ES2300790T3 - Compuestos macrociclicos que tienen actividad de inhibicion de la proteasa aspartica y usos farmaceuticos de los mismos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula (Ver fórmula) en donde R1 es un alquilo (C1-8), alcoxi (C1-4) alquilo (C1-4), hidroxialquilo (C1-8), alquilo (C1-4) alquiltio (C1-4), alquenilo (C1-6), cicloalquilo (C3-7), cicloalquilo (C3-7) alquilo (C1-4), piperidinil o pirrolidinil, R2 y R4, independientemente, son hidrógeno o alquilo (C1-8), cicloalquilo (C3-7), cicloalquilo (C3-7) alquilo (C1-4), aril, arilalquilo (C1-4), heteroaril o heteroaril alquilo (C1-4) opcionalmente sustituido, o R2 y R4, junto con el átomo de nitrógeno, al cual ellos están unidos, forman un grupo piperidinil, pirrolidinil, morfolinil o piperazinil opcionalmente sustituido, R3 es un hidrógeno o alquilo (C1-4), X1 es CH2, X2 es CH2, O, S, CO, COO, OCO, NHCO, CONH o NR, siendo R un hidrógeno o alquilo (C1-4), Y es un alquileno (C1-8), alquilenoxi (C1-8) alquileno (C1-6), alquenileno (C1-8) o alquenilenoxi (C1-8) alquileno (C1-6), Ar es un anillo fenil opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido por, independientemente, un hidroxi o halógeno, por lo cual X1 y X2 están en la posición meta o para a cada uno, y cada Z es CO, AA es un alfa-aminoácido natural o no natural, y n es 0 ó 1, o Z es SO2 AA es un grupo etilenocarbonil opcionalmente sustituido (derivado de un alfa-aminoácido natural o no natural por reposición del N-H en el grupo alfa-amino por un grupo metileno), y n es 1, en la forma de base libre o en la forma de sal de adición de ácido.
Description
Compuestos macrocíclicos que tienen actividad de
inhibición de la proteasa aspártica y usos farmacéuticos de los
mismos.
La presente invención se relaciona con los
compuestos macrocíclicos novedosos, su preparación, su uso como
productos farmacéuticos y las composiciones farmacéuticas que los
contienen.
Más particularmente la invención proporciona los
compuestos de fórmula I
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
R_{1} es un alquilo
(C_{1-8}), alcoxi (C_{1-4})
alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-6}), alquilo (C_{1-4})
alquiltio (C_{1-4}), alquenilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), cicloalquilo
(C_{3-7}) alquilo (C_{1-4}),
piperidinil o pirrolidinil,
R_{2} y R_{4}, independientemente, son
hidrógeno o alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}), cicloalquilo
(C_{3-7}) alquilo (C_{1-4}),
aril, arilalquilo (C_{1-4}), heteroaril o
heteroarilalquilo (C_{1-4}) opcionalmente
sustituido, o
R_{2} y R_{4}, junto con el nitrógeno al
cual ellos están unidos, forman un grupo piperidino, pirrolidinil,
morfolino o piperazinil opcionalmente sustituido,
R_{3} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
X_{1} es CH_{2},
X_{2} es CH_{2}, O, S, CO, COO, OCO, NHCO,
CONH, o NR, siendo R un hidrógeno o un alquilo
(C_{1-4}),
Y es un alquileno (C_{1-8}) o
alquilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}), alquenileno (C_{1-8})
o alquenilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}),
Ar es un anillo fenil opcionalmente mono- di- o
tri-sustituido por, independientemente, un hidroxi o
halógeno, por lo cual X_{1} y X_{2} están en la posición meta o
para a cada uno,
y cada
Z es CO,
AA es un alfa-aminoácido natural
o no natural, y
n es 0 ó 1,
o
Z es SO_{2},
AA es un grupo etilencarbonil opcionalmente
sustituido (derivado de un alfa-aminoácido natural o
no natural por reposición del nitrógeno por un grupo metileno),
y
n es 1
en la forma de base libre o de sal de adición de
ácido.
Halógeno indica un flúor, bromo, cloro o
yodo.
Cuando R_{2} y/o R_{4} es un alquilo o
cicloalquilo sustituido, o junto con el nitrógeno al cual ellos
están unidos, forman un grupo piperidino, pirrolidinil, morfolino o
piperazinil sustituido, los sustituyentes pueden ser uno a tres
grupos seleccionado de hidroxi, hidroxialquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4})alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})alcoxi
(C_{1-4}), alquilsulfonil
(C_{1-4}), alcoxicarbonil
(C_{1-4}), alquilcarboniloxi
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonil
(C_{1-4}), sulfonil (C_{1-4}),
ciano, oxo, hetero cicloalquilo (C_{3-7}) o
heteroarilo.
Cuando R_{2} y/o R_{4} es un aril o
heteroarilo sustituido, los sustituyentes pueden ser uno a tres
grupos seleccionados de un halógeno, hidroxi, ciano,
trifluorometil, carboxi, alquiloxicarbonil
(C_{1-4}), alquilcarbamoil
(C_{1-4}), alquilsulfonil
(C_{1-4}), alquilcarboniloxi
(C_{1-4}), alquilcarbonil
(C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4}) o hidroxialquilo
(C_{1-4}).
Aril es un anillo de 5 miembros aromático
opcionalmente mono-, di- o tri-sustituido por,
independientemente, un hidroxi, ciano, trifluorometil, carboxi,
alquiloxicarbonil (C_{1-4}), alquilcarbamoil
(C_{1-4}), alquilsulfonil
(C_{1-4}), alquilcarboniloxi
(C_{1-4}),
alquilcarbonilamino(C_{1-4}),
alquilcarbonil (C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}) o
hidroxialquilo (C_{1-4}). También se puede
fusionar con un cicloalquilo o anillo aromático o heteroaromático
adicional (por ejemplo para formar un grupo naftil, quinolinil,
indolil).
Heteroaril es un anillo aromático de 5- o 6-
miembros en el cual 1, 2 o 3 átomos son heteroátomos
independientemente seleccionados de O, N y S, opcionalmente mono-
di- o tri.sustituido por, independientemente, un hidroxi o un
halógeno. Heteroaril es por ejemplo el
1-metil-1
H-pirrol-2-il o 1
H-imidazol-2-il.
También se puede fusionar con un cicloalquilo o un anillo aromático
o heteroaromático adicional (por ejemplo para formar un grupo
quinolinil, indolil).
Cualquier grupo alquilo o alcoxi es lineal o
ramificado y es preferiblemente un metil o metoxi.
En la fórmula I los siguientes significados se
prefieren independientemente, colectivamente o en cualquier
combinación o sub-combinación:
R_{1} es preferiblemente un alquilo
(C_{1-8}), más preferiblemente un alquilo
(C_{1-4}), en particular metil, etil o
propil.
R_{2} es preferiblemente un alquilo
(C_{1-8}), más preferiblemente un alquilo
(C_{1-6}), en particular metil, etil o propil, o
butil, tal como un n-butil,
sec-butil o ter-butil.
R_{3} es preferiblemente un hidrógeno.
R_{4} es preferiblemente un hidrógeno.
X_{2} es preferiblemente un metileno u
oxígeno.
Y es preferiblemente un alquileno
(C_{1-8}), más preferiblemente un alquileno
(C_{3-6}).
Ar es preferiblemente un fenileno no sustituido
por lo cual X_{1} y X_{2} están en la posición meta a cada
uno.
AA es preferiblemente seleccionado de
-N(H)-CH(CH_{3})-C(O)-,
-CH_{2}-CH(CH_{3})-C(O)-
y
-CH_{2}-CH_{2}-C(O)-.
Una modalidad preferida de la presente invención
se relaciona con los compuestos de fórmula I, en donde
R_{1} es un alquilo
(C_{1-8}), alcoxi
(C_{1-4})alquilo
(C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-6}), alquilo (C_{1-4})
alquiltio (C_{1-4}), alquenilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), cicloalquilo
(C_{3-7})alquilo
(C_{1-4}), piperidinil o pirrolidinil,
R_{2} y R_{4}, independientemente, son
(a) hidrógeno
(b) alquilo (C_{1-8}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o cicloalquilo
(C_{3-7})alquilo
(C_{1-4}), en cada caso opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos seleccionados de un hidroxi, hidroxialquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4})alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})
alcoxi (C_{1-4}), alquilsulfonil
(C_{1-4}), alcoxicarbonil
(C_{1-4}), alquilcarboniloxi
(C_{1-4}), alquilocarbonilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonil
(C_{1-4}), sulfonil (C_{1-4}),
ciano, oxo, hetero cicloalquilo (C_{3-7}) o
heteroaril, o
(c) aril, arilalquilo
(C_{1-4}), heteroaril o heteroaril alquil
(C_{1-4}), en donde en los últimos dos radicales
heteroarilo indican un anillo aromático de 5- o 6- miembros en el
cual 1, 2 o 3 átomos son heteroátomos independientemente
seleccionados de O, N y S, en donde todos los radicales son
opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de
halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometil, carboxi, alquiloxicarbonil
(C_{1-4}), alquilcarbamoil
(C_{1-4}), alquilsulfonil
(C_{1-4}), alquilcarboniloxi
(C_{1-4}), alquilcarbonil
(C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4}) o hidroxialquil
(C_{1-4}), o
R_{2} y R_{4}, junto con el nitrógeno al
cual ellos están unidos, forman un grupo piperidino, pirrolidinil,
morfolino o piperazinil, cada uno de los cuales es opcionalmente
sustituido por uno a tres grupos seleccionados de un hidroxi,
hidroxialquilo (C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})alcoxi
(C_{1-4}), alquilsulfonil
(C_{1-4}), alcoxicarbonil
(C_{1-4}), alquilcarboniloxi
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonil
(C_{1-4}), sulfonil (C_{1-4}),
ciano, oxo, hetero cicloalquilo (C_{3-7}) o
heteroaril,
R_{3} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
X_{1} es CH_{2},
X_{2} es CH_{2}, O, S, CO, COO, OCO, NHCO,
CONH, o NR, siendo R un hidrógeno o un alquilo
(C_{1-4}),
Y es un alquileno (C_{1-8}) o
alquilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}), alquenileno (C_{1-8})
o alquenilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}),
Ar es un anillo fenil opcionalmente mono- di- o
tri-sustituido por, independientemente, hidroxi o
halógeno, por lo cual X_{1} y X_{2} están en la posición meta o
para a cada uno,
y cada
Z es CO,
AA es un alfa-aminoácido natural
o no natural, y
n es 0 ó 1,
Z es SO_{2},
AA es un grupo etilencarbonil opcionalmente
sustituido (derivado de un alfa-aminoácido natural o
no natural por reposición del nitrógeno por un grupo metileno),
y
n es 1.
Especialmente se prefieren los compuestos de
fórmula I, en donde
R_{1} es un alquilo
(C_{1-4}),
R_{2} es un alquilo
(C_{1-6}),
R_{3} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
R_{4} es un hidrógeno,
X_{1} es CH_{2},
X_{2} es CH_{2} ó O,
Y es un alquileno
(C_{1-8}),
Ar es un fenileno no sustituido, por lo cual
X_{1} y X_{2} están en la posición meta a cada uno,
y cada
Z es CO,
AA es un alfa-aminoácido natural
o no natural, y
n es 0 ó 1,
o
Z es SO_{2},
AA es un grupo etilencarbonil opcionalmente
sustituido (derivado de un alfa-aminoácido natural o
no natural por la reposición del nitrógeno por un grupo metileno),
y
n es 1.
Más preferidos son los compuestos de la fórmula
I, en donde
R_{1} es un alquilo
(C_{1-4}),
R_{2} es un alquilo
(C_{1-6}),
R_{3} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
R_{4} es un hidrógeno,
X_{1} es CH_{2},
X_{2} es CH_{2} o O,
Y es un alquileno
(C_{3-6}),
Ar es fenileno no sustituido por lo cual X_{1}
y X_{2} están en la posición meta a cada uno,
y cada
Z es CO,
AA es
-N(H)-CH(CH_{3})_{m}-C(O)-,
en donde m es 0 o 1 y
n es 0 ó 1,
o
Z es SO_{2},
AA es
-CH_{2}-CH(CH_{3})-C(O)-
o -CH_{2}-CH_{2}-C(O)-
y
n es 1.
Más preferidos son aquellos compuestos como los
descritos en los Ejemplos.
En otro aspecto, la invención proporciona un
proceso para la producción de los compuestos de fórmula I y sus
sales, que comprende las etapas de
a) para la producción de un compuesto de la
fórmula I en donde Z es CO, ciclización por la formación de una
amida de un compuesto de fórmula II
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, X_{1}, X_{2}, Y, Ar, AA y n son como se definen
anteriormente,
b) para la producción de un compuesto de fórmula
I en donde Z es SO_{2} y Y es alquenileno
(C_{1-8}) o alquenilenoxi
(C_{1-8}) alquileno (C_{1-6}),
ciclización mediante la metátesis de un compuesto de fórmula III
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, X_{1}, X_{2}, Ar y AA son como se definen arriba y
L_{1} y L_{2}, independientemente son grupos alquileno o
alquilenoxialquileno,
o
c) para la producción de un compuesto de fórmula
I en donde Z es SO_{2} y Y es alquileno
(C_{1-8}) o alquilenoxi
(C_{1-8}) alquileno (C_{1-6}),
la hidrogenación de un compuesto de fórmula I en donde Z es SO_{2}
y Y es un alquenileno (C_{1-8}) o alquenilenoxi
(C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}),
y la recuperación del compuesto así obtenido de
fórmula I en la forma de base libre o de sal de adición de
ácido.
Las reacciones se pueden realizar de acuerdo con
métodos conocidos, por ejemplo la ciclización del proceso A se
pueden realizar como se describe en el Ejemplo 1.
El tratamiento final de las mezclas de reacción
y purificación de los compuestos, así obtenidos se pueden realizar
de acuerdo con procedimientos conocidos.
Las sales de adición de ácido se pueden producir
a partir de las bases libres, de manera conocida, y viceversa.
La materia prima de la fórmula II se puede
producir por ejemplo como se describe en el Ejemplo 1.
Los compuestos de la fórmula I y sus sales de
adición de ácido farmacéuticamente aceptables, desde este momento
se refieren como agentes de la invención, mostrando las propiedades
farmacológicas valiosas, cuando se probaron in vitro y en
animales, y son por consiguiente útiles como productos
farmacéuticos.
Los agentes de la invención son inhibidores de
las proteasas aspárticas y se pueden utilizar para el tratamiento
de desórdenes relacionados con el proceso mediante tales enzimas.
Particularmente, inhiben la beta-secretasa y como
tal, inhibir la generación del beta-amiloide y la
posterior agregación en oligómeros y fibrilas.
Ensayo
1
La BACE recombinante (dominio extracelular,
expresado en baculovirus y purificado utilizando métodos estándar)
a una concentración de 6 nM se incubó con el compuesto de prueba a
varias concentraciones por 1 hora a temperatura ambiente en
solución reguladora de acetato 100 mM, pH 4,5, que contiene 0,1% de
CHAPS. Sustrato del péptido sintético
Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala
Glu-Phe-Lys (DNP) se adiciona a una
concentración final de 3 \muM y el incremento en la fluorescencia
se registra a una excitación de 325 nm y emisión a 400 nm en un
espectro-fluorímetro de microplaca por 20 minutos
en intervalos de 1-minuto. Los valores IC_{50} se
calcularon del porcentaje de inhibición de la actividad de BACE,
como una función de la concentración del compuesto de prueba.
Ensayo
2
La BACE-2 recombinante (dominio
extracelular, expresado en baculovirus y purificado utilizando
métodos estándar) a una concentración de 2,5 nM se incubó con el
compuesto de prueba a varias concentraciones por 1 hora a
temperatura ambiente en solución reguladora de acetato 100 mM, pH
4,5, que contiene 0,1% de CHAPS. Sustrato de péptido sintético
Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys(DNP)
se adiciona a una concentración final de 3 \muM y el incremento
en fluorescencia se registra a una excitación de 325 nm y emisión a
400 nm en un espectro-fluorímetro de microplaca por
20 minutos a intervalos de 1-minuto. Los valores
IC_{50} se calcularon a partir del porcentaje de inhibición de la
actividad de BACE-2 como una función de la
concentración del compuesto de prueba.
Ensayo
3
La Catepsina D recombinante (expresada como
procatepsina D en baculovirus, purificada utilizando métodos
estándar y activada mediante incubación en solución reguladora de
formato de sodio pH 3,7) se incubó con el compuesto de prueba a
varias concentraciones por 1 hora a temperatura ambiente en solución
reguladora de formato de sodio 100 mM, pH 3,1. Sustrato del péptido
sintético
Mca-Gly-Lys-Pro-lle.Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH_{2}
se adiciona a una concentración final de 2 \muM y el incremento
en fluorescencia se registra a una excitación de 325 nm y emisión
de 400 nm en un espectro-fluorímetro de microplaca
por 20 minutos a intervalos de 1-minuto. Los
valores lC_{50} se calcularon a partir del porcentaje de
inhibición de la actividad de la catepsina D, como una función de
la concentración del compuesto de prueba. En el ensayo descrito, los
agentes de la presente invención muestran los valores IC_{50}
entre cerca de 0,2 y 5 \muM, en particular entre 0,2 y 2
\muM.
Ensayo
4
Las células de ovario de hámster Chino, se
transfectan con el gen para la proteína precursor amiloide. Las
células se colocan en placas a una densidad de 8.000 células/pozo en
una placa de microtitulación de 96-pozos y se
cultivan por 24 horas en medio de cultivo celular DMEM que contiene
10% de FCS. El compuesto de ensayo se adiciona a las células en
varias concentraciones, y las células se cultivan por 24 horas en
presencia del compuesto de prueba. Los sobrenadantes se
recolectaron, y se determina la concentración del péptido amiloide
1-40 utilizando un ELISA de dos fases. La potencia
del compuesto se calcula a partir del porcentaje de inhibición de
liberación del péptido amiloide como una función de la concentración
del compuesto de prueba.
Ensayo
5
La citotoxicidad del compuesto de prueba se
determina utilizando, las células de ovario de hámster Chino
transfectadas con el gen para la proteína precursor amiloide. Las
células se colocan en placas a una densidad de 8.000 células/pozo
en una placa de microtitulación de 96-pozos y se
cultivan por 24 horas en medio de cultivo celular DMEM que contiene
10% de FCS. El compuesto de ensayo se adiciona a las células en
varias concentraciones, y las células se cultivan por 24 horas en
presencia del compuesto de prueba. Después de retirar el
sobrenadante, el porcentaje de células vivas y muertas se determina
utilizando una lectura colorimétrica (método-MTS),
el cual mide las enzimas dehidrogenasa mitocondrial en células
vivas.
Los agentes de la invención son por consiguiente
útiles por ejemplo para el tratamiento y/o prevención de desórdenes
neurológicos y vasculares, relacionados con la generación y/o
agregación del beta-amiloide tales como,
enfermedades neurodegenerativas como enfermedad de Alzheimer,
Síndrome de Down, deterioro de la memoria y cognitivo, demencia,
neuropatía amiloide, inflamación del cerebro, trauma nervioso y del
cerebro, amiloidosis vascular, o hemorragia cerebral con
amiloidosis.
Algunos de los agentes de la invención también
inhiben la BACE2 (APP-enzima de división 2
sitio-beta) o Catepsina D, homólogos cercanos de la
beta-secretasa. Debido a la correlación de la
expresión de BACE2 y CathD con un potencial más tumorigénico y
metástico de las células tumorales, tales inhibidores son útiles
para la supresión del proceso de metástasis asociado con las
células tumorales.
Para las indicaciones mencionadas anteriormente,
la dosificación apropiada por supuesto variará dependiendo de, por
ejemplo, el compuesto empleado, el huésped, el modo de
administración y la naturaleza y severidad de la condición que será
tratada. Sin embargo, en general, se indican resultados
satisfactorios en animales, que se obtienen a una dosificación
diaria desde aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100,
preferiblemente cerca de 1 a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal
animal. En mamíferos grandes, por ejemplo humanos, una dosificación
diaria indicada está, en el rango cerca de 10 a aproximadamente
2.000, preferiblemente cerca de 10 a aproximadamente 200 mg de un
agente de la invención, la cual convenientemente se administra, por
ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces por día o en forma
de liberación sostenida.
El agente de la invención se puede administrar
por cualquier ruta convencional, en particular vía entérica,
preferiblemente vía oral, por ejemplo en la forma de tabletas o
cápsulas, o vía parenteral, por ejemplo en la forma de soluciones o
suspensiones inyectables.
De acuerdo con lo precedente, la presente
invención también proporciona un agente de la invención, para
utilizar como un producto farmacéutico, por ejemplo para el
tratamiento de desórdenes neurológicos y vasculares relacionados
con la generación y/o agregación del
beta-amiloide.
La presente invención adicionalmente proporciona
una composición farmacéutica que comprende un agente de la
invención en asociación con al menos un vehículo o diluente
farmacéutico. Tales composiciones se pueden fabricar de manera
convencional. La formas de dosificación por unidad contienen, por
ejemplo, cerca de 1 a aproximadamente 1.000, preferiblemente cerca
de 1 a aproximadamente 500 mg de un agente de la invención.
Los agentes de la invención se pueden
administrar solo o en combinación con otros agentes farmacéuticos
efectivos, en el tratamiento de las condiciones mencionadas arriba.
Los otros agentes farmacéuticos se pueden seleccionar especialmente
a partir del donepezilo clorhidrato, por ejemplo, en la forma como
se comercializa bajo la marca Aricept^{TM}, rivastigmina, por
ejemplo, en la forma como se comercializa, por ejemplo bajo la marca
Exelon^{TM} y bromhidrato de galantamina por ejemplo, en la forma
como se comercializa, por ejemplo bajo la marca Reminyl^{TM}.
La combinación farmacéutica puede ser en la
forma de una forma de dosificación por unidad, por lo cual cada
dosificación por unidad comprenderá una cantidad predeterminada de
los dos componentes, en mezcla con vehículos o diluentes
farmacéuticos apropiados. Como alternativa, la combinación puede ser
en la forma de un empaque que contiene los dos componentes por
separado, por ejemplo un paquete o un dispositivo dispensador
adaptado para la administración concomitante o separada de los dos
agentes activos, en donde estos agentes se arreglan por
separado.
Además la presente invención proporciona el uso
de un agente de la invención, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de cualquiera de los desórdenes neurológicos y
vasculares relacionados con la generación y/o agregación del
beta-amiloide.
En aún otro aspecto la presente invención
proporciona un método para el tratamiento de cualquiera de los
desórdenes neurológicos y vasculares relacionados con la generación
y/o agregación del beta-amiloide, en un sujeto con
necesidad de dicho tratamiento, que comprende la administración a
dicho sujeto de una cantidad efectiva terapéuticamente de un agente
de la invención.
Los siguientes ejemplos ilustran la
invención.
- BOC
- ter-butoxicarbonil
- BOP
- benotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio hexafluorofosfato
- DMPU
- N, N'-dimetilpropilenourea
- EDCI
- 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida clorhidrato
- EtOAc
- acetato de etilo
- h
- horas
- HOBt
- hidroxibenzotriazol
- HPLC
- cromatografía de alta resolución
- min
- minutos
- MS
- espectroscopia de masas
- rt
- temperatura ambiente
- TFA
- ácido trifluoroacético
- THF
- tetrahidrofurano.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión del
(3-Benziloxi-fenil)-acetaldehido
(20,6 g, 91 mmol), ter-butilcarbamato (10,7 g, 91
mmol, 1eq), bencenosulfinato de sodio (18,3 g, 109 mmol, 1,2 eq) y
ácido fórmico (5,2 ml, 137 mmol, 1,5 eq) en 155 ml de acetonitrilo
se agita a 80ºC por 4 H. Después de enfriar a rt la mezcla se lleva
en EtOAc. La solución se lava con bicarbonato y salmuera, se seca
sobre sulfato de magnesio y se evapora. El residuo (37,3 g) se
utiliza para la siguiente etapa sin otra purificación.
5
H-Furan-2-ona (11,2
ml, 160 mmol, 2 eq) en THF (60 ml) se adiciona lentamente a una
solución de litio diisopropilamida (80 ml de solución comercial 2M
en THF/heptano/etilbenceno, 160 mmol, 2 eq) en THF (180 ml) a -78ºC.
La mezcla se agita por otros 20 min a -78ºC antes se le adiciona el
ácido
[1-Bencenosulfonil-2-(4-benziloxi-fenil)-etil]-carbámico
ter-butil ester (37,3 g, 80 mmol) en THF (220 ml) a
la misma temperatura. Después de agitar por otros 45 min a -78ºC se
le adiciona solución de bicarbonato acuoso y la mezcla de reacción
se lleva en EtOAc. La capa orgánica se lava con bicarbonato y
salmuera y se seca sobre sulfato de magnesio. La evaporación del
solvente da un residuo que se purifica por cromatografía en silica
utilizando hexano/EtOAc 9/1 a 7/3. El producto se vuelve a
cristalizar a partir de éter/hexano para dar el producto como
cristales de color blanco.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):
7,45-7,2 (m, 7 H), 6,9-6,85 (m, 3
H), 6,06 (d, 1 H), 5,07 (s, 2 H), 4,90 (d, 1 H), 4,50 (d, 1 H), 4,20
(q, 1 H), 3,01 (dd, 1 H), 2,91 (dd, 1 H), 1,38 (s, 9 H).
El ácido
[(S*)-2-(4-Benziloxi-fenil)-1-((S*)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
ter-butil ester (11,1 g, 27 mmol) se hidrogena (1
atm H_{2}) a rt en THF (550 ml) con Pt/C como catalizador (5%
Engelhard 4709, 2,3 g) durante 1 H. El catalizador se filtra
completamente y el filtrado se evapora. La purificación por
cromatografía en silica (Flashmaster, hexano a hexano/EtOAc 55/45
durante 40 min) da el producto como aceite de color amarillento.
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):
7,45-7,2 (m, 6 H), 6,9-6,8 (m, 3 H),
5:06 (s, 2 H), 4,61 (d, 1 H), 4,44 (t, 1 H), 4,00 (q, 1 H), 2,95
(dd, 1 H), 2,85 (dd, 1 H), 2,6-2,45 (m, 2 H),
2,15-2,1 (m, 2 H), 1,42 (s, 9 H).
A una solución del ácido
[(S*)-2-(4-Benziloxi-fenil)-1-((S*)-5-oxo-2,5-dihidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
terbutil ester (11,4 g, 27,7 mmol) en THF (35 ml) y DMPU (5 ml, 42
mmol, 1,5 eq) a -78ºC se le adiciona gota a gota litio
bis-(trimetilsilil)-amida (55 ml 1M solución en THF,
55 mmol, 2 eq). Después de agitar a -78ºC por otros 45 min se le
adiciona metilyoduro gota a gota y la mezcla se agita otras 3 H a
-78ºC. Se adiciona ácido propiónico (10,3 ml, 138 mmol, 5 eq)
seguido por agua (10 ml). Después de calentar hasta 0ºC, se adiciona
una solución del 10% de ácido cítrico (72 ml). La mezcla de
reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con
bicarbonato, sulfito de sodio 0,1N y salmuera, se seca sobre sulfato
de magnesio y se evapora. La purificación por cromatografía en
silica (hexano/EtOAc 9/1 a 4/1) seguido por la recristalización a
partir de éter/hexano da los cristales de color blanco.
MS (LC/MS): 448 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):
7,45-7,2 (m, 6 H), 6,9-6,8 (m, 3 H),
5,05 (s, 2 H), 4,53 (d, 1 H), 4,45 (t, 1 H), 4,00 (q, 1 H),
2,93-2,85 (m, 2 H), 2,74-2,68 (m, 1
H), 2,41-2,34 (m, 1 H), 1,89-1,82
(m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 1,26 (d, 3 H).
El ácido
[(S*)-2-(3-Benziloxi-fenil)-1-((25*,4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
terbutil ester (4,0 g, 9,4 mmol) se disuelve en butilamina (200 ml)
y se agita por 18 H en un baño de calentamiento de 90ºC. La
butilamina se evapora y el residuo se vuelve a cristalizar a partir
del diclorometano/éter/hexano para dar los cristales de color
blanco.
MS (LC/MS): 521 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):
7,45-7,15 (m, 6 H), 6,9-6,8 (m, 3
H), 5,91 (s, 1 H), 5,04 (s, 2 H), 4,89 (d, 1 H),
3,7-3,6 (m, 2 H), 3,3-3,1 (m, 2 H),
2,9-2,85 (m, 2 H), 2,6-2,5 (m, 1 H),
1,75-1,6 (m, 2 H), 1,5-1,25 (m, 4
H), 1,41 (s, 9 H), 1,12 (d, 3 H), 0,92 (t, 3 H).
El ácido
[(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Benziloxi-benzil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil]-carbámico
ter-butil ester (4,4 g, 8,8 mmol) se disuelve en
ácido trifluoroacético (95 ml) y se agita a rt durante 1,25 H. El
solvente se evapora y el residuo se vuelve a disolver unas pocas
veces en éter y se seca nuevamente para dar una espuma de color
blanco (3,92 g, 9,0 mmol). La espuma se disuelve en diclorometano
(210 ml) y se le adicionan
BOC-L-alanina (1,05 g, 10,8 mmol,
1,2 eq), EDCl (2,59 g, 13,5 mmol, 1,5 eq), HOBt (1,46 g, 10,8 mmol,
1,2 eq) y trietilamina (3,76 g, 27 mmol, 3 eq). La reacción se
agita a rt (con un balón de argón) por 18 H. La mezcla se extrae con
EtOAc y la capa orgánica se lava con HCl 0,5N, salmuera,
bicarbonato y nuevamente salmuera, y se seca sobre sulfato de
magnesio. La evaporación del solvente y la recristalización del
residuo a partir de diclorometano/éter/hexano dan el producto como
una mezcla de diastereómeros de aproximadamente 1/1.
MS (LC/MS): 593 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):
7,45-7,15 (m, 6 H), 6,9-6,8 (m, 3
H), 6,47/6,30 (d, 1 H), 5,90 (s, 1 H), 5,08 (s, 2 H),
5,0-4,85 (m, 1 H), 4,1-3,98 (m, 2
H), 3,77-3,70 (m, 1 H), 3,3-3,15 (m,
2 H), 2,95-2,85 (m, 2 H), 2,6-2,5
(m, 1 H), 1,8-1,55 (m, 3 H), 1,5-1,4
(m, 10 H), 1,4-1,3 (m, 2 H), 1,26/1,20 (d, 3 H),
1,12-1,08 (m, 3 H), 0,95-0,9 (m, 3
H).
El ácido
{(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Benziloxi-benzil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentilcarbamoil]-etil}-carbá-
mico ter-butil ester (4,44 g, 7,8 mmol) se hidrogena a rt (1 atm de H_{2}) en etanol (240ml) con Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,69 g) por 4 H. El catalizador se filtra completamente y el filtrado se evapora para dar una espuma de color blanco (mezcla de diastereómeros aproximadamente 1/1).
mico ter-butil ester (4,44 g, 7,8 mmol) se hidrogena a rt (1 atm de H_{2}) en etanol (240ml) con Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,69 g) por 4 H. El catalizador se filtra completamente y el filtrado se evapora para dar una espuma de color blanco (mezcla de diastereómeros aproximadamente 1/1).
MS (LC/MS): 502 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,14
(t, 1 H), 6,78-6,7 (m, 3 H), 6,65/6,55 (d, 1 H),
6,25/6,08 (s, 1 H), 5,26/5,08 (d, 1 H), 4,15-3,95
(m, 2 H), 3,75-3,7 (m, 1 H),
3,3-3,15 (m, 2 H), 2,93-2,8 (m, 2
H), 2,65-2,52 (m, 1 H), 2,0-1,5 (m,
5 H), 1,5-1,4 (m, 10 H), 1,4-1,3 (m,
2 H), 1,30/1,25 (d, 3 H), 1,15-1,10 (m, 3 H), 0,94
(t, 3 H).
El ácido
{(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-4-Butilcarbamoil-2-hidroxi-1-(3-hidroxi-benzil)-pentilcarbamoil]-etil}-carbámico
ter-butil ester (1,20 g, 2,5 mmol) se disuelve en
acetona (250ml) y se trata con ácido
6-Bromo-hexanoico
ter-butil ester (CAS
65868-63-5, 0,94 g, 3,8 mmol, 1,5
eq), agua libre de carbonato de potasio (1,04 g, 7,5 mmol, 3 eq) y
yoduro de potasio (0,42 g, 2,5 mmol, 1 eq). La mezcla se calienta a
temperatura de reflujo (temperatura del baño 75ºC) por 5 días. La
mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se
seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se
purifica por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a
diclorometano/MeOH 90/10; las fracciones mezcladas se recolectaron y
se volvieron a someter a cromatografía). Después de un total de 5
cromatografías y la recristalización a partir de éter/hexano se
obtuvieron cristales de color blanco (mezcla de diastereómeros
aproximadamente 1/1).
MS (LC/MS): 672 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, C2D2Cl4): 7,25
(t, 1 H), 6,88-6,82 (m, 3 H), 6,32/6,20 (d, 1 H),
5,33/5,17 (s, 1 H), 4,43/4,33 (d, 1 H), 4,15-4,03
(m, 4 H), 3,82 (s, 1 H), 3,45-3,2 (m, 3 H),
3,03-2,90 (m, 2 H), 2,60-2,53 (m, 1
H), 2,33 (t, 2 H), 1,90-1,80 (m, 2 H),
1,80-1,65 (m, 3 H), 1,65-1,4 (m, 25
H), 1,35/1,32 (d, 3 H), 1,19 (d, 3 H), 1,03 (t, 3 H).
El ácido 6-{3-[(2S*, 3S*,
5R*).2-((S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-propionilamino)-5-butilcarbamoil-3-hidroxihexil]-fenoxil-hexanoico
ter-butil ester (1,25 g, 1,9 mmol) se disuelve en
ácido trifluoroacético (40 ml) y agua (4,5 ml) a 0ºC y se agita por
30 min. La mezcla de reacción se diluye con 380 ml de agua fría y
los solventes se evaporan a rt. Los dos diastereómeros
enantioméricamente puros se separan por HPLC preparativa (Nucleosil
100-5 C18, agua/ acetonitrilo 90/10 a acetonitrilo).
El primer diastereómero se recolecta con una pureza aproximada del
80% y se utiliza directamente en la siguiente etapa, MS (LC/MS): 516
(M+Na).
El
(S)-1-{(1S,2S,4R)-4-Butilcarbamoil-1-[3-(5-carboxi-pentiloxi)-benzil]-2-hidroxipentil
carbamoil}-etilamonio trifluoroacetato (0,26 g, 0,43 mmol) se
disuelve en DMF (60 ml) y se adicionan BOP (0,28 g, 0,64 mmol, 1:5
eq) y diisopropiletilamina (0,47 ml, 2,8 mmol, 6,5 eq). La mezcla de
reacción se agita durante la noche a rt. El solvente se evapora a
rt y el residuo se lleva en EtOAc. Se lava nuevamente con HCl 0,5 N,
salmuera, bicarbonato y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio
y la evaporación del solvente da el producto crudo. Este se
purifica por HPLC preparativa (Nucleosil 100-5 C18,
agua/acetonitrilo 90/10 a acetonitrilo) para dar el compuesto de
título como un polvo de color blanco después de la
liofilización.
MS (LC/MS): 498 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, CD3OD): 7,15
(t, 1 H), 6,8-6,7 (m, 3 H), 4,53 (q, 1 H),
4,15-4,05 (m, 2 H), 4,05 (d, 1 H), 3,60 (dt, 1 H),
3,18 (t, 2 H), 2,86 (d, 1 H), 2,73-2,6 (m, 2 H),
2,27-2,22 (m, 1 H), 2,16-2,10 (m, 1
H), 1,84-1,65 (m, 4 H), 1,55-1,3 (m,
8 H), 1,27 (d, 3 H), 1,17 (d, 3 H), 0,95 (t, 3 H).
El ácido
{(S)-1-[(1S*,2S*,4R*)-4-Butilcarbamoil-2-hidroxi-1-(3-hidroxi-benzil)-pentilcarbamoil]-etil}-carbámico
ter-butil ester (ver el ejemplo 1 g, 1,30 g, 2,7
mmol) se disuelve en acetona (250ml) y se trata con el ácido
5-bromo-pentanoico
ter-butil ester (CAS
88987-42-2, 0,96 g, 4,1 mmol, 1,5
eq), agua libre carbonato de potasio (1,12 g, 8,1 mmol, 3 eq) y
yoduro de potasio (0,45 g, 2,7 mmol, 1 eq). La mezcla se calienta a
temperatura de reflujo (temperatura del baño 75ºC) por 7 días. La
mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se
seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se
purifica por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a
diclorometano/MeOH 90/10; las fracciones mezcladas se recolectaron
y se volvieron a someter a cromatografía). Después de un
total de 4 cromatografías, se obtuvo una espuma de color blanco (mezcla de diastereómeros aproximadamente 1/1).
total de 4 cromatografías, se obtuvo una espuma de color blanco (mezcla de diastereómeros aproximadamente 1/1).
MS (LC/MS): 658 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,17
(t, 1 H), 6,79-6,70 (m, 3 H), 6,52 (d, 1 H), 6,35
(d, 1 H), 5,94 (t, 1 H), 5,1-4,8 (m, 1 H),
4,1-3,93 (m, 4 H), 3,75-3,7 (m, 1
H), 3,3-3,1 (m, 2 H), 2,94-2,84 (m,
2 H), 2,60-2,50 (m, 1 H), 2,29 (t, 2 H),
1,85-1,55 (m, 7 H), 1,55-1,4 (m, 18
H), 1,4-1,18 (m, 6 H), 1,12-1,08 (m,
3 H), 0,92 (t, 3 H).
El ácido 5-{3-[(2S*, 3S*,
5R*)-2-((S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-propionilamino)-5-butilcarbamoil-3-hidroxihexil]-fenoxi}-pentanoico
ter-butil ester (1,46 g, 2,3 mmol) se disuelve en
ácido trifluoroacético (49,5 ml) y agua (5,5 ml) a 0ºC y se agita
por 30 min. Los solventes se evaporan a rt. El residuo se disuelve
en diclorometano y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación
del solvente produce un aceite viscoso que se utiliza directamente
para la siguiente etapa.
El
(S)-1-{(1S*,2S*,4R*)-4-Butilcarbamoil-1-[3-(4-carboxi-butoxi)-benzil]-2-hidroxi
pentil carbamoil}-etilamonio trifluoroacetato (0,90 g, 1,5 mmol) se
disuelve en DMF (210 ml) y se adicionan BOP (1,0 g, 2,3 mmol, 1,5
eq) y diisopropiletilamina (1,69 ml, 9,9 mmol, 6,5 eq). La mezcla
de reacción se agita durante la noche a rt. El solvente se evapora
a rt y el residuo se lleva en EtOAc. Se lava con HCl 0,5 N,
salmuera, bicarbonato y salmuera nuevamente, el secado sobre
sulfato de magnesio y la evaporación del solvente da, el producto
crudo. Este se purifica por cromatografía en silica (flashmaster,
diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10) seguido por HPLC
preparativa (Nucleosil 100-5 C18, agua/acetonitrilo
90/10 a acetonitrilo) para dar el compuesto de título como polvo de
color blanco después de liofilización (12 mg, mezcla de
diastereómeros).
MS (LC/MS): 484 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO):
8,04/7,85 (d, 1 H), 7,93/7,42 (d, 1 H), 7,60 (t, 1 H), 7,10 (t, 1
H), 6,8-6,6 (m, 3 H), 4:95/4,70 (d, 1 H),
4,2-4,0 (m, 2 H), 3,95-3,35 (m, 3
H), 3,05-2,9 (m, 2 H), 2,85-2,55 (m,
2 H), 2,4-2,3 (m, 2 H), 2,25-2,05
(m, 1 H), 1,75-1,45 (m, 5 H),
1,45-0,9 (m, 10 H), 0,87 (t, 3 H).
El ácido
{(S)-1-[(S*,2S*,4R*)-4-Butilcarbamoil-2-hidroxi-1-(3-hidroxi-benzil)-pentil
carbamoil]-etil}-carbámico
ter-butil éster (ver ejemplo 1 g, 1,30 g, 2,7 mmol)
se disuelve en acetona (250 ml) y se trata con el ácido
5-Bromo-pentanoico
ter-butil éster (CAS
88987-42-2, 0,96 g, 4,1 mmol, 1,5
eq), agua libre de carbonato de potasio (1,12 g, 8,1 mmol, 3 eq) y
yoduro de potasio (0,45 g, 2,7 mmol, 1 eq). La mezcla se calienta a
temperatura de reflujo (temperatura del baño 75ºC) por 7 días. La
mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se
seca sobre sulfato de magnesio y se evapora. El producto crudo se
purifica por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a
diclorometano/MeOH 90/10; se recolectaron las fracciones mezcladas
y se volvieron a someter a cromatografía). Se obtuvo una espuma de
color blanco (mezcla de diastereómeros aproximadamente 1/1).
MS (LC/MS): 644 (M+Na)
El ácido 4-{3-[(2S*, 3S*,
5R*)-2-((S)-2-ter-Butoxicarbonilamino-propionilamino)-5-butilcarbamoil-3-hidroxihexil]-fenoxi}-butírico
ter-butil éster (1,45 g, 2,3 mmol) se disuelve en
ácido trifluoroacético (49,5 ml) y agua (5,5 ml) a 0ºC y se agita
por 30 min. Los solventes se evaporan a rt. El residuo se disuelve
en diclorometano y se seca sobre sulfato de sodio. La evaporación
del solvente produce un aceite viscoso, que se utiliza directamente
para la siguiente etapa.
MS (LC/MS): 488 (M+Na)
El
(S)-1-{(1S*,2S*,4R*)-4-Butilcarbamoil-1-[3-(3-carboxi-propoxi)-benzil]-2-hidroxi
pentilcarbamoil}-etilamo-
nio trifluoroacetato (0,77 g, 1,3 mmol) se disuelve en DMF (180 ml) y se adicionan BOP (0,88 g, 2,0 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (1,47 ml, 8,6 mmol, 6,5 eq). La mezcla de reacción se agita durante la noche a rt. El solvente se evapora a rt y el residuo se lleva en EtOAc. Se lava nuevamente con HCl 0,5 N, salmuera, bicarbonato y salmuera, el secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente da el producto crudo. Este se purifica por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10) seguido por HPLC preparativa (Nucleosil 100-5 C18, agua/acetonitrilo 90/10 a acetonitrilo) para dar el compuesto de título como un polvo de color blanco después de liofilización (mezcla de diastereómeros).
nio trifluoroacetato (0,77 g, 1,3 mmol) se disuelve en DMF (180 ml) y se adicionan BOP (0,88 g, 2,0 mmol, 1,5 eq) y diisopropiletilamina (1,47 ml, 8,6 mmol, 6,5 eq). La mezcla de reacción se agita durante la noche a rt. El solvente se evapora a rt y el residuo se lleva en EtOAc. Se lava nuevamente con HCl 0,5 N, salmuera, bicarbonato y salmuera, el secado sobre sulfato de magnesio y evaporación del solvente da el producto crudo. Este se purifica por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10) seguido por HPLC preparativa (Nucleosil 100-5 C18, agua/acetonitrilo 90/10 a acetonitrilo) para dar el compuesto de título como un polvo de color blanco después de liofilización (mezcla de diastereómeros).
MS (LC/MS): 470 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, DMSO):
7,95-7,55 (m, 2 H), 7,10-7,00 (m, 1
H), 6,8-6,6 (m, 3 H), 4,7-4,5 (m, 1
H), 4,3-4,1 (m, 1 H), 3,95-3,85 (m,
1 H), 3,7-3,6 (m, 1 H), 3,4-3,3 (m,
2 H), 3,05-2,9 (m, 2 H), 2,7-2,5 (m,
5 H), 2,35-2,15 (m, 1 H), 2,0-1,65
(m, 3 H), 1,45-1,15 (m, 6 H),
1,05-0,95 (m, 4 H), 0,87 (t, 3 H).
El ácido
[(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Benziloxi-benzil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil]-carbámico
ter-butil éster (ver ejemplo 1e, 0,24 g, 0,48 mmol)
se hidrogena a rt (1 atm H2) en etanol (30 ml) con Pd/C (10%
Engelhard 4505, 0,060 g) para 2 H. El catalizador se filtra
completamente y el filtrado se evapora. El producto crudo se
purifica por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a
diclorometano/MeOH 85/15) para dar el producto como una espuma de
color blanco; MS (LC/MS): 431 (M+Na).
El ácido
[(1S*,2S*,4R*)-4-Butilcarbamoil-2-hidroxi-1-(3-hidroxi-benzil)-pentil]-carbámico
ter-butil éster (0,60 g, 1,47 mmol), agua libre de
carbonato de potasio (0,61 g, 4,4 mmol, 3 eq), yoduro de potasio
(0,244 g, 1,47 mmol, 1 eq) y
3-bromo-propeno (0,186 ml, 2,2 mmol,
1,5 eq) se disuelven en acetona seca (150 ml) y se agita a
temperatura de reflujo (temperatura del baño 75ºC) durante 3 días.
La mezcla de reacción se diluye con EtOAc, se lava con salmuera, se
seca sobre sulfato de magnesio y los solventes se evaporan. La
purificación por cromatografía en silica (flashmaster,
diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10) seguido por la
recristalización a partir de éter/hexano da, el producto como un
sólido de color blanco. MS (LC/MS): 471 (M+Na)
El ácido
[(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Aliloxi-benzil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil]-carbámico
ter-butil éster (0,26 g, 0,58 mmol) se disuelve en
ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agita a rt por 1,5h. El
solvente se evapora y el residuo se seca a baja presión. El residuo
se vuelve a disolver en diclorometano seco (20 ml). Se adicionan,
el ácido
2-Metil-3-(pent.4-eno-1-sulfonil)-propiónico
racémico (ver intermedio 3, 0,165 g, 0,75 mmol, 1,2 eq), EDCl
(0,179 g, 0,94 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,115 g, 0,75 mmol, 1,2 eq) y
trietilamina (0,26 ml, 1,87 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se
agita bajo argón a rt por 18 H. La mezcla se diluye con EtOAc, se
lava con HCl acuoso 0,5N, salmuera, solución de bicarbonato de sodio
y nuevamente con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio y la
evaporación de los solventes da el producto crudo (mezcla de dos
diastereómeros racémicos). Los diastereómeros se separan por
cromatografía en silica (flashmaster, EtOAc/ hexanos 1/1 a EtOAc),
las fracciones mezcladas se recolectaron y se separaron nuevamente
en una placa de TLC preparativa para dar el diastereómero racémico
deseado (eluido como un segundo compuesto, Rf = 0,47 en EtOAc).
MS (LC/MS): 573 (M+Na)
El ácido
(2R*,4S*,5S*)-6-(3-Aliloxi-fenil)-4-hidroxi-2-metil-5-,[(S*)-2-(pent-4-eno-1-sulfonil)-propionilamino]-hexanoico
butilamida (0,115 g, 0,21 mmol) se disuelve en diclorometano seco
(220 ml) bajo argón y se adiciona benzilideno
(1,3-dimesitilimidazolidin-2-ilideno)(triciclohexi)fosfina)rutenio
dicloruro (CAS 246047-72-3) (9 mg,
5% molar). La reacción se agita a temperatura de reflujo
(temperatura del baño 60ºC) durante 2,5h. El solvente se evapora y
el residuo se purifica por cromatografía en silica (flashmaster,
EtOAc/hexanos 1/1 a EtOAc). El sólido resultante de color blanco
crema se hidrogena con Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,020 g) en
metanol (3 ml) a rt a 1 atm de hidrógeno durante 3h. Después del
filtrado a través de lana de vidrio, el solvente se evapora y el
producto crudo se purifica sobre una placa de TLC preparativa
(diclorometano/MeOH 95/5). La recristalización a partir del
diclorometano/éter/hexano da el producto. MS (LC/MS): 547
(M+Na).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,23
(t, 1 H), 6,84-6,76 (m, 3 H), 6,15 (d, 1 H), 5,88
(t, 1 H), 4,31 (t, 1 H), 4,18-4,10 (m, 2 H), 3,90
(d, 1 H), 3,33-3,18 (m, 3 H),
3,01-2,84 (m, 3 H), 2,71-2,54 (m, 4
H), 1,85-1,60 (m, 7 H), 1,60-1,45
(m, 6 H), 1,45-1,32 (m, 2 H), 1,31 (d, 3 H), 1,28
(d, 3 H), 0,96 (t, 3 H).
El ácido
[(1S*,2S*,4R*)-1-(3-Aliloxi-benzil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil]-carbámico
ter-butil éster (ver
ejemplo 4b, 0,275 g, 0,61 mmol) se disuelve en ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agita a rt por 1,5 h. El solvente se evapora y el residuo se seca a baja presión. El residuo se vuelve a disolver en diclorometano seco (20 ml). Se adicionan ácido (S).2-Metil-3-(prop-2-eno-1-sulfonil)-propiónico (ver intermedio 2, 0,138 g, 0,72 mmol, 1,2 eq), EDCl (0,172 g, 0,90 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,110 g, 0,72 mmol, 1,2 eq) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agita bajo argón a rt por 18 H. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con HCl acuoso 0,5N, salmuera, solución de bicarbonato de sodio y nuevamente con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación de los solventes y la purificación por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a diclorometano/MeOH 95/5) da el producto como una mezcla 1:1 de dos diastereómeros enatioméricamente puros.
ejemplo 4b, 0,275 g, 0,61 mmol) se disuelve en ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agita a rt por 1,5 h. El solvente se evapora y el residuo se seca a baja presión. El residuo se vuelve a disolver en diclorometano seco (20 ml). Se adicionan ácido (S).2-Metil-3-(prop-2-eno-1-sulfonil)-propiónico (ver intermedio 2, 0,138 g, 0,72 mmol, 1,2 eq), EDCl (0,172 g, 0,90 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,110 g, 0,72 mmol, 1,2 eq) y trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agita bajo argón a rt por 18 H. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con HCl acuoso 0,5N, salmuera, solución de bicarbonato de sodio y nuevamente con salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, la evaporación de los solventes y la purificación por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a diclorometano/MeOH 95/5) da el producto como una mezcla 1:1 de dos diastereómeros enatioméricamente puros.
MS (LC/MS): 545 (M+Na)
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3):
7,23-7,18 (m, 1 H), 6,87-6,77 (m, 3
H), 6,25-5,80 (m, 5 H), 5,55-5,42
(m, 3 H), 5,31 (d, 1 H), 4,55 (d, 2 H), 4,4-4,0 (m,
3 H), 3,82-3,42 (m, 4 H), 3,35-3,17
(m, 2 H), 2,97-2,75 (m, 4 H),
2,60-2,53 (m, 1 H), 1,83-1,60 (m, 3
H), 1,53-1,46 (m, 2 H), 1,41-1,29
(m, 2 H), 1,32/1,17 (d, 3 H), 1,13/0,95 (t, 3 H).
El ácido
(2R*,4S*,5S*)-6-(3-Aliloxi-fenil)-4-hidroxi-2-metil-5-[(S)-2-metil-3-(prop-2-eno-1-sulfonil)-propionilamino].
hexanoico butilamida (0,230 g, 0,44 mmol) se disuelve en
diclorometano seco (440 ml) bajo argón y se adiciona
benzilideno(1,3-dimesitilimidazolidin-2-ilideno)(triciclohexilfosfina)rutenio
dicloruro (CAS 246047-72-3) (19 mg,
5% molar). La reacción se agita a temperatura de reflujo
(temperatura del baño 60ºC) por 3h. El solvente se evapora y el
residuo se purifica por cromatografía en silica (flashmaster,
EtOAc/hexanos 1/1 a EtOAc) seguido por una segunda cromatografía en
silica (flashmaster, diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10). El
sólido resultante se vuelve a cristalizar a partir del
diclorometano/éter/hexano y luego se hidrogena con Pd/C (10%
Engelhard 4505, 0,035 g) en metanol (5 ml) a rt a 1 atm de hidrógeno
durante 3h. Después del filtrado a través de lana de vidrio el
solvente se evapora y los dos diastereómeros se separan mediante TLC
preparativa (diclorometano/MeOH 95/5). La recristalización del
diastereómero más polar a partir del diclorometano/éter/hexano da el
producto; MS (LC/MS): 519 (M+Na).
1 H-NMR (400 Mhiz, C2D2Cl4):
7,29 (t, 1 H), 6,9-6,8 (m, 3 H), 5,70 (d, 1 H), 5,66
(t, 1 H), 4,35-4,18 (m, 3 H),
3,95-3,85 (m, 1 H), 3,64 (dd, 1 H), 3,30 (q, 2 H),
3,05-2,8 (m, 5 H), 2,68-2,57 (m, 2
H), 2,1-1,65 (m, 6 H), 1,6-1,4 (m, 4
H), 1,37 (d, 3 H), 1,30 (d, 3 H), 1,02 (t, 3 H).
Los enantiómeros del ácido
[(S*)-2-(3-Benziloxi-fenil)-1-((2S*,4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidrofurano-2-il)-etil]-carbámico
ter-butil éster (ejemplo 1d) se separan, mediante
HPLC quiral preparativa para dar el ácido
[(S)-2-(3-benziloxi-fenil)-1-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
ter-butil éster (\alpha_{D} = +10º, c=1 en
CHCl_{3}). La derivatización de acuerdo con el ejemplo
4a-4b da el ácido
[(1S,2S,4R)-1-(3-aliloxi-benzil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxipentil]-carbámico
ter-butil éster. El ácido
[(1S,2S,4R)-1-(3-aliloxi-benzil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil]-carbámico
ter-butil éster (0,29 g, 0,58 mmol) se disuelve en
ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agita a rt por 1,5h. El
solvente se evapora y el residuo se seca a baja presión. El residuo
se vuelve a disolver en diclorometano seco (20 ml). Se adicionan
ácido
(S)-3-(But-3-eno-1-sulfonil)-2-metilpropionico
(ver intermedio 1, 0,158 g, 0,76 mmol, 1,2 eq), EDCI (0,183 g, 0,96
mmol, 1,5 eq), HOBt (0,117 g, 0,76 mmol, 1,2 eq) y trietilamina
(0,27 ml, 1,90 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agita bajo
argón a rt por 18 H. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con HCl
acuoso 0,5N, salmuera, solución de bicarbonato de sodio y nuevamente
con salmuera.
El secado sobre sulfato de magnesio y la
evaporación de los solventes da el producto crudo que se purifica
por cromatografía en silica (flashmaster, EtOAc/hexanos 1/1 a
EtOAc). La recristalización a partir de diclorometano/éter/hexano da
el producto.
MS (LC/MS): 559 (M+Na)
El ácido
(2R,4S,5S)-6-(3-Aliloxi-fenil)-5-[(S)-3-(but-3-eno-1-sulfonil)-2-metil-propionilamino]-4-hidroxi-2-me-
til- hexanoico butilamida (0,220 g, 0,41 mmol) se disuelve en diclorometano seco (430 ml) bajo argón y se adiciona benzilideno (1,3-dimesitilimidazolidin-2-ilideno)(triciclohexilfosfina)rutenio dicloruro (CAS 246047-72-3) (17 mg, 5% molar). La reacción se agita a temperatura de reflujo (temperatura del baño 60ºC) por 2,5h. El solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en silica (flashmaster, EtOAc/hexanos 1/1 a EtOAc) seguido por una segunda cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10). El sólido resultante se vuelve a cristalizar a partir de diclorometano/éter/hexano y entonces se hidrogena con Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,020 g) en metanol (5 ml) a rt a 1 atm de hidrógeno durante 4h. Después del filtrado a través de lana de vidrio, el solvente se evapora y el producto se purifica mediante TLC preparativa (diclorometano/MeOH 95/5) seguido por la recristalización a partir de diclorometano/éter/hexano para dar el producto; MS (LC/MS): 533 (M+Na).
til- hexanoico butilamida (0,220 g, 0,41 mmol) se disuelve en diclorometano seco (430 ml) bajo argón y se adiciona benzilideno (1,3-dimesitilimidazolidin-2-ilideno)(triciclohexilfosfina)rutenio dicloruro (CAS 246047-72-3) (17 mg, 5% molar). La reacción se agita a temperatura de reflujo (temperatura del baño 60ºC) por 2,5h. El solvente se evapora y el residuo se purifica por cromatografía en silica (flashmaster, EtOAc/hexanos 1/1 a EtOAc) seguido por una segunda cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10). El sólido resultante se vuelve a cristalizar a partir de diclorometano/éter/hexano y entonces se hidrogena con Pd/C (10% Engelhard 4505, 0,020 g) en metanol (5 ml) a rt a 1 atm de hidrógeno durante 4h. Después del filtrado a través de lana de vidrio, el solvente se evapora y el producto se purifica mediante TLC preparativa (diclorometano/MeOH 95/5) seguido por la recristalización a partir de diclorometano/éter/hexano para dar el producto; MS (LC/MS): 533 (M+Na).
1 H-NMR (400 MHz,
C_{2}D_{2}Cl_{4}): 7,29 (t, 1 H), 6,37 (d, 1 H),
6,3-6,25 (m, 2 H), 5,84 (d, 1 H), 5,66 (s, 1 H),
4,25-4,15 (m, 3 H), 3,90 (d, 1 H), 3,80 (s, 1 H),
3,35-3,25 (m, 3 H), 2,98 (dd, 1 H),
2,95-2,75 (m, 4 H), 2,70 (dd, 1 H),
2,65-2,55 (m, 1 H), 2,0-1,6 (m, 8
H), 1,6-1,5 (m, 2 H), 1,5-1,35 (m,
2), 1,38 (d, 3 H), 1,30 (d, 3 H), 1,00 (t, 3 H).
El ácido
[(1S*,25*,4R*)-1-(3-Aliloxi-benzil)-4-butilcarbamoil-2-hidroxi-pentil]-carbámico
ter-butil éster (ver
ejemplo 4b, 0,700 g, 1,56 mmol) se disuelve en ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agita a rt por 2,5h. El solvente se evapora y el residuo se seca a baja presión. El residuo se vuelve a disolver en diclorometano seco (20 ml). Se adicionan ácido 3-(Prop-2-eno-1-sulfonil)-propiónico (ver intermedio 4, 0,333 g, 1,87 mmol, 1,2 eq), EDCI (0,448 g, 2,33 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,286 g, 1,87 mmol, 1,2 eq) y trietilamina (0,65 ml, 4,7 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agita bajo argón a rt por 18h. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con HCl acuoso 0,5N, solución de bicarbonato de sodio y salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, evaporación de los solventes y purificación por cromatografía instantánea en silica (diclorometano a diclorometano/MeOH 93/7) da el producto como un sólido de color blanco; MS (LC/MS): 531 (M+Na).
ejemplo 4b, 0,700 g, 1,56 mmol) se disuelve en ácido clorhídrico 4N en dioxano y se agita a rt por 2,5h. El solvente se evapora y el residuo se seca a baja presión. El residuo se vuelve a disolver en diclorometano seco (20 ml). Se adicionan ácido 3-(Prop-2-eno-1-sulfonil)-propiónico (ver intermedio 4, 0,333 g, 1,87 mmol, 1,2 eq), EDCI (0,448 g, 2,33 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,286 g, 1,87 mmol, 1,2 eq) y trietilamina (0,65 ml, 4,7 mmol, 3 eq). La mezcla de reacción se agita bajo argón a rt por 18h. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con HCl acuoso 0,5N, solución de bicarbonato de sodio y salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio, evaporación de los solventes y purificación por cromatografía instantánea en silica (diclorometano a diclorometano/MeOH 93/7) da el producto como un sólido de color blanco; MS (LC/MS): 531 (M+Na).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,18
(t, 1 H), 6,82-6,72 (m, 3 H), 6,16 (d, 1 H),
6,10-5,82 (m, 3 H), 5,53-5,37 (m, 3
H), 5,27 (d, 1 H), 4,53 (d, 2 H), 4,44 (d, 1 H), 4,06 (q, 1 H),
3,78-3,63 (m, 3 H), 3,38-3,15 (m, 4
H), 2,94-2,83 (m, 2 H), 2,76-2,47
(m, 3 H), 1,53-1,43 (m, 2 H),
1,40-1,30 (m, 2 H), 1,13 (d, 3 H), 0,94 (t, 3
H).
El ácido
(2R*,4S*,5S*)-6-(3-Aliloxi-fenil)-4-hidroxi-2-metil-5-[3-(prop-2-eno-1-sulfonil)-propionilamino]-hexanoico
butilamida (0,370 g, 0,73 mmol) se disuelve en diclorometano seco
(400 ml) bajo argón y se adiciona
benzilideno(1,3-dimesitilimidazolidin-2-ilideno)
(triciclohexilfosfina) rutenio dicloruro (CAS
246047-72-3) (31 mg, 5% molar). La
reacción se agita a temperatura de reflujo (temperatura del baño
60ºC) por 6h. El solvente se evapora y el residuo se purifica por
cromatografía en silica (diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10).
El sólido resultante se hidrogena con Pd/C (0,050 g, 10% Engelhard
4505) en metanol (30 ml) a rt a 1 atm hidrógeno por 19 H. Después
del filtrado a través de lana de vidrio el solvente se evapora. El
residuo se disuelve en etanol y se trata con carbón vegetal. La
filtración sobre celite y la evaporación da el producto;
MS (LC/MS): 505 (M+Na).
1 H-NMR (400 MHz, DMSO): 7,82
(d, 1 H), 7,68 (t, 1 H), 7,13 (t, 1 H), 6,8-6,7 (m,
3 H), 4,88 (s, 1 H), 4,2-4,05 (m, 2 H), 3,85 (t, 1
H), 3,42-3,25 (m, 4 H), 3,06-2,7 (m,
5 H), 2,65-2,35 (m, 3 H), 1,85-1,6
(m, 6 H), 1,4-1,15 (m, 4 H), 1,00 (d, 3 H), 0,87 (t,
3 H).
El ácido
[(S*)-2-(3-Benziloxi-fenil)-1-((2S*,4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
terbutil éster (ver ejemplo 1d, 1,02 g, 2,4 mmol) se hidrogena
(1atm de H_{2}) en etanol (75ml) a rt con Pd/C (10% Engelhard
4505, 0,2 g) por 0,5 H. La filtración a través de un lecho de hyflo
y la evaporación del solvente da, el producto como una espuma de
color blanco. MS (LC/MS): 358 (M+Na).
El ácido
[(S*)-2-(3-Hidroxi-fenil)-1-((2S*,4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-,
carbámico ter-butil éster (0,95 g, 2,8 mmol),
N-fenil-bis-(trifluorometanosulfnimida)
(CAS 37595-74-7, 1,01 g, 2,8 mmol,
1,0 eq) y agua libre de carbonato de potasio (1,17 g, 8,5 mmol, 3
eq) en 10 ml de THF seco se calientan en un equipo de microondas a
120ºC por 1,5 H. La mezcla se diluye con EtOAc y se lava con
salmuera. El secado sobre sulfato de magnesio y la evaporación del
solvente seguido por la purificación, mediante cromatografía en
silica (flashmaster, hexano a hexano/EtOAc 60/40) da el producto; MS
(LC/MS): 490 (M+Na).
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,44
(t, 1 H), 7,32 (d, 1 H), 7,21-7,19 (m, 2 H), 4,57
(d, 1 H), 4,52 (t, 1 H), 4,06 (q, 1 H), 2,99 (d, 2 H),
2,81-2,71 (m, 1 H), 2,44-2,38 (m, 1
H), 1,97-1,90 (m, 1 H), 1,40 (s, 9 H), 1,31 (d, 3
H).
El ácido
trifluoro-metanosulfónico
3-[(S*)-2-ter-butoxicarbonilamino-2-((2S*,4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidrofurano-2-il)-etil]-fenil
éster (1,01 g, 2,16 mmol) se disuelve en DMF seco. Bajo argón, se
adicionan
but-3-enil-tributil-stannato
(0,75 ml, 2,38 mmol, 1,1 eq), agua libre de cloruro de litio (0,23
g, 5,4 mmol, 2,5 eq) y bis-(trifenilfosfin)-paladio
(II)-cloruro (30 mg, 0,04 mmol, 1.9% molar) y la
mezcla se agita a 100ºC de la temperatura del baño por 45 min.
Después de enfriar a rt la mezcla se diluye con EtOAc, se lava con
salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y los solventes se
evaporan. El residuo se purifica por cromatografía en silica
(flashmaster, hexano a hexano/EtOAc 50/50) seguido por la
cristalización a partir de éter/hexano para dar el producto como
cristales de color blanco.
MS (LC/MS): 382 (M+Na)
El ácido
[(S*)-2-(3-Alil-fenil)-1-((2S*,4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
ter-butil éster
(0,32 g, 1,39 mmol) se disuelve en clorhidrato 4N en dioxano (8 ml) y se agita a rt por 1,5 H. El solvente se evapora y el residuo se vuelve a disolver en diclorometano seco (20 ml). El ácido (S)-3-(But-3-eno-1-sulfonil)-2-metil-propiónico (ver intermedio 1, 0,209 g, 10 mmol, 1,2 eq), EDCl (0,243 g, 1,27 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,155 g, 10 mmol, 1,2 eq) y trietil amina (0,35 ml, 2,5 mmol, 3 eq) se adicionan y la mezcla de reacción se agita bajo argón a rt por 18 H. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico 0,5N acuoso, solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y los solventes se evaporan. Los dos diastereómeros enatioméricamente puros se separan por cromatografía en silica (flashmaster, hexano a hexano/EtOAc 50/50). Las fracciones mezcladas se recolectaron y se volvieron a someter a cromatografía. El compuesto deseado es el más polar de los dos diastereómeros (Rf = 0,4 en hexano/EtOAc 3/7) y se obtuvo como un sólido de color amarillento; MS (LC/MS): 470 (M+Na);
(0,32 g, 1,39 mmol) se disuelve en clorhidrato 4N en dioxano (8 ml) y se agita a rt por 1,5 H. El solvente se evapora y el residuo se vuelve a disolver en diclorometano seco (20 ml). El ácido (S)-3-(But-3-eno-1-sulfonil)-2-metil-propiónico (ver intermedio 1, 0,209 g, 10 mmol, 1,2 eq), EDCl (0,243 g, 1,27 mmol, 1,5 eq), HOBt (0,155 g, 10 mmol, 1,2 eq) y trietil amina (0,35 ml, 2,5 mmol, 3 eq) se adicionan y la mezcla de reacción se agita bajo argón a rt por 18 H. La mezcla se diluye con EtOAc, se lava con ácido clorhídrico 0,5N acuoso, solución de bicarbonato de sodio y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y los solventes se evaporan. Los dos diastereómeros enatioméricamente puros se separan por cromatografía en silica (flashmaster, hexano a hexano/EtOAc 50/50). Las fracciones mezcladas se recolectaron y se volvieron a someter a cromatografía. El compuesto deseado es el más polar de los dos diastereómeros (Rf = 0,4 en hexano/EtOAc 3/7) y se obtuvo como un sólido de color amarillento; MS (LC/MS): 470 (M+Na);
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,25
(t, 1 H), 7,13-7,07 (m, 3 H), 6,18 (d, 1 H),
6,02-5,92 (M, 1 H), 5,85-5,75 (m, 1
H), 5,20-5,06 (m, 4 H), 4,60-4,53
(m, 1 H), 4,37 (q, 1 H), 3,43-3,35 (m, 3 H),
3,03-2,83 (m, 6 H), 2,73-2,64 (m, 1
H), 2,60-2,53 (m, 2 H), 2,32-2,25
(m, 1 H), 1,93-1,86 (m, 1 H), 1,33 (d, 3 H), 1,27
(d, 3 H).
El
(S)-N-[(S)-2-(3-Alil-fenil)-1-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-3-(but-3-eno-1-sulfonil).
2-metil-propionamida (140 mg, 0,31
mmol) se disuelve en diclorometano seco bajo argón y se adiciona
benzilideno(1,3.
dimesitilimidazolidin-2-ilideno)(triciclohexilfosfina)rutenio
dicloruro (CAS 246047-72-3) (13 mg,
5% molar). La reacción se calienta a temperatura de reflujo
(temperatura del baño 60ºC) por 2,5 H. El solvente se evapora y el
residuo se purifica por cromatografía en silica (flashmaster,
hexano/EtOAc 80/20 a EtOAc) para dar el
anillo-cerrado intermedio
(3S,6S)-6-Metil-3-((2S,4R)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-8,8-dioxo-8lambda*6*-tia-4-azabiciclo
[12.3.1]octadeca-1(18),11,14,16-tetraen-5-ona
como un sólido de color grisáceo (98 mg, 0,23 mmol). Esto se
disuelve en butilamina (5 ml) y se agita durante 18 H a temperatura
de reflujo (temperatura del baño 90ºC). El solvente se evapora y el
residuo se purifica por cromatografía en silica (flashmaster,
diclorometano a diclorometano/MeOH 92/8) y la cristalización a
partir de diclorometano/éter/hexano para dar 58 mg de cristales de
color blanco. Se disuelven en metanol (5 ml) y se hidrogenan (1atm
de H_{2}) a rt con Pd/C (10% Engelhard 4505, 30 mg) por 5 H. La
purificación por cromatografía en silica (flashmaster, diclorometano
a diclorometano/MeOH 90/10) y la cristalización a partir de
diclorometano/éter/hexano da el producto como cristales de color
blanco; MS (LC/MS): 517 (M+Na);
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,26
(t, 1 H), 7,10-7,06 (m, 3 H), 5,96 (d, 1 H), 5,81
(t, 1 H), 4,39 (t, 1 H), 3,95-3,90 (m, 1 H),
3,35-3,25 (m, 3 H), 3,03-2,68 (m, 2
H), 2,8-2,4 (m, 7 H), 1,8-1,45 (m, 9
H), 1,45-1,25 (m, 4 H), 1,32 (d, 3 H), 1,30 (d, 3
H), 0,96 (t, 3 H).
El compuesto de título se obtuvo de manera
análoga como se describe para el ejemplo 8, a partir del ácido
[(S*)-2-(3-Alilfenil)-1-((2S*,4R*)-4-metil-5-oxo-tetrahidro-furan-2-il)-etil]-carbámico
ter-butil éster (ver ejemplo 8c) y el ácido
(S)-2-metil-3-(pent-4-eno-1-sulfonil)-propiónico
(ver intermedio 3a); MS (LC/MS): 531 (M+Na),
1 H-NMR (400 MHz, CDCl3): 7,24
(t, 1 H), 7,10-7,04 (m, 3 H), 6,00 (d, 1 H), 5,84
(t, 1 H), 4,37 (t, 1 H), 3,95-3,87 (m, 1 H), 3,61
(dd, 1 H), 3,31-3,26 (m, 2 H), 3,02 (d, 1 H),
2,92-2,85 (m, 1 H), 2,82-2,76 (m, 1
H), 2,68-2,55 (m, 4 H), 2,34-2,22
(m, 2 H), 1,78-1,58 (m, 6 H),
1,56-1,48 (m, 2 H), 1,43-1,16 (m, 7
H), 1,34 (d, 3 H), 1,29 (d, 3 H), 0,96 (t, 3 H).
Intermedio
1
El ácido
(S)-3-Acetilsulfanil-2-metil-propiónico
(5,0 ml, 36 mmol) y
4-bromo-but-1-eno
(3,75 ml, 36 mmol, 1,0 eq) se disuelven en MeOH (55 ml) y se
adicionan hidróxido de sodio 4 N en agua (27,2 ml, 108 mmol, 3 eq)
bajo enfriamiento inicial. La mezcla se agita a rt por 2h. Se
adiciona, ácido clorhídrico acuoso 1N (90 ml) y la mezcla se extrae
con EtOAc. Se lava con agua y salmuera, el secado sobre sulfato de
magnesio y la evaporación del solvente da el producto crudo que se
purifica por cromatografía en silica (flashmaster, hexano a
hexano/EtOAc 40/60). El producto se obtuvo como aceite de color
amarillento.
El ácido
(S)-3-But-3-enilsulfanil-2-metil-propiónico
(1,0 g, 5,74 mmol) se disuelve en agua (5 ml) y acetonitrilo (10
ml) y se enfría a -10ºC. Se adiciona en porciones oxone (3,49 g 47%,
23 mmol, 4 eq), manteniendo la temperatura debajo de 0ºC. La
reacción entonces se agita sin enfriamiento por 36h. La mezcla se
diluye con agua y se extrae con EtOAc. La capa orgánica se lava con
agua y salmuera, se seca sobre sulfato de magnesio y el solvente se
evapora. El producto crudo se purifica por cromatografía en silica
(flashmaster, diclorometano a diclorometano/MeOH 90/10). La
trituración con hexano frío da el producto como cristales de color
blanco; MS (LC/MS): 229 (M+Na).
Intermedio
2
El ácido
(S)-2-Metil-3-(prop-2-eno-1-sulfonil)-propiónico
se obtuvo de manera análoga como se describe para el intermedio 1,
a partir del ácido
(S)-3-acetilsulfanil-2-metil-propiónico
y
3-bromo-prop-1-eno.
Intermedio
3
El ácido
2-Metil-3-(pent-4-eno-1-sulfonil)-propiónico
se obtuvo de manera análoga como se describe para el intermedio 1,
a partir del ácido
3-acetilsulfanil-2-metil-propiónico
y
5-bromo-pent-1-eno.
Intermedio
3a
El ácido
(S)-2-Metil-3-(pent-4-eno-1-sulfonil)-propiónico
se obtuvo de manera análoga como se describe para el intermedio 1,
a partir del ácido
(S)-3-acetilsulfanil-2-metil-propiónico
y el
5-bromo-pent-1-eno.
Intermedio
4
El ácido
3-Mercapto-propiónico (10,0 ml, 115
mmol) y 3-bromo-propeno (9,72 ml,
115 mmol, 1,0 eq) se disuelven en metanol (28 ml) y se enfrío en un
baño de hielo. Se adiciona solución de hidróxido de sodio 4N acuoso
(86,2 ml, 0,34 mmol, 3 eq) y la mezcla se agita a rt por 6 H. Se
adiciona ácido clorhídrico 1N acuoso hasta pH ácido y la mezcla se
extrae con EtOAc. Se lava con agua y salmuera, el secado sobre
sulfato de magnesio y la evaporación del solvente da el producto
como un aceite de color amarillo.
El ácido
3-Alilsulfanil-propiónico (0,94 g,
6,4 mmol) se disuelve en agua (10 ml) y acetonitrilo (20 ml) y se
enfría a -10ºC. Se adiciona oxone (19,8 g 47%, 32 mmol, 5 eq) en
porciones, manteniendo la temperatura por debajo de 0ºC. La
reacción luego se agita sin enfriamiento por 8 H. El precipitado se
filtra completamente y se lava con acetonitrilo. El filtrado se
evapora a presión reducida y luego se distribuye entre agua y EtOAc.
La capa orgánica se lava con agua y salmuera y se seca sobre
sulfato de magnesio. La evaporación del solvente da, el producto
como un sólido de color blanco.
Claims (10)
1. Un compuesto de la fórmula
en
donde
R_{1} es un alquilo
(C_{1-8}), alcoxi (C_{1-4})
alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-8}), alquilo (C_{1-4})
alquiltio (C_{1-4}), alquenilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), cicloalquilo
(C_{3-7}) alquilo (C_{1-4}),
piperidinil o pirrolidinil,
R_{2} y R_{4}, independientemente, son
hidrógeno o alquilo (C_{1-8}), cicloalquilo
(C_{3-7}), cicloalquilo
(C_{3-7}) alquilo (C_{1-4}),
aril, arilalquilo (C_{1-4}), heteroaril o
heteroaril alquilo (C_{1-4}) opcionalmente
sustituido, o
R_{2} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno, al cual ellos están unidos, forman un grupo piperidinil,
pirrolidinil, morfolinil o piperazinil opcionalmente sustituido,
R_{3} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
X_{1} es CH_{2},
X_{2} es CH_{2}, O, S, CO, COO, OCO, NHCO,
CONH o NR, siendo R un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
Y es un alquileno (C_{1-8}),
alquilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}), alquenileno (C_{1-8})
o alquenilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}),
Ar es un anillo fenil opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido por, independientemente, un hidroxi o
halógeno, por lo cual X_{1} y X_{2} están en la posición meta o
para a cada uno,
y cada
Z es CO,
AA es un alfa-aminoácido natural
o no natural, y
n es 0 ó 1,
o
Z es SO_{2}
AA es un grupo etilenocarbonil opcionalmente
sustituido (derivado de un alfa-aminoácido natural o
no natural por reposición del N-H en el grupo
alfa-amino por un grupo metileno), y
n es 1,
en la forma de base libre o en la forma de sal
de adición de ácido.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, en donde
R_{1} es un alquilo
(C_{1-8}), alcoxi (C_{1-4})
alquilo (C_{1-4}), hidroxialquilo
(C_{1-6}), alquiltio (C_{1-4})
alquilo (C_{1-4}), alquenilo
(C_{1-6}), cicloalquilo
(C_{3-7}), cicloalquilo
(C_{3-7}) alquilo (C_{1-4}),
piperidinil o pirrolidinil,
R_{2} y R_{4}, independientemente, son
(a) hidrógeno,
(b) alquilo (C_{1-8}),
cicloalquilo (C_{3-7}) o cicloalquilo
(C_{3-7})alquilo
(C_{1-4}), en cada caso opcionalmente sustituido
por uno a tres grupos seleccionados de un hidroxi, hidroxialquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4})alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4})
alcoxi (C_{1-4}), alquilsulfonil
(C_{1-4}), alcoxicarbonil
(C_{1-4}), alquilocarboniloxi
(C_{1-4}), alquilcarbonilamino
(C_{1-4}), alquilcarbonil
(C_{1-4}), ciano, oxo, heterocicloalquilo
(C_{3-7}) o heteroaril o
(c) aril, arilalquilo
(C_{1-4}), heteroaril o heteroarilalquilo
(C_{1-4}), en donde en los últimos dos radicales
heteroarilo indican un anillo aromático de 5- o 6- miembros, en el
cual 1, 2 ó 3 átomos son heteroátomos independientemente
seleccionados de O, N y S, en donde todos los radicales son
opcionalmente sustituidos por uno a tres grupos seleccionados de un
halógeno, hidroxi, ciano, trifluorometil, carboxi, alquiloxicarbonil
(C_{1-4}), alquilo
(C_{1-4})-carbamoil,
alquilsulfonil (C_{1-4}), alquilcarboniloxi
(C_{1-4}), alquilcarbonil
(C_{1-4}), alquilo (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4}) o hidroxialquil
(C1-4), o
R_{2} y R_{4}, junto con el átomo de
nitrógeno, al cual ellos están unidos, forman un grupo piperidinil,
pirrolidinil, morfolinil o piperazinil, cada uno de los cuales es
opcionalmente sustituido por uno a tres grupos seleccionados de un
hidroxi, hidroxi-alquilo
(C_{1-4}), alcoxi (C_{1-4}),
alcoxi (C_{1-4})alquilo
(C_{1-4}), alcoxi
(C_{1-4})alcoxi
(C_{1-4}), alquilsulfanil
(C_{1-4}), alcoxicarbonil
(C_{1-4}), alquilcarboniloxi
(C_{1-4}), alquilcarbonil
(C_{1-4})-amino, alquilcarbonil
(C_{1-4}), ciano, oxo, hetero cicloalquilo
(C_{3-7}) o heteroaril,
R_{3} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
X_{1} es CH_{2},
X_{2} es CH_{2}, O, S, CO, COO, OCO, NHCO,
CONH o NR, siendo R un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
Y es un alquileno (C_{1-8}),
alquilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}), alquenileno (C_{1-8})
o alquenilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}),
Ar es un anillo fenil opcionalmente mono-, di- o
tri-sustituido por, independientemente, un hidroxi o
un halógeno, por lo cual X_{1} y X_{2} están en la posición
meta o para a cada uno,
y cada
Z es CO,
AA es un alfa-aminoácido natural
o no natural, y
n es 0 ó 1,
o
Z es SO_{2},
AA es un grupo etilenocarbonil opcionalmente
sustituido (derivado de un alfa-aminoácido natural o
no natural por reposición del N-H en el grupo
alfa-amino por un grupo metileno), y
n es 1,
en la forma de base libre o en la forma de sal
de adición de ácido.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 de la fórmula I, en donde
R_{1} es un alquilo
(C_{1-4}),
R_{2} es un alquilo
(C_{1-6}),
R_{3} es un hidrógeno o un alquilo
(C_{1-4}).
R_{4} es un hidrógeno,
X_{1} es CH_{2},
X_{2} es CH_{2} o O,
Y es un alquileno
(C_{1-8}),
Ar es un fenileno no sustituido, por lo cual
X_{1} y X_{2} están en la posición meta a cada uno,
y cada
Z es CO,
AA es un alfa-aminoácido natural
o no natural, y
n es 0 ó 1,
o
Z es SO_{2}.
AA es un grupo etilenocarbonil opcionalmente
sustituido (derivado de un alfa-aminoácido natural o
no natural por reposición del N-H en el grupo
alfa-amino, por un grupo metileno), y
n es 1,
en la forma de base libre o en la forma de sal
de adición de ácido.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3 de la fórmula 1, en donde
R_{1} es un alquilo
(C_{1-4}),
R_{2} es un alquilo
(C_{1-8}),
R_{3} es un hidrógeno o alquilo
(C_{1-4}),
R_{4} es un hidrógeno,
X_{1} es CH_{2},
X_{2} es CH_{2} o O,
Y es un alquileno
(C_{3-6}),
Ar es un fenileno no sustituido, por lo cual
X_{1} y X_{2} están en la posición meta a cada uno,
y cada
Z es CO.
AA es
-N(H)-CH(CH_{3})-C(O)-
o
-N(H)-CH_{2}-C(O)-,
y
n es 0 ó 1,
o
Z es SO_{2},
AA es
-CH_{2}-CH(CH_{3})-C(O)-
o -CH_{2}-CH_{2}C(O)-, y
n es 1,
en la forma de base libre o en la forma de sal
de adición de ácido.
5. Un proceso para la preparación de un
compuesto como se define en la reivindicación 1 de la fórmula I, o
una sal de estos, que incluye las etapas de
a) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, en donde Z es CO, ciclización, mediante la formación de
una amida de un compuesto de la fórmula
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, X_{1}, X_{2}, Y, Ar, AA y n son como se define en la
reivindicación 1,
o
b) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, en donde Z es SO_{2} y Y es un alquenileno
(C_{1-8}) o alquenilenoxi
(C_{1-8}) alquileno (C1-6),
ciclización por metátesis de un compuesto de la fórmula
en donde R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, X_{1}, X_{2}, Ar y AA son como se definen en la
reivindicación 1 y L_{1} y L_{2}, independientemente, son
grupos alquileno o alquilenoxialquileno,
o
c) para la preparación de un compuesto de la
fórmula I, en donde Z es SO_{2} y Y es un alquileno
(C_{1-8}) o alquilenoxi
(C_{1-6}) alquileno (C_{1-6}),
la hidrogenación de un compuesto de la fórmula I, en donde Z es
SO_{2} y Y es alquenileno (C_{1-6}) o
alquenilenoxi (C_{1-8}) alquileno
(C_{1-6}),
y la recuperación del compuesto así obtenido, de
la fórmula I en la forma de base libre o en la forma de sal de
adición de ácido.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula I, en la forma de base libre o
en la forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
para utilizar como un medicamento.
7. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula 1, en la forma de base libre o
en la forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable,
para utilizar en el tratamiento de desórdenes neurológicos o
vasculares relacionados con la generación y/o agregación del
beta-amiloide.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4
de la fórmula I, en la forma de base libre o en la forma de sal de
adición de ácido farmacéuticamente aceptable, como ingrediente
activo, en asociación con un vehículo o diluente farmacéutico.
9. El uso de un compuesto de acuerdo con
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula I, en la
forma de base libre o en la forma de sal de adición de ácido
farmacéuticamente aceptable, para la fabricación de un medicamento
para el tratamiento de los desórdenes neurológicos o vasculares
relacionados con generación y/o agregación del
beta-amiloide.
10. Una combinación que comprende una cantidad
efectiva terapéuticamente de un compuesto de acuerdo con cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 4 de la fórmula I, en la forma de base
libre o en la forma de sal de adición de ácido farmacéuticamente
aceptable, y una segunda sustancia fármaco para la administración
simultánea o secuencial.
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