DE602004012572T2 - Makrozyklische verbindungen mit asparaginproteasehemmender wirkung und deren pharmazeutische verwendung - Google Patents
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue makrocyclische Verbindungen, deren Herstellung, deren Verwendung als Pharmazeutika und auf diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
- Spezieller bezieht sich die Erfindung auf Verbindungen der Formelworin
R1 für (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C4)-Alkylthio-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht,
R2 und R4 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl stehen, oder
R2 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, optional substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden,
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
X1 für CH2 steht,
X2 für CH2, O, S, CO, COO, OCO, NHCO, CONH oder NR steht, wobei R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
Y für (C1-C8)-Alkylen, (C1-C8)-Alkylenoxy-(C1-C6)-alkylen, (C1-C8)-Alkenylen oder (C1-C8)-Alkenylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht,
Ar für einen Phenylring steht, der optional monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch unabhängig Hydroxy oder Halogen, wobei sich X1 und X2 in meta-Position oder para-Position zueinander befinden, und
entweder
Z für CO steht,
AA für eine natürliche oder nicht natürliche alpha-Aminosäure steht, und
n für 0 oder 1 steht,
oder
Z für SO2 steht,
AA für optional substituiertes Ethylencarbonyl steht, das von einer natürlichen oder nicht natürlichen Aminosäure unter Ersatz von Stickstoff in der alpha-Aminogruppe durch eine Methylengruppe abgeleitet ist, und
n für 1 steht,
in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes. - Halogen steht für Fluor, Brom, Chlor oder Iod.
- Stehen R2 und/oder R4 für substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl, oder bilden sie zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine substituierte Piperidino-, Pyrrolidinyl-, Morpholino- oder Piperazinylgruppe, dann können die Substituenten ein bis drei Gruppen sein, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C4)-Alkylsulfanyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Sulfonyl, Cyano, Oxo, Hetero-(C3-C7)-cycloalkyl oder Heteroaryl.
- Stehen R2 und/oder R4 für substituiertes Aryl oder Heteroaryl, dann können die Substituenten ein bis drei Gruppen sein, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbamoyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Hydroxy-(C1-C4)-alkyl.
- Aryl ist ein aromatischer 6-gliedriger Ring, der optional mono-, di- oder trisubstituiert ist durch Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbamoyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Hydroxy-(C1-C4)-alkyl. Dieser Ring kann auch mit einem Cycloalkylring oder einem weiteren aromatischen oder heteroaromatischen Ring fusioniert sein, beispielsweise unter Bildung von Naphthyl, Chinolinyl oder Indolyl.
- Heteroaryl ist ein aromatischer 5- oder 6-gliedriger Ring, worin 1, 2 oder 3 Atome Heteroatome sind, die unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S, und der unabhängig mono-, di- oder trisubstituiert ist mit Hydroxy oder Halogen. Heteroaryl ist beispielsweise 1-Methyl-1H-pyrrol-2-yl oder 1H-Imidazol-2-yl. Es kann auch mit einem Cycloalkylring oder einem weiteren aromatischen oder heteroaromatischen Ring fusioniert sein, beispielsweise unter Bildung von Chinolinyl oder Indolyl.
- Eine Alkylgruppe oder Alkoxygruppe ist gerade oder verzweigt und ist vorzugsweise Methyl oder Methoxy.
- In der Formel I sind die folgenden Bedeutungen vorzugsweise unabhängig, kollektiv oder in irgendeiner Kombination oder Subkombination bevorzugt.
- R1 steht vorzugsweise für (C1-C8)-Alkyl, bevorzugter für (C1-C4-Alkyl), und besonders für Methyl, Ethyl oder Propyl.
- R2 steht vorzugsweise für (C1-C8)-Alkyl, bevorzugter für (C1-C6-Alkyl), und besonders für Methyl, Ethyl oder Propyl, oder Butyl, wie n-Butyl, sec-Butyl oder tert-Butyl.
- R3 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
- R4 steht vorzugsweise für Wasserstoff.
- X2 steht vorzugsweise für Methylen oder Sauerstoff.
- Y steht vorzugsweise für C1-C8-Alkylen, bevorzugter für (C3-C6)-Alkylen.
- Ar ist vorzugsweise unsubstituiertes Phenylen, worin sich X1 und X2 in meta-Position zueinander befinden.
- AA ist vorzugsweise ausgewählt aus -N(H)-CH(CH3)-C(O)-, -CH2-CH(CH3)-C(O)- und -CH2-CH2-C(O)-.
- Eine bevorzugte Ausführungsform bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, worin
R1 für (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C4)-Alkylthio-(C1-C4)-alkyl, (C1-C5)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht,
R2 und R4 unabhängig stehen für - (a) Wasserstoff,
- (b) (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, wobei diese Reste jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C4)-Alkylsulfanyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Sulfonyl, Cyano, Oxo, Hetero-(C3-C7)-cycloalkyl oder Heteroaryl, oder
- (c) Aryl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, worin in den letzten beiden Resten das Heteroaryl für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, worin 1, 2 oder 3 Atome Heteroatome sind, die unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S, worin alle Reste optional substituiert sind durch ein bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbamoyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, oder
- Eine besonders bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Verbindungen der Formel I, worin
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für (C1-C6)-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff steht,
X1 für CH2 steht,
X2 für CH2 oder O steht,
Y für (C1-C8)-Alkylen steht,
Ar für unsubstituiertes Phenylen steht, wobei sich X1 und X2 in meta-Position zueinander befinden, und
entweder
Z für CO steht,
AA für eine natürliche oder nicht natürliche alpha-Aminosäure steht, und
n für 0 oder 1 steht,
oder
Z für SO2 steht,
AA für optional substituiertes Ethylencarbonyl steht, das von einer natürlichen oder nicht natürlichen Aminosäure unter Ersatz von Stickstoff in der alpha-Aminogruppe durch eine Methylengruppe abgeleitet ist, und
n für 1 steht. - Stärker bevorzugt sind Verbindungen der Formel I, worin
R1 für (C1-C4)-Alkyl steht,
R2 für (C1-C6)-Alkyl steht,
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
R4 für Wasserstoff steht, X1 für CH2 steht,
X2 für CH2 oder O steht,
Y für (C1-C8)-Alkylen steht,
Ar für unsubstituiertes Phenylen steht, wobei sich X1 und X2 in meta-Position zueinander befinden, und
entweder
Z für CO steht,
AA für -N(H)-CH(CH3)m-C(O)- oder -N(H)-CH2-C(O)- steht, und
n für 0 oder 1 steht,
oder
Z für SO2 steht,
AA für -CH2-CH(CH3)-C(O)- oder -CH2-CH2-C(O)- steht, und
n für 1 steht. - Am meisten bevorzugt sind die in den Beispielen beschriebenen Verbindungen.
- Ein weiterer Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel I und ihrer Salze, durch die Stufen
- (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel
I, worin Z für
CO steht, Cyclisierung der Amidbildung einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y, Ar, AA und n wie oben definiert sind, oder
- (b) zur Herstellung der Formel I, worin Z für SO2 steht
und Y für
(C1-C8)-Alkenylen
oder (C1-C8)-Alkenylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht,
Cyclisierung durch Metathese einer Verbindung der Formel worin R1, R2, R3, R4, X1, X2, Ar und AA wie oben definiert sind und L1 und L2 unabhängig für Alkylen oder Alkylenoxyalkylen stehen, oder
- (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für SO2 steht und Y für (C1-C8)-Alkylen oder (C1-C8)-Alkylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht, Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin Z für SO2 steht und Y für (C1-C8)-Alkenylen oder (C1-C8)-Alkenylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht,
- Diese Umsetzungen können nach bekannten Verfahren durchgeführt werden, so dass die Cyclisation gemäß Verfahren A beispielsweise wie in Beispiel 1 beschrieben vorgenommen werden kann.
- Die Verarbeitung der Reaktionsgemische und die Reinigung der so erhaltenen Verbindungen können entsprechend bekannter Verfahren durchgeführt werden.
- Säureadditionssalze können aus den freien Basen in bekannter Weise und umgekehrt hergestellt werden.
- Das Ausgangsmaterial der Formel II kann beispielsweise ebenfalls entsprechend der Beschreibung im Beispiel 1 hergestellt werden.
- Die Verbindungen der Formel I und deren pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze, die im Folgenden einfach als erfindungsgemäße Mittel bezeichnet werden, verfügen über wertvolle pharmakologische Eigenschaften, wenn sie in vitro und an Tieren getestet werden, und eignen sich daher als Pharmazeutika.
- Die erfindungsgemäßen Mittel sind Inhibitoren von Asparaginproteasen und können daher für die Behandlung von Störungen verwendet werden, bei denen eine Prozessierung solcher Enzyme involviert ist. Sie hemmen vor allem eine beta-Sekretase und hemmen als solche die Bildung von beta-Amyloid und die anschließende Aggregation zu Oligomeren und Fibrillen.
- Test 1: Inhibition von BACE
- Rekombinantes BACE (extrazellulare Domain, exprimiert in Baculovirus und gereinigt unter Anwendung von Standardverfahren) mit einer Konzentration von 6 nM wird mit der Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen während 1 h bei Raumtemperatur in 100 mM Acetatpuffer, pH 4,5, mit einem Gehalt von 0,1% CHAPS inkubiert. Sodann wird synthetisches Peptidsubstrat Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (DNP) bis zu einer Endkonzentration von 3 μM zugegeben und die Erhöhung der Fluoreszenz bei einer Exzitation von 325 nm und einer Emission bei 400 nm in einem Mikroplatten-Spektrofluorimeter während 20 min in Intervallen von 1 min aufgezeichnet. Anschließend werden die IC50 Werte aus der prozentualen Inhibition der Aktivität von BACE als eine Funktion einer Konzentration der Testverbindung berechnet.
- Test 2: Inhibition von BACE-2
- Rekombinantes BACE-2 (extrazellulare Domain, exprimiert in Baculovirus und gereinigt unter Anwendung von Standardverfahren) mit einer Konzentration von 2,5 nM wird mit der Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen während 1 h bei Raumtemperatur in 100 mM Acetatpuffer, pH 4,5, mit einem Gehalt von 0,1% CHAPS inkubiert. Sodann wird synthetisches Peptidsubstrat Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (DNP) bis zu einer Endkonzentration von 3 μM zugegeben und die Erhöhung der Fluoreszenz bei einer Exzitation von 325 nm und einer Emission bei 400 nm in einem Mikroplatten-Spektrofluorimeter wahrend 20 min in Intervallen von 1 min aufgezeichnet. Anschließend werden die IC50 Werte aus der prozentualen Inhibition der Aktivität von BACE-2 als eine Funktion einer Konzentration der Testverbindung berechnet.
- Test 3: Inhibition von Cathepsin D
- Rekombinantes Cathepsin D (exprimiert als Procathepsin D in Baculovirus, gereinigt unter Anwendung von Standardverfahren und aktiviert durch Inkubation in Natriumformiatpuffer vom pH 3,7) wird mit der Testverbindung bei verschiedenen Konzentrationen während 1 h bei Raumtemperatur in 100 mM Natriumformiatpuffer vom pH 3,1 inkubiert. Sodann wird synthetisches Peptidsubstrat Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2 bis zu einer Endkonzentration von 2 μM zugegeben und die Erhöhung der Fluoreszenz bei einer Exzitation von 325 nm und einer Emission bei 400 nm in einem Mikroplatten-Spektrofluorimeter während 20 min in Intervallen von 1 min aufgezeichnet. Anschließend werden die IC50 Werte aus der prozentualen Inhibition der Aktivität von Cathepsin D als eine Funktion einer Konzentration der Testverbindung berechnet.
- Test 4: Inhibition einer Zellfreisetzung von Amyloidpeptid 1–40
- Ovarzellen vom Chinesichen Hamster werden mit dem Gen für ein Amyloidvorlauferprotein transfiziert. Sodann werden die Zellen in einer Dichte von 8000 Zellen pro Loch auf eine Mikrotiterplatte mit 96 Löchern plattiert und 24 h in einem DMEM Zellkulturmedium mit einem Gehalt von 10% FCS kultiviert. Die Testverbindung wird in verschiedenen Konzentrationen zu den Zellen gegeben, und die Zellen werden 24 h in Gegenwart der Testverbindung kultiviert. Die Überstände werden gesammelt, und die Konzentration an Amyloidpeptid 1 bis 40 wird unter Verwendung eines Sandwich ELISA bestimmt. Die Stärke der Verbindung wird aus der prozentualen Inhibition einer Freisetzung von Amyloidpeptid als eine Funktion der Konzentration der Testverbindung berechnet.
- Test 5: Cytotoxizität
- Die Cytotoxizität der Verbindungen wird bestimmt unter Verwendung von Ovarialzellen des chinesischen Hamsters, die mit dem Gen für das Amyloidvorläuferprotein transfiziert sind. Die Zellen werden mit einer Dichte von 8000 Zellen/Vertiefung in einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen plattiert und 24 h in einem DMEM-Zellkulturmedium kultiviert, das 10% FCS enthält. Die Testverbindung wird den Zellen mit verschiedenen Konzentrationen zugegeben, und die Zellen werden 24 h in Gegenwart einer Testverbindung kultiviert. Nach Entfernung des Überstands wird die prozentuale Menge an lebenden und toten Zellen unter angenommen einer colorimetrischen Ablesung (MTS-Verfahren) bestimmt, wodurch Mitochondriendehydrogenaseenzyme in lebenden Zellen gemessen werden.
- Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich daher beispielsweise für die Behandlung und/oder Prävention neurologischer oder vaskularer Störungen, die mit einer Bildung von beta-Amyloid und/oder einer Aggregation abhängig sind, beispielsweise neurodegenerativer Krankheiten, wie Alzheimer-Krankheit, Down-Syndrom, Gedächtnisstörung, Kognitionsstörung, Demenz, Amyloidneuropathien, Hirmnflammation, Nerventrauma, Hirntrauma, Vaskularamyloidose oder Zerebralhämorrhagie mit Amyloidose.
- Einige der erfindungsgemäßen Mittel inhibieren auch BACE-2 (Spaltungsenzym 2 der beta-Seite von APP) oder Cathepsin D, bei denen es sich um enge Homologe des Pepsintyps der Aspartylproteasen handelt. Infolge der Korrelation einer Expression von BACE-2 und CathD mit einem starker tumorgenen und metastatischen Potenzial von Tumorzellen, eignen sich solche Inhibitoren zur Suppression des Metastaseprozesses, der mit Tumorzellen assoziiert ist.
- Für die oben erwähnten Indikationen schwankt die geeignete Dosis natürlich in Abhängigkeit von beispielsweise der verwendeten Verbindung, dem Wirt, der Verabreichungsart und der Art und Schwere des zu behandelnden Zustands. Allgemein sind jedoch zufriedenstellende Ergebnisse zu erwarten bei einer Tagesdosis von etwa 0,1 bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 50 mg/kg, Körpergewicht des Tieres. Bei größeren Säugern, wie beispielsweise Menschen, liegt eine indizierte Tagesdosis im Bereich von etwa 10 bis etwa 2000, vorzugsweise von etwa 10 bis etwa 200 mg, eines erfindungsgemäßen Mittels, das zweckmäßigerweise beispielsweise verabreicht wird in unterteilten Dosen von bis zu viermal täglich oder in einer verzögert freisetzenden Form (Sustained Release Form).
- Das erfindungsgemäße Mittel kann auf irgendeinem herkömmlichen Weg verabreicht werden, besonders enteral, vorzugsweise oral, beispielsweise in Form von Tabletten oder Kapseln, oder parenteral, beispielsweise in Form injizierbarer Lösungen oder Suspensionen.
- Entsprechend der obigen Ausführungen gehört zur vorliegenden Erfindung auch ein erfindungsgemäßes Mittel für eine Verwendung als ein Pharmazeutikum, beispielsweise für die Behandlung neurologischer oder vaskularer Störungen, die mit einer Bildung und/oder Aggregation von beta-Amyloid in Beziehung stehen.
- Weiter gehört zur vorliegenden Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die ein erfindungsgemäßes Mittel in Assoziation mit wenigstens einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel umfasst. Solche Zusammensetzungen können auf herkömmliche Weise hergestellt werden. Einheitsdosierungsformen enthalten beispielsweise etwa 1 bis etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 1 bis etwa 500 mg, eines erfindungsgemäßen Mittels.
- Die erfindungsgemäßen Mittel können allein oder in Kombination mit anderen wirksamen pharmazeutischen Mitteln für die Behandlung der oben erwähnten Zustände verwendet werden. Diese anderen pharmazeutischen Mittel können ausgewählt sein besonders aus Donepezilhydrochlorid, beispielsweise in Form des Handelsprodukts Aricept®, aus Rivastigmin, beispielsweise in Form des Handelsprodukts Exelon®, und aus Galantaminhydrobromid, beispielsweise in Form des Handelsprodukts Reminyl®.
- Die pharmazeutische Kombination kann in Form einer Einheitsdosierungsform, wobei jede Einheitsdosis eine vorbestimmte Menge der beiden Komponenten umfasst, im Gemisch mit geeigneten pharmazeutischen Trägern oder Verdünnungsmitteln, vorliegen. Alternativ kann die Kombination auch in Form einer Packung vorliegen, die beide Komponenten separat enthält, beispielsweise einer Packung oder einer Abgabevorrichtung, die für die gleichzeitige oder separate Verabreichung der beiden Wirkstoffe geeignet sind, worin diese Mittel getrennt angeordnet sind.
- Die vorliegende Erfindung betrifft auch die Verwendung eines erfindungsgemäßen Mittels zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung irgendwelcher neurologischer oder vaskularer Störungen, die mit einer Bildung und/oder Aggregation von beta-Amyloid im Zusammenhang stehen.
- In einem wiederum weiteren Aspekt bezieht sich die vorliegende Erfindung auch auf ein Verfahren für die Behandlung irgendwelcher neurologischer oder vaskularer Störungen, die mit einer Bildung und/oder Aggregation von beta-Amyloid in Beziehung stehen, bei einem behandlungsbedürftigen Patienten, indem einem solchen Subjekt eine therapeutisch wirksame Menge eines erfindungsgemäßen Mittels verabreicht wird.
- Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele weiter illustriert.
- Allgemeine Abkürzungen:
-
-
- BOC
- tert-Butoxycarbonyl
- BOP
- Benzotriazol-1-yloxytris-(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorphosphat
- DMPU
- N,N'-Dimethylpropylenharnstoff
- EDCI
- 1-Ethyl-3-[3-(dimethylamino)-propyl]-carbodiimidhydrochlorid
- EtOAc
- Ethylacetat
- h
- Stunden
- HOBt
- Hydroxybenzotriazol
- HPLC
- Hochdruckflüssigkeitschromatographie
- min
- Minuten
- MS
- Massenspektroskopie
- RT
- Raumtemperatur
- TFA
- Trifluoressigsäure
- THF
- Tetrahydrofuran
- Beispiel 1
- (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((10S,13S)-10-methyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.3.1]-nonadeca-1(18),15(19),16-trien-13-yl)-butyramid
- a) [1-Benzolsulfonyl-2-(3-benzyloxyphenyl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- Eine Suspension von (3-Benzyloxyphenyl)-acetaldehyd (20,6 g, 91 mmol), tert-Butylcarbamat (10,7 g, 91 mmol, 1 Äquiv.), Natriumbenzolsulfinat (18,3 g, 109 mmol, 1,2 Äquiv.) und Ameisensäure (5,2 ml, 137 mmol, 1,5 Äquiv.) in 155 ml Acetonitril wird 4 h bei 80°C gerührt. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch in EtOAc aufgenommen. Sodann wird die Lösung mit einer Bicarbonatlösung und einer Salzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (37,3 g) wird ohne weitere Reinigung für die nächste Stufe verwendet.
- b) [(S*)-2-(3-Benzyloxyphenyl)-1-((S*)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- 5H-Furan-2-on (11,2 ml, 160 mmol, 2 Äquiv.) in THF (60 ml) wird langsam zu einer Lösung von Lithiumdiisopropylamid (80 ml einer im Handel erhältlichen 2M Lösung in THF/Heptan/Ethylbenzol, 160 mmol, 2 Äquiv.) in THF (180 ml) bei –78°C gegeben. Das Gemisch wird weitere 20 min bei 78°C gerührt und dann bei der gleichen Temperatur mit [1-Benzolsulfonyl-2-(4-benzyloxyphenyl)-ethyl]-carbaminsäuretert-butylester (37,3 g, 80 mmol) in THF (220 ml) versetzt. Nach weiterer Rührung während 45 min bei –78°C erfolgt ein Zusatz einer wässrigen Bicarbonatlösung, worauf das Reaktionsgemisch in EtOAc aufgenommen wird. Die organische Schicht wird mit einer Bicarbonatlösung und einer Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Der durch Verdampfung des Lösemittels erhaltene Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel unter Verwendung von Hexan/EtOAc 9/1 bis 7/3 gereinigt. Das Produkt wird aus Ether/Hexan umkristallisiert, wodurch die gewünschte Verbindung in Form weißer Kristalle erhalten wird.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,45-7,2 (m, 7H), 6,9-6,85 (m, 3H), 6,06 (d, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,90 (d, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,20 (q, 1H), 3,01 (dd, 1H), 2,91 (dd, 1H), 1,38 (s, 9H). - c) [(S*)-2-(3-Benzyloxyphenyl)-1-((S*)-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- [(S*)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((S*)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (11,1 g, 27 mmol) in THF (550 ml) wird mit einem Pt/C-Katalysator (5% Engelhard 4709, 2,3 g) während 1 h bei Raumtemperatur hydriert (1 atm H2). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Durch eine anschließende Reinigung mittels Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Hexan zu Hexan/EtOAc 55/45 während 40 min) wird das gewünschte Produkt als ein gelbliches Öl erhalten.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,45-7,2 (m, 6H), 6,9-6,8 (m, 3H), 5,06 (s, 2H), 4,61 (d, 1H), 4,44 (t, 1H), 4,00 (q, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,85 (dd, 1H), 2,6-2,45 (m, 2H), 2,15-2,1 (m, 2H), 1,42 (s, 9H). - d) [(S*)-2-(3-Benzyloxyphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- Eine Lösung von [(S*)-2-(4-Benzyloxyphenyl)-1-((S*)-5-oxo-2,5-dihydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (11,4 g, 27,7 mmol) in THF (35 ml) und DMPU (5 ml, 42 mmol, 1,5 Äquiv.) wird tropfenweise bei –78°C mit Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid (55 ml 1M Lösung in THF, 55 mmol, 2 Äquiv.) versetzt. Nach weiterer Rührung während 45 min bei –78°C wird Methyliodid tropfenweise zugegeben und das Gemisch weitere 3 h bei –78°C gerührt. Sodann erfolgt ein Zusatz von Propionsäure (10,3 ml, 138 mmol, 5 Äquiv.) und anschließend von Wasser (10 ml). Nach Erwärmung auf 0°C wird eine 10%-ige Lösung von Citronensäure (72 ml) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Bicarbonat, 0,1 N Natriumsulfit und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Durch chromatographische Reinigung über Silicagel (Hexan/EtOAc 9/1 bis 4/1) und einer anschließenden Umkristallisation aus Ether/Hexan werden weiße Kristalle erhalten.
MS(LC/MS): 448 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,45-7,2 (m, 6H), 6,9-6,8 (m, 3H), 5,05 (s, 2H), 4,53 (d, 1H), 4,45 (t, 1H), 4,00 (q, 1H), 2,93-2,85 (m, 2H), 2,74-2,68 (m, 1H), 2,41-2,34 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,41 (s, 9H), 1,26 (d, 3H). - e) [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Benzyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- [(S*)-2-(3-Benzyloxyphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (4,0 g, 9,4 mmol) wird in Butylamin (200 ml) gelöst und die Lösung wird 18 h in einem Heizbad auf 90°C erhitzt. Das Butylamin wird verdampft und der Rückstand aus Dichlormethan/Ether/Hexan umkristallisiert, wodurch weiße Kristalle erhalten werden.
MS(LC/MS): 521 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,45-7,15 (m, 6H), 6,9-6,8 (m, 3H), 5,91 (s, 1H), 5,04 (s, 2H), 4,89 (d, 1H), 3,7-3,6 (m, 2H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,9-2,85 (m, 2H), 2,6-2,5 (m, 1H), 1,75-1,6 (m, 2H), 1,5-1,25 (m, 4H), 1,41 (s, 9H), 1,12 (d, 3H), 0,92 (t, 3H). - f) {(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Benzyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester
- [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Benzyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentyl]-carbaminsäure-tert-butylester (4,4 g, 8,8 mmol) wird in Trifluoressigsäure (95 ml) gelöst, und die Lösung wird 1,25 h bei Raumtemperatur gerührt. Der nach Verdampfung des Lösemittels erhaltene Rückstand wird einige Male erneut in Ether gelöst und dann wiederum getrocknet, wodurch ein weißer Schaum (3,92 g, 9,0 mmol) erhalten wird. Der Schaum wird in Dichlormethan (210 ml) und BOC-L-Alanin (1,05 g, 10,8 mmol, 1,2 Äquiv.), EDCI (2,59 g, 13,5 mmol, 1,5 Äquiv.), HOBt (1,46 g, 10,8 mmol, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (3,76 g, 27 mmol, 3 Äquiv.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc extrahiert und die organische Schicht mit 0,5 N HCl, Kochsalzlösung, Bicarbonat und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat ge trocknet. Durch Verdampfung des Lösemittels und Umkristallisation des Rückstands aus Dichlormethan/Ether/Hexan wird das gewünschte Produkt als ein etwa 1/1-Gemisch von Diastereomeren erhalten.
MS(LC/MS): 593 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,45-7,15 (m, 6H), 6,9-6,8 (m, 3H), 6,47/6,30 (d, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,08 (s, 2H), 5,0-4,85 (m, 1H), 4,1-3,98 (m, 2H), 3,77-3,70 (m, 1H), 3,3-3,15 (m, 2H), 2,95-2,85 (m, 2H), 2,6-2,5 (m, 1H), 1,8-1,55 (m, 3H), 1,5-1,4 (m, 10H), 1,4-1,3 (m, 2H), 1,26/1,20 (d, 3H), 1,12-1,08 (m, 3H), 0,95-0,9 (m, 3H). - g) {(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-2-hydroxy-1-(3-hydroxybenzyl)-pentylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester
- {(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Benzyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (4,44 g, 7,8 mmol) wird 4 h bei Raumtemperatur in Ethanol (240 ml) mit Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,69 g) hydriert (1 atm H2). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat eingedampft, wodurch ein weißer Schaum als etwa ein 1/1-Gemisch von Diastereomeren erhalten wird.
MS(LC/MS): 502 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,14 (t, 1H), 6,78-6,7 (m, 3H), 6,65/6,55 (d, 1H), 6,25/6,08 (s, 1H), 5,26/5,08 (d, 1H), 4,15-3,95 (m, 2H), 3,75-3,7 (m, 1H), 3,3-3,15 (m, 2H), 2,93-2,8 (m, 2H), 2,65-2,52 (m, 1H), 2,0-1,5 (m, 5H), 1,5-1,4 (m, 10H), 1,4-1,3 (m, 2H), 1,30/1,25 (d, 3H), 1,15-1,10 (m, 3H), 0,94 (t, 3H). - h) 6-{3-[(2S*,3S*,5R*)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylaminopropionylamino)-5-butylcarbamoyl-3-hydroxyhexyl]-phenoxy}-hexansäure-tert-butylester
- {(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-2-hydroxy-1-(3-hydroxybenzyl)-pentylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (1,20 g, 2,5 mmol) wird in Aceton (250 ml) gelöst, worauf die Lösung mit 6-Bromhexansäure-tert-butylester (CAS 65868-63-5, 0,94 g, 3,8 mmol, 1,5 Äquiv.), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,04 g, 7,5 mmol, 3 Äquiv.) und Kaliumiodid (0,42 g, 2,5 mmol, 1 Äquiv.) behandelt. Das Gemisch wird 5 Tage auf Rückflusstemperatur (Radtemperatur 75°C) erhitzt. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Flashmaster, Dichlormethan/MeOH 90/10, wobei gemischte Fraktionen gesammelt und wieder einer Chromatographie unterzogen werden). Nach insgesamt 5 Chromatographien und Umkristallisation aus Ether/Hexan werden weiße Kristalle als etwa 1/1-Gemisch von Diastereomeren erhalten.
MS(LC/MS): 672 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, C2D2Cl4): 7,25 (t, 1H), 6,88-6,82 (m, 3H), 6,32/6,20 (d, 1H), 5,33/5,17 (s, 1H), 4,43/4,33 (d, 1H), 4,15-4,03 (m, 4H), 3,82 (s, 1H), 3,45-3,2 (m, 3H), 3,03-2,90 (m, 2H), 2,60-2,53 (m, 1H), 2,33 (t, 2H), 1,90-1,80 (m, 2H), 1,80-1,65 (m, 3H), 1,65-1,4 (m, 25H), 1,35/1,32 (d, 3H), 1,19 (d, 3H), 1,03 (t, 3H). - i) (S)-1-{(1S,2S,4R)-4-Butylcarbamoyl-1-[3-(5-carboxypentyloxy)-benzyl]-2-hydroxypentylcarbamoyl}-ethylammoniumtrifluoracetat
- 6-{3-[(2S*,3S*,5R*)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylaminopropionylamino)-5-butylcarbamoyl-3-hydroxyhexyl]-phenoxy}-hexansäure-tert-butylester (1,25 g, 1,9 mmol) wird in Trifluoressigsäure (40 ml) und Wasser (4,5 ml) bei 0°C gelöst und 30 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 380 ml kaltem Wasser verdünnt, und die Lösemittel werden unter Raumtemperatur verdampft. Die zwei enantiomerreinen Diasteromeren werden durch präparative HPLC (Nucleosil 100-5C18, Wasser/Acetonitril 90/10 bis Acetonitril) aufgetrennt. Das erste Diastereomer wird in einer Reinheit von etwa 80% gewonnen und direkt für die nächste Stufe verwendet.
MS(LC/MS): 516 (M+Na). - j) (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((10S,13S)-10-methyl-8,11-dioxo-2-oxa-9,12-diazabicyclo[13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-13-yl)-butyramid
- (S)-1-{(1S,2S,4R)-4-Butylcarbamoyl-1-[3-(5-carboxypentyloxy)-benzyl]-2-hydroxypentylcarbamoyl}-ethylammoniumtrifluoracetat (0,26 g, 0,43 mmol) wird in DMF (60 ml) gelöst und die Lösung wird mit BOP (0,28 g, 0,64 mmol, 1,5 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (0,47 ml, 2,8 mmol, 6,5 Äquiv.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei Raumtemperatur entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Durch Waschung mit 0,5 N HCl, Kochsalzlösung, Bicarbonatlösung und erneut mit Kochsalzlösung, Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Lösemittels wird das Rohprodukt erhalten. Dies wird durch präparative HPLC (Nucleosil 100-5C18, Wasser/Acetonitril 90/10 bis Acetonitril) gereinigt, wodurch die Titelverbindung nach einer Lyophilisation als ein weißes Pulver erhalten wird.
MS(LC/MS): 498 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,15 (t, 1H), 6,8-6,7 (m, 3H), 4,53 (q, 1H), 4,15-4,05 (m, 2H), 4,05 (d, 1H), 3,60 (dt, 1H), 3,18 (t, 2H), 2,86 (d, 1H), 2,73-2,6 (m, 2H), 2,27-2,22 (m, 1H), 2,16-2,10 (m, 1H), 1,84-1,65 (m, 4H), 1,55-1,3 (m, 8H), 1,27 (d, 3H), 1,17 (d, 3H), 0,95 (t, 3H). - Beispiel 2
- (2R*,4S*)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((9S,12S*)-9-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.3.1]-octadeca-1(18),14,16-trien-12-yl)-butyramid
- a) 5-{3-[(2S*,3S*,5R*)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylaminopropionylamino)-5-butylcarbamoyl-3-hydroxyhexyl]-phenoxy}-pentansäure-tert-butylester
- {(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-2-hydroxy-1-(3-hydroxybenzyl)-pentylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (siehe Beispiel 1 g), 1,30 g, 2,7 mmol) wird in Aceton (250 ml) gelöst, worauf die Lösung behandelt wird mit 5-Brompentansäure-tert-butylester (CAS 88987-42-2, 0,96 g, 4,1 mmol, 1,5 Äquiv.), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,12 g, 8,1 mmol, 3 Äquiv.) und Kaliumiodid (0,45 g, 2,7 mmol, 1 Äquiv.). Das Gemisch wird 7 Tage auf Rückflusstemperatur (Radtemperatur 75°C) gehalten. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel gereinigt (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10, wobei gemischte Fraktionen gesammelt und erneut chromatographiert werden). Nach insgesamt 4 chromatographischen Reinigungen wird ein weißer Schaum erhalten (etwa 1/1-Gemisch von Diastereomeren).
MS(LC/MS): 658 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,17 (t, 1H), 6,79-6,70 (m, 3H), 6,52 (d, 1H), 6,35 (d, 1H), 5,94 (t, 1H), 5,1-4,8 (m, 1H), 4,1-3,93 (m, 4H), 3,75-3,7 (m, 1H), 3,3-3,1 (m, 2H), 2,94-2,84 (m, 2H), 2,60-2,50 (m, 1H), 2,29 (t, 2H), 1,85-1,55 (m, 7H), 1,55-1,4 (m, 18H), 1,4-1,18 (m, 6H), 1,12-1,08 (m, 3H), 0,92 (t, 3H). - b) (S)-1-{(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-1-[3-(4-carboxybutoxy)-benzyl]-2-hydroxy-pentylcarbamoyl}-ethylammoniumtrifluoracetat
- 5-{3-[(2S*,3S*,5R*)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylaminopropionylamino)-5-butylcarbamoyl-3-hydroxyhexyl]-phenoxy}-pentansäure-tert-butylester (1,46 g, 2,3 mmol) wird in Trifluoressigsäure (49,5 ml) und Wasser (5,5 ml) bei 0 °C gelöst und 30 min gerührt. Die Lösemittel werden bei Raumtemperatur verdampft. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst und über Natriumsulfat getrocknet. Durch anschließende Verdampfung des Lösemittels wird ein viskoses Öl erhalten, das direkt für die nächste Stufe verwendet wird.
- c) (2R*,4S*)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((9S,12S*)-9-methyl-7,10-dioxo-2-oxa-8,11-diazabicyclo[12.3.1 ]octadeca-1(18),14,16-trien-12-yl)-butyramid
- (S)-1-{(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-1-[3-(4-carboxybutoxy)-benzyl]-2-hydroxypentylcarbamoyl}-ethylammoniumtrifluoracetat (0,90 g, 1,5 mmol) wird in DMF (210 ml) gelöst, und die Lösung wird mit BOP (1,0 g, 2,3 mmol, 1,5 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (1,69 ml, 9,9 mmol, 6,5 Äquiv.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei Raumtemperatur verdampft, und der Rückstand wird in EtOAc aufgenommen. Nach einer Waschung mit 0,5 N HCl, Kochsalzlösung, Bicarbonatlösung und erneut mit Kochsalzlösung, Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Lösemittels wird das Rohprodukt erhalten. Dies wird zuerst durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10) und dann durch präparative HPLC (Nucleosil 100-5C18, Wasser/Acetonitril 90/10 bis Acetonitril) gereinigt, wodurch nach einer Lyophilisation die Titelverbindung als ein weißes Pulver erhalten wird (12 mg, Gemisch von Diastereomeren).
MS (LC/MS): 484 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 8,04/7,85 (d, 1H), 7,93/7,42 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,10 (t, 1H), 6,8-6,6 (m, 3H), 4,95/4,70 (d, 1H), 4,2-4,0 (m, 2H), 3,95-3,35 (m, 3H), 3,05-2,9 (m, 2H), 2,85-2,55 (m, 2H), 2,4-2,3 (m, 2H), 2,25-2,05 (m, 1H), 1,75-1,45 (m, 5H), 1,45-0,9 (m, 10H), 0,87 (t, 3H). - Beispiel 3
- (2R*,4S*)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((8S,11S*)-8-methyl-6,9-dioxo-2-oxa-7,10-diazabicyclo[11.3.1]-heptadeca-1(17), 13,15-trien-11-yl)-butyramid
- a) 4-{3-[(2S*,3S*,5R*)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylaminopropionylamino)-5-butylcarbamoyl-3-hydroxyhexyl]-phenoxy}-buttersäure-tert-butylester
- {(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-2-hydroxy-1-(3-hydroxybenzyl)-pentylcarbamoyl]-ethyl}-carbaminsäure-tert-butylester (siehe Beispiel 1 g), 1,30 g, 2,7 mmol) wird in Aceton (250 ml) gelöst, worauf die Lösung mit 5-Brompentansäure-tert-butylester (CAS 88987-42-2, 0,96 g, 4,1 mmol, 1,5 Äquiv.), wasserfreiem Kaliumcarbonat (1,12 g, 8,1 mmol, 3 Äquiv.) und Kaliumiodid (0,45 g, 2,7 mmol, 1 Äquiv.) behandelt wird. Das Gemisch wird 7 Tage auf Rückflusstemperatur gehalten (Radtemperatur 75°C). Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der rohe Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10, gereinigt, wobei gemischte Fraktionen gesammelt und erneut chromatographiert werden. Hierdurch wird ein weißer Schaum (etwa 1/1-Gemisch von Diastereomeren) erhalten.
MS (LC/MS): 644 (M+Na) - b) (S)-1-{(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-1-[3-(3-carboxypropoxy)-benzyl]-2-hydroxypentylcarbamoyl}-ethylammoniumtrifluoracetat
- 4-{3-[(2S*,3S*,5R*)-2-((S)-2-tert-Butoxycarbonylaminopropionylamino)-5-butylcarbamoyl-3-hydroxyhexyl]-phenoxy}-buttersäure-tert-butylester (1,45 g, 2,3 mmol) wird in Trifluoressigsäure (49,5 ml) und Wasser (5,5 ml) bei 0°C gelöst, und die Lösung wird 30 min gerührt. Sodann werden die Lösemittel durch Verdampfung bei Raumtemperatur entfernt. Der Rückstand wird in Dichlormethan gelöst, und die Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet. Durch anschließende Verdampfung des Lösemittels wird ein viskoses Öl erhalten, das direkt bei der nächsten Stufe verwendet wird.
MS(LC/MS): 488 (M+Na) - c) (2R*,4S*)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((85,11S*)-8-methyl-6,9-dioxo-2-oxa-7,10-diaza-bicyclo[11.3.1]octadeca-1(17),13,15-trien-11-yl)-butyramid
- (S)-1-{(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-1-[3-(3-carboxypropoxy)-benzyl]-2-hydroxypentylcarbamoyl}-ethylammoniumtrifluoracetat (0,77 g, 1,3 mmol) wird in DMF (180 ml) gelöst und die Losung wird mit BOP (0,88 g, 2,0 mmol, 1,5 Äquiv.) und Diisopropylethylamin (1,47 ml, 8,6 mmol, 6,5 Äquiv.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird bei Raumtemperatur entfernt und der Rückstand in EtOAc aufgenommen. Sodann erfolgt eine Waschung mit 0,5 N HCl, Kochsalzlösung, Bicarbonatlösung und erneut mit Kochsalzlösung, Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Lösemittels, wodurch das Rohprodukt erhalten wird. Dieses wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10) und durch anschließende präparative HPLC (Nucleosil 100-5C18, Wasser/Acetonitril 90/10 bis Acetonitril) gereinigt, wodurch die Titelverbindung nach einer Lyophilisation als ein weißes Pulver erhalten wird (Gemisch von Diastereomeren).
MS(LC/MS): 470 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 7,95-7,55 (m, 2H), 7,10-7,00 (m, 1H), 6,8-6,6 (m, 3H), 4,7-4,5 (m, 1H), 4,3-4,1 (m, 1H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,7-3,6 (m, 1H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,05-2,9 (m, 2H), 2,7-2,5 (m, 5H), 2,35-2,15 (m, 1H), 2,0-1,65 (m, 3H), 1,45-1,15 (m, 6H), 1,05-0,95 (m, 4H), 0,87 (t, 3H). - Beispiel 4
- (2R*,4S*)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((11S*,14S*)-11-methyl-9,9,12-trioxo-2-oxa-9lambda*6*-thia-13-azabicyclo[14.3.1]icosa-1(20),16,18-trien-14-yl)-butyramid
- a) [(1S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-2-hydroxy-1-(3-hydroxybenzyl)-pentyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Benzyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypenzyl]-carbaminsäure-tert-butylester (siehe Beispiel 1e), 0,24 g, 0,48 mmol) wird 2 h bei Raumtemperatur in Ethanol (30 ml) mit Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,060 g) hydriert (1 atm H2). Der Katalysator wird abfiltriert und das Filtrat verdampft. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 85/15) gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt als ein weißer Schaum erhalten wird.
MS(LC/MS): 431 (M+Na). - b) [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Allyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- [(S*,2S*,4R*)-4-Butylcarbamoyl-2-hydroxy-1-(3-hydroxybenzyl)-pentyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,60 g, 1,47 mmol), wasserfreiem Kaliumcarbonat (0,61 g, 4,4 mmol, 3 Äquiv.), Kaliumiodid (0,244 g, 1,47 mmol, 1 Äquiv.) und 3-Brompropen (0,186 ml, 2,2 mmol, 1,5 Äquiv.) wird in trockenem Aceton (150 ml) gelöst und die Lösung wird 3 Tage unter Rückflusstemperatur (Radtemperatur 75°C) gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Verdampfung von den Lösemitteln befreit. Durch chromatographische Reinigung über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10) und anschließende Umkristallisation aus Ether/Hexan wird das Titelprodukt als ein weißer Feststoff erhalten.
MS(LC/MS): 471 (M+Na) - c) (2R*,4S*,5S*)-6-(3-Allyloxyphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-5-[(S*)-2-(pent-4-en-1-sulfonyl)-propionylamino]-hexansäurebutylamid
- [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Allyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypenzyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,26 g, 0,58 mmol) wird in 4N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan gelöst, und die Lösung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand bei niedrigem Druck getrocknet. Der Rückstand wird erneut in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst. Sodann erfolgt ein Zusatz von racemischer 2-Methyl-3-(pent-4-en-1-sulfonyl)-propionsäure (siehe Zwischenprodukt 3,0, 165 g, 0,75 mmol, 1,2 Äquiv.), EDCI (0,179 g, 0,94 mmol, 1,5 Äquiv.), HOBt (0,115 g, 0,75 mmol, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (0,26 ml, 1,87 mmol, 3 Äquiv.). Das Reaktionsgemisch wird über Nacht unter Argon 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit 0,5 N wässrigem HCl, Kochsalzlösung, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfung der Lösemittel wird das gewünschte Rohprodukt erhalten (Gemisch von zwei racemischen Diastereomeren). Die Diastereomeren werden durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, EtOAc/Hexan zu EtOAc 1/1) aufgetrennt, wobei erneut gemischte Fraktionen gesammelt werden, die erneut durch eine präparative TLC aufgetrennt werden, wodurch das gewünschte racemische Diastereomer erhalten wird (Flution einer zweiten Verbindung mit einem Rf-Wert von 0,47 in EtOAc).
MS(LC/MS): 573 (M+Na) - d) (2R*,4S*)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((11S*,14S*)-11-methyl-9,9,12-trioxo-2-oxa-9-lambda*6*-thia-13-azabicyclo[14.3.1]icosa-1(20),16,18-trien-14-yl)-butyramid
- (2R*,4S*,5S*)-6-(3-Allyloxyphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-5-[(S*)-2-(pent-4-en-1-sulfonyl)-propionyl-amino]-hexansäurebutylamid (0,115 g, 0,21 mmol) wird in trockenem Dichlormethan (220 ml) unter Argon gelöst und diese Lösung wird mit Benzyliden-(1,3-dimesitylimidazolidin-2-yliden)-(tricyclohexylphosphin)-rutheniumdichlorid (CAS 246047-72-3) (9 mg, 5 Mol-%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf eine Rückflusstemperatur (Radtemperatur 60°C) während 2,5 h gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, EtOAc/Hexan 1/1 zu EtOAc) gereinigt. Der dabei erhaltene weißliche Feststoff wird mit Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,020 g) in Methanol (3 ml) bei Raumtemperatur und bei 1 atm Wasserstoff 3 h hydriert. Nach Filtration durch Glaswolle wird das Lösemittel verdampft und das Rohprodukt durch präparative TLC (Dichlormethan/MeOH 95/5) gereinigt. Durch Umkristallisation aus Dichlormethan/Ether/Hexan wird das gewünschte Produkt erhalten.
MS(LC/MS): 547 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,23 (t, 1H), 6,84-6,76 (m, 3H), 6,15 (d, 1H), 5,88 (t, 1H), 4,31 (t, 1H), 4,18-4,10 (m, 2H), 3,90 (d, 1H), 3,33-3,18 (m, 3H), 3,01-2,84 (m, 3H), 2,71-2,54 (m, 4H), 1,85-1,60 (m, 7H), 1,60-1,45 (m, 6H), 1,45-1,32 (m, 2H), 1,31 (d, 3H), 1,28 (d, 3H), 0,96 (t, 3H). - Beispiel 5
- (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((9S,12S)-9-methyl-7,7,10-trioxo-2-oxa-7-lambda*6*-thia-11-azabicyclo[12.3.1]octadeca-1(18),14,16-trien-12-yl)-butyramid
- a) (2R*,4S*,5S*)-6-(3-Allyloxyphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-5-[(S)-2-methyl-3-(prop-2-en-1-sulfonyl)-propionylamino]-hexansäurebutylamid
- [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Allyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentyl]-carbaminsäure-tert-butylester (siehe Beispiel 4 b), 0,275 g, 0,61 mmol) wird in 4N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan gelöst, und die Lösung wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand bei niedrigem Druck getrocknet. Der Rückstand wird erneut in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst. Sodann wird diese Lösung mit (S)-2-Methyl-3-(prop-2-en-1-sulfonyl)-propionsäure (siehe Zwischenprodukt 2, 0,138 g, 0,72 mmol, 1,2 Äquiv.), EDCI (0,172 g, 0,90 mmol, 1,5 Äquiv.), HOBt (0,110 g, 0,72 mmol, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (0,25 ml, 1,8 mmol, 3 Äquiv.) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 18 h unter Argon bei Raumtemperatur gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit 0,5 N wässrigem HCl, Kochsalzlösung, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknung über Magnesiumsulfat, Verdampfung der Lösemittel und chromatographische Reinigung über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 95/5) wird das gewünschte Produkt als ein 1:1-Gemisch von zwei enantiomerreinen Diastereomeren erhalten.
MS(LC/MS): 545 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,23-7,18 (m, 1H), 6,87-6,77 (m, 3H), 6,25-5,80 (m, 5H), 5,55-5,42 (m, 3H), 5,31 (d, 1H), 4,55 (d, 2H), 4,4-4,0 (m, 3H), 3,82-3,42 (m, 4H), 3,35-3,17 (m, 2H), 2,97-2,75 (m, 4H), 2,60-2,53 (m, 1H), 1,83-1,60 (m, 3H), 1,53-1,46 (m, 2H), 1,41-1,29 (m, 2H), 1,32/1,17 (d, 3H), 1,13/0,95 (t, 3H). - b) (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((9S,12S)-9-methyl-7,7,10-trioxo-2-oxa-7-lambda*6*-thia-11-azabicyclo[12.3.1]octadeca-1(18),14,16-trien-12-yl)-butyramid
- (2R*,4S*,5S*)-6-(3-Allyloxyphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-5-[(S)-2-methyl-3-(prop-2-en-1-sulfonyl)-propionylamino]-hexansäurebutylamid (0,230 g, 0,44 mmol) wird in trockenem Dichlormethan (440 ml) unter Argon gelöst, und die Lösung wird mit Benzyliden-(1,3-dimesitylimidazolidin-2-yliden)-(tricyclohexylphosphin)-rutheniumdichlorid (CAS 246047-72-3) (19 mg, 5 Mol-%) versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 3 h bei Rückflusstemperatur (Radtemperatur 60°C) gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, EtOAc/Hexan 1/1 zu EtOAc) und durch eine anschließende Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus Dichlormethan/Ether/Hexan umkristallisiert und dann bei einem Wasserstoffdruck von 1 atm während 3 h mit Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,035 g) in Methanol (5 ml) hydriert. Das durch Filtration durch Glaswolle erhaltene Lösemittel wird verdampft, und die beiden Diastereomeren werden durch präparative TLC (Dichlormethan/MeOH 95/5) aufgetrennt. Durch Umkristallisation des starker polaren Diastereomers aus Dichlormethan/Ether/Hexan wird das gewünschte Produkt erhalten.
MS(LC/MS): 519 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, C2D2Cl4: 7,29 (t, 1H), 6,9-6,8 (m, 3H), 5,70 (d, 1H), 5,66 (t, 1H), 4,35-4,18 (m, 3H), 3,95-3,85 (m, 1H), 3,64 (dd, 1H), 3,30 (q, 2H), 3,05-2,8 (m, 5H), 2,68-2,57 (m, 2H), 2,1-1,65 (m, 6H), 1,6-1,4 (m, 4H), 1,37 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,02 (t, 3H). - Beispiel 6
- (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((10S,13S)-10-methyl-8,8,11-trioxo-2-oxa-8-lambda*6*-thia-12-azabicyclo[13.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trien-13-yl)-butyramid
- a) (2R,4S,5S)-6-(3-Allyloxyphenyl)-5-[(S)-3-(but-3-en-1-sulfonyl)-2-methylpropionylamino]-4-hydroxy-2-methyl-hexansäurebutylamid
- Enantiomere von [(S*)-2-(3-Benzyloxyphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel 1d)) werden durch präparative chirale HPLC aufgetrennt, wodurch [(S)-2-(3-Benzyloxyphenyl)-1-((2S,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (αD = +10°, c = 1 in CHCl3) erhalten wird. Durch anschließende Derivatisierung nach Beispiel 4a) bis 4b) wird [(1S,2S,4R)-1-(3-Allyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentyl]-carbaminsäure erhalten.
- [(1S,2S,4R)-1-(3-Allyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,29 g, 0,58 mmol) wird in 4N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan gelöst, und die Lösung wird 1,5 h gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand bei niedrigem Druck getrocknet. Sodann wird der Rückstand wiederum in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst. Hierauf erfolgt ein Zusatz von (S)-3-(But-3-en-1-sulfonyl)-2-methylpropionsäure (siehe Zwischenprodukt 1, 0,158 g, 0,76 mmol, 1,2 Äquiv.), EDCI (0,183 g, 0,96 mmol, 1,5 Äquiv.), HOBt (0,117 g, 0,76 mmol, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (0,27 ml, 1,90 mmol, 3 Äquiv.). Das Reaktionsgemisch wird 18 h bei Raumtemperatur unter Argon gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt und mit 0,5 N wässriger HCl, Kochsalzlösung, Natriumbicarbonatlösung und erneut mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdamp fung der Lösemittel wird das Rohprodukt erhalten, das durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, EtOAc/Hexan 1/1 zu EtOAc) gereinigt wird. Durch Umkristallisation aus Dichlormethan/Ether/Hexan wird das gewünschte Produkt erhalten.
MS(LC/MS): 559 (M+Na) - b) (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((10S,13S)-10-methyl-8,8,11-trioxo-2-oxa-8-lambda*6*-thia-12-azabicyclo[13.3.1]nonadeca-1(19),15,17-trien-13-yl)-butyramid
- (2R,4S,5S)-6-(3-Allyloxyphenyl)-5-[(S)-3-(but-3-en-1-sulfonyl)-2-methylpropionylamino]-4-hydroxy-2-methylhexansäurebutylamid (0,220 g, 0,41 mmol) wird in trockenem Dichlormethan (430 ml) unter Argon gelöst und mit Benzyliden-(1,3-dimesitylimidazolidin-2-yliden)-(tricyclohexylphosphin)-rutheniumdichlorid versetzt (CAS 246047-72-3) (17 mg, 5 Mol-%).
- Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h bei Rückflusstemperatur (Radtemperatur 60°C) gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, EtOAc/Hexan 1/1 zu EtOAc) und dann durch eine zweite Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird aus Dichlormethan/Ether/Hexan umkristallisiert, worauf sich eine Hydrierung mit Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,020 g) in Methanol (5 ml) bei Raumtemperatur und einem Wasserstoffdruck von 1 atm während 4 h anschließt. Nach Filtration durch Glaswolle wird das Lösemittel verdampft und das Produkt durch präparative TLC (Dichlormethan/MeOH 95/5) und dann durch Umkristallisation aus Dichlormethan/Ether/Hexan unter Bildung des gewünschten Produkts gereinigt.
MS(LC/MS): 533 (M+Na). 1H-NMR (400 MHz, C2D2Cl4): 7,29 (t, 1H), 6,37 (d, 1H), 6,3-6,25 (m, 2H), 5,84 (d, 1H), 5,66 (s,
1H), 4,25-4,15 (m, 3H), 3,90 (d, 1H), 3,80 (s, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 2,98 (dd, 1H), 2,95-2,75 (m, 4H), 2,70 (dd, 1H), 2,65-2,55 (m, 1H), 2,0-1,6 (m, 8H), 1,6-1,5 (m, 2H), 1,5-1,35 (m, 2), 1,38 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 1,00 (t, 3H). - Beispiel 7
- (2R*,4S*)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((S*)-7,7,10-trioxo-2-oxa-7-lambda*6*-thia-11-azabicyclo[12.3.1]-octadeca-1(18),14,16-trien-12-yl)-butyramid
- a) (2R*,4S*,5S*)-6-(3-Allyloxyphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-5-[3-(prop-2-en-1-sulfonyl)-propionylamino]-hexansäurebutylamid
- [(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Allyloxybenzyl)-4-butylcarbamoyl-2-hydroxypentyl]-carbaminsäure-tert-butylester (siehe Beispiel 4 b), 0,700 g, 1,56 mmol) wird in 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan gelöst und die Lösung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, und der Rückstand bei niedrigem Druck getrocknet. Sodann wird der erhaltene Rückstand erneut in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst, worauf die erhaltene Lösung mit 3-(Prop-2-en-1-sulfonyl)-propionsäure (siehe Zwischenprodukt 4, 0,333 g, 1,87 mmol, 1,2 Äquiv.), EDCI (0,448 g, 2,33 mmol, 1,5 Äquiv.), HOBt (0,286 g, 1,87 mmol, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (0,65 ml, 4,7 mmol, 3 Äquiv.) versetzt wird. Das Reaktionsgemisch wird 18 h unter Argon gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt und mit 0,5 N wässriger HCl, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen. Durch anschließende Trocknung über Magnesium sulfat, Verdampfung der Lösemittel und chromatographische Reinigung über Silicagel (Dichlormethan bis Dichlormethan/MeOH 93/7) wird das gewünschte Produkt als ein weißer Feststoff erhalten.
MS(LC/MS): 531 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,18 (t, 1H), 6,82-6,72 (m, 3H), 6,16 (d, 1H), 6,10-5,82 (m, 3H), 5,53-5,37 (m, 3H), 5,27 (d, 1H), 4,53 (d, 2H), 4,44 (d, 1H), 4,06 (q, 1H), 3,78-3,63 (m, 3H), 3,38-3,15 (m, 4H), 2,94-2,83 (m, 2H), 2,76-2,47 (m, 3H), 1,53-1,43 (m, 2H), 1,40-1,30 (m, 2H), 1,13 (d, 3H), 0,94 (t, 3H). - b) (2R*,4S*)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((S*)-7,7,10-trioxo-2-oxa-7-lambda*6*-thia-11-azabicyclo[12.3.1]octadeca-1(18),14,16-trien-12-yl)-butyramid
- (2R*,4S*,5S*)-6-(3-Allyloxyphenyl)-4-hydroxy-2-methyl-5-[3-(prop-2-en-1-sulfonyl)-propionylamino]-hexansäurebutylamid (0,370 g, 0,73 mmol) wird in trockenem Dichlormethan (400 ml) unter Argon gelöst, und die Lösung wird mit Benzyliden-(1,3-dimesitylimidazolidin-2-yliden)-(tricyclohexylphosphin)-rutheniumdichlorid (CAS 246047-72-3) (31 mg, 5 Mol-%) versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch 6 h bei Rückflusstemperatur (Radtemperatur 60°C) gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand durch Chromatographie über Silicagel (Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10) gereinigt. Der erhaltene Feststoff wird 19 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm mit Pd/C (0,050 g, 10% Engelhard 4505) in Methanol (30 ml) hydriert. Nach Filtration durch Glaswolle wird das Lösemittel entfernt. Der Rückstand wird in Ethanol gelöst, und die Lösung mit Aktivkohle behandelt. Durch Filtration über Celite und Eindampfung wird das gewünschte Produkt erhalten.
MS(LC/MS): 505 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, DMSO): 7,82 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,13 (t, 1H), 6,8-6,7 (m, 3H), 4,88 (s, 1H), 4,2-4,05 (m, 2H), 3,85 (t, 1H), 3,42-3,25 (m, 4H), 3,06-2,7 (m, 5H), 2,65-2,35 (m, 3H), 1,85-1,6 (m, 6H), 1,4-1,15 (m, 4H), 1,00 (d, 3H), 0,87 (t, 3H). - Beispiel 8
- (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((3S,6S)-6-methyl-5,8,8-trioxo-8-lambda*6*-thia-4-azabicyclo-[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-3-yl)-butyramid
- a) [(S*)-2-(3-Hydroxyphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- [(S*)-2-(3-Benzyloxyphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (siehe Beispiel 1 d), 1,02 g, 2,4 mmol) wird 0,5 h bei Raumtemperatur unter einem Wasserstoffdruck von 1 atm in Ethanol (75 ml) mit Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,2 g) hydriert. Durch Filtration durch ein Bett von Hyflo und Verdampfung des Lösemittels wird das gewünschte Produkt als ein weißer Schaum erhalten.
MS(LC/MS): 358 (M+Na) - b) Trifluormethansulfonsäure-3-[(S*)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-phenylester
- [(S*)-2-(3-Hydroxyphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,95 g, 2,8 mmol), N-Phenylbis-(trifluormethansulfinimid) (CAS 37595-74-7, 1,01 g, 2,8 mmol, 1,0 Äquiv.) und wasserfreies Kaliumcarbonat (1,17 g, 8,5 mmol, 3 Äquiv.) in 10 ml trockenem THF werden in einer Mikrowellenapparatur bei 120°C während 1,5 h erhitzt. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Lösemittels unter anschließender Reinigung durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Hexan zu Hexan/EtOAc 60/40) wird das gewünschte Produkt erhalten.
MS(LC/MS): 490 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,44 (t, 1H), 7,32 (d, 1H), 7,21-7,19 (m, 2H), 4,57 (d, 1H), 4,52 (t, 1H), 4,06 (q, 1H), 2,99 (d, 2H), 2,81-2,71 (m, 1H), 2,44-2,38 (m, 1H), 1,97-1,90 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 1,31 (d, 3H). - c) [(S*)-2-(3-Allylphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester
- Trifluormethansulfonsäure-3-[(S*)-2-tert-butoxycarbonylamino-2-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-phenylester (1,01 g, 2,16 mmol) wird in trockenem DMF gelöst. Sodann erfolgt ein Zusatz von But-3-enyltributylstannan (0,75 ml, 2,38 mmol, 1,1 Äquiv.), wasserfreiem Lithiumchlorid (0,23 g, 5,4 mmol, 2,5 Äquiv.) und Bis-(triphenylphosphin)-palladium(II)-chlorid (30 mg, 0,04 mmol, 1,9 Mol-%) unter Argon, wobei das Gemisch 45 min bei einer Radtemperatur von 100°C gerührt wird. Nach Abkühlung auf Raumtemperatur wird das Gemisch mit EtOAc verdünnt, mit Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfung von den Lösemitteln befreit. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Hexan zu Hexan/EtOAc 50/50) und anschließende Kristallisation aus Ether/Hexan gereinigt, wodurch das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle erhalten wird.
MS(LC/MS): 382 (M+Na) - d) (S)-N-[(S)-2-(3-Allylphenyl)-1-((2S,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-3-(but-3-en-1-sulfonyl)-2-methylpropionamid
- [(S*)-2-(3-Allylphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (0,32 g, 1,39 mmol) wird in 4 N Chlorwasserstoffsäure in Dioxan (8 ml) gelöst und 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösemittel wird verdampft und der Rückstand erneut in trockenem Dichlormethan (20 ml) gelöst. Sodann wird die Lösung mit (S)-3-(But-3-en-1-sulfonyl)-2-methylpropionsäure (siehe Zwischenprodukt 1, 0,209 g, 10 mmol, 1,2 Äquiv.), EDCI (0,243 g, 1,27 mmol, 1,5 Äquiv.), HOBt (0,155 g, 10 mol, 1,2 Äquiv.) und Triethylamin (0,35 ml, 2,5 mmol, 3 Äquiv.) versetzt und das Reaktionsgemisch 18 h unter Argon gerührt. Das Gemisch wird mit EtOAc verdünnt, mit 0,5 N wässriger Chlorwasserstoffsäure, Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfung von den Lösemitteln befreit. Die beiden enantiomerreinen Diastereomere werden durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Hexan zu Hexan/EtOAc 50/50) aufgetrennt. Die gemischten Fraktionen werden gesammelt und erneut einer Chromatographie unterzogen. Die gewünschte Verbindung ist das starker polare der beiden Diastereomeren (Rf = 0,4 in Hexan/EtOAc 3/7) und wird als ein gelblicher Feststoff erhalten.
MS(LC/MS): 470 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,25 (t, 1H), 7,13-7,07 (m, 3H), 6,18 (d, 1H), 6,02-5,92 (M, 1H), 5,85-5,75 (m, 1H), 5,20-5,06 (m, 4H), 4,60-4,53 (m, 1H), 4,37 (q, 1H), 3,43-3,35 (m, 3H), 3,03-2,83 (m, 6H), 2,73-2,64 (m, 1H), 2,60-2,53 (m, 2H), 2,32-2,25 (m, 1H), 1,93-1,86 (m, 1H), 1,33 (d, 3H), 1,27 (d, 3H). - e) (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((3S,6S)-6-methyl-5,8,8-trioxo-8-lambda*6*-thia-4-azabicyclo[12.3.1]octadeca-1(17),14(18),15-trien-3-yl)-butyramid
- (S)-N-[(S)-2-(3-Allylphenyl)-1-((2S,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-3-(but-3-en-1-sulfonyl)-2-methylpropionamid (140 mg, 0,31 mmol) wird in trockenem Dichlormethan unter Argon gelöst, und die Lösung wird mit Benzyliden-(1,3-dimesitylimidazolidin-2-yliden)-(tricyclohexylphosphin)-rutheniumdichlorid (CAS 246047-72-3) (13 mg, 5 Mol-%) versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 2,5 h auf Rückflusstemperatur (Radtemperatur 60°C) erhitzt. Das Lösemittel wird verdampft, und der Rückstand wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Hexan/EtOAc 80/20 zu EtOAc) gereinigt, wodurch das ringgeschlossene Zwischenprodukt (3S,6S)-6-Methyl-3-((2S,4R)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-8,8-dioxo-8-lambda*6*-thia-4-azabicyclo[12.3.1]octadeca-1(18),11,14,16-tetraen-5-on als ein gräulicher Feststoff (98 mg, 0,23 mmol) erhalten wird.
- Dieser Feststoff wird in Butylamin (5 ml) gelöst, und die Lösung wird 18 h bei Rückflusstemperatur (Radtemperatur 90°C) gerührt. Das Lösemittel wird verdampft, worauf der Rückstand durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 92/8) und Kristallisation aus Dichlormethan/Ether/Hexan gereinigt wird, wodurch 58 mg weiße Kristalle erhalten werden. Diese Kristalle werden in Methanol (5 ml) gelöst und während 5 h bei Raumtemperatur unter einer Wasserstoffatmosphäre von 1 atm, mit Pd/C (10% Engelhard 4505, 30 mg) hydriert. Durch eine chromatographische Reinigung über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10) und eine anschließende Kristallisation aus Dichlormethan/Ether/Hexan wird das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle erhalten.
MS(LC/MS): 517 (M+Na).
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,26 (t, 1H), 7,10-7,06 (m, 3H), 5,96 (d, 1H), 5,81 (t, 1H), 4,39 (t, 1H), 3,95-3,90 (m, 1H), 3,35-3,25 (m, 3H), 3,03-2,68 (m, 2H), 2,8-2,4 (m, 7H), 1,8-1,45 (m, 9H), 1,45-1,25 (m, 4H), 1,32 (d, 3H), 1,30 (d, 3H), 0,96 (t, 3H). - Beispiel 9
- (2R,4S)-N-Butyl-4-hydroxy-2-methyl-4-((3S,6S)-6-methyl-5,8,8-trioxo-8-lambda*6*-thia-4-azabicyclo– [13.3.1]nonadeca-1(18),15(19),16-trien-3-yl)-butyramid
- In Analogie zum Beispiel 8 wird die Titelverbindung erhalten, und zwar ausgehend von [(S*)-2-(3-Allylphenyl)-1-((2S*,4R*)-4-methyl-5-oxotetrahydrofuran-2-yl)-ethyl]-carbaminsäure-tert-butylester (siehe Beispiel 8c) und (S)-2-Methyl-3-(pent-4-en-1-sulfonyl)-propionsäure (siehe Zwischenprodukt 3a) erhalten.
MS(LC/MS): 531 (M+Na)
1H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,24 (t, 1H), 7,10-7,04 (m, 3H), 6,00 (d, 1H), 5,84 (t, 1H), 4,37 (t, 1H), 3,95-3,87 (m, 1H), 3,61 (dd, 1H), 3,31-3,26 (m, 2H), 3,02 (d, 1H), 2,92-2,85 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 1H), 2,68-2,55 (m, 4H), 2,34-2,22 (m, 2H), 1,78-1,58 (m, 6H), 1,56-1,48 (m, 2H), 1,43-1,16 (m, 7H), 1,34 (d, 3H), 1,29 (d, 3H), 0,96 (t, 3H). - Zwischenprodukt 1
- (S)-3-(But-3-en-1-sulfonyl)-2-methylpropionsäure
- a) (S)-3-But-3-enylsulfanyl-2-methylpropionsäure
- (S)-3-Acetylsulfanyl-2-methylpropionsäure (5,0 ml, 36 mmol) und 4-Brombut-1-en (3,75 ml, 36 mmol, 1,0 Äquiv.) wird in MeOH (55 ml) gelöst, und die Lösung wird unter einer initialen Kühlung mit 4 N Natriumhydroxid in Wasser (27,2 ml, 108 mmol, 3 Äquiv.) versetzt. Das Gemisch wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zusatz einer wässrigen 1 N Chlorwasserstoffsäure (90 ml) wird das Gemisch mit EtOAc extrahiert. Das nach Waschung mit Wasser und Kochsalzlösung, Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Lösemittels erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Hexan zu Hexan/EtOAc 40/60) gereinigt. Hierbei wird die gewünschte Verbindung als gelbliches Öl erhalten.
- b) (S)-3-(But-3-en-1-sulfonyl)-2-methylpropionsäure
- (S)-3-But-3-enylsulfanyl-2-methyl-propionsäure (1,0 g, 5,74 mmol) wird in Wasser (5 ml) und Acetonitril (10 ml) gelöst und die Lösung auf –10°C gekühlt. Hierauf erfolgt ein portionsweiser Zusatz von Ozon (3,49 g, 47%, 23 mmol, 4 Äquiv.), wobei die Temperatur auf unter 0°C gehalten wird. Das Reaktionsgemisch wird dann ohne Kühlung während 36 h gerührt. Das Gemisch wird mit Wasser versetzt und mit EtOAc extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und durch Eindampfung vom Lösemittel befreit. Das Rohprodukt wird durch Chromatographie über Silicagel (Flashmaster, Dichlormethan zu Dichlormethan/MeOH 90/10) gereinigt. Durch anschließende Behandlung mit kaltem Hexan wird das gewünschte Produkt in Form weißer Kristalle erhalten.
MS(LC/MS): 229 (M+Na). - Zwischenprodukt 2
- (S)-2-Methyl-3-(prop-2-en-1-sulfonyl)-propionsäure
- In Analogie zur obigen Beschreibung für das Zwischenprodukt 1 wird (S)-2-Methyl-3-(prop-2-en-1-sulfonyl)-propionsäure erhalten, ausgehend von (S)-3-Acetylsulfanyl-2-methylpropionsäure und 3-Bromprop-1-en.
- Zwischenprodukt 3
- 2-Methyl-3-(pent-4-en-1-sulfonyl)-propionsäure
- In Analogie zur Beschreibung für das Zwischenprodukt 1 wird 2-Methyl-3-(pent-4-en-1-sulfonyl)-propionsäure, ausgehend von 3-Acetylsulfanyl-2-methylpropionsäure und 5-Brompent-1-en erhalten.
- Zwischenprodukt 3a
- (S)-2-Methyl-3-(pent-4-en-1-sulfonyl)-propionsäure
- In Analogie zur Beschreibung für das Zwischenprodukt 1 wird (S)-2-Methyl-3-(pent-4-en-1-sulfonyl)-propionsäure, ausgehend von (S)-3-Acetylsulfanyl-2-methylpropionsäure und 5-Brompent-1-en erhalten.
- Zwischenprodukt 4
- 3-(Prop-2-en-1-sulfonyl)-propionsäure
- a) 3-Allylsulfanylpropionsäure
- 3-Mercaptopropionsäure (10,0 ml, 115 mmol) und 3-Brompropen (9,72 ml, 115 mmol, 1,0 Äquiv.) wird in Methanol (28 ml) gelöst, und die Lösung wird in einem Eisbad gekühlt. Sodann wird die Lösung mit 4 N wässriger Natriumhydroxidlösung (86,2 ml, 0,34 mmol, 3 Äquiv.) versetzt und das Gemisch 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Hierauf wird so lange 1 N wässrige Chlorwasserstoffsäure zugegeben, bis ein saurer pH erhalten ist, worauf das Gemisch mit EtOAc extrahiert wird.
- Durch anschließende Waschung mit Wasser und Kochsalzlösung, Trocknung über Magnesiumsulfat und Verdampfung des Lösemittels wird das gewünschte Produkt als ein gelbes Öl erhalten.
- b) 3-(Prop-2-en-1-sulfonyl)-propionsäure
- 3-Allylsulfanylpropionsäure (0,94 g, 6,4 mmol) wird in Wasser (10 ml) und Acetonitril (20 ml) gelöst und die Lösung wird auf –10°C gekühlt. Hierauf erfolgt ein anteiliger Zusatz von Ozon (19,8 g, 47%, 32 mmol, 5 Äquiv.), wobei die Temperatur auf unter 0°C gehalten wird. Sodann wird das Reaktionsgemisch ohne Kühlung noch 8 h gerührt. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen. Das Filtrat wird bei verringertem Druck eingedampft, worauf sich eine Verteilung zwischen Wasser und EtOAc anschließt. Die organische Schicht wird mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Durch Verdampfung des Lösemittels wird das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
R2 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind für Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen, wobei jede dieser Gruppen optional substituiert ist durch ein bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C4)-Alkylsulfanyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Sulfonyl, Cyano, Oxo, Hetero-(C3-C7)-cycloalkyl oder Heteroaryl,
R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
X1 für CH2 steht,
X2 für CH2, O, S, CO, COO, OCO, NHCO, CONH oder NR steht, wobei R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
Y für (C1-C8)-Alkylen, (C1-C8)-Alkylenoxy-(C1-C6)-alkylen, (C1-C8)-Alkenylen oder (C1-C8)-Alkenylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht,
Ar für einen Phenylring steht, der optional monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch unabhängig Hydroxy oder Halogen, wobei sich X1 und X2 in meta-Position oder para-Position zueinander befinden, und
entweder
Z für CO steht,
AA für eine natürliche oder nicht natürliche alpha-Aminosäure steht, und
n für 0 oder 1 steht,
oder
Z für SO2 steht,
AA für optional substituiertes Ethylencarbonyl steht, das von einer natürlichen oder nicht natürlichen Aminosäure unter Ersatz von Stickstoff in der alpha-Aminogruppe durch eine Methylengruppe abgeleitet ist, und
n für 1 steht.
und Gewinnung der so erhaltenen Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
Claims (10)
- Verbindung der Formelworin R1 für (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy-(C1-C6)-alkyl, (C1-C4)-Alkylthio-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht, R2 und R4 unabhängig für Wasserstoff oder optional substituiertes (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, Aryl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl stehen, oder R2 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, optional substituiertes Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl bilden, R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, X1 für CH2 steht, X2 für CH2, O, S, CO, COO, OCO, NHCO, CONH oder NR steht, wobei R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, Y für (C1-C8)-Alkylen, (C1-C8)-Alkylenoxy-(C1-C6)-alkylen, (C1-C8)-Alkenylen oder (C1-C8)-Alkenylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht, Ar für einen Phenylring steht, der optional monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch unabhängig Hydroxy oder Halogen, wobei sich X1 und X2 in meta-Position oder para-Position zueinander befinden, und entweder Z für CO steht, AA für eine natürliche oder nicht natürliche alpha-Aminosäure steht, und n für 0 oder 1 steht, oder Z für SO2 steht, AA für optional substituiertes Ethylencarbonyl steht, das von einer natürlichen oder nicht natürlichen Aminosäure unter Ersatz von N-H in der alpha-Aminogruppe durch eine Methylengruppe abgeleitet ist, und n für 1 steht in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
- Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 für (C1-C8)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, Hydroxy(C1-C6)-alkyl, (C1-C4)-Alkylthio-(C1-C4)-alkyl, (C1-C6)-Alkenyl, (C3-C7)-Cycloalkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, Piperidinyl oder Pyrrolidinyl steht, R2 und R4 unabhängig stehen für (a) Wasserstoff, (b) (C1-C8)-Alkyl, (C3-C7)-Cycloalkyl oder (C3-C7)-Cycloalkyl-(C1-C4)-alkyl, wobei diese Reste jeweils optional substituiert sind durch ein bis drei Gruppen, die unabhängig ausgewählt sind aus Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C4)-Alkylsulfanyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, Cyano, Oxo, Hetero-(C3-C7)-cycloalkyl oder Heteroaryl, oder (c) Aryl, Aryl-(C1-C4)-alkyl, Heteroaryl oder Heteroaryl-(C1-C4)-alkyl, worin in den letzten beiden Resten das Heteroaryl für einen aromatischen 5- oder 6-gliedrigen Ring steht, worin 1, 2 oder 3 Atome Heteroatome sind, die unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S, worin alle Reste optional substituiert sind durch ein bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl, Carboxy, (C1-C4)-Alkyloxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbamoyl, (C1-C4)-Alkylsulfonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, (C1-C4)-Alkyl, (C1-C4)-Alkoxy oder Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, oder R2 und R4 zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind für Piperidinyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl oder Piperazinyl stehen, wobei jede dieser Gruppen optional substituiert ist durch ein bis drei Gruppen, die ausgewählt sind aus Hydroxy, Hydroxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkyl, (C1-C4)-Alkoxy-(C1-C4)-alkoxy, (C1-C4)-Alkylsulfanyl, (C1-C4)-Alkoxycarbonyl, (C1-C4)-Alkylcarbonyloxy, (C1-C4)-Alkylcarbonylamino, (C1-C4)-Alkylcarbonyl, Cyano, Oxo, Hetero-(C3-C7)-cycloalkyl oder Heteroaryl, R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, X1 für CH2 steht, X2 für CH2, O, S, CO, COO, OCO, NHCO, CONH oder NR steht, wobei R für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, Y für (C1-C8)-Alkylen, (C1-C8)-Alkylenoxy-(C1-C6)-alkylen, (C1-C8)-Alkenylen oder (C1-C8)-Alkenylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht, Ar für einen Phenylring steht, der optional monosubstituiert, disubstituiert oder trisubstituiert ist durch unabhängig Hydroxy oder Halogen, wobei sich X1 und X2 in meta-Position oder para-Position zueinander befinden, und entweder Z für CO steht, AA für eine natürliche oder nicht natürliche alpha-Aminosäure steht, und n für 0 oder 1 steht, oder Z für SO2 steht, AA für optional substituiertes Ethylencarbonyl steht, das von einer natürlichen oder nicht natürlichen Aminosäure unter Ersatz von N-H in der alpha-Aminogruppe durch eine Methylengruppe abgeleitet ist, und n für 1 steht in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
- Verbindung nach Anspruch 1 der Formel I, worin R1 für (C1-C4)-Alkyl steht, R2 für (C1-C6)-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff steht, X1 für CH2 steht, X2 für CH2 oder Osteht, Y für (C1-C8)-Alkylen steht, Ar für unsubstituiertes Phenylen steht, wobei sich X1 und X2 in meta-Position zueinander befinden, und entweder Z für CO steht, AA für eine natürliche oder nicht natürliche alpha-Aminosäure steht, und n für 0 oder 1 steht, oder Z für SO2 steht, AA für optional substituiertes Ethylencarbonyl steht, das von einer natürlichen oder nicht natürlichen Aminosäure unter Ersatz von N-H in der alpha-Aminogruppe durch eine Methylengruppe abgeleitet ist, und n für 1 steht in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3 der Formel I, worin R1 für (C1-C4)-Alkyl steht, R2 für (C1-C6)-Alkyl steht, R3 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht, R4 für Wasserstoff steht, X1 für CH2 steht, X2 für CH2 oder O steht, Y für (C1-C8)-Alkylen steht, Ar für unsubstituiertes Phenylen steht, wobei sich X1 und X2 in meta-Position zueinander befinden, und entweder Z für CO steht, AA für -N(H)-CH(CH3)-C(O)- oder -N(H)-CH2-C(O)- steht, und n für 0 oder 1 steht, oder Z für SO2 steht, AA für -CH2-CH(CH3)-C(O)- oder -CH2-CH2-C(O)- steht, und n für 1 steht in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
- Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäß der Definition im Anspruch 1 der Formel I oder eines Salzes hiervon durch die Stufen (a) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für CO steht, Cyclisierung der Amidbildung einer Verbindung der Formelworin R1, R2, R3, R4, X1, X2, Y, Ar, AA und n wie im Anspruch 1 definiert sind, oder (b) zur Herstellung der Formel I, worin Z für SO2 steht und Y für (C1-C8)-Alkenylen oder (C1-C8)-Alkenylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht, Cyclisierung durch Metathese einer Verbindung der Formel
worin R1, R2, R3, R4, X1, X2, Ar und AA wie im Anspruch 1 definiert sind und L1 und L2 unabhängig für Alkylen oder Alkylenoxyalkylen stehen, oder (c) zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin Z für SO2 steht und Y für (C1-C8)-Alkylen oder (C1-C8)-Alkylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht, Hydrierung einer Verbindung der Formel I, worin Z für SO2 steht und Y für (C1-C8)-Alkenylen oder (C1-C8)-Alkenylenoxy-(C1-C6)-alkylen steht, und Gewinnung der so erhaltenen Verbindung der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines Säureadditionssalzes.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes zur Verwendung als ein Arzneimittel.
- Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes zur Verwendung für die Behandlung neurologi scher oder vaskularer Störungen, die mit einer Bildung von beta-Amyloid und/oder einer Aggregation hiervon zusammenhängen.
- Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes als Wirkstoff, in Assoziation mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.
- Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I in Form der freien Base oder eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes hiervon zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung neurologischer oder vaskularer Störungen, die mit einer Bildung von beta-Amyloid und/oder einer Aggregation hiervon zusammenhängen.
- Kombination, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 4 der Formel I in Form der freien Base oder in Form eines pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalzes und einen zweiten Wirkstoff, zur simultanen oder sequentiellen Verabreichung.
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