PL186781B1

PL186781B1 - Nowy związek, pochodna tetrahydrochinoliny, sposób wytwarzania pochodnej tetrahydrochinoliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie

Info

Publication number: PL186781B1
Application number: PL96325966A
Authority: PL
Inventors: Fabio Romano Di; Simone Giacobbe; Barbara Bertani; Fabrizio Micheli
Original assignee: Glaxo Wellcome Spa
Priority date: 1995-09-29
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 2004-02-27
Also published as: AP876A; CA2232509A1; KR19990063850A; EA000875B1; HUP9900040A2; US5977136A; MX9801967A; ATE221520T1; NO981396D0; PT854867E; JPH11512728A; JP4108123B2; CN1130346C; PL325966A1; DE69622731D1; BR9610733A; CZ94098A3; IS4677A; NZ319596A; AP9801212A0

Abstract

1. Nowy zwiazek, pochodna tetrahydrochinoliny o wzorze (I) w którym R oznacza atom chlorowca w polozeniu 5 i/lub 7; m oznacza 1 lub 2; R 1 oznacza atom wodoru, atom chloru, karboksymetyl, karbamoilometyl, grupe aminowa, morfolinometyl, grupe o wzorze (CH2 )n NHCOR7 lub CH2 NHCONH2; R7 oznacza metyl, izopropyl lub izobutyl; n oznacza zero Iub liczbe 1 lub 2; lub sól albo metabolicznie nietrwaly ester tego zwiazku. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest nowy związek, pochodna tetrahydrochinoliny, sposób wytwarzania pochodnej tetrahydrochinoliny, środek farmaceutyczny i zastosowanie pochodnej tetrahydrochinoliny. W szczególności, wynalazek dotyczy pochodnych 1.2.3,44elrahydrcichino]iny i ich zastosowania w medycynie, ponieważ są one silnymi i specyficznymi antagonistami pobudzających aminokwasów.

Carling i wsp. „Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters”, tom 13, str. 65-70,1993 przedstawili 4-pcdstawione-2-karboksytetrahydrochino]iny wykazujące dobre in vitro powinowactwo do

186 781 miejsca modulatorowego glicyny kompleksu receptorowego NMDA, ale w najlepszym przypadku jedynie słabą aktywność in vivo. Bardziej szczegółowo, przedstawiono tam pochodne podstawione w położeniu 4 przez grupę CH2CO2H lub CH2CONHPh wykazujące małe Iub nie wykazujące żadnego działania po podaniu układowym (śródotrzewnowo).

Znaleziono nową grupę pochodnych 4-podstawionych-2-karboksytetrahydrochinolin, które nie tylko wykazują dobre in vitro powinowactwo do niewrażliwego na strychninę miejsca wiążącego glicynę związanego z kompleksem receptora NMDA ale także dobrą in vivo aktywność po podaniu dożylnym (iv).

w którym ''

R oznacza atom chlorowca w położeniu 5 i/lub 7; m oznacza 1 lub 2;

R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, karboksymetyl, karbamoilometyl, grupę aminową, morfolinometyl, grupę o wzorze (CH2)nNHCOR7 lub CH2NHCONH2;

R7 oznacza atom wodoru, metyl, izopropyl lub izobutyl; n oznacza zero lub liczbę 1-2;

lub sól albo metabolicznie nietrwały ester tego związku.

Korzystny jest związek wybrany z grupy obejmującej:

kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-fenylokarbamoilometyleno-1,2,3,4 tetrahydrochinolino-2karboksylowy;

kwas (±) (E) 7-chloro-4-fenylokarbamoilometyleno-1,2,3,4-tetr<aiy(dochinolino-2-karboksylowy; kwas (+) (E) 4-(4-acetyloamino-fenylokarbamoilometyleno)-5,7Hdichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dibromo-4-fenylokarbamoilometyleno-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2karboksylowy, kwas (±) (E) 4-(4-amino-fenylokarbamoUometyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetiahydrochinolino-2karboksylowy, kwas (±) (E) 4-{3-acetyloamino-fenylokaΛamoUometyleno)-5,7-dichlorΌ-1,2,3.4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5.7-dichloro-4-(4-izobutyryloamino-fenylokarbamoilo-metyleno)-1,2,3.4tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-|4-(3-met^ylo-butyryloamino)-fenylokarbamoilometyleno)1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (+) (E) 5,7-dichloro-4-(3-ehlorofenylokarbamoik)metyleno)-1,2,3,4-tetnahy<irxl±nollnco2karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-ώchloro-4-[44izobutyryloaminometylo)-fenylolkαb;anoilometyleno]-1,2.3.4tetrahydrochinolino-2-karboksylowy.

kwas (±) (E) 5,7-dichlorO4-[4-(ureidometyloXenylolkurb^noiiometyleno]-1,2.3,4-tetιrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (E) (+) 4-[4--(acetyloamino-metylo)-fenylokarbamoilometyleno]-5,7-dichlorol1.3.4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy.

186 781 kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-(4-formyloaminometylo-fenylokarbamoilometyleno)-12,3,4-tetrahydrochinolino-2-kaiboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-(4-morfolin-4-ylometylo-fenylokarbamoi]ometyleno)-l^,3,4-tetrahydrochinolino-2-kaihoksylowy, kwas (±) (E) 4-[4-(2-acetyloamino-etylo)-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-l^,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-[4-(2-izobutyryloamino-etylo)-fenylokarbamoilometyleno)-102,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 4-(4-karbamoilometylo-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-l,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 4-(4-karboksymetylo-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-l^,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, i fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków.

Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (I), w którym R, m i Ri mają wyżej określone znaczenie, który według wynalazku polega na tym, że (a) cyklizuje się związek o wzorze (II) zz=rv^R,

^R12 (II) w którym Rio oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową,

Rn oznacza atom bromu lub jodu,

R12 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą azot i m, R, Rj ma znaczenie określone wyżej lub zabezpieczoną pochodną tego związku;

(b) poddaje się reakcji aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (III)

//

R, nh₂ (IV) z aminą o wzorze (IV), w których to wzorach podstawniki mają wyżej podane znaczenie;

(V)

186 781 z aktywowaną pochodną kwasu R7CO2H z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza (CH2)_nNHCOR7, w których to wzorach podstawniki mają wyżej podane znaczenie po czym, gdy jest konieczne Iub pożądane, usuwa się jakąkolwiek grupę zabezpieczającą z produktu wytworzonego w etapie (a), (b) Iub (c).

Dalszym przedmiotem niniejszego wynalazku jest środek farmaceutyczny zawierający substancje czynną i jeden Iub wiele fizjologicznie dopuszczalnych nośników Iub środków pomocniczych, który według wynalazku jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I), w którym R, m i R1 mają wyżej określone znaczenie.

Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (I), w którym R, m i R1 mają wyżej określone znaczenie do wytwarzania leku do antagonizowania wpływów pobudzających aminokwasów na kompleks receptora NMDA.

Wynalazek dotyczy zastosowania pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (I), w którym R, m i R1 mają wyżej określone znaczenie określonego w zastrz. 1 w terapii neurotoksycznego uszkodzenia Iub choroby neurozwyrodnieniowej.

W związkach o wzorze (I) podwójne wiązanie egzocykliczne znajduje się w konfiguracji trans.

Przeznaczone do stosowania w medycynie, sole związków o wzorze (1), będą w postaci fizjologicznie akceptowalnej. Jednakże, inne sole mogą być użyteczne do wytwarzania związków o wzorze (I) Iub fizjologicznie akceptowalnych soli tych związków. W związku z powyższym, o ile nie stwierdzono inaczej, odniesienia do soli dotyczą zarówno soli fizjologicznie akceptowalnych jak również soli nie akceptowalnych fizjologicznie związków o wzorze (T).

Odpowiednie, akceptowalne fizjologicznie sole związków o wzorze (I) obejmują sole metali alkalicznych Iub sole ziem alkalicznych, takie jak sód, potas, wapń i magnez oraz sole amoniowe utworzone z aminokwasami (np. z lizyną Iub argininą) i organicznymi zasadami (np. prokainą, fenylobenzyloaminą, etanoloaminą, dietanoloaminąi N-metyloglukozoaminą).

Związki o wzorze (I) i/lub sole tych związków mogą tworzyć postać solwatów (np. hydraty) i wynalazek obejmuje wszystkie takie solwaty.

Stwierdzono że, związki o wzorze (I) i ich poszczególne sole addycyjne z zasadami, np. sól sodowa mają korzystny profil rozpuszczalności w wodzie.

Związki o wzorze (I) mają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla (mianowicie, atom węgla zajmujący położenie 2, pierścienia 1,2,3,4-tetrahydrochinolinowego) oraz inne asymetryczne atomy węgla mogą występować w grupie R1. Należy rozumieć, że wszystkie enancjomery i diastereoizomery oraz ich mieszaniny są objęte zakresem niniejszego wynalazku.

Cenne jest to, że związki o wzorze (I) mogą być wytwarzane in vivo przez metabolizm odpowiednich proleków. Takie proleki obejmują, na przykład, fizjologicznie dopuszczalne metabolicznie labilne estry związków o ogólnych wzorze (I). Można je wytwarzać przez estryfikację, na przykład, jakiejkolwiek grupy kwasu karboksylowego, w związku macierzystym o ogólnym wzorze (I) z, w przypadku takiej konieczności, wcześniejszym zabezpieczeniem innych grup reaktywnych obecnych w cząsteczce, po czym, w razie potrzeby, następuje usuwanie grup zabezpieczających. Przykładami takich metabolicznie labilnych estrów obejmują estry C1-C4 alkilowe, np. estry metylowe Iub etylowe, podstawione Iub niepodstawione estry aminoalkilowe (np. estry aminoetylowe, 2-(N,N-dietyloamino)etylowe Iub 2-(4-morfolino)etylowe względnie estry acyloksyalkilowe, takie jak acyloksymetylowe Iub acyloksyetylowe, np. ester piwaloiloksymetylowy, 1-piwaloiloksyetylowy, acetoksymetylowy, 1-acetoksyetylowy, 1(1 -meleksy-1 -metylojetylokarionnyloksyetylow,, 1 -tenooiloksyetylowy, izoprojroksyknrbonyloksymetylowy, 1-izopropkksy0aryknyle0syetylewy, cykloheOsylekarbk-nyloOsymetylowy, i-cykloheksylekarbonyloksyetylowy, cyklo-heksylokarbknyleksymetylewy, 1 -cykloheksylokaryknyleksyetylewy, ln(4-tetrahydropiranyleksy)karyknyloksyetylewy Iub 1-(4-tetrahydropiranyle)karyknyleksyetylowy.

Dla związków o wzorze (I) m korzystnie oznacza 1 Iub 2, a w obrębie tych związków korzystne są te, w których R jest w położeniu 5 i/lub 7.

Grupa R oznacza atom chlorowca, taki jak atom bromu Iub chloru, korzystnie atom chloru.

Podstawnik R1 może znajdować się w położeniu 3 Iub 4, a korzystnie w położeniu 4.

186 781

Przykłady odpowiedniej grupy Ri obejmują atom wodoru, atom chloru, grupę o wzorze (CH2)_nNHCOR7, w którym R₇ oznacza atom wodoru, metyl, izopropyl, izobutyl; albo grupę o wzorze CH2NHCOŃH2·

Korzystną grupę związków o wzorze (I) są te związki, w których m oznacza 2, a R, które jest w położeniu 5 i 7, oznacza atom bromu lub bardziej korzystnie chloru. Dalszymi korzystnymi związkami o wzorze (I) są te związki, w których Ri (CH2)_nNHCOR7, w którym R7 oznacza atom wodoru lub metyl, izopropyl lub izobutyl, n oznacza 1 lub 2, względnie grupę acetamidową acetamidometyl, acetamidoetylową formyloamidometylową izobutyryloamino, izobutyryloaminometylową, izobutyryloaminoetylową, 3-metylobutyryloaminometylową lub CH2NHCONH2, tj. ureidometylową.

Związki o wzorze (I) i/lub fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków są antagonistami pobudzających aminokwasów. Bardziej szczegółowo są one silnymi antagonistami w miejscu niewrażliwym na strychninę wiążącym glicynę związanym z kompleksem receptora NMDA. Są one, jako takie, silnymi antagonistami kompleksu receptora NMDA. W związku z powyższym związki te są użyteczne w leczeniu lub zapobieganiu neurotoksycznego uszkodzenia lub choroby neurozwyrodnieniowej. A więc, związki są użyteczne w leczeniu neurotoksycznych uszkodzeń, które są następstwem udaru mózgowego, udaru spowodowanego zakrzepem z zatorami, udaru krwotocznego, niedokrwienia mózgu, skurczu mózgowego, hipoglikemii, anestezji, niedotlenienia narządów i tkanek, niedotlenienia tkanek, zatrzymania serca spowodowanego zamartwicą okołoporodową. Związki są użyteczne w leczeniu chronicznych chorób neurozwyrodnieniowych, takich jak: choroba Huntingdona, otępienie starcze Alzheimera, stwardnienie zanikowe boczne, acydemia typu glutarycznego, mieszane otępienie pozawałowe, stan padaczkowy, urazy kontuzyjne, (np. uraz rdzenia kręgowego i uraz głowy), neurozwyrodnienie spowodowane infekcją wirusową (np. AIDS, encefalopatia), zespół Dawna, epilepsja, schizofrenia, depresja, lęk, ból, pęcherz neurogeniczny, drażniące zaburzenia pęcherza, uzależnienie od leków, w tym zespół odstawienia alkoholu, kokainy, opiatów, nikotyny, benzodiazepiny i wymioty.

Silne i selektywne działanie związków według wynalazku w miejscu niewrażliwym na strychninę wiążącym glicynę obecnym w kompleksie receptora NMDA można łatwo oznaczyć stosując procedury powszechnie znanych testów. A więc, zdolność do wiązania glicyny w miejscu niewrażliwym na strychninę oznaczono stosując procedurę H. Kishimoto i wsp. J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024. Selektywność działania związków według wynalazku dla miejsca niewrażliwego na strychninę wiążącego glicynę potwierdzono w badaniach na innych jonotropowych znanych receptorach pobudzających aminokwasów. A więc, stwierdzono, że związki według wynalazku wykazują małe lub nie wykazują żadnego powinowactwa do receptora kwasu kainowego (kainianu), receptora kwasu a-amino-3-hydroksy-5-metylo4-izoksazolo-propionowego (AMPA) lub w miejscu wiązania NMDA.

Stwierdzono, że związki według wynalazku hamują drgawki u myszy wywołane NMDA z zastosowaniem procedury C. Chiamulera i wsp. Psychopharmacology (1990), 102,551-552.

W związku z powyższym, wynalazek zapewnia zastosowanie związku o wzorze (I) i/lub fizjologicznie dopuszczalnej soli lub metabolicznie labilnego estru tych związków do stosowania w terapii, a w szczególności zastosowaniem w medycynie do antagonizowania wpływów pobudzających aminokwasów na kompleks receptora NMDA.

Tak więc, wynalazek także zapewnia zastosowanie związku o wzorze (I) i/lub fizjologicznie dopuszczalnej soli lub metabolicznie labilnego estru tego związku do wytwarzania leku do antagonizowania wpływów pobudzających aminokwasów na kompleks receptora NMDA.

Związki według wynalazku znajdą zastosowanie w sposobie antagonizowania skutków pobudzających aminokwasów na kompleks receptora NMDA, który to sposób polega na podawaniu pacjentowi, w przypadku takiej potrzeby, antagonistycznej ilości związku o wzorze (I) i/lub fizjologicznie dopuszczalnej soli lub metabolicznie labilnego estru tych związków.

Dla specjalistów w tej dziedzinie ważnym będzie, że odniesienia dotyczące leczenia odnoszą się do profilaktyki oraz leczenia rozpoznanych chorób i zespołów chorobowych.

Korzystne będzie również to, że ilość związku według wynalazku wymagana w leczeniu będzie zmieniać się w zależności od natury stanu poddawanego leczeniu, drogi podawania i wieku

186 781 oraz stanu pacjenta i będzie ostatecznie zależeć od lekarza prowadzącego. Na ogół dawki stosowane w leczeniu dorosłych ludzi będą mieścić się w zakresie 2 - 800 mg na dzień, w zależności od drogi podawania.

A więc, w przypadku podawania pozajelitowego dzienna dawka będzie na ogół mieścić się w zakresie 20 - 100 mg, korzystnie 60 - 80 mg na dzień. W przypadku podawania doustnego, dawka dzienna będzie na ogół mieścić się w zakresie 200 - 800 mg, np. 400 - 600 mg na dzień.

Pożądana dawka może dogodnie być w postaci pojedynczej dawki lub w postaci dawek podzielonych podawanych w odpowiednich okresach, na przykład, jako dwie, trzy, cztery lub wiele podzielonych dawek na dzień.

Chociaż możliwe jest, że do stosowania w terapii, związek według wynalazku można podawać w postaci surowej substancji chemicznej, to jednak korzystne jest przygotowanie składnika czynnego w postaci środka farmaceutycznego.

A więc, wynalazek zapewnia środek farmaceutyczny zawierający związek o wzorze (I) lub farmaceutycznie dopuszczalną sól albo metabolicznie labilny ester tego związku, razem z jednym lub wieloma farmaceutycznie dopuszczalnymi nośnikami i, ewentualnie, inne terapeutyczne i/lub profilaktyczne składniki. Nośnik(-i) muszą być „dopuszczalne” w tym znaczeniu, że są one zgodne z innymi składnikami środka farmaceutycznego i nie są szkodliwe dla odbiorcy tego środka.

Środki według wynalazku obejmują środki w postaci specjalnie sporządzonej do podawania doustnego, dopoliczkowego, pozajelitowego, inhalacji lub wdmuchiwania, implantu lub podawania doodbytniczego. Korzystne jest podawanie pozajelitowe.

Tabletki i kapsułki do podawania doustnego mogą zawierać powszechnie znane środki pomocnicze, takie jak środki wiążące, na przykład syrop, guma arabska, żelatyna, sorbit, tragakant, kleik ze skrobi lub poliwinylopirolidon; środki wypełniające, na przykład laktoza, cukier, celuloza mikrokrystaliczna, skrobia kukurydziana, fosforan wapnia lub sorbit; środki poślizgowe, na przykład stearynian magnezu, stearynowy, talk, glikol polietylenowy lub krzemionka; środki dezintegrujące, na przykład skrobia ziemniaczana lub glikolan skrobiowo-sodowy albo środki zwilżające, takie jak laurylosiarczan sodowy. Tabletki można powlekać zgodnie z dobrze znanymi ze stanu techniki metodami. Preparaty w postaci roztworów do podawania doustnego mogą być w postaci, na przykład wodnych Iub olejowych zawiesin, roztworów, emulsji, syropów lub eliksirów albo mogą być w postaci suchego produktu do łączenia, przed zastosowaniem, z wodą lub innym odpowiednim podłożem. Takie ciekłe preparaty mogą zawierać powszechnie znane dodatki, takie jak środki ułatwiające przeprowadzenie w stan zawiesiny, na przykład syrop sorbitu, metylocelulozę, syrop glukoza/cukier, żelatyna, hydroksyetyloceluloza, karboksymetyloceluloza, żel stearynianu glinu lub uwodornione tłuszcze jadalne; środki emulgujące, na przykład lecytyna, mono-oleinian sorbitu lub guma arabska; niewodne nośniki (które mogą obejmować oleje jadalne), na przykład olej migdałowy, frakcjonowany olej kokosowy estry olejowe, glikol propylenowy lub alkohol; środki ułatwiające rozpuszczalność, takie jak środki powierzchniowo czynne, na przykład polisorbaty lub inne środki, takie jak cyklodekstryna; środki zabezpieczające, na przykład p-hydroksybenzoesan metylu lub etylu albo kwasu askorbinowego. Kompozycje można także sporządzać w postaci czopków, np. zwierających powszechnie znane podłoże, takie jak masło kakaowe lub inne glicerydy.

Kompozycja do podawania dopoliczkowego może mieć postać tabletek lub pastylek do ssania i sporządzana w dobrze znany sposób.

Środek farmaceutyczny według wynalazku można sporządzać w postaci do podawania pozajelitowego przez iniekcje lub wlew. Środki do podawania przez iniekcję mogą być w postaci dawki jednostkowej w ampułce lub w wielu pojemnikach z dodatkiem środków konserwujących. Środki mogą być w takiej postaci jak zawiesiny, roztwory, lub emulsje w nośnikach olejowych lub wodnych, i mogą one zawierać środki ułatwiające formowanie, takie jak środki ułatwiające przeprowadzanie w stan zawiesiny, środki stabilizujące i/lub dyspergujące. Alternatywnie, składnik czynny może być w postaci proszku do łączenia go przez zastosowaniem z odpowiednim nośnikiem, np. jałową, wolną od pirogenów, wodą.

186 781

Do podawania przez inhalację, związki według wynalazku dogodnie uwalnia się w postaci aerozolowego sprayu z pojemnika pod ciśnieniem, z zastosowaniem odpowiedniego propelenta, takiego jak dichlorodiif^iuorometan, trichlorofluorometan, dichlcro-tetraflucrcetan, dwutlenek węgla lub inne odpowiednie propelenty, takie jak dichlcrodifluorometan, trichlcroflucrometan, dichlorotetrafluoroetan, dwutlenek węgla lub inne odpowiednie gazy albo z rozpylacza. W przypadku aerozolu pod ciśnieniem, dawka jednostkowa może być wydzielana za pomocą zaworka do wydawania odmierzonych ilości.

Alternatywnie, do podawania za pomocą inhalacji lub wdmuchiwania, związki według wynalazku mogą mieć postać suchej kompozycji proszkowej, na przykład mieszanki proszkowej związku z odpowiednim nośnikiem takim jak laktoza lub skrobia. Kompozycja proszkowa może być w postaci dawki jednostkowej, na przykład, kapsułek lub nabojów z np. żelatyny lub opakowań w blistrach z których proszek uwalnia się z pomocą inhalatora lub insuflatora.

Środek według wynalazku można także sporządzać w postaci preparatu depotowego. Takie preparaty o długim okresie działania można podawać przez implantację (na przykład podskórną lub domięśniową) albo przez domięśniową iniekcję. A więc, na przykład, związki według wynalazku można formułować z odpowiednimi materiałami polimerycznymi lub hydrofobowymi (na przykład jako emulsje w dopuszczalnym oleju) albo w żywicach jonowymiennych, względnie w postaci trudno rozpuszczalnych pochodnych, na przykład trudno rozpuszczalnej soli.

Środek według wynalazku może zawierać między 0,1 - 99% składnika czynnego, dogodnie od 30-95% w przypadku tabletek i kapsułek, a 3-50% w przypadku preparatów ciekłych.

Związki o ogólnym wzorze (I) i sole tych związków można wytwarzać niżej przedstawionymi ogólnymi sposobami. W poniższym opisie, o ile nie podano inaczej R, m i R1 mają zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie.

Związki o wzorze (l) można wytwarzać za pomocą cyklizacji związku o wzorze (Π), w którym Rio oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, Ri 1 oznacza atom bromu lub jodu, R12 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą atom azotu i R1 mają zdefiniowane dla wzoru (T) znaczenia względnie zabezpieczonej pochodnej tego związku,

(II) po czym, gdy jest to niezbędne lub pożądane, usuwa się jedną lub wiele grup zabezpieczających.

W jednym wykonaniu tego sposobu reakcję można prowadzić z zastosowaniem katalitycznej ilości kompleksu palladu (0), takiego jak tetrakis(trifenylofosfina)palladu i odpowiedniej zasady organicznej, takiej jak trialkiloamina, np. trietyloaminą lub zasady nieorganicznej, np. węglanu potasowego. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, w temperaturze w zakresie 60°C - 150°C, po czym, gdy jest to potrzebne lub pożądane, usuwa się grupę zabezpieczająca, grupę karboksylową Rio i jakąkolwiek grupę zabezpieczającą grupy R^.

W następnym wykonaniu sposobu, reakcję prowadzi się z zastosowaniem katalitycznej ilości soli Pd(ll), takiej jak: octanu palladu, w obecności odpowiedniej zasady organicznej, takiej jak trialkiloamina, np. trietyloaminą, i triary]cfcsfiny, takiej jak trifenylofosfina.

186 781

Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid i korzystnie podczas ogrzewania, w przypadku gdy jest niezbędne lub pożądane, a następnie usuwa się grupę zabezpieczającą grupę karboksylową R10 i jakąkolwiek grupę zabezpieczającą R12.

Odpowiednie grupy zabezpieczające grupę karboksylową R10 do stosowania w tej reakcji obejmują alkil, trichloroalkil, trialkilosililoalkil lub arylometyl, taki jak benzyl, nitrobenzyl lub trityl (trifenylometyl).

Gdy R12 oznacza grupę zabezpieczającą atom azotu, przykłady odpowiednich grup obejmują alkoksykarbonyl, np. t-butoksykarbonyl, arylosulfonyl, np. fenylosulfonyl lub 2trimetylosililoetoksymetyl.

W dalszym sposobie według wynalazku związki o wzorze (I) można wytwarzać za pomocą reakcji aktywowanej pochodnej kwasu karboksylowego (III), w którym R10 oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a R12 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpie-

(IV) w którym Ri ma zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie lub jej zabezpieczoną pochodną, po czym, gdy jest to konieczne, kolejno usuwa się grupę zabezpieczającą grupę karboksylową R10 i grupę zabezpieczającą azot R12.

Odpowiednie aktywowane pochodne grupy karboksylowej obejmują odpowiedni halogenek acylu, mieszany bezwodnik, aktywowany ester, taki jak tioester Iub pochodna utworzoną między grupą kwasu karboksylowego i środka sprzęgającego, takiego który stosuje się w chemii peptydów, na przykład karbonylodiimidazol lub diimid, taki jak dicykloheksylokarbodiimid.

Reakcję korzystnie prowadzi się w aprotycznym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór, chlorowcowany węglowodór, taki jak dichlorometan lub eter, taki jak tetrahydrofuran.

Stosowane w reakcji, odpowiednie grupy zabezpieczające grupy karboksylowe R10 obejmują grupy alkilowe, trichloroalkilowe, trialkilosililowe lub arylometylowe, takie jak benzyl, nitrobenzyl lub trityl.

Gdy R12 oznacza grupę zabezpieczająca azot, przykłady odpowiednich grup obejmują alkoksykarbonyl, np. t-butoksykarbonyl, arylosulfonyl, np. fenylosulfonyl lub 2trimetylosililo-etoksymetyl.

Aktywowane pochodne kwasu karboksylowego (IO) można wytwarzać powszechnie znanymi środkami. Szczególnie odpowiednią aktywowaną pochodną do stosowania w tej reakcji jest tioester, taki jak ten pochodzący od pirydyno-2-tiolu. Estry te można dogodnie wytwarzać z kwasu karboksylowego (III) poddając go działaniu 2,2'-ditiopirydyny i trifenylofosfny w odpowiednim rozpuszczalnik

186 781 aprotycznym, takim jak eter, np. tetrahydrofuran, chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan, amina, np. N,N-dimetyloformamid lub acetonitryl.

Związki o wzorze (Γ), w którym R1 oznacza (CH2)nNHCOR7, w którym R7 ma zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie, można również wytwarzać za pomocą reakcji aminy o wzorze (V), w którym (R), m, R12 i R10 mają zdefiniowane dla wzoru (l) znaczenia

z aktywowaną pochodną kwasu R7CO2H, w którym R7 ma zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenie lub oznacza jej zabezpieczone pochodne, po czym odpowiednio usuwa się jakiekolwiek grupy zabezpieczające.

Odpowiednie aktywowane pochodne kwasu o wzorze R7CO2H obejmują odpowiednie halogenki acylu, np. chlorki acylu. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, taki, jak eter, np. tetrahydrofuran i w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina, np. trietyloaminowa.

Związki o wzorze (II) można wytwarzać ze związku o wzorze (VIII), w którym R10 jest grupą zabezpieczającą grupę karbolksylową, a R12 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą azot, zdefiniowaną dla wzoru (II), i Rn oznacza atom bromu lub jodu.

(VIII) za pomocą reakcji z odpowiednim reagentem fosforowym zdolnym do przekształcania grupy CHO w grupę o wzorze

CH=CHCONH ^R1 po czym, gdy jest to niezbędne lub pożądane, usuwa się grupę zabezpieczającą grupę karboksylową Rio i grupę zabezpieczającą azot R12.

W jednym wykonaniu tego sposobu, reakcję prowadzi się stosując ylid fosforu o wzorze (IX) (^R14)₃P=C^HC0NH // (IX) w którym R14 oznacza grupę alkilową lub fenyIową, a R1 ma zdefiniowane dla wzoru (I) znaczenia Iub zabezpieczoną pochodną tego związku.

186 781

Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku aprotonowym, takim jak acetonitryl lub dimetyloformamid, w temperaturze w zakresie od -i0°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika w warunkach powrotu skroplin.

Związki o wzorze (VIII) można wytwarzać za pomocą ozonizewania związku allilowego o wzorze (X), w którym Rjo oznacza wyżej zdefiniowaną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, a Rjj oznacza atom bromu lub jodu.

(X) . .

Reakcję można przeprowadzać przez przepuszczanie strumienia ozonu przez roztwór związku o wzorze (X) w obecności siarczku metylu lub trifenylofosfiny w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan, w niskiej temperaturze, np.-78°C.

Związki o wzorze (X), w którym R12 oznacza atom wodoru, a Rio oznacza wyżej zdefiniowaną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, można wytwarzać za pomocą reakcji aminy o wzorze (XI), w którym Rjj oznacza atom bromu lub jodu z aldehydem (XII), w którym Rio oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową

CHO

COORio (XII) po czym dodaje się allilotributylocynę w obecności kwasu Lewisa, takiego jak chlorek tytanu(IV) Iub kompleks eterowy fluorku borowego. Reakcję dogodnie prowadzi się w rozpuszczalniku, takim jak węglowodór, np. toluen lub chlorowcowany węglowodór, np. dichlorometan w temperaturze w zakresie od -78°C do temperatury pokojowej.

Związki o wzorze (X), w którym R12 oznacza grupę zabezpieczającą azot, a Rjo oznacza wyżej zdefiniowaną grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, można wytwarzać ze związku o wzorze (X), w którym R12 oznacza atom wodoru, stosując powszechnie znane procedury wytwarzania takiego zabezpieczonego atomu azotu.

Związki o wzorze (III) można wytwarzać za pomocą cyklizacji związku o wzorze (XIII), w którym Rjo oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, Rjj oznacza atom bromu lub jodu, Rj2 oznacza atom wodoru lub wyżej zdefiniowaną grupę zabezpieczającą azot, a R15 oznacza odpowiednią grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, taką jak grupa t-butylowa

(XIII)

186 781 stosując podobne warunki reakcji do tych opisanych wyżej dla reakcji cyklizacji związków o wzorze (II), po czym usuwa się grupę zabezpieczającą grupę karboksylową R45 i, gdy jest to niezbędne lub pożądane, usuwa się grupę zabezpieczającą azot R12.

Związki o wzorze (XIII) można wytwarzać ze związku o wzorze (VIII) i ylidu fosforu (Ri4)₃P=CHCO₂Ri5, w którym R14 ma zdefiniowane dla wzoru (IX) znaczenie, a R15 ma wyżej zdefiniowane znaczenie, stosując podobne warunki reakcji jak opisane wyżej dla reakcji związku o wzorze (VIII) ze związkiem o wzorze (IX).

Związki o wzorze (V) można wytwarzać za pomocą któregokolwiek sposobu opisanego przez ogólne, wyżej opisane procedury wytwarzania związków o wzorze (I) z zastosowaniem odpowiednich związków pośrednich (II), (IV), (IX).

Związki o wzorze (IV), (IX), (XI) i (XII) są albo związkami znanymi względnie można je wytwarzać sposobami analogicznymi do stosowanych do wytwarzania znanych związków.

W dowolnej z powyższych reakcji, grupę zabezpieczającą grupę karboksylową można usuwać za pomocą powszechnie znanych procedur znanych dla usuwania takich grup. A więc, ze związków, w którym Rio oznacza grupę benzylową, może ona być usuwana za pomocą hydrolizy z zastosowaniem wodorotlenku metalu alkalicznego, np. wodorotlenku litowego lub wodorotlenku sodowego, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak etanol lub izopropanol, woda lub mieszaniny takich rozpuszczalników, po czym, gdy jest to niezbędne lub pożądane, dodaje się odpowiedni kwas, np. kwas solny i otrzymuje się odpowiedni, wolny kwas karboksylowy.

W dowolnej z powyższych reakcji, grupę zabezpieczającą azot można usuwać za pomocą powszechnie znanych procedur znanych dla usuwania takich grup, na przykład za pomocą hydrolizy kwasem lub zasadą. A więc, gdy R12 oznacza alkoksykarbonyl, np. t-butoksykarbonyl lub fenylosulfonyl można je usuwać za pomocą alkalicznej hydrolizy z zastosowaniem, na przykład, wodorotlenku litowego w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran lub alkanol, np. izopropanol. Alternatywnie, grupę alkoksykarbonylową można usuwać za pomocą hydrolizy kwasem. Gdy R15 oznacza grupę t-butylową, można ją usuwać za pomocą hydrolizy stosując kwasy organiczne, np. kwas mrówkowy.

Fizjologicznie dopuszczalne sole związków o wzorze (I) można wytwarzać poddając reakcji odpowiedni kwas z odpowiednią zasadą w odpowiednim rozpuszczalniku. Przykładowo, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych można wytwarzać z wodorotlenku metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych albo odpowiedniego węglanu lub wodorowęglanu tego metalu. Alternatywnie, sole metali alkalicznych lub ziem alkalicznych można wytwarzać drogą bezpośredniej hydrolizy pochodnych z zabezpieczoną grupą karboksylową związków o wzorze (I), prowadzonej odpowiednim wodorotlenkiem metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych.

Metabolicznie labilne estry związków o wzorze (I) można wytwarzać drogą estryfikacji grupy kwasu karboksylowego lub ich soli, względnie za pomocą transestryfikacji z zastosowaniem powszechnie znanych procedur. A więc, na przykład, estry acyloksyalkilowe można wytwarzać poddając reakcji wolnego kwasu karboksylowego lub jego soli z odpowiednim halidkiem acyloksyalkilu w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak dimetyloformamid. W przypadku estryfikacji grupy wolnego kwasu karboksylowego, reakcję tę prowadzi się w obecności czwartorzędowego halidku amoniowego, takiego jak chlorek tetrabutyloamoniowy lub chlorek benzylotrietyloamoniowy.

Estry aminoalkilowe można wytwarzać za pomocą transestryfikacji odpowiedniego estru alkilowego, np. estru metylowego lub etylowego drogą reakcji z odpowiednim aminoalkanolem w podwyższonej temperaturze np. 50 - 150°C.

W celu pełniejszego zrozumienia wynalazku, przedstawiono poniższe przykłady, które służą do jego ilustracji.

O ile nie podano inaczej, w poniższych związkach pośrednich i przykładach, stosuje się następujące oznaczenia: Temperatury topnienia (t.t.) oznaczono w urządzeniu Gallenkamp t.t. i ich wartości nie są skorygowane. Wszystkie temperatury podano w 0°C. Widmo w podczerwieni zmierzono instrumentem FT-IR. Widmo protonowego rezonansu magnetycznego (‘H-NMR) oznaczono przy 400 MHz, chemiczne przesunięcia wyrażono w ppm,

186 781 tło (d) z Me4Si, stosowanego jako wewnętrzny standard i oznaczone jako singlet (s), dublet (d), dublet dubletów (dd), triplet (t), kwartet (q) lub multiplet (m). Chromatografię kolumnową przeprowadzono nad żelem krzemionkowym (Merck AG Darmstaadt, RFN). W tekście zastosowano następujące skróty: EA = octan etylu, CH = cykloheksan, DCM = dichlorometan, THF = tetrahydrofuran, tFa = kwas trifluorooctowy, TEA = (trietyloamina, PPA = = kwas polifosforowy, DBU = 1,8-diazobicyklo[5,4,0]undec-7-en, DMSO = diemetylosulfotlenek, Tlc dotyczy cienkowarstwowej chromatografii na półkach żelu krzemionkowego. Roztwór wysuszono nad bezwodnym siarczanem sodowym; r.t. (RT) odnosi się do temperatury pokojowej.

Związek pośredni 1

4- Chloro-1 -jodo-2-nitrobenzen

Do zawiesiny 4-chloro-2-nitroaniliny (5,18 g) w 12N roztworze kwasu siarkowego (60 ml) ochłodzonego do 10°C kolejno dodano roztwór azotynu sodowego (2,76 g) w kwasie siarkowym (20 ml) i polikwas fosforowy (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w r.t., następnie wlano do pokruszonego lodu i dodano mocznik aż do zakończenia wydzielania się gazu. Wytworzony roztwór poddano działaniu wodnego roztworu (20 ml) jodku potasowego (7,47 g) i ogrzewano w 70° przez 1 godzinę. Mieszaninę rozcieńczono solanką i wyekstrahowano EA, następnie fazę organiczną przemyto solanką, wysuszono i zatężono pod próżnią. Pozostałość oczyszczono metodą rzutowej chromatografii kolumnowej (CH/EA = 100/0 do 95/5 jako eluent), otrzymując tytułowy związek w postaci żółtej substancji stałej (7,96 g). tt = 55-56 °C.

'H-NMR (CDClj): 7,98 (1H, d); 7,80 (1H, d); 7,28 (1H, dd).

IR (neat) : v™_x (cm’¹) = 1535 (NO2); 1354 (NO2).

Związek pośredni 2

5- Chloro-2-jodo-anilina

Do roztworu związku pośredniego 1 (3,71 g) w 95% etanolu (25 ml) dodano kwas octowy (25 ml) i żelazo (2,98 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100° przez 1 godzinę, następnie wlano do solanki i dodano wodorowęglan sodowy w postaci proszku aż do pH =10. Po wyekstrahowaniu za pomocą EA, fazę organiczną przemyto solanką wysuszono i odparowano, otrzymując tytułowy związek w postaci żółtego oleju (3,60 g).

'H-NMR (CDCh): 7,5 (1H, d); 6,7 (1H, d); 6,5 (1H, dd) / 4,2 (2H, bs).

IR (czysty): Vmax (cm⁴) = 3468 (NH2); 3371 (NH2); 1610 (C=C).

Związek pośredni 3

Ester benzylowy kwasu (+/-) 2-(5-chloro-2-jodo-fenyloamino)-pent-4-enowy

Do roztworu związku pośredniego 2 (1,05g) w bezwodnym toluenie (15 ml) dodano glioksylan benzylu (750mg) i Na2SO4 (2 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Po przesączeniu wytworzony roztwór zatężono pod próżnią do otrzymania brązowego oleju, który następnie roztworzono w dichlorometanie (30 ml). Po ochłodzeniu do -78° powoli przez strzykawkę dodano TiCLj (0,46 ml) i mieszanie kontynuowano przez 5 minut. Roztwór następnie pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 30 minut przez usunięcie łaźni suchy lód/aceton, następnie ochłodzono ponownie do -78° i dodano tributyloallilocynę (2,6 ml). Po 1 godzinie reakcję przerwano przez wlanie jej do nasyconego roztworu NH4CI (100 ml). Fazę wodną wyekstrahowano EA (2x150 ml) i połączone frakcje organiczne przemyto HCl (3N, 2x50 ml) i solanką (50 ml) i wysuszono. Końcowe oczyszczanie za pomocą chromatografii kolumnowej (CH/EA 95/15) dało tytułowy związek (1,4 g) w postaci bezbarwnego oleju.

‘H-NMR d (CDCI3) 7,55 (d, 1H), 7,34 (m, 5H), 6,47 (dd, 1H), 6,42 (d, 1H), 5,73 (m, 1H), 5,19 (m, 4H), 4,82 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 2,65 (m, 2H).

Związek pośredni 4

Ester benzylowy kwasu (+/-) 2-(5-chloro-2-jodo-fenyloamino)-4-okso-masłowego

Związek pośredni 3 (1,43 g) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie i wytworzony roztwór ochłodzonego do -78° za pomocą łaźni suchy lód/aceton. Przez roztwór ten barbotowano ozon aż pojawił się ceglasto-czerwony kolor (w przybliżeniu 10 minut), następnie dodano trifenylofosfinę (0,92 g) i usunięto łaźnię chłodzącą. Po zakończeniu ogrzewania roztwór zatężono do suchości w suszarce obrotowej i ostatecznie oczyszczono metodą

186 781 chromatografii kolumnowej (CH/EA 85/25) co dało tytułowy związek (0,86 g) w postaci bezbarwnego oleju.

'H-NMR: d (CDClj) 9,77 (t, 1H), 7,57 (d, 1H), 7,37 (m, 5H), 6,54 (d, 1H), 6,51 (dd, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,99 (d, 1H), 4,52 (m, 1H), 3,07 (m, 2H).

IR (CDCI3): n_max (cm'¹) 1730.

Związek pośredni 5

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E) 7-chloro-4-fenylokarbamoilo-metyleno-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Podczas mieszania, do roztworu związku pośredniego 4 (0,185 g) w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) i ochłodzonym do -10° dodano bromek trifenylofosfoniowy fenylokarbamoilometylu (0,241 g) i DBU (0,08 ml). Natychmiast utworzył się biały osad: po 1 godzinie wyodrębniono go przez przesączanie, przemyto małymi ilościami zimnego acetonitrylu i wysuszono pod próżnią otrzymując surowy ester benzylowy (+/-) (E) 2-(5-chloro-2-jodofenyloamino)-5-fenylokarbamoilo-pent-4-enowego (0,156 g), który rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (20 ml) i roztwór odtleniono przez barbotowanie przez niego bezwodnego N2. Do tego roztworu dodano tetrakis(trifenylofosfino)palladu (0,032 g) i trietyloaminę (0,08 ml), naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto i ogrzewano do 80° przez 2 godziny. Następnie brązową mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono EA (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem NH4CI (50 ml). Po wysuszeniu solanką i Na2SO4 surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (CH/EA 4/1 do 3/1) co dało tytułowy związek (0,035 g) w postaci białej substancji stałej.

'H-NMR:d (CDCl·,) 10,03 (bs, 1H), 7,64 (m, 4H), 7,38 (d, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,22 (m, 5H), 7,03 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 6,96 (bd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6.49 (s, 1H), 5,05 (m, 2H), 4,28 (m, 1H). 4,15 (dd, 1H), 3,02 (m, 1H).

IR (nujoll: nmax (cm⁴) 3385-3287, 1720-1645, 1599

Związek pośredni 6

4,6-Chloro-1-jodo-2-nitrobenzen

2-Nitro-4,6-dichloroanilinę (5g) rozpuszczono w 12N roztworze H2SO4 (20 ml) i ochłodzono do 0°. Następnie ostrożnie dodano roztwór NaNCA (215 g) w H2SO4 (5 mli) po czym kwas polifosforowy (40 ml). Mieszaninie reakcyjnej pozwolono na ogrzanie się do pokojowej temperatury i mieszano przez 3 godziny. Następnie roztwór wlano do pokruszonego lodu i dodano mocznik aż zakończyło się wydzielanie lodu. Wytworzoną mieszaninę poddano działaniu wodnego roztworu jodku potasowego (5,6 g) i ogrzewano w 70° przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% roztworem wodorotlenku sodowego (40 ml), wyekstrahowano octanem etylu (3x40 ml), przemyto solanką (3x25 ml), wysuszono i zatężono pod próżnią. Otrzymano tytułowy związek w postaci czerwonego oleju (7,5 g).

’H-NMR (CDCI3): 7,67 (1H, d); 7,54 (1H, d).

IR (nujoll: 1454 cm^u, 1350 cm⁴

Związek pośredni 7

2-Jodo-3,5-dichloroanilina

Do roztworu związku pośredniego 6 (4 g) w 95% etanolu (35 ml) dodano lodowaty kwas octowy (35 ml) i żelazo (2,8 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100° przez 1 godzinę, następnie rozcieńczono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu (3x20 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (2x20 ml), wysuszono, odparowano pod próżnią co dało tytułowy związek w postaci brązowej substancji stałej (2,9 g).

IR (nujoll: Vmax(cm-1) = 3491 (NH2); 3103 (NH2); 1614 (C=C).

Związek pośredni 8

Ester benzylowy kwasu (±) 2-(3,5-dichloro-2-jodo-fenyloamino)-pent-4-enowego

Do roztworu związku pośredniego 7 (1,5 g) w bezwodnym toluenie (20 ml) dodano glioksylan benzylu (1,070 g) i Na2SO4 (2,5 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Po przesączeniu wytworzony roztwór zatężono pod próżnią do otrzymania brązowego oleju, który następnie roztworzono w bezwodnym dichlorometanie (40 ml). Po ochłodzeniu do -78°, przez strzykawkę powoli dodano

186 781

TiClą (0,57 ml) i mieszanie kontynuowano przez 5 minut. Następnie roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej przez 30 minut, przez usunięcie łaźni suchy lód/aceton, następnie ochłodzono ponownie do -78° i dodano tributyloallilocynę (1,94 ml). Po 1 godzinie reakcję przerwano przez wlanie jej do nasyconego roztworu NH4CI (100 ml). Fazę wodną wyekstrahowano EA (2x200 ml) i połączone frakcje organiczne przemyto HCl (3N, 2x70 ml) i solanką (50 ml) i wysuszono. Końcowe oczyszczanie w kolumnie chromatograficznej (Ch/EA 95/5) dało tytułowy związek (1,05 g) w postaci żółtego oleju.

¹H-NMR (CDCI3): 7,4-7,3 (3H, m); 6,87 (1H, d); 6,27 (1H, d); 5,72 (1H, m); 5,225,16 (2H, m); 5,19 (2H, s): 5,14 (1H, d); 4,16 (1H, t); 2, 65 (2H, m).

IR (neat) : 3371 cm’¹; 1744 cm’1; 1572 cm⁴

Związek pośredni 9

Ester benzylowy kwasu (±) 2-(3,5-dichloro-2-jodo-fenyloamino)-4-okso-masłowego

Związek pośredni 8 (1,0 g) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (40 ml) i wytworzony roztwór ochłodzono do -78° na łaźni lodowo-acetonowej. Przez roztwór barbotowano ozon aż pojawił się ceglasto-czerwony kolor (w przybliżeniu 20 minut), następnie dodano trifenylofosfinę (0,82 g) i łaźnię chłodzącą usunięto. Po zakończeniu ogrzewania roztwór zatężono do suchości i następnie oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (CH/EA 80/20) co dało tytułowy związek (0,745 g) w postaci bezbarwnego oleju.

'H-NMR (CDCI3): 9,77 (1H, s); 7,36-7,28 (5H, m); 6,91 (1H, d); 6,40 (1H, d); 5,34 (1H, d); 5,20 (2H, s); 4,50 (1H, dt); 3,09 (2H, d).

IR (nujoll: 3371 cm’1; _{n38 cm}-1, ₁₇₃₂ ^-1

Związek pośredni 10

Ester benzylowy kwasu (±) (E) 2-(3,5-dichloro-2-jodo-fenyloamino)-5-fenylokarbamoi)opent-4-enowego

Bromek trifenylofosfoniowy fenylokarbomoilometylu (0,517 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w bezwodnym acetonitrylu (20 ml) i podczas mieszania dodano DBU (0,173 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do 0° i dodano związek pośredni 9 (0,460 g) rozpuszczony w bezwodnym acetonitrylu (8 ml). Po 1 godzinie, dodano nasycony roztwór chlorku amonowego (20 ml) po czym octan etylu (30 ml). Wyodrębniono warstwę organiczną, przemyto solanką (2x30 ml), wysuszono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (CH/EA 80/20) i otrzymano tytułowy związek (0,250 g) w postaci białej substancji stałej.

'H-NMR (CDCI3): 7,54 (2H, 5,06); 7,38-7,3 (7H, m); 7,13 (1H, t); 6,99 (1H, s); 6,90 (1H, d); 6,85 (1H, t); 6,32 (1H, d); 5,26 (1H, d); 4,28 (1H, d); 2,80 (2H, dt).

t.t.: 146-148°.

Związek pośredni 11

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E) 5,7-dichloro-4-fenylokarbamoilometyleno-1,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Związek pośredni 10 (0,120 g) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) i roztwór odtleniono przez barbotowanie przez niego bezwodny N2. Do tego roztworu dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0,012 g) oraz trietyloaminę (0,056 ml) i naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto, ogrzewano do 80° przez 2 godziny. Następnie brązową mieszaninę ochłodzono, rozcieńczono EA (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem NH4CI (50 ml). Po wysuszeniu solanką i Na2SO4 surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (CH/EA 7/3) i otrzymano tytułowy związek (0,080g) w postaci jasnożółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 9,42 (1H, s); 7,75 (2H, d); 7,35 - 7,25 (7H, m); 7,07 (1H, tt); 6,78 (1H, s); 6,77 (1H, s); 6,70 (1H, d); 6,44 (1H, m); 5,12 (1h, d); 4,98 (1H, d); 4,40 (1H, ddd); 4,25 (1H, d); 3,15 (1H, d)

IR (nujol) : 3281 cm’‘; 1730 cm-‘; 1661 cm’‘, 1626 cm’‘ t.t. 185-188°.

Związek pośredni 12

Ester 6-benzylowy kwasu (+/-) E-5-(3,5-dichloro-2-jodo-fenyloamino-heks-2-endiowego

186 781

Związek pośredni 14 (0,2g) rozpuszczono w HCOOH (5 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną następnie odparowano do suchości i otrzymano tytułowy związek (0,180 g).

’H-NMR (DMSO): 12,3 (bs, 1H); 7,4-7,3 (m, 5H); 7,01 (d, 1H); 6,73 (dt, 1H); 6,66 (d, 1H); 5,87 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,18 (s, 2H); 4,73 (dt 1H); 2,81 (t, 1H).

Związek pośredni 13

Ester 6-benzylowy kwasu (+/-) (E)-5-{3,5-dicWor<o2--jcłofenyloίamino)-1-(4-acetyloamincfenylckarbamcilc)-heks-2-endicwego

W atmosferze azotu, związek pośredni 12 (0,18 g) rozpuszczono w bezwodnym THF (5 ml) i kolejno dodano trifenylofosfinę (0,11 g) i Aldritiol (0,092g). Po 2 godzinach w RT, dodano dostępną w handlu 4-acetamidoanilinę w RT i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin. Po 2 godzinach roztwór zredukowano do małej objętości, wlano do EA (20 ml) i wyekstrahowano wodą. Surowy roztwór odparowano do suchości i przepuszczono przez kolumnę (CH-EA 20:80) co dało 150 mg tytułowego związku.

'H-NMR (DMSO): 9,94 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,53 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,35-7,3 (m, 5H); 7,24 (dt, 1H); 7,00 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,15 (d, 1H); 5,37 (d, 1H); 5,19 (s, 2H); 4,74 (m, 1H); 2,8 (m, 2H); 1,99 (s, 3H).

t.t. 200°C

Związek pośredni 14

Ester 6-benzylo-1-tert-butylowy kwasu (+/-) (E)-2-(3,5-dichlorc-2-jodc-fenylcamino)heks-2-encdicwego

Związek pośredni 9 (8,2 g) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (200 ml), następnie dodano (tert-butcksykarbcnylometylenc)trifenylcfosfcran i mieszaninę mieszano w 100° przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (CH/EA 95/5) i otrzymano tytułowy związek (6,00 g) w postaci białej substancji stałej.

^]H-NMR (ds-aceton) : 7,4-7,3 (m, 5H); 6,92 (d, 1H); 6,82. (dt, 1H); 6,67 (d, 1H), 5,88 (dt, 1H); 5,40 (d, 1H); 5,24 (s, 2H); 4,66 (dt, 1H); 3,0-2,8 (m, 2H); 1,5 (s, 9H).

t.t. 95-96°C

Związek pośredni 15

Ester benzylowy kwasu (+/-1) (EjtoT-dichloroM-tert-butoksykarbonYlometyleno1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksytowego

Związek pośredni 14 (6,5 g) rozpuszczono w bezwodnym dimetyloformamidzie (150 ml). W atmosferze azotu, do tego roztworu dodano tetrakis(trifenylofosfino)pallad (0,65 g) i trietytoaminę (9,15 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 100° przez 1godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono do temperatury otoczenia, rozcieńczono octanem etylu (250 ml), przemyto wodnym nasyconym roztworem NH4CI (100 ml) i solanką (3x100 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatograii rzutowej (EA/CH 1/9) i otrzymano tytułowy związek (4 g) w postaci białej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 7,44-7,3 (m, 5H); 6,77 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 6,47 (bs, 1, H); 6,45 (s, 1H); 5,21 (d, 1H); 5,02 (d, 1H); 4,40 (td, 1H); 3,98 (dd, 1H); 3,11 (ddd, 1H); 1,5 (s, 9H).

Związek pośredni 16

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dichlcro-4-kato]ksynetyleno-1,2,3,4-tetrahydrcchinolino-2karboksylowego

Związek pośredni 15 (0,96 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w kwasie mrówkowym (40 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią, następnie substancje stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze i następnie zatężono ponownie do suchości i otrzymano tytułowego związek (0,86 mg) w postaci białej substancji stałej.

‘H-NMR (dć-aceton) : 11,2-10,6 (bs, 1H); 7,4-7,3 (m, 5H); 6,78 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,57 (s, 1H); 6,49 (bs, 1H); 5,18 (d, 1H), 5,03 (d, 1H); 4,41 (t, 1H); 4,05-4 (m, 1H); 3,14 (ddd, 1H).

lR(nujol) : 3373 cm’‘; 1726 cm’1; 1688 cm‘‘; 1614 cm’1 t.t. 210-212°C

186 781

Związek pośredni 17

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dichlore-4-[2-(pirydylo)tiokaryonylometyleno]-1,

2,3,4-tetrahydrechinolink-2-karyoksylewege

Związek pośredni 16 (3,7 g) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (50 ml). W atmosferze azotu, do tego roztworu dodano trifenylkfesfϊnę (6,17 g) i 2,2'nditiopirydynę (5,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (200 ml), następnie przemyto iN HCl (50 ml), 2M NaOH (50 ml) i solanką (2x50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EA/CH 3/7) i otrzymano tytułowy związek (3,5 g) w postaci żółtej piany.

‘H-NMR (DMSO): 8,59 (m, 1H); 7,78 (dt, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,45-7,27 (m, 5H); 6,84-6,76 (s, 3H); 5,15 (d, 1H); 4,9 (d, 1H); 4,40 (m, 1H); 3,92 (dd, 1H); 2,80 (m, 1H).

Związek pośredni 18

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-4-(4-acetyloamino-fenylokarbamoilometylene)-5,7dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2nkaryeksylowego

W atmosferze azotu, związek pośredni 13 (0,14 g) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (11 ml) i kolejno dodano Pd-tetrakistrifenylefosfmę (0,012 g) i TEA (0,06 ml). Zawiesinę mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin aż do zakończenia reakcji. Po ochłodzeniu strącił się biały osad i po przesączeniu otrzymano tytułowy związek (30 mg).

‘H-NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 7,3-7,2 (m, 5H); 6,71 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,68 (bm. 1H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 2,0 (s, 3H).

t.t. 275°C

Związek pośredni ‘ 9

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-4-(3-acetyloaminofenylo-kaΓbamoilkmetylene)-5,7dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolmo-2-karyeksylowege

Związek pośredni 16 (0,080 g) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (7 ml) i roztwór ochłodzonego do -20°. W tej samej temperaturze dodano PCI5 (0,053 g) i w atmosferze azotu mieszaninę reakcyjną ogrzewano do 0°C i mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano pirydynę (0,025 ml) i 3-acetyleamineanilinę (0,035 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 1N HCl (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono wysuszono, przesączono i odparowano pod próżnią, otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EA/CH 6:4) i otrzymano tytułowy związek (0,045 g) w postaci żółtego oleju.

‘H-NMR (DMSO): 10,19 (s, 1H); 9,93 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 7,24 (m, 5H); 7,38-7,16 (m, 4H); 6,73 (bs, 1H); 6,72 (d, 1H); 6,70 (d, 1H); 5,07-4,8 (d, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).

IR (nujol): 3304, 1732, 1668, 1600.

Związek pośredni 20

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7nhchlorrk-^[3-ncWoeoefenylokίutranoilometylene]-1,2,3,4n tetrahydrochinelinen2-karbkksylkwegk

Związek pośredni ‘6 (0,11 g) rozpuszczono w THF (10 ml), wytworzony roztwór ochłodzono do -20° i dodano PCI5 (0,10 g).

Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°, następnie temperaturę obniżono do -20° i dodano pirydynę (0,045 ml) i 3-chlkroanilinę (0,037 ml). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 14 godzin, następnie rozcieńczono EA (‘00 ml) i przemyto nasyconym roztworem NH4CI (2x50 ml), 0,1N HCl (6θ ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (CH/EA 9/1 do 8/2) i otrzymano tytułowy związek (0,05 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 10,36 (bs, 1H); 7,94 (bs, 1H); 7,43 (d, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,28 (bd, 1H); 7,10 (dt, 1H); 7,24 (m, 5H); 6,72 (m, 3H); 5,03 (d, 1H) 4,85 (d, 1H); 4,38 (m, 1H); 4,26 (dd, 1H); 2,78 (dd, 1H)

186 781

IR (nujol): 3340 cm¹; 1732 cm'¹; 1659 cm'¹

Związek pośredni 21

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-4-(4-amino-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksyl owego

Związek pośredni 23 (0,175 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w bezwodnym dichlorometanie (5 ml) i dodano TFA (0,10 ml) w RT i roztwór mieszano przez 4 godziny. Roztwór odparowano do suchości i otrzymano surową substancję stałą którą rozpuszczono w EA i przemyto nasyconym roztworem węglanu sodowego. Fazę organiczną odparowano do suchości i otrzymano surowy produkt, który roztarto z pentanem co dało tytułowy związek (0.116 g).

Ή-NMR (DMSO): 9,79 (s, 1H); 7,31 (d, 2H); 7,3-7,2 (m, 5H); 7,19 (d, 1H) 6,70 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,64 (m, 1H); 6,48 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,33 (m, 1H); 4,24 (dd, 1H); 2,80 (s, 1H).

t.t. 80°C

Związek pośredni 22

4,6-Dibromo-l -jodo-2-nitrobenzen

2-Nitro-4,6-dibromoaniline (2 g) rozpuszczono w 12N roztworze H2SO4 (14 ml) i ochłodzono w 0°. Następnie, ostrożnie dodano roztwór NaNO2 (0,6 g) w H2SO4 (5 ml), po czym PPA (10 ml). Mieszaninę reakcyjną pozostawiono do ogrzania się w temperaturze pokojowej i mieszano przez 3 godziny. Następnie, roztwór wlano do pokruszonego lodu i dodano mocznik aż do momentu gdy gaz przestał się wydzielać.

Wytworzoną mieszaninę poddano działaniu wodnego roztworu jodku potasowego (1,6 g) i ogrzewano w 70° przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono 10% roztworem wodorotlenku sodowego (20 ml), wyekstrahowano octanem etylu (3x20 ml), przemyto solanką (3x15 ml), -wysuszono i zatężono pod próżnią. Tytułowy związek otrzymano w postaci żółtej substancji stałej (2,6 g).

‘H-NMR (CDCb): 7,98 (1H, d); 7,60 (1H, d);

IR (nujol): 1529 cm'¹, 1377 cm'¹, t.t. (°C): 68°C - 70°C Związek pośredni 23 (+/-) Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-4-(4-tert-butoksykarbonyloaminofenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-l,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Związek pośredni 16 (0,157 g) rozpuszczono w bezwodnym THF (8 ml) i roztwór ochłodzonego do -20°. Dodano PCI5 (0,104 g) i roztwór mieszano przez 1 godzinę. Dodano pirydynę (0,05 ml), a następnie w jednej porcji 4-t-butoksykarbonyloaminoanilinę (0,104 g). Roztwór zrobił się pomarańczowy i ogrzano go do RT. Po 3 godzinach roztwór zakwaszono do pH=3, wyekstrahowano EA, odparowano do suchości i otrzymano surową substancję stałą, którą roztarto z pentanem/eterem dietylowym i otrzymano tytułowy związek (0,181 g).

‘H-NMR (DMSO): 9,35 (bs, 1H); 8,23 (bs, 1H); 7,66 (m, 2H); 7,48 (m, 2H); 7,35-7,2g (m, 5H); 6,76 (m, 2H); 6,6g (d, 1H); 6,42 (bs, 1H); 5,13 (d, 1H); 4,97 (d. 1H); 4,39 (t, 1H); 4,23 (dd, 1H); 3,18 (dd, 1H); 1,48 (s, 9H).

Związek pośredni 24

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dichlon>4-[4-(tert-butoksykarbonyloaminometylo)fenylokarbamoilometyleno]-l,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Związek pośredni 16 (0,57 g) rozpuszczono w THF (15 ml), wytworzony roztwór ochłodzono w -20° i dodano PCI5 (0,38 g). Mieszaninę mieszano przez 1 godzinę w 0°, następnie temperaturę obniżono do -20° i dodano pirydynę (0,176 ml) i N-t-butoksykarbonylo4-aminobenzyloaminę (0,39 g). Reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut, a następnie rozcieńczono EA (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem NH₄C1 (2x50 ml), 0,lN HCl (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wysuszono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (CH/EA 8/2 do 7/3) i otrzymano tytułowy związek (0,72 g) w postaci białej substancji stałej.

186 781 'H-NMR (d6-aceton): 9,42 (bs, 1H); 7,69 (d, 2H) ; 7,33 (dd, 2H); 7,3-7,27 (m, 3H); 7,26 (d, 2H); 6,78 (d, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,44 (d, 1H); 6,42 (t, 1H); 5,12 (d, 1H); 4,97 (d, 1H); 4,40 (td, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,23 (d, 1H); 3,13 (ddd, 1H); 1,42 (s, 9H).

IR (nujol): 3368 cm’1; 3304cm'1; 1717 cm‘1

Związek pośredni 25

Ester benzylowy kwasu (+/-) (ićTJ-kchkoroA-JT^-tert-butoksykćafenyłoaminceylojfenylokarbamoilometyleno]-1,2,3,4-tebtórydr(xhinolin(>2-kiutoksylo\vego

Związek pośredni 17 (0,3 g) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) i toluenie (20 ml). Do tego roztworu dodano 4-(2-tert-butyloa^nino-etylo)a^nilinę (0,175 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 110°. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 0,1N HCl (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono, odparowano pod próżnią i otrzymano surowy produkt, który oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EA/CH 3:7) i otrzymano tytułowy związek (0,360 g) w postaci żółtej substancji stałej.

'NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H); 7,55 (d, 2H); 7,24 (m, 5H); 7,10 (d, 2H); 6,85 (t, 1H); 6,70 (m, 3H); 5,04-4,84 (d, d, 2H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 3,10 (m, 2H); 2,79 (m, 1H); 2,62 (t, 2H); 1,34 (s, 9H).

IR (nujj^ll: 3368, 3298, 1700, 1686.

Związek pośredni 26

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E^^-dichloro-d-jd-ureidometylofenylokarbamoilometyleno]1 ,2,3,4-tetirtóy<krKłhnolino-2-k_Łartoksyk)wcgo

Związek pośredni 24 (0,36 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w bezwodnym dichlorometanie (20 ml), następnie dodano kwas trifluorooctowy (7,5 ml) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano substancję stałą, którą przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze i odparowano to suchości. Tę substancję stałą rozpuszczono w bezwodnym THF (50 ml), następnie dodano bezwodny TEA (0,14 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Reakcję następnie ochłodzonego do 0° i wkroplono izocyjanian trimetylosililu (0,164 ml). Po 1 godzinie reakcję przerwano przez wlanie jej do nasyconego roztworu NH4CI (50 ml). Fazę wodną wyekstrahowano EA (100 ml), przemyto solanką (50 ml) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EA do EA/MeOH 95/5) i otrzymano tytułowy związek (0,14 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 10,15 (s, 1H); 7,58(d, 2H); 7,25 (bm, 5H); 7,24 (m, 1H); 7,17(d, 2H); 6,71 (m, 3H); 6,33 (bt, 3H); 5,48 (bs, 2H); 5,06 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,36 (mt, 1H); 4,25 (dd, 1H); 4,11 (m, 2H); 2,81 (ddd, 1H).

Związek pośredni 27

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E^J-dichloro^d-formyloaminometylofenylokarbomoik)metyleno]-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Związek pośredni 24 (0,18 g) rozpuszczono w kwasie mrówkowym (10 ml) i mieszano w temperaturze pokojowej przez 15 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano substancję stałą, którą przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze i odparowano do suchości. Tę substancję stałą rozpuszczono w bezwodnym THF (10 ml), następnie dodano bezwodny TEA (0,09 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Reakcję następnie ochłodzonego do 0° i wkroplono chlorek metanosulfonylu (0,025 ml). Po 30 minutach reakcję przerwano przez wlanie do nasyconego roztworu NUjCl (50 ml). Fazę wodną wyekstrahowano EA (100 ml), przemyto solanką (50 ml), wysuszono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (CH/EA 1/1) i otrzymano tytułowy związek (0,050 g) jako produkt uboczny.

‘H-NMR (DMSO): 10,2 (bs, 1H); 8,44 (t, 1H) ; 8,10 (d, 1H); 7,60 (d, 2H); 7,26-7,20 (m, 6H); 7,18 (d, 2H); 6,72-6,68 (m, 3H); 5,04 (d, 1H); 5,40 (d, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 4,23 (d, 2H); 2,80 (dd, 1H).

Związek pośredni 28

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-diohloro-4-[4-{acetyloaminomety)o)feny)okarbomoilometylenoj-ł^^-tetrahydro-chinolino^-karboksylowego

186 781

Związek pośredni 24 (0,08 g) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (10 ml), następnie dodano kwas trifluorooctowy (1 ml) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano substancję stałą, którą przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze i odparowano do suchości. Tę substancję stałą rozpuszczono w bez-wodnym THF (15 ml), następnie dodano bezwodny TEA (0,04 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję następnie ochłodzonego do 0° i wkroplono chlorek acetylu (0,01 ml). Po 40 minutach reakcję przerwano przez wlanie do nasyconego roztworu NH4CI (50 ml).

Fazę wodną wyekstrahowano EA (100 ml), przemyto solanką (50 ml), wysuszono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EA/CH 9/1) następnie substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w EA, dodano eter naftowy i substancję stałą przesączono i otrzymano tytułowy związek związek (0,045 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (dg-aceton): 9,41 (bs, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,5-7,25 i 7,24 (m, 6H); 6,77 (d, 1H); 6,76 (bs, 1H); 6,69 (dl, 1H); 6,44 (bs, 1H); 5,12 i 4,96 (d, 2H); 41,39 (m, 1H); 4,32b (dl, 211); 4,25 (dd, 1H); 3,14 (ddd, 1H).

Związek pośredni 29

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dichloro-4-[4-(izobutyryloamino)fenylokarbomoilometyleno]-1,2,3,4-tetnaiydrochinolino-2-karbOk.sylowego

Związek pośredni 23 (0,15 g) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (20 ml), następnie dodano kwas trifluorooctowy (2 ml) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano substancję stałą, którą przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze i odparowano do suchości. Tę substancję stałą rozpuszczono w bezwodnym THF (20 ml), następnie dodano bezwodny TEA (0,08 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Reakcję następnie ochłodzonego do 0° i wkroplono chlorek izobutyrylu (0,03 ml). Po 40 minutach reakcję przerwano przez wlanie do nasyconego roztworu NH4Cl (50 ml). Fazę wodną wyekstrahowano EA (100 ml), przemyto solanką (50 ml), wysuszono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (EA/CH 2/3) i otrzymano tytułowy związek (0,040 g) w postaci żółtej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 10,11 (bs, 1H); 9,74 (bs, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,52 (d, 2H); 7,26 (m, 5H); 7,22 (d, 1H); 6,70 (m, 3H); 5,04 (d, 1H); 4,86 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (m, 1H); 2,83 (m, 1H); 2,51 (m, 1H); 1,07 (d, 6H) iR (nujoll: 3387 cm’‘; 3292 cm’‘; 1715 cm; 1661 cm; 1658 cm'¹

Związek pośredni 30

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dichloro-4-[4-(izobutyryloaminometylo)fenylokarbamoilometyleno]-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-kart)oksylowego

Związek pośredni 24 (0,36 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w bezwodnym dichlorometanie (20 ml), następnie dodano kwas trifluorooctowy (7,5 ml) i reakcję mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Rozpuszczalnik usunięto pod próżnią i otrzymano substancję stałą, którą przeprowadzono w stan zawiesiny w eterze i odparowano do suchości. Tę substancję stałą rozpuszczono w bezwodnym THF (50 ml), następnie dodano bezwodny TEA (0,23 ml) i mieszaninę mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Reakcję następnie ochłodzonego do 0° i wkroplono chlorek izobutyrylu (0,09 ml). Po 1 godzinie reakcję przerwano przez wlanie do nasyconego roztworu NH4CI (50 ml). Fazę wodną wyekstrahowano EA (100 ml), przemyto solanką (50 ml) i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii rzutowej (CH/EA 6/4 do 1/1), roztarto z eterem naftowym i otrzymano tytułowy związek (0,14 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (d6-aceton): 9,42 (bs, 1H); 7,68 (d, 2H); 7,35 (bm, 1H); 7,34 (dd, 2H); 7,28 (m, 3H); 7,23 (d, 2H); 6,77 (d, IH); 6,-76 (bs, IH); 6,69 (d, IH); 6,,44 (d, IH); 5,12 (d, IH); 4,96 (d, IH); 4,-40 (td, 1H); 4,34 (d, 2H); 4,25 (dd, 1H); 4,23 (d, 1H); 3,13 (ddd 1H); 1,42 (s, 9H).

IR (nujoll: 3368-3290 cm; 1724 cm’‘; 1647 cm; 1591 cm

Związek pośredni 31

186 781

Ester benzylowy kwasu (+/-) (EdJ-dichloro-^^morfolin-^ylometylofenyllokarbanonlo metyleno)-1,2,3,4-tetrć^ydro-chinolin)>-2-kaJ+ck.sylowego

Do poddawanego mieszaniu roztworu związku pośredniego 17 (0,15 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml) dodano 4-morfolin-4-ylometylo-fenyloaminę (0,09 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 4 godziny. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozpuszczono w, toluenie (10 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w 24° otrzymując osad, który przesączono i otrzymano czysty związek tytułowy (0,11 g). T.l.c. octanem etylu, Rf=0,42.

'H-NMR (DMSO): 10,17 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,21 (m, 8H), 6,72-6,70 (m, 3H), 5,03 (d, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 3,54 (t, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,8 (dd, 1H), 2,30 (m, 4H).

Związek pośredni 32

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-4-(4-metoksykarbonylometylo-fenylokarbamoilometyleno)-5,7dichloro-1,2,3,4-tetrahydro^hinolino-2-karboksylowego

Związek pośredni 17 (0,121 g) rozpuszczono w bezwodnym toluenie (10 ml). Do tego roztworu dodano 4-(aminofenylo)octanu metylu (0,052 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną następnie ochłodzono i utworzył się osad, który przesączono, przemyto eterem dietylowym i otrzymano tytułowy związek (0,099 g) w postaci żółtej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 10,2 (s, 1H); 7,59 (d, 2H); 7,26-7,2 (m, 6H); 7,18 (d, 2H); 6,72-6,70 (m, 3H); 5,04 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,61 (s, 2H); 3,59 (s, 3H); 2,79 (dd, 1H).

IR (nujoll: 3358, 3308, 1722, 1649.

Związek pośredni 33

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dicWorc-4-(4-lkrbamoilomety)ofeny)okarbamoilometyleno)1,2,3,4-tetrahydrćhinolino-2-karboksylowego

Związek pośredni 17 (0,2 g) rozpuszczono w bezwodnym dimetyloformamidzie (30 ml). Do tego roztworu dodano 4-karbamoilometylcanilinę (0,073 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w 100°. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4CI (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono i odparowano pod próżnią i otrzymano surowy produkt, który roztarto w octanie etylu (5 ml) i eterem naftowym (20 ml) i otrzymano tytułowy związek (0,150 g) w postaci żółtej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 10,2 (bs, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,40 (bs, 1H); 7,26-7,20 (m, 6H); 7,17 (d, 2H); 6,84 (bs, 1H); 6,72-6,70 (m, 3H); 5,04 (d, 1H); 4,84 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 2,79 (dd, 1H);

IR (nujc^ll: 3366, 3287, 1715, 1653.

Związek pośredni 34

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dichloro-F[4-(2-izobu-tyryloaminoetylo)fenylokarbamoilometyleno]-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksy)cwego

Związek pośredni 17 (0,2 g) rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (15 ml) i bezwodnym toluenie (15 ml). Do tego roztworu dodano 4-(2-tert-butoksykarbonyloaminoetylo)ainilinę (0,127 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano przez 2 godziny w 110°. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 0,1N HCl (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono, odparowano pod próżnią i otrzymano żółty olej (0,4 g), który rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (10 ml). Do tego roztworu dodano kwas trifluorooctowy (1 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, a następnie odparowano pod próżnią i otrzymano ciemnożółty olej, który rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml). Następnie dodano trietyloaminę (0,073 ml) i roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej; następnie dodano chlorek izobutyrylu (0,052 ml) i wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem NH4CI (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono, odparowano pod próżnią i otrzymano tytułowy związek (0,‘20 g) w postaci żółtej substancji stałej.

186 781

H-NMR (DMSO): 10,12 (s, 1H); 7,74 (t, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,24 (m, 5H); 7,11 (d+s, 3H);

6,70 (m, 3H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,36 (m, 1H); 4,25 (dd, 1H); 3,21 (m, 2H); 2,80 (dd, 1H); 2,63 (m, 2H); 2,28 (m, 1H); 0,94 (d, 6H).

t.t. 180-182°C

Związek pośredni 35

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dichloro-4-[4-(2-acetyloaminoetylo)fenylokarbamoilometyleno]-l,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Związek pośredni 25 (0,180 g), rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (10 ml). Do tego roztworu dodano kwas trifluorooctowy (2 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu, następnie odparowano pod próżnią i otrzymano ciemnożółty olej, który rozpuszczono w bezwodnym tetrahydrofuranie (10 ml). Następnie dodano trietyloaminę (0,088 ml) i roztwór mieszano przez 1 godzinę w temperaturze pokojowej; następnie dodano chlorek acetylu (0,025 ml) i wytworzoną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 godziny w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną następnie rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto nasyconym wodnym roztworem NH₄C1 (50 ml) i solanką (50 ml). Warstwę organiczną wyodrębniono, wysuszono, przesączono, odparowano pod próżnią i otrzymano tytułowy związek (0,110 g) w postaci białej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 10,129 (s, 1H); 7,88 (t, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,24 (m, 5H); 6,71 (d, 1H);

6.70 (d, 1H); 6,70 (bs, 1H); 6,12 (d, 2H); 5,05 (d, 1H); 4,85 (d, 1H); 4,35 (m, 1H); 4,24 (m, 1H), 3,21 (m, 2H); 2,83 (m, 1H); 2,63 (m, 2H); 1,76 (s, 3H).

11235-238°C

IR (nujol): 3288, 1747, 1724, 1624-1600.

Związek pośredni 36

N-(4-t-butoksykarbonyloamino-fenylo)-3-metyło-butyramid

Do poddawanego mieszaniu roztworu N-t-butoksykarbonylo-l,4-fenylenodiaminy (0,2 g) w bezwodnym tetrahydrofuranie (20 ml) dodano pirydynę (0,15 ml) i chlorek 3-metylobutyrylu (0,13 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Roztwór rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 3N roztworem kwasu solnego (30 ml) i solanką (30 ml), wysuszono, zątężono w próżni i otrzymano tytułowy związek (0,27 g). T.l.c. cykloheksan/octan etylu 1/1, Rf=0,71.

‘H-NMR (CDCb): 7,43 (d, 2H), 7,30 (d, 2H), 7,05 (bs, 1H), 6,43 (bs, 1H), 2,25-2,18 (m, 3H), 1,51 (s, 9H), 1,01 (d, 6H).

Związek pośredni 37

N-(4-aminofenylo)-3 -metylo-butyramid

Roztwór związku pośredniego 36 (0,27g) w dichlorometanie/kwasie trifluorooctowym (5 ml/5 ml) mieszano przez 45 minut. Rozpuszczalnik odparowano, surowy produkt rozcieńczono octanem etylu (50 ml), przemyto 5% roztworem wodorotlenku sodowego (30 ml) i solanką (30 ml), wysuszono i zatężono w próżni. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym stosując octan etylu jako eluent i otrzymano tytułowy związek (0,177 g). T.l.c. octan etylu, Rf=0,52.

*H-NMR (DMSO): 9,37 (s, 1H), 7,18 (d, 2H), 6,45 (d, 2H), 4,80 (s, 2H), 2,1-1,95 (m, 3H), 0,89 (d, 6H).

Związek pośredni 38

Ester benzylowy kwasu (+/-) (E)-5,7-dichloro-4-[4-(3-metylo-butyryloamino)fenylokarbamoilometyleno]-l/2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Do poddawanego mieszaniu roztworu związku pośredniego 17 (0,05 g) w bezwodnym toluenie (6 ml) dodano związek pośredni 37 (0,043 g) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez 1 godzinę. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w 24° otrzymując osad, który przesączono i otrzymano surowy związek tytułowy (0,05 g). T.l.c. EA/CH 1/1, Rf=0,62.

'H-NMR (DMSO): 10,12 (3, 1H), 9,78 (3, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,25 (m, 6H),

6.71 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,69 (s, 1H) 5,06 (d, 1H), 4,85(d, 1H), 4,33 (m, 1H), 4,25 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 2,14 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 0,91 (d, 6H).

186 781

Związek pośredni 39

2njodo-3,5-dibrkmoanilina

Związek pośredni 22 (1,5 g) rozpuszczono w 95% etanolu (12 ml) i dodano kwas octowy lodowaty (12 ml) i żelazo (0,823 g). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100° przez 1 godzinę, a następnie rozcieńczono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu (3x10 ml). Warstwę organiczną przemyto solanką (2x10 ml), , wysuszono, odparowano pod prózniąi otrzymano tytułowy związek w postaci brązowego oleju (1,15 g).

'H-NMR (CDCla): 7,20 (1H, d); 6,80 (1H, d); 4,40 (2H, bs).

IR (nujoll: 1609 cm‘‘, ‘580 cm'‘, 1592 cm‘

Związek pośredni 40

Ester benzylowy kwasu (+/-) 2-(3,5-diyreme-2-jodo-fenyleamink)-pent-4nenowego

Do roztworu 2-jodo-3,5-diyromoaniliny (1,1 g) w bezwodnym toluenie (20 ml) dodano glioksylan benzylu (0,530 g) i Na2SO4 (1 g). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia w warunkach powrotu skroplin przez całą noc. Po przesączeniu wytworzony roztwór zatężono pod próżnią do otrzymania brązowego oleju, który następnie roztworzono w bezwodnym dichlorometanie (20 ml). Po ochłodzeniu do -78° powoli przez strzykawkę dodano TiCl4 (0,318 ml) i mieszanie kontynuowano przez 5 minut. Roztwór następnie pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej przez 30 minut przez usunięcie łaźni suchy lód/aceton, następnie ochłodzono ponownie do -78° i dodano tributylkallilocynę (0,98 ml). Po 1 godzinie reakcję przerwano przez wlanie mieszaniny reakcyjnej do nasyconego roztworze NH4CI (80 ml). Fazę wodną wyekstrahowano EA (2x100 ml) i połączone frakcje organiczne przemyto HCl (3N, 2x30 ml) i solanką (50 ml) i wysuszono. Końcowe oczyszczanie metodą chromatografii kolumnowej (CH/EA 8/2) dało tytułowy związek (0,6 g) w postaci żółtego oleju.

*H-NMR (CDC‘3): 7,4-7,3 (3H, m); 6,87 (1H, d); 6,27 (1H, d); 5,72 (1H, m); 5,22-5,16 (2H, m); 5,19 (2H, s); 5,14 (1H, d); 4,16 (1H, t); 2,65 (2H, m).

I.R. (czysty: 3371 cm'‘; 1744 cm, ‘572 cm-1

Związek pośredni 41

Ester benzylowy kwasu (+/-) 2-(3,5ndibremo-2-jodo-fenyloamino-4-okso-masłowege

Związek pośredni 40 (0,45 g) rozpuszczono w bezwodnym dichlorometanie (20 ml) i wytworzony roztwór ochłodzono do -78° w łaźni suchy lód/aceton. Przez roztwór bartotowano ozon aż pojawiło się ceglastoczerwone zabarwienie (w przybliżeniu 20 minut), następnie dodano trifenylofosfinę (0,4 g) i łaźnię chłodzącą usunięto. Po zakończeniu ogrzewania roztwór zatężono do suchości w wyparce obrotowej i na koniec oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (CH/EA 80/20) i otrzymano tytułowy związek (0,22 g) w postaci bezbarwnego oleju.

'H-NMR (DMSO): 9,64 (1H, t); 7,26-7,36 (5H, m); 7,21 (1H, d); 6,87 (1H, d); 5,63 (1H, d); 5,13 (2H, s); 4,91 (1H, dt); 3,17 (1H, ddd); 3,09 (1H, ddd).

IR (nujoll: 3371 cm, 1738 cm'‘; 1732 cm'‘

Związek pośredni 42

Ester benzylowy kwasu (+/-)-(E)-2-(3,5-dibrome-2--odofenyloamino)n5-fenylokaryameilopent-4-enowego

Bromek fenylokarbamoilometylenetrifenylefesfeniowy (0,2 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w bezwodnym acetonitrylu (15 ml) i mieszając dodano DBU (0,066 ml). Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w 0° i dodano związek pośredni 41 (0,210 g) rozpuszczony w bezwodnym acetonitrylu (8 ml). Po 1 godzinie dodano nasycony roztwór chlorku amonowego (10 ml), a następnie octan etylu (30 ml). Warstwę organiczna wyodrębniono, przemyto solanką (2x10 ml), wysuszono i odparowano pod próżnią. Surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii gazowej (CH/EA 70/30) i otrzymano tytułowy związek (0,150 g) w postaci białego oleju (czysty E izomer).

’H-NMR (CDC13): 7,54 (2H, bd); 7,4-7,3 (7H, m); 7,13 (1H, t); 7,00 (1H, s); 6,90 (1H, s); 6,85 (1 H, dt); 6,49 (1H, d); 5,26 (1H, d); 4,28 (1H, d); 2,77-2,83 (2H, m),

t.t. (°C):168-‘70°C

186 781

Związek pośredni 43

Ester benzylowy kwasu (+/-)-(E)-5,7-dibromo-4-fenylokarbamoilometyleno-l,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Związek pośredni 42 (0,130 g) rozpuszczono w bezwodnym acetonitrylu (10 ml) i roztwór odtleniono przez przepuszczanie przez niego bezwodnego N2. Do tego roztworu dodano Pd(PPh3)₄ (0,011 g) i trietyloaminę (0,053 ml) i naczynie reakcyjne szczelnie zamknięto i ogrzewano do 80° przez 4 godziny. Brązową mieszaninę następnie ochłodzono, rozcieńczono EA (100 ml) i przemyto nasyconym roztworem NH4CI (50 ml). Po wysuszeniu solanką i Na2SO₄ surowy produkt oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej (CH/EA 75/25) i otrzymano tytułowy związek (0,048 g) w postaci jasnożółtej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 9,45 (1H, s); 7,77 (2H, m); 7,35-7,28 (7H, m); 7,07 (1H, m); 7,02 (1H, d); 6,96 (1H, d); 5,12 (1H, d); 4,96 (1H, d); 4,40 (1H, m); 4,22 (1H, dd); 3,17 (1H, ddd).

t.t. (°C) 184-186°C

Przykład 1

Kwas (+/-) (E) 7-Chloro-4-fenylokarbamoilometyleno-l,2,3,4-tetrahydrochinolino-2karboksylowy

Do poddawanego mieszaniu roztworu związku pośredniego 5 (0,035 g) w 4/1 EtOH/H2O (2 ml) dodano LiOH*H2O (0,007 g). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Po zatężeniu roztworu do w przybliżeniu 0,5 ml dodano HCl (3N, 5 ml) i tak utworzony osad przesączono, przemyto małą ilością zimnej wody, wysuszono pod próżnią i otrzymano tytułowy związek (0,022 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR: d (CDCb) 12,71 (bs, 1H), 10,01 (bs, 1H), 7,62 (m, 2H), 7,38 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,01 (m, 1H), 6,80 (bd, 1H), 6,78 (d, 1H), 6,59 (dd, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,03 (t, 1H),

3,71 (dd, 1H), 3,35(m, 1H).

t.t. 118-120°.

Przykład 2

Sól sodowa kwasu (+/-) (E) 7-chloro-4-fenylokarbamoilometyleno-l^,3,4-tetrahydrochinolino-2karboksylowego

Związek z przykładu 1 (0,019 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie i podczas mieszania dodano NaOH (0,lN, 0,55 ml). Po 30 minutach zawiesinę ochłodzono do 40° i liofilizowano przez 24 godziny. Wyodrębniono tytułowy związek (15 mg) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR: d (CDCb) 10,89 (bs, 1H), 7,70 (d, 2H), 7,30 (d, 1H), 7,27 (t, 2H), 6,99 (ζ 1H),

6,77 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,37 (bs, 1H), 6,25 (s, 1H), 3,25-3,42 (m, 2H), 2,69 (m, 1H).

IR (nujol): n_max (cm'¹) 3180-3500, 1651, 1599

Przykład 3

Kwas (+/-) (E) 5,7-dichloro-4-fenylokarbamoilometyleno-l,2,3,4-tetrahydrochinolino2-karboksylowy

Do poddawanego mieszaniu roztworu związku pośredniego 11 (0,016 g) w 4/1 EtOH/H2O (2 ml) dodano LiOH*H2O (0,003 g). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zatężeniu roztworu do w przybliżeniu 0,5 ml dodano HCl (3N, 5 ml) i tak utworzony osad przesączono, przemyto małą ilością zimnej wody, wysuszono pod próżnią i otrzymano tytułowy związek (0,008 g) w postaci jasnożółtej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 12,71 (1H, s); 10,13 (1H, s); 7,63 (2H, d); 7,29 (2H, t); 7,03 (1H, t); 6,70 (1H, s); 6,69 (1H, m); 6,68 (1H, m); 4,12 (1H, t); 3,90 (1H, dd); 3,64 (1H, dd).

IR (nujol): 3377 cm’¹, 3200-3600 cm'¹, 1726 cm'¹.

Przykład 4

Sól sodowa kwasu (+/-) (E) 5,7-dichloro-4-fenylokarbamoilo-metyleno-l,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Związek z przykładu 3 (0,019 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie i podczas mieszania dodano NaOH (0,lN, 1,06 ml). Po 30 minutach zawiesinę ochłodzono do 40° i liofilizowano przez 24 godzin. Tytułowy związek (41 mg) wyodrębniono w postaci żółtej substancji stałej.

186 781 ‘H-NMR (DMSO): 11,37 (s, 1H); 7,74 (d, 2H); 7,28 (m, 2H); 7,00 (m, 2H); 6,73 (d, 1H),

6,71 (m, 1H); 6,52 (s, 1H); 6,49 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,28 (m, 1H); 2,64 (m, 1H).

Przykład 5

Kwas (+/-) (E)-4-(4-acetyloamino-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy

Związek pośredni 18 (0,027 g) rozpuszczono w 2/1 mieszaninie EtOH i wody (5 ml) i dodano monohydrat LiOH (0,009 g). Zawiesinę mieszano i ogrzewano do 60° przez 40 minut. Po ochłodzeniu roztwór zakwaszono 2N HCl (2 ml) co, po przesączeniu, dało tytułowy związek w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,016 g).

‘H-NMR (DMSO): 10,71 (bs, 1H); 10,08 (s, 1H); 9,86 (s, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,10 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,67 (m, 2H); 4,10 (dt, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,05 (dd, 1H); 2,0 (s, 3H).

t.t. 185°C

Przykład 6

Kwas (+/-) (E)-4-(3-acetyloamino-fe:^^]^(^lka^r^ia^<^ii^(^i^(^it^l^<^i^^)^:^,7-^id^(^]h^<^]^r>-1^2,3,4-tet:rahydrochinolino-2-karboksylowy

Związek pośredni 19 (0,045 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w etanolu (5 ml) i wodzie (2,5 ml). Do tego roztworu dodano LiOH(H2O) (0,007 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 50° aż otrzymano bladożółty, klarowny roztwór. Następnie dodano kroplami 2N HCl (5 ml) i otrzymany kwaśny roztwór rozcieńczono wodą (30 ml); tak wytworzony osad przesączono, przemyto małą ilością zimnej wody, wysuszono i otrzymano tytułowy związek (0,013 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 12,74 (bs, 1H); 10,15 (s, 1H); 9,94 (s, 1H); 7,97 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,12 (d, 1H); 6,72 (bs, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 4,12 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,06 (m, 1H); 2,02 (s, 3H).

t.t.: 190-193°C t.t.. 215° C Przykład 7

Kwas (+/-) (E)-5.7-dicWoro-4-[3-cMoro)fenylolkffrbamo^ometyleno]-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy

Związek pośredni 20 (0,02 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w EtOH/IEO (2/1), następnie dodano LiOH*H^^ (5 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Roztwór zakwaszono 2N HCl i następnie wyekstrahowano EA, warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Substancję stalą przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie, przesączono i otrzymano tytułowy związek (0,013 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 12,73 (bs, 1H); 10,35 (bs, 1H); 7,69 (t, 1H); 7,46 (m, 1H); 7.33 (m, 1H);

7,10 (m, 1H); 7,16 (m, 1H); 6,71 (d, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,69 (bs, 1H); 4,13 (m, 1H); 3, 89 (m, 1H); 3,02 (m, 1H).

IR (nujol) : 3402 cm; 1718 cm; 1659 cm.

Przykład 8

Kwas (+/-) (E)-4-(^amino-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino2-karboksylowy

Związek pośredni 21 (0,110 g) rozpuszczono w 1/1 mieszaninie EtOH i wody (3 ml) i dodano monohydrat LiOH (0,058 g). Zawiesinę mieszano w RT przez 2 godziny. Roztwór zakwaszono 2N HCl otrzymując, po przesączeniu, tytułowy związek w postaci jasnożółtej substancji stałej (0,060 g).

‘H-NMR (DMSO): 12,60 (bm, 1H) ; 9,79 (bs, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,07 (bm, 1H); 6,85-6,5 (m, 4H); 4,10 (m, 1H); 3,86 (dd, 1H); 3,09 (dd, 1H).

t.t. > 250°C

Przykład 9

Kwas (+/-) (E)-5.7-dicHoroι-4-[4-{ureidometylo)fenyk)karbianoiłometyleno]-1,2.3.4-tetrahydn> chinolino-/-karboksylowy

186 781

Związek pośredni 26 (0,14 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w E1OH/H2O (2/1 ), następnie dodano LiOH*H2O (44 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1 godzinę. Roztwór zatężono, rozcieńczono wodą i zakwaszono 2N HCL. Otrzymany osad przesączono, przemyto wodą i otrzymano tytułowy związek (0,084 g) w postaci żółtej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 12,71 (bs, 1H); 10,11 (bs, 1H); 7,57 (d, 2H); 7,17 (d, 2H); 7,11 (bs, 1H); 6,7 (m, 3H); 6,34 (t, 1H); 5,48 (bs, 2H); 4,11 (d, 2H); 4,12 (m, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,07 (dd, 1H).

lR (nujoll: 3474, 3418, 3287 cm-'; 1728 cm⁴; 1664 cm’1; 1641 cm’1; 1620 cm⁴. t.t. > 230°C Przykład 10

Kwas (+/-) (E)-5,7-dichlcro-4-[4-(formyloamincmetylo)-fenylokarbomcilcmetyleno]-1,2,3,4tetrahydrcchinclinc-2-karboksylcwy

Związek pośredni 27 (0,050 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w EtOH/H₂O (2/1), następnie dodano LiOH*H2O (14,6 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2 godziny. Roztwór zatężono, rozcieńczono wodą i zakwaszono 1N HCł. Otrzymany osad przesączono, przemyto wodą i otrzymano tytułowy związek (0,040 g) w postaci żółtej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 12,73 (bs, 1H); 10,15 (s, 1H); 8,44 (t, 1H); 8,10 (d, 1H); 7,58 (d, 2H); 7,18 (d,2H); 7,11 (d, 1H); 6,70-6,<65(m, 3H); 4.83(d, 2H); 4,10(m, 1H);3,86(dd, 1H);3,06(dd, 1H) lR (nujoll: 3406 cm⁴; 3344 cm’1; 1720 cm⁴

Przykład 11

Kwas (+/-) (E)-5,7-dichloro-4-[4-(acetyloaminometylo)-fenylokarbomoilometyleno]-1,2,3,4tetrahydrcchinc)ino-2-karbcksylowy

Związek pośredni 28 (0,045 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w EtOH/H₂O (3/1), następnie dodano LiOH*H2O (14 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 45 minut. Roztwór zatężono, rozcieńczono wodą i zakwaszono 2N HCl. Otrzymany osad przesączono, przemyto wodą i otrzymano tytułowy związek (0,035 g) w postaci białej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 12,73 (bs, 1H); 10,1 (s, 1H); 8,27 (t, 1H) ; 7,57 (d, 2H); 7,17(d, 2H); 7,11 (d, 1H); 6,72-6,68 (m, 3H); 4,18 (d, 2H); 4,12 (m, 1H): 3,87 (dd, 1H); 3,06 (dd, 1H); 1.84 (s, 3H).

lR (nujoll: 3422-3265 cm⁴; 2725-2671 cm⁴; 1730 cm⁴; 1655 cm⁴

Przykład 12

Kwas (+/-) (E>5,7-dicHoac-4-[4-(izobutyaylcamira)-fenylokarbamoi)ometyleno]-1,2,3,4-tetrshydrocbinclinc-2-ksrbcksylowy

Związek pośredni 29 (0,040 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w EtOH/H₂O (1/1), następnie dodano LiOH*H2O (12 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1,5 godziny. Roztwór zatężono, rozcieńczono wodą i zakwaszono IN HCl. Otrzymany osad przesączono, przemyto wodą i otrzymano tytułowy związek (0,030 g) w postaci białej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): 12,72 (bs, 1H); 10,11 (s, 1H); 9,75 (s, 1H); 7,53 (dd, 2H); 7,09 (s, 1H); 6,70-6,66 (m, 3H); 4,09 (bs; 1H); 3,86 (m, 1H); 3,06 (dd, 1H); 2,54 (m, 1H); 1,07 (d, 6H).

lR (nujol): 3298 cm⁴; 1720 cm⁴; 1661 cm’1 t.t. 230°C Przykład 13

Kwas (+/-) (E)-5,7-dicHoIΌ-4-[4-izobutyIyllcamnometylo)-fenylokarbamoilcmetyleno-1,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowy

Związek pośredni 30 (0,89 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w EtOH/IĘO (2/1), następnie dodano LiOH*H20 (26,4 mg) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 1’od^iI^n^- Rootwór zakwaszono 2N IIC1 i nastt^f^r^i^ wyeksttahowano EA. warstwę ooganiczną przemyto wodą, wysuszono i rozpuszczalnik usunięto pod próżnią. Substancję stałą przeprowadzono w stan zawiesiny w EA, następnie dodano eter naftowy i substancję stałą przesączono i otrzymano tytułowy związek (0,06 g) w postaci żółtej substancji stałej.

186 781 ‘H-NMR (DMSO): 12,71 (bs, 1H); 10,11 (s, 1H); 8,19 (t, 1H); 7,66 (d, 2H); 7,15 (d, 1H); 7,11 (m, 1H); 6,69 (d, 1H); 6,68 (bs, 1H); 6,67 (d, 1H); 4,18 (d, 2H); 4,11 (td, 1H); 3,88 (dd, 1H); 3,85 (dd, 1H); 2,39 (m, 1H); 1,01 (d, 6H).

IR (nujol) : 3302 cm, ‘726 cm-‘; 1653 cm-‘; 1628 cmPrzykład 14

Kwas (+/-) (E)-5,7-dichloro-4-(4-morfolin-4-ylometylo-fenylokarbamoilometyleno)-1,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowego

Do poddawanego mieszaniu roztworu związku pośredniego 31 (0,06 g) w etanolu/wodzie (6 ml/2 ml), dodano monohydrat wodorotlenku litowego (0,018 g) i całość mieszano przez 1 godzinę. Roztwór odparowano, następnie rozcieńczono nasyconym roztworem chlorku amonowego (20 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (2x30 ml), wysuszono i zatężono w próżni. Surowy produkt roztarto w dichlorometanie/eterze dietylowym (1,5 ml/ 3 ml) i otrzymano tytułowy związek (0,04 g).

‘H-NMR (DMSO): 11,0 (bs, 1H), 7,65 (d, 2H), 7,20 (d, 2H), 6,80 (bs, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (d, 1H), 3,54 (t, 4H), 3,38 (s, 2H), 2,9 (m, 1H), 2,31 (m, 4H).

Przykład 15

Kwas (+/-) (E)-4χ4-karbΌksymetylo-fenylokarbamoΠo-metyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrιcchinolino-2-karboksylowy

Związek pośredni 32 (0,083 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w etanolu (12 ml) i wodzie (4 ml). Do tego roztworu dodano LiOH.(H2O) (0,039g) i całość mieszano przez 2 godziny 30 minut w temperaturze pokojowej aż otrzymano klarowny bladożółty roztwór. Po odparowaniu rozpuszczalnika następnie dodano kroplami 1N HCl aż pH = 1 i wytworzony kwaśny roztwór rozcieńczono wodą (15 ml); tak utworzony osad przesączono, przemyto małą ilością zimnej wody, wykrystalizowano z EA/CH (4/2) i otrzymano tytułowy związek (0,053 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 12,66 (s, 1H); 12,30 (s, 1H); 10,13 (s, 1H); 7,56 (d, 2H); 7,17 (d, 2H);

7,11 (d, 1H); 6,7-6,66 (m, 3H); 4,11 (m, 1H); 3,89 (dd, 1H); 3,49 (s, 2H); 3,04 (dd, 1H).

IR (nujoll : 3368, 3180-3123, 1715, 1691. t.t. >220°C Przykład 16

Kwas (+/-) (E)-5,7-dicbloro-4-{4karbaruoik)metykc-ffnylolkurbttnoilometyleno)-1,2,3,4-tetrahydrochinoiino-2-karboksylowy

Związek pośredni 33 (0,150 g) rozpuszczono w tetrahydrofuranie (5 ml), etanolu (20 ml) i wodzie (10 ml). Do tego roztworu dodano LiOH (H2O) (0,023 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15' w temperaturze pokojowej. Następnie dodano kroplami 2N HCl (5 ml) i wytworzony kwaśny roztwór rozcieńczono wodą (30 ml); tak wytworzony osad przesączono, przemyto małą ilością zimnej wody, wysuszono i otrzymano tytułowy związek (0,041 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 12,70 (s, 1H); 10,10 (s, 1H); 7,55-7,39 (d+s, 3H); 7,17-7,10 (d, 3H); 6,83-6,67 (m, 4H); 4,11-3,90 (m, 2H); 3,28 (s, 2H); 3,05 (dd, 1H).

Przykład 17

Kwas (+/-) (E)-5,7-dichloro-4-[4-(2-izobutyryloaminoetylo)-fenylokarbamoilometyleno]-1,2,3,4tetrahydro-chinolino-2-karboksylowy

Związek pośredni 34 (0,120 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w etanolu (20 ml) i wodzie (6 ml). Do tego roztworu dodano LiOH (H2O) (0,017g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej aż do momentu gdy otrzymano klarowny, bladożółty roztwór. Następnie dodano kroplami 2N HCl (5 ml) i wytworzony kwaśny roztwór rozcieńczono wodą (30 ml); strącony osad przesączono, przemyto małą ilością zimnej wody, wysuszono i otrzymano tytułowy związek (0,045 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 12,71 (s, 1H); 10,08 (s, 1H); 7,75 (t, 1H); 7,54 (d, 2H); 7,12 (d+s, 3H); 6,68 (m, 3H); 4,11 (m, 1H); 3,89 (dd, 1 H); 3,21 (m, 2H); 3,04 (dd, 1H); 2,63 (t, 2H); 2,3 (m, 1H); 0.95 (d, 6H).

t.t.: 216-218 °C

186 781

Przykład ‘8 (+/-) (E)-5,7ndichleκen4-[4-(2<lc©ylmeanintkTtSoXfe^„Sokίαtyanoiiometyleno]-i ^Atetrahydrk chinelino-2-karyeksylowego

Związek pośredni 35 (0,100 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w etanolu (20 ml) i w wodzie (7 ml). To tego roztworu dodano LiOH (H2O) (0,033 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2godziny w temperaturze pokojowej aż otrzymano klarowny bladożółty roztwór. Następnie dodano kroplami 1N HCl (5 ml) i otrzymany kwaśny roztwór rozcieńczono wodą (30 ml); tak utworzony osad przesączono, przemyto małą ilością zimnej wody, wysuszono i otrzymano tytułowy związek (0,054 g) w postaci żółtej substancji stałej.

¹ H-NMR (DMSO): 12,71 (s, 1H); ‘0,13 (bs, ‘H); 7,86 (t, ‘H); 7,55 (d, 2H); 7,12 (d, 2H);

7,11 (bs, 2H); 6,98 (d, 1H); 6,70 (d, UH); 6,70 (d, 1H); 6,67 (s, 1H); 4,1 (m, 1H); 3,9 (m, 1H); 3,2 (m, 1H); 3,09 (m, ‘H); ‘,76 (s, 3H).

t.t.: 254-256 °C

IR (nujoll: 3395, 3339, ‘653

Przykład ‘9

Kwas (+/-) (En5,7-dicWore-4n[4-(3-metylkbutyrylleϊmino)-fenylokarbamkilometyleno] -1,2,3,4tetrahydrechinolinon2-karyoksylewy

D poddawanego mieszaniu roztworu związku pośredniego 38 (0,043 g) w układzie etanol/woda (6 ml/2 ml) dodano monohydrat wodorotlenku litowego (0,012 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez ‘‘/2 godziny. Roztwór odparowano, następnie rozcieńczono 3N roztworem kwasu solnego (5 ml) i wyekstrahowano octanem etylu (30 ml). Warstwę organiczną wysuszono i zatężono w próżni. Surowy produkt roztarto w układzie octan etylu/eter dietylowy (‘ ml/5 ml) i otrzymano tytułowy związek (0,02 g).

'H-NMR (DMSO): ‘2,72 (bs, 1H), 10,10 (bs, 1H), 9,78 (s, ‘H), 7,55 (d, 2H), 7,50 (d, 2H), 7,10 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,67 (d, 1H), 4,10 (m, ‘H), 3,86 (m, 1H), 3,07 (m, 1H), 2,14 (d, 2H), 2,05 (m, 1H), 0,91 (d, 6H).

Przykład 20

Sól sodowa (+/-) (E)-4-(4-acetylo<nnino-fenylokća·bΣ^noiiometyleno)-5,7-dichloro-i,2,3,4tetrahydroelΰnolino-2nk<ubkksylewege

Związek z przykładu 5 (0,050 g) przeprowadzono w stan zawiesiny w wodzie (5 ml). Następnie dodano 1M NaOH (0,115 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 0,5 godziny w temperaturze pokojowej az otrzymano klarowny, bladożółty roztwór. Wytworzony roztwór następnie wysuszono przez wymrożenie przez 48 godzin i otrzymano tytułowy związek (0,027 g) w postaci żółtej substancji stałej.

‘H-NMR (DMSO): 11,21 (bs, 1H); 9,86 (bs, 1H); 7,64 (d, 2H); 7,47 (d, 2H); 6,74 (d, 1H); 6,68 (d, 1H); 6,52 (m, 1H); 6,50 (d, 1H); 3,49 (m, 1H); 3,34 (m, 1H); 2,60 (m, 1H); 2,00 (s, 3H).

IR (nujol) : 3398, 2720, 1657, 1600.

Przykład 21

Kwas (+/-)-(E)-5,7-diyren^o-4-fenylokarbaπ^oikemetyleno-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2karboksylowy

Związek pośredni 43 (0,042 g) rozpuszczono w 4/1 EtOH/H2O (2 ml) i do poddawanego mieszaniu roztworu dodano LiOH*H2O (0,006 g). Mieszanie kontynuowano w temperaturze pokojowej przez 30 minut. Po zatężeniu dodano roztwór 0,5 ml HCl (3N, 5 ml) i tak utworzony osad przesączono, przemyto małą ilością zimnej wody, wysuszono pod próżnią i otrzymano tytułowy związek (0,025 g) w postaci jasnożółtej substancji stałej.

'H-NMR (DMSO): ‘2,71 (1H, s); ‘0,15 (1H, s); 7,65 (2H, d); 7,30 (2H, t); 7,05 (1H, t); 6,95 (1H, s); 6,68 (1H, m); 4,11 (1H, t); 3,90 (1H, dd); 3,03 (1H, m).

IR (nujol) : 3362 cm'‘, 3292 cm'1, ‘720 cm'‘, ‘597 cm-‘.

t.t.: (°C): n5-120°C

Przykład farmaceutyczny

Wlew dożylny % wagowo/objętościowy

Antagonista glicyny o wzorze (I) 0,3-0,5

Pelysoryat 80 1

186 781 tris(hydroksymetylo)aminometan 0,54

Roztwór dekstrozy 5% wag./obj. w u^^u^je^^^rii^riiu

Antagonista glicyny i Polysorbat dodano do roztworu tris(hydroksymetylo)aminometanu w 5% wodnego roztworu dekstrozy odpowiedniego do wstrzyknięcia. Roztwór przesączono przez sterylny 0,2 pm filtr sterylizujący i wypełniono nim pojemniki przy czym były one wcześniej wysterylizowane. .

Powinowactwo związku według wynalazku dla niewrażliwego na strychninę miejsca wiązania glicyny umieszczonego na kompleksie receptora NMDA oznaczono stosując procedurę Kishimoto H. i wsp. J. Neurochem 1981, 37, 1015-1024. Dla reprezentatywnych związków według wynalazku otrzymano wartości pKi, które podano w poniższj tabeli.

Przykład nr pKi

Ί,Α

2

8Ί

ΊΑ

8,4

8,3

83

ΊΑ

8Ί

7,72 ί,Ί8

ΊΑ

Ί,9

7,73

738

Zdolność związków według wynalazku do hamowania drgawek u myszy wywołanych NMDA oznaczono za pomocą procedury opisanej przez Chiamulera C. i wsp. Psychopharmacology 1990, 102, 551-552. W teście tym, zdolność związku według wynalazku, po podaniu dożylnym, do hamowania uogólnionych ataków wywołanych wewnątrzmózgowokomorowym wstrzyknięciem NMDA u myszy oznaczono dla wielu poziomów dawek.

Z wyników tych obliczono dawkę wymaganą do 50% ochrony zwierząt przed drgawkami. Wyrażono ją w mg/kg i oznaczono jako wartość ED50, a wyniki dla reprezentatywnych związków przedstawiono poniżej:

Przykład nr ED50 (mg/kg)

03

1

0,2

Po podaniu myszom związków według wynalazku w farmakologicznie skutecznych dawkach (podanych dożylnie lub doustnie) nie zaobserwowano żadnych niekorzystnych efektów.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

I

H w którym ^v

R oznacza atom chlorowca w położeniu 5 i/lub 7; m oznacza 1 lub 2;

R1 oznacza atom wodoru, atom chloru, karboksymetyl, karbamoilometyl, grupę aminową, morfolinometyl, grupę o wzorze (CH₂)„NHCOR7 lub CH2NHCONH2;

R7 oznacza metyl, izopropyl lub izobutyl;

n oznacza zero lub liczbę 1 lub 2;

lub sól albo metabolicznie nietrwały ester tego związku.
2. Związek według zastrz. 1, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej: kwas (±) (E) 5,7-diehloro-4-fenylokarbamoilometyleno-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2karboksylowy;

kwas (±) (E) 7-chloro-4-fenylokarbamoilometyleno-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy;
3. Sposób wytwarzania pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (I) określonej jak w zastrz. 1, znamienny tym, że (a) cyklizuje się związek o wzorze (II)

R (II) w którym Rjo oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową, R11 oznacza atom bromu lub jodu, R12 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą azot i m, R, R1 mają znaczenie określone jak w zastrz. 1 lub zabezpieczoną pochodną tego związku;

(b) poddaje się reakcji aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (lIl)

186 781 .0¾ Η

I

R 12 (Ul) (IV) z aminą o wzorze (IV), w których to wzorach podstawniki mają wyżej podane znaczenie;

I ^R12 (V) z aktywowaną pochodną kwasu RyCCĄH z wytworzeniem związku o wzorze (T), w którym Ri oznacza (CH^NHCOR?, w których to wzorach podstawniki mają wyżej podane znaczenie, po czym, gdy jest to konieczne lub pożądane, usuwa się jakąkolwiek grupę zabezpieczającą z produktu wytworzonego w etapie (a), (b) lub (c).
4. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych nośników lub środków pomocniczych, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) określony jak w zastrz. 1.
5. Zastosowanie pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (I) określonej jak zastrz. 1 dc wytwarzania leku do antagonizowania wpływów pobudzających aminokwasów na kompleks receptora NMDA.
6. Zastosowanie pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (I) określone jak w zastrz. 1 w terapii neurotoksycznego uszkodzenia Iub choroby neurozwyrodnieniowej.

w którym

R oznacza atom chlorowca w położeniu 5 i/lub
7; m oznacza 1 lub 2;

186 781

Ri oznacza atom wodoru, atom chloru, karboksymetyl, karbamoilometyl, grupę aminową, morfolinometyl, grupę o wzorze (CH^lnNHCOR? lub CHENHCONIE

R7 oznacza atom wodoru, metyl, izopropyl lub izobutyl;

n oznacza zero lub liczbę 1 lub 2;

lub sól albo metabolicznie labilny ester tego związku.
8. Związek według zastrz. 7, którym jest kwas (±) (E) 4-(4-acetyloaminofenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy i fizjologicznie dopuszczalne sole tego związku.
9. Związek według zastrz. 7, którym jest związek wybrany z grupy obejmującej: kwas (±) (E) 5,7-dibromo-4-fenylokarbamoilometyleno-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2karboksylowy, kwas (±) (E) 4-(4-amino-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 4-(3-acetyloamino-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-(4-izobutyryloamino-fenylokarbamoilometyleno)-1,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-[4-(3-metylo-butyryloamino)-fenylokarbamoilometyleno)1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-(3-chloro-fenylokarbamoilometyleno)-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-[4-(izobutyryloaminometylo)-fenylokarbamoilometyleno]1,2,3, 4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-|4-(ureidometylo)-fenvlokia-bćmioilometYleno]-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (E) (+) 4-[4-(acetyloamino-metylo)-fenylokarbamoilometyleno]-5,7-dichloro1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichlora-4-(4-for^^γlo^uuinometylo-fenylokarb;m^oilometyleno)-1,2,3,4-tetrahydrcchinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-(4-morfolin-4-ylometylo-fenylokabianoilometyleno)-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 4-[4-(2-acety'taćumno<4ylo)-fenykokćTamoik)metyleno)-5,7-dichk)ro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 5,7-dichloro-4-[4-(2-izobutyryloamino-etylo)-fenylokarbamoilometyleno)-1,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 4-(4-karbamoilometylo-fenylokarbamoilometyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, kwas (±) (E) 4-(4-karboksymetylo-fenylokabinnoilometyleno)-5,7-dichloro-1,2,3,4-tetrahydrochinolino-2-karboksylowy, i fizjologicznie dopuszczalne sole tych związków.
10. Sposób wytwarzania pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (T) określonej jak w zastrz. 7, znamienny tym, że (II)

186 781 w którym Rio oznacza grupę zabezpieczającą grupę karboksylową,

Rn oznacza atom bromu lub jodu

R12 oznacza atom wodoru lub grupę zabezpieczającą azot i m, R, Ri mają znaczenie określone jak w zastrz. 7 lub zabezpieczoną pochodną tego związku;

(b) poddaje się reakcji aktywowaną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze (III)

R 12 (111) (IV) z aminą o wzorze(IV), w których to wzorach podstawniki mają wyżej podane znaczenie z aktywowaną pochodną kwasu R7CO2H z wytworzeniem związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza (CH2)nNHCOR7, w których to wzorach podstawniki mają wyżej podane znaczenie po czym, gdy jest to konieczne lub pożądane, usuwa się jakąkolwiek grupę zabezpieczającą z produktu wytworzonego w etapie (a), (b) lub (c).
11. Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną jeden lub wiele fizjologicznie dopuszczalnych nośników lub środków pomocniczych, znamienny tym, że jako substancję czynną zawiera związek o wzorze (I) określony jak w zastrz. 7.
12. Zastosowanie pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (I) określonej jak w zastrz. 7 do wytwarzania leku do antagonizowania wpływów pobudzających aminokwasów na kompleks receptora NMDA.
13. Zastosowanie pochodnej tetrahydrochinoliny o wzorze (I) określonej jak w zastrz. 7 w terapii neurotoksycznego uszkodzenia lub choroby neurozwyrodnieniowej.