1-C 6)烷氧基」包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基及第三丁氧基。
術語「鹵基(C 1-C 6)烷氧基」係指具有至少1個且至多6個碳原子與一或多個鹵素原子之直鏈或分支鏈烴基，該等鹵素原子可係相同或不同，連接至一或多個碳原子，該基團係透過氧連接原子連接。示例性基團包括(但不限於) -OCHF 2(二氟甲氧基)、-OCF 3(三氟甲氧基)及OCH(CF 3) 2(六氟異丙氧基)。
術語「環烷基」係指含有特定數目之碳原子之非芳族飽和單環烴環。術語「(C 3-C 6)環烷基」係指具有3至6個碳原子之非芳族飽和單環烴環。示例性「(C 3-C 6)環烷基」包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基及環己基。可用於本發明之「(C 3-C 6)環烷基(C 1-C 4)烷基-」之實例包括(但不限於)環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基、環丁基乙基、環戊基乙基及環己基乙基。
術語「雙環烷基」係指含有特定數目之碳原子之飽和雙環烴環體系。雙環烷基可係橋接、稠合或螺接。例如，「雙環烷基」可含有5至10個碳原子，即，(C 5-C 10)雙環烷基，或「雙環烷基」可含有6至10個碳原子，即，(C 6-C 10)雙環烷基。示例性基團包括(但不限於)雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.1.1]己基、雙環[2.1.1]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[2.2.0]己基、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、八氫戊烯基、雙環[4.2.0]辛基、十氫萘基、螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[4.4]壬基、螺[3.5]壬基及螺[4.5]癸基。
術語「雜環烷基」係指飽和或不飽和3至10員單環或雙環，其必須含有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子。雜環烷基可含有一或多個C(O)、S(O)或SO 2基團。然而，雜環烷基非芳族。含有超過一個雜原子之雜環烷基可含有不同雜原子。術語「5-或6-員雜環烷基」係指飽和或不飽和5-或6-員單環，其必須含有1或2個選自氮、氧及硫之非碳原子。示例性基團包括(但不限於)吡咯啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、咪唑啶基、咪唑啉基、噁唑啉基、噻唑啉基、哌啶基、哌嗪基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、1,3-二氧雜環戊烷基、四氫-2H-哌喃基、二氫哌喃基、嗎啉基、嗎啉基-3-酮、1,3-二噁烷基、1,4-二噁烷基、1,3-氧雜硫雜環戊烷基、1,3-噁噻烷基、1,3-二噻烷基、1,4-氧雜硫雜環戊烷基、1,4-噁噻烷基、1,4-二噻烷基、哌啶基-2-酮、嘧啶基-2,4(1H,3H)-二酮、硫代嗎啉基及硫代嗎啉基1,1-二氧化物。
術語「5-或6-員雜芳基」係指包含芳族單價單環基團，含有5或6個環原子(包含至少一個碳原子及至少一個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子)之基團或部分。選定5-員雜芳基含有一個氮、氧或硫環雜原子，及視情況含有1、2或3個另外氮環原子。選定6-員雜芳基含有1、2或3個氮環雜原子。示例性基團包括(但不限於)呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、噻唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、吡嗪基、嘧啶基及三嗪基。
術語「雜雙環烷基」係指含有至少一個選自氮、氧及硫之雜原子之飽和或不飽和雙環。雜雙環烷基可為橋接、稠合或螺接雙環基團。然而，雜雙環烷基非芳族。術語「5至10-員雜雙環烷基」係指含有1或2個選自氮、氧及硫之非碳原子之飽和或不飽和5至10-員雙環。示例性5至10-員雜雙環烷基包括(但不限於)氮雜雙環烷基、7-氧雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜雙環[2.2.1]庚基及7-氧雜雙環[4.1.0]庚基。
術語「氮雜雙環烷基」係指除了特定數目之碳環原子外含有一個氮環原子之飽和雙環。氮雜雙環烷基可係橋接或稠合。例如，「氮雜雙環烷基」可含有5至9個碳原子，即，(C 5-C 9)氮雜雙環烷基。示例性基團包括(但不限於)氮雜雙環[3.1.0]己基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、氮雜雙環[3.1.1]庚基及氮雜雙環[2.2.2]辛基。
為了避免疑義，所有雙環環體系可在任一環之任何適宜位置處連接。
術語「鹵素」及「鹵基」表示氯(-Cl)、氟(-F)、溴(-Br)或碘(-I)取代基。
術語「側氧基」表示雙鍵結之氧部分；例如，若直接連接至碳原子，則形成羰基部分(C = O)。
術語「羥基(hydroxy/hydroxyl)」意欲意指基團-OH。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「胺基」係指基團-NH 2。
術語「成員原子」係指形成鏈或環之原子。在超過一個成員原子存在於鏈及環中之情況下，各成員原子共價鍵結至鏈或環中之相鄰成員原子。組成連接至鏈或環之取代基之原子非鏈或環之成員原子。
術語「獨立地選自」意指在超過一個取代基選自許多可能取代基之情況下，彼等取代基可係相同或不同。因此，各取代基單獨選自所詳述之可能取代基之完整基團。
如本文中所用，術語「視情況」意指該(等)隨後描述之事件可發生或可不發生，及包含發生之事件及不發生之事件二者。
術語「視情況經取代」指示基團可未經取代或經所定義取代基中之一或多者取代。提及基團之術語「取代」指示連接至基團內之成員原子之氫原子經所定義取代基中之一者置換。於基團可選自許多替代基團之情況下，所選基團可係相同或不同。
化合物於一個態樣中，本發明係關於式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 2-C 6)烯基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 6-C 10)雙環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y、-哌啶基-Y或-(C 5-C 9)氮雜雙環烷基-Y； Y為-CONH 2、-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6； R 6為-(C 1-C 6)烷基、經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-鹵基(C 1-C 6)烷氧基、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1選自由-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基。於另一實施例中，X 1選自由-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代。於另一實施例中，X 1選自由-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由-F、-Cl、-Br、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群之取代基取代。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1為苯基或5-或6-員雜芳基，其中各苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基。於另一實施例中，X 1為苯基或5-或6-員雜芳基，其中各苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代。於另一實施例中，X 1為苯基或5-或6-員雜芳基，其中各苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由-F、-Cl、-Br、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群之取代基取代。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1為5-或6-員雜芳基，其視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代。於另一實施例中，X 1為具有一個選自氮、硫及氧之環雜原子及視情況一個另外環氮原子之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代。於另一實施例中，X 1為選自由吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基及咪唑基組成之群之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基視情況經鹵基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-取代。於另一實施例中，X 1為選自由吡啶基、嘧啶基、噻吩基、噻唑基、噁唑基及咪唑基組成之群之5-或6-員雜芳基，其中該5-或6-員雜芳基視情況經甲基、-F或-CF 3取代。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1為-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，X 1為-(C 1-C 6)烷基。於另一實施例中，X 1為甲基、-CF 3或-C(CH 3) 3。於另一實施例中，X 1為甲基或-C(CH 3) 3。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1為視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基及鹵基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 5-C 10)雙環烷基。於另一實施例中，X 1為視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基及鹵基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 5-C 6)雙環烷基。於另一實施例中，X 1為視情況經鹵基或鹵基(C 1-C 6)烷基-取代之雙環[1.1.1.]戊基。於另一實施例中，X 1為視情況經-F或-CF 3取代之雙環[1.1.1.]戊基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1為視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、(C 1-C 6)烷氧基-、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群之取代基取代的5-或6-員雜環烷基。於另一實施例中，X 1為視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基及鹵基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的5-或6-員雜環烷基。於另一實施例中，X 1為選自由哌啶基及四氫-2H-哌喃基組成之群之5-或6-員雜環烷基，其中該5-或6-員雜環烷基視情況經-(C 1-C 6)烷基取代。於另一實施例中，X 1為選自由哌啶基及四氫-2H-哌喃基組成之群之5-或6-員雜環烷基，其中該5-或6-員雜環烷基視情況經甲基取代。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1為視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基。於另一實施例中，X 1為視情況經鹵基(C 1-C 6)烷基-取代之-(C 3-C 6)環烷基。於另一實施例中，X 1為視情況經-CF 3取代之環丙基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、-F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、-F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基-；且R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1選自由-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代；且R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1為苯基或5-或6-員雜芳基，其中各苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代；且R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1為視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；且R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(CH 2) 2-Y或-(CH 2) 3-Y。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，Y為-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6或-NHR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6或-NHCOR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，R 6為 或-(CH 2) 2OH。於另一實施例中，R 6為 或 。於另一實施例中，R 6為 。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6；且R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6；且R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6；且R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6或-NHR 6；且R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基或-(C 1-C 6)烷基。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN、甲基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F或甲基。於另一實施例中，R 7為氫。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN或-CF 3。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫及-(C 1-C 6)烷基組成之群。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6； R 6為經-CONH 2取代之(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基； R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫及-(C 1-C 6)烷基組成之群。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6； R 6為經-CONH 2取代之(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基； R 7為氫、鹵基、氰基、或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫及-(C 1-C 6)烷基組成之群。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： X 1選自由-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： X 1選自由-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基、苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： X 1為苯基或5-或6-員雜芳基，其中各苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
於式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： X 1為苯基或5-或6-員雜芳基，其中各苯基及5-或6-員雜芳基視情況經一個或兩個獨立地選自由鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群之取代基取代； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
本發明亦關於式(II)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 2-C 6)烯基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 6-C 10)雙環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y、-哌啶基-Y或-(C 5-C 9)氮雜雙環烷基-Y； Y為-CONH 2、-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6； R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5a及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫； R 6為-(C 1-C 6)烷基、經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、-F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(CH 2) 2-Y或-(CH 2) 3-Y。於另一實施例中，X 2為-(CH 2) 2-Y。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，Y為-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6或-NHCOR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6或-NHR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基。於另一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，R 6為 或-(CH 2) 2OH。於另一實施例中，R 6為 或 。於另一實施例中，R 6為 。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6；且R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6；且R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6；且R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6或-NHR 6；且R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN、甲基或-CF 3。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN或-CF 3。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫及-(C 1-C 6)烷基組成之群。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
於式(II)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
本發明亦關於式(III)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5a及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫； R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群。
於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、-F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫。
於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，R 6為 或-(CH 2) 2OH。於另一實施例中，R 6為 或 。於另一實施例中，R 6為 。
於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN、甲基或-CF 3。
於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN或-CF 3。
於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫及-(C 1-C 6)烷基組成之群。
於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
於式(III)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： R 1a、R 2a、R 3a、R 4a、R 5a、R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少三者為氫； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
本發明係關於式(IV)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 3a及R 3b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
於式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 3a及R 3b各獨立地選自由氫、-F、-Cl及-CF 3組成之群。
於式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，R 6為 或-(CH 2) 2OH。於另一實施例中，R 6為 或 。於另一實施例中，R 6為 。
於式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN、甲基或-CF 3。
於式(IV)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN或-CF 3。
本發明亦關於式(V)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1a為鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-或氰基； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 2-C 6)烯基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 6-C 10)雙環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y、-哌啶基-Y或-(C 5-C 9)氮雜雙環烷基-Y； Y為-CONH 2、-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫； R 6為-(C 1-C 6)烷基、經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-； R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群；且 n為1、2、3或4。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1a為鹵基(C 1-C 6)烷基-。於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 1a為-CF 3。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、-F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 3-C 6)環烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y。於另一實施例中，X 2為-(CH 2) 2-Y或-(CH 2) 3-Y。於另一實施例中，X 2為-(CH 2) 2-Y。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，Y為-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6或-NHCOR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6或-NHR 6。於另一實施例中，Y為-CONHR 6。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基。於另一實施例中，R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，R 6為 或-(CH 2) 2OH。於另一實施例中，R 6為 或 。於另一實施例中，R 6為 。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6；且R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6；且R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6；且R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y；Y為-CONHR 6或-NHR 6；且R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN、甲基或-CF 3。於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例中，R 7為氫、-F或甲基。於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例中，R 7為氫。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN或-CF 3。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫及-(C 1-C 6)烷基組成之群。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，n為1、2或3。於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例中，n為1或2。於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例中，n為1。於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例中，n為2。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： X 1a為鹵基(C 1-C 6)烷基-； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 n為1、2或3。
於式(V)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： X 1a為-CF 3； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 3-C 6)環烷基-Y； Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 n為1。
本發明亦關於式(VI)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫； R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群。
於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、-F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由-F、-Br、-Cl、甲基、-CHF 2、-CF 3及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 4a及R 5a各為氫且R 3a為氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-或氰基。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 4a及R 5a各為氫且R 3a為鹵基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 1a、R 2a、R 4a及R 5a各為氫且R 3a為-F、-Cl或-CF 3。
於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。於另一實施例中，R 6為經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基。於另一實施例中，R 6為 或-(CH 2) 2OH。於另一實施例中，R 6為 或 。於另一實施例中，R 6為 。
於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基、甲基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN、甲基或-CF 3。於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例中，R 7為氫、-F或甲基。於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之另一實施例中，R 7為氫。
於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。於另一實施例中，R 7為氫、鹵基、氰基或-CF 3。於另一實施例中，R 7為氫、-F、-I、-CN或-CF 3。
於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中，R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫及-(C 1-C 6)烷基組成之群。
於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
於式(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之一實施例中： R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少三者為氫； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、-F或甲基。
於另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群之化合物： 及 ，或其醫藥上可接受之鹽。
於另一實施例中，本發明係關於選自由以下組成之群之化合物： 或其醫藥上可接受之鹽。
應瞭解，本文中提及式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其鹽包含呈游離鹼或酸或呈其鹽(例如，呈其醫藥上可接受之鹽)之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物。因此，於一個實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物。於另一實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物之鹽。於另一實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物之醫藥上可接受之鹽。於另一實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其鹽。於另一實施例中，本發明係關於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽。
因為其於醫藥中之潛在用途，所以應瞭解，式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物之鹽較佳地係醫藥上可接受。
術語「醫藥上可接受」係指於合理醫學判斷之範圍內適用於與人類及動物之組織接觸而無過量毒性、刺激或其他問題或併發症，與合理效益/風險比相稱之彼等化合物(包含鹽)、材料、組合物及劑型。
術語「醫藥上可接受之鹽」係指保留主體化合物之所需生物活性且展示最小非所需毒理學效應之鹽。此等醫藥上可接受之鹽可在化合物之最終分離及純化期間原位製備，或藉由使呈其游離酸或游離鹼形式之經純化化合物各自與適宜鹼或酸反應來製備。此外，式(I)至(VI)化合物之醫藥上可接受之鹽可在游離酸或鹼形式之進一步處理期間製備，例如，在製造成醫藥調配物期間原位製備。
醫藥上可接受之鹽尤其包括Berge, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19中所述彼等，或P H Stahl及C G Wermuth編輯， Handbook of Pharmaceutical Salts; Properties, Selection and Use，第2版，Stahl/Wermuth: Wiley- VCH/VHCA, 2011中所列彼等。
非醫藥上可接受之鹽可用作(例如)製備式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之中間體。
適宜醫藥上可接受之鹽可包括酸或鹼加成鹽。此等鹼加成鹽可藉由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物(其例如含有羧酸或其他酸性官能基)與適宜鹼，視情況於適宜溶劑(諸如有機溶劑)中反應，得到可藉由各種方法(包含結晶及過濾)分離之鹽形成。此等酸加成鹽可藉由式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物(其例如含有鹼性胺或其他鹼性官能基)與適宜酸，視情況於適宜溶劑(諸如有機溶劑)中反應，得到可藉由各種方法(包含結晶及過濾)分離之鹽形成。
鹽可在式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物之最終分離及純化期間原位製備。若式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)之鹼性化合物呈鹽分離，則該化合物之對應游離鹼形式可藉由此項技術已知之任何適宜方法(包括用無機或有機鹼處理鹽)製備。相似地，若含有羧酸或其他酸性官能基之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物呈鹽分離，則該化合物之對應游離酸形式可藉由此項技術已知之任何適宜方法(包括用無機或有機酸處理鹽)製備。
應瞭解，若式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物含有兩個或更多個鹼性部分，則鹽形成之化學計量學可包含1、2或更多當量之酸。此等鹽將含有1、2或更多個酸抗衡離子，例如，二鹽酸鹽。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物之醫藥上可接受之鹽之化學計量及非化學計量形式包含於本發明之範圍內，包含亞化學計量鹽，例如，在抗衡離子含有超過一個酸性質子之情況下。
代表性醫藥上可接受之酸加成鹽包括(但不限於) 4-乙醯胺基苯甲酸鹽、乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽(benzenesulfonate/besylate)、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、丁酸鹽、依地酸鈣(calcium edetate)、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate/camsylate)、癸酸鹽(caprate/decanoate)、己酸鹽(caproate/hexanoate)、辛酸鹽(caprylate/octanoate)、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、甜蜜素、二葡糖酸鹽、2,5-二羥基苯甲酸鹽、二琥珀酸鹽、十二烷基硫酸鹽(依託酸鹽(estolate))、依地酸鹽(edetate) (二乙胺四乙酸鹽)、依託酸鹽(月桂基硫酸鹽)、乙-1,2-二磺酸鹽(乙二磺酸鹽)、乙磺酸鹽(ethanesulfonate/esylate)、甲酸鹽、富馬酸鹽、黏酸鹽(galactarate/mucate)、龍膽酸鹽(2,5-二羥基苯甲酸鹽)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate/gluceptate)、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘油磷酸鹽、乙醇酸鹽、己基間苯二酚鹽、馬尿酸鹽、海巴明(hydrabamine) (N,N'-二(二氫松香基)-乙二胺)、氫溴酸、鹽酸鹽、氫碘酸、羥基萘甲酸鹽、異丁酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽(methanesulfonate/mesylate)、甲基硫酸鹽、黏酸鹽、萘-1,5-二磺酸鹽(萘二磺酸鹽)、萘-2-磺酸鹽(萘磺酸鹽)、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、對胺基苯磺酸鹽、對胺基水楊酸鹽、撲酸鹽(恩波酸鹽(embonate))、泛酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、苯基乙酸鹽、苯乙基巴比妥酸、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate/tosylate)、焦麩胺酸鹽、丙酮酸鹽、水楊酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、亞乙酸鹽、琥珀酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(8-氯茶鹼)、硫氰酸鹽、三乙基碘(triethiodide)、十一酸鹽、十一烯酸鹽及戊酸鹽。
代表性醫藥上可接受之鹼加成鹽包括(但不限於)銨、2-胺基-2-(羥甲基)-1,3-丙二醇(TRIS，胺丁三醇)、精胺酸、苯乙苄胺(benethamine) (N-苄基苯乙胺)、苄星(benzathine) (N,N’-二苄基乙二胺)、雙-(2-羥乙基)胺、鉍、鈣、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、克立咪唑(clemizole) (1-對氯苄基-2-吡咯啶-1’-基甲基苯并咪唑)、環己胺、二苄基乙二胺、二乙胺、二乙基三胺、二甲胺、二甲基乙醇胺、多巴胺、乙醇胺、乙二胺、L-組胺酸、鐵、異喹啉、勒皮啶(lepidine)、鋰、離胺酸、鎂、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、哌嗪、哌啶、鉀、普魯卡因(procaine)、奎寧、喹啉、鈉、鍶、第三丁胺及鋅。
應瞭解，許多有機化合物可與其反應或將其沉澱或結晶之溶劑形成錯合物。此等錯合物稱作「溶劑合物」。例如，與水之錯合物稱作「水合物」。具有高沸點之溶劑及/或具有形成氫鍵之高傾向之溶劑(諸如水、乙醇、異丙醇及 N-甲基吡咯啶酮)可用於形成溶劑合物。識別溶劑合物之方法包括(但不限於) NMR及微量分析。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其鹽可呈溶劑合物及非溶劑合物形式存在。
本發明之化合物可呈結晶或非晶型形式。本發明化合物之熱力學最穩定結晶形式特別受關注。
本發明化合物之結晶形式可使用許多習知分析技術表徵及區分，該等技術包括(但不限於) X-射線粉末繞射(XRPD)、紅外光譜法(IR)、拉曼(Raman)光譜法、示差掃描量熱法(DSC)、熱重分析(TGA)及固態核磁共振(ssNMR)。
式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物及其醫藥上可接受之鹽可含有一或多個不對稱中心(亦稱作對掌性中心)及因此，可呈個別對映異構體、非對映異構體或其他立體異構形式或其混合物存在。對掌性中心(諸如對掌性碳原子)亦可存在於取代基(諸如烷基)中。在未指定存在於式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或本文中說明之任何化學結構中之對掌性中心之立體化學的情況下，該結構意欲包含其所有個別立體異構體及所有混合物。因此，含有一或多個對掌性中心之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物及其醫藥上可接受之鹽可呈外消旋混合物、對映異構體增濃之混合物、或對映異構體純個別立體異構體使用。
含有一或多個不對稱中心之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之個別立體異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法解析。例如，此解析可(1)藉由形成非對映異構體鹽、錯合物或其他衍生物；(2)藉由與立體異構體特異性試劑選擇性反應，例如，藉由酶氧化或還原；或(3)藉由氣相-液相或液相層析法於對掌性環境中，例如，在對掌性擔體(諸如具有結合對掌性配位體之矽膠)上或在存在對掌性溶劑下進行。熟習技工應瞭解，在將所需立體異構體藉由上述分離程序中之一者轉化成另一化學實體之情況下，需要另外步驟解放所需形式。或者，特定立體異構體可藉由不對稱合成使用光學活性試劑、受質、觸媒或溶劑，或藉由不對稱轉化將一種對映異構體轉化成另一種來合成。
本發明亦包含式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之所有適宜同位素變型。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之同位素變型經定義為至少一個原子經具有相同原子數但是不同於通常於自然界中發現之原子質量之原子質量的原子置換者。可併入本發明化合物之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，諸如各自為 2H、 3H、 13C、 14C、 15N、 17O、 18O、 18F及 36Cl。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其鹽或溶劑合物之某些同位素變型(例如，併入放射性同位素(諸如 3H或 14C)之彼等)可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。氚代(即， 3H)及碳-14 (即， 14C)同位素針對其易於製備及可檢測性係特別佳。另外，經同位素(諸如氘，即， 2H)取代可提供自更大代謝穩定性產生之某些治療優點，例如，增加之活體內半衰期或降低之劑量需求及因此可於某些情況下較佳。式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥鹽之同位素變型一般可藉由習知程序，諸如藉由說明性方法或藉由以下實例中所述之製法使用適宜試劑之適宜同位素變型來製備。
醫藥組合物於另一態樣中，本發明係關於醫藥組合物，其包含根據本文中所揭示實施例中之任一者之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑(於醫藥技術中亦稱作載劑及/或稀釋劑)。賦形劑在與調配物之其他成分相容且對其接受者(即，患者)無害之意義上係可接受。
適宜醫藥上可接受之賦形劑將取決於所選特定劑型變化。此外，可針對特定功能選擇適宜醫藥上可接受之賦形劑，該等賦形劑可用於組合物中。例如，可針對其促進產生統一劑型之能力選擇某些醫藥上可接受之賦形劑。可針對其促進產生穩定劑型之能力選擇某些醫藥上可接受之賦形劑。可針對其促進攜帶或運送本發明化合物之能力選擇某些醫藥上可接受之賦形劑，該化合物自身體之一個器官或部分至身體之另一器官或部分向患者投與一次。可針對其增強患者依從性之能力選擇某些醫藥上可接受之賦形劑。
適宜醫藥上可接受之賦形劑包括下列類型之賦形劑：稀釋劑、填料、黏合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、造粒劑、塗料劑、潤濕劑、溶劑、共溶劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、調味劑、味道掩蔽劑、著色劑、抗結塊劑、保濕劑、螯合劑、增塑劑、增黏劑、抗氧化劑、防腐劑、穩定劑、表面活性劑及緩衝劑。熟習技工應瞭解，某些醫藥上可接受之賦形劑可具有超過一種功能且可具有替代功能，取決於多少賦形劑存在於調配物中及哪些其他成分存在於調配物中。
熟習技工具有此項技術中之知識及能力以使其選擇適宜量之適宜醫藥上可接受之賦形劑用於本發明。此外，存在對熟習技工可得之許多資源，該等資源描述醫藥上可接受之賦形劑且可用於選擇適宜醫藥上可接受之賦形劑。實例包括雷明頓醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences) (Mack Publishing Company)、醫藥添加劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Additives) (Gower Publishing Limited)及醫藥賦形劑手冊(The Handbook of Pharmaceutical Excipients) (the American Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Press)。
本發明之醫藥組合物使用熟習此項技術者已知之技術及方法製備。通常用於此項技術中之一些方法述於雷明頓醫藥科學(Remington's Pharmaceutical Sciences) (Mack Publishing Company)中。
醫藥組合物可呈含有預先確定量之活性成分/單位劑量之單位劑型。此單位可含有治療上有效劑量之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其鹽或治療上有效劑量之一部分使得多個單位劑型可在給定時間投與以達成所需治療上有效劑量。較佳單位劑量調配物為含有如本文中所述之活性成分之每日劑量或子劑量，或其適宜部分之彼等。此外，此等醫藥組合物可藉由醫藥技術中熟知方法中之任一者製備。
醫藥組合物可適用於藉由任何適宜途徑，例如，藉由口服(包括頰或舌下)、直腸、鼻、局部(包括頰、舌下或經皮)、陰道或非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內或皮內)途徑投與。此等組合物可藉由醫藥技術中已知之任何方法，例如，藉由使活性成分與該(等)賦形劑締合來製備。
當適用於口服投與時，醫藥組合物可呈離散單位，諸如錠劑或膠囊；粉末或顆粒；含於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；可食用泡沫或起泡；水包油液體乳液或油包水液體乳液。本發明之化合物或其鹽或本發明之醫藥組合物亦可併入糖果、糯米紙囊劑及/或舌帶調配物中用於呈「快速溶解」藥劑投與。
例如，針對呈錠劑或膠囊形式之口服投與，可將活性藥物組分與口服無毒醫藥上可接受之惰性載劑(諸如乙醇、甘油、水及類似者)組合。粉末或顆粒藉由將化合物粉碎成適宜細尺寸及與經相似粉碎之醫藥載劑(諸如可食用碳水化合物，例如，澱粉或甘露醇)混合來製備。亦可存在調味劑、防腐劑、分散劑及著色劑。
膠囊藉由製備如上所述之粉末混合物，及填充形成之明膠或非凝膠狀套來製備。可在填充操作之前將助流劑及潤滑劑(諸如膠體二氧化矽、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、固體聚乙二醇)添加至粉末混合物中。亦可添加崩解劑或增溶劑(諸如瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉)以當攝入膠囊時提高藥劑之可利用率。
此外，當所需或必要時，亦可將適宜黏合劑、潤滑劑、崩解劑及著色劑併入混合物中。適宜黏合劑包括澱粉、明膠、天然糖(諸如果糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然及合成膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、藻酸鈉、羧甲基纖維素)、聚乙二醇、蠟及類似者。用於此等劑型之潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉及類似者。崩解劑包括(不限於)澱粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原膠及類似者。
錠劑(例如)藉由製備粉末混合物，造粒或擊打，添加潤滑劑及崩解劑，及壓縮成錠劑來調配。粉末混合物藉由將經適宜粉碎之化合物與如上所述之稀釋劑或鹼，及視情況與黏合劑(諸如羧甲基纖維素及藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯啶酮)、溶液阻滯劑(諸如石蠟)、吸收加速劑(諸如季銨鹽)及/或吸附劑(諸如膨潤土、高嶺土或磷酸二鈣)混合來製備。粉末混合物可藉由用黏合劑(諸如糖漿、澱粉糊、阿拉伯膠漿(acadia mucilage)或纖維素或聚合物材料之溶液)潤濕及強迫透過篩網來造粒。作為造粒之替代，粉末混合物可透過壓片機運行及結果為破碎成顆粒之不完美成型泥漿。可藉助添加硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石或礦物油將顆粒潤滑以防止黏附至錠劑形成模具。然後將經潤滑混合物壓縮成錠劑。本發明之化合物或鹽亦可與自由流動惰性載劑組合及直接壓縮成錠劑無需透過造粒或擊打步驟。可提供由蟲膠之密封塗層、糖或聚合物材料塗層及拋光蠟塗層組成之透明不透明保護塗層。可將染料添加至此等塗層中以辨別不同劑量。
口服流體(諸如溶液、糖漿及酏劑)可呈單位劑型製備使得給定數量含有預先確定量之活性成分。糖漿可藉由將本發明之化合物或其鹽溶解於經適宜調味之水性溶液中來製備，而酏劑透過使用無毒酒精媒劑來製備。懸浮液可藉由將本發明之化合物或鹽分散於無毒媒劑中來調配。亦可添加增溶劑及乳化劑(諸如乙氧基化異硬脂醇及聚氧乙烯山梨醇醚)、防腐劑、風味添加劑(諸如薄荷油、天然甜味劑、糖精或其他人工甜味劑)及類似者。
在適宜情況下，用於口服投與之劑量單位調配物可經微封裝。亦可製備調配物以延長或持續釋放，如(例如)藉由於聚合物、蠟或類似者中塗覆或嵌入微粒材料。
於一些實施例中，醫藥組合物為用於口服遞送之錠劑或膠囊。
適用於非經腸投與之醫藥組合物包含水性及非水性無菌注射溶液，其可含有抗氧化劑、緩衝劑、抑菌劑及致使組合物與意欲接受者之血液等滲之溶質；及水性及非水性無菌懸浮液，其可包含懸浮劑及增稠劑。醫藥組合物可存在於單位劑量或多劑量容器(例如密封安瓿及小瓶)中，及可儲存於冷凍乾燥(凍乾)條件下，其僅需要在使用之前立即添加無菌液體載劑，例如，注射用水。臨時配製的注射溶液及懸浮液可自無菌粉末、顆粒及錠劑製備。
應瞭解，除了以上特別提及之成分，醫藥組合物可包含此項技術中關於所討論之調配物類型習知之其他劑，例如，適用於口服投與之彼等可包含調味劑。
醫藥組合物可呈含有預先確定含量之活性成分/單位劑量之單位劑型呈現。此單位可含有(例如) 0.5 mg至1 g，較佳地1 mg至700 mg，更佳地5 mg至100 mg式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物，取決於正在治療之病狀、投與途徑及患者之年齡、體重及狀況，或醫藥組合物可呈含有預先確定含量之活性成分/單位劑量之單位劑型呈現。較佳單位劑量組合物為含有如上文中詳述之活性成分之每日劑量或子劑量或其適宜部分之彼等。此外，此等醫藥組合物可藉由醫藥技術中熟知方法中之任一者製備。
如本文中所定義之化合物之治療上有效量將取決於許多因素，包括(例如)意欲接受者之年齡及體重、需要治療之精確病狀及其嚴重度、調配物之性質及投與途徑，及最終將在開藥之主治醫師之裁量下。然而，本發明之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽用於治療腎病之有效量一般將於0.001至100 mg/kg接受者之體重/天之範圍內，適宜地於0.01至10 mg/kg體重/天之範圍內。針對70 kg成年哺乳動物，實際量/天將適宜地為7至700 mg及此量可以單劑量/天或以多個(諸如2、3、4、5或6個)子劑量/天提供使得總每日劑量相同。吸入之每日劑量範圍自10 μg至10 mg/天，較佳為10 μg至2 mg/天，及更佳為50 μg至500 μg/天。鹽或溶劑合物等之有效量可以式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物本身之有效量之一部分確定。設想相似劑量將適用於治療以上提及之其他病狀。
根據本發明之另一態樣，提供一種製備醫藥組合物之方法，其包括將式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其鹽(例如，其醫藥上可接受之鹽)與至少一種賦形劑混合。
方法 / 用途本發明亦提供一種治療個體(尤其人類)之方法。可藉由本文中所提供之方法及組合物治療之疾病狀態包括(但不限於)與APOL1相關聯之腎病，例如，慢性腎病(CKD)、末期腎病(ESKD)、非糖尿病性腎病(NDKD)、局部區段性腎小球硬化(FSGS)、人類免疫缺陷病毒(HIV)相關腎病(FSGS之不同形式，亦稱作塌陷性腎小球病)、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、狼瘡性腎炎、動脈腎硬化症、微量白蛋白尿、糖尿病性腎病、IgA腎病、移植性腎病、自體免疫性腎病、藥物誘導之腎病及高血壓相關腎病。術語「與APOL1相關聯之腎病」係指影響腎功能且可歸因於APOL1之疾病或病狀。於一些實施例中，與APOL1相關聯之腎病可見於具有兩個APOL1風險對偶基因(即，針對G1或G2對偶基因純合子或雜合子)之患者中。於一些實施例中，該與APOL1相關聯之腎病包括(但不限於) CKD、ESKD、NDKD、FSGS、HIV相關腎病、動脈腎硬化症、狼瘡性腎炎及微量白蛋白尿。
術語「治療」係指減輕特定病狀、消除或減少病狀之一或多種症狀、減慢或消除病狀之進展及延遲先前患病患者或個體之病狀之復發。
術語「治療上有效量」係指將引起人體之所需生物反應之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽之數量。其可取決於化合物、疾病及其嚴重度及待治療之個體之年齡及體重變化。
術語「個體」係指人體。
於另一態樣中，本發明提供一種治療腎病或敗血症之方法，其包括向有需要人類投與治療上有效量之根據本文中所揭示實施例中之任一者之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或本文中所揭示之醫藥組合物。於一個實施例中，本發明提供治療腎病之方法。於另一實施例中，本發明提供治療敗血症之方法。
於另一態樣中，本發明提供根據本文中所揭示實施例中之任一者之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或本文中所揭示之醫藥組合物，其用於治療腎病或敗血症。於一個實施例中，提供根據本文中所揭示實施例中之任一者之化合物或醫藥組合物，其用於治療腎病。於一個實施例中，提供根據本文中所揭示實施例中之任一者之化合物或醫藥組合物，其用於治療敗血症。
於另一態樣中，本發明提供根據本文中所揭示實施例中之任一者之式(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)或(VI)化合物或其醫藥上可接受之鹽，或本文中所揭示之醫藥組合物於製造用於治療腎病或敗血症之藥劑中的用途。於一個實施例中，提供根據本文中所揭示實施例中之任一者之化合物或醫藥組合物於製造用於治療腎病之藥劑中的用途。於一個實施例中，提供根據本文中所揭示實施例中之任一者之化合物或醫藥組合物於製造用於治療敗血症之藥劑中的用途。
於一個實施例中，該腎病包括(但不限於)慢性腎病(CKD)、末期腎病(ESKD)、非糖尿病性腎病(NDKD)、局部區段性腎小球硬化(FSGS)、人類免疫缺陷病毒相關腎病(HIVAN)、糖尿病性腎病(亦稱作糖尿病性腎病變)、高血壓性腎硬化、動脈腎硬化症、狼瘡性腎炎、蛋白尿、微量白蛋白尿及鐮狀細胞腎病。於另一實施例中，該腎病包括(但不限於)慢性腎病(CKD)、末期腎病(ESKD)、非糖尿病性腎病(NDKD)、局部區段性腎小球硬化(FSGS)及人類免疫缺陷病毒相關腎病(HIVAN)。於另一實施例中，該腎病包括(但不限於)慢性腎病、糖尿病性腎病(糖尿病性腎病變)、高血壓性腎硬化、動脈腎硬化症、狼瘡性腎炎、蛋白尿及微量白蛋白尿。於另一實施例中，該腎病包括糖尿病性腎病(糖尿病性腎病變)。於另一實施例中，該腎病包括FSGS。於另一實施例中，該腎病包括FSGS，其中該FSGS為原發性FSGS、病毒相關FSGS或藥物相關FSGS。
組合療法本文中所揭示之本發明之化合物可與其他治療劑，特定言之可增強化合物之活性或處置時間之劑組合或共同投與。根據本發明之組合療法包括投與本發明之至少一種化合物及使用至少一種其他治療方法，包括投與一或多種其他治療劑。
如本文中所用，術語「共同投與」及其衍生詞係指如本文中所述之APOL1抑制化合物及另一活性成分之同時投與或分開依序投與之任何方式。如本文中所用，術語另外活性成分包含已知或證實當向需要治療之患者投與時之有利性質之任何化合物或治療劑。通常，若投與不同時，則化合物以接近彼此之接近時間投與。此外，化合物可以相同或分開劑型投與，例如，一種化合物可經口投與及另一化合物可經靜脈內投與。
可與本發明之化合物組合使用之其他治療劑包括(但不限於)抗原免疫療法、抗組胺、皮質類固醇(例如，丙酸氟替卡松(fluticasone)、糠酸氟替卡松、二丙酸倍氯米松(beclomethasone)、布地奈德(budesonide)、環索奈德(ciclesonide)、糠酸莫米松(mometasone furoate)、曲安西龍(triamcinolone)、氟尼縮松(flunisolide))、鹽皮質激素受體拮抗劑(例如，安體舒通(spironolactone)、利普利酮(epleronone)、坎利酮(canrenone))、鈉-葡萄糖轉運蛋白2 (SGLT2)抑制劑(例如，卡格列淨(canagliflozin)、達格列淨(dapagliflozin)、恩格列淨(empagliflozin)、埃格列淨(ertugliflozin))、血管收縮素-轉化酶(ACE)抑制劑、血管收縮素II受體阻斷劑、NSAID、白三烯調節劑(例如，孟魯司特(montelukast)、紮魯司特(zafirlukast)、普魯司特(pranlukast))、iNOS抑制劑、類胰蛋白酶抑制劑、IKK2抑制劑、p38抑制劑、Syk抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、β-2整合素拮抗劑、腺苷a2a促效劑、趨化因子拮抗劑(諸如CCR3拮抗劑或CCR4拮抗劑)、介體釋放抑制劑(諸如色甘酸鈉)、5-脂氧合酶抑制劑(zyflo)、DP1拮抗劑、DP2拮抗劑、pI3K δ抑制劑、ITK抑制劑、LP溶血磷脂)抑制劑或FLAP (5-脂氧合酶活化蛋白)抑制劑(例如，3-(3-(第三丁基硫基)-1-(4-(6-乙氧基吡啶-3-基)苄基)-5-((5-甲基吡啶-2-基)甲氧基)-1H-吲哚-2-基)-2,2-二甲基丙酸鈉)、胺甲喋呤及相似劑；單株抗體療法，諸如抗IgE、抗TNF、抗IL-5、抗IL-6、抗IL-12、抗IL-1及相似劑；受體療法，例如，依那西普(etanercept)及相似劑；抗原非特異性免疫療法(例如，干擾素或其他細胞激素/趨化因子、細胞激素/趨化因子受體調節劑、細胞激素促效劑或拮抗劑、TLR促效劑及相似劑)；TGFβ合成抑制劑，例如，吡非尼酮(pirfenidone)；靶向血管內皮生長因子(VEGF)、血小板源生長因子(PDGF)及纖維母細胞生長因子(FGF)受體激酶之酪胺酸激酶抑制劑，例如，尼達尼布(intedanib) (BIBF-1120)及甲磺酸伊馬替尼(imatinib) (GLEEVEC)；內皮素受體拮抗劑，例如，安貝生坦(ambrisentan)或馬西替坦(macitentan)；抗氧化劑，諸如N-乙醯基半胱胺酸(NAC或富露施(fluimucil))；廣譜抗生素，諸如四環素(tetracycline)，例如，鹽酸米諾四環素(minocycline hydrochloride)；磷酸二酯酶5 (PDE5)抑制劑，例如，西地那非(sildenafil)或α vβ 6整合素拮抗劑，例如，單株抗體，諸如WO 2003/100033 A2中所述彼等。
實例下列實例說明本發明。此等實例不意欲限制本發明之範圍，而是對熟習技工提供製備及使用本發明之化合物、組合物及方法之指南。雖然描述本發明之特定實施例，但是熟習技工應瞭解，可在不背離本發明之精神及範圍下作出各種改變及修改。
所有溫度以攝氏度提供，所有溶劑為最高可得純度且在必要的情況下，所有反應在無水條件下於氬氣(Ar)或氮氣(N 2)氛圍中運行。
Analtech矽膠GF及E. Merck矽膠60 F-254薄層板係用於薄層層析法。在E. Merck Kieselgel 60 (230至400目)矽膠上進行急驟及重力層析法二者。本申請案中用於純化之CombiFlash ®系統係購自Isco, Inc.。CombiFlash ®純化係使用經預填裝之矽膠管柱，具有254 nm之UV波長之檢測器及各種溶劑或溶劑組合進行。
製備型HPLC係使用具有可變波長UV檢測之Gilson製備系統或具有質量及可變波長UV檢測二者之Agilent Mass Directed AutoPrep (MDAP)系統或具有UV/PDA檢測或Shimadzu PREP LC 20AP之Waters製備系統進行。各種逆相管柱(例如，Luna 5m C18(2) 100A、SunFire C18、XBridge C18、Atlantics T3)係用於純化中，其中管柱擔體之選擇取決於用於純化中之條件。將化合物使用CH 3CN及水之梯度溶離。中性條件使用不添加改性劑之CH 3CN及水梯度，酸性條件使用酸性改性劑、0.1% TFA (添加至CH 3CN及水二者中)或0.1%甲酸及鹼性條件使用鹼性改性劑、0.1% NH 4OH (添加至水中)或10 mM碳酸氫銨。
分析型HPLC使用Agilent系統，具有可變波長UV檢測之Shimadzu/Sciex LCMS使用逆相層析法利用具有0.02或0.1% TFA改性劑(添加至各溶劑中)之CH 3CN及水梯度運行。LC-MS係使用PE Sciex單四極150EX LC-MS或Waters ZQ單四極LC-MS或Agilent 1200系列SL (檢測器：Agilent 6140單四極及Agilent 1200 MWD SL)儀器測定。使用具有低百分比之酸性改性劑(諸如0.02% TFA或0.1%甲酸)或鹼性改性劑(諸如5 mM碳酸氫銨(利用氨水溶液調整至pH 10))之CH 3CN及水之梯度溶離的逆相管柱(例如，Thermo Hypersil Gold C18)來分析化合物。當指定時，「酸性方法」係指含0.1%甲酸之水及CH 3CN梯度(1.8 min，0.9 mL/min流率)，利用Waters Acquity UPLC HSS C18；1.8 μm；2.1 x 50 mm在50℃下；「鹼性方法」係指95:5 H 2O+0.1% NH 4OH:CH 3CN (pH = 9.4)及水梯度(1.8 min，0.9 mL/min流率)，利用Waters Acquity UPLC BEH C18；1.7 μm；2.1 x 50 mm在50℃下及「過夜鹼性方法」係指95:5 H 2O+0.1% NH 4OH:CH 3CN (pH = 9.4)及水梯度(16 min，0.8 mL/min流率)，利用Waters Acquity UPLC BEH C18；1.7 μm；2.1 x 50 mm在50℃下。
製備型對掌性SFC係使用具有單一波長UV檢測系統或PDA檢測器之Thar/Waters製備型SFC系統進行。各種對掌性SFC管柱(例如，Chiralpak IA、IC、AY、AD、OD、OJ、C2)用於純化中。基於化合物選擇性使用不同比率之超臨界流體CO 2及共溶劑(諸如MeOH、EtOH、IPA及此等溶劑之組合)將化合物溶離。視需要可使用改性劑(0.1% TFA、NH 4OH、DEA)。
分析型對掌性SFC係使用具有可變波長UV檢測或PDA檢測器之Thar/Waters SFC系統運行。各種對掌性SFC管柱(例如，Chiralpak IA、IB、IC、ID、AY、AD、AS、CCL4)係用於純化中。基於化合物選擇性使用不同比率之超臨界流體CO 2及共溶劑(諸如MeOH、EtOH、IPA及此等溶劑之組合)將化合物溶離。視需要可使用改性劑(0.1% TFA、NH 4OH、DEA)。
Celite ®為由經酸洗滌之矽藻土組成之填料輔助，及為Manville Corp., Denver, Colorado之註冊商標。Isolute ®為官能化矽膠基吸附劑，及為Biotage AB Corp., Sweden之註冊商標。
使用Bruker AVANCE 400或Brucker DPX400或Varian MR400 400 MHz光譜儀在400 MHz下記錄核磁共振光譜。CDCl 3為氘代氯仿，DMSO‑D 6為六氘代二甲亞碸，及MeOD為四氘代甲醇，CD 2Cl 2為氘代二氯甲烷。化學位移以自內部標準物四甲基矽烷(TMS)下電場之百萬分率(δ)報告或經校準至NMR溶劑(例如，含CHCl 3之CDCl 3)中之殘留質子信號。NMR資料之縮略語係如下：s =單重，d =二重，t =三重，q =四重，m =多重，dd =雙雙重，dt =雙三重，app =明顯，br =寬。 J指示以赫茲(Hertz)量測之NMR耦合常數。
反應混合物經微波照射加熱係在Biotage Initiator ®或CEM微波反應器上進行，通常採用高吸光度設置。
含有聚合物基官能基(酸、鹼、金屬螯合劑等)之濾筒或管柱可用作化合物處理之一部分。「胺」管柱或濾筒係用於中和或鹼化酸性反應混合物或產物。此等包括購自Applied Separations之NH 2胺基丙基SPE-ed SPE濾筒及購自United Chemical Technologies, Inc.之二乙胺基SPE濾筒。
用於實例中之一般方法： 酸性方法 ( 分析型 )HPLC系統：      Agilent 1200系列SL 質譜檢測器：     Agilent 6140單四極 第二檢測器：     Agilent 1200 MWD SL 溶離劑A：         含0.1%甲酸之水 溶離劑B：         CH 3CN 流率：               0.9 ml/min 管柱：               Waters Acquity UPLC HSS C18；1.8 μm；2.1 x 50 mm 管柱T：             50℃
時間(分鐘) %B
0.0 5
0.1 5
1.11 95
1.67 95
1.68 5
1.80 5
毛細管電壓：          3000 V在ES正極上(2700 V在ES負極上) 碎裂電壓/增益：      190在ES正極上(160在ES負極上) 增益：                    1 乾燥氣流：             12.0 L/min 氣體溫度：             345℃ 噴霧器壓力：          60 psig 掃描範圍：             125至1000 amu 電離模式：             電噴霧正極-負極切換
鹼性方法 ( 分析型 )HPLC系統：      Agilent 1200系列SL 質譜檢測器：     Agilent 6140單四極 第二檢測器：     Agilent 1200 MWD SL 溶離劑A：         95:5 H 2O+0.1% NH 4OH:CH 3CN (pH = 9.4) 溶離劑B：         CH 3CN 流率：               0.9 ml/min 管柱：               Waters Acquity UPLC BEH C18；1.7 μm；2.1 x 50 mm 管柱T：             50℃
時間(分鐘) %B
0.0 5
0.1 5
1.11 95
1.67 95
1.68 5
1.80 5
毛細管電壓：          3000 V在ES正極上(2700 V在ES負極上) 碎裂電壓/增益：      190在ES正極上(160在ES負極上) 增益：                    1 乾燥氣流：             12.0 L/min 氣體溫度：             345℃ 噴霧器壓力：          60 psig 掃描範圍：             125至1000 amu 電離模式：             電噴霧正極-負極切換
過夜鹼性方法 ( 分析型 )HPLC系統：      Agilent 1200系列SL 質譜檢測器：     Agilent 6140單四極 第二檢測器：     Agilent 1200 MWD SL 溶離劑A：         95:5 H 2O+0.1% NH 4OH:CH 3CN (pH = 9.4) 溶離劑B：         CH 3CN 流率：               0.8 ml/min 管柱：               Waters Acquity UPLC BEH C18；1.7 μm；2.1 x 50 mm 管柱T：             50℃
時間(分鐘) %B
0.0 5
0.6 5
11.0 95
14.1 95
14.2 5
16 5
毛細管電壓：          3000 V在ES正極上(2700 V在ES負極上) 碎裂電壓/增益：      190在ES正極上(160在ES負極上) 增益：                    1 乾燥氣流：             12.0 L/min 氣體溫度：             345℃ 噴霧器壓力：          60 psig 掃描範圍：             125至800 amu 電離模式：             電噴霧正極-負極切換
中間體 1 (3 S,4 R)-3- 胺基 -4- 羥基吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽 步驟 1 ： (2 S)-2-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-4-( 甲基亞磺醯基 ) 丁酸甲酯 在0℃下，歷時10分鐘向含於甲醇(2.4 mL)中之((苄氧基)羰基)-L-甲硫胺酸甲酯(200 g，673 mmol)之經攪拌溶液中逐滴添加含於水(1 L)中之高碘酸鈉(151 g，706 mmol)之溶液。將所得混合物在0℃下攪拌1小時，升溫至RT及再攪拌2小時。藉由在真空下過濾移除所得白色沉澱及將殘留物用甲醇洗滌。將濾液在減壓下濃縮。將所得無色油分配在DCM與水之間。將水相用2 x DCM萃取。將甲醇添加至合併之有機萃取物中以獲得均勻溶液，將其經無水硫酸鈉乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到黃色油。將油經由正相矽膠(含0至2%甲醇之DCM)純化。合併所得溶離份，濃縮，及乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(66 g，31%產率)。LCMS m/z= 314.0 [M+H] +。
步驟 2 ： ( S)-2-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 ) 丁 -3- 烯酸甲酯 將含於二苯基醚(1300 mL)中之(2 S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-4-(甲基亞磺醯基)丁酸甲酯(66 g，211 mmol)之溶液加熱至145℃ (浴溫= 170℃)持續30分鐘及然後180℃ (浴溫= 190℃)持續4小時。隨後將反應冷卻至RT及允許靜置8小時。將反應內容物倒入3 kg矽膠(60至120目)中及用石油醚(20 L)溶離以移除二苯基醚。利用含50%乙酸乙酯之石油醚(2 L)溶離及在減壓下濃縮得到呈粗產物之橙色油(40 g)。將粗產物吸附至150 g矽膠(60至120目)上及使用矽膠層析法，利用含0至15%乙酸乙酯之石油醚溶離(90分鐘)純化。將含產物之溶離份在減壓下濃縮，得到呈淺黃色油之標題化合物(23 g，43%產率)。LCMS m/z= 250.0 [M+H] +。
步驟 3 ： (2 S)-2-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-2-( 環氧乙烷 -2- 基 ) 乙酸甲酯 在0℃下，在氮氣氛圍下，歷時15分鐘向含於二氯甲烷(DCM) (1000 mL)中之( S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)丁-3-烯酸甲酯(50 g，201 mmol)之溶液中分部分添加mCPBA (90 g，401 mmol)。歷時12小時將反應混合物自0℃升溫至50℃。將反應混合物用10% Na 2SO 3水溶液(1000 mL)淬滅及用乙酸乙酯(2 x 1000 mL)萃取。將合併之有機層用10%碳酸氫鈉水溶液(100 mL)及鹽水(1000 mL)洗滌。將合併之有機層經無水硫酸鈉(200 g)乾燥及在減壓下濃縮，得到呈黃色液體之粗產物。將粗產物吸附至矽膠(100 g，60至120目)及藉由矽膠層析法(330 g管柱)，利用含0至30%乙酸乙酯之石油醚溶離純化。收集含有產物之溶離份及在減壓下濃縮，得到呈黃色油之標題化合物(42 g，66%產率)。LCMS m/z= 266.0 [M+H] +。
步驟 4 ： (2 S)-4- 疊氮基 -2-((( 苄氧基 ) 羰基 ) 胺基 )-3- 羥基丁酸甲酯 在0℃下，在氮氣氛圍下，歷時1分鐘向含於 N, N-二甲基甲醯胺(DMF) (250 mL)中之(2 S)-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-2-(環氧乙烷-2-基)乙酸甲酯(25 g，94 mmol)之溶液中以一份式添加氨鹽酸鹽(5.55 g，104 mmol)及疊氮化鈉(7.35 g，113 mmol)。將所得反應混合物升溫至50℃並攪拌1小時。於此持續時間後，將反應混合物立即向前進行至下個步驟無需進一步純化。
步驟 5 ： ((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸苄酯 在RT下，向含於DMF中之(2 S)-4-疊氮基-2-(((苄氧基)羰基)胺基)-3-羥基丁酸甲酯(25 g，81 mmol)之前述(參見步驟4)溶液中添加三苯基膦(23 g，89 mmol)。於30分鐘後，添加水(100 mL)及將所得混合物加熱至100℃並攪拌12小時。隨後將反應混合物冷卻至RT及在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物吸附至矽膠(60至120目，300 g)及藉由管柱層析法(750 g管柱)，利用含0至6%甲醇之DCM溶離純化。收集含有產物之溶離份及在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.5 g，7%產率)。LCMS m/z= 251.2 [M+H] +。
步驟 6 ： (3 S,4 R)-3- 胺基 -4- 羥基吡咯啶 -2- 酮 在RT下，在氮氣氛圍下，向含於甲醇(1200 mL)中之((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基甲酸苄酯(18.5 g，73.9 mmol)之溶液中以一份式添加20%碳載鈀(7.87 g，7.39 mmol)。藉由氣球投與氫氣氛圍。將反應混合物在RT下攪拌12小時，之後將其透過矽藻土床過濾及用甲醇(500 mL)洗滌。將濾液在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(8.6 g，100%產率)。LCMS m/z= 117.1 [M+H] +。
步驟 7 ： (3 S,4 R)-3- 胺基 -4- 羥基吡咯啶 -2- 酮鹽酸鹽 在0℃下，在氮氣下，在5分鐘期間向含於甲醇(200 mL)中之(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮(8.6 g，74.1 mmol)之經攪拌溶液中逐滴添加4M HCl之二噁烷溶液(40 ml，160 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。將反應混合物在減壓下濃縮，得到呈灰白色固體之粗製化合物。將固體用MTBE (2 x 100 mL)研磨。隨後傾析MTBE及將殘留物在高真空下濃縮，得到呈灰白色固體之(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(9.6 g，84%產率)。LCMS m/z= 117.2 [M+H-HCl] +。 [α] D=  -59° (c = 2.46 mg/mL，MeOH，22.11℃) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (br s, 3H), 8.26 (s, 1H), 5.99 (br s, 1H), 4.36 (q, J= 7.8 Hz, 1H), 3.74 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J= 9.4, 7.7, 2.0 Hz, 1H), 3.00 (dd, J= 9.3, 7.8 Hz, 1H) 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4) δ 4.59 - 4.26 (m, 1H), 3.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 3.64 (dd, J= 9.8, 7.8 Hz, 1H), 3.19 (dd, J= 9.8, 7.8 Hz, 1H)。
中間體 2 2,2- 二甲基 -4- 側氧基 -5-( 吡啶 -1- 鎓 -1- 基甲基 )-4H-1,3- 二氧雜環己烯 -6- 醇鹽 向含於吡啶(400 mL)中之2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(57.69 g，1 Eq，400.3 mmol)之溶液中以一份式添加甲醛37%水溶液(32.7 g，30.0 mL，37% Wt，1.01 Eq，403 mmol)。將混合物在氮氣下在室溫下攪拌2小時，然後將混合物於真空中濃縮至淺黃色固體。將固體使用頭頂攪拌器用400 mL 1:1 DCM/庚烷用力研磨。過濾掉固體及用100 mL 1:1 DCM/庚烷沖洗一次。將固體空氣乾燥過夜，得到呈淺黃色粉末之標題化合物(86.1 g，91%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (br d, J = 5.5 Hz, 2H), 8.51 - 8.34 (m, 1H), 8.10 - 7.86 (m, 2H), 5.33 (br s, 2H), 1.50 (s, 6H)。
實例 1 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 1,4- 雙 (4- 氟苯基 ) 丁 -1,4- 二酮 向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (14 mL)中之2-溴-1-(4-氟苯基)乙-1-酮(2 g，9.03 mmol)之溶液中添加羥甲亞磺酸鈉(雕白粉) (1.111 g，9.03 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(36 mL)，及經由過濾收集淺黃色固體及再用水洗滌。將固體溶解於CHCl 3中及用1N NaOH洗滌兩次，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到白色固體殘留物，將其藉由矽膠層析法(0%至15% EtOAc:庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(525 mg，42%產率)。LCMS (ES) m/z= 275 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm 8.11 - 8.03 (m, 4H), 7.19 - 7.11 (m, 4H), 3.43 (s, 4H)。
步驟 2 ： 2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 將含於乙酸(12 mL)中之1,4-雙(4-氟苯基)丁-1,4-二酮(522 mg，1.884 mmol)及乙酸銨(889 mg，11.31 mmol)之混合物在115℃下加熱過夜。冷卻至室溫，將反應混合物倒入冰水中。收集灰白色沉澱物及用水洗滌及空氣乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(456 mg，93%產率)。LCMS (ES) m/z= 254 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.23 (br s, 1H), 7.84 - 7.70 (m, 4H), 7.27 - 7.16 (m, 4H), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 2H)。
步驟 3 ： 2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-3- 碘 -1H- 吡咯 向於冰/丙酮浴(-10℃)中冷卻之含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (12 mL)中之2,5-雙(4-氟苯基)-1H-吡咯(452 mg，1.735 mmol)之溶液中逐滴添加含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (6 mL)中之N-碘琥珀醯亞胺(447 mg，1.909 mmol)之溶液。允許將反應混合物升溫上至室溫並攪拌1小時。將混合物用EtOAc (75 mL)稀釋，用水、5% LiCl、鹽水洗滌及經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色黏性油殘留物，將其藉由矽膠層析法(0%至5% EtOAc:庚烷)純化，得到(466 mg，70%產率)。LCMS (ES) m/z= 382 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.66 (br s, 1H), 7.84 - 7.64 (m, 4H), 7.40 - 7.28 (m, 2H), 7.27 - 7.17 (m, 2H), 6.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H)。
步驟 4 ： (E)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙烯酸苄酯 向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (8 mL)中之2,5-雙(4-氟苯基)-3-碘-1H-吡咯(466 mg，1.210 mmol)之溶液中添加丙烯酸苄酯(0.567 mL，3.63 mmol)、Et 3N (0.506 mL，3.63 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (87 mg，0.121 mmol)。將反應混合物用N 2脫氣，然後加熱至90℃及在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，透過矽藻土墊過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色油，將其藉由矽膠層析法(0%至75% DCM:庚烷)純化，得到呈黃色固體之標題化合物(369 mg，73%產率)。LCMS (ES) m/z= 416 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.79 (br s, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.63 - 7.52 (m, 3H), 7.45 - 7.31 (m, 7H), 7.30 - 7.22 (m, 2H), 7.13 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H)。
步驟 5 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 向含於甲醇(8 mL)及乙酸乙酯(8 mL)中之(E)-3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酸苄酯(369 mg，0.879 mmol)之懸浮液中添加Pd/C (德古蕯(Degussa)型E101 NE/W，10重量%負載乾基) (187 mg，0.088 mmol)。將混合物在真空下脫氣及在氫氣球下攪拌8小時。LCMS顯示(TIC)具有所需產物之對應質量之主峰。將反應混合物再次在真空下脫氣及在氫氣球下再攪拌30分鐘。將混合物透過矽藻土墊過濾，及將濾液濃縮，得到無色黏性油。將殘留物溶於EtOAc中，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(281 mg，96%產率)。LCMS (ES) m/z= 328 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  12.17 - 11.95 (br s, 1H), 11.06 (br s, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.34 - 7.23 (m, 2H), 7.23 - 7.10 (m, 2H), 6.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 2H), 2.56 - 2.51 (m, 2H)。
步驟 6 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (2.5 mL)中之3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)丙酸(80 mg，0.240 mmol)及三乙胺(0.134 mL，0.958 mmol)之溶液中添加四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMMT) (105 mg，0.311 mmol)，及將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(57.7 mg，0.359 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，及將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，30 mL)。將合併之有機萃取物用5% LiCl、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到淺棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至50% 3:1 EtOAc/EtOH:庚烷)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(90.2 mg，84%產率)。LCMS (ES) m/z= 426 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.04 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.81 - 7.71 (m, 3H), 7.59 - 7.51 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.22 - 7.12 (m, 2H), 6.54 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 5.47 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.39 (ddd, J= 9.0, 7.1, 1.5 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 9.0, 6.6 Hz, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H)。
類似於實例1製備表1中所述之化合物： 表 1
實例編號 結構 名稱 LCMS m/z[M+H] + 1 H-NMR (400 MHz)
2 (S)-3-(2,5-二苯基-1H-吡咯-3-基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺 LCMS374 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.02 (br s, 1H), 8.14 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.47 - 7.41 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.54 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.31 (dt, J= 10.0, 8.7 Hz, 1H), 3.20 – 3.13 (m, 2H), 2.80 (dd, J= 9.0, 6.6 Hz, 2H), 2.43 (dd, J= 9.3, 6.4 Hz, 2H), 2.34 - 2.25 (m, 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H)
3 3-(2,5-二苯基-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺 LCMS390 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 11.02 (br s, 1H), 8.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.71 (m, 3H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.58 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.92 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.83 (dd, J= 9.0, 7.1 Hz, 2H), 2.46 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 2H)
實例 4 3-(2,5- 雙 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 及 3-(2,5- 雙 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 步驟 1 ： 1,4- 雙 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丁 -1,4- 二酮 向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (8 mL)中之2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(2 g，7.26 mmol)之溶液中添加羥甲亞磺酸鈉二水合物(1.296 g，7.99 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水(20 mL)，及經由過濾收集白色固體及再用水洗滌。
向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (12 mL)中之2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(3 g，10.90 mmol)之溶液中添加羥甲亞磺酸鈉二水合物(1.945 g，11.99 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加水(30 mL)，及經由過濾收集白色固體及再用水洗滌。將固體溶解於DCM中，及將溶液與以上於DCM中獲得之白色固體合併，經Na 2SO 4乾燥，過濾，及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到白色固體殘留物，將其藉由矽膠層析法(0%至65% DCM:庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(1.465 g，43%總產率)。LCMS (ES) m/z= 375 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.27 - 8.15 (m, 4H), 7.93 (d, J= 7.8 Hz, 4H), 3.50 (s, 4H)。
步驟 2 ： 2,5- 雙 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 將含於乙酸(25 mL)中之1,4-雙(4-(三氟甲基)苯基)丁-1,4-二酮(1.464 g，3.72 mmol)及乙酸銨(1.754 g，22.30 mmol)之混合物在115℃下加熱過夜。冷卻至室溫，將反應混合物倒入冰水中。收集白色沉澱及用水洗滌及空氣乾燥，得到呈白色固體之標題化合物(1.345 g，97%產率)。LCMS (ES) m/z= 354 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.68 (br s, 1H), 8.02 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 7.75 (d, J= 8.3 Hz, 4H), 6.86 (d, J= 2.4 Hz, 2H)。
步驟 3 ： 5-((2,5- 雙 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 在0℃下，向於冰浴中冷卻之含於乙腈(2.5 mL)中之2,5-雙(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯(180 mg，0.481 mmol)的溶液中逐滴添加含於乙腈(2.5 mL)中之2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(119 mg，0.505 mmol)之溶液。於添加完成後，允許將反應混合物升溫上至室溫及在室溫下攪拌過夜。添加更多2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(56.6 mg，0.241 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加更多2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(56.6 mg，0.241 mmol)，及將反應混合物在室溫下再攪拌2天。將反應混合物在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到黃色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至40% EtOAc:庚烷)純化，得到呈淺黃色固體之標題化合物(107 mg，43%產率)。LCMS (ES) m/z= 512 [M+H] +, 510 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.52 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.85 - 7.77 (m, 4H), 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.65 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.73 (t, J= 5.1 Hz, 1H), 3.31 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。
步驟 4 ： 3-(2,5- 雙 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺及 3-(2,5- 雙 (4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 向微波小瓶中之含於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP) (1.2 mL)中之5-((2,5-雙(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(106 mg，0.205 mmol)及(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(36.3 mg，0.226 mmol)之溶液中添加DIPEA (0.143 mL，0.821 mmol)。將小瓶加蓋及將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在120℃下加熱過夜。冷卻至室溫，添加水，及將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，30 mL)。將合併之有機萃取物用5% LiCl、鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至50% 3:1 EtOAc/EtOH:庚烷)純化，得到呈淺米色固體之3-(2,5-雙(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(60.2 mg，53%產率)。LCMS (ES) m/z= 526 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.44 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.21 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.86 - 7.74 (m, 5H), 7.70 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.82 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.43 - 3.34 (m, 1H), 2.96 - 2.82 (m, 3H), 2.48 - 2.45 (m, 2H)。3-(2,5-雙(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)丙酸亦呈淺棕色固體(14.3 mg，16%產率)分離。LCMS (ES) m/z= 428 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.15 (br s, 1H), 11.48 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.86 - 7.76 (m, 4H), 7.72 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 6.79 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 2.94 - 2.81 (m, 2H), 2.59 (t, J= 7.6 Hz, 2H)。
類似於實例4製備表2中所述之化合物： 表 2
實例編號 結構 名稱 LCMS m/z[M+H] + 1 H-NMR (400 MHz)
5 3-(2,5-雙(4-氯苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺 LCMS458 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.14 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.69 (m, 3H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 6.62 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.45 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.38 (ddd, J= 9.2, 7.2, 1.2 Hz, 1H), 2.91 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H), 2.46 - 2.43 (m, 2H)
6 (S)-3-(2,5-雙(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-(2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺 LCMS510 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 11.44 (br s, 1H), 8.16 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.92 – 7.65 (m, 7H), 6.80 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.31 (dt, J= 10.3, 8.3 Hz, 1H), 3.21 - 3.12 (m, 2H), 2.86 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H), 2.35 - 2.24 (m, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H)
7 3-(2,5-雙(4-溴苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺 LCMS546 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 11.16 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.60 (m, 2H), 7.57 - 7.46 (m, 4H), 6.64 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.17 - 4.07 (m, 2H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 2.92 (dd, J= 9.5, 6.6 Hz, 1H), 2.85 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (dd, J= 8.8, 6.8 Hz, 2H)
8 3-(2,5-雙(2,4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺 LCMS462 1 H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz) δ ppm 11.19 (br s, 1H), 8.13 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.82 (td, J= 8.9, 6.6 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (td, J= 8.7, 6.6 Hz, 1H), 7.38 (ddd, J= 10.3, 9.3, 2.4 Hz, 1H), 7.30 (ddd, J= 11.9, 9.2, 2.9 Hz, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 6.56 - 6.51 (m, 1H), 5.44 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (dd, J= 9.5, 6.6 Hz, 1H), 2.61 (dd, J= 9.8, 6.4 Hz, 2H), 2.38 (dd, J= 10.3, 5.9 Hz, 2H)
實例 9 N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-3-(4- 碘 -2,5- 二苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 3- 碘 -2,5- 二苯基 -1H- 吡咯 向於丙酮/乾冰浴(-60℃至-50℃)中冷卻之含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (30 mL)中之2,5-二苯基-1H-吡咯(923 mg，4.17 mmol)之溶液中逐滴添加含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (15 mL)中之N-碘琥珀醯亞胺(1.074 g，4.58 mmol)之溶液。允許將反應混合物升溫上至0℃ (總計2小時)，然後再攪拌30分鐘至10℃，接著在室溫下再攪拌15分鐘。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用水洗滌兩次，用5% LiCl、鹽水洗滌，及經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到淺黃色黏性油殘留物，將其藉由矽膠層析法(0%至5% EtOAc:庚烷)純化，得到呈無色黏性油之標題化合物(1.20 g，81%產率)。LCMS (ES) m/z= 346 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm 8.50 (br s, 1H), 7.75 - 7.63 (m, 2H), 7.54 - 7.32 (m, 7H), 7.26 - 7.21 (m, 1H), 6.72 (d, J= 2.9 Hz, 1H)。
步驟 2 ： (E)-3-(2,5- 二苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙烯酸乙酯 向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (20 mL)中之3-碘-2,5-二苯基-1H-吡咯 (1.20 g，3.37 mmol)之溶液中添加丙烯酸乙酯(1.501 mL，13.49 mmol)、Et 3N (1.410 mL，10.12 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.242 g，0.337 mmol)。將反應混合物用N 2脫氣，然後加熱至90℃及在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，透過矽藻土墊過濾，及將濾液在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到具有一些固體之棕色油，將其藉由矽膠層析法(0%至75% DCM:庚烷)純化，得到呈淺黃色泡沫之標題化合物(700 mg，65%產率)。LCMS (ES) m/z= 318 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.75 (br s, 1H), 7.80 (dd, J= 8.3, 1.0 Hz, 2H), 7.64 - 7.50 (m, 5H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J= 15.7 Hz, 1H), 4.14 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 1.23 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 3 ： 3-(2,5- 二苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸乙酯 向含於乙醇(10 mL)及乙酸乙酯(10 mL)中之(E)-3-(2,5-二苯基-1H-吡咯-3-基)丙烯酸乙酯(700 mg，2.183 mmol)之溶液中添加Pd/C (德古蕯型E101 NE/W，10重量%負載乾基) (465 mg，0.218 mmol)。將混合物在真空下脫氣及在氫氣球下攪拌9小時。將混合物透過矽藻土墊過濾，及將濾液在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到幾乎無色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0%至15% EtOAc:庚烷)純化，得到呈無色黏性油之標題化合物(638 mg，91%產率)。LCMS (ES) m/z= 320 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.06 (br s, 1H), 7.71 (dd, J= 8.3, 1.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.52 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.05 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.89 - 2.81 (m, 2H), 2.65 – 2.58 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 4 ： 3-(4- 碘 -2,5- 二苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸乙酯 向於冰浴中冷卻之含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (10 mL)中之3-(2,5-二苯基-1H-吡咯-3-基)丙酸乙酯(638 mg，1.977 mmol)之溶液中添加含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (5 mL)中之N-碘琥珀醯亞胺(533 mg，2.274 mmol)之溶液。允許將反應混合物升溫上至室溫並攪拌1小時。將混合物用EtOAc (75 mL)稀釋，用水、5% LiCl、鹽水洗滌及經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到暗棕色殘留物，將其藉由矽膠層析法(0%至80% DCM:庚烷)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(734 mg，83%產率)。LCMS (ES) m/z= 444 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.57 (s, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 2H), 7.54 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 4H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 4.04 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.58 - 2.52 (m, 2H), 1.22 - 1.13 (m, 3H)。
步驟 5 ： 3-(4- 碘 -2,5- 二苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 向含於甲醇(4 mL)及四氫呋喃(THF) (2 mL)中之3-(4-碘-2,5-二苯基-1H-吡咯-3-基)丙酸乙酯(200 mg，0.445 mmol)之溶液中添加1N NaOH (1.5 mL，1.500 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用1N HCl酸化，及用EtOAc (35 mL x 2)萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，及經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(192 mg，100%產率)。LCMS (ES) m/z= 416 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  12.14 (br s, 1H), 11.56 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.56 - 7.38 (m, 6H), 7.37 - 7.25 (m, 2H), 2.84 - 2.70 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H)。
步驟 6 ： N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-3-(4- 碘 -2,5- 二苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙醯胺 向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (4.5 mL)中之3-(4-碘-2,5-二苯基-1H-吡咯-3-基)丙酸(192 mg，0.446 mmol)及三乙胺(0.249 mL，1.785 mmol)之溶液中添加四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMMT) (196 mg，0.580 mmol)，及將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(108 mg，0.670 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加更多四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMMT) (22.65 mg，0.067 mmol)，及將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加更多(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(14.34 mg，0.089 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。添加水，及將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，30 mL)。將合併之有機萃取物用5% LiCl、鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至60% 3:1 EtOAc/EtOH:庚烷)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(191 mg，81%產率)。LCMS (ES) m/z= 514 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.55 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.50 - 7.42 (m, 4H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.50 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 2H), 3.39 (ddd, J= 9.3, 7.3, 2.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H)。
實例 10 3-(4- 氰基 -2,5- 二苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 將微波小瓶中之含於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP) (1.5 mL)中之N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)-3-(4-碘-2,5-二苯基-1H-吡咯-3-基)丙醯胺(91 mg，0.171 mmol)及氰化銅(I) (31.0 mg，0.343 mmol)之混合物加蓋及在120℃下加熱過夜。冷卻至室溫，添加水及EtOAc (50 mL)，及將混合物透過矽藻土墊過濾。將濾液轉移至分液漏斗中。分離有機層，及將水層進一步用EtOAc (20 mL)萃取。將合併之有機萃取物用5% LiCl、鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0%至10% MeOH:DCM)純化，得到呈棕色固體之標題化合物(21.2 mg，30%產率)。LCMS (ES) m/z= 415 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.05 (s, 1H), 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.85 (dd, J= 8.6, 1.2 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.65 - 7.47 (m, 6H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 5.49 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.06 (m, 2H), 3.37 (ddd, J= 9.3, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.95 - 2.84 (m, 3H), 2.49 - 2.42 (m, 2H)。
實例 11 3-(2,5- 二苯基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 2,5- 二苯基 -3-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 將微波小瓶中之含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (20 mL)中之3-碘-2,5-二苯基-1H-吡咯(965 mg，2.66 mmol)、二苯基(三氟甲基)三氟甲磺酸鋶(2.192 g，5.31 mmol)及銅(506 mg, 7.97 mmol)之反應混合物加蓋及在60℃下加熱過夜。冷卻至室溫，將混合物用EtOAc稀釋，透過矽藻土墊過濾。將濾液轉移至分液漏斗中，用水、5% LiCl、鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色油殘留物，將其藉由矽膠層析法(0%至10% EtOAc:庚烷)純化，得到呈黃色油之標題化合物(644 mg，76%產率)。LCMS (ES) m/z= 288 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.99 (br s, 1H), 7.86 - 7.77 (m, 2H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 1H), 6.92 (d, J= 2.9 Hz, 1H)。
步驟 2 ： 3- 碘 -2,5- 二苯基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 向於冰浴中冷卻之含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (14 mL)中之2,5-二苯基-3-(三氟甲基)-1H-吡咯(644 mg，2.018 mmol)之溶液中逐滴添加含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (7 mL)中之N-碘琥珀醯亞胺(520 mg，2.219 mmol)之溶液。允許將反應混合物升溫上至室溫並攪拌2小時，然後加熱至50℃及在50℃下攪拌過夜。將混合物用EtOAc (75 mL)稀釋，用水、5% LiCl、鹽水洗滌及經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色黏性油殘留物，將其藉由矽膠層析法(0%至30% DCM:庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(754 mg，87%產率)。LCMS (ES) m/z= 412 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.29 (s, 1H), 7.71 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.36 (m, 8H)。
步驟 3 ： (E)-3-(2,5- 二苯基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙烯酸苄酯 向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (12 mL)中之3-碘-2,5-二苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯(752 mg，1.747 mmol)之溶液中添加丙烯酸苄酯(0.818 mL，5.24 mmol)、Et 3N (0.731 mL，5.24 mmol)及雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (125 mg，0.175 mmol)。將反應混合物用N 2脫氣，然後加熱至90℃及在90℃下攪拌過夜。將混合物冷卻至室溫，透過矽藻土墊過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到暗棕色油，將其藉由矽膠層析法(0%至75% DCM:庚烷)純化，得到呈淺棕色泡沫之標題化合物(706 mg，88%產率)。 LCMS (ES) m/z= 448 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  12.42 (s, 1H), 7.68 (d, J= 16.1 Hz, 1H), 7.58 - 7.43 (m, 10H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 6.09 (dd, J= 16.1, 1.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H)。
步驟 4 ： 3-(2,5- 二苯基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 ( 乙酸乙酯 ( 溶劑合物 ) ， 1:1) 向含於甲醇(15 mL)及乙酸乙酯(15 mL)中之(E)-3-(2,5-二苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)丙烯酸苄酯(702 mg，1.537 mmol)之溶液中添加Pd/C (德古蕯型E101 NE/W，10重量%負載乾基) (327 mg，0.154 mmol)。將混合物在真空下脫氣及在氫氣球下攪拌8小時。將反應混合物透過矽藻土墊過濾，及將濾液濃縮得到無色黏性油。將殘留物溶於EtOAc中，經Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(669 mg，92%產率)。LCMS (ES) m/z= 358 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.22 (br s, 1H), 11.77 (s, 1H), 7.58 - 7.32 (m, 10H), 4.04 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.91 - 2.81 (m, 2H), 2.49 - 2.41 (m, 2H), 2.00 (s, 3H), 1.18 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 5 ： 3-(2,5- 二苯基 -4-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 向含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (2.5 mL)中之3-(2,5-二苯基-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)丙酸(乙酸乙酯(溶劑合物)，1:1) (125 mg，0.265 mmol)及三乙胺(0.148 mL，1.062 mmol)之溶液中添加四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMMT) (117 mg，0.345 mmol)，及將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後添加(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(63.9 mg，0.398 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，及將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，30 mL)。將合併之有機萃取物用5% LiCl、鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到淺棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至60% 3:1 EtOAc/EtOH:庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(98.6 mg，80%產率)。LCMS (ES) m/z= 456 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.75 (s, 1H), 8.17 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 - 7.29 (m, 10H), 5.48 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.38 (ddd, J= 9.4, 7.5, 1.7 Hz, 1H), 2.95 - 2.81 (m, 3H), 2.46 - 2.38 (m, 2H)。
實例 12a 3-(5-(4- 氟苯基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 及實例 12b 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-4-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 丁 -1,4- 二酮 將無水氯化鋅(1.510 g，10.75 mmol)於甲苯(7 mL)中攪拌，及向此混合物中逐滴添加二乙胺(1.123 mL，10.75 mmol)，接著添加第三丁醇(1.028 mL，10.75 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下添加1-(4-氟苯基)乙-1-酮(1 g，7.17 mmol)及2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-酮(2.368 g，8.60 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌5天。添加水及EtOAc，將混合物透過矽藻土墊過濾，及將濾液轉移至分液漏斗中。分離有機層，及將水層進一步用EtOAc萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到黃色固體，將其藉由矽膠層析法(0%至15% EtOAc:庚烷)純化，得到呈淺黃色固體之標題化合物(1.81 g，76%產率)。LCMS (ES) m/z= 325 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.22 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 8.16 - 8.08 (m, 2H), 7.94 (d, J= 7.8 Hz, 2H), 7.44 - 7.35 (m, 2H), 3.51 - 3.41 (m, 4H)。
步驟 2 ： 2-(4- 氟苯基 )-5-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 將含於乙酸(40 mL)中之1-(4-氟苯基)-4-(4-(三氟甲基)苯基)丁-1,4-二酮(1.808 g，5.41 mmol)及乙酸銨(2.55 g，32.4 mmol)之混合物在115℃下加熱過夜。冷卻至室溫，將反應混合物倒入冰水中。收集白色沉澱及用水洗滌及空氣乾燥，得到呈米色固體之標題化合物(1.61 g，94%產率)。LCMS (ES) m/z= 304 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.46 (br s, 1H), 7.98 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.88 - 7.79 (m, 2H), 7.72 (d, J= 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.21 (m, 2H), 6.83 - 6.75 (m, 1H), 6.63 (dd, J= 3.4, 2.4 Hz, 1H)。
步驟 3 ： 5-((2-(4- 氟苯基 )-5-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮及 5-((5-(4- 氟苯基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 在0℃下，向於冰浴中冷卻之含於乙腈(8 mL)中之2-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯(400 mg，1.258 mmol)之溶液中分部分添加2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(355 mg，1.509 mmol)。於添加完成後，允許將反應混合物升溫上至室溫及在室溫下攪拌過夜。添加更多2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(74.0 mg，0.314 mmol)，及將反應混合物在室溫下再攪拌2天。將反應混合物在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至40% EtOAc:庚烷)純化，得到呈黃色固體之標題化合物之混合物(285 mg，47%產率)。LCMS (ES) m/z= 462 [M+H] +。針對主要異構體， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.38 (br s, 1H), 7.88 - 7.78 (m, 2H), 7.74 - 7.60 (m, 4H), 7.36 - 7.27 (m, 2H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.70 (t, J= 4.9 Hz, 1H), 3.25 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 1.83 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。
步驟 4 ： 3-(5-(4- 氟苯基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺及 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 向微波小瓶中之含於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP) (3.3 mL)中之5-((2-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮及5-((5-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮之混合物(284 mg，0.292 mmol)及(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(103 mg，0.643 mmol)之溶液中添加DIPEA (0.409 mL，2.339 mmol)。將小瓶加蓋及將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，然後在120℃下加熱過夜。冷卻至室溫，添加水，及將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，30 mL)。將合併之有機萃取物用5% LiCl、鹽水洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至50% 3:1 EtOAc/EtOH:庚烷)純化，得到呈黃色固體之標題化合物之混合物(188 mg)。
將以上混合物使用對掌性SFC方法(管柱IG (5 µm，4.6 mm x 150 mm)，共溶劑(40%乙醇)，溫度(30℃)，流率(3 mL/min))進一步純化，得到呈灰白色固體之3-(5-(4-氟苯基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(13 mg，9%產率)。LCMS (ES) m/z= 476 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.21 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.63 (m, 7H), 7.26 - 7.17 (m, 2H), 6.61 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.21 - 4.07 (m, 2H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 2.97 - 2.82 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 2H)。3-(2-(4-氟苯基)-5-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺亦呈灰白色固體(113.6 mg，78%產率)分離。LCMS (ES) m/z = 476 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.29 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.75 (s, 1H), 7.68 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.37 - 7.26 (m, 2H), 6.77 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.20 - 4.08 (m, 2H), 3.39 (ddd, J= 9.2, 7.2, 1.7 Hz, 1H), 2.92 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.43 (m, 2H)。
實例 13 3-(2,5- 雙 (4-( 二氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 2,5- 雙 (4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡咯 將含於四氫呋喃(THF) (5.0 mL)中之1H-吡咯(0.25 g，3.73 mmol)、B 2pin 2(0.946 g，3.73 mmol)、[Ir (cod) OMe] 2(0.037 g，0.056 mmol)及4,4'-二第三丁基-2,2'-二吡啶基(0.035 g，0.130 mmol)之混合物在80℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，將混合物用水(30 mL)稀釋及用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機萃取物用鹽水(30 mL)洗滌及經無水MgSO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物2,5-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡咯(0.88 g，2.207 mmol，59.2%產率)作為中間體無需進一步純化。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 9.31 (br s, 1 H) 6.86 (d, J=1.96 Hz, 2 H) 1.34 (s, 24 H)。
步驟 2 ： 2,5- 雙 (4-( 二氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 將含於1,4-二噁烷(8.0 mL)及水(2 mL)中之2,5-雙(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)-1H-吡咯(750 mg，1.881 mmol)、1-溴-4-(二氟甲基)苯(779 mg，3.76 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (217 mg，0.188 mmol)及碳酸鉀(780 mg，5.64 mmol)之混合物在100℃下攪拌2小時。於冷卻至室溫後，將混合物用鹽水(20 mL)稀釋及用乙酸乙酯(20 mL)萃取。將有機萃取物用鹽水(20 mL)洗滌及經無水MgSO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用0至30%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離純化，得到呈淺棕色固體之標題化合物(500 mg，54.1%產率)。LC-MS m/ z320.1 (M+H) +, 1.30 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.50 (br s, 1 H) 7.93 (d, J=8.31 Hz, 4 H) 7.59 (d, J=8.80 Hz, 4 H) 6.88 - 7.18 (m, 2 H) 6.77 (d, J=2.45 Hz, 2 H)。
步驟 3 ： 5-((2,5- 雙 (4-( 二氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 在室溫下，向含於乙腈(10 ml)中之2,5-雙(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯(0.5 g，1.566 mmol)之溶液中分部分添加2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(0.442 g，1.879 mmol)。於添加後，將混合物在室溫下攪拌2小時。向混合物中添加另外2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(0.221 g，0.94 mmol)及在室溫下攪拌過夜。向混合物中添加另外2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(0.221 g，0.94 mmol)及將其攪拌過夜。添加另外2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(0.221 g，0.94 mmol)及在室溫下攪拌3天。將混合物濃縮及將粗產物經急驟管柱層析法在矽膠上利用0至40%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物5-((2,5-雙(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(220 mg，0.463 mmol，29.6%產率)。LC-MS m/ z476.2 (M+H) +, 0.78 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.32 - 11.42 (m, 1 H) 7.80 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.70 - 7.77 (m, 2 H) 7.62 - 7.69 (m, 2 H) 7.56 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 6.86 - 7.24 (m, 2 H) 6.56 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 4.72 (t, J=5.14 Hz, 1 H) 3.32 (d, J=4.89 Hz, 2 H) 1.84 (s, 3 H) 1.68 (s, 3 H)。
步驟 4 ： 3-(2,5- 雙 (4-( 二氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 將含於N-甲基-2-吡咯啶酮(NMP) (2.5 mL)中之5-((2,5-雙(4-(二氟甲基)苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(215 mg，0.452 mmol)、(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(83 mg，0.543 mmol)及DIPEA (0.316 mL，1.809 mmol)之混合物在120℃下攪拌18小時。於冷卻至室溫後，將混合物用水稀釋及用乙酸乙酯萃取。將有機萃取物濃縮及將粗產物藉由逆相HPLC (30至85%乙腈:水(用氨水調整至pH 10之含10 mM碳酸氫銨之H 2O)，XSELECT CSH C18管柱(150 mm x 30 mm)，40 mL/min，19分鐘梯度)純化，得到呈白色固體之標題化合物(70 mg，31.6%產率)。LC-MS m/ z490.1 (M+H) +, 0.94 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.29 (br d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.21 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.90 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.76 (s, 1 H) 7.62 - 7.72 (m, 4 H) 7.55 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 6.86 - 7.23 (m, 2 H) 6.74 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.06 - 4.21 (m, 2 H) 3.35 - 3.46 (m, 1 H) 2.93 (dd, J=9.78, 6.85 Hz, 1 H) 2.86 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 2.44 - 2.50 (m, 2 H)。
實例 14 3-(5-(4- 氟苯基 )-2-( 對甲苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 2-(4- 氟苯基 )-4- 碘 -1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 將含於四氫呋喃(THF) (100 mL)中之4-氟苯甲醯氯(4.73 mL，40 mmol)、丙-2-炔-1-基胺基酸甲酸第三丁酯(6.21 g，40.0 mmol)、雙(三苯基膦)氯化鈀(II) (0.562 g，0.800 mmol)、碘化銅(I) (0.305 g，1.600 mmol)及TEA (6.13 mL，44.0 mmol)之混合物在室溫下攪拌1小時。然後向混合物中添加碘化鈉(30.0 g，200 mmol)、對甲苯磺酸一水合物(15.22 g，80 mmol)及第三丁醇(20 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將混合物用鹽水(100 mL)稀釋及用乙酸乙酯(50 mL)萃取。將有機萃取物用水(2 x 100 mL)洗滌及經無水MgSO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮。將粗產物經急驟管柱層析法在矽膠上利用0至10%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之標題化合物2-(4-氟苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(12.5 g，32.3 mmol，81%產率)。LC-MS m/ z388.0 (M+H) +, 1.51 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.49 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 7.34 - 7.43 (m, 2 H) 7.21 (t, J=9.05 Hz, 2 H) 6.38 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 1.33 (s, 9 H)。
步驟 2 ： 2-(4- 氟苯基 )-4-(3- 甲氧基 -3- 側氧基丙基 )-1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 向含有2-(4-氟苯基)-4-碘-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(8.6 g，22.21 mmol)及RuPhos Pd G3 (0.557 g，0.666 mmol) (用N 2回填)之圓底燒瓶中添加(3-甲氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) 0.5M含於THF中(133 ml，66.6 mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘及將吡咯溶解。將反應混合物加熱至60℃並攪拌2小時。於冷卻至室溫後，將混合物倒入冰水中及用飽和NH 4Cl (aq) (100 mL)及乙酸乙酯(200 mL)稀釋。分離有機層及用鹽水(2 x 200 mL)洗滌。將有機物經無水MgSO 4乾燥及過濾。將濾液濃縮及將粗產物藉由急驟管柱層析法利用0至10%乙酸乙酯/庚烷之梯度純化，得到呈黑色油之標題化合物2-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(6.32 g，18.19 mmol，82%產率)。LC-MS m/ z348.2 (M+H) +, 1.34 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 7.35 (dd, J=9.05, 5.62 Hz, 2 H) 7.16 - 7.25 (m, 2 H) 7.08 - 7.16 (m, 1 H) 6.16 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 3.61 (s, 3 H) 2.66 (br d, J=5.87 Hz, 2 H) 2.57 - 2.63 (m, 2 H) 1.32 (s, 9 H)。
步驟 3 ： 3-(1-( 第三丁氧羰基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 在室溫下，向含於甲醇(25 mL)及四氫呋喃(THF) (25 mL)中之2-(4-氟苯基)-4-(3-甲氧基-3-側氧基丙基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(6.3 g，18.14 mmol)之溶液中緩慢添加含LiOH (1.303 g，54.4 mmol)之水(16 mL)。於添加後，將混合物在室溫下攪拌10分鐘，及然後於冰浴中冷卻。將混合物在0℃下用6.0N HCl (aq)酸化至pH = 5至6及然後移除有機溶劑。過濾所得沉澱，用水洗滌及乾燥，得到呈淺棕色固體之標題化合物，其用作中間體無需進一步純化。LC-MS m/ z334.1 (M+H) +, 0.75 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.11 (br s, 1 H) 7.31 - 7.38 (m, 2 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.12 - 7.15 (m, 1 H) 6.17 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 2.60 - 2.68 (m, 2 H) 2.42 - 2.50 (m, 2 H) 1.32 (s, 9 H)。
步驟 4 ： 2-(4- 氟苯基 )-4-(3-(((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 將含於N,N-二甲基甲醯胺(DMF) (44.4 ml)中之3-(1-(第三丁氧羰基)-5-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)丙酸(5.55 g，13.32 mmol)、(3S,4R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(3.05 g，19.98 mmol)、四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMMT) (6.55 g，19.98 mmol)及TEA (8.35 ml，59.9 mmol)之混合物在室溫下攪拌2小時。將其用水(100 mL)稀釋及用乙酸乙酯(200 mL)萃取。將有機萃取物用鹽水(2 x 150 mL)洗滌及經無水MgSO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析法利用10%至65%乙酸乙酯/乙醇(3:1)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈黃色固體之標題化合物2-(4-氟苯基)-4-(3-(((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(5.5 g，12.75 mmol，96%產率)。LC-MS m/ z432.2 (M+H) +, 0.94 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 8.15 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.33 - 7.40 (m, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 3 H) 6.19 (d, J=1.96 Hz, 1 H) 5.39 - 5.50 (m, 1 H) 4.06 - 4.18 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 1 H) 2.89 - 2.95 (m, 1 H) 2.59 - 2.69 (m, 2 H) 2.35 - 2.44 (m, 2 H) 1.33 (s, 9 H)。
步驟 5 ： 2- 溴 -5-(4- 氟苯基 )-3-(3-(((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 在0℃下，向含於四氫呋喃(THF) (100 mL)中之2-(4-氟苯基)-4-(3-(((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(5.4 g，12.52 mmol)之溶液中添加NBS (2.228 g，12.52 mmol)。將混合物在0℃下攪拌30分鐘。將其用100 mL飽和Na 2S 2O 3(aq)處理及攪拌5分鐘，然後向其中添加鹽水(100 mL)及用乙酸乙酯(150 mL)萃取。將有機萃取物用鹽水(200 mL)洗滌及經無水MgSO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用20%至70%乙酸乙酯/乙醇(3:1)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈白色固體之標題化合物2-溴-5-(4-氟苯基)-3-(3-(((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(6.07 g，11.89 mmol，95%產率)。LC-MS m/ z510.0 (M+H) +, 0.99 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.19 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.75 (s, 1 H) 7.31 - 7.37 (m, 2 H) 7.20 - 7.28 (m, 2 H) 6.36 (s, 1 H) 5.46 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.06 - 4.19 (m, 2 H) 3.35 - 3.41 (m, 1 H) 2.91 (dd, J=9.29, 6.85 Hz, 1 H) 2.59 - 2.67 (m, 2 H) 2.34 - 2.43 (m, 2 H) 1.31 (s, 9 H)。
步驟 6 ： 5-(4- 氟苯基 )-3-(3-(((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 )-2-( 對甲苯基 )-1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 將含於1,4-二噁烷(1.5 mL)及水(0.5 mL)中之2-溴-5-(4-氟苯基)-3-(3-(((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(120 mg，0.235 mmol)、對甲苯基硼酸(38.4 mg，0.282 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (14 mg，0.012 mmol)及碳酸鉀(65.0 mg，0.470 mmol)之混合物在100℃下攪拌1小時。於冷卻至室溫後，將混合物用鹽水(2 mL)稀釋及用乙酸乙酯(2 mL)萃取。將有機萃取物經無水MgSO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用10%至55%乙酸乙酯/乙醇(3:1)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈灰白色固體之標題化合物5-(4-氟苯基)-3-(3-(((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)-2-(對甲苯基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(72 mg，0.138 mmol，58.7%產率)。LC-MS m/ z522.2 (M+H) +, 1.13 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 8.12 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.74 (s, 1 H) 7.35 - 7.42 (m, 2 H) 7.13 - 7.28 (m, 6 H) 6.31 (s, 1 H) 5.43 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.06 - 4.18 (m, 2 H) 3.34 - 3.39 (m, 1 H) 2.90 (dd, J=9.78, 6.85 Hz, 1 H) 2.43 - 2.49 (m, 2 H) 2.37 (s, 3 H) 2.29 - 2.35 (m, 2 H) 1.10 (s, 9 H)。
步驟 7 ： 3-(5-(4- 氟苯基 )-2-( 對甲苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 將含於異丙醇(1.5 mL)中之5-(4-氟苯基)-3-(3-(((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)胺基)-3-側氧基丙基)-2-(對甲苯基)-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(70 mg，0.134 mmol)之溶液經由微波反應器在正常吸收下在140℃下照射2小時。於冷卻至室溫後，將混合物濃縮及將粗產物溶解於DMSO (1.5 mL)中及經MDAP (甲酸，擴充方法C)純化，得到呈白色固體之標題化合物3-(5-(4-氟苯基)-2-(對甲苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(23 mg，0.055 mmol，40.7%產率)。LC-MS m/ z422.2 (M+H) +, 0.90 min (滯留時間)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 10.96 (br d, J=2.45 Hz, 1 H) 8.17 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.71 - 7.79 (m, 3 H) 7.42 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.26 (d, J=7.82 Hz, 2 H) 7.17 (t, J=9.05 Hz, 2 H) 6.52 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 5.46 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 3.36 - 3.41 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=9.29, 6.85 Hz, 1 H) 2.80 (dd, J=8.80, 6.85 Hz, 2 H) 2.40 - 2.45 (m, 2 H) 2.35 (s, 3 H)。 表 3
實例編號 結構 名稱 LCMS m/z[M+H] + 1 H-NMR (400 MHz)
15 3-(2-(4-( 二氟甲基 ) 苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS458.2 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.13 (br d, J=1.96 Hz, 1 H) 8.20 (d, J=7.83 Hz, 1 H) 7.72 - 7.83 (m, 3 H) 7.65 (q, J=8.64 Hz, 4 H) 7.20 (t, J=8.80 Hz, 2 H) 6.89 - 7.08 (m, 1 H) 6.58 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 5.47 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 3.36 - 3.43 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=9.78, 6.85 Hz, 1 H) 2.79 - 2.88 (m, 2 H) 2.42 - 2.49 (m, 2 H)
16 3-(2-(4- 氯苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS442.1 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6 ) δ ppm 11.01 - 11.13 (m, 1 H) 8.19 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.69 - 7.85 (m, 3 H) 7.42 - 7.60 (m, 4 H) 7.12 - 7.26 (m, 2 H) 6.56 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 5.46 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 4.06 - 4.21 (m, 2 H) 3.35 - 3.43 (m, 1 H) 2.92 (dd, J=9.54, 6.60 Hz, 1 H) 2.81 (dd, J=8.80, 6.85 Hz, 2 H) 2.41 - 2.48 (m, 2 H)
實例 17 (3 S,4 R)-3-((3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -2- 酮 步驟 1 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸乙酯 將含於乙醇(61 mL)中之(3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸) (3 g，9.17 mmol)及H 2SO 4(0.049 mL，0.917 mmol)之溶液在70℃下加熱3小時。將反應於真空中濃縮。將殘留物用EtOAc (125 mL)稀釋，及將混合物用飽和NaHCO 3(50 mL)，然後飽和NaCl (10 mL)洗滌。將有機層乾燥(Na 2SO 4)，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(80 g矽膠)，利用0至15% EtOAc:庚烷溶離純化，得到呈淺粉色固體之標題化合物(2.875 g，84%產率)。LCMS (ES) m/z= 356 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.08 (br d, J= 1.9 Hz, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.52 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.48 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.04 (q, J= 7.1 Hz, 2H), 2.84 - 2.78 (m, 2H), 2.63 - 2.57 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.1 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙醛 在-78℃下，在氮氣下，向含於甲苯(17.6 mL)中之3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸乙酯(0.5 g，1.407 mmol)之溶液中逐滴添加二異丁基氫化鋁(1M含於甲苯中，1.913 mL，1.913 mmol)。於-78℃下2小時後，將反應用1 M HCl (20 mL)淬滅，首先緩慢，然後分部分。將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，然後25 mL)。將合併之有機萃取物用飽和NaCl (20 mL)洗滌，乾燥(Na 2SO 4)，過濾及於真空中濃縮。將粗產物吸附至isolute及藉由管柱層析法(40 g矽膠)，利用10至25% EtOAc:庚烷溶離純化，得到呈白色固體之標題化合物(313 mg，68%)。LCMS (ES) m/z= 312 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.08 (br s, 1H), 9.72 (t, J= 1.2 Hz, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 2H), 6.48 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.86 - 2.72 (m, 4H)。
步驟 3 ： (3 S,4 R)-3-((3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -2- 酮 向含於MeOH (3 mL)中之(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(0.076 g，0.496 mmol)之懸浮液中添加Et 3N (0.069 mL，0.496 mmol)。將混合物攪拌5分鐘，然後添加3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙醛(0.103 g，0.331 mmol) (懸浮於3 mL MeOH中)及AcOH (0.047 mL，0.827 mmol)，接著添加NaCNBH 3(0.042 g，0.662 mmol)。於40分鐘後，將反應濃縮及溶於DCM (10 mL)及1N NaOH (5 mL)中。在兩層之間形成沉澱。藉由吸量管移除大多數水層。添加水(5 mL)，及藉由吸量管移除大多數水層。添加飽和NaCl (5 mL)，及將雙相混合物(在兩層之間含有沉澱)真空過濾。將濾餅用1:1 DCM:水(4 X 1 mL)洗滌，得到呈淺黃色固體之標題化合物(111 mg，79%)。LCMS (ES) m/z= 412 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，甲醇-d 4 ) δ ppm 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 7.3, 9.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 6.9 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 6.4, 9.8 Hz, 1H), 2.90 - 2.80 (m, 2H), 2.68 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H)。
類似於實例17製備表4中所述之化合物： 表 4
實例編號 結構 名稱 LCMS m/z[M+H] + 1 H-NMR (400 MHz)
18 (3 R,4 S)-3-((3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙基 ) 胺基 )-4- 羥基吡咯啶 -2- 酮 LCMS412 1 H NMR(400 MHz，甲醇-d 4 ) δ ppm 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.19 - 7.12 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.45 (s, 1H), 4.26 - 4.19 (m, 1H), 3.54 (dd, J= 7.3, 9.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 3.05 (dd, J= 6.4, 10.0 Hz, 1H), 2.90 - 2.79 (m, 2H), 2.68 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 1.93 - 1.84 (m, 2H)
實例 19 (1 s,3 S)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 R,4 S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 步驟 1 ： 2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 將含於THF (15 mL)中之4-(4-氟苯基)-4-側氧基丁腈(400 mg，2.258 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(632 mg，4.52 mmol)及氯化鋅(615 mg，4.52 mmol)之溶液用氮氣鼓泡5分鐘，之後添加Ni(dppe)Cl 2(120 mg，0.226 mmol)。將反應混合物在100℃攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋及用NaHCO 3及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO 4)，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(40 g矽膠)，利用0至100% EtOAc:庚烷溶離純化，得到標題化合物(500 mg，87%)。LCMS (ES) m/z= 254 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.29 - 11.18 (m, 1H), 7.78 (dd, J= 5.4, 9.3 Hz, 4H), 7.22 (t, J= 9.0 Hz, 4H), 6.55 (d, J= 2.4 Hz, 2H)。
步驟 2 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲酸 向含於DCM (10 mL)中之2,5-雙(4-氟苯基)-1 H-吡咯(500 mg，1.959 mmol)、3-側氧基環丁烷-1-甲酸(246 mg，2.155 mmol)及三乙基矽烷(1.564 mL，9.79 mmol)之溶液中緩慢添加TFA (0.9 mL，9.79 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物用EtOAc稀釋及用NaHCO 3及鹽水洗滌。將有機層乾燥(MgSO 4)，過濾及於真空中濃縮。將粗產物藉由管柱層析法(40 g矽膠)，利用0至100% EtOAc:庚烷溶離純化，得到標題化合物(470 mg，68%)。LCMS (ES) m/z= 354 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 12.06 (s, 1H), 11.11 - 10.99 (m, 1H), 7.87 - 7.69 (m, 2H), 7.55 - 7.38 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.19 (br d, J= 4.4 Hz, 2H), 6.76 - 6.59 (m, 1H), 3.64 - 3.52 (m, 1H), 3.43 - 3.33 (m, 1H), 3.16 - 3.06 (m, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 1H), 2.37 - 2.28 (m, 1H), 2.26 - 2.17 (m, 1H)。
步驟 3 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 R,4 S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 向含於DMF (5 mL)中之3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)環丁烷-1-甲酸(200 mg，0.566 mmol)及2-氯-4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪(119 mg，0.679 mmol)之溶液中添加 N-甲基嗎啉(0.187 mL，1.698 mmol)及(3 R,4 S)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(104 mg，0.679 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將粗產物混合物藉由MDAP系統，使用XSELECT CSH C18管柱(150 mm X 30 mm i.d. 5 μm填裝直徑在環境溫度下)，利用30至85% MeCN/H 2O/0.1%甲酸溶離純化，得到標題化合物(160 mg，63%)。LCMS (ES) m/z= 452 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.13 - 10.99 (m, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 3H), 7.52 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.20 (s, 2H), 6.78 - 6.58 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.45 (dd, J= 1.7, 5.6 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.13 - 4.05 (m, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.96 - 2.88 (m, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.25 (br s, 2H)。
步驟 4 ： (1 s,3 S)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 R,4 S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 使3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 R,4 S)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)環丁烷-1-甲醯胺(150 mg)經歷對掌性HPLC純化，使用Chiralpak IC管柱(5 µm，20 mm X 250 mm)及等梯度85:15庚烷:乙醇與50 mM乙酸銨。溫度為環境且流率為20 mL/min。樣品濃度為10 mg/mL及注射體積為1 mL。將第一溶離異構體於真空中濃縮及凍乾，得到標題化合物(47.7 mg，32%)。分析型對掌性HPLC：＞99%對掌性純度。LCMS (ES) m/z= 452 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.10 - 11.00 (m, 1H), 8.06 - 7.92 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.51 - 7.45 (m, 2H), 7.32 - 7.23 (m, 2H), 7.18 (s, 2H), 6.62 - 6.58 (m, 1H), 5.46 - 5.42 (m, 1H), 4.21 - 4.13 (m, 1H), 4.07 (s, 1H), 3.41 - 3.33 (m, 2H), 2.99 - 2.87 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.28 - 2.19 (m, 2H)。
類似於實例19製備表5中所述之化合物： 表 5
實例編號 結構 名稱 LCMS m/z[M+H] + 1 H-NMR
20 (1 r,3 R)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 R,4 S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 LCMS452 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.02 - 7.96 (m, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.47 - 7.40 (m, 2H), 7.31 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (s, 2H), 6.77 - 6.72 (m, 1H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.95 - 2.89 (m, 1H), 2.55 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 2H)
21 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 LCMS452 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.07 (br d, J= 2.9 Hz, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.84 - 7.73 (m, 2H), 7.53 - 7.40 (m, 2H), 7.28 (s, 2H), 7.25 - 7.16 (m, 2H), 6.81 - 6.73 (m, 1H), 6.64 - 6.57 (m, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 4.04 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 3.67 - 3.56 (m, 1H), 3.44 - 3.34 (m, 1H), 3.18 - 3.05 (m, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.35 - 2.19 (m, 2H)
22 (1 r,3 S)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 LCMS452 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.06 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 - 7.93 (m, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.43 (dd, J= 5.9, 8.8 Hz, 2H), 7.32 - 7.24 (m, 2H), 7.20 (t, J= 8.8 Hz, 2H), 6.75 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 5.9 Hz, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.17 - 3.07 (m, 1H), 2.94 - 2.88 (m, 1H), 2.54 - 2.51 (m, 1H), 2.49 - 2.46 (m, 1H), 2.32 - 2.20 (m, 2H)
23 (1 r,3 R)-3-(2-(4- 氟苯基 )-5- 苯基 -1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 R,4 S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 LCMS434 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.07 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.06 - 7.94 (m, 1H), 7.83 - 7.67 (m, 3H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 7.19 - 7.13 (m, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 5.49 - 5.44 (m, 1H), 4.21 - 4.14 (m, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.61 (br t, J= 7.8 Hz, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 3.15 - 3.08 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 1H), 2.57 - 2.53 (m, 1H), 2.47 - 2.41 (m, 1H), 2.33 - 2.20 (m, 2H)
24 (1 r,3 R)-3-(5-(4- 氟苯基 )-2- 苯基 -1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 R,4 S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 LCMS434 1 H NMR(400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.13 - 11.00 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.83 - 7.77 (m, 2H), 7.74 - 7.69 (m, 1H), 7.42 (s, 4H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 5.46 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.22 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (s, 1H), 3.71 - 3.60 (m, 1H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 2.95 - 2.88 (m, 1H), 2.55 - 2.52 (m, 1H), 2.48 - 2.46 (m, 1H), 2.33 - 2.21 (m, 2H)
25 (1 r,3 r)- N-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 LCMS410 1 H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.07 (br d, J= 2.2 Hz, 1H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.80 - 7.76 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (s, 3H), 7.20 (s, 2H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.75 - 6.72 (m, 1H), 3.64 (d, J= 5.9 Hz, 2H), 3.60 - 3.55 (m, 1H), 3.18 - 3.12 (m, 1H), 2.49 - 2.45 (m, 2H), 2.26 - 2.20 (m, 2H)
26 (1 r,3 R)-3-(5-(3- 氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 R,4 S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 LCMS452 1 H NMR(600 MHz, DMSO-d 6 ): δ ppm 11.19 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.59 - 7.61 (m, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 2H), 7.36 - 7.41 (m, 1H), 7.29 (t, J= 8.5 Hz, 2H), 6.96 (t, J= 8.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.13 - 4.19 (m, 1H), 4.08 - 4.13 (m, 1H), 3.56 - 3.63 (m, 1H), 3.33 - 3.42 (m, 1H), 3.12 (s, 1H), 2.91 (dd, J= 9.5, 7.2 Hz, 1H), 2.47 - 2.50 (m, 2H), 2.23 - 2.29 (m, 2H)
實例 27 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3R,4S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 2,5- 二側氧基吡咯啶 -1- 酯 在N 2範圍下，將3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)丙酸(5 g，15.28 mmol)懸浮於二氯甲烷(DCM) (150 mL)中。添加TEA (8.52 mL，61.1 mmol)，接著添加碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯) (8.61 g，33.6 mmol)。將渾濁懸浮液在25℃下攪拌2小時。於2小時後，懸浮液變得不太渾濁。
將已沉澱之米色固體(NHS副產物)過濾及將濾液於真空中濃縮。將所得透明棕色膠重新溶解於EtOAc中及用飽和碳酸氫鹽水溶液洗滌兩次，經Na 2SO 4乾燥，於真空中濃縮，用DCM追逐兩次及放在高真空下24小時。
得到呈米色固體之標題化合物(7.4 g，17.44 mmol，114%產率)。LCMS (ES) m/z= 425.2 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.82 (s, 4 H) 2.87 - 2.93 (m, 2 H) 2.96 - 3.02 (m, 2 H) 6.61 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.15 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 -7.33 (m, 2 H) 7.50 - 7.58 (m, 2 H) 7.70 - 7.76 (m, 2 H) 11.14 (br d, J=1.96 Hz, 1 H)。
實例 27 至 38 之通用陣列程序製備含於DCM中之3-(2,5-雙(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)丙酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-酯(0.100 g，0.2 mmol，每1 mL)之儲備溶液及經由多吸量管分配至各含有0.2 mmol建構組元胺之4 mL小瓶中。於各小瓶中經由多吸量管分配TEA (0.112 mL，0.800 mmol)。將反應在25℃下攪拌24小時。將所有樣品在N 2乾燥裝置上乾燥1小時。
將含有經BOC保護之胺之產物用1 mL 4M HCl之二噁烷溶液處理，通風及攪拌90分鐘。將此等在N 2乾燥裝置上乾燥3小時。
將所有經乾燥樣品溶解於1 mL DMSO中，透過0.5 μm過濾器塊過濾及經由Waters MDAP或Teledyne ISCO ACCQ PrepHP150 HPLC利用具有酸性或鹼性改性劑之各種梯度純化。
步驟 2 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3R,4S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 將粗物質在MDAP HPLC (Phenomenex Gemini C18，50 x 30 mm，5 μm管柱，25至65%梯度乙腈/水與0.1%甲酸，40 mL/min流率，22分鐘運行時間)上純化。
得到呈白色固體之標題化合物(38.0 mg，0.089 mmol，44.7%產率)。LCMS (ES) m/z= 426 [M+H] + 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.43 (dd, J=9.05, 6.60 Hz, 2 H) 2.78 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 2.91 (dd, J=9.54, 6.60 Hz, 1 H) 3.32 (s, 1 H) 3.38 (ddd, J=9.17, 7.46, 1.47 Hz, 1 H) 4.07 - 4.18 (m, 2 H) 5.45 (d, J=5.38 Hz, 1 H) 6.53 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.32 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 2 H) 7.73 - 7.77 (m, 2 H) 8.17 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 11.03 (br d, J=1.96 Hz, 1 H)。
類似於實例27製備表6中所述之化合物： 表 6
實例編號 結構 名稱 LCMS m/z[M+H] + 1 H-NMR (400 MHz)
28 (S)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS410 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 2.24 - 2.33 (m, 1 H) 2.39 - 2.44 (m, 2 H) 2.73 - 2.79 (m, 2 H) 3.13 - 3.19 (m, 2 H) 4.30 (dt, J=10.15, 8.38 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 - 7.30 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 11.02 (br d, J=2.45 Hz, 1 H)
29 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(1,3- 二羥基丙 -2- 基 ) 丙醯胺 LCMS401 1 H NMR(400 MHz，甲醇- d4) δ ppm 2.54 (dd, J=8.31, 6.85 Hz, 2 H) 2.92 (t, J oro=7.83 Hz, 2 H) 3.57 (d, J=5.87 Hz, 4 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H) 6.43 (s, 1 H) 7.03 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 - 7.18 (m, 2 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.59 - 7.65 (m, 2 H) 7.65 - 7.69 (m, 1 H) 8.39 (s, 1 H)
30 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(1-( 羥甲基 ) 環丙基 ) 丙醯胺 LCMS397 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.46 - 0.51 (m, 2 H) 0.62 - 0.66 (m, 2 H) 2.32 (dd, J=8.31, 6.85 Hz, 2 H) 2.72 (t, J=7.58 Hz, 2 H) 3.40 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 4.67 - 4.71 (m, 1 H) 6.43 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.47 - 7.56 (m, 2 H) 7.65 - 7.74 (m, 2 H) 8.11 (s, 1 H) 11.01 (br d, J=1.96 Hz, 1 H)
31 (R)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS410 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.69 - 1.81 (m, 1 H) 2.23 - 2.33 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 2.72 - 2.81 (m, 2 H) 3.11 - 3.20 (m, 2 H) 4.30 (dt, J=10.27, 8.31 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.14 - 7.21 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.51 7.58 (m, 2 H) 7.69 - 7.77 (m, 2 H) 7.80 (s, 1 H) 8.13 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 11.02 (br d, J=1.96 Hz, 1 H)
32 (S)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(1- 氟 -3- 羥基丙 -2- 基 ) 丙醯胺 LCMS403 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.42 (dd, J=8.56, 6.60 Hz, 2 H) 2.71 - 2.80 (m, 2 H) 3.33 - 3.45 (m, 2 H) 3.88 - 4.04 (m, 1 H) 4.29 - 4.41 (m,1 H) 4.41 - 4.52 (m, 1 H) 4.86 (t, J=5.62 Hz, 1 H) 6.45 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.14 - 7.22 (m, 2 H) 7.23 - 7.31 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 2 H) 7.65 - 7.74(m, 2 H) 7.89 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 11.02 (br d, J=2.45 Hz, 1 H)
33 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(1- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS426 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.74 (dq, J=12.41, 8.74 Hz, 1 H) 2.19 - 2.31 (m, 1 H) 2.38 - 2.45 (m, 2 H) 2.77 (t, J=7.83 Hz, 2 H) 3.37 -3.45 (m, 2 H) 4.32 (q, J=8.80 Hz, 1 H) 6.50 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 2 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.68 - 7.79 (m, 2 H) 8.26 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 9.74 (s, 1 H) 11.03 (br d, J=2.45 Hz, 1 H)
34 N-((1S,2S)-2- 胺基環丁基 )-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS396 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.33 - 1.39 (m, 2 H) 1.87 - 1.94 (m, 3 H) 2.34 - 2.38 (m, 1 H) 2.74 - 2.78 (m, 2 H) 3.11 - 3.14 (m, 1 H) 3.86 -3.89 (m, 1 H) 6.45 (br d, J=2.91 Hz, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 7.27 - 7.31 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 8.10 (br d, J=7.63 Hz, 1H) 8.28 - 8.30 (m, 1 H) 11.05 (br d, J=7.99 Hz, 1 H)
35 (R)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(1- 羥基丙 -2- 基 ) 丙醯胺 LCMS385 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.99 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 2.29 - 2.40 (m, 2 H) 2.70 - 2.78 (m, 2 H) 3.17 (dt, J=10.03, 5.26 Hz, 1 H) 3.69 -3.80 (m, 1 H) 4.63 (br s, 1 H) 6.45 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.14 - 7.23 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.51 - 7.57 (m, 2 H) 7.60 (d, J=7.82 Hz, 1 H) 7.66 -7.74 (m, 2 H) 11.02 (br d, J=1.96 Hz, 1 H)
36 (S)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(1,1,1- 三氟 -3- 羥基丙 -2- 基 ) 丙醯胺 LCMS439 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.51 - 2.53 (m, 2 H) 2.73 - 2.82 (m, 2 H) 3.51 - 3.59 (m, 1 H) 3.64 (dt, J=11.13, 5.44 Hz, 1 H) 4.49 - 4.62 (m, 1 H) 5.10 - 5.18 (m, 1 H) 6.46 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.15 - 7.23 (m, 2 H) 7.24 - 7.33 (m, 2 H) 7.50 - 7.57 (m, 2 H) 7.67 - 7.74 (m, 2 H) 8.39 (d, J=8.80 Hz, 1 H) 11.00 - 11.10 (m, 1 H)
37 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3R,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS426 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.51 - 2.60 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 2 H) 3.03 (dd, J=10.76, 1.47 Hz, 1 H) 3.43 (dd, J=10.76, 3.91 Hz, 1 H) 4.18 - 4.23 (m, 1 H) 4.44 (dd, J=8.31, 4.89 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 6.51 (d, J=2.45 Hz, 1 H) 7.15 - 7.21 (m, 2 H) 7.25 - 7.31 (m, 2 H) 7.52- 7.58 (m, 2 H) 7.71 - 7.75 (m, 2 H) 7.78 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 11.02 (br d, J=1.96 Hz, 1 H)
38 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS426 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.51 - 2.58 (m, 2 H) 2.74 - 2.81 (m, 2 H) 3.03 (dd, J=10.76, 1.96 Hz, 1 H) 3.43 (dd, J=10.76, 3.91 Hz, 1 H) 4.21 (q, J=4.08 Hz, 1 H) 4.44 (dd, J=8.56, 5.14 Hz, 1 H) 5.19 (d, J=3.91 Hz, 1 H) 6.52 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.15 - 7.22 (m, 2 H) 7.24 - 7.31 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.70 - 7.81 (m, 4 H) 11.02 (br d, J=1.96 Hz, 1 H)
實例 39 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(2- 側氧基環戊基 ) 丙醯胺 粗物質類似於實例28至38製備，僅純化方法不同。此處，實例39係在Teledyne ISCO ACCQ PrepHP150 HPLC (CSH Xselect管柱，30 x 75 mm，5 μm，40至70%梯度乙腈/水與0.1%甲酸，45 mL/min流率，10分鐘運行時間)上純化。
得到呈白色固體之標題化合物(31.7 mg，0.078 mmol，33.4%產率)。LCMS (ES) m/z= 409 [M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲醇- d4) δ ppm 1.72 - 1.90 (m, 2 H) 2.00 - 2.09 (m, 1 H) 2.17 - 2.38 (m, 3 H) 2.48 - 2.60 (m, 2 H) 2.87 - 2.93 (m, 2 H) 4.09 (dd, J=10.76, 8.31 Hz, 1 H) 6.43 - 6.46 (m, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.47 - 7.53 (m, 2 H) 7.59 - 7.66 (m, 2 H) 10.52 (br s,1 H)。
類似於實例39製備及純化表7中所述化合物：
實例編號 結構 名稱 LCMS m/z[M+H] + 1 H-NMR (400 MHz)
40 (S)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(2- 側氧基四氫呋喃 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS411 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.09 - 2.17 (m, 2 H) 2.36 - 2.40 (m, 1 H) 2.41 - 2.44 (m, 1 H) 2.75 - 2.80 (m, 2 H) 4.17 - 4.23 (m, 1 H) 4.34 (td, J=8.81, 1.63 Hz, 1 H) 4.55 (dt, J=10.17, 8.90 Hz, 1 H) 6.49 (br d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.16 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.33 (m, 2 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 7.71 - 7.77 (m, 2 H) 8.40 - 8.44 (m, 1 H) 11.04 (br s, 1 H)
41       N-(1-( 胺基甲基 ) 環丙基 )-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS396 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.55 - 0.59 (m, 2 H) 0.70 - 0.75 (m, 2 H) 2.34 - 2.38 (m, 2 H) 2.71 - 2.78 (m, 4 H) 6.43 (br d, J=2.91 Hz, 1H) 7.20 (br t, J=8.90 Hz, 2 H) 7.28 (br t, J=8.90 Hz, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.73 (m, 2 H) 8.19 - 8.23 (m, 1 H) 8.35 - 8.37 (m, 1 H) 11.04 (br s, 1 H)
42 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(1-( 羥甲基 ) 環丁基 ) 丙醯胺 LCMS411 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.63 - 1.70 (m, 1 H) 1.71 - 1.78 (m, 1 H) 1.99 - 2.07 (m, 4 H) 2.33 - 2.39 (m, 2 H) 2.71 - 2.76 (m, 2 H) 3.50 (d, J=5.87 Hz, 2 H) 4.79 (t, J=5.69 Hz, 1 H) 6.47 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.52 - 7.56 (m, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 2H) 7.81 (s, 1 H) 11.03 (br d, J=2.20 Hz, 1 H)
43 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(2- 羥乙基 ) 丙醯胺 LCMS371 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.37 - 2.41 (m, 2 H) 2.73 - 2.78 (m, 2 H) 3.09 - 3.14 (m, 2 H) 3.32 - 3.34 (m, 2 H) 4.65 (t, J=5.45 Hz, 1 H) 6.46 (br d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.18 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.30 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 7.84 - 7.87 (m, 1 H) 11.03 (br s, 1 H)
44 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(1- 羥基丙 -2- 基 ) 丙醯胺 LCMS 385   1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 3 H) 2.35 - 2.39 (m, 2 H) 2.73 - 2.77 (m, 2 H) 3.16 - 3.21 (m, 1 H) 3.77 (dt, J=13.26, 6.81 Hz, 2 H) 4.64 (br t, J=5.63 Hz, 1 H) 6.46 (br d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.20 (br t, J=8.90 Hz, 2 H) 7.28 (br t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.54 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 (br d, J=7.99 Hz, 1 H) 7.71 (br dd, J=8.72, 5.45 Hz, 2 H) 11.01 - 11.05 (m, 1 H)
45 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(5- 氰基噻唑 -2- 基 ) 丙醯胺 LCMS435 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.81 - 2.85 (m, 2 H) 2.91 (br dd, J=8.54, 6.36 Hz, 2 H) 6.47 (br d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.26- 7.31 (m, 2 H) 7.52 - 7.58 (m, 2 H) 7.68 - 7.73 (m, 2 H) 8.35 - 8.37 (m, 1 H) 11.10 (br d, J=1.82 Hz, 1 H) 12.94 (br s, 1 H)
46 N-(2- 胺基 -2- 側氧基乙基 )-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS384    1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 2.44 - 2.48 (m, 2 H) 2.74 - 2.78 (m, 2 H) 3.60 - 3.64 (m, 2 H) 6.48 (d, J=2.91 Hz, 1 H) 6.97 - 7.01 (m, 1 H) 7.18 (br t, J=8.90 Hz, 2 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.25 - 7.29 (m, 2 H) 7.52 - 7.57 (m, 2 H) 7.70 - 7.74 (m, 2 H) 8.04 (br t, J=5.99 Hz, 1 H) 11.02 (br d, J=1.82 Hz, 1 H)
47 (S)-3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-(5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 LCMS410 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 1.96 - 2.01 (m, 1 H) 2.36 - 2.41 (m, 2 H) 2.42 - 2.46 (m, 1 H) 2.73 - 2.79 (m, 2 H) 2.95 - 2.99 (m, 1 H) 3.48 (br dd, J=9.99, 7.08 Hz, 1 H) 4.33 - 4.36 (m, 1 H) 6.44 (br d, J=2.54 Hz, 1 H) 7.17 - 7.22 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.53 - 7.57 (m, 2 H) 7.61 (brs, 1 H) 7.69 - 7.73 (m, 2 H) 8.26 - 8.29 (m, 1 H) 11.04 (br s, 1 H)
48 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((2S,3R)-1,3- 二羥基丁 -2- 基 ) 丙醯胺 LCMS415 1 H NMR(600 MHz, DMSO- d6) δ ppm 0.93 - 1.01 (m, 3 H) 2.41 - 2.45 (m, 2 H) 2.73 - 2.79 (m, 2 H) 3.45 - 3.50 (m, 2 H) 3.57 - 3.64 (m, 2 H) 4.46 -4.50 (m, 1 H) 4.56 - 4.59 (m, 1 H) 6.49 (d, J=2.93 Hz, 1 H) 7.17 - 7.21 (m, 2 H) 7.26 - 7.31 (m, 2 H) 7.51 - 7.58 (m, 3 H) 7.69 - 7.74 (m, 2 H) 11.00- 11.04 (m, 1 H)
實例 49 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((2S,3S)-1,3- 二羥基丁 -2- 基 ) 丙醯胺 粗物質係類似於實例27至39製備，僅純化方法不同。此處，實例49係在Teledyne ISCO ACCQ PrepHP150 HPLC, XBridge (30 x 75 mm，5 μm管柱)，30至60%梯度，乙腈/ 10 mM碳酸氫銨及0.075%氫氧化銨(調整至pH=10)，45 mL/min流率，10分鐘運行時間上純化。
得到呈白色固體之標題化合物(11.7 mg，0.028 mmol，10.7%產率)。LCMS (ES) m/z= 415 [M+H] + 1H NMR (400 MHz，甲醇- d4) δ ppm 1.04 (d, J=6.36 Hz, 3 H) 2.53 - 2.60 (m, 2 H) 2.89 - 2.96 (m, 2 H) 3.48 - 3.54 (m, 1 H) 3.57 - 3.62 (m,1 H) 3.80 (td, J=6.24, 3.18 Hz, 1 H) 3.96 (qd, J=6.36, 2.93 Hz, 1 H) 6.44 (s, 1 H) 7.02 - 7.09 (m, 2 H) 7.11 - 7.17 (m, 2 H) 7.48 - 7.55 (m, 2 H) 7.58- 7.65 (m, 2 H)。
實例 50 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 ) 丙 -1- 酮 O -(4- 硝基苯甲醯基 ) 在25℃下，向1 L Optimax反應器中放入1-(4-氟苯基)丙-1-酮(50 g，328.6 mmol，1 equiv)、羥胺HCl (27.4 g，394.3 mmol，1.2 equiv)、乙酸銨(30.393 g，394.3 mmol，1.2 equiv)及MeOH (375 mL，7.5 V)。將反應加熱至60℃及攪拌過夜。
在完成後，將反應混合物冷卻至20℃，及將溶劑交換成DCM (250 mL，5 V)。然後添加水(250 mL，5 vol)。將混合物攪拌10分鐘。停止攪拌，及允許層分離。收集DCM層，及將剩餘水層用另外DCM (250 mL，5 V)萃取。將合併之DCM層經無水MgSO 4乾燥，濃縮，於500 mL DCM中重新構成，然後及放回經清潔OptiMax反應器中。將溫度調整至10℃。然後添加三乙胺(49.874 g，68.697 mL，492.9 mmol，1.5 equiv)。歷時約10分鐘分部分添加呈固體之對硝基苯甲醯氯以保持反應溫度低於25℃。於平衡後，將反應溫度設置為25℃，及將反應混合物攪拌過夜。
在完成後，將NaHCO 3溶液(250 mL，5 V，10重量%水溶液)放入反應器中，及將混合物在25℃下攪拌30分鐘。移除水層，及將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾及濃縮至乾。將所得灰白色固體重新溶解於80℃之熱EtOH (500 mL，10 V)中。在澄清後，將溶液在80℃下保持30分鐘及然後歷時3小時冷卻至20℃。將混合物老化過夜。
經由過濾收集所得白色固體及用EtOH (2 X 100 mL，2 V)洗滌。將固體於真空烘箱中乾燥過夜。分離呈白色固體之標題化合物(67.4 g，328.6 mmol，65%產率)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm  8.50 - 8.44 (m, 2H), 8.44 - 8.37 (m, 2H), 7.97 - 7.89 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 3.10 (q, J= 8.0 Hz, 2H), 1.42 (t, J= 8.0 Hz, 3H)。
步驟 2 ： (E)-5-(4- 氟苯基 )-5-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 戊 -4- 烯酸乙酯 在N 2下，在25℃下，向2 L夾套實驗室反應器(JLR)中添加5-(4-氟苯基)-5-側氧基戊酸乙酯(50 g，208.9 mmol，1 equiv)及乙腈(400 mL，8 V)。然後將碘化鈉(47.184 g，314.8 mmol，1.5 equiv)放入反應器中，及將混合物攪拌約15分鐘，直至所有碘化鈉溶解。接下來添加三乙胺(31.854 g，43.876 mL，314.8 mmol，1.5 equiv)，接著氯三甲基矽烷(34.198 g，39.951 mL，314.8 mmol，1.5 equiv)。將反應在25℃下攪拌過夜。
在完成後，添加己烷(500 mL，10 V)，及將所得混合物攪拌15分鐘。分離乙腈層及用己烷(500 mL，10 V)萃取兩次。將合併之己烷層經無水MgSO 4乾燥，過濾及濃縮，得到呈黃色油之標題化合物，將其呈粗製物用於下個步驟(50 g，161.0 mmol，77%產率)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm  7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.01 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.11 (t, J= 8.0 Hz, 3H), - 0.02 (s, 9H)。
步驟 3 ： 3-[2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1 H- 吡咯 -3- 基 ] 丙酸二環己基銨 在N 2下，在25℃下，向250 mL Optimax反應器中放入( Z)-4-硝基苯甲酸[1-(4-氟苯基)伸丙基]胺酯(10 g，31.617 mmol，1 equiv)及乙腈(50 mL，5 V)，及將反應混合物在150 RPM下攪拌。淨放入(4E)-5-(4-氟苯基)-5-[(三甲基矽基)氧基]戊-4-烯酸乙酯(24.538 g，79.042 mmol，2.5 equiv)。將反應混合物老化5分鐘，及然後放入氯化亞鐵(2.004 g，15.808 mmol，0.5 equiv)。將反應加熱至50℃並攪拌過夜。
在完成後，將反應混合物冷卻至室溫，及將溶劑交換成EtOAc (100 mL，10 V)。然後放入K 2CO 3溶液(100 mL，10 V，20重量%水溶液)，及將混合物在300 RPM下攪拌15分鐘。停止攪拌，及允許將層分離15分鐘。上方有機層為透明橙色溶液，及下方水層為暗紅色漿液。將有機層溶劑自EtOAc交換成THF (37.5mL，5 V)及直接用於水解。
在N 2下，在25℃下，向250 mL Optimax反應器中放入3-[2,5-雙(4-氟苯基)-4-甲基-1 H-吡咯-3-基]丙酸乙酯溶液。將氫氧化鋰溶液(73 mL，2.5M水溶液)放入反應器中。觀察到稍微吸熱，及形成兩層。將混合物加熱至55℃。於2小時後，反應完全，及觀察到一個透明均勻層。將反應冷卻至25℃。然後將TBME (19 mL，2.5 V)及LiCl溶液(37 mL，5 V，3 M水溶液)放入反應器中。將混合物在250 RPM下攪拌15分鐘及然後靜置10分鐘用於層分離。移除水層。添加另外TBME (56 mL，7.5V)，及將有機層依次用NH 4Cl (75 mL，10 V，20重量%水溶液)、NH 4Cl (2 X 75 mL，10 V，5重量%水溶液)及NaHSO 4(75 mL，10 V，1 M水溶液)洗滌。將有機層用TBME共沸乾燥兩次。將所得油用TBME (75 mL，10V)稀釋。
歷時3分鐘逐滴放入二環己胺(4.417 g，24.363 mmol，1.2 equiv)。於幾滴後溶液自紅色轉變成淺黃色。在添加結束之前固體形成。將混合物老化2小時。將所得固體過濾及用TBME (37.5 mL，5 V)洗滌。將固體於真空烘箱中乾燥。分離呈灰白色固體之標題化合物(9.3 g，17.597 mmol，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm  10.79 (s, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 4H), 7.28 - 7.19 (m, 4H), 2.80 - 2.60 (m, 4H), 2.36 - 2.28 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 5H), 1.73 - 1.61 (m, 5H), 1.60 - 1.48 (m, 3H), 1.28 - 0.98 (m, 10H)。
步驟 4 ： 3-(2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 在25℃下，向用N 2淨化之50 mL EasyMax反應器中放入3-[2,5-雙(4-氟苯基)-4-甲基-1 H-吡咯-3-基]丙酸二環己基銨(5 g，9.566 mmol，1 equiv)、(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(1.752 g，11.479 mmol，1.2 equiv)、 N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉(3.075 g，12.436 mmol，1.3 equiv)及2-MeTHF (25 mL，0.383 M，5 V)。將反應混合物在200 RPM下攪拌，及然後放入 N-乙基二異丙胺(1.607 g，2.172 mL，0.74 g/mL，12.436 mmol，1.3 equiv)。將反應加熱至60℃及在250 RPM下攪拌16小時。
在完成後，將反應冷卻至50℃，及放入DI水(25 mL，5 V)。將混合物在350 RPM下攪拌15分鐘。分離層，及將有機層用另外DI水(25 mL，5 V)洗滌。注意：確保DCHA經完全淨化。將有機層共沸乾燥及帶入5 V (25 mL) MeTHF中。將混合物再加熱至50℃及在300 RPM下攪拌。歷時1小時放入庚烷(25 mL，5 V)。在添加結束時，獲得稠漿液及將攪拌增加至600 RPM。將漿液冷卻至20℃及老化1小時。過濾固體及用庚烷(25 mL，5 V)洗滌。將固體於真空烘箱中乾燥。分離呈白色固體之標題化合物(3.55 g，8.078 mmol，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm  10.81 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.59 - 7.49 (m, 4H), 7.30 - 7.20 (m, 4H), 5.48 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 4.20 - 4.05 (m, 2H), 3.43 - 3.35 (m, 1H), 2.92 (dd, J= 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 2.80 - 2.70 (m, 2H) 2.39 - 2.31 (m, 2H) 2.14 (s, 3H)。
實例 51 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(2,4,6- 三氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 1-(4- 氟苯基 )-4-(2,4,6- 三氟苯基 ) 丁 -1,4- 二酮 將3-氯-1-(4-氟苯基)丙-1-酮(5 g，26.794 mmol，1 equiv)及DMF (25 mL，5 vol.)放入100 mL EasyMax反應器中。將混合物在25℃下在氮氣下攪拌。將三乙胺(3.254 g，4.482 mL，0.726 g/mL，32.153 mmol，1.2 equiv)放入反應器中。將混合物攪拌2小時。將3-苄基-5-(2-羥乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-3-鎓氯化物(1.084 g，4.019 mmol，0.15 equiv)放入反應器中。將反應混合物冷卻至7℃。歷時約1.5小時放入含於DMF (15 mL，3 vol.)中之2,4,6-三氟苯甲醛(5.147 g，32.153 mmol，1.2 equiv)之溶液。將混合物攪拌65小時。將反應混合物升溫至20℃。歷時40分鐘將水(20 ml，4 vol.)放入反應混合物中並攪拌2小時。歷時20分鐘將水(15 ml，3 vol.)放入反應混合物中並攪拌1小時。將漿液過濾，及將濕濾餅用DMF/水(2:1，2 x 3 vol.)及水(2 x 3 vol.)洗滌。將濕濾餅空氣乾燥過夜及在高真空下在40℃下乾燥6天，得到呈淺黃色固體之標題化合物(7.86 g，94.6%)。LCMS (ES) m/z= 311 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.08 - 8.00 (m, 2H), 7.19 - 7.10 (m, 2H), 6.79 - 6.69 (m, 2H), 3.46 - 3.39 (m, 2H), 3.34 - 3.26 (m, 2H)。
步驟 2 ： 2-(4- 氟苯基 )-5-(2,4,6- 三氟苯基 )-1 H- 吡咯 將1-(4-氟苯基)-4-(2,4,6-三氟苯基)丁-1,4-二酮(5 g，16.1 mmol，1 equiv)、乙酸銨(2.46 g，32.2 mmol，2 eq.)及IPA (25 mL，5 vol.)放入100 mL EasyMax反應器中。將反應混合物加熱至95℃持續18小時。將另外乙酸銨(1.23 g，16.1 mmol，1 eq.)放入反應器中及加熱至95℃持續4小時。將反應混合物冷卻至35℃。歷時2小時將水(35 mL，7 vol.)放入反應混合物中並攪拌1小時。過濾漿液，及將濕濾餅用IPA/水(5:7，2 x 4 vol.，2 x 20 mL)及水(2 x 4 vol.，2 x 20 mL)洗滌。將濕濾餅在高真空下在35℃下乾燥16小時，得到呈固體之標題化合物(4.43 g，94.5%) LCMS (ES) m/z= 292 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 9.24 (br s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 6.73 - 6.68 (m, 1H)。
步驟 3 ： 5-((2-(4- 氟苯基 )-5-(2,4,6- 三氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 將麥氏酸(Meldrum's acid) (1.237 g，8.584 mmol，1.25 equiv.)及IPA (10 mL，5 vol.)放入40 mL閃爍小瓶中，接著放入吡啶(0.679 g，0.693 mL，0.98 g/mL，8.584 mmol，1.25 equiv)及37%甲醛水溶液(0.258 g，0.697 mL，37 w/v %，8.584 mmol，1.25 equiv)。將反應混合物在氮氣下在20℃下攪拌。
將2-(4-氟苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1 H-吡咯(2 g，6.867 mmol，1 equiv)及IPA (18 mL，9 vol.)放入單獨40 mL閃爍小瓶中。將反應混合物在20℃下攪拌(600 rpm)。形成稠漿液。歷時10分鐘放入約2/3之經原位製備之麥氏酸加合物(黃色溶液)。混合物變成自由流動漿液並攪拌30分鐘。歷時30分鐘放入剩餘經原位製備之麥氏酸加合物溶液並攪拌66小時。過濾漿液，及將濕濾餅用IPA (1 x 3 vol.，1 x 3 mL及1 x 2 vol.，1 x 2 mL)洗滌。將濕濾餅在高真空下在40℃下乾燥23小時，得到呈灰白色固體之標題化合物(2.25 g，73.4%)。LCMS (ES) m/z= 448 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.91 (br s, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 7.03 - 6.89 (m, 3H), 6.92 - 6.80 (m, 3H), 3.83 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 3.60 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 1.84 (s, 3H), 1.80 (s, 3H)。
步驟 4 ： 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(2,4,6- 三氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 將5-((2-(4-氟苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(40.8 g，1 equiv，91.2 mmol)、吡啶(350 mL)及水(35 mL)之混合物在90℃下在氮氣氛圍下加熱8小時。於冷卻後，將反應混合物用乙醚稀釋及在減壓下濃縮。將乙醚添加至殘留物中及將混合物再次在減壓下濃縮。所得油在靜置後固化。將固體破碎及用500 mL 1N HCl用力攪拌，得到懸浮液。藉由過濾分離固體，用水沖洗多次及乾燥，得到呈棕褐色粉末之3-(2-(4-氟苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸(33.3 g，100%產率)。LCMS (ES) m/z= 364 [M+H] +, 362 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.81 (br d, J= 4.9 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 2H), 7.18 - 7.12 (m, 2H), 6.82 - 6.72 (m, 3H), 3.02 - 2.96 (m, 2H), 2.72 - 2.67 (m, 2H)。
步驟 5 ： 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(2,4,6- 三氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 在氮氣下，將含於DCM (600 mL)中之3-(2-(4-氟苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸(33.3 g，1 equiv，91.6 mmol)、(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(15.5 g，1.1 equiv，101.3 mmol)及DIPEA (29.7 g，40.0 mL，2.5 equiv，230 mmol)之混合物用DMTMMT (33.1 g，1.1 equiv，101.0 mmol)處理。於17小時後，將反應混合物用600 mL水淬滅。於用力攪拌若干分鐘後，藉由過濾分離所得膏狀固體，用過量水及約300 mL DCM沖洗。將固體乾燥，得到呈奶油色粉末之3-(2-(4-氟苯基)-5-(2,4,6-三氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(37.2 g，88%產率)。LCMS (ES) m/z= 462 [M+H] +, 460 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.06 (br d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.56 - 7.50 (m, 2H), 7.33 - 7.24 (m, 4H), 6.36 (s, 1H), 5.44 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.84 - 2.77 (m, 2H), 2.47 - 2.40 (m, 2H)。
實例 52 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 3-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 ]-1-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 丙 -1- 酮 在N 2下，在25℃下，向250 mL Optimax反應器中放入N-甲氧基-N-甲基-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(10 g，50.721 mmol，1.0 equiv)及THF (100 mL，10 V)。將溶液冷卻至-20℃。然後添加含於THF中之乙烯基溴化鎂溶液(76.1 mL，76.1 mmol，1 M，1.5 equiv)。注意到放熱不超過-5℃。歷時1小時將反應升溫至25℃並在此溫度下攪拌30分鐘。在完成後，將反應混合物冷卻至10℃及用水(50 mL，5 V)緩慢淬滅。添加鹽水(50 mL，5 V)。將混合物攪拌10分鐘及然後允許分離。移除水層及用THF (50 mL，5 V)回萃取。將合併之有機萃取物經MgSO 4乾燥，過濾及濃縮。將產物藉由管柱層析法(120 g管柱，0至100% EtOAc/己烷)純化。分離呈黃色油之標題化合物(9.9 g，43.959 mmol，87%產率)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm  3.47 (s, 3H), 3.04 - 2.96 (m, 2H), 2.95 - 2.84 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.33 - 1.19 (m, 4H)。
步驟 2 ：甲氧基二甲基 {3- 側氧基 -3-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ] 丙基 } 氮鎓碘化物 將碘甲烷(7.8 mL，125 mmol)放入含有3-[甲氧基(甲基)胺基]-1-[1-(三氟甲基)環丙基]丙-1-酮(6.1 g，27.1 mmol)之小瓶中。將小瓶於鋁箔中纏繞以避光。將所得溶液在環境溫度下攪拌4天。將四氫呋喃(22 mL)添加至固化團塊中及將混合物攪拌0.25小時，得到漿液。過濾掉固體及用四氫呋喃(3 x 6 mL)洗滌，然後乾燥，得到灰白色固體(6.13 g，62%產率)。藉由定量NMR之純度= 99.1重量%。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 1.41 - 1.61 (m, 2 H) 1.67 - 1.79 (m, 2 H) 2.99 (t, J= 7.34 Hz, 2 H) 3.46 (s, 6 H) 3.78 (s, 3 H) 3.95 (t, J= 7.21 Hz, 2 H)。
步驟 3 ： 1-(4- 氟苯基 )-4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丁 -1,4- 二酮 將甲氧基二甲基{3-側氧基-3-[1-(三氟甲基)環丙基]丙基}氮鎓碘化物(1.0 g，2.72 mmol)及3-苄基-5-(2-羥乙基)-4-甲基-1,3-噻唑-3-鎓氯化物(0.234 g，0.872 mmol，0.3 equiv)放入20 mL具有攪拌器之小瓶中並在惰性氛圍下放入手套箱中。
將 N,N-二甲基甲醯胺(5 mL)放入小瓶中，得到淺黃色溶液。注射4-氟苯甲醛(0.350 mL，3.27 mmol，1.2 equiv)，接著三乙胺(1.91 mL，13.6 mmol，5 equiv)，於添加約一半鹼後引起混合物變得渾濁。將混合物在環境溫度下攪拌24小時。
將小瓶自手套箱移除。將混合物用乙酸乙酯(25 mL)稀釋及用1M鹽酸水溶液(14 mL，之後pH為1至2)、水(10 mL)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO 4)及在減壓下蒸發，得到淺橙色油。將油層析(負載有甲苯，矽膠，5至100%乙酸乙酯/己烷)，得到呈無色油之1-(4-氟苯基)-4-[1-(三氟甲基)環丙基]丁-1,4-二酮(635 mg，81%)及第二峰(95 mg，苯偶姻副產物，2.64 min於HPLC中)。HPLC於10%乙腈水溶液中及NMR於CDCl 3中。按面積之產物純度97%。LCMS (ES) m/z= 289 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm 1.33 - 1.41 (m, 2 H) 1.44 - 1.52 (m, 2 H) 3.14 - 3.23 (m, 2 H) 3.23 - 3.33 (m, 2 H) 7.10 - 7.19 (m, 2 H) 7.94 - 8.09 (m, 2 H)。
步驟 4 ： 2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 將1-(4-氟苯基)-4-[1-(三氟甲基)環丙基]丁-1,4-二酮(0.835 g，2.90 mmol)放入20 mL小瓶中。添加2-丙醇(4.2 mL，5 vol)，接著乙酸銨(0.497 g，6.45 mmol)。將混合物於加熱塊中在90℃下攪拌3.5小時。添加另外乙酸銨(0.220 g，2.85 mmol)及繼續加熱2小時，此時藉由HPLC存在＜1%起始物質。將混合物在減壓下濃縮至約2 vol及歷時0.5小時添加水(10 mL)。將混合物攪拌3小時，然後過濾。將固體用水(2 x 2 mL)洗滌及空氣乾燥，得到呈棕褐色個體之2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯(0.696 g，88%)。LCMS (ES) m/z= 270 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm 1.08 - 1.17 (m, 2 H) 1.32 - 1.38 (m, 2 H) 6.21 (dd, J=3.42, 2.69 Hz, 1 H) 6.31 - 6.38 (m, 1 H) 7.01 - 7.13 (m, 2 H) 7.37 - 7.50 (m, 2 H) 8.37 (br s, 1 H)。
步驟 5 ： 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 向含於含10%水之EtOH (90 mL)中之2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯(8.8 g，1 equiv，32.8 mmol)之混合物中添加氯化氫(5至6N含於iPrOH中，1.2 g，6.5 mL，0.99 equiv，33 mmol)，接著添加2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4 H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(8.5 g，1.1 equiv，36.1 mmol)。將反應加蓋及在環境溫度下攪拌15小時，此時將其與來自其他運行之其他相似粗製反應混合物合併。將合併之混合物分配在1000 mL 1:1 Et 2O/己烷與500 mL水之間。分離層及將有機物用500 mL水洗滌一次，然後用100 mL 15% Na 2SO 4洗滌一次。將有機物經MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮成泡沫。刮掉泡沫並懸浮於己烷中。將漿液在減壓下濃縮，然後在真空下進一步乾燥，得到粗製物呈黃褐色粉末之5-((2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(19.81 g，101%合併產率)。LCMS (ES) m/z= 426 [M+H] +, 424 [M-H] -。
將含於吡啶(200 mL)及水(20 mL)中之粗製物5-((2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(19.6 g，1 equiv，46.0 mmol)之溶液保持在氮氣下及在90℃下加熱5.5小時。於冷卻後，將反應混合物用乙醚稀釋及在減壓下濃縮。將殘留物用乙醚處理及再次在減壓下濃縮。將混合物經矽膠(ISCO，330 g Gold，200 mL/min，10至21.2% (含10% NH 4OH之MeOH) / DCM歷時33.7分鐘)層析。收集含有產物之溶離份及在減壓下濃縮。將MeOH添加至殘留物中及將混合物濃縮成泡沫。再次添加MeOH及將混合物再次濃縮成泡沫。將殘留物溶解於tBME中及經棉花過濾至經配衡圓底燒瓶。將混合物濃縮成泡沫，然後在真空下進一步乾燥，得到呈棕褐色固體之3-(2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸(12.4 g，79%產率)。LCMS (ES) m/z= 342 [M+H] +, 340 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 8.10 (br s, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 7.17 - 7.07 (m, 2H), 6.12 - 6.07 (m, 1H), 2.93 - 2.85 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 1.35 - 1.28 (m, 2H), 1.14 - 1.06 (m, 2H)。
步驟 6 ： 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸二環己基銨 向含於第三丁基甲基醚(65 mL)中之3-(2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸(12.4 g，1 equiv，36.5 mmol)之溶液中添加二環己胺(6.7 g，7.3 mL，1.0 equiv，36.7 mmol)。將所得漿液在環境溫度下攪拌15小時，然後將固體經由過濾分離及用最少量第三丁基甲基醚沖洗。將固體在真空下乾燥，得到呈奶油色粉末之3-(2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸二環己基銨(15.89 g，83%產率)。LCMS (ES) m/z= 342 [M+H] +, 340 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (br s, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.10 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 2.74 - 2.68 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 2H), 2.45 - 2.38 (m, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 4H), 1.66 (dt, J= 12.8, 3.1 Hz, 4H), 1.55 (dt, J= 12.0, 3.5 Hz, 2H), 1.28 - 1.12 (m, 8H), 1.11 - 0.92 (m, 6H)。
步驟 7 ： 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 將含於DMAc (80 mL)中之3-(2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸二環己基銨(15.9 g，1 equiv，30.4 mmol)、(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(7.0 g，1.5 equiv，45.6 mmol)及DIPEA (5.9 g，8.0 mL，1.5 equiv，46 mmol)之混合物用四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMMT) (12.7 g，1.5 equiv，45.7 mmol)處理。將燒瓶加蓋及在環境溫度下攪拌。於20小時後，將反應用500 mL水淬滅。將混合物用約50 g Na 2SO 4處理，然後用100 mL EtOAc萃取三次。將合併之有機物用50 mL 1N HCl洗滌兩次，用50 mL飽和NaHCO 3洗滌一次及用50 mL 15% Na 2SO 4洗滌一次。將有機物經MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮。將物質經矽膠(ISCO，750 g Gold，300 ml/min，0至47.9% (3:1 EtOAc / EtOH) /己烷歷時95.7分鐘)層析。收集含有產物之溶離份及在旋轉蒸發儀上濃縮。將殘留物進一步經由逆相C18層析法以多個相似運行(ISCO C18逆相，415 g Gold，150 ml/min，5至60%乙腈/水均具有0.1% NH 4OH歷時45分鐘)純化。將含有產物之溶離份在旋轉蒸發儀上濃縮成漿液，冷凍及凍乾。使用DCM、乙腈及庚烷將殘留物轉移至RBF。將混合物旋轉蒸發，然後在真空下乾燥，得到呈白色固體之3-(2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(10.2 g，76%產率)。LCMS (ES) m/z= 440 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.98 (br d, J= 1.5 Hz, 1H), 8.11 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 2H), 6.12 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 5.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.71 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 2H), 2.38 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 2H), 1.27 - 1.21 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H)。
實例 53 3-(2-(4- 氯苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 1-(4- 氯苯基 )-4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丁 -1,4- 二酮 將無水氯化鋅(II) (867 mg，6.17 mmol)於甲苯(4 mL)中攪拌，及向此混合物中逐滴添加二乙胺(638 μL，6.17 mmol)，接著添加2-甲基丙-2-醇(590 μL，6.17 mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在室溫下添加1-(4-氯苯基)乙-1-酮(786 mg，4.93 mmol)及2-溴-1-(1-(三氟甲基)環丙基)乙-1-酮(1.00 g，4.11 mmol)，及將反應混合物在室溫下攪拌10天。添加水及EtOAc，及將混合物透過矽藻土墊過濾，及將濾液轉移至分液漏斗。分離有機層，及將水層用EtOAc進一步萃取。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到黃色油，將其藉由矽膠層析法(0%至10% EtOAc:庚烷)純化，得到呈淺黃色油之標題化合物，其於室溫下靜置後緩慢固化成淺黃色固體(198 mg，15%產率)。LCMS (ES) m/z= 305 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 3.30 - 3.23 (m, 2H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 2H)。
步驟 2 ： 2-(4- 氯苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 將含於乙酸(6 mL)中之1-(4-氯苯基)-4-(1-(三氟甲基)環丙基)丁-1,4-二酮(196 mg，0.611 mmol)及乙酸銨(288 mg，3.67 mmol)之混合物在115℃下加熱過夜。冷卻至室溫，將反應混合物倒入冰水中。將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，30 mL)，及將合併之有機萃取物用飽和NaHCO 3水溶液洗滌三次，用水及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及濃縮，得到呈棕色黏性油之標題化合物(183 mg，100%產率)。LCMS (ES) m/z= 286 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 11.36 (br s, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 6.47 (dd, J= 3.7, 2.7 Hz, 1H), 6.18 (dd, J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 1.33 - 1.27 (m, 2H), 1.21 - 1.12 (m, 2H)。
步驟 3 ： 5-((2-(4- 氯苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 / 5-((5-(4- 氯苯基 )-2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 向於丙酮/冰浴中冷卻之-10℃之含於乙腈(5 mL)中之2-(4-氯苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯(183 mg，609 μmol)的溶液中分部分添加2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4 H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(181 mg，730 μmol)。於添加完成後，允許將反應混合物升溫上至室溫及在室溫下攪拌過夜。將反應混合物再次於丙酮/冰浴中在-10℃下冷卻，添加更多2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4 H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(45.2 mg，183 μmol)，及允許將反應混合物升溫上至室溫及在室溫下攪拌66小時。將反應混合物在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至30% EtOAc:庚烷)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(177 mg，64%產率)，其藉由 1HNMR似乎為具有大於100:1之比率之兩種區域異構體之混合物或單一區域異構體。LCMS (ES) m/z= 442 [M+H] +, 440 [M-H] -。針對主區域異構體， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.09 (br s, 1H), 7.60 - 7.37 (m, 4H), 6.05 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.61 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 3.21 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 1.79 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 1.32 - 1.21 (m, 2H), 1.18 - 1.06 (m, 2H)。
步驟 4 ： 3-(2-(4- 氯苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 向微波小瓶中之含於NMP (1.5 mL)中之5-((2-(4-氯苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮/5-((5-(4-氯苯基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(176 mg，195 μmol)及(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(75.2 mg，468 μmol)之混合物中添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(202 mg，1.56 mmol)。將小瓶加蓋及將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後在120℃下加熱過夜。冷卻至室溫，添加四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMMT) (39.6 mg，117 μmol)，及將混合物在室溫下攪拌30分鐘，添加(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(25.1 mg，156 μmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，及將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，30 mL)。將合併之有機萃取物用5% LiCl、鹽水洗滌兩次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色油，將其藉由矽膠層析法(0至50% 3:1 EtOAc/EtOH:庚烷)純化，得到灰白色固體，其似乎含有相當多EtOAc及庚烷。將固體用DCM重新溶解，添加己烷，及將樣品在旋轉蒸發儀上濃縮及在高真空下進一步乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(120 mg，64%產率)。LCMS (ES) m/z= 456 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.05 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.46 (s, 4H), 6.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.43 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.40 - 3.34 (m, 1H), 2.90 (dd, J= 9.5, 7.1 Hz, 1H), 2.74 (dd, J= 9.0, 6.6 Hz, 2H), 2.38 (dd, J= 9.0, 6.6 Hz, 2H), 1.26 - 1.22 (m, 2H), 1.21 - 1.14 (m, 2H)。
實例 54 3-(2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： (E)-1-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丙 -1- 酮 O-(4- 硝基苯甲醯基 ) 肟 在-5℃下，歷時5分鐘向含於無水THF (11.25 mL，7.5 vol)中之 N-甲氧基- N-甲基-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(1.5 g，7.6 mmol，1 equiv)之經攪拌溶液中逐滴添加乙基鋰溶液(0.5 M含於苯/環己烷中，22.8 mL，11.14 mmol，1.5 equiv)。將混合物歷時30分鐘升溫至25℃，然後在該溫度下再老化30分鐘。在完成後，將混合物冷卻至5℃及緩慢添加2 M HCl溶液(3.75 mL，2.5 vol)，接著添加鹽水(7.5 mL，5 vol)及亞甲基氯(15 mL，10 vol)。將混合物攪拌30分鐘，相分離及將DCM層經無水MgSO 4乾燥及藉由簡單蒸餾(溫度自40℃斜升至85℃)移除溶劑，得到呈微黃色油之乙酮。
將粗製乙酮溶解於甲醇(11.25 mL，7.5 vol)中，向其中添加羥胺鹽酸鹽(0.634 g，9.13 mmol，1.2 equiv)及乙酸銨(0.704，9.13 mmol，1.2 equiv)及將所得懸浮液加熱至60℃並攪拌過夜。於反應完全後，經由簡單蒸餾移除甲醇及將所得殘留物溶解於二氯甲烷(15 mL，10 vol)中及用水(7.5 mL，5 vol)洗滌。將DCM層經無水MgSO 4乾燥，將其用另外15 mL (10 vol) DCM洗滌及將合併之DCM萃取物經由簡單蒸餾共沸至10體積(15 mL)。
向10℃下之游離肟E/Z異構體混合物之此DCM溶液中添加三乙胺(1.59 mL，11.4 mmol，1.5 equiv)，接著歷時約10分鐘分部分添加呈固體之對硝基苯甲醯氯(2.18 g，11.4 mmol，1.5 equiv)以保持反應溫度低於25℃。於平衡後，將反應溫度設置為25℃，及將反應混合物老化過夜。
在完成後，將NaHCO 3溶液(7.5 mL，5 V，10重量%水溶液)放入反應器中，及將混合物在25℃下攪拌30分鐘。移除水層，及將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾及濃縮至乾。將殘留物經由急驟層析法在矽膠上(利用100%己烷至30%乙酸乙酯/己烷溶離)純化，接著用正庚烷(15 mL，10 vol)研磨，得到呈白色結晶固體之( E)-1-(1-(三氟甲基)環丙基)丙-1-酮 O-(4-硝基苯甲醯基)肟(650 mg，26%產率)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm  8.37-8.40 (m, 2H), 8.25-8.28 (m, 2H), 2.80 (q, J= 7.8 Hz, 2H), 1.43-1.46 (m, 2H), 1.39-1.41 (m, 2H), 1.35 (t, J =7.6 Hz, 3H)。
步驟 2 ： ( E)-5-(4- 氟苯基 )-5-(( 三甲基矽基 ) 氧基 ) 戊 -4- 烯酸乙酯 在N 2下，在25℃下，向2 L夾套實驗室反應器(JLR)中添加5-(4-氟苯基)-5-側氧基戊酸乙酯(50 g，208.9 mmol，1 equiv)及乙腈(400 mL，8 V)。然後將碘化鈉(47.184 g，314.8 mmol，1.5 equiv)放入反應器中，及將混合物攪拌約15分鐘，直至所有碘化鈉溶解。接下來添加三乙胺(31.854 g，43.876 mL，314.8 mmol，1.5 equiv)，接著添加氯三甲基矽烷(34.198 g，39.951 mL，314.8 mmol，1.5 equiv)。將反應在25℃下攪拌過夜。
在完成後，添加己烷(500 mL，10 V)，及將所得混合物攪拌15分鐘。分離乙腈層及用己烷(500 mL，10 V)萃取兩次。將合併之己烷層經無水MgSO 4乾燥，過濾及濃縮，得到呈黃色油之標題化合物，將其呈粗製物用於下個步驟(50 g，161.0 mmol，77%產率)。 1H NMR (400 MHz，氯仿- d) δ ppm  7.31 - 7.22 (m, 2H), 6.87 - 6.77 (m, 2H), 5.01 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 4.05 - 3.95 (m, 2H), 2.44 - 2.31 (m, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 2H), 1.11 (t, J= 8.0 Hz, 3H), - 0.02 (s, 9H)。
步驟 3 ： 3-(2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸二環己基銨 向含於無水乙腈(2 mL，6 vol)中之( E)-1-(1-(三氟甲基)環丙基)丙-1-酮 O-(4-硝基苯甲醯基)肟(330 mg，1 mmol，1 equiv)之經攪拌溶液中以一份式放入( E)-5-(4-氟苯基)-5-((三甲基矽基)氧基)戊-4-烯酸乙酯(775 mg，2.5 mmol，2.5 equiv)，接著氯化亞鐵(63 mg，0.5 mmol，0.5 equiv)。將混合物加熱至55℃及在該溫度下老化過夜。
在完成後，將反應混合物冷卻至室溫，及將CAN溶劑交換成EtOAc (6.6 mL，20 vol)。然後放入K 2CO 3溶液(3.3 mL，10 V，20重量%水溶液)，及將混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，然後相分離。將有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾及濃縮，得到膠，將其經由急驟層析法(己烷至20%乙酸乙酯/己烷)純化，得到呈淡黃色油之3-(2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸乙酯中間體(65 mg)，將其直接用於下個步驟。
將乙酯溶解於THF (0.55 mL，10 vol)中及將LiOH溶液(0.55 mL，2.5 M水溶液)放入經攪拌混合物中，將其加熱至55℃及老化2小時。於藉由HPLC評估完成後，將混合物冷卻至25℃及放入TBME (5 mL)，接著1M HCl (0.25 mL)及將所得雙相攪拌1小時，然後相分離。將有機層經無水MgSO 4乾燥，然後將其用另外TBME洗滌及將合併之經過濾之有機萃取物於真空中在體積上減少至0.55 mL (10 vol)。
向所得粗製羧酸之TBME溶液中添加二環己胺(31.3 μL，0.157 mmol，1.1 equiv中間體基礎)及將所得混合物在環境溫度下攪拌15分鐘，然後d/w放入正庚烷(0.55 mL，10 vol) (於添加約30%庚烷後，固體形成)。將所得漿液老化1小時，然後過濾。將固體用50:50 TBME/庚烷(0.5 mL)洗滌及於真空中乾燥，得到呈灰白色固體之3-(2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸二環己基銨(55 mg，歷經2個步驟10%產率)。LCMS (ES) m/z= 356 [M+H] +。
步驟 4 ： 3-(2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 在25℃下，向含於無水DMF (0.3 mL，6 vol)中之3-(2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸二環己基銨(55 mg，0.102 mmol，1 equiv)及(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(0.023 g，0.154 mmol，1.5 equiv)之經攪拌溶液中放入DIPEA (27 μL，0.154 mmol，1.5 equiv)，接著DMTMM (43 mg，0.154 mmol，1.5 equiv)。將混合物在25℃下老化1小時，然後加熱至55℃及放入水(1.5 mL)。將所得雙相混合物用EtOAc (5 mL)萃取及相分離。將上方有機層經無水MgSO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮，然後經由急驟層析法在矽膠上(100% DCM至5% MeOH/DCM)純化，得到膠，將其用戊烷研磨，得到呈灰白色固體之3-(2-(4-氟苯基)-4-甲基-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(33 mg，72%產率)。LCMS (ES) m/z= 454 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz. CDCl 3) δ 8.11 (br. s, 1H)  7.37 (m, 2H) 7.11 (m, 2H) 6.44 (s, 1H) 6.33 (s, 1H) 5.59 (s, 1H) 4.19 (m, 1H) 4.02 (dd, J= 8.3, 2.0, 1H) 3.61 (ddd, J= 9.7, 8.0, 2.0 Hz, 1H) 3.23 (dd, J= 9.7, 8.8 Hz, 1H) 2.91 (dd, J= 9.7, 7.1 Hz, 2H) 2.42 (dd, J= 8.6, 6.2 Hz, 2H) 2.11 (s, 3H) 1.36 (dd, J= 6.9, 5.0 Hz, 2H)  1.08 (m, 2H)。
實例 55 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丁基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： N - 甲氧基 - N- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丁烷 -1- 甲醯胺 如下設置兩個相同反應：在0℃下，將草醯氯(606 μL，6.92 mmol)逐滴添加至含於DCM (25 mL)中之1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲酸(1.00 g，5.77 mmol)及2滴DMF之經攪拌冷溶液中。允許將混合物升溫上至室溫及在室溫下攪拌4小時。緩慢添加含於DCM (5 mL)中之 N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(861 mg，8.65 mmol)及二異丙基乙胺(3.02 mL，17.3 mmol)之溶液，及將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。合併所有反應混合物及用乙醚(100 mL)稀釋，用1 M KH 2PO 4(2 x 30 mL)、飽和NaHCO 3水溶液(30 mL)、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到呈幾乎無色油之標題化合物(2.663 g，100%產率，92% Wt，其含有一些 N1, N2-二甲氧基- N1, N2-二甲基草醯胺)。LCMS (ES) m/z= 212 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3- d) δ ppm 3.67 (s, 3H), 3.23 (s, 3H), 2.75 - 2.61 (m, 2H), 2.54 - 2.40 (m, 2H), 2.18 - 2.00 (m, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 1H)。
步驟 2 ： 1-(1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 乙 -1- 酮 向於冰浴中冷卻之含於THF (20 mL)中之 N-甲氧基- N-甲基-1-(三氟甲基)環丁烷-1-甲醯胺(2.66 g，92% Wt，11.6 mmol)之溶液中逐滴添加甲基溴化鎂(3M含於乙醚中) (7.73 mL，23.2 mmol)。允許將反應混合物(渾濁溶液)升溫上至室溫及在室溫下攪拌過夜。將反應用飽和NH 4Cl水溶液(30 mL)淬滅，及將混合物用Et 2O萃取兩次(70 mL，35 mL)，及將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上(水浴溫度：35℃，真空：100托(Torr))濃縮，得到呈淺黃色油之標題化合物(1.94 g，76%，75% Wt)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 2.63 - 2.56 (m, 2H), 2.43 - 2.35 (m, 2H), 2.31 (q, J= 1.0 Hz, 3H), 2.08 - 1.96 (m, 1H), 1.95 - 1.84 (m, 1H)。
步驟 3 ： 1-(4- 氟苯基 )-4-(1-( 三氟甲基 ) 環丁基 ) 丁 -1,4- 二酮 向於水浴中冷卻之含於二氯甲烷(4 mL)中之1-(1-(三氟甲基)環丁基)乙-1-酮(920 mg，75% Wt，4.15 mmol)之溶液中逐滴添加溴(664 mg，4.15 mmol)。隨後將反應混合物攪拌1.5小時。將反應混合物在真空下在旋轉蒸發儀上(水浴溫度：25℃，真空：75托)濃縮，得到呈淡黃褐色油之粗製物2-溴-1-(1-(三氟甲基)環丁基)乙-1-酮。
在N 2下，將含於三乙胺(6 mL, 43.0 mmol)中之1-氟-4-乙烯基苯(175 mg，1.39 mmol)、2-溴-1-(1-(三氟甲基)環丁基)乙-1-酮乙醯基丙酮酸鈷(II) (36.8 mg，139 μmol)及第三丁基過氧化氫(0.77 mL，70% Wt，5.56 mmol)之混合物在95℃下攪拌過夜。冷卻至室溫，添加EtOAc (75 mL)，及將混合物透過矽藻土墊過濾。將濾液轉移至分液漏斗中，添加水，及分離有機層。將水層進一步用EtOAc (25 mL)萃取。將合併之有機萃取物用飽和Na 2S 2O 3水溶液、水、鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到暗棕色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0%至10% EtOAc:庚烷)純化，得到呈棕色油之標題化合物(99 mg，22%產率)。LCMS (ES) m/z= 303 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  8.12 - 8.04 (m, 2H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 3.37 - 3.32 (m, 2H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.73 - 2.63 (m, 2H), 2.44 - 2.34 (m, 2H), 2.09 - 1.99 (m, 1H), 1.96 - 1.85 (m, 1H)。
步驟 4 ： 2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丁基 )-1 H- 吡咯 將含於EtOH (7 mL)中之1-(4-氟苯基)-4-(1-(三氟甲基)環丁基)丁-1,4-二酮(179.1 mg，562.9 μmol)及乙酸銨(265.6 mg，3.377 mmol)之混合物在75℃下加熱過夜。在旋轉蒸發儀上移除溶劑。添加水，及將混合物用DCM萃取兩次(40 mL，20 mL)。將合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到黃色油，將其藉由矽膠層析法(0%至30% DCM:庚烷)純化，得到呈無色油之標題化合物(141 mg，87%產率)。LCMS (ES) m/z= 284 [M+H] +, 282 [M-H] -。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  11.05 (br s, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 6.14 (dd, J= 3.4, 2.4 Hz, 1H), 2.63 - 2.52 (m, 3H), 2.48 - 2.43 (m, 1H), 2.02 - 1.91 (m, 2H)。
步驟 5 ： 5-((2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丁基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 / 5-((5-(4- 氟苯基 )-2-(1-( 三氟甲基 ) 環丁基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 向於丙酮/冰浴中冷卻之-15℃之含於乙腈(4 mL)中之2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丁基)-1 H-吡咯(139 mg，481 μmol)的溶液中分部分添加2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4 H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(143 mg，577 μmol)。於添加完成後，允許將反應混合物升溫上至室溫及在室溫下攪拌過夜。將反應混合物再次於丙酮/冰浴中在-15℃下冷卻，添加更多2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4 H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(23.8 mg，95% Wt，0.2 Eq，96.2 μmol)，及允許將反應混合物升溫上至室溫及在室溫下攪拌2天。將反應混合物在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到黃色黏性油，將其藉由矽膠層析法(0至30% EtOAc:庚烷)純化，得到呈灰白色泡沫之標題化合物(148 mg，67%產率)，其藉由 1HNMR似乎為具有大於100:1之比率之兩種區域異構體之混合物或單一區域異構體。LCMS (ES) m/z= 440 [M+H] +, 438 [M-H] -。針對主區域異構體， 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 10.90 (br s, 1H), 7.57 - 7.47 (m, 2H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 5.97 (d, J= 2.9 Hz, 1H), 4.59 (t, J= 4.6 Hz, 1H), 3.22 (d, J= 4.9 Hz, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 2H), 2.47 - 2.35 (m, 2H), 1.98 - 1.89 (m, 2H), 1.78 (s, 3H), 1.60 (s, 3H)。
步驟 6 ： 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丁基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 向微波小瓶中之含於NMP (1.5 mL)中之5-((2-(4-氟苯基)-5-(1-(三氟甲基)環丁基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮/5-((5-(4-氟苯基)-2-(1-(三氟甲基)環丁基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(147 mg，159 μmol)及(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(61.3 mg，381 μmol)之混合物中添加 N-乙基- N-異丙基丙-2-胺(221 μL，1.27 mmol)。將小瓶加蓋及將反應混合物在室溫下攪拌45分鐘，然後在115℃下加熱過夜。冷卻至室溫，添加四氟硼酸4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基嗎啉-4-鎓(DMTMMT) (32.2 mg，95.3 μmol)，及將混合物在室溫下攪拌30分鐘，之後添加(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(20.4 mg，127 μmol)。將反應混合物在室溫下攪拌過夜。添加水，及將混合物用EtOAc萃取兩次(50 mL，30 mL)。將合併之有機萃取物用5% LiCl水溶液、鹽水洗滌兩次，經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮，得到棕色油，將其藉由矽膠層析法(0至50% 3:1 EtOAc/EtOH:庚烷)純化，得到呈灰白色固體之標題化合物(92.5 mg，61%產率)。LCMS (ES) m/z= 454 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm  10.86 (br d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.18 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 7.35 - 7.26 (m, 2H), 6.15 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 5.49 (d, J= 5.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.12 (m, 2H), 3.42 (ddd, J= 9.1, 7.1, 1.8 Hz, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.96 (dd, J= 9.5, 7.0 Hz, 1H), 2.79 (dd, J= 9.3, 6.8 Hz, 2H), 2.64 - 2.57 (m, 2H), 2.53 - 2.49 (m, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 2H)。
實例 56 3-(4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 3- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 將含於THF (440 mL)中之B 2pin 2(67.9 g，267 mmol，1.20 eq)、3-氟-1 H-吡咯-2-甲酸乙酯(35.0 g，223 mmol，1.00 eq)、4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(2.4 g，8.9 mmol，0.04 equiv)及[Ir(OMe)(COD)] 2(3.22 g，4.45 mmol，0.02 equiv)之混合物升溫至70℃，攪拌1小時。於1小時後，將反應混合物冷卻至20℃，及將反應混合物用於下個步驟無需處理。將混合物用0℃之水(100 mL)淬滅，及在0℃下添加1-氟-4-碘苯(54.3 g，245 mmol，1.10 equiv)、Pd(Ph 3P) 4(12.9 g，11.13 mmol，0.05 equiv)、K 2CO 3(92.0 g，668 mmol，3.00 equiv)，及然後將反應混合物升溫上至100℃並攪拌4小時，然後冷卻至20℃，將兩個粗製反應混合物合併用於處理(15.98 g，63.6 mmol，63 g，223 mmol)，及將合併之反應混合物用鹽水(600 mL)稀釋及用乙酸乙酯(500 mL x 3)萃取。將有機萃取物用水(300 mL x 2)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中濃縮，獲得粗產物。將粗產物(320 g)溶解於DCM (1.00 L)中，及添加400 g矽膠(100至200目矽膠)。將所得混合物在40℃下於真空中濃縮，得到乾燥流動固體。將粗製固體負載於1.20 kg矽膠(100至200目矽膠，自製備之管柱層析法)上及用(正庚烷/乙酸乙酯= 100 / 1至1 / 1)，TLC (石油醚/乙酸乙酯= 4 / 1，產物R f= 0.6)溶離。合併溶離份及於真空中在40℃下蒸發，得到呈棕褐色固體之產物(150 g)。將殘留物在20℃下用(正庚烷/乙酸乙酯= 1 / 8) (500 mL)研磨並攪拌60分鐘。藉由過濾收集所得固體，將濾餅用(正庚烷/乙酸乙酯= 1 / 8) (500 mL)洗滌。收集濾餅及乾燥，得到呈淺黃色固體之標題化合物(90.0 g，351 mmol，69.0%合併產率)。LCMS (ES) m/z= 252 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 11.9 (s, 1H), 7.87-7.90 (m, 2H), 7.21-7.26 (m, 2H), 6.67 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.27 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 2 ： 3- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-4- 碘 -1 H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 在0℃下，向含於DMF (640 mL)中之3-氟-5-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-2-甲酸乙酯(80.0 g，312 mmol，1.00 equiv)之溶液中分部分添加NIS (91.0 g，406 mmol，1.30 equiv)。於添加後，將反應混合物在20℃下攪拌120分鐘。於2小時後，將反應冷卻及將相似批次(10 g，31.8 mmol)合併用於處理，將合併之粗製反應混合物用飽和Na 2S 2O 3(aq) (600 mL)及水(600 mL)稀釋，及用乙酸乙酯(1.20 L x 3)萃取。將有機萃取物用水(2 x 400 mL)洗滌及濃縮至粗產物(140 g)，將其在20℃下用石油醚/乙酸乙酯= 8 / 1 (4 V，560 mL)研磨1小時及過濾。將濾液於真空中在40℃下濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(109 g，283 mmol，81%合併產率)。LCMS (ES) m/z= 378.0 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.5 (s, 1H), 7.67-7.70 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 4.28 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.29 (m, J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟 3 ： ( E)-4-(3-( 苄氧基 )-3- 側氧基丙 -1- 烯 -1- 基 )-3- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 平行進行兩個反應。
將25℃下之含於DMF (625 mL)中之3-氟-5-(4-氟苯基)-4-碘-1 H-吡咯-2-甲酸乙酯(49.5 g，129 mmol，1.00 equiv)、丙烯酸苄酯(62.6 g，386 mmol，3.00 equiv)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(7.22 g，10.3 mmol，0.08 equiv)及TEA (53.8 mL，386 mmol，3.00 equiv)之混合物在100℃下攪拌3小時。於3小時後，將反應冷卻至20℃，及將兩個批次合併用於處理(10.70 g，26 mmol及53.03 g，129 mmol)。將合併之混合物用水(2.00 L)稀釋及用乙酸乙酯(1.00 L x 3)萃取。將有機相用鹽水(500 mL x 2)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥。將濾液於真空中濃縮，獲得棕色固體，將其在20℃下用石油醚/乙酸乙酯= 10 / 1 (2.00 L)研磨並攪拌60分鐘。藉由過濾收集所得固體，將濾餅用石油醚/乙酸乙酯= 9 / 1 (1.00 L)洗滌。收集濾餅及乾燥，得到呈灰白色固體之標題化合物(92.0 g，219 mmol，81.0%合併產率)。LCMS (ES) m/z= 412.2 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.5 (s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.34-7.41 (m, 8H), 6.33 (d , J= 8.0 Hz, 1H), 5.17 (s, 1H), 4.30 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.30 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 4 ： 3-(5-( 乙氧羰基 )-4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 進行兩個重複反應，各涉及含於乙酸乙酯(200 mL)、甲醇(200 mL)及THF (435 mL)中之( E)-4-(3-(苄氧基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)-3-氟-5-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-2-甲酸乙酯(43.5 g，104 mmol，1.00 equiv)及Pd-C (22.1 g，20.7 mmol，0.20 equiv)之混合物。將反應各在35℃下在氫氣氛圍(30 PSI)下攪拌18小時。於18小時後，合併兩個反應連同另一批次(1.53 g，4.76 mmol)用於處理。將合併之混合物透過矽藻土過濾及將濾液於真空中在40℃下濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(63.0 g，190 mmol，89%產率)。使粗產物向前進行無需純化。LCMS (ES) m/z= 324.1 [M+H] +。 1HNMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.2 (s, 1H), 11.8 (s, 1H), 7.55-7.59 (m, 2H), 7.27-7.31 (m, 2H), 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.41-2.45 (m , 2H), 1.28 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。
步驟 5 ： 3-(4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 進行兩個重複反應，各涉及含於乙二醇(464 mL)中之3-(5-(乙氧羰基)-4-氟-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸(29.0 g，85 mmol，1.00 equiv)及NaOH (17.0 g，426 mmol，5.00 equiv)之混合物。將反應各在140℃下攪拌2小時。於2小時後，將各反應冷卻至20℃，及將其連同另一批次(21.34 g，85 mmol)合併用於處理。將合併之反應混合物用水(1 L)稀釋及用1.0 N HCl (aq)酸化至pH = 6。將所得混合物用乙酸乙酯(800 mL x 3)萃取及將有機萃取物用水(2 x 500 mL)洗滌。將有機萃取物經Na 2SO 4乾燥，過濾及於真空中在45℃下濃縮，得到粗產物(58.0 g)，將其溶解於DCM (400 mL)中，及添加70.0 g矽膠(100至200目矽膠)。將所得混合物在40℃下於真空中濃縮，得到流動固體。將粗製固體負載至220 g矽膠(100至200目矽膠，自製備之管柱層析法)及用(正庚烷/乙酸乙酯= 8 / 1至1 / 1)，TLC (石油醚/乙酸乙酯= 1 / 1，產物R f= 0.5)溶離。合併純溶離份及於真空中在40℃下蒸發，得到呈粉色固體之標題化合物(40.0 g，157 mmol，85.0%合併產率)。LCMS (ES) m/z= 252.0 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 12.1 (s, 1H), 10.6 (s, 1H), 7.41-7.45 (m, 2H), 7.20-7.24 (m, 2H), 6.55 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 2.73-2.77 (m, 2H), 2.35-2.39 (m , 2H)。
步驟 6 ： 3-(4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 在25℃下，向含於DMF (280 mL)中之3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸(31.0 g，205 mmol，1.0 equiv)及(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮(56.7 g，205 mmol，1.50 equiv)之溶液中添加DIPEA (35.8 mL，205 mmol，1.50 equiv)及將反應混合物在25℃下在氮氣下攪拌8小時。於8小時反應後，將反應冷卻及與另一批次(5.41 g，15.5 mmol)合併用於處理。將合併之反應混合物用水(650 mL)稀釋及用乙酸乙酯(6 x 500 mL)萃取。將有機萃取物用鹽水(2 x 500 mL)洗滌及經無水Na 2SO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮，得到黃褐色半固體。將此粗產物(80.0 g)溶解於DCM (500 mL)中，及添加90.0 g矽膠(100至200目矽膠)。將所得混合物在40℃下於真空中濃縮，得到流動固體。將粗製固體負載於240 g矽膠(100至200目矽膠，自製備之管柱層析法)及用(正庚烷/乙酸乙酯= 10 / 1至3 / 1)，TLC (石油醚/乙酸乙酯= 0 / 1，產物R f= 0.2)溶離。合併純溶離份及於真空中在40℃下蒸發，得到淺黃色固體，將其溶解於150 mL乙腈及450 mL水中及凍乾48小時(-70℃，128壓力/油泵)，得到呈淺黃色固體之標題化合物(24.3 g，68.2 mmol，43.7%產率)。LCMS (ES) m/z= 350.1 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 10.7 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46-7.49 (m, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 6.69 (t, J= 4.0 Hz, 1H), 5.46 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.05-4.16 (m, 2H), 3.35-3.39 (m , 1H), 2.88-2.92 (m, 1 H), 2.72-2.76 (m, 2 H), 2.36-2.40 (m, 2H)。
步驟 7 ： 3-(5- 溴 -4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 在0℃下，向含於DMF (12.000 mL)中之3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.0 g，1 equiv，2.9 mmol)之溶液中分部分添加NBS (510.0 mg，1.0 equiv，2.9 mmol)。於添加後，將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘。將其依次用30 mL飽和Na 2S 2O 3(aq)及20 mL鹽水稀釋。將所得混合物用乙酸乙酯(40 mL)萃取。將有機萃取物用鹽水(3 x 40 mL)洗滌及經無水MgSO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮，得到呈灰白色固體之標題化合物(1.14 g，2.66 mmol，93%產率)，使其向前進行無需進一步純化。LCMS (ES) m/z= 428 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 11.49 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.58 - 7.39 (m, 2H), 7.36 - 7.20 (m, 2H), 5.46 (br s, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.41 - 3.36 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.80 - 2.68 (m, 2H), 2.42 - 2.30 (m, 2H).
步驟 8 ： 3-(4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-5-(3,3,3- 三氟丙 -1- 烯 -2- 基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 將含於1,4-二噁烷(25 mL)及水(5 mL)中之3-(5-溴-4-氟-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(1.1 g，1 equiv，2.6 mmol)、4,4,6-三甲基-2-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧雜硼戊烷(900.0 mg，1.5 equiv，4.1 mmol)、cataCXium® A Pd G3 (230.0 mg，0.1 eq，315.8 μmol)及氟化銫(840.0 mg，2.1 eq，5.5 mmol)之混合物在80℃下攪拌20小時。於冷卻至室溫後，將混合物用鹽水(30 mL)稀釋及用乙酸乙酯(30 mL)萃取。將有機萃取物經無水MgSO 4乾燥。將其過濾及將濾液濃縮。將粗產物藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用5%至55%乙酸乙酯/乙醇(3:1)/庚烷之梯度溶離純化，得到呈棕褐色固體之標題化合物(0.58 g，0.72 mmol，27.3%產率)，將其用作中間體無需進一步純化。LCMS (ES) m/z= 444 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 11.02 (br s, 1H), 8.16 (br d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 6.06 (s, 1H), 5.78 (s, 1H), 5.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 3.39 - 3.37 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 9.5, 6.6 Hz, 1H), 2.75 - 2.68 (m, 2H), 2.41 - 2.35 (m, 2H)。
步驟 9 ： 3-(4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 在N 2氛圍下，向含有4CzIPN (50.0 mg，0.1 eq，63.4 μmol)及雙(兒茶酚酸根基)碘甲基矽酸三乙基銨(1.2 g，3.7 equiv，2.5 mmol)之20 mL小瓶中添加含於DMSO (10 mL)中之3-(4-氟-2-(4-氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺(540.0 mg，55% wt，1 equiv，669.9 μmol)之經脫氣溶液。將反應小瓶放入設置在450 nm之光反應器m2中並照射1小時。於此持續時間後，將混合物用水(30 mL)及乙酸乙酯(30 mL)稀釋。將所得懸浮液透過矽藻土過濾。將濾液用鹽水(10 mL)稀釋及將有機層分離並用水(2 x 40 mL)洗滌。隨後將其經無水MgSO 4乾燥及過濾。將濾液濃縮及將粗產物藉由急驟管柱層析法在矽膠上利用5至55%乙酸乙酯/乙醇(3:1)/庚烷之梯度溶離純化。藉由質量指導之逆相HPLC (30至85% CH 3CN:(10 mM NH 4-HCO 3與0.075% NH 4OH (pH 10混合物))，22分鐘梯度)進行進一步純化，得到呈白色固體之標題化合物(110 mg，0.236 mmol，35%產率)。LCMS (ES) m/z= 458 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δppm 11.06 (br s, 1H), 8.14 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.57 - 7.44 (m, 2H), 7.35 - 7.20 (m, 2H), 5.46 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.16 - 4.04 (m, 2H), 3.37 (ddd, J = 9.3, 7.3, 1.5 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.75 - 2.66 (m, 2H), 2.41 - 2.30 (m, 2H), 1.38 - 1.28 (m, 2H), 1.18 (br s, 2H)。
實例 57 N -((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-3-(5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： N - 甲氧基 - N- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙烷 -1- 甲醯胺 歷時5分鐘向於冰/水浴中冷卻之含於DCM (200 mL)中之1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲酸(20.1 g，1.0 equiv，130 mmol)溶液中分部分添加CDI (27.5 g，1.30 equiv，170 mmol)。將反應混合物升溫至室溫(歷時約30分鐘)並在室溫下攪拌1小時。隨後添加TEA (19.8 g，27.3 mL，1.5 equiv，196 mmol)及 N, O-二甲基-羥胺鹽酸鹽(19.1 g，1.5 equiv，196 mmol)及將反應攪拌18小時。藉由倒入100 mL冰冷3N HCl (aq)中將反應淬滅，及分離層。將有機物用飽和NaHCO 3及水洗滌，經硫酸鈉乾燥，然後在真空下在旋轉蒸發儀上在100托及25℃下濃縮。將粗產物溶解於300 mL乙醚中及用1N HCl (50 mL x 2)，然後水洗滌。將有機物在真空下在旋轉蒸發儀上在100托及25℃下濃縮30分鐘，然後在高真空泵上乾燥5分鐘，得到呈淺黃色液體之標題化合物(24.4 g，86%產率)。藉由 1H NMR估計純度在90%。LCMS (ES) m/z= 198 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 3.75 (s, 3H), 3.30 (s, 3H), 1.35 - 1.30 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 2H)。
步驟 2 ： (4- 側氧基 -4-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ) 丁 -2- 炔 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯 向在氮氣下及於丙酮/乾冰浴中冷卻之含於THF (200 mL)中之丙-2-炔-1-基胺基甲酸第三丁酯 (14.9 g，1.5 equiv，95.9 mmol)之溶液中添加正丁基鋰(1.6M含於己烷中) (12.3 g，120 mL，1.6 molar，3.0 equiv，192 mmol)。混合物變得黏稠及停止攪拌。添加更多THF (25 mL)及恢復攪拌。將混合物攪拌冷卻60分鐘，然後添加含於THF (65 mL)中之 N-甲氧基- N-甲基-1-(三氟甲基)環丙烷-1-甲醯胺(14.0 g，90% Wt，1.0 equiv，63.9 mmol)之溶液。移除乾冰/丙酮浴及將反應於冰/水浴中攪拌30分鐘。向反應混合物(仍於冰/水浴中冷卻)中分部分添加1N HCl (總計100 mL)，然後逐滴添加6N HCl (約30 mL)直至混合物為pH約4。添加乙醚及水及分離層。將有機物用水及鹽水洗滌，然後在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮成橙色油，將其於庚烷(100 mL)中攪拌。將所得固體攪拌60分鐘，過濾及乾燥，得到呈淺橙色固體之標題化合物(11.25 g，58%產率)。未測定LCMS (ES) m/z，因為產物不電離。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 4.85 - 4.70 (m, 1H), 4.10 (br d, J= 5.9 Hz, 2H), 1.69 - 1.62 (m, 2H), 1.54 - 1.45 (m, 11H)。將濾液過濾及藉由矽膠層析法(0至20% EtOAc:庚烷)純化，得到橙色油，將其於庚烷(20 mL)中攪拌。將所得固體攪拌10分鐘，過濾及乾燥，得到呈淺橙色固體之標題化合物(1.62 g，9%產率)。
步驟 3 ： 4- 溴 -2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 向於冰/水浴中冷卻之含於DCM (200 mL)中之(4-側氧基-4-(1-(三氟甲基)環丙基)丁-2-炔-1-基)胺基甲酸第三丁酯(12.9 g，95% Wt, 1.0 equiv，42.0 mmol)之溶液中快速逐滴添加氫溴酸(33%含於乙酸中) (12.4 g，9.1 mL，33% Wt，1.2 equiv，50.4 mmol)。將反應混合物攪拌冷卻25分鐘。在仍冷卻時，將反應用飽和NaHCO 3淬滅，然後用水稀釋。分離層及將水層用DCM萃取。將合併之有機物用鹽水洗滌及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮。將粗產物藉由短矽膠塞，利用20% DCM:庚烷溶離純化，得到呈無色油之標題化合物(10.29 g，69%產率)。LCMS (ES) m/z= 254/256 [M+H-BOC] +(溴模式)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.33 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.34 (d, J= 2.5 Hz, 1H), 1.62 (s, 9H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.20 - 1.13 (m, 2H)。
步驟 4 ： 4-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-2-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下，向含於THF (50 mL)中之4-溴-2-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(10.3 g，99% Wt，1.0 equiv，28.7 mmol)之溶液中添加(2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基-1,1'-聯苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯苯)]甲磺酸鈀(II) (RuPhos-Pd-G3) (1.2 g，0.05 equiv，1.4 mmol)及(3-乙氧基-3-側氧基丙基)溴化鋅(II) (0.5M含於THF中) (14.2 g，114.9 mL，0.5 molar，2.0 equiv，57.5 mmol)。將反應攪拌並回流22小時，然後冷卻至室溫。將其用飽和NH 4Cl及乙醚稀釋及透過矽藻土塞過濾以移除固體。分離濾液層，及將有機物經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮。將粗產物藉由短矽膠塞，利用0至40% DCM:庚烷溶離純化。合併較低純度溶離份，濃縮及藉由矽膠層析法(0至5% EtOAc:庚烷)純化。合併來自兩次純化之最純溶離份，在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮及乾燥，得到呈黃色油之標題化合物(8.58 g，77%產率)。LCMS (ES) m/z= 376 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.13 - 7.09 (m, 1H), 6.20 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J= 7.3 Hz, 2H), 2.76 - 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.53 (m, 2H), 1.61 (s, 9H), 1.45 – 1.39 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.18 - 1.11 (m, 2H)。
步驟 5 ： 2- 溴 -3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1 H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 在氮氣下，將4-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-2-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(11.3 g，97% Wt，1.0 equiv，29.1 mmol)溶解於DMF (110 mL)中及將溶液於冰/水浴中冷卻。歷時2分鐘分部分添加NBS (5.4 g，97% Wt，1.0 equiv，29.4 mmol)及將反應攪拌冷卻20分鐘。將反應用水(150 mL)及乙醚(150 mL)稀釋，及分離層。將有機物用水及鹽水洗滌，然後在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮及乾燥，得到呈淺橙色油之標題化合物(12.35 g，91%產率)。LCMS (ES) m/z= 454/456 [M+H] +(溴模式)。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 6.21 (s, 1H), 4.16 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.57 - 2.50 (m, 2H), 1.64 (s, 9H), 1.43 - 1.37 (m, 2H), 1.30 - 1.24 (m, 3H), 1.20 - 1.15 (m, 2H)。
步驟 6 ： 3-(3- 乙氧基 -3- 側氧基丙基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯 將2-溴-3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-1 H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(12.2 g，97% Wt，1.0 equiv，26.1 mmol)溶解於1,4-二噁烷(150 mL)及水(40 mL)中，然後添加(4-(三氟甲基)苯基)硼酸(5.9 g，1.2 equiv，31.3 mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0) (1.51 g，0.05 equiv，1.3 mmol)及碳酸鉀(9.0 g，2.50 equiv，65.1 mmol)。將氮氣鼓泡通過反應混合物5分鐘，然後將其在氮氣下攪拌2小時及在100℃下攪拌15分鐘。於冷卻至室溫後，將混合物用鹽水(150 mL)稀釋及用乙酸乙酯(150 mL)萃取。將有機萃取物用水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮。將粗產物藉由短矽膠塞，利用0至5% EtOAc:庚烷溶離純化，得到呈黃色油之標題化合物(13.5 g，94%產率)。LCMS (ES) m/z= 520 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ ppm 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.27 (s, 1H), 4.11 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.67 - 2.59 (m, 2H), 2.49 - 2.43 (m, 2H), 1.49 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.20 (m, 14H)。
步驟 7 ： 3-(5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙酸 向含於THF (50 mL)及甲醇(100 mL)中之3-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)-5-(1-(三氟甲基)環丙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(12.2 g，95% Wt，1.0 equiv，22.3 mmol)之溶液中添加氫氧化鈉(5.4 g，6.8 mL，5.0 molar，6.00 equiv，134 mmol)。將反應混合物回流48小時。於冷卻至室溫後，將反應與更小規模反應(理論產量= 0.93 g)合併，在真空下在旋轉蒸發儀上移除有機溶劑及將殘留物用水(50 mL)稀釋。將所得混合物用6.0N HCl (aq)酸化，用乙醚(200 mL)稀釋及分離層。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾及在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮。將粗製物固體於10% EtOAc:庚烷(100 mL)中研磨及過濾。將濾液在真空下在旋轉蒸發儀上濃縮至固體及於5% EtOAc:庚烷(40mL)中研磨及過濾。合併經分離之批次及乾燥，得到呈淺黃色固體之標題化合物(8.65 g，88%產率)。LCMS (ES) m/z= 392 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.10 (br s, 1H), 11.22 (br d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.79 - 7.73 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.17 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.32 - 1.26 (m, 2H), 1.18 (br s, 2H)；註釋：2H可能隱藏在DMSO溶劑峰下面。
步驟 8 ： N -((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 )-3-(5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 丙醯胺 向含於DCM (9.0 mL)中之3-(5-(1-(三氟甲基)環丙基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸(550 mg，1.0 equiv，1.4 mmol)之溶液中添加(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(236 mg，1.10 equiv，1.55 mmol)及DIEA (454 mg，612 μL，2.50 equiv，3.51 mmol)。將混合物攪拌直至大多數固體溶解，然後添加DMTMMT (507 mg，1.10 equiv，1.55 mmol)及將反應混合物在室溫下攪拌3小時。將反應用水稀釋及分離層。將水層用DCM萃取，合併有機物，用鹽水洗滌及濃縮。將粗產物藉由矽膠層析法(0至45% [3:1乙酸乙酯:EtOH]:庚烷)純化，得到呈白色固體之標題化合物(550 mg，78%產率)。LCMS (ES) m/z= 490 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.21 (br d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.73 (m, 3H), 7.67 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.20 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.44 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 2H), 3.41 - 3.35 (m, 1H), 2.91 (dd, J = 9.3, 6.8 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 2H), 1.30 - 1.25 (m, 2H), 1.24 - 1.20 (m, 2H)。
實例 58 3-(5-(2,2- 二氟 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 步驟 1 ： 2-(2,2- 二氟 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-5-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 如下設置兩個相同反應：向2-(4-氟苯基)-5-(3,3,3-三氟丙-1-烯-2-基)-1 H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(3.2 g，8.9 mmol)中添加氟化鈉(74.45 mg，1.77 mmol)。添加攪拌棒。經由注射器向此混合物中緩慢添加2,2-二氟-2-((三氟甲基)磺醯基)乙酸三甲基矽酯(5.3 g，17.7 mmol)。將反應加熱至50℃持續1小時，然後100℃持續2小時，及合併來自兩個反應之混合物並溶解於乙酸乙酯中及用NaHCO 3水溶液及鹽水洗滌。分離有機相及經硫酸鈉乾燥。在減壓下濃縮，得到呈固體之粗製物2-(2,2-二氟-1-(三氟甲基)環丙基)-5-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-1-甲酸第三丁酯，使用其無需進一步純化。
向500 ml圓底燒瓶中放入含於甲醇(200.0 mL)中之粗製物2-(2,2-二氟-1-(三氟甲基)環丙基)-5-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(7.0 g，17.269 mmol)之懸浮液。隨後添加氯化氫(4.0M含於二噁烷中，12.6 g，86.3 mL，345.4 mmol)。將反應器保持在氮氣之正向流下，攪拌及安裝回流冷凝器，用蓋鬆散覆蓋。將反應混合物加熱至50℃之內部溫度。於加熱5小時後，將反應混合物冷卻及在減壓下移除溶劑。將粗物質分配在800 mL乙酸乙酯與100 mL水之間。分離層及將有機物用200 mL水洗滌一次，用100 mL飽和NaHCO 3洗滌一次及用100 mL鹽水洗滌一次。將有機物經MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到固體。將固體藉由矽膠層析法(0至20%乙酸乙酯/己烷溶離)進一步純化，得到呈棕褐色固體之標題化合物(3.2 g，58%)。LCMS (ES) m/z= 306 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.56 (br s, 1H), 7.57-7.83 (m, 2H), 7.14-7.30 (m, 2H), 6.48 (dd, J=3.4, 2.4 Hz, 1H), 6.28 (dd, J=3.4, 2.4 Hz, 1H), 2.6 (m, 2H)。
步驟 2 ： 5-((5-(2,2- 二氟 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 ) 甲基 )-2,2- 二甲基 -1,3- 二噁烷 -4,6- 二酮 如下設置兩個相同反應：向含有粗製物2-(2,2-二氟-1-(三氟甲基)環丙基)-5-(4-氟苯基)-1 H-吡咯(1.14 g，3.73 mmol)之100 mL圓底燒瓶中添加攪拌棒及含10%水之EtOH (25.0 mL)。添加氯化氫(5至6 N含於iPrOH中，136.2 mg，747.0 μL，3.735 mmol)，接著添加2,2-二甲基-4-側氧基-5-(吡啶-1-鎓-1-基甲基)-4 H-1,3-二氧雜環己烯-6-醇鹽(966.5 mg，4.1 mmol)。將反應加蓋並在環境溫度下攪拌14小時。將反應混合物分配在100 mL 1:1 Et 2O/己烷與35 mL水之間。將有機物進一步用35 mL鹽水洗滌一次，經無水MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到粗物質，將其藉由矽膠層析法(0至20%乙酸乙酯/庚烷溶離)進一步純化，獲得標題化合物(900 mg，49.6%)。LCMS (ES) m/z= 462 [M+H] +。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.40 (br s, 1H), 7.48-7.69 (m, 2H), 7.19-7.43 (m, 2H), 6.10-6.32 (m, 1H), 4.68 (t, J=4.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J=4.5 Hz, 2H), 2.61-2.79 (m, 1H), 2.39-2.52 (m, 1H), 1.85 (s, 3H), 1.67 (s, 3H)。
步驟 3 ： 3-(5-(2,2- 二氟 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 如下設置兩個相同反應：將含於吡啶(15.0 mL)中之5-((5-(2,2-二氟-1-(三氟甲基)環丙基)-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)甲基)-2,2-二甲基-1,3-二噁烷-4,6-二酮(0.72 g，1.56 mmol)之溶液放入配備有攪拌棒、回流冷凝器、氮氣入口及溫度探針之50 ml圓底燒瓶中。隨後添加水(1.5 mL)及將反應容器放在加熱套上及將內部溫度升溫至90℃。於加熱5小時後，將反應混合物用乙酸乙酯稀釋。將混合物在減壓下濃縮及將殘留物重新溶解於乙酸乙酯中。將溶液經Na 2SO 3乾燥及將有機溶液過濾。將濾液在減壓下濃縮，得到泡沫及在真空下進一步乾燥，得到粗製物3-(5-(2,2-二氟-1-(三氟甲基)環丙基)-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸(LCMS (ES) m/z= 378 [M+H] +)。
向含有粗製物3-(5-(2,2-二氟-1-(三氟甲基)環丙基)-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)丙酸酯(1.2 g，3.0 mmol)之100 mL圓底燒瓶中添加攪拌棒及DMF (15 mL)，得到漿液。添加DMTMM (1.3 g，4.5 mmol)，接著DIPEA (979.0 mg，1.3 mL，7.6 mmol)。反應混合物仍為稠漿液。添加(3 S,4 R)-3-胺基-4-羥基吡咯啶-2-酮鹽酸鹽(693.4 mg，4.5 mmol)及將燒瓶加蓋。將反應在RT下攪拌3小時。將反應用100 mL水淬滅，得到透明溶液。將混合物用500 mL EtOAc萃取三次。將有機物進一步用50 mL鹽水洗滌兩次。將有機物經無水MgSO 4乾燥，過濾及在減壓下濃縮，得到奶油色泡沫及在真空下進一步乾燥，得到2 g粗產物。將DCM添加至物質中及將混合物吸附至矽膠。矽膠層析法(0至40% (3:1 EtOAc / EtOH) /己烷)得到標題化合物(1.1 g，73%) LCMS (ES) m/z= 476 [M+H] +。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 11.29 (br s, 1H), 8.13 (dd, J= 7.9, 2.9 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.48 (ddd, J= 8.8, 5.5, 2.1 Hz, 2H), 7.27 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 6.25 (t, J= 3.0 Hz,1H), 5.44(d, J= 5.3 Hz, 1H), 4.05 - 4.13 (m, 2H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 2.90 - 2.92 (m, 1H), 2.73 - 2.77 (m, 2H), 2.55 - 2.62 (m, 1H), 2.50 - 2.50 (m, 1H), 2.34 - 2.44 (m, 2H)。
使用與以上實例中所述彼等類似程序製備表8中所列之化合物。 表8.化合物列表
實例編號 結構 名稱 LCMS m/z[M+H] + 1 H-NMR
59 3-[2-(3,5- 二氟苯基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 494
60 3-[2-(4- 氯苯基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 492
61 3-{2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 544
62 3-[2,5- 雙 (3,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 462
63 3-[2-(3,5- 二氟苯基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 494
64 3-[2-(4- 氯苯基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 492
65 3-{2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 544
66 3-{2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3R,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 544
67 3-[2-(4- 氯苯基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 492
68 3-[2-(4- 氰基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 433
69 3-[5-(4- 氯苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 442
70 3-[5-(4- 氯苯基 )-2-(2- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 442
71 3-[2-(3,4- 二氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 444
72 3-[5-(4- 氯苯基 )-2-(4- 氰基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 449
73 3-[5-(2,4- 二氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 444
74 3-[2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-4- 碘 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 552
75 3-[2-(2,4- 二氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 444
76 3-[4- 氯 -2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 460
77 3-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-5-(4- 氯苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 476
78 3-[2-(4- 氯 -3- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 460
79 3-{2-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 494
80 3-[4- 溴 -2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 504
81 3-[2-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 460
82 3-[4- 氯 -5-(4- 氯苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 476
83 3-[5-(4- 氯 -2- 氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 460
84 3-{5-[2- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 494
85 3-{2,5- 雙 [4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3R,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 526
86 3-[2-(2- 氰基 -4- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 451
87 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(3- 甲基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 422
88 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 422
89 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(2- 羥苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 424
90 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(3- 羥苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 424
91 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(4- 羥苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 424
92 3-[2-(2- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 426
93 3-[2-(3- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 426
94 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 438
95 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 438
96 3-[2-(2,6- 二氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 444
97 3-[2-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 451
98 3-[2-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 451
99 3-[2-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 451
100 3-{2-[3-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 458
101 3-[5-( 環己 -1- 烯 -1- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 412
102 3-[2-(4- 氟苯基 )-5- 苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 408
103 3-[5-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 460
104 3-[5-(3,5- 二氟吡啶 -2- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 445
105 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(5- 氟吡啶 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 427
106 3-[5-( 環己 -1- 烯 -1- 基 )-2-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 462
107 4-[4-(2-{[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 ]-1,2,3,6- 四氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 563
108 3-[5- 環己基 -2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 414
109 3-[4- 氟 -2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 444
110 4-[4-(2-{[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -2- 基 ] 哌 啶 -1- 甲酸第三丁酯 565
111 3-[5-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 448
112 3-[5-(2,4- 二氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 458
113 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-[4-( 三氟甲基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 480
114 3-[2-(4- 氰基 -2,3- 二氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 469
115 3-{2-[4-( 二氟甲基 )-2- 氟苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 476
116 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(2,3,4- 三氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 476
117 3-[2-(4- 氰基 -2,5- 二氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 469
118 3-{2-[2-( 二氟甲基 ) 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 458
119 2-[5-(4- 氟苯基 )-3-(2-{[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ] 苯甲醯胺 451
120 3-[2-(3- 氰基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 433
121 3-[2-(2,3- 二氟苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 444
122 3-[5-(4- 氟苯基 )-2- 苯基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 408
123 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-[2- 羥基 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 492
124 3-[2-(4- 氯苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 456.2
125 3-[4- 乙基 -2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 454
126 3-[5-(6- 氰基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 434
127 3-[5-(4- 氰基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 433
128 3-[5-(2- 氰基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 433
129 3-[5-(3- 氰基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 433
130 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(2- 氟吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 427
131 3-[5-(3- 氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 426
132 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(2- 羥苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 424
133 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(4- 羥苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 424
134 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(3- 甲基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 422
135 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(2- 甲基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 422
136 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 412
137 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-( 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 409
138 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1,2- 噁唑 -4- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 399
139 3-[5-(6- 氰基 -5- 氟吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 452
140 3-[5-(3- 氰基 -4- 氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 451
141 3-[5-(4- 氰基 -3- 氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 451
142 3-[5-(4- 氰基 -2- 氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 451
143 3-[5-(2- 氰基 -4- 氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 451
144 3-[5-(2,6- 二氟吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 445
145 3-[5-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 443
146 3-[5-(4- 氟 -3- 羥苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 442
147 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 439
148 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(3- 甲氧基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 438
149 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(4- 甲氧基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 438
150 3-{5-[3-( 二甲基胺磺醯基 ) 苯基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 515
151 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-[2-( 甲基胺磺醯基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 501
152 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-[3-( 甲基胺磺醯基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 501
153 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(3- 甲磺醯基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 486
154 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 477
155 3-[5-(2- 氯 -4- 氟苯基 )-2-(4- 氯苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 476
156 3-[5-(4- 氯苯基 )-2-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 460
157 3-[2-(4- 氯苯基 )-5-(2,4- 二氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 460
158 3-[5-(3,4- 二氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 458
159 3-[2-(4- 氯 -2- 羥苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 458
160 3-{2-[4- 氟 -2-( 羥甲基 ) 苯基 ]-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 456
161 3-[2-(4- 氟 -2- 甲氧基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 456
162 3-[2-(4- 氟 -2- 羥苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 442
163 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-[2-( 羥甲基 ) 苯基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 438
164 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(2- 甲氧基苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 438
165 3-[5-(4- 氟苯基 )-2-(2,4,6- 三氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 462
166 3-[2-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-5-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 440
167 3-[5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 440
168 3-[5-(2,6- 二氟吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 459
169 3-[5-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 471
170 3-[5-(2- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 471
171 3-[2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(2,4,6- 三氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 476
172 3-[2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 491
173 3-[5-(4- 氟 -2- 甲基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 454
174 3-{5-[2- 氟 -6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -3- 基 ]-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 495
175 3-[5-(6- 氯 -2- 氟吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 461
176 3-[5-(6- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 457
177 3-[5-(2- 氟 -6- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 457
178 3-[5-(6- 氟 -2- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 441
179 3-[5-(2- 氟 -6- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 441
180 3-[5-(2- 氯 -4,6- 二氟苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 478
181 3-[5-(4- 氟 -2,6- 二甲基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 454
182 3-[5-(6- 氟 -2- 甲氧基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 457
183 3-[5-(2- 氟 -4- 甲基吡啶 -3- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 441
184 3-[5-(2,4- 二氟 -6- 甲基苯基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 458
185 3-[2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[4-( 三氟甲基 ) 環己 -1- 烯 -1- 基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 494
186 3-[5-(4,4- 二氟環己 -1- 烯 -1- 基 )-2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 462
187 3-[5-(4,4- 二氟環己基 )-2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 464
188 2-{1-[2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ] 環丙基 }-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 466.2
189 3-[2-(4- 氯苯基 )-5-(2,4,6- 三氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 478
190 3-[5-(2- 氯 -4,6- 二氟苯基 )-2-(4- 氯苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 494
191 3-[2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[(1r,4r)-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 496
192 3-[2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[(1s,4s)-4-( 三氟甲基 ) 環己基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 496
193 2-{1-[2,5- 雙 (4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ] 環丙基 }-N-[(3R,4S)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 乙醯胺 466.2
194 3- 氟 -5-(4- 氟苯基 )-4-(2-{[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 胺甲醯基 } 乙基 )-1H- 吡咯 -2- 甲酸乙酯 422
195 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 甲基環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 386
196 3-[5-(1- 乙氧基環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 414 ([M-H] -)
197 3-[5-(1- 乙氧基環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 414 ([M-H] -)
198 3-[2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-[(2R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 442
199 3-[2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-(3,3,3- 三氟丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 442
200 3-[4- 氯 -2-(4- 氟苯基 )-5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 474.1
201 3-[5- 第三丁基 -2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 388
202 3-[5- 環丙基 -2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 386
203 3-[2-(4- 氟苯基 )-5-(1- 甲氧基環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 400 ([M-H] -)
204 3-[2-(4- 氯苯基 )-4- 氟 -5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 474
205 3-[2-(4- 氯苯基 )-4- 氟 -5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 ]-N-[(3R,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ] 丙醯胺 474
206 N-[(3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ]-3-{2- 苯基 -5-[1-( 三氟甲基 ) 環丙基 ]-1H- 吡咯 -3- 基 } 丙醯胺 422
207 3-(5-(1- 氰基環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 397
208 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(1-( 全氟乙基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 490
209 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 428
210 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 428
211 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-(1,1,1- 三氟 -2- 甲基丙 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 442
212 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1s,3R)-3-( 三氟甲基 ) 環丁基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 454
213 3-(2-(3,4- 二氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 458.2
214 3-(2-(3- 氟 -4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 508.1
215 3-(2-(4- 氟苯基 )-4- 甲基 -5-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 414
216 3-(4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-5-( 三氟甲基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 418
217 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-( 第三戊基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 402
218 3-(2-(2,4- 二氟苯基 )-5-(1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 458
219 3-(5-( 第三丁基 )-2-(4-( 三氟甲基 ) 苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 438
220 3-(4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-5-((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 446
221 3-(4- 氟 -2-(4- 氟苯基 )-5-((S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 446
222 3-(5-((S)-2,2- 二氟 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 476
223 3-(5-((R)-2,2- 二氟 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 476
224 3-(5-(3,3- 二氟 -1- 甲基環丁基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 436
225 3-(5-(2,2- 二氟 -1- 甲基環丙基 )-2-(4- 氟苯基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 422
226 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1 r,3 S)-3-( 三氟甲基 ) 環丁基 )-1 H- 吡咯 -3- 基 )- N-((3 S,4 R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 454
227 1-(5-(4- 氟苯基 )-4-(3-(((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 胺基 )-3- 側氧基丙基 )-1H- 吡咯 -2- 基 ) 環丙烷 -1- 甲酸甲酯 430
228 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1S,2S)-2- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺或 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1R,2R)-2- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 454
229 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1R,2R)-2- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺或 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1S,2S)-2- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 454
230 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1S,2R)-2- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺或 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1R,2S)-2- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 454
231 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1R,2S)-2- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺或 3-(2-(4- 氟苯基 )-5-((1S,2R)-2- 甲基 -1-( 三氟甲基 ) 環丙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 )-N-((3S,4R)-4- 羥基 -2- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 丙醯胺 454
可使用與以上實例中所述彼等類似程序製備表9中所列之化合物。 表9.化合物列表
實例編號 結構 名稱
232 3-(2,5-雙(4-氰基苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
233 3-(5-(2-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
234 3-(5-(3-氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
235 3-(5-(2,3-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
236 3-(5-(2,6-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
237 3-(5-(3,5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
238 3-(5-(2,5-二氟苯基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
239 3-(2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
240 3-(2-(4-氟苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
241 3-(2-(4-氟苯基)-5-(5-氟嘧啶-2-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
242 3-(5-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
243 3-(5-(3-氟雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
244 3-(2-(4-氟苯基)-5-(3-(三氟甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
245 3-(2-(4-氟苯基)-5-(5-(三氟甲基)噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
246 3-(2-(4-氟苯基)-5-(5-氟噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
247 3-(2-(4-氟苯基)-5-(4-氟噻吩-2-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
248 3-(2-(4-氟苯基)-5-(噻唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
249 3-(2-(4-氟苯基)-5-(噁唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
250 3-(2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
251 3-(2-(4-氟苯基)-5-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
252 3-(2-(4-氟苯基)-4-(三氟甲基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
253 3-(2-(4-氟苯基)-5-甲基-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
254 3-(2-(4-氟苯基)-5-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
255 3-(2-(4-氟苯基)-5-(哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
256 3-(2-(4-氟苯基)-5-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡咯-3-基)-N-((3S,4R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
257 3-(2-(4-氟苯基)-5-(全氟乙基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
258 3-(5-(3,3-二氟環丁基)-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
259 3-(5-(3,3-二氟-1-(三氟甲基)環丁基)-2-(4-氟苯基)-1 H-吡咯-3-基)- N-((3 S,4 R)-4-羥基-2-側氧基吡咯啶-3-基)丙醯胺
APOL1 鉈通量分析APOL1基因為與增加之腎病之可能性相關聯之多效性基因。其於人類腎臟中表現且具有與先天免疫相關聯之可溶性循環形式，該先天免疫為對錐蟲感染之人類免疫之一部分。野生型形式(G0)為最廣泛分佈，但是兩種同功異型物G1及G2通常見於非洲人群以及具有非洲血統之人群中。與G1及G2相關聯之功能獲得型導致增加之足細胞死亡之可能性，以及增加之其他腎細胞類型之死亡率，但是提供增加之對錐蟲亞種之抗性的優點，其已發展對野生型APOL1 G0相關免疫之抗性。APOL1蛋白於血漿膜中形成鉀可滲透陽離子孔。APOL1風險變異體(G1及G2)較GO誘導細胞中之更大鉀通量。當與鉀相比時鉈具有相同電荷及極相似原子半徑且已知其通過配位體閘控鉀通道。為識別及開發抑制APOL1相關鉀通量之化合物，進行FLIPR鉈分析以量測通過配位體閘控鉀通道之鉈(T1+)通量。
生物試劑列表●細胞系– U2OS，DMEM/F12改編。智人( Homo sapiens)衍生的。 ●APOL1 G0 (野生型) BacMam病毒– pHTBV.huApoL1.FL，基因ID 8542。基因符號APOL1。物種智人。外部標識符名稱Entrez Gene Id Alias APO-L、APOL、APOL-I、 FSGS4，效價= 6.38e 8PFU/ml。 ●APOL1 G2 (疾病特異性變異體) BacMam病毒- pHTBV1mcs3-ApoL1.NYK388-389K，基因ID 8542。基因符號APO-L，基因ID別名APO-L、APOL、APOL-I、FSGS4，效價= 1.37e 9PFU/ml。
化學試劑列表注意，若需要，則此協定中之任何化學品可用來自另一供應商之類似產品替換。 ● BTC-AM –細胞滲透劑香豆素苯并噻唑基鈣/鉈指示劑，Invitrogen目錄號B6791。 ●丙磺舒(Probenicid) – Sigma目錄號P8761-100G。 ●普朗尼克(Pluronic)酸F-127 – Invitrogen目錄號P6866。 ●葡萄糖酸鉀– Sigma，P1847-500G。 ● D-葡萄糖酸鈣– Sigma，C8231-500G。 ● D-葡萄糖酸鎂– Sigma，M7554-500G。 ●葡萄糖酸鈉– Sigma，S2054-500G。 ●莧菜紅(Amaranth)– Sigma，A1016-50G。 ●酒石黃– Sigma，T0388-100G。 ●烏巴苷八水合物– Sigma，O3125-250MG。 ●硫酸鉈(I)– Aldrich，204625。 ●HEPES – Sigma，H3375-25G。 ●D-(+)葡萄糖– Sigma，G5767。 ●NaOH – J.T. Baker，1 N，目錄號5635-02。
溶液表10.細胞生長培養基
化學品 Invitrogen 目錄號 [ 最終 ] 量 ( 毫升 )
DMEM / F12 11039-021    880
熱滅活之FBS 10438-018 10% 100
麩丙胺酸二肽(Glutamax) 35050-061 2 mM 10
盤尼西林(Penicillin) /鏈黴素(streptomycin) 15140-122 100 u / ml 10
將培養基用0.22 μM無菌過濾瓶無菌過濾並儲存在4℃下。 表11.無氯化物緩衝液(所有化學品購自Sigma)
化學品 目錄號 分子量 [mM] 克 /4 公升溶液
葡萄糖酸鈉 S2054 218.14 140 122.158
葡萄糖酸鉀 P1847 234.25 2.5 2.343
葡萄糖酸鈣 C8231 430.37 6 10.761
葡萄糖酸鎂 M7554 414.60 1 1.658
HEPES H3375 238.31 10 9.532
D-(+)葡萄糖 G7021 180.16 5 3.603
最終pH為約7.35 (利用1N NaOH調整)及最終滲透壓為約315 mOsm/kg (利用蒸餾水調整)。將緩衝液用0.22 μM無菌過濾瓶無菌過濾並儲存在4℃下。 表12.通用緩衝液(用於染料負載、化合物緩衝及鉈攻毒)。
化學品 目錄號 分子量 [ 儲備溶液 ] [ 最終 ] 500 ml 批 次
無氯化物緩衝液             489.85
莧菜紅(RT儲備溶液，66 mM) A-1016 604.47 66 0.66 5
酒石黃(RT儲備溶液，99 mM) T-0388 534.36 99 0.33 1.65
烏巴苷(冷凍儲備溶液，10 mM) O-3125 728.77 10 0.01 0.5
設備列表注意，此處任何設備視需要可用相似設備替換。 ●培育箱– 37℃，5% CO 2– Hera Cell Vios 250i。 ●配混板– Greiner目錄號782270。 ●板洗滌器– BlueCatBio Blue洗滌器，序列號57429。 ●生物安全櫃– NuAire型號Nu-440600，系列20，s/n 77744050202 (或等效物)。 ●音波振盪器– Branson型號5510R-MTH，s/n RNB120399391E (或等效物)。 ●標尺– Sartorius genius，目錄號ME2155，s/n 13604271 (或等效物)。 ●顯微鏡– Olympus IX50，型號IX50-58F2，編號8C05054 (或等效物)。 ●水浴–任何適宜37℃浴。 ● FLIPR – 1536頭– Molecular devices，序列號FT0045、FT0046及FT0529。 ● FLIPR 1536-孔口墊圈– Molecular devices，部件號9000-0746。 ● Echo 655T – Labcyte，資產號2T33167。 ●過濾瓶– Thermo Scientific，1公升，0.2 μM SFCA膜。 ●滲透計– Fiske型號210，s/n 07040424C。 ●細胞板– Greiner Bio-one，1536孔板(高基底)，黑色透明底部，目錄號782092。 ●蓋子– Greiner Bio-one，目錄號656191。 ●液體船– Thermo Scientific Omni托盤，目錄號264728。 ●液體分配器– Thermo Scientific，Multi Drop Combi，836型，s/n 836-207及836-81022。 ●液體分配器之分配頭– Thermo Scientific，目錄號24073290，工單3945793。 ●細胞計數儀– Beckman Coulter ViCell XR，系統ID 467740，s/n AH0602。 ● pH計– Thermo Orion 2星，s/n B30457。
協定描述 在實驗前一天製備溶液。●製備莧菜紅(66 mM)及酒石黃(99 mM)之蒸餾水基儲備溶液。 ○莧菜紅及酒石黃儲備溶液在室溫下良好至少一個月。 ●基於無氯緩衝液製備硫酸鉈緩衝儲備溶液(25 mM鉈)。 ○鉈儲備溶液無限期良好。 ●製備烏巴苷之10 mM DMSO基儲備溶液。 ○將此等冷凍作為500 μl儲備溶液並保存直至其用完。 ●將無氯化物緩衝液放在室溫下(長期儲存在4℃下)。
細胞轉導及平板接種。●將所需數目之冷凍小瓶於水浴中短暫解凍直至僅一小塊冰仍於小瓶中。 ●將細胞儲備溶液添加至15或50 ml管中，然後逐滴添加培養基至至少5 ml培養基:1 ml細胞儲備溶液之比率。 ●將管倒置兩次以混合。 ●將小瓶在300 g下離心5分鐘。 ●用p1000吸量管抽吸培養基，然後添加500 μl並研磨。 ●針對所用細胞之各小瓶添加15 ml培養基。 ●將140 μl細胞儲備溶液添加至560 μl PBS中及放在ViCell上以計數(1:5稀釋)。 ●添加培養基以調整細胞懸浮液之體積以達成6.25e 5個細胞/ml之密度(在1536中在8 μl /孔下得到5K個細胞)。 ●添加足夠體積之APOL1 G0 BacMam以產生100之MOI。 ○注意–若運行Apo-L1 G2實驗，則所有參數將精確相同，有一個例外。使用Apo-L1 G2 BacMam代替Apo-L1 G0 BacMam且使用3之MOI代替100之MOI。 ●輕輕攪動以將溶液混合。 ●使用COMBI及小管盒，將8 μl/孔以高速分配至1536孔板。 ●將蓋子放在各板上及將細胞板於用濕紙巾包裹之細胞堆垛機中在37℃，5% CO 2下培育。 ●遺棄所有額外試劑及用乙醇擦拭罩。
實驗日準備。●將BTC-AM之管於黑暗容器中升溫至室溫以避光。 ○當解凍時，添加80 μl DMSO及渦旋以混合。 ●將烏巴苷之小瓶解凍。 ●允許經密封預先標記之分析板至室溫。 ●製備新的100 mM丙磺舒儲備溶液用於當天之化合物緩衝。 ●將新墊圈放在1536頭上。 ●將新的單孔船放入FLIPR中用於鉈緩衝。 ●自無氯化物緩衝液製備新的通用緩衝液(參見下表中之細節)。使用此製備所有其他緩衝液。
運行該分析●打開FLIPR儀器。 ●自37℃培育箱移除細胞板。 ●利用BlueWasher以輕自旋移除細胞培養基。 ●使用Multidrop添加4 μl負載緩衝液。 ●在室溫下於黑暗中培育60分鐘。 ●藉由添加8 μl/孔之化合物緩衝液使化合物板增溶。 ●將細胞板及化合物板放在FLIPR上及運行化合物添加協定。 ○將來自化合物板之各孔之2 μl添加至4 μl負載緩衝液中，該緩衝液已存在於板之各孔中。 ■進行化合物標記使得各化合物板中之媒劑負荷為3% DMSO。 ●因為細胞板含有4 μl染料負荷及FLIPR將化合物板之各孔之2 μl添加至細胞板中，所以分析之最終DMSO濃度為1%。 ●於完成協定後，將細胞板於黑暗中在室溫下儲存20分鐘。 ●在FLIPR上運行鉈添加協定。 ○ FLIPR添加2 μl來自配位體板之8 mM鉈溶液用於2 mM之最終鉈濃度。 ○於兩個FLIPR協定中，激發為470至495 nm及發射為515至575 nm。 ○抽吸源液體–體積2 μl，高度= 6，速度– 2 μl/sec。 ○分配的液體–體積μl，高度= 10，速度10 μl/sec。 ○讀取間隔= 1秒。 ○分配前讀數= 10。 ○分配後讀數= 10。 ○洗滌頂端–兩個循環，3 μl/衝程，抽吸速度= 2 μl/sec，5個衝程，泵速度=快速。 ●用下列選項輸出數據： ●輸出度量= AUC。開始讀數= 10，結束讀數=最大允量。 ●校正 ○空間均勻性校正：開 ○基於樣品1減去偏差：開
分析●陽性對照於各化合物板之第35行及第36行。 ●陰性對照將為各化合物板之第11行及第12行之媒劑(1% DMSO)。 ●標準化數據= 100*(值–低)/(高–低)。 ●若Z’大於0.4，則各板將通過QC。 ●將來自初始篩選之單發數據以抑制%告示。 ●將來自全曲線實驗之數據進行為11點劑量反應。 ○來自此等實驗之結果為各濃度下之抑制以及整個11點稀釋系列之pIC 50，其中pIC 50為達成APOL1特異性信號之50%的化合物對數濃度。
表13說明使用上述程序測定之化合物1至223及226至231之pIC 50。數據證實如本文中所述之本發明之化合物為APOL1活性之抑制劑。 表13.實例1至223及226至231之ApoL1活性數據

Claims (22)

  1. 一種式(I)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、5-或6-員雜環烷基、5-或6-員雜芳基、-(C 5-C 10)雙環烷基、5-至10-員雜雙環烷基及苯基視情況經一個、兩個或三個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基； R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫； X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 2-C 6)烯基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 6-C 10)雙環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y、-哌啶基-Y或-(C 5-C 9)氮雜雙環烷基-Y； Y為-CONH 2、-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6； R 6為-(C 1-C 6)烷基、經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X 1選自由-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基組成之群，其中各-(C 3-C 6)環烷基、-(C 5-C 10)雙環烷基及苯基視情況經一個或兩個獨立地選自由以下組成之群之取代基取代：鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為式(II)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 2-C 6)烯基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 6-C 10)雙環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y、-哌啶基-Y或-(C 5-C 9)氮雜雙環烷基-Y； Y為-CONH 2、-CONHR 6、-NHCOR 6、-NHR 6、-OC(O)NHR 6或-NHC(O)OR 6； R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5a及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫； R 6為-(C 1-C 6)烷基、經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-、胺基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基、羥基、胺基、羥基(C 1-C 6)烷基-及胺基(C 1-C 6)烷基-組成之群之取代基取代的-(C 3-C 6)環烷基；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的四氫呋喃基、或經氰基取代之噻唑基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X 2為-(C 1-C 6)烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-Y、-(C 3-C 6)環烷基-(C 1-C 6)烷基-Y或-(C 1-C 6)烷基-(C 3-C 6)環烷基-Y。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中X 2為-(CH 2) 2-Y。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中Y為-CONHR 6、-NHCOR 6或-NHR 6。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為式(III)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5a及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、鹵基(C 1-C 6)烷基-、鹵基(C 1-C 6)烷氧基-、氰基、羥基、-COOR 8、-CONR 9R 10、-SO 2NR 11R 12、-SO 2(C 1-C 6)烷基及-SO(C 1-C 6)烷基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫； R 6為經-CONH 2取代之-(C 1-C 6)烷基、羥基(C 1-C 6)烷基-、經羥基取代之鹵基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由鹵基、側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基； R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-；且 R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及羥基(C 1-C 6)烷基-組成之群。
  8. 如請求項1至7中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 8、R 9、R 10、R 11及R 12各獨立地選自由氫及-(C 1-C 6)烷基組成之群。
  10. 如請求項3至9中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 1a、R 1b、R 2a、R 2b、R 3a、R 3b、R 4a、R 4b、R 5a及R 5b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、-(C 1-C 6)烷氧基、-鹵基(C 1-C 6)烷基、-鹵基(C 1-C 6)烷氧基、氰基及羥基組成之群，條件是R 1a、R 2a、R 3a、R 4a及R 5a中之至少兩者為氫且R 1b、R 2b、R 3b、R 4b及R 5b中之至少兩者為氫。
  11. 如請求項3至10中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其為式(IV)化合物： 或其醫藥上可接受之鹽，其中： R 3a及R 3b各獨立地選自由氫、鹵基、-(C 1-C 6)烷基、鹵基(C 1-C 6)烷基-及氰基組成之群； R 6為羥基(C 1-C 6)烷基-；經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的吡咯啶基；或經一個、兩個或三個獨立地選自由側氧基及羥基組成之群之取代基取代的咪唑啶基；且 R 7為氫、鹵基、氰基、-(C 1-C 6)烷基或鹵基(C 1-C 6)烷基-。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6為 或-(CH 2) 2OH。
  13. 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 6為 。
  14. 如請求項1至13中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中R 7為氫、鹵基、氰基或-CF 3。
  15. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 或其醫藥上可接受之鹽。
  16. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 或其醫藥上可接受之鹽。
  17. 一種化合物，其選自由以下組成之群： 或其醫藥上可接受之鹽。
  18. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，及醫藥上可接受之賦形劑。
  19. 一種治療腎病或敗血症之方法，其包括向有需要人類投與治療上有效量之如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽，或如請求項18之醫藥組合物。
  20. 如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物，其用於治療腎病或敗血症。
  21. 一種如請求項1至17中任一項之化合物或其醫藥上可接受之鹽或如請求項18之醫藥組合物於製造用於治療腎病或敗血症之藥劑中的用途。
  22. 如請求項19之方法，如請求項20使用之化合物，或如請求項21之用途，其中該腎病選自由以下組成之群：慢性腎病(CKD)、末期腎病(ESKD)、非糖尿病性腎病(NDKD)、局部區段性腎小球硬化(FSGS)、人類免疫缺陷病毒相關腎病(HIVAN)、糖尿病性腎病、高血壓性腎硬化、動脈腎硬化症、狼瘡性腎炎(LN)、微量白蛋白尿及鐮狀細胞腎病。
TW112112970A 2022-04-06 2023-04-06 化合物 TW202404573A (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202263327896P 2022-04-06 2022-04-06
US63/327,896 2022-04-06
US202363483064P 2023-02-03 2023-02-03
US63/483,064 2023-02-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202404573A true TW202404573A (zh) 2024-02-01

Family

ID=86286182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW112112970A TW202404573A (zh) 2022-04-06 2023-04-06 化合物

Country Status (2)

Country Link
TW (1) TW202404573A (zh)
WO (1) WO2023194895A1 (zh)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023141432A2 (en) 2022-01-18 2023-07-27 Maze Therapeutics, Inc. Apol1 inhibitors and methods of use
CN117126093B (zh) * 2023-10-24 2023-12-29 潍坊医学院 伏诺拉生中间体的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2287198A3 (en) 2002-03-13 2011-05-25 Biogen Idec MA Inc. Anti-alpha V beta 6 antibodies
MX2021007152A (es) 2018-12-17 2021-11-03 Vertex Pharma Inhibidores de apol1 y sus metodos de uso.
US20220227735A1 (en) * 2019-04-26 2022-07-21 Rutgers, The State University Of New Jersey Therapeutic methods and compounds

Also Published As

Publication number Publication date
WO2023194895A1 (en) 2023-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2020201792B2 (en) Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
CA3124898C (en) Heterocyclic compound, intermediate, preparation method therefor and application thereof
EP3621960B1 (en) Thienopyridines and benzothiophenes useful as irak4 inhibitors
JP2022518860A (ja) 免疫調節剤、組成物およびその使用方法
JP6470290B2 (ja) トリプトファンヒドロキシラーゼ阻害薬としてのスピロ環式化合物
JP2021529740A (ja) サイクリン依存性キナーゼの阻害剤
TW202404573A (zh) 化合物
US11168079B2 (en) Alkene compounds as farnesoid x receptor modulators
KR20120007540A (ko) ＰＩ3 키나제 및/또는 ｍＴＯＲ의 억제제
US11370785B2 (en) Multicyclic compounds as farnesoid X receptor modulators
CN112218857B (zh) P300/cbp hat抑制剂及其使用方法
EP3096754A1 (en) Metallo-beta-lactamase inhibitors
JP2021535164A (ja) 心筋サルコメア阻害剤
TW201734005A (zh) 用於治療纖維化之新穎化合物及其醫藥組合物
KR20150135458A (ko) 신규한 피리딘 유도체
AU2012209312A1 (en) Histone deacetylase inhibitors and compositions and methods of use thereof
KR20220079919A (ko) 헤테로시클릭 rip1 억제 화합물
CA3081424A1 (en) Spirocyclic compounds as farnesoid x receptor modulators
CN113454082A (zh) 咪唑并吡啶基化合物及其用于治疗神经退行性疾病的用途
EP3052099B1 (en) Novel pyrrolidine derived beta 3 adrenergic receptor agonists
KR20220047305A (ko) Irak4 억제제로서 유용한 비시클릭 헤테로아릴 화합물
JP2011519897A (ja) 変性及び炎症性疾患の治療に有用な融合ピラジン化合物
EP3445170A1 (en) Quinoline compounds as modulators of rage activity and uses thereof
CA2890852A1 (en) Crystalline forms of (1s)-1-[5-({3-[(2-methylpyridin-3-yl)oxy]-5-(pyridin-2-ylsulfanyl)pyridin-2-yl}amino)-1,2,4-thiadiazol-3-yl]ethane-1,2-diol
TW202409010A (zh) 人類呼吸道融合病毒及人類間質肺炎病毒之抑制劑