KR100863255B1

KR100863255B1 - 벤즈옥사제핀 유도체 및 이것의 ａｍｐａ 수용체자극물질로서의 용도

Info

Publication number: KR100863255B1
Application number: KR1020037016150A
Authority: KR
Inventors: 그로브시몬제임스안토니; 쯔항밍키앙; 샤히드모함매드
Original assignee: 엔.브이.오가논
Priority date: 2001-06-11
Filing date: 2002-06-05
Publication date: 2008-10-15
Also published as: HUP0400154A2; MXPA03011563A; AU2002314144B2; IS7036A; CZ20033376A3; NO20035486D0; PL366721A1; IS2526B; CZ300052B6; CO5550447A2; ECSP034891A; RU2279434C2; DE60225689T2; KR20040006030A; IL158905A0; US20040171605A1; SK287150B6; HUP0400154A3; DE60225689D1; US7504390B2

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 벤즈옥사제핀 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식 중,

X는 CO 또는 SO₂를 나타내고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬옥시, (C_1-4)알킬옥시(C_1-4)알킬, CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, NR⁸R⁹, NR⁸COR¹⁰, 및 CONR⁸R⁹ 중에서 선택되며,

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H 또는 (C_1-4)알킬이고,

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H 또는 (C_1-4)알킬이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 O, S 또는 NR¹¹ 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하고,

R¹⁰은 (C_1-4)알킬이며,

R¹¹은 (C_1-4)알킬이고,

A는 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내며, 상기 잔기는 임의로 산소 원자를 함유하고, 상기 고리는 (C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬옥시, 히드록시, 할로겐 및 옥소 중에서 선택된 1~3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.

또한, 본 발명은 상기 유도체를 포함하는 약학 조성물, 그리고 중추 신경계에서 AMPA 수용체에 의해 매개된 시냅스 반응의 강화에 반응하는 신경학적 질환 또는 정신의학적 장애의 치료에서의 벤즈옥사제핀 유도체의 용도에 관한 것이다.

Description

벤즈옥사제핀 유도체 및 이것의 ＡＭＰＡ 수용체 자극물질로서의 용도{BENZOXAZEPINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS AMPA RECEPTOR STIMULATORS}

본 발명은 벤즈옥사제핀 유도체, 이것을 포함하는 약학 조성물, 그리고 신경학적 질환 및 정신의학적 장애의 치료에 있어서의 그러한 벤즈옥사제핀 유도체의 용도에 관한 것이다.

포유류 중추 신경계(CNS)에서, 신경 펄스의 전달은 전송 뉴런(sending neuron)에 의해 방출되는 신경전달물질과 수용 뉴런(receiving neuron)의 흥분을 야기하는 그러한 수용 뉴런 상의 표면 수용체 간의 상호작용에 의해 제어된다. L-글루타메이트는 CNS에서 가장 풍부한 신경전달물질이다. 이것은 포유류에서 주요 흥분 경로를 매개하는 것으로, 흥분성 아미노산(AA)이라고 칭한다. 이 흥분성 아미노산은 생리학적으로 가장 중요하며, 다양한 생리학적 과정, 예컨대 학습 및 기억, 시냅스 가소성(synaptic plasticity)의 발달, 운동 조절, 호흡, 심혈관 조절, 및 감각 지각에 중요한 역할을 한다.

글루타메이트에 반응하는 수용체는 흥분성 아미노산 수용체(EAA 수용체)라고 칭한다. 이러한 수용체는 2가지 일반적인 타입, 즉 (1) 뉴런의 세포 막 내의 양이온 채널의 개방부에 직접 커플링되어 있는 "이오노트로픽(ionotropic)" 수용체와 (2) 강화된 포스포이노시타이드 가수분해, 포스포리파제 D의 활성화, c-AMP 형성에서의 증가 또는 감소, 및 이온 채널 기능에서의 변화를 유도하는 복수의 제2 메신저 시스템에 커플링되어 있는 G-단백질 연결된 "메타보트로픽(metabotropic)" 수용체로 분류된다.

이오노트로픽 수용체는 약리학적으로 3가지 서브타입으로 세분할 수 있는데, 상기 3가지 서브타입은 선택적인 작용물질 N-메틸-D-아스파르테이트(NMDA), α-아미노-3-히드록시-5-메틸이소옥사졸-4-프로피온산(AMPA) 및 카인산(KA)의 탈분극 작용에 의해 정의된다.

시냅스 AMPA 수용체의 활성화는 전압 독립적인 가장 빠른 (피크 반응에 대한 ~ 1 ms) 흥분성 포스트시냅스 전류(가장 빠른 EPSC)를 매개하고, 반면에 시냅스 NMDA 수용체의 활성화는 전압 의존적인 느린 (피크 반응에 대한 ~ 20 ms) 흥분성 전류를 발생시킨다. 뇌에서 AMPA 수용체의 국부적인 분포는 AMPA 수용체가 인지 및 기억에 해당하는 적합한 영역에서 시냅스 전달을 매개한다는 것을 제시하여 보여준다.

작용물질에 의한 AMPA 수용체의 활성화는 이온 채널의 신속한 개방 및 폐쇄를 야기하는 수용체 내의 배좌 변화를 유도하는 것으로 생각된다. 채널 활성화의 범위 및 지속시간은 음성 알로스테릭 조절물질(예를 들면, GYKI 52466)로서 작용하는 약물에 의해 감소될 수 있거나, 또는 양성 알로스테릭 조절물질로서 작용하는 약물에 의해 강화될 수도 있다.

아니르아세탐(aniracetam)(예를 들면, CX 516)으로부터 유도된 AMPA 수용체 양성 조절물질의 구조적 부류는 암파킨(Ampakin)이라고 칭한다. 따라서, AMPA 수용체의 양성 조절물질은 글루타메이트 수용체에 결합하고, 수용체 작용물질의 후속 결합시, 증가된 지속시간의 수용체를 통해 이온 플럭스를 허용한다.

글루타메이트-활성화(glutamatergic) 신경전달에서의 결손은 많은 사람 신경학적 질환 및 정신의학적 장애와 관련이 있을 수 있다. 신경학적 질환 및 정신의학적 장애의 치료에서 양성 AMPA 수용체 조절물질의 치료적 가능성은 문헌[Yamada, K.A.(Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777), Lees, G.J.(Drugs, 2000, 59, 33-78) 및 Grove S.J.A. 등(Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 10, 1539-1548)]에 개관되고 있다.

AMPA 수용체 기능을 증가시키는 화합물의 다양한 부류는 널리 인지되어 있으며, 최근에는 문헌[Grove S.J.A. 등(상기 문헌)]에 개관되어 있다. N-아니소일-2-피롤리딘온(아니르아세탐; Roche)은 암파킨 원형(Ito, I. 등, J. Physiol., 1990, 424, 533-543)으로서 간주되고, 이어서 그후 바로 특정한 설포아미드(예를 들면, 시클로티아지드; Eli Lilly & Co)가 AMPA 조절물질(Yamada, K.A. 및 Rothman, S.M., J. Physiol., 1992, 458, 385-407)로서 발견되었다. 아니르아세탐의 구조를 기초로 하여, 개선된 효능 및 안정성을 갖는 아니르아세탐의 유도체가 국제 특허 출원 WO 94/02475호(The Regents of University of California)에 개시되어 있는 바와 같이 린치(Lynch) G.M. 및 로저스(Rogers) G.A.에 의해 개발되었다. 이어서, 벤조일피페리딘 및 피롤리딘의 형태의 추가 암파킨은 WO 96/38414호(Rogers, G.A. 및 Nilsson, L.; CORTEX Pharmaceuticals)에 개시되었고, 이어서 아미드 작용기가 WO 97/36907호(Rogers G.A. 및 Lynch G.M., The Regents of the University California; CORTEX Pharmaceuticals)에 개시되어 있는 바와 같이 벤즈옥사진 고리 시스템에서, 또는 WO 99/51240호(Rogers G.A. 및 Johnstrom, P., The Regents of the University California)에 개시되어 있는 바와 같이 아실벤즈옥사진 고리 시스템에서 배좌적으로 제한되어 있는 화합물이 뒤이어 존재하였다. 구조적으로 관련된 벤즈옥사진 유도체, 특히 1,2,4-벤조티아지아진-1,2-디옥사이드, 시클로티아지드^TM의 구조적 유도체는 AMPA 수용체의 양성 조절물질로서 WO 99/42456호(NEUROSEARCH A/S)에 개시되었다.

양성 AMPA 수용체 조절물질은 사람에 있어 많은 잠재적 용도를 갖는다. 예를 들면, 흥분성 시냅스의 세기를 증가시키는 것은 노화 및 뇌 질환(예를 들면, 알츠하이머병)과 관련된 시냅스 또는 수용체의 손실을 보상할 수 있다. AMPA 수용체-매개된 활성은 보다 높은 뇌 영역에서 발견된 중복연접 회로에 의한 보다 빠른 프로세싱을 야기할 수 있으므로, 지각 운동 및 인지 능력에서의 증가를 생성시킬 수 있다. 암파킨은 또한 기억 강화제로서 잠재적으로 유용한 것으로 제안되어 오고 있는데, 이는 우울증, 알콜중독증 및 정신분열증의 치료시에, 그리고 외상을 앓고 있는 환자의 회복 개선시에 AMPA 수용체를 이용하여 감각 운동 문제점을 지닌 환자 및 뇌 네트워크에 의존적인 인식 작용에서의 손상을 당한 환자의 능력을 개선시킨다.

또 다른 한편에서, 실험 동물에서 (예를 들면, 특히 수용체 탈감작화의 유효한 억제제인 일부 AMPA 조절물질의 높은 투여량으로) 지속된 AMPA 수용체 활성화는 발작을 일으키고, 또한 다른 프로경련성 부작용(Yamada, K.A., Exp. Opin. Invest. Drugs, 2000, 9, 765-777)을 잠재적으로 일으키는 것으로 관찰되었다. (특히, 티아디아지드 부류의 조절물질에 의한) AMPA 수용체 활성화에 있어 신경세포사(excitotoxicity)의 가능성 측면에서 보면, 충분한 치료적 지표를 갖는 조절물질의 개발에 대한 수요가 여전히 존재하고 있다.

이 때문에, 본 발명은 하기 화학식 I을 갖는 벤즈옥사제핀 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다:

화학식 I

상기 식 중,

X는 CO 또는 SO₂를 나타내고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬옥시, (C_1-4)알킬옥시(C_1-4)알킬, CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, NR⁸R ⁹, NR⁸COR¹⁰, 및 CONR⁸R⁹ 중에서 선택되며,

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H 또는 (C_1-4)알킬이고,

R¹⁰은 (C_1-4)알킬이며,

R¹¹은 (C_1-4)알킬이고,

A는 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내며, 상기 잔기는 임의로 산소 원자를 함유하고, 상기 고리는 (C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬옥시, 히드록시, 할로겐 및 옥소 중에서 선택된 1~3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며, 단

X가 CO이고, 각각의 R¹~R⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃ 또는 (CH₂)₄를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물,

X가 CO이고, R¹이 H이며, R²가 메틸이고, 각각의 R³~R⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물,

X가 CO이고, R¹및 R²가 H이며, R³이 메틸이고, 각각의 R⁴~R ⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물,

X가 CO이고, 각각의 R¹~R³이 H이며, R⁴가 메틸이고, 각각의 R⁵~R ⁷이 H이며, A 가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물, 및

X가 CO이고, 각각의 R¹~R⁴가 H이며, R⁵가 메틸이고, R⁶ 및 R ⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 제외된다.

그 자체 보호가 전혀 보이지 않은 벤즈옥사제핀은 문헌[Schultz, A.G. 등(J. Am, Chem Soc. 1988, 110, 7828-7841)]의 개시내용과 관련이 있으며, 여기서 그러한 벤즈옥사제핀 유도체는 어떠한 약리학적 활성을 지니고 있지 않은 합성 중간체로서 설명되어 있다.

상기 문헌(Schultz 등)에 기술된 종래 기술의 벤즈옥사제핀을 비롯한 화학식 I의 벤즈옥사제핀은 양성 AMPA 수용체 조절물질인 것으로 밝혀졌으며, 이것은 AMPA 수용체에 의해 매개된 시냅스 반응의 강화가 요구되는 신경학적 질환 및 정신의학적 장애의 치료에 유용할 수 있다.

화학식 I의 정의에서 사용되는 바와 같이 (C_1-4)알킬이라는 용어는 부틸, 이소부틸, t-부틸, 프로필, 이소프로필, 에틸 및 메틸과 같은 1~4개의 탄소 원자를 갖는 분지쇄형 또는 비분지쇄형 알킬기를 의미한다.

(C_1-4)알킬옥시라는 용어에서, (C_1-4)알킬은 상기 정의한 바와 같은 동일한 의미를 갖는다.

(C_1-4)알킬옥시(C_1-4)알킬이라는 용어는 (C_1-4)알킬옥시에 의해 치환되어 있는 (C_1-4)알킬기를 의미하고, 양쪽 부위는 모두 상기 정의한 바와 같다.

할로겐이라는 용어는 F, Cl, Br 또는 I를 의미한다.

화학식 I의 정의에서, R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성할 수 있으며, 상기 고리는 임의로 0, S 또는 NR¹¹ 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유한다. 그러한 헤테로시클릭 고리 치환체의 예로는 피페리디노, 피롤리디노, 모르폴리노, N-메틸-피페라지노, N-에틸-피페라지노 등이 있다.

화학식 I의 정의에서, A는 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내고, 상기 잔기는 임의로 산소 원자를 함유하는데, 이것은 A가 2~5개의 탄소 원자를 함유하는 2가 라디칼, 예컨대 에틸렌, 1,3-프로필렌, 1,4-부틸렌, 1,5-펜틸렌이고, 상기 탄소 원자 중 1개의 탄소 원자가 산소에 의해 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 잔기 A와 이 A가 결합되어 있는 질소 및 탄소 원자와 함께 형성하는 4~7원 헤테로시클릭 고리의 예로는 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 옥사졸리딘, 이소옥사졸리딘, 모르폴린 및 아자시클로헵탄이 있다.

바람직한 것은 X가 CO인 화학식 I의 벤즈옥사제핀 유도체이며, 이 화합물은 벤즈옥사제핀온이다.

보다 바람직한 것은 X가 CO이고, R⁵, R⁶ 및 R⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 벤즈옥사제핀 유도체이다.

특히 바람직한 것은 X가 CO이고, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나 이상이 할로겐, 바람직하게는 플루오로이며, R⁵, R⁶ 및 R⁷이 H이고, A가 (CH₂) ₃을 나타내는 것인 화학식 I의 벤즈옥사제핀 유도체이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은

(R)-7-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온,

(S)-7-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온,

(S)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온,

(R)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온,

(S)-6-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온이다.

본 발명의 벤즈옥사제핀 유도체는 일반적으로 유기 화학의 기술 분야에서 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 보다 구체적으로, 그러한 화합물은 문헌[A.G. Schultz 등(J. Am. Chem. Soc. 1988, 110, 7828-7841)]에 요약 정리된 절차를 이용하거나, 또는 그러한 경로의 변형예에 의해 제조할 수 있다.

화학식 II

화학식 I의 벤즈옥사제핀 유도체는, 실제 예를 들면 화학식 II에 따른 화합물을 고리화시킴으로써 제조할 수 있으며, 상기 화학식 II 중에서, X, A 및 R¹~R⁷은 앞에서 정의한 바와 같와 같은 의미를 지니고, 산성 수소를 지닌 임의의 작용기는 적합한 보호기에 의해 보호되어 있으며, Q는 히드록시, 할로겐 또는 (C_1-4)알킬옥시를 나타내고, 차후 임의의 보호기는 존재하는 경우 제거된다. Q가 할로겐 또는 (C_1-4)알킬옥시인 화학식 II의 화합물에 대한 고리화는 염기, 예컨대 수소화나트륨 또는 탄산세슘의 존재 하에, 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서, 그리고 온도 0~200℃, 바람직하게는 25~150℃에서 수행할 수 있다. Q가 히드록시기인 화학식 II의 화합물의 경우, 고리화는 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 트리페닐 포스핀 및 디알킬 아조디카르복실레이트, 예컨대 디이소프로필 아조디카르복실레이트를 사용하여 미츠우노부(Mitsunobu) 조건(Mitsunobu, O., Synthesis 1981, 1) 하에 수행할 수 있다.

합성 동안 일시적으로 보호하고자 하는 작용기에 적합한 보호기는 해당 기술 분야에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[Wuts, P.G.M 및 Greene, T.W.: Protective Group in Organic Synthesis, Third Edition, Wiley, New York, 1999] 에 기술되어 있다.

화학식 III

화학식 IV

화학식 II의 화합물은 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 축합 반응으로부터 제조할 수 있으며, 상기 화학식 III 중에서, R¹~R⁴과 Q는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖고, M은 카르복실산 또는 이것의 활성화된 유도체, 예컨대 카르복실산 에스테르 또는 카르복실산 할라이드, 바람직하게는 카르복실산 클로라이드 또는 브로마이드이거나, 또는 M은 설포닐 할라이드, 예컨대 설포닐 플루오라이드, 클로라이드 또는 브로마이드를 나타내고, 동시에 상기 화학식 IV 중에서, R⁵~R⁷과 A는 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.

M이 카르복실산을 나타내는 경우, 축합 반응, 즉 아실화 반응은 예를 들면 카르보닐 디이미다졸, 디시클로헥실카르보디이미드 등과 같은 커플링 시약의 도움으로 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.

M이 카르복실산 할라이드 또는 설포닐 할라이드를 나타내는 경우, 아민 유도체 IV와의 축합 반응은 염기, 예를 들면 트리에틸아민의 존재 하에 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 수행할 수 있다.

M이 카르복실산 에스테르 유도체를 나타내는 경우, 화학식 IV의 아민 유도체와의 직접적인 축합 반응은 고온에서, 예를 들면 약 50~200℃에서 수행할 수 있다. 또한, 이 축합 반응은 루이스산, 예를 들면 알루미늄 트리클로라이드를 사용하여 문헌[D.R. Barn 등(Biorg. Med. Chem. Lett., 1999, 9, 1329-34)]에 기술되어 있는 바와 같이 수행할 수 있다.

화학식 I의 화합물의 제조는 원 포트 2단계 절차(one pot two step procedure)를 이용함으로써 상기 설명한 방법을 이용하여 수행할 수 있는데, 이는 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물 간의 축합 반응으로부터 형성되는 화학식 II의 화합물은 반응 혼합물로부터 단리되지 않지만, 염기에 의해 추가 처리하면 화학식 I의 화합물을 생성한다는 것을 의미한다.

화학식 V

또한, 화학식 II의 화합물은 R¹~R⁵, X 및 A가 상기 정의한 바와 같고, T가 수소, (C_1-4)알킬 또는 알킬옥시를 나타내는 것인 화학식 V의 화합물과 (C_1-4)알킬금 속 시약, 예컨대 그리냐르 시약과의 반응으로부터 테트라히드로푸란과 같은 용매 중에서 제조할 수도 있다.

R⁶이 수소를 나타내고 R⁷이 (C_1-4)알킬기를 나타내는 것인 화학식 II의 화합물은 T가 (C_1-4)알킬기를 나타내는 것인 화학식 V의 화합물로부터 환원제, 예컨대 수소화붕소나트륨에 의해 에탄올과 같은 용매 중에서 제조할 수 있다.

X가 CO이고 T가 알킬옥시기를 나타내는 것인 화학식 V의 화합물은 M이 카르복실산 클로라이드를 나타내는 것인 화학식 III의 화합물과, 문헌[D.E. Thurston 등(J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1990, 874-876)]에 기술되어 있는 바와 같이 알킬 글리콜레이트로부터 유도된 알칸올아민 이민으로부터 제조할 수 있다.

화학식 V의 화합물은 R¹~R⁴, M 및 Q가 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 지닌 것인 화학식 III의 화합물과 R⁵, A 및 T가 앞에서 정의한 바와 같은 의미를 지닌 것인 화학식 IV의 화합물을 커플링시킴으로써, 화학식 III의 화합물과 화학식 IV의 화합물과의 커플링에 대한 상기 설명한 방법을 이용하여 제조할 수 있다.

화학식 VI

화학식 III, 화학식 IV 및 화학식 VI의 화합물은 상업적인 공급원으로부터 얻을 수 있고, 해당 기술 분야의 당업자에게 공지된 문헌상 절차 또는 그 문헌상 절차의 변형예에 의해 제조할 수 있다.

마찬가지로, 당업자라면 다양한 화학식 I의 화합물은 치환체 R¹~R⁴ 중 특정한 것에 대응하는 작용기의 적당한 전환 반응에 의해 얻을 수 있다.

예를 들면, 수산화나트륨과 같은 염기의 존재 하에서 (C_1-4)알킬 알콜과, X, A 및 R⁵~R⁷이 상기 정의한 바와 같으며, R¹~R⁴ 중 하나가 제한되는 것은 아니지만 플루오로 또는 클로로와 같은 이탈기인 화학식 I의 화합물과의 반응은 R¹~R⁴ 중 하나가 (C_1-4)알킬옥시인 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.

R¹~R⁴ 중 하나 이상이 CONR⁸R⁹인 화학식 I의 화합물은, 문헌[A. Schoenberg 등(J. Org. Chem. 1974, 39, 3318)]에서 기술되어 있는 바와 같이, 팔라듐(II), 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매화된 카르보닐화 반응을 이용하여 R¹~R⁴ 중 하나 이상이 브로모 또는 요오도인 화학식 I의 화합물을 상응하는 카르복실산 에스테르로 전환 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 테트라히드로푸란-물 중에서 수소화나트륨을 사용하여 상기 에스테르를 카르복실산으로 비누화 반응시키는 것과, 예를 들면 커플링제로서 카르보닐 디이미다졸을 사용하여 카르복실산과 화학식 NHR⁸R⁹의 아민을 커플링 반응시키는 것은 R¹~R⁴ 중 하나 이상이 CONR⁸R⁹인 화학식 I의 화합물을 생성시킨다. R¹~R⁴ 중 하나 이상이 CONR⁸R⁹인 화학식 I의 화합물에 대한 카르복실산 전구물질은, 산화제, 예를 들면 크롬 트리옥사이드를 사용하여 R¹~R⁴ 중 하나 이상이 메틸기인 화학식 I의 화합물을 산화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R¹~R⁴ 중 하나 이상이 CONR⁸R⁹인 화학식 I의 화합물은, 문헌[A. Schoenberg 및 R.F. Heck(J. Org. Chem. 1974, 39, 3318)]에서 기술되어 있는 방법을 이용하여, 화학식 NHR⁸R⁹의 아민의 존재 하에 R¹~R⁴ 중 하나 이상이 브로모 또는 요오도인 화학식 I의 화합물을 팔라듐(II), 예를 들면 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 촉매화된 카르보닐화 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

R¹~R⁴ 중 하나 이상이 CN인 화학식 I의 화합물은 R¹~R⁴ 중 하나 이상이 CONH₂인 화학식 I의 화합물로부터 탈수화제, 예를 들면 옥시염화인과의 탈수화 반응에 의해 제조할 수 있다. R¹~R⁴ 중 하나 이상이 CN인 화학식 I의 화합물은, 문헌[M. Alterman 및 A. Hallberg(J. Org. Chem. 2000, 65, 7984)]에 기술되어 있는 바와 같이, 팔라듐(O) 촉매화된 시안화 반응을 이용하여 R¹~R⁴ 중 하나 이상이 브로모 또는 요오도인 화학식 I의 화합물로부터 제조할 수 있다.

R¹~R⁴ 중 하나 이상이 NR⁸R⁹인 화학식 I의 화합물은 R¹~R⁴ 중 하나 이상이 플루오로 또는 클로로인 화학식 I의 화합물로부터 할로겐을 화학식 NHR⁸R⁹의 아민으로 치환 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R¹~R⁴ 중 하나 이상이 NR⁸R⁹인 화학식 I의 화 합물은, 문헌[J.P. Wolfe 등(J. Org. Chem. 2000, 65, 1158)]에 기술되어 있는 바와 같이, R¹~R⁴ 중 하나 이상이 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 I의 화합물로부터, 화학식 NHR⁸R⁹의 아민과의 팔라듐 촉매화된 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다. R¹~R⁴ 중 하나 이상이 NR⁸R⁹이고, R⁸ 또는 R⁹ 중 하나가 수소인 화학식 I의 화합물은, R¹~R⁴ 중 하나 이상이 NR⁸R⁹이고, R⁸ 및 R⁹가 모두 수소인 화학식 I의 화합물로부터 질소 원자를 Y가 이탈기, 예컨대 알킬 또는 아릴 설포네이트, 클로로, 브로모 또는 요오도인 화학식 R⁹Y의 알킬화제로 알킬화 반응시킴으로써 제조할 수 있다. R¹~R⁴ 중 하나 이상이 NR⁸R⁹이고, R⁸ 및 R⁹가 모두 H인 화학식 I의 화합물은, R¹~R⁴ 중 하나 이상이 니트로인 화학식 I의 화합물로부터, 환원제, 예를 들면 수소에 의한 팔라듐 촉매화된 환원제에 의해 제조할 수 있다. R¹~R⁴ 중 하나 이상이 NR⁸COR¹⁰인 화학식 I의 화합물은 용매, 예를 들면 피리딘 중에서 아실화제, 예컨대 (C_1-5)카르복실산 클로라이드 또는 그 산의 무수물, 예를 들면 아세트산 무수물로 처리함으로써 제조할 수 있다.

A가 1~3개의 히드록시기에 의해 치환된 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을, 용매, 예컨대 테트라히드로푸란 중에서 염기, 에컨대 수소화나트륨으로 처리하고, Y가 상기 정의한 바와 같은 것인 화학식 (C_1-4)알킬Y의 알킬화제로 처리하는 것은, A가 1~3 알킬옥시기에 의해 임의로 치환 된 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.

A가 1~3개의 히드록시기에 의해 치환된 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물에서, 상기 히드록시기(들)는 할로겐화 시약, 예컨대 (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(DAST)로 처리하거나 또는 카본 테트라할라이드-트리페닐포스핀 배합물로 처리함으로써 할로겐에 의해 치환될 수 있다.

유사하게도, A가 동일 탄소 원자에서 2개의 할로겐기에 의해 임의로 치환된 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은, 할로겐화제, 예컨대 DAST로 처리함으로써 상응하는 옥소-유도체로부터 제조할 수 있다.

A가 1~3개 히드록시기에 의해 임의로 치환된 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을, 문헌[R,E. Ireland 및 D.W. Norbeck(J. Org. Chem. 1985, 50, 2198-2200)]에 기술되어 있는 바와 같은 스웨른(Swern) 산화 반응에서와 같이 산화제로 처리하는 것은, A가 1~3개 옥소기에 의해 임의로 치환된 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물을 생성시킨다.

화학식 I의 벤즈옥사제핀 유도체 및 이것의 염은 1개 이상의 키랄성 중심부를 함유하고, 따라서 거울상 이성질체 및 필요한 경우 부분입체 이성질체를 비롯한 입체 이성질체로서 존재한다. 본 발명은 본 발명 범주에 속하는 앞에서 언급한 입체 이성질체 및 화학식 I의 화합물 및 이것의 염의 각 개별 R 및 S 거울상 이성질 체를 포함하고, 상기 개별 R 및 S 거울상 이성질체는 실질적으로 다른 거울상 이성질체를 함유하지 않으며, 즉 5% 미만, 바람직하게는 2% 미만, 특히 바람직하게는 !% 미만의 다른 거울상 이성질체를 함유하고, 실질적으로 동일한 양의 2개 거울상 이성질체를 함유하는 라세미 혼합물을 비롯하여 임의 비율의 그러한 거울상 이성질체의 혼합물을 포함한다.

순수한 입체 이성질체를 얻는 것인 비대칭 합성 방법, 예를 들면 키랄 유도에 의한 합성 또는 키랄 중간체를 출발물질로 하는 합성, 거울상 이성질체 선택성(enantioselective) 효소 전환, 키랄 매질 상의 크로마토그래피를 이용한 입체 이성질체 또는 거울상 이성질체의 분리는 해당 기술 분야에 잘 알려져 있다. 이러한 방법들은, 예를 들면 문헌[Chirality in Industry(edited by A.N. Collins, G.N. Sheldrake 및 J. Crosby, 1992; John Wiley)]에 기술되어 있다. 본 발명의 벤즈옥사제핀 유도체의 입체 선택성 제조에 적용 가능한 특정한 방법은 문헌[Schultz, A.G. 등(J. Am. Chem Soc. 1988, 110, 7828-7841)]에 기술되어 있는 것들이다.

약학적으로 허용가능한 염은 화학식 I에 따른 화합물의 유리 염기를 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산 및 황산으로 처리하거나, 또는 유기산, 예컨대 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 말레산, 말론산, 푸마르산, 글리콜산, 숙신산, 프로피온산, 아세트산, 메탄술폰산 등으로 처리함으로써 얻을 수 있다.

본 발명의 화합물은 비용매화 형태 뿐만 아니라 약학적으로 허용가능한 용매, 예컨대 물, 에탄올 등에 의한 용매화 형태로 존재할 수 있다. 일반적으로, 용매화 형태는 본 발명의 목적에 있어 비용매화 형태와 동등물인 것으로 간주한다.

또한, 본 발명은 화학식 I을 갖는 벤즈옥사제핀 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염을 약학적으로 허용가능한 보조제 및 임의의 다른 치료제와 함께 혼합하여 포함하는 약학 조성물을 제공한다. "허용가능한"이라는 용어는 조성물의 다른 성분들과 혼화성이 있고, 그 조성물을 복용하는 환자에게 유해하지 않는다는 것을 의미한다. 상기 조성물로는, 예를 들면 경구 투여, 설하 투여, 피하 투여, 정맥내 투여, 근육내 투여, 국소 투여 또는 직장 투여 등에 적합한 것들을 들 수 있으며, 이들은 모두 투여하기 위한 단위 제형으로 존재한다.

경구 투여의 경우, 활성 성분은 불연속 단위, 예컨대 정제, 캡슐, 분말, 과립, 용액, 현탁액 등으로서 존재할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 본 발명의 약학 조성물은 단일-투여량 또는 복수-투여량 용기 내에, 예를 들면 밀봉된 바이알 및 앰풀 내에 선결정된 양의 주사액 중에 존재할 수 있으며, 또한 사용하기 전에 살균한 액상 담체, 예를 들면 물을 첨가하는 것만이 요구되는 동결 건조된 조건 하에 저장할 수 있다.

예를 들면, 표준 참고 문헌[Gennaro, A.R. 등, Remington: The Science and Practice of Pharmacy(20th Edition., Lippincott Williams & Willkins, 2000, 특히 Part 5: Pharmaceutical Manufacturing 참조]에 기술되어 있는 바와 같이, 그러한 약학적으로 허용가능한 보조제와 혼합되는, 활성 제제는 고체 제형 단위, 예컨대 환제, 정제로 압착하거나, 또는 캡슐 또는 좌약으로 처리할 수 있다. 약학적으로 허용가능한 액체에 의해, 활성 제제는 유체 조성물, 예를 들면 용액, 현탁액, 에멀션 형태의 주사 제제로서 또는 스프레이, 예를 들면 비강 스프레이로서 적용할 수 있다.

고체 제형 단위를 제조하기 위해서, 종래의 첨가제, 예컨대 충전제, 착색제, 중합체 결합제 등을 사용하는 것이 고려된다. 일반적으로, 활성 화합물의 기능을 방해하지 않은 약학적으로 허용가능한 첨가제라면 어떠한 것이라도 사용할 수 있다. 본 발명의 활성 제제가 고체 조성물로서 함께 투여될 수 있는 적합한 담체로는 적합한 양으로 사용되는, 락토즈, 전분, 셀룰로즈 유도체 등, 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다. 비경구 투여의 경우, 수성 현탁액, 등장성 식염수 용액 및 살균한 주사 가능한 용액을 사용할 수 있으며, 이들은 약학적으로 허용가능한 분산제 및/또는 습윤제, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 부틸렌 글리콜을 함유한다.

또한, 본 발명은 앞에서 설명한 바와 같은 약학 조성물을, 상기 약학 조성물에 적합한 포장 재료와 조합하여 포함하며, 상기 포장 재료는 앞에서 설명한 바와 같이 사용하기 위한 조성물의 용도에 대한 사용설명서를 포함한다.

본 발명의 벤즈옥사제핀은, 본 발명의 벤조옥사제핀이 존재하는 경우 종래의 전체 셀 패치 클램프 방법(conventional whole cell patch clamp method)에서 글루타메이트를 적용함으로써 유도된 정지 상태 전류에서의 증가에 의해 측정될 수 있는 바와 같이(실시예 30 및 표 1 참조), AMPA 수용체 자극물질이다. 본 발명의 화합물은 AMPA 수용체에 의해 매개된 시냅스 반응의 강화가 요구되는 신경학적 질환 및 정신의학적 장애, 예컨대 신경변성 장애, 인식 또는 기억 기능장애, 노화로 부터 발생할 수 있는 바와 같은 기억 및 학습 장애, 주의력 장애, 외상, 발작, 간질, 알츠하이머병, 우울증, 정신분열증, 정신병성 장애, 불안, 성 기능장애, 자폐증, 또는 신경성 제제 또는 약물 남용 및 알콜 중독으로부터 발생되는 장애 또는 질환의 치료에 사용할 수 있다.

본 발명의 화합물은 체중 kg 당 용량 0.001~50 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 용량 0.1~20 mg으로 사람에게 투여할 수 있다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예시된다.

실시예 1

(R)-7-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

디메틸포름아미드(5 ml) 중의 2,5-디플루오로벤조산(1.0 g; 6.325 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.07 g; 6.64 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 다음, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올(0.655 ml; 6.64 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 그후 미네랄 오일 중의 60% 수소화나트륨(0.507 g; 12.7 mmol)을 주의하여 첨가하고, 이 혼합물을 120℃로 2 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주의하여 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 유기층을 물로 세정한 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었다. 에테르로 분쇄(trituration)하고, 여과하여 표제 화합물(0.29 g)을 얻었다.

m.p.: 85~86℃; EIMS: m/z = 222.2[M + H]⁺

실시예 2

(S)-7-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

표제 화합물은 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올을 사용하고 실시예 1의 방법을 수행하여 제조하였다.

m.p.: 80~82℃; EIMS: m/z = 222.2[M + H]⁺

실시예 3

또한, 실시예 1 하에서 설명된 절차를 이용하여 다음과 같은 화합물들을 제조하였다.

3A: (R)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2,3-디플루오로벤조산 및 (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 94~95℃; EIMS: m/z = 222.1[M + H]⁺

3B: (S)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2,3-디플루오로벤조산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 92~93℃; EIMS: m/z = 222.2[M + H]⁺

3C: (R)-8-트리플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조산 및 (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 92~94℃; EIMS: m/z = 272.2[M + H]⁺

3D: (S)-8-트리플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2-플루오로-4-트리플루오로메틸벤조산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 95~96℃; EIMS: m/z = 272.1[M + H]⁺

3E: (R)-6-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2,6-디플루오로벤조산 및 (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 146~148℃; EIMS: m/z = 222.2[M + H]⁺

3F: (S)-8-클로로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2,4-디클로로벤조산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 105~106℃; EIMS: m/z = 238.2[M + H]⁺

3G: (S)-7-클로로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2,5-디클로로벤조산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 124~102℃; EIMS: m/z = 238[M + H]⁺

3H: (±)-3-플루오로-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피리도[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-12-온은 2,5-디플루오로벤조산 및 2-피페리딘메탄올로부터 얻었고, 검으로서 단리하였다.

EIMS: m/z = 236[M + H]⁺

3I: (R)-7-브로모-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 5-브로모-2-클로로벤조산 및 (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 115~116℃; EIMS: m/z = 284[M + H]⁺

3J: (S)-7-브로모-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 5-브로모-2-클로로벤조산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 115~116℃; EIMS: m/z = 284[M + H]⁺

3K: (R)-7-니트로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 5-니트로-2-클로로벤조산 및 (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었 다.

m.p.: 169~170℃; EIMS: m/z = 249[M + H]⁺

3L: (S)-7-니트로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 5-니트로-2-클로로벤조산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 170~171℃; EIMS: m/z = 249[M + H]⁺

실시예 4

(R)-8-클로로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

디메틸포름아미드(5 ml) 중의 2,4-디클로로벤조산(1.21 g; 6.325 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.07 g; 6.64 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, (R)-(-)-2-피롤리딘메탄올(0.655 ml; 6.64 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 용매를 진공 하에 제거하고, 잔류물을 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는) 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 중간체 아미드를 얻었으며, 이어서 이것을 특성화하지 않고 다음 단계에 직접 사용하였다. 디메틸포름아미드 중의 그러한 아미드(0.6 g)의 용액에 탄산세슘(1.5 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 150℃에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 세정하고 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 용매를 제거하였다. 미정제 생성물을 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는) 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 형성된 투명한 오일을 방치하여 결정화시키고, 헵탄으로 분쇄하였다. 여과하여 표제 화합물(0.22 g)을 얻었다.

m.p.: 92~94℃; EIMS: m/z = 238.1[M + H]⁺

실시예 5

실시예 4 하에서 설명된 절차를 추가 이용하여 제조하였다.

(S)-8-플루로오-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2,4-디플루오로벤조산 및 (S)-(+)-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 75~76℃; EIMS: m/z = 222.2[M + H]⁺

실시예 6

(±)-3-트리플루오로메틸-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피리도[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-12-온

디메틸포름아미드(5 ml) 중의 2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)벤조산(1.31 g; 6.325 mmol)의 용액에 1,1'-카르보닐디이미다졸(1.08 g; 6.64 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그후 2-피페리딘메탄올(0.765 g; 6.64 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 탄산세슘(4.12 g)을 첨가하고, 이 혼합물을 120℃로 4 시간 동안 가열하였다. 이것을 물로 희석하고, 생성물을 에틸 아세테이트 내로 추출하며, 물로 세정하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 진공 하에 증발시켜서 미정제 생성물을 얻었으 며, 이것을 헵탄 중의 5% 에테르로부터 결정화시켜서 표제 화합물(0.83 g)을 얻었다.

m.p.: 103~104℃; EIMS: m/z = 286[M + H]⁺

실시예 7

실시예 6 하에서 설명된 절차를 추가 이용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.

7A: (±)-4-플루오로-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피리도[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-12-온은 2,3-디플루오로벤조산 및 2-피페리딘메탄올로부터 검으로서 얻었다.

EIMS: m/z = 235.8[M + H]⁺

7B: (±)-3-플루오로-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피리도[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-12-온은 2,4-디플루오로벤조산 및 2-피페리딘메탄올로부터 검으로서 얻었다.

EIMS: m/z = 236.2[M + H]⁺

7C: (±)-1-플루오로-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피리도[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-12-온은 2,6-디플루오로벤조산 및 2-피페리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 133~134℃; EIMS: m/z = 236.2[M + H]⁺

실시예 8

(S)-9-클로로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

디메틸포름아미드(5 ml) 중의 3-클로로-2-플루로로벤조일 클로라이드(2.2 g; 11.4 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.7 ml; 11.7 mmol) 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(1.13 ml; 11.4 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 탄산세슘(7.4 g; 22.7 mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 120℃로 5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물로 세척하고, Na₂SO₄로 건조시키며, 진공 증발시켰다. 미정제 생성물을 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는) 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 용매 제거시, 순수한 아미드가 결정화되었고, 헵탄/에테르를 첨가하여 표제 화합물(0.26 g)을 수집하였다.

m.p.: 89~90℃; EIMS: m/z = 238[M + H]⁺

실시예 9

실시예 8 하에 설명된 절차를 추가 이용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.

9A: (S)-6-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2,6-디플루오로벤조일 클로라이드 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 149~150℃; EIMS: m/z = 222.2[M + H]⁺

9B: (S)-6-클로로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥 사제핀-5-온은 2,6-디클로로벤조일 클로라이드 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 113~115℃; EIMS: m/z = 238.2[M + H]⁺

9C: (S)-6-트리플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2-플루오로-6-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 175~176℃; EIMS: m/z = 272.2[M + H]⁺

9D: (S)-7-트리플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2-플루오로-5-트리플루오로메틸벤조일 클로라이드 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 120~121℃; EIMS: m/z = 272.4[M + H]⁺

9E: (S)-8,9-디플루오로메틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 2,3,4-트리플루오로벤조산 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올로부터 얻었다.

m.p.: 142~143℃; EIMS: m/z = 272.2[M + H]⁺

실시예 10

(S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][5,1,4]벤즈티아옥사제핀-5-디옥사이드

메틸렌 클로라이드(50 ml) 중의 2-플루오로벤젠설포닐 클로라이드(1.7 g; 8.8 mmol)의 용액에 트리에틸아민(1.8 ml; 12.9 mmol) 및 (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(1.07 ml; 10.7 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 7 시간 동안 교반한 후, 메틸렌 클로라이드로 희석하고, 2M 염산으로 세정하며, 유기층을 Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 증발시켜서 미정제 설폰아미드를 얻었고, 이것을 디메틸포름아미드 100 ml 중에 흡수시키며, 미네랄 오일 중의 60% 수소화나트륨 1.0 g을 첨가하였다. 이 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 증발시키고, 물로 후처리한 다음, (에틸 아세테이트로 용출시키는) 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 검으로서 표제 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(400MHz; CDCl₃) δ1.93-2.00(m,3H), 2.20-2.27(m,1H), 3.05-3.09(m,1H), 3.58-3.63(m,1H), 3.94(dd,1H), 4.18-4.21(m,1H), 4.76(dd,1H), 7.09(dd,1H), 7.19(dd,1H), 7.43(dd,1H), 7.84(dd,1H); EIMS: m/z = 240[M + H]⁺

실시예 11

(S)-8-메톡시-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

디메틸포름아미드(2 ml) 중에 용해된 실시예 5A에서 설명된 바와 같이 제조한 (S)-8-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-5-온(0.5 g; 2.14 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(0.244 g; 4.52 mmol)의 용액을 110℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이 트로 추출하며, 유기층을 물로 세정한 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는) 실라카 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물을 얻었다.

m.p.: 104~106℃; EIMS: m/z = 234[M + H]⁺

실시예 12

(S)-8-(1-피롤로)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온 염산염

피롤리딘(1 ml) 중의 실시예 5A에서 설명된 바와 같이 제조한 (S)-8-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-5-온(0.5 g; 2.14 mmol)의 용액을 4 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하며, 물로 세정한 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 (디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는) 실라카 상의 크로마토그래피로 정제한 후, 에테르 중의 5% 디클로로메탄으로부터 결정화시켰다. 미정제 생성물을 디클로로메탄 중에 용해하고, 에테르 중의 HCl를 사용하여 염산염으로 전환시킨 후, 에테르를 첨가하여 표제 생성물(0.18 g)을 침전시켰다.

m.p.: 169~176℃; EIMS: m/z = 273[M + H]⁺

실시예 13

(S)-7-아미노-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제 핀-5-온

에탄올(100 ml) 중에 용해된 실시예 3L에서 설명된 바와 같이 제조한 (S)-7-니트로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-5-온(7.4 g)의 용액은, 수소의 흡수가 중단될 때까지, 2 bar 수소 하에 활성탄 상의 10% 팔라듐 위에서 수소화하였다. 이 혼합물을 여과하여 촉매를 제거하고, 진공 하에 증발 건조시켰다. 미정제 생성물을 (디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출시키는) 짧은 실리카 컬럼에 통과시켜서 표제 생성물(6.1 g)을 얻었다.

EIMS: m/z = 219[M + H]⁺

실시예 14

(S)-N-(2,3,11,11a-테트라히드로-5-옥소-1H,5H-피롤로[2,1-a][1,4]벤즈옥사제핀-7-일)아세트아미드

피리딘(5 ml) 중의 실시예 13으로부터 유래한 물질(2.29 mmol) 및 아세트산 무수물(0.237 ml; 2.5 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 방치하였다. 이 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 내로 추출하며, 물로 세정한 후, Na₂SO₄로 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 미정제 생성물을 헵탄 중의 5% 디클로로메탄으로부터 결정화시켜서 표제 화합물(140 mg)을 얻었다.

m.p. 185~187℃; EIMS: m/s = 261[M + H]⁺

실시예 15

(S)-7-(피페리디노카르보닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

실시예 3J에서 설명된 바와 같이 제조한 (S)-7-브로모-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-5-온(0.56 g; 2 mmol)와, 피페리딘(2 ml) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(63 mg)로 함께 구성된 용액을 일산화탄소 대기 하에 110℃에서 밤새 가열하였다. 증발시키고, 잔류물을 물과 디클로로메탄 사이에 분배하며, 유기층을 증발시킨 다음, 디클로로메탄 중의 5% 메탄올로 용출시키는 크로마토그래피로 정제하고, 에틸 아세테이트/페트롤륨 에테르로 재결정화시켜서 표제 생성물(400 mg)을 얻었다.

m.p.: 140~140.5℃; EIMS: m/z = 315[M + H]⁺

실시예 16

실시예 15 하에서 설명된 절차를 추가 이용하여 다음의 화합물들을 제조하였다.

16A: (S)-7-(모르폴리노카르보닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로

[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-5-온

표제 화합물은 반응물로서 피페리딘 대신 모르폴린을 사용하여 얻었다.

m.p.: 158~161℃; EIMS: m/z = 317[M + H]⁺

16B: (S)-7-(N-에틸피페라지노카르보닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-5-온 염산염

표제 화합물은 반응물로서 피페리딘 대신 N-에틸피페라진을 사용하여 얻었고, 아세톤-에테르로부터 재결정화시킴으로써 염산염으로서 단리하였다.

m.p.: ＞ 200℃; EIMS: m/z = 344[M + H]⁺

실시예 17

17A: (S)-(아미노카르보닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

디메틸설폭사이드(80 ml) 중의 실시예 3J에 설명된 바와 같이 제조한 (S)-7-브로모-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(5 g, 17.76 mmol)의 용액에 팔라듐 아세테이트(225 mg; 1mmol), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(413 mg; 1 mmol), 트리에틸아민(5 ml; 36 mmol) 및 메탄올(4 ml)을 첨가하였다. 모든 고체가 용해될 때까지 아르곤 하에 교반한 후, 반응 용기를 일산화탄소로 수회 정화하고, 일산화탄소(balloon) 대기 하에 방치하였다. 이어서, 이 혼합물을 100℃로 가열하면서 밤새 교반하였다. 팔라듐 아세테이트(0.50 mmol) 및 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판(0.50 mmol)의 추가 분량을 첨가하고, 이 혼합물을 100℃에서 6 시간 동안 더 교반하였다. 냉각한 후, 물(200 ml)을 첨가하고, 이 수용액을 에틸 아세테이트 75 ml 분량씩으로 3회 추출하였다. 합한 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 형성된 갈색 오일을 에틸 아세테이트로 용출시키는 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 디에틸 에테르로부터 재결정화시킴으로써 추가 정제하여 메틸 (S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온-7-카르복실레이트(3.13 g)를 백색 결정질 고체로서 얻었다.

메탄올(40 ml) 중의 그러한 메틸 에스테르(2.54 g; 9.73 mmol)의 용액에 4M 수산화나트륨(12 ml)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 메탄올을 감압 하에 증발시키고, 수용액을 수성 1M HCl에 의해 산성으로 만들었다. 형성된 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜서 (S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1.4]벤즈옥사제핀-5-온-7-카르복실산(2.39 g)을 회백색 고체로서 얻었다.

티오닐 클로라이드(10 ml) 중의 상기 카르복실산 유도체(2.38 g; 9.64 mmol)의 용액을 환류 하에 1.5 시간 동안 가열하였다. 과량의 티오닐 클로라이드를 감압 하에 증발시켜서 (S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-5-온-7-카르복실산 클로라이드(2.56 g)를 담황색 고체로서 얻었다.

디클로로메탄(8 ml) 중의 산 클로라이드(1.02 g; 3.85 mmol)의 용액을 38% 수성 암모니아(5 ml)의 교반된 용액에 첨가하였다. 20 분 동안 교반한 후, 디클로로메탄을 감압 하에 제거하였다. 형성된 백색 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(886 mg)을 백색 고체로서 얻었다.

m.p.: 287~290℃; EIMS: m/z = 247.4[M + H]⁺

17B: (R)-7-(아미노카르보닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온은 실시예 3I에서 제조된 물질을 출발 물질로 하여 실시예 18A의 방법을 수행하여 얻었다.

m.p.: 290~295℃; EIMS: m/z = 247.2[M + H]⁺

실시예 18

(R)-7-(메틸아미노카르보닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

디클로로메탄(3 ml) 중에 용해된, 실시예 3I에서 설명된 물질을 출발물질로 하여 실시예 17A에 설명된 바와 같이 제조한 (R)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온-7-카르복실산 클로라이드(0.330 g; 1.24 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 중의 메틸아민의 교반된 10% 용액에 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반한 후, 감압 하에 증발 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(20 ml) 중에 흡수시키고, 0.5M HCl(2 ×20 ml)로 세정하였다. 디클로로메탄층을 MgSO₄로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 에틸 아세테이트/디에틸에테르로부터 미정제 생성물을 재결정화시켜서 표제 화합물(0.262 g)을 백색 고체로서 얻었다.

m.p. 186~189℃; EIMS: m/z = 26.1[M + H]⁺

실시예 19

(R)-7-시아노-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

디메틸포름아미드(5 ml) 중에 용해된 실시예 17B에서 제조된 물질(1.57 mmol)의 교반 용액에 질소 대기 하에서 옥시염화인(731 ㎕; 7.85 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 냉각 후, 물(20 ml)을 첨가하고, 교반시 백색 침전물이 형성되었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세정하며, 진공 하에 건조시켜서 표제 화합물(261 mg)을 얻었다.

m.p. 164~165℃; EIMS: m/z = 229.0[M + H]⁺

실시예 20

20A: (11R,11aS)-11-에틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]

[1,4]벤즈옥사제핀-5-온

디메틸포름아미드(100 ml) 중의 2-클로로벤조산(10 g; 63.9 mmol)의 용액에 질소 하에서 카르보닐디이미다졸(10.9 g; 67.1 mmol)을 첨가하고, 이 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. (S)-(+)-2-피롤리딘메탄올(7.56 ml, 76.6 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 40℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 미정제 생성물을 (헵탄 중의 50~75% 에틸 아세테이트로 용출시키는) 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 (S)-1-(2-클로로벤조일)-2-피롤리딘메탄올(10.2 g)을 얻었고, 이것을 다음 단계에 직접 사용하였다.

테트라히드로푸란(24 ml)을 교반하면서 -60℃로 냉각하고, 옥살릴 클로라이 드(1.15 ml, 13.2 mmol)를 첨가하였다. 이이서, 디메틸설폭사이드(0.98 ml, 13.8 mmol)를 적가하였다. 이 혼합물을 20 분 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란(24 ml) 중의 1-(2-클로로벤조일)-2-피롤리딘메탄올(3.0 g, 12.5 mmol)의 용액을 15 분에 걸쳐 적가하였다. 15 분 더 교반한 후, 혼합물을 트리에틸아민(7.0 ml, 50.1 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 간단히 0℃로 가온한 후, 다시 -78℃로 냉각하였다. 에틸마그네슘 브로마이드(디에틸 에테르 중의 3.0M; 16.7 ml, 50.1 mmol)를 강력하게 교반한 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 -40℃로 가온한 후, -78℃로 재냉각한 후, 주의하여 에탄올(5 ml)로 처리한 다음, 포화 염화암모늄 용액으로 처리하였다. 혼합물을 실온으로 가온한 후, 에틸 아세테이트(약 150 ml)로 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 농축하여 미정제 (2S, αRS)-1-(2-클로로벤조일)-α-에틸-2-피롤리딘메탄올을 부분입체 이성질체들의 혼합물로서 얻었다. 이 미정제 생성물을 질소 하에서 디메틸포름아미드(100 ml) 중에 용해하였다. 수소화나트륨(미네랄 오일 중의 60% 분산액; 1.0 g, 25.0 mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 120℃로 5 시간 동안 가열하고, 이어서 온도를 80℃로 16 시간 동안 더 감소시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 메탄올(10 ml)로 퀀칭하고, 10 분 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 잔류물을 물(50 ml) 중에 흡수시키고, 디클로로메탄(2 ×50 ml)으로 추출하여 부분입체 이성질체의 미정제 혼합물(비율 30:70)의 생성물을 얻었다. (헵탄 중의 0~80% 에틸 아세테이트로 용출시키는) 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(80 mg)을 무색 오일로서 얻었다.

¹H-NMR(400Hz; CDCl₃) δ4.24(1H,dt, J=10.5, 2.3Hz. 11-H); EIMS: m/z = 232[M + H]⁺

20B: (11S,11aS)-11-에틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c]

[1,4]벤즈옥사제핀-5-온

실시예 20A에서 제조한 혼합물을 추가 용출하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 에틸 아세테이트/헵탄으로부터 재결정화시켜서 백색 결정질 생성물을 얻었다.

m.p.: 118~119℃; ¹H-NMR(400MHz; CDCl₃) δ4.04(1H, td, J=9.8, 2.5Hz, 11-H); EIMS: m/z = 232[M + H]⁺

실시예 21

21A: (6RS, 6aSR)-2-브로모-6-메틸-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피롤로

[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-12-온

표제 화합물은 5-브로모-2-클로로벤조산, (RS)-2-피페리딘메탄올 및 메틸마그네슘 브로마이드를 사용하여 실시예 20A의 방법을 수행함으로써 제조하였다.

m.p.: 105~106℃; EIMS: m/z = 312[M + H]⁺

21B: (6RS, 6aRS)-2-브로모-6-메틸-6,6a,7,8,9,10-헥사히드로-12H-피롤로

[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-12-온

이 거울상 이성질체는 실시예 21A로부터 얻은 혼합물을 추가 용출하여 표제 화합물을 생성시킴으로써 얻었다.

m.p.: 105~107℃; EIMS: m/z = 312[M + H]⁺

실시예 22

6,6a-디히드로-12H-모르폴리노[3,4-c][1,4]벤즈옥사제핀-12-온

에탄올(250 ml) 중의 모르폴린-3-카르복실산(4.035 g; 30.8 mmol)의 용액을 기체상 HCl로 포화시킨 후, 1주일 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수 중에 흡수시키며, 탄산수소나트륨 및 탄산나트륨에 의해 염기성(pH ~10)으로 만들었다. 이어서, 혼합물을 디클로로메탄(7 ×)으로 추출하고, 합한 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키며, 용매를 증발시켜서 에틸 모르폴린-3-카르복실레이트(746 mg)를 얻었다. EIMS: m/z = 160.4[M + H]⁺. 이 에스테르 유도체 및 수소화알루미늄리튬(THF 중의 1M, 9.4 ml, 9.4 mmol)을 질소 대기 하에 주의하여 배합하고, 이것을 첨가한 다음, 가열하여 환류시켰다. 5 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음 냉각하면서 물을 적가하여 주의깊게 퀀칭한 후, 여과하고 디클로로메탄으로 세정하였다. 용매를 증발시켜서 3-(히드록시메틸)모르폴린(409 mg)을 얻었다. EIMS: m/z = 160.4[M + H]⁺.

디클로로메탄(10 ml) 중의 3-(히드록시메틸)모르폴린(345 mg; 2.95 mmol)의 용액에 2-플루오로벤조일 클로라이드(0.35 ml; 2.95 mmol) 및 트리에틸아민(0.62 ml; 4.42 mmol)을 주의하여 첨가하고, 이 반응 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하였다. 생성물을 4N NaOH(10 ml)와 배합하여 임의의 에스테르를 가수분해하고, 유기층을 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 유기층을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켜서 오일 얻었으며, 이것을 실라카 상의 플래쉬 크로마토그래피(용출 구배, 디클로로메탄-메탄올 1:0~9:1)로 정제하여 4-(2-플루오로벤조일)-3-(히드록시메틸)모르폴린(165 mg; 0.69 mmol)을 얻었다. EIMS: m/z = 240.2(M + H)⁺. 이 생성물 및 탄산세슘(0.554 g)을 디메틸포름아미드(10 ml) 용액 중에서 질소 하에 4 시간 동안 120℃로 가열하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 수 중에 흡수시키며, 디클로로메탄(3×)으로 추출하였다. 합한 디클로로메탄 추출물을 Na₂SO₄로 건조시키고, 용매를 증발시켜서 미정제 생성물 얻었으며, 이것을 에테르로 용출시키는 실리카 상의 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(77 mg)을 얻었다.

m.p.: 105~107℃; EIMS: m/z = 220.2(M + H)⁺.

실시예 23

(S)-1,2,10,10a-테트라히드로아제티디닐[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-4-온

0℃로 냉각된 1,4-디옥산:물(1:1, 30 ml) 중에 용해된 (S)-아제티딘-2-카르복실산(1.08 g; 10 mmol) 및 디-tert-부틸-디카르보네이트(3.03 g; 14 mmol)의 교반 용액에 N-메틸모르폴린(1.35 ml, 12 mmol)을 첨가하였다. 이 시스템을 18 시간 동안 교반하고, 동시에 온도를 실온으로 서서히 상승시켰다. 5℃로 냉각된 포화 중탄산나트륨 용액(15 ml)을 첨가하고, 시스템을 에틸 아세테이트(3 ×75 ml)로 세정하였다. 이어서, 수상은 황산수소나트륨의 첨가에 의해 산성(pH 3)으로 만들었다. 이어서, 수상을 에틸 아세테이트(3 ×100 ml)로 추출하고, 이들 유기층을 합하며, MgSO₄로 건조시키고, 여과하며, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-2-카르복실산(2.15 g)을 점성 오일로서 얻었다. EIMS: m/z = 201(M + H)⁺. 질소 하에 ＜5℃로 냉각된 무수 테트라히드로푸란 중의 상기 카르복실산의 교반 용액에 보란-THF 착물(1M 졸, 35 ml, 35 mmol)을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 동시에 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다. 이어서, 10% 수성 황산수소칼륨(10 ml)을 적가하였다. 휘발성 성분을 진공 하에 증발시키고, 잔류 슬러리를 에틸 아세테이트(3 ×75 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하며, 용매를 진공 하에 제거하여 생성물 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시메틸아제티딘을 점성 오일(1.48 g, 74%)로서 얻었다. EIMS: m/z = 210[M + H]⁺.

질소 하에 ~5℃로 냉각된 디클로로메탄(8 ml) 중의 (S)-N-tert-부톡시카르보닐-아제티딘-2-일메탄올(1.17 g, 6.25 mmol)의 교반된 용액에 디클로로메탄(5 ml) 중의 트리플루오로아세트산(5 ml)의 용액을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 동시에 온도를 서서히 실온으로 상승시켰다. 용매 및 과량의 산을 진공 하에 제거하여 생성물 (S)-2-히드록시메틸아제티딘, 트리플루오로아세테이트 염을 점성 오일(1.26 g)로서 얻었다. 질소 하에 ~5℃로 냉각된 디클로로메탄(8 ml) 중의 (S)-2-히드록시메틸아제티딘 트리플루오로아세트산염(0.19 g, 0.94 mmol) 및 2-플루오로벤조일 클로라이드(0.16 ml, 1.30 mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.61 ml, 4.38 mmol)을 서서히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하고, 동시에 온도를 실온으로 서서히 상승시켰다. 물(15 ml) 및 디클로로메탄(20 ml)을 첨가하고, 층을 분리하였다. 수층을 디클로로메탄(20 ml)으로 더 세정하고, 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키며, 여과하고, 용매를 진공 하에 건조시켰다. 미정제 생성물을 용출제로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르(40/60)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 (S)-N-(2-플루오로벤조일)-2-히드록시메틸아제티딘(0.15 g; 0.72 mmol)을 점성 오일로서 얻었다. EIMS: m/z = 192[(M + H) - H₂O]⁺.

미정제 생성물을 무수 디메틸포름아미드(5 ml) 중에 용해하고, 이 교반된 용액에 무수 탄산세슘(0.28 g, 0.87 mmol)을 첨가하였다. 온도를 110℃로 증가시키고, 반응 혼합물을 18 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하였다. 이어서, 잔류물을 수(20 ml) 중에 흡수시키고, 디클로로메탄(2 ×25 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하며, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물은 용출제로서 에틸 아세테이트:페트롤륨 에테르(40/60) 4:1를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(50 mg)을 백색 고체로서 얻었다.

m.p.: 148~149℃; ¹H-NMR(400MHz; CDCl₃) δ2.11-2.17(m,2H), 2.54-2.58(m,2H), 4.07-4.16(m,1H), 4.19(dd,1H), 4.28-4.32(m,1H), 4.45(dd,1H), 4.65-4.79(m,1H), 6.97(d,1H), 7.05(dd,1H), 7.38(ddd,1H), 8.11(dd,1H); EIMS: m/z = 190[M + H]⁺.

실시예 24

2,11,11a-트리히드로-3,3-디메틸옥사졸리디닐[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀-5-온

4Å 분자체의 존재 하에 디클로로메탄(100 ml) 중의 에틸 글리옥실레이트(톨루엔 중의 50% 용액, 21 ml, 0.10 mmol)의 교반된 용액에 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(9.54 ml, 0.10 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 질소 하에 16 시간 동안 교반하고, 그 후 시스템을 디칼라이드(Dicalite; 등록상표)에 여과시키며, 디 클로로메탄으로 더 세정하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜서 (1,1-디메틸-2-히드록시-에틸이미노)-아세트산 에틸 에스테르(17.0 g)를 오일로서 얻었다. EIMS: m/z = 174[M + H]⁺. 질소 하에 ~5℃로 냉각된 디클로로메탄(8 ml) 중의 상기 에틸 에스테르(0.87 g, 5.0 mmol)의 교반된 용액에 2-플루오로벤조일 클로라이드(0.60 ml, 5.00 mmol), 이어서 피리딘(0.96 ml, 12.O mmol)을 첨가하였다. 1.5 시간 후 물(20 ml)을 첨가하고, 층을 분리하며, 수상을 디클로로메탄(30 ml)으로 더 세정하였다. 이어서, 합한 유기상을 1N 염산(25 ml)으로 세정한 후, MgSO₄로 건조시키고, 여과하며, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물은 용출제로서 디클로로메탄을 사용하는 실리카 상의 크로마토그래피로 정제하여 3-(2-플루오로벤조일)-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(0.64 g)를 오일로서 얻었다. EIMS: m/z = 296[M + H]⁺.

무수 디에틸-에테르(5 ml) 중의 3-(2-플루오로벤조일)-4,4-디메틸-옥사졸리딘-2-카르복실산 에틸 에스테르(0.47 g; 1.58 mmol)의 교반된 용액에 과량의 수소화붕소리튬을 첨가하였다. 이어서, 무수 톨루엔(8 ml)을 첨가하고, 시스템을 100℃로 가열하였다. 2 시간 후, 디에틸에테르를 문헌[H.C. Brown 등(J. Org. Chem., 1982, 47(24), 4702)]에 설명된 바와 같이 증류하여 제거하였다. 6 시간 가열한 후, 시스템을 냉각하고, 이어서 톨루엔을 진공 하에 제거하였다. 수성 산(5N HCl:H₂O=1:3 v/v; 8 ml)을 첨가하고, 시스템을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이어서, 탄산칼륨을 첨가하여 수용액을 포화시킨 후, 디에틸에테르(2 ×25 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하며, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물은 용출제로서 디클로로메탄:메탄올 19:1를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하였다. 이로써, (±)-3-(2-플루오로벤조일)-4,4-디메틸-2-히드록시메틸-옥사졸리딘(0.30 g)을 점성 오일로서 얻었다. EIMS: m/z = 254[M + H]⁺.

무수 디메틸포름아미드(5 ml) 중의 상기 설명한 옥사졸리딘(0.31 g, 1.23 mmol)의 교반된 용액에 탄산세슘(0.60 g, 1.85 mmol)을 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 130℃로 가열하여 18 시간 동안 교반하였다. 냉각한 후, 디메틸포름아미드를 진공 하에 제거하고, 잔류물에 물(10 ml)을 첨가하며, 이어서 디클로로메탄(3 ×30 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과하며, 용매를 진공 하에 제거하였다. 미정제 잔류물은 용출제로서 페트롤륨 에테르(40/60):에틸 아세테이트 4:1(v/v)를 사용하는 실리카 겔 상의 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(0.23 g)을 백색 왁스상 고체로서 얻었다.

m.p.: 65.5~66.5℃; ¹H-NMR(400MHz; CDCl₃) δ 1.59(s,3H), 1.64(s,3H), 3.76(d,1H), 3.90(d,1H), 4.02(dd,1H), 4.54(dd,1H), 5.18(dd,1H), 6.96(d,1H), 7.08(ddd,1H), 7.36(ddd,1H), 8.06(dd,1H); EIMS: m/z = 234[M + H]⁺.

실시예 25

(2R,11aS)-2-히드록시-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤 즈옥사제핀-5-온

질소 대기 하에 무수 디클로로메탄(30 ml) 중의 (3R,5S)-3-히드록시-5-히드록시메틸피롤리딘(3.67 g; 23.9 mmol)(M.W. Reed 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 4587-4596) 및 디이소프로필-에탄올아민(9.3 ml; 52.58 mmol)의 교반된 슬러리에 빙조에 의해 온도를 25℃ 이하로 유지하면서 2-플루오로벤조일클로라이드(3.8 g; 23.9 mmol)을 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 감압 하에 증발시켰다. 형성된 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ml)에 흡수시키고, 물(2 ×50 ml)로 세정하며, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 갑압 하에 증발시키고, 잔류물은 디클로로메탄 중의 1:9 메탄올로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 중간체 아미드(5.2 g)를 무색 오일로서 얻었다. EIMS: m/z = 240.2[M + H]⁺. 이 아미드(21.76 mmol)를 디메틸포름아미드(70 ml) 중에 현탁시키고, 탄산세슘(8.5 g; 26.5 mmol)를 첨가하며, 현탁액을 질소 대기 하에 110℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 이어서, 혼합물을 감압 하에 증발 건조시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트 100 ml에 흡수시켰다. 용액을 물(80 ml)로 세정한 후, 수층을 추가의 에틸 아세테이트(100 ml)로 재추출하였다. 이어서, 합한 유기 추출물을 염수(2 ×50 ml)로 세정하고, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드 중의 7% MeOH로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 추가 정제하여 표제 화합물(2.2 g)을 백색 결정질 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(400MHz; CDCl₃) δ2.75-2.87(m,1H), 2.02(d,1H), 2.2-2.30(m,1H), 3.857(d,2H), 4.03-4.07(m,1H), 4.24(q,1H), 4.48(d,1H), 4.55(s,1H), 6.97(d,1H), 7.06(t,1H), 7.36(t,1H), 8.109(t,1H); EIMS: m/z = 220.2[M + H]⁺.

실시예 26

(2S,11aS)-2-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

무수 에틸 아세테이트(10 ml) 중의 실시예 25에서 제조한 물질(200 mg; 0.91 mmol)의 용액을 -50℃로 냉각하고, (디에틸아미노)설퍼 트리플루오라이드(191 mg; 1.19 mmol)를 적가하였다. 형성된 용액을 -50℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 3 시간에 걸쳐 실온으로 서서히 가온하였다. 이어서, 혼합물을 포화 NaHCO₃ 수용액(50 ml)에 부어 넣고, 추가로 에틸 아세테이트(50 ml)를 첨가하였다. 완전히 교반한 후, 유기층을 분리하고, 이어서 물(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세정하며, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물은 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(60 mg)을 담황색 고체로서 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ2.13-2.48(m,2H), 3.79(qd,1H), 4.09(t,1H), 4.25-4.35(m,2H), 4.43-4.49(m,1H), 5.333(d,1H), 7.04(d,1H), 7.15(t,1H), 7.41(dd,1H), 7.88(dd,1H); EIMS: m/z = 222.2[M + H]⁺.

실시예 27

(S)-2-옥소-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

-78℃로 냉각된 무수 디클로로메탄(15 ml) 중의 옥살릴 클로라이드(0.52 ml; 5.94 mmol)의 교반된 용액에 무수 디클로로메탄(2 ml) 중의 디메틸설폭사이드(0.81 ml, 11.42 mmol)의 용액을 첨가하였다. 10분 동안 교반을 지속한 다음, 무수 디클로로메탄(10 ml) 중의 실시예 25에서 제조한 물질(1 g, 4.57 mmol)의 용액을 적가하였다. 이 혼합물을 추가 15 분 동안 교반한 후, 트리에틸아민(3.8 ml; 27.3 mmol)을 첨가하였다. -78℃에서 추가 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 0℃로 교반한 후, 에틸 아세테이트(50 ml) 및 물(50 ml)을 첨가하였다. 완전히 교반한 후, 유기층을 분리하고, 이어서 1M HCl(50 ml) 및 염수(50 ml)로 세정하며, Na₂SO₄로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물은 메틸렌 클로라이드 중의 3% MeOH로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 생성물(220 mg)을 얻었고, 이 것을 미량의 고온 에틸 아세테이트로부터 한번 재결정화시켰다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ 2.41(dd,1H), 2.87-2.93(m,1H), 4.15-4.33(m,3H), 4.45-4.49(m,2H), 7.06(d,1H), 7.18(t,1H), 7.44(dd,1H), 8.03(dd,1H); EIMS: m/z = 218.4[M + H]⁺.

실시예 28

(2S)-2,2-디플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온

메틸렌 클로라이드(5 ml) 중의 실시예 27에서 제조한 물질의 용액에 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드(245 mg; 1.5 mmol)를 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반한 후, 얼음을 첨가하여 퀀칭하고, 물(10 ml) 및 포화 중탄산나트륨 용액(10 ml)로 세정하며, Na₂SO₄로 건조시켰다. 증발시키고, 19:1 메틸렌 클로라이드-에테르로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(63 mg)을 회백색 고체로서 얻었다.

m.p.: 116~119.5℃; EIMS: m/z = 240.0[M + H]⁺

실시예 29

패치 클램프 전세포 전기생리학(Patch Clamp Whole Cell Electrophysiology)

A: 세포 배양

해마 뉴런은 경부를 절단하고, 그 두부를 즉각 얼음 냉각된 HBS(HEPES Buffered Solution; 130 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 10 mM HEPES, 1.0 mM MgCl₂, 1.8 CaCl₂, 25 mM 글루코즈, pH 7.4로 조절됨)에 배치하게 된 배아상태 또는 1~3일 연령 스프라그-도레이(Sprague-Dawley) 래트로부터 제조하였다. 전체 뇌를 절개하고, 예비-살균된 여과지 위에 배치하며, HBS 중에 흡수시키고, 소뇌를 제거하였다. 뇌를 잘게 썰고, 효소 용액(0.5 mg/ml 프로테아제 X 및 HBS 중의 0.5 mg/ml 프로테아제)을 첨가하며, 이어서 실온에서 40 분 동안 방치하여 분쇄(trituration) 전에 소화시켰다. 세포를 재현탁시킨 후, 계수하여 1 ml 당 1.5 ×10⁶개의 최종 농축물을 얻었다. 세포를 폴리-D-리신 및 Matrigel(등록상표) 처리된 커버슬립 상에 분취하고, 방치하여 1~2 시간 동안 37℃에서 항온처리하였다. 항온처리를 종료했을 때, 커버슬립을 함유하는 각각의 웰에 성장 배지 1 ml를 첨가하고, 세포를 항온 처리기에 복귀시켰다. 3~5일 후, 유사분열 억제제 시토신 아라비노사이드(5 μM)를 첨가하고, 필요할 때까지 세포를 항온 처리기에 복귀시켰다.

B: 패치 클램프 기록

조각 집게 기법(Hamil 등, Pflugers Arch. 1981, 39, 85-100)의 전세포 배치형태를 이용하여 4~7일 동안 배양액 중에 유지된 생후 해마 뉴런로부터 유래한 글루타메이트-유발된 전류를 측정하였다. 배양액을 함유하는 유리 커버슬립은 도립 현미경(Nilkon, Kingston, UK)의 단계 상에서 장착된 기록 체임버(Warner Instrument Corp., Hamden, CT)에 옮겼다. 상기 기록 체임버는 1~2 ml 세포외 용액(145 mM NaCl, 5.4 mM KCl, 10 mM HEPES, 0.8 mM MgCl₂, 1.8 CaCl₂, 10 mM 글루코즈 및 30 mM 수크로즈, 1M NaOH에 의해 pH 7.4로 조절됨)를 함유하였고, 1 ml/분의 속도로 일정하게 관류시켰다. 기록은 Axopatch 200B 증폭기(Axon Instruments Ltd., Foster City, CA)를 사용하여 실온(20~22℃)에서 수행하였다. 데이터 획득 및 분석은 Signal Software(Cambridge electronic Design Ltd., Cambridge, UK)를 사용하여 수행하였다. 피펫은 모델 P-87 전극 풀러(puller)(Sutter Instruments Co., Novarto, CA)를 사용하여 GC120F-10 유리(Harvard Apparatus, Edenbridge, UK)로부터 제조하였다. 패치 전극은 새포내 용액(140 mM 칼륨 글루코네이트, 20 mM HEPES, 1.1 mM EGTA, 5 mM 포스포크레아틴, 3 mM ATP, 0.3 mM GTP, 0.1 mM CaCl₂, 5 mM MgCl₂, 1M KOH를 사용하여 pH 7.4로 조절됨)으로 충전했을 때 3~5 MΩ의 전형적인 저항을 지녔다.

세포는 보유 전위 -60 mV에서 전압 클램프 처리하고, 글루타메이트(0.5 mM)는 12 채널 반급속 약물 적용 장치(semi-rapid drug application)(DAD-12, Digitimer Ltd., Welwyn Garden City, UK)를 사용하여 적용하였다. 작용물질 글루타메이트를 30초 당 1초 동안 적용하였다. 반응은 전세포 배치형태를 사용하면 경시적으로 "중단"되지 않았다. 적용 사이에서, 계내 임의의 불감부피(dead volume)을 제거하기 위해 염수를 흘러 보냈다. 각 적용의 경우, 정지 상태 전류는 기준과 정지 상태 전류 간의 차이로부터 플롯을 도시하였는데, 평균 300 ms이상이었다.

세포외 용액 중의 화합물의 2가지 용액, 즉 글루마테이트를 지닌 것과 글루타메이트를 지니지 않는 것을 구성하였다. 프로토콜은 화합물의 10초 적용, 화합물 + 글루타메이트의 1초 적용, 염수에 의한 10초 세정, 이어서 10초 지연으로 하였다. 화합물이 용해되지 않을 때, 0.5% DMSO를 보조용매로서 사용하였다. 결과는 세포외 용액 중의 본 발명의 화합물 10 μM 농도에서 정지 상태 전류의 증가율(%)로서 하기 표 1에 제공하였다.

실시예 30

반응의 낮은 속도, 72초의 차등적 강화(Differential Reinforcement of Low Rates of Responding, 72 seconds)(DRL 72)

래트를 표준 작용 체임버 내에서 예비 처리하여 문헌[Andrews JS, Jansen JHM, Linders S, Princen A, Drinkenburg WHIM, Coenders CJH 및 Voseen JHM(1994). Effects of imipramine and mirtazapine on operant performance in rats. Drug Development Reserch, 32:58~66]에 따른 DRL 72 절차를 수행하였다. 시험 지속시간은 시험 횟수에 대한 아무런 제한 없이 60 분 동안 지속하였다. 각각의 시험은 작동 레버 위의 자극 광으로 개시하였다. 레버 상에서의 반응은 72초가 경과되면 단지 펠릿만을 송달시켰다. 72 초가 경과하기 전에 레버 상의 반응은 타임머를 재설정하고, 보상하지 않았다. 얻어진 팰릿의 수 및 레버 프레스의 수를 기록하고, 이들 값을 사용하여 효능 점수를 계산하였다. 시험 화합물을 시험 지속시간 개시 전 30분에 복강내 경로를 통해 투여하였다. 항우울제는 얻어진 팰릿의 수를 증가시키고, 레버 프레스의 수를 감소시켰다(Andrew 등, 1994).

(S)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 3B)는 항우울제 유사 프로필을 나타내었다.

실시예 31

암페타민 유도된 과운동(hyperlocomotion)의 억제

마우스에 약물 또는 대조용 부형제를 피하내 투여하였다. 30분 후, 마우스에 1.5 mg/kg d-암페타민 설페이트 또는 식염수를 피하내 투여하고, 즉시 적외 로코모터 박스 내에 배치하며, 여기서 로코모터 활성(2개의 인접한 빔의 긴 지속시간 빔 단절) 및 전형적인 행동(반복적인 짧은 지속시간 빔 단절)을 60 분의 시간 동안 측정하였다. 실험은 실험 지속시간을 지닌 3-Way ANOVA를 사용하여 분석하였고, 인자로서 적외 로코모터 박스와 처리, 그리고 처리의 경우 유의적인 효과는 Tukey(HSD) 테스트를 이용하여 분석하였다. (S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]-벤즈옥사제핀 및 (R)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로-[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 3A)은 억제된 암페타민 유도되는 과운동에 의해 나타난 바와 같이 항정신성 유사 활성을 나타내었다.

화합물	10 μM에서 정지 상태 전류의 증가율(%)
(S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온^*	53
(R)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온	24
(R)-7-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 1)	17
(S)-7-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 2)	19
(R)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 3A)	23
(S)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 3B)	20
(S)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-디옥사이드(실시예 10)	7
(S)-8-메톡시-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사페핀-5-온(실시예 11)	21
(S)-N-(2,3,11,11a-테트라히드로-5-옥소-1H,5H-피롤로[2,1-a][1,4]벤즈옥사제핀-7-일)아세트아미드(실시예 14)	49
(S)-7-(모르폴리노카르보닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 16A)	24
(R)-7-(아미노카르보닐)-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 17A)	8
(11R,11aS)-11-에틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 20A)	31
(11S,11aS)-11-에틸-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 20B)	28
6,6a-디히드로-12H-모르폴리노[3,4-c][1,4]벤즈옥사제핀-12-온 (실시예 22)	31
(S)-1,2,10,10a-테트라히드로아제티디닐[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-4-온(실시예 23)	16
2,11,11a-트리히드로-3,3-디메틸옥사졸리디닐[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 24)	18
(2R,11aS)-2-히드록시-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 25)	31
(2R,11aS)-2-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 26)	24
(2S,11aS)-2,2-디플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온(실시예 28)	9

^*이 화합물은 (3aS)-2,3,3a,4-테트라히드로-1H,1H-피롤로[2,1-c]벤즈옥사제핀-10-온이라고 명칭하여 사용하는 문헌[Schultz, A.G. 등(J. Am. Chem Soc. 1988, 110, 7828-7841)]에 설명되어 있는 바와 같이 제조하였다.

Claims

하기 화학식 I을 갖는 벤즈옥사제핀 유도체 또는 이것의 약학적으로 허용가능한 염:

화학식 I

상기 식 중,

X는 CO 또는 SO₂를 나타내고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬옥시, (C_1-4)알킬옥시(C_1-4)알킬, CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, NR⁸R⁹, NR⁸COR¹⁰, 및 CONR⁸R⁹ 중에서 선택되며,

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H 또는 (C_1-4)알킬이고,

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H 또는 (C_1-4)알킬이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 O, S 또는 NR¹¹ 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하고,

R¹⁰은 (C_1-4)알킬이며,

R¹¹은 (C_1-4)알킬이고,

A는 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내며, 상기 잔기는 임의로 산소 원자를 함유하고, 상기 고리는 (C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬옥시, 히드록시, 할로겐 및 옥소 중에서 선택된 1~3개의 치환체에 의해 임의로 치환되며;

단, 상기 화학식 I의 화합물 중에서

X가 CO이고, 각각의 R¹~R⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃ 또는 (CH₂)₄를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물,

X가 CO이고, R¹이 H이며, R²가 메틸이고, 각각의 R³~R⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물,

X가 CO이고, R¹및 R²가 H이며, R³이 메틸이고, 각각의 R⁴~R⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물,

X가 CO이고, 각각의 R¹~R³이 H이며, R⁴가 메틸이고, 각각의 R⁵~R⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물, 및

X가 CO이고, 각각의 R¹~R⁴가 H이며, R⁵가 메틸이고, R⁶ 및 R⁷이 H이며, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물은 제외된다.
제1항에 있어서, X가 CO인 벤즈옥사제핀 유도체.
제2항에 있어서, R⁵, R⁶ 및 R⁷이 H이고, A가 (CH₂)₃을 나타내는 것인 벤즈옥사제핀 유도체.
제3항에 있어서, R¹, R², R³ 및 R⁴ 중 하나 이상이 할로겐인 벤즈옥사제핀 유도체.
(R)-7-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온,

(S)-7-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온,

(S)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온,

(R)-9-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사 제핀-5-온, 및

(S)-6-플루오로-2,3,11,11a-테트라히드로-1H,5H-피롤로[2,1-c][1,4]벤즈옥사제핀-5-온 중에서 선택된 벤즈옥사제핀 유도체.
신경변성 장애, 인식 또는 기억 기능장애, 노화로부터 발생할 수 있는 바와 같은 기억 및 학습 장애, 주의력 장애, 외상, 발작, 간질, 알츠하이머병, 우울증, 정신분열증, 정신병성 장애, 불안, 성 기능장애, 자폐증, 또는 신경성 제제 또는 약물 남용 및 알콜 중독으로부터 발생되는 장애 또는 질환의 치료법에 사용하기 위한 하기 화학식 I을 갖는 벤즈옥사제핀 유도체:

화학식 I

상기 식 중,

X는 CO 또는 SO₂를 나타내고,

R¹, R², R³ 및 R⁴는 독립적으로 H, (C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬옥시, (C_1-4)알킬옥시(C_1-4)알킬, CF₃, 할로겐, 니트로, 시아노, NR⁸R⁹, NR⁸COR¹⁰, 및 CONR⁸R⁹ 중에서 선택되며,

R⁵, R⁶ 및 R⁷은 독립적으로 H 또는 (C_1-4)알킬이고,

R⁸ 및 R⁹는 독립적으로 H 또는 (C_1-4)알킬이거나, 또는 R⁸ 및 R⁹는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 5원 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하며, 상기 고리는 임의로 O, S 또는 NR¹¹ 중에서 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하고,

R¹⁰은 (C_1-4)알킬이며,

R¹¹은 (C_1-4)알킬이고,

A는 4~7원 포화 헤테로시클릭 고리의 잔기를 나타내며, 상기 잔기는 임의로 산소 원자를 함유하고, 상기 고리는 (C_1-4)알킬, (C_1-4)알킬옥시, 히드록시, 할로겐 및 옥소 중에서 선택된 1~3개의 치환체에 의해 임의로 치환된다.
제6항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 벤즈옥사제핀 유도체를 이에 대한 약학적으로 허용가능한 담체와 함께 포함하고, 신경변성 장애, 인식 또는 기억 기능장애, 노화로부터 발생할 수 있는 바와 같은 기억 및 학습 장애, 주의력 장애, 외상, 발작, 간질, 알츠하이머병, 우울증, 정신분열증, 정신병성 장애, 불안, 성 기능장애, 자폐증, 또는 신경성 제제 또는 약물 남용 및 알콜 중독으로부터 발생되는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약학 조성물.
중추 신경계에서 AMPA 수용체에 의해 매개된 시냅스 반응의 강화에 반응하는 신경학적 질환 및 정신의학적 장애를 치료하기 위한, 제4항에 정의된 바와 같은 화학식 I의 벤즈옥사제핀 유도체를 포함하는 약제로서,

상기 질환 또는 장애는 신경변성 장애, 인식 또는 기억 기능장애, 노화로부터 발생할 수 있는 바와 같은 기억 및 학습 장애, 주의력 장애, 외상, 발작, 간질, 알츠하이머병, 우울증, 정신분열증, 정신병성 장애, 불안, 성 기능장애, 자폐증, 또는 신경성 제제 또는 약물 남용 및 알콜 중독으로부터 발생되는 장애 또는 질환 중에서 선택되는 것인 약제.
삭제
삭제