PL171112B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL PL PL - Google Patents

Abstract

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I), w którym R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy, lub atom siarki, R 1 oznacza rodnik furylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca, R2 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, cykloalkiloalkoksykarbonylowa, -CONR9R10 lub rodnik fenylowy, R3 oznacza grupe fenyloaminowa, której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy alkoksykarbonylowej, acylowej, alk-COOX, w którym X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, -alk-SO3H, w postaci soli, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy, R 10 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, lub tez R9 1 R 10 tworza razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane grupe tetrahydrochinolilowa lub piperydynowa ewentualnie podstawiona jednym lub kilkoma podstawnikami alkilowymi, alk oznacza rodnik alkilenowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawieraja 1-4 atomów wegla o lancuchu prostym lub | rozgalezionym, rodniki acylowe zawieraja 2-4 atomów wegla i rodniki cykloalkilowe zawieraja 3-6 atomów wegla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych badz enancjomerów, gdy zawieraja co najmniej jedno centrum 1 asymetryczne, znamienny tym, ze pochodna o wzorze (II), w którym R, R 1, R2, R4, R5 maja te same znaczenia, jak we wzorze (1 ), dziala sie na fenyloizocyjanian, którego pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, wybranymi sposród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grup alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy alkoksykarbonylowej, acylowej, alk-COOX, w którym X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, -alk- SO3H, w postaci soli, wyodrebnia sie otrzymany produkt i ewentualnie przeksztalca go w sól. PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),

I (I)

GO-CH-NH-CO- R₃ oraz ich soli.

We wzorze (I) R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy lub atom siarki, R_t oznacza rodnik furylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową, -CONR^R,,, lub rodnik fenylowy, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy alkoksykarbonylowej, acylowej, alk-COOX, w którym X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, -alk-SO3H, w postaci soli, R4 oznacza atom wodoru, R₅ oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy, R₁₀ oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, lub też R9 i R_w tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane grupę tetrahydrochinolilową lub piperydynową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami alkilowymi, alk oznacza rodnik alkilenowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1-4 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodniki acylowe zawierają 2-4 atomów węgla i rodniki cykloalkilowe zawierają 3-6 atomów węgla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych bądź enancjomerów, gdy zawierają co najmniej jedno centrum asymetryczne.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych o wzorze (I) polega według wynalazku na tym, że związek o wzorze II,

(II)

CO-CH-NH₂ w którym R, Ri, R2, R4, R5 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), poddaje się reakcji z fenyloizocyjanianem, którego pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grup alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy alkoksykarbonylowej, acylowej, alk-COOX, w którym X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, -alk-SOjH, w postaci soli, wyodrębnia się otrzymany produkt i ewentualnie przekształca go w sól.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dwumetyloformamid, rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2-dwuchloroetan), rozpuszczalnik aromatyczny (np. benzen, toluen), w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Fenyloizocyjaniany znajdują się w handlu lub można je otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez R. Richtera i współpr., The Chemistry of Cyanate and their derivatives, S. Patai, cz. 2, Wiley New York (1977) oraz w przykładach.

Pochodne o wzorze (II) można otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze III,

171 112

R

R<

(lli)

CO-CH-NH-COOC(CH3) 3 R₄ w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy lub atom siarki, a Ri, R2, R4, R5 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Odbezpieczenia dokonuje się korzystnie za pomocą jodotrójmetylosilanu, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2dwuchloroetan), w temperaturze 15-40°C.

Pochodne o wzorze (III) można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze IV, ^R1

R

(IV)

H w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy lub atom siarki, a R1, R2, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), na kwas o wzorze V,

HOOC-CH-NH-COOC(CHj) ₃ (V) w którym R4 jest określony jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji stosowanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu, w temperaturze 10-40°C.

Pochodne o wzorze (V) można otrzymać według zwykłych metod zabezpieczenia aminokwasów.

Pochodne o wzorze (IV) można wytworzyć stosując lub adaptując metody opisane w literaturze i metody opisane poniżej.

Pochodne o wzorze (IV), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, lub cykloalkiloalkoksykarbonylową można otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze VI,

H w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy lub atom siarki, a R1, R5 i Ró mają te same znaczenia jak we wzorze (I).

Estryfikację tę prowadzi się zwykle za pomocą alkoholu IR-OH, w którym R13 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy, w środowisku kwasu w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Dla związków o wzorze (IV), w którym R2 oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową działa się izobutenem na produkt o wzorze (VI) w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany w obecności kwasu, takiego jak kwas siarkowy, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik metylenowy, a RR R₅ są określone jak we wzorze (I) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisanąprzez H. Gershona i współpracowników, J. Org. Chem., 26, 2347 (1961).

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza atom siarki, IR jest określony jak we wzorze (I) i R5 oznacza atom wodoru można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze VII,

HS —CH —CH- NHRe

COOH (VII) w którym R5 oznacza atom wodoru, na aldehyd o wzorze:

R-I-CHO (VIII) w którym Ri ma te same znaczenia jak we wzorze (I).

Tę reakcję prowadzi się korzystnie w alkoholu, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (VI), w którym R oznacza rodnik etylenowy, Ri jest określony jak we wzorze (I) i R₅ oznacza atom wodoru, można wytworzyć przez redukcję pochodnych o wzorze IX,

Ri

COOH (IX) w którym Ri ma te same znaczenia jak we wzorze (I).

Tę redukcję prowadzi się zwykle za pomocą wodoru, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny, w temperaturze 20-100°C, ewentualnie pod ciśnieniem lub za pomocąborowodorku sodu i węglanu potasu w mieszaninie woda-alkohol (korzystnie etanol), w temperaturze 0-20°C.

Pochodne o wzorze (IX) można otrzymać działając acetamidomalonianem alkilu na pochodną o wzorze X,

Q^R1 <^x>

CH₂-CH₂-CH₂CI w którym Ri ma te same znaczenia jak we wzorze (I), po czym następuje hydroliza, dekarboksylacja i dehydratacja otrzymanego produktu przez ogrzewanie w uwodnionym kwasie chlorowodorowym, przy czym działanie acetamidomalonianu alkilu na produkt o wzorze (X) zachodzi w środowisku alkoholu, w obecności zasady, takiej jak alkoholan metalu alkalicznego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.

Pochodne o wzorze (X) można otrzymać stosując lub adaptując metodę opisanąprzez M. T. Willsa i współpr., J. Org. Chem., 45 (12), 2495 (1980).

Pochodne o wzorze (IV) można również otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze XI,

R

COOZ (XI)

171 112 w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy lub atom siarki, R1, R2, R5 mają te same oznaczenia jak we wzorze (I), a Z oznacza rodnik alkilowy i korzystnie III-rz.-butylowy, przy czym oczywiste jest, że gdy R2 oznacza grupę Ill-rz.-butoksykarbonylową, Z nie może być metylem lub etylem.

Te reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany, za pomocą jodotrójmetylosilanu, w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (XI), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik fenylowy, 2-furylowy ewentualnie podstawiony, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową i R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze XII,

R-jH (XII) w którym R1 oznacza rodnik fenylowy, 2-furylowy, ewentualnie podstawiony, na pochodną o wzorze XIII,

COOZ (XIII) w którym R oznacza rodnik metylenowy, R2 i R5 mają te same znaczenia jak wyżej, R11 oznacza grupę alkoksylową, zawierającą 1 lub 2 atomy węgla i Z oznacza rodnik alkilowy.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności silnego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwasu Lewisa, takiego jak trójchlorek glinu, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik aromatyczny w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (XIII) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisanąprzez T. Shono i współpr., J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982).

Pochodne o wzorze (XI), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową. lub cykloalkiloalkoksykarbonylową, a Z oznacza rodnik Ill-rz.-butylowy można wytworzyć przez estryfikację kwasu o wzorze XIV, ^R1“^COOH (XIV)

COOC(CH ₃) ₃ w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy lub atom siarki, R1, R5 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Estryfikację prowadzi się w warunkach opisanych poprzednio przy estryfikacji kwasów o wzorze (VI) lub za pomocą alkoholu w obecności chlorku tosylu w środowisku pirydyny.

Kwasy o wzorze (XIV) można wytworzyć przez działanie węglanu dwu-III-rz.-butylu na kwas o wzorze (VI).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w obecności węglanu metalu alkalicznego, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XI), w których R2 oznacza resztę CONR9R0, a Z oznacza rodnik III-rz.-butylowy można otrzymać w reakcji kwasu o wzorze (XIV) lub reaktywnej' pochodnej tego kwasu z aminą o wzorze XV,

HNRgRjg (XV) w którym R9 i R10 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Gdy stosuje się kwas, działa się w obecności czynnika kondensacji używanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub N,N'-dwuimidazolokarbonyl, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran, dioksan), amid (dwumetyloformamid) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. chlorek metylenu, 1,2-dwuchloroetan, chloroform), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.

Kwasy o wzorze (XIV) można wytworzyć przez działanie węglanu dwu-III-rz.-butylu na kwas o wzorze (VI).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w obecności węglanu metalu alkalicznego, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XI), w których R2 oznacza resztę CONR9R10, a Z oznacza rodnik III-rz.-butylowy można otrzymać w reakcji kwasu o wzorze (XIV) lub reaktywnej pochodnej tego kwasu z aminą o wzorze XV, ^hnr9^r10 (XV) w którym R9 i R10 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Gdy stosuje się kwas, działa się w obecności czynnika kondensacji używanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub N,N'-dwuimidazolokarbonyl, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran, dioksan), amid (dwumetyloformamid) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. chlorek metylenu, 1,2dwuchloroetan, chloroform), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.

Gdy stosuje się reaktywną pochodną kwasu, można działać bezwodnikiem, mieszanym bezwodnikiem lub estrem (który można wybrać spośród estrów kwasu aktywnych lub nie).

Działa się więc albo w środowisku organicznym, ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak organiczna zasada azotowa (np. trójalkiloamina, pirydyna, 1,8-dwuazabicyklo [5.4.0] -undecen-7 lub 1,5-dwuazabicyklo[4.3.0]nonen-5) w rozpuszczalniku, takim jak przytoczony wyżej lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej, albo w środowisku wodnoorganicznym dwufazowym w obecności zasady alkalicznej lub ziem alkalicznych (wodorotlenek sodu, potasu), lub węglanu, lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego, lub ziem alkalicznych w temperaturze 0-40°C.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 jest określony w ogólnym wzorze (I) z wyjątkiem rodników lub podstawników, które mogą zostać zmienione w czasie redukcji, R2 oznacza rodnik fenylowy, a R₅ oznacza atom wodoru, można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez C. G. Over-bergera i współpr., J. Am. Chem. Soc., 91, 887 (1969). Metoda ta dotyczy redukcji piroli, które można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane w Synthesis, 613 (1991), Tetrahedron Letters 44θ7 - 4410 (1986).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik fenylowy, R2 oznacza rodnik fenylowy zaś R₅ oznacza atom wodoru, można również otrzymać w reakcji etylenu i pochodnej o wzorze XVI,

Rl-CH=N-CH2-R2 (XVI) w której R1 i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

171 112

Etylen można otrzymać in situ, rozkładając tetrahydrofuran w obecności zasady, takiej jak butylolit, w temperaturze 0-25°C. Można również wprowadzić etylen w obecności dwuizopropyloamidku litu do środowiska tetrahydrofuranu, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XVI) można otrzymać przez działanie aldehydu o wzorze (VIII), w którym R, ma te same znaczenia jak poprzednio, na aminę o wzorze XVII,

R2-CH2-NH2 (XVII) w którym R2 ma te same znaczenia jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór (np. benzen, toluen), rozpuszczalnik chlorowany (np. dwuchlorometan, chloroform), ewentualnie w obecności kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

Związki o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik fenylowy, R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkilo-alkoksykarbonylową lub rodnik fenylowy, zaś R₅ oznacza atom wodoru, można otrzymać przez redukcję pochodnej o wzorze XVIII,

R.

Rr (XVIII) w której R, R1 i R2 mają te same znaczenia jak poprzednio.

Redukcję prowadzi się korzystnie za pomocą wodoru, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, w temperaturze zbliżonej do 20°C, lub za pomocą borowodorku sodu i węglanu potasu w mieszaninie woda-alkohol (korzystnie etanol), w temperaturze 0-20°C.

Pochodne o wzorze (XVIII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez A. Mkairi i J. Hamelin’a, Tetrahedron Letters, 28,1397 (1987), A. Vanderwerf a i R. M. Kelloga, Tetrahedron Letters, 32, 3727 (1991), E. Kato i współpr., Chem. Pharm. Bull., 33,4836 (1985), J. Ackermanna i współpr., Helv. Chim. Acta, 73, 122 (1990).

Pochodne o wzorze (XVIII) można również otrzymać przez odbezpieczenie i dehydratację pochodnej o wzorze XIX lub XX, ^R2 lub

COOC(CH 3) 3

COOC(CH 3) 3 (XIX) (XX) w których R, R11 R2 mają te same znaczenia jak poprzednio lub mieszaniny tych pochodnych.

To odbezpieczenie i dehydratację prowadzi się zwykle za pomocą kwasu trójfluorooctowego lub jodotrójmetylosilanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dwuchlorometan), w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XIX) i (XX) można otrzymać działaniem pochodnej o wzorze XXI,

R_rM (XXI) w której R1 ma te same znaczenia jak poprzednio i Ri-M oznacza pochodną magnezoorganiczną, litoorganiczną lub miedzian, na pochodną karbonylową o wzorze XXII,

171 112

Ν' (XXII)

COOC(CH 3) ₃ w której R i R2 mają te same znaczenia jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze od -78°C do 20°C.

Pochodne o wzorze (XXII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez J. Ackermanna i współpr., Helv. Chim. Acta, 73, 12 (1990), T. Ohta, Chem. Lett., 2091 (1987) lub T. Ohta i współpr., Tetrahedron Letters, 29, 329 (1988). Korzystnie działa się węglanem dwu-III-rz.-butylu na pochodną o wzorze XXIII,

R-R₂ (XXIII)

I

H w którym R i R2 mają te same znaczenia jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się zwykłe w obecności trójetyloaminy i 4-dwumetyloaminopirydyny w środowisku chlorowanego rozpuszczalnika, takiego jak dwuchlorometan, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XXIII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez T. Kolasa i współpr., J. Org. Chem., 5, 1711 (1990), A. L. Johnsona i współpr., J. Med. Chem., 28,1596 (1985) i B. Rigo i współpr., J. Het. Chem., 25,49 (1988), R. W. Rosemundai P. Engelsa, Arch, Pharm., 284, 16 (1951), Cf. Koelscha i C. H. Strattona, J. Am. Chem. Soc., 66, 1883 (1944), S. Wideąuista, Ark. Kemi, Minerał. Geol., 26, 1, (1948), J. Sinnreicha i D. Elada, Tetrahedron Letters, 24,4509 (1968), G. R. Browna i współpr., J. Chem. Soc. Chem, Commun., 1973 (1984).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową. i R5 oznacza atom wodoru, można również otrzymać przez redukcję pochodnej o wzorze XXIV,

(XXIV) w którym R1 i R2 mająte same znaczenia jak poprzednio.

Tę redukcję prowadzi się zwykle za pomocą amalgamatu rtęciowo-sodowego, w obecności dwuwodorofosforanu sodu lub wodorofosforanu sodu w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. metanol), tetrahydrofuran, woda lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od -10 do 40°C, lub za pomocą magnezu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. metanol), w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Pochodne o wzorze (XXIV) można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (XVI), w którym R1 i R₂ mająte same znaczenia jak poprzednio, na winylosulfon.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności soli metalu, takiej jak bromek litu lub octan srebra i trójalkiloaminy, takiej jak trójetyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza atom siarki, R1 jest określony jak we wzorze (I), R2 oznacza rodnik fenylowy i R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (VIII) na 2-amino-2-fenyloetanotiol, którego pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej i hydroksylowej.

Tę reakcję prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

2-amino-2-fenyloetanotiole, których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną w japońskim opisie patentowym JP 57 197 447, który stosuje 2-amino-2-fenyloetanole, wytworzone przy zastosowaniu lub adaptacji metod opisanych przez Z. L. Kisa i J. Morly, EP 258 191, J. Plessa, CH 590 820, S. Miyamoto i współpr., EP 432 661, J. Suzuki i współpr., EP 345 775.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik etylenowy, R2 oznacza fenyl, R5 oznacza atom wodoru, a R1 ma to samo znaczenie jak we wzorze (I), można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez C. G. Overbergera i współpr., J. Am. Chem. Soc., 79, 6430 (1957), J. Thesinga i H. Meyera, Ann., 609, 46 (1957), D. Y. Jacksona i P. G. Schultza, J. Am. Chem. Soc. 113,2319 (1991), G. G. Overbergera i L. P. Herina, J. Org. Chem., 27,2423 (1962).

Niektóre z tych związków można także otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez H. Quasta i B. Muellera, Chem. Ber. 116,3931 (1983), R. Weila i N. Collignona, C. Rend. Acad. Sci. Ser. C 275, 299 (1972) i Buli. Soc. Chim. Fr. 258 (1974).

Pochodne o wzorze (III), w których R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową. lub cykloalkiloalkoksykarbonylową, można również otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze XXV,

R-p-R₅ ^R1 ^C00H (xxv)

I

CO-CH-NH-COOC(CHj) ₃ w którym R, R1, R4, R5 i Ró mająte same znaczenia jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się korzystnie w takich samych warunkach, jak opisane poprzednio dla estryfikacji związków o wzorze (V).

Kwasy o wzorze (XXV) można otrzymać przez hydrolizę odpowiednich estrów metylowych lub etylowych o wzorze (III).

Tę hydrolizę prowadzi się zwykle w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu) w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (III), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową lub cykloalkiloalkoksykarbonylową, a R₅ oznacza atom wodoru, można otrzymać przez redukcję pochodnych o wzorze XXVI, (XXVI) w którym Z1 oznacza grupę III-rz.-butylokarbonylowąlub grupę CO-CH(R4)-NH-COOC(CH3)3, R1 i R2 mają te same znaczenia jak poprzednio i R4 ma to samo znaczenie, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się w takich samych warunkach jak opisane poprzednio dla redukcji pochodnych o wzorze (XXIV).

Pochodne o wzorze (XXVI) można otrzymać przez działanie kwasu o wzorze (V) lub węglanu dwu-III-rz.-butylu zależnie od przypadku, na pochodną o wzorze (XXIV).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji, używanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu w temperaturze 10-40°C.

Jest zrozumiałe dla fachowca, że dla użycia sposobu według wynalazku opisanego poprzednio, może być konieczne wprowadzenie grup zabezpieczających funkcyjne grupy aminowe, hydroksylowe, karboksylowe dla uniknięcia wtórnych reakcji. Funkcyjne grupy aminowe można np. blokować w postaci karbaminianów ni-rz.-butylu lub metylu, następnie regenerować za pomocą jodotrójmetylosilanu lub karbaminianów benzylu, po czym regenerować przez uwodornienie po zastosowaniu sposobu według wynalazku. Funkcyjne grupy hydroksylowe można np. zablokować w postaci benzoesanu, następnie regenerować, hydrolizując w środowisku alkalicznym po zastosowaniu sposobu według wynalazku.

Enancjomery związków o wzorze (I), zawierające co najmniej jedno centrum asymetryczne, można otrzymać przez rozdzielenie mieszanin racemicznych np. przez chromatografię na kolumnie chiralnej lub przez syntezę z prekursorów chiralnych.

Jako fazy chiralnej używa się korzystnie fazy, której chiralny selektor, będący korzystnie DGR-dwunitrobenzoilofenyloglieyną, jest odsunięty od krzemionki przez grupę aminoalkanoilową, zawierającą 3-14 atomów węgla, przyłączoną do funkcyjnych grup aminowych krzemionki aminopropylowej i której wolne funkcyjne grupy silanolowe blokuje się rodnikami trójalkilosililowymi.

Tę chiralną fazę, można określić następującą strukturą o wzorze XXX, ~ O-Si(R') 3

Si-(CH₂)₃-NH-CO-(CI-U) -NH-CO-CH-NH-G 1 — o /¹ I °^{H C}6^H5 “ O-Si(R) ₃ (XXX) w której symbole R' jednakowe lub różne, i R jednakowe lub różne, oznaczają rodniki alkilowe o 1-10 atomach węgla, G1 oznacza grupę elektrofilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-13 włącznie.

Korzystnie jeden z symboli R' oznacza rodnik alkilowy, zawierający 7-10 atomów węgla i dwa inne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1-2 atomów węgla, a korzystnie rodnik metylowy, symbole R są jednakowe i oznaczają rodnik metylowy lub etylowy, G1 oznacza grupę benzoilową ewentualnie podstawionąkorzystnie jednym lub kilkoma grupami nitrowymi, takimi jak grupa 3,5-dwu-nitroben/oilowa i n jest równy liczbie 10.

Nową fazę chiralną można wytworzyć, działając na krzemionkę aminopropylową bezwodnikiem kwasu aminoalkanowego, zawierającego 3-14 atomów węgla, którego funkcyjna grupa aminowajest zabezpieczona grupą zabezpiec/ającą, takąjak grupa Ill-rz.-butoksy-karbonylowa, po czym następuje zablokowanie części funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R')3, takimi jak określono poprzednio, a następnie po usunięciu grupy zabezpieczającej funkcyjną grupę aminową, amidowanie za pomocą D-fenyloglicyny, której funkcyjną grupę aminową za12

171 112 bezpiecza się grupą elektrofilową G1 taką jak określono poprzednio i wreszcie zablokowanie pozostałych funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R)3, takimi, jak określono poprzednio.

Zazwyczaj działanie bezwodnika zabezpieczonego kwasu aminoalkanowego na krzemionkę aminopropylową zachodzi w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Zablokowanie funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R3), takim jak określono poprzednio, zachodzi przez działanie chlorowcotrójalkilosilanu na krzemionkę aminopropylową szczepioną resztami kwasu aminoalkanowego, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu w obecności czynnika zasadowego, takiego jak pirydyna.

Usunięcia grup zabezpieczających reszty aminoalkanoilowe dokonuje się zwykle gdy grupą zabezpieczającą jest grupa Ill-rz.-butoksykarbonylowa, działaniem kwasu trój-fluorooctowego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu.

Amidowanie zapomocąD-fenyloglicyny, której funkcyjna grupa aminowajest zabezpieczona, prowadzi się w obecności czynnika kondensacji, takiego jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-1,2-dihydro-chinolina, działając w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid.

Blokowanie pozostałych silanolowych grup funkcyjnych grupami Si(R)3, takimi jak określono poprzednio wykonuje się zwykle za pomocą trójalkilosililoimidazolu, działając w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.

Związki o wzorze (I) można oczyszczać zwykłymi znanymi metodami, np. przez krystalizację, chromatografię lub ekstrakcję.

Związki o wzorze (I) można ewentualnie przekształcać w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym, działając takim kwasem w środowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.

Związki o wzorze (I), zawierające resztę karboksylową, sulfonową lub alk-SO3H, można również przekształcić w sole metali lub sole addycyjne z zasadami azotowymi według metod ogólnie znanych. Sole te można otrzymać działaniem zasad metalu (np. alkalicznego lub ziem alkalicznych), amoniaku, aminy lub soli kwasu organicznego na związek o wzorze (I) w rozpuszczalniku. Utworzoną sól wydziela się zwykłymi metodami.

Sole te stanowią również część wynalazku.

Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można przytoczyć sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi (takie jak octan, propionian, bursztynian, benzoesan, fumaran, maleinian, szczawian, metanosulfonian, izotionian, teofilinooctan, salicylan, metylenobis-P-oksynaftoesan, chlorowodorek, siarczan, azotan lub fosforan), sole z metalami alkalicznymi (sód, potas, lit) lub z metalami ziem alkalicznych (wapń, magnez), sól amonową. sole zasad azotowych (etanoloamina, trój metyloamina, metyloamina, benzyloamina, N-benzylo-βfenetyloamina, cholina, arginina, leucyna, lizyna, N-metyloglukamina).

Związki o wzorze (I) wykazują interesujące właściwości farmakologiczne. Związki te posiadają silne powinowactwo do receptorów cholecystokininy (CCK) i gastryny, są więc użyteczne przy leczeniu i zapobieganiu zaburzeń, związanych z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i żołądkowo-jelitowego.

To właśnie te związki można stosować do leczenia lub zapobiegania psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, późnej dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, wrzodom, zakłóceniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK oraz jako regulator apetytu.

Związki te wykazują również efekt potęgujący działanie znieczulające leków narkotycznych i nienarkotycznych. Poza tym mogą mieć własne działanie znieczulające.

Ponadto, związki mające silne powinowactwo do receptorów CCK, zmieniają zdolność zapamiętywania. Wobec tego związki te mogą być skuteczne przy zaburzeniach pamięci.

Powinowactwo związków o wzorze (I) do receptorów CCK określono metodą zainspirowanąprzez metodę A. Saito i współpr., (J. Neuro, Chem., 37,483 - 490 (1981), odnoszącą się do kory mózgowej i trzustki.

171 112

W tych testach CI50 związków o wzorze (I) jest zazwyczaj niższe lub równe 1000 nM.

Ponadto wiadomo jest, że produkty, które rozpoznają receptory główne CCK, wykazują specyficzność podobną do receptorów gastryny w przewodzie żołądkowo-jelitowym (Bock i współpr., J. Med. Chem., 32, 16 - 23 (1989); Reyfeld i współpr., Am. J. Physiol., 240, G255 266 (1981); Beinfeld i współpr., Neuropeptides, 3, 411-427 (1983).

Związki o wzorze (I) wykazują małą toksyczność. Ich DL50 jest zazwyczaj wyższa od 40 mg/kg przy podaniu myszom drogą podskórną.

Szczególne znaczenie majązwiązki o wzorze (I), w których R oznacza rodnik metylenowy lub atom siarki, R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, R₂ oznacza rodnik fenylowy lub grupę alkoksykarbonylową, R4 i R₅ oznaczają atom wodoru, R₃ oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą -alk-COOX, w której X oznacza rodnik alkilowy, fenyloalkilowy lub grupę alk-SO₃H, w postaci soli. Szczególnie interesujące są produkty o wzorze (I), w których R1 i R₂ są wobec siebie w pozycji cis.

Związek o wzorze (I) może być stosowany w środkach leczniczych postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym, w stanie czystym lub w postaci kompozycji, w której łączy się z każdym innym produktem farmaceutycznie zgodnym, który może być obojętny lub fizjologicznie czynny. Nowe środki lecznicze można stosować drogą doustna, pozajelitowy doodbytniczą lub zewnętrznie.

Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulat. W kompozycjach tych składnik czynny, wytworzony sposobem według wynalazku jest zmieszany z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka przy przepływie argonu. Kompozycje te mogą również zawierać inne substancje niż rozcieńczalniki, np. jeden lub kilka środków smarujących, takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, środek powlekający (drażetki) lub lakier.

Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. produkty zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.

Kompozycje jałowe do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztworami wodnymi łub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub podłoże można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, w szczególności oliwę z oliwek, organiczne estry nadające się do wstrzyknięć np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje te mogą również zawierać środki pomocnicze w szczególności czynniki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Wyjaławiania można dokonywać kilkoma sposobami np. przez filtrację wyjaławiający włączenie do kompozycji czynników sterylizujących, przez napromieniowanie lub ogrzewanie. Można również je wytworzyć w postaci stałych kompozycji jałowych, które można rozpuszczać w momencie użytkowania w wodzie wyjałowionej lub każdym innym wyjałowionym medium do wstrzyknięć.

Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami lub kapsułkami doodbytniczymi, które zawierąjąpoza produktem czynnym wypełniacze, takie jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.

Kompozycje do podawania zewnętrznego mogą być np. kremami, płynami do przemywania, płynami do przemywania oczu, płynami do płukania ust, kroplami do nosa lub aerozolami.

W lecznictwie u ludzi związki, wytworzone sposobem według wynalazku, są szczególnie użyteczne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i układu żołądkowo-jelitowego. Związki te można również stosować w leczeniu i zapobieganiu psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, później dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, owrzodzeniom, zaburzeniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK, zaburzeniom pamięci oraz jako

171 112 środki znieczulające, jako środek zwiększający zdolność znieczulania leków znieczulających narkotycznych i nienarkotycznych oraz jako regulator apetytu.

Dawki zależą od poszukiwanego efektu, od czasu leczenia i użytej drogi podawania: zwykle zawierają się między 0,05 g i 1 g dziennie przy podawaniu doustnym dla dorosłych przy jednostkowej dawce wynoszącej od 10 mg do 500 mg substancji czynnej.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1.Do roztworu 2 g (2RS,5SR)-1-(2-amino-acetylo)-5-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu w 20 cm³ bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 0,9 cm³ izocyjanianu 3-metoksyfenylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze bliskiej 25°C. Po odparowaniu rozpuszczalnika pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze bliskiej 45°C, otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan - metanol (95/5 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 1,9 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-metoksyfenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu o temperaturze topnienia 174°C.

A. (2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinian Ill-rz.-butylu można wytworzyć następującym sposobem: do roztworu 16 g (2RS,5SR)-1-(2-IH-rz.-butoksykarbonylo-aminoacetylo)-5-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu w 150 cm3 chloroformu dodaje się kroplami 5,6 cm3 jodotrójmetylosilanu w temperaturze bliskiej 25°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w tej temperaturze, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze bliskiej 45°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i następnie zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 10 g (2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinian Ill-rz.-butylu w postaci amorficznego białego produktu, stosowanego bez zmian w dalszych syntezach.

[Protonowy NMR (250 MHz, DMSO D₆, d w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, 1,5 (s, 9H, C(CH3)3); 1,8 do 2,4 (bm, 4H, CH₂-CH₂); 2,7,3,25,3,45 i 3,6 (bd, 2H, AB, CH₂CO₂); 4,3 (bt, 1H, CNH); 5,05 (bm, 1H, CHN); 7,2 do 7,8 (m, 5H, aromatyczny)].

B. (2RS,5 SR)-1-(2-III-rz.-butoksykarbonyloamino-acetylo)-5-fenyloprolinian III-rz.butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 11,5 g (2RS,5SR)-5-fenylo-prolinianu Ill-rz.-butylu i 8,2 g kwasu 2-III-rz.-butoksy-karbonyloaminooctowego w 150 cm3 bezwodnego acetonitrylu, utrzymywanego w temperaturze bliskiej 0°C, dodaje się w ciągu 30 minut roztwór 9,6 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 cm³ bezwodnego acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze bliskiej 25°C, po czym nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację i przemywa trzy razy 30 cm3 dwuchlorometanu. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze bliskiej 45°C. Po krystalizacji z pentanu otrzymuje się 16 g (2RS,5SR)-1-(2-III-rz.-butoksy-karbonyloamino)-5-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu o temperaturze topnienia 112°C.

Przykład 2. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 6,2 g (2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu w 150 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu i 4,2 g 3-izocyjanianofenylooctanu metylu otrzymuje się 6 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.butoksykarbonylo-5-fenylo-l -pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctanu metylu. [Protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, 8 w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w 120°C: 1,5 (s, 9H, (CH3R); 3,6 (s, 2H, CH2CO); 3,65 (s, 3H, OCH3); 6,8 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm¹: 3365, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2950, 2930, 2875, 1738, 1700, 1650, 1610, 1595,1560,1495,1435,1395,1365,1315,1250,1220,1155,1015,905,890, 860, 845, 780, 760, 700],

3-izocyjanianofenylooctan metylu wytwarza się w następujący sposób: do zawiesiny 1 g węgla i 6 cm3 dwufosgenu w 70 cm3 toluenu dodaje się w temperaturze zbliżonej do -20°C w atmosferze argonu 8,25 g 3-aminofenylooctanu metylu w roztworze 100 cm3 toluenu. Mieszaninę reakcyjnąmiesza się i utrzymuje w temperaturze -20°C przez 15 minut, po czym po powrocie do temperatury bliskiej 20°C ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin i 30 minut. Mieszaninę następnie odgazowuje się przez barbotowanie argonem przez 30 minut, odsącza się przez cellit, przepłukuje 50 cm³ dwuchlorometanu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 50°C. Otrzymuje się 9,30 g 3-izocyjanianofenylooctanu metylu w postaci cieczy o barwie żółtej, przechowywanej w atmosferze argonu i używanej bez zmian w dalszych syntezach.

3-aminofenylooctan metylu można wytworzyć sposobem analogicznym do znanego uwodorniania w temperaturze pokojowej, wychodząc z roztworu 37,1 g 3-nitrofenylooctanu metylu w 550 cm3 metanolu i 2 g palladu na węglu. Otrzymuje się w ten sposób 28,2 g 3-aminofenylooctanu metylu w postaci ciemnożółtej, używanej bez zmian w dalszych syntezach.

3-nitrofenylooctan metylu można wytworzyć metodą opisaną przez Segersa i A. Bruylantsa, Buli. Soc. Chim. Belg., 64, 87 (1955).

Przykład 3. Do roztworu 0,08 g (2S,5R)-1-(2-amino-acetylo)-5-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu w 10 cm? bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 0,05 cm3 izocyjanianu 3-metylofenylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym rozpuszczalnik odparowuje się pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (eluent: dwuchlorometan - metanol (98/2 objętościowo). Frakcje zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 0,04 g (2S,2R)-1{E-LB-CS-meeylolieny lo)ureido]acetyło}-S-ltnylo-prollnianuIII-rz.-butyhi, którego wyniki analityczne są zgodne z danymi prawoskrętnego enancjomeru wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego [α]²⁰ο =+35,6°±0,8° (c=0,11%, MeOH).

(2S,5R)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinian Ill-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 0,08 g kwasu (2S,5R)-1-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-5-fenylo-2-pirolidynokarboksylowego w 20 cm3 chloroformu ochłodzonego do temperatury 5°C dodaje się 0,1 cm3 stężonego kwasu siarkowego. Środowisko reakcyjne nasyca się izobutenem w ciągu 2 godzin, mieszając i utrzymując temperaturę 5°C. Po powrocie do temperatury zbliżonej do 20°C, mieszanie kontynuuje się w ciągu 20 godzin. Roztwór doprowadza się do pH 8, dodając 10% wodny roztwór kwaśnego węglanu sodu, oddziela się fazę wodną, po czym ją ekstrahuje 3 razy 30 cm3 chloroformu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy 10 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,08 g (2S,5R)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu w postaci oleju barwy żółtopomarańczowej, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2S,5R)-1 -(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-5-fenylo-2-pirolidynokarboksylowy można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 0,16 g (2S,5R)-1-(2-III-rz.butoksykarbonyloaminoacetylo)-5-fenyloprolinianu metylu w 15 cm3 mieszaniny dioksan woda (70/30 objętościowo) ochłodzonego do temperatury 5°C dodaje się 0,5 cm³ 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po powrocie do temperatury zbliżonej do 20°C prowadzi się mieszanie w ciągu 12 godzin, po czym dodaje się jeszcze raz 0,5 cm3 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Po 3 godzinach mieszania w temperaturze zbliżonej do 20°C, środowisko reakcyjne przemywa się 2 razy 10 cm3 eteru, po czym doprowadza się do pH zbliżonego do 2, dodając 20 cm3 0,1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną ekstrahuje się 3 razy 40 cm³ octanu etylu. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,09 g kwasu (2s,5R)- 1 -(2-III-r/..-butoksykarbonylo-ammoacetylo)-5-fenyk)-2-pirolidynokarboksylowego w postaci bezbarwnej żywicy, używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2S,5R)-1 -(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-5-fenyloprolinian metylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 0,1 g (2S,5R)-5-fenyloprolinianu metylu i 0,1 g kwasu 2-III-rz.-butoksykarbonyloaminooctowego w 10 cm³ bezwodnego acetonitrylu, utrzymywanego w temperaturze zbliżonej do 0°C dodaje się jednorazowo 0,12 g N,N'-dwucykloheksy16 lokarbodwuimidu. Mieszaninę reakcyjną poddaje się mieszaniu w ciągu 16 godzin w temperaturze bliskiej 25°C, po czym nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację i przemywa trzy razy 5 cm³ dwuchlorometanu. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu-cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,16 g (2S,5R)-1-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-5-fenyloprolinianu metylu w postaci bezbarwnego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2S,5R)-5-fenyloprolinian metylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 0,6 g (2S,5RS)-1-metoksy-karbonylo-5-fenyloprolinianu metylu w 15 cm3 chloroformu dodaje się kroplami 0,45 cm3 jodotrójmetylosilanu w temperaturze zblizonej do 25°C. Mieszaninę ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 18 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury bliskiej 25°C dodaje się 20 cm3 wody. Fazę wodną oddziela się, po czym ekstrahuje 2 razy 20 cm³ chloroformu. Fazy organiczne łączy się, przemywa 2 razy 10 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęza do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną mieszaninę dwu diastereoizomerów oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,12 g (2S,5R)-5-fenyloprolinianu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2S,5RS)-1-metoksykarbonylo-5-fenyloprolinian metylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 5,1 g (2S,5RS)-5-metoksy-l-metoksykarbonyloprolinianu metylu w 400 cm3 benzenu ochłodzonego do temperatury zbliżonej do 5°C dodaje się 3,1 g trójchlorku glinu. Środowisko reakcyjne pozostawia się na 12 godzin, mieszając, w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym dodaje się 50 cm³ nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu. Oddziela się przez filtrację wodorotlenki glinu i przemywa 2 razy 20 cm³ chlorku metylenu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy 50 cm³ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce (eluent: octan etylu - cykloheksan (20/80 objętościowo). Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,6 g (2S,5RS)-1metoksykarbonylo-5-fenyloprolinianu metylu w postaci oleju barwy bladożółtej, tj. mieszaninę (40/60 wagowo) izomerów (2S,5R) i (2S,5S), używaną bez zmian w dalszych syntezach.

(2S,5RS)-5-metoksy-l-metoksykarbonyloprolinian metylu można wytworzyć metodą opisaną przez T. Shono i współpr., J. Am. Chem. Soc., 104, 6697 (1982).

Przykład 4. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 2 g cis-1-(2-aminoacetylo)-2,5-dwufenylopirolidyny i 0,9 cm3 izocyjanianu 3-metylofenylu w 25 cm³ bezwodnego tetrahydro-furanu otrzymuje się po krystalizacji z propanolu-2 1,4 g (2RS,5SR)-1-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-3-(3-metylofenylo)mocznika o temperaturze topnienia 168°C.

Cis-1-(2-aminoacetylo)-2,5-dwufenylopirolidynę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 A, ale wychodząc z roztworu 6,6 g cis-1-(2-III-rz.butoksykarbonyloaminoacetylo)-2,5-dwufenylopirolidyny oraz 2,5 cm³ jodotrójmetylosilanu w 70 cm3 bezwodnego chloroformu. Otrzymuje się w ten sposób 4,8 g cis-1-(2-amino-acetylo)2,5-dwufenylopirolidyny w postaci oleju barwy pomarańczowej, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Protonowy NMR (300 MHz, DMSO D₆, d w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej : 1,8 do 2,4 (bm, 4H, CH₂-CH₂); 2,7 i 3,3 (bd, 2H, AB, CH₂CO₂); 5,0 (bm, 1H, CHN); 5,2 (bm, 1H, CHN); 7,2 do 7,5 (m, 10H, aromatyczne). MS (zderzenie elektronowe, 70 eV, m/z), 280/M+), 263 (M+ - NH2), 222 (M+ -COCH2-NH2), 91 (C₆H₅CH2⁺).

Cis-1 -(2-In-r/..-butoksykarbonyloaminoacetylo)-2,5-dwufenyl()pirolidynę można wytworzyć jak opisano w przykładzie 1 B, ale wychodząc z roztworu 6,6 g 2,5-dwufenylopirolidyny

171 112 (mieszaniny izomerów cis-trans), 5,2 g kwasu 2-(III-rz.-butoksykarbonyloamino)octowego i

6.1 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 cm³ bezwodnego acetonitrylu. Po rozdzieleniu przez chromatografię na krzemionce [eluent: dichlorometan - metanol (98/2 objętościowo)] otrzymuje się 3,6 g cis-1-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-2,5-dwufenylopirolidyny w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

2,5-dwufenylopirolidynę (mieszaninę izomerów cis-trans) można wytworzyć metodą opisj&nąprzez C. G. Overbergera, M. Valentine i J. P. Anselme, J. Amer. Chem. Soc., 91, 687 94 (1969).

Przykład 5. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z 1,8 g (2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-6-fenyki-;2-^i^erydynokarboksylan.u III-rz.butylu w roztworze 30 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu, dodaje się 0,7 cm3 izocyjanianu 3-metylofenylu. Otrzymuje się po krystalizacji z eteru izopropylowego 0,7 g (2RS,5SR)-1-{2[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-6-fenylo-2-piperydynokarboksylanu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 123°C.

(2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 A, ale wychodząc z roztworu 5,9 g (2RS,5SR)-1 -(2-III-rz.-butoksykarbonylo-aminoacetylo)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylanu III-rz.-butylu oraz 2 cm³ jodotrójmetylosilanu w 50 cm³ bezwodnego chloroformu. Otrzymuje się w ten sposób 1,8 g (2RS.5SR)-1-(2-aminoacetylo)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

MS (zderzenie elektronowe), 70 eV, m(z), 318 (M+), 159 (M+ - COCH2NH2 i -CO2IIIrz.Bu).

(2RS,5SR)-1-(2-ni-iz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć jak opisano w przykładzie 1 B, ale wychodząc z roztworu

5.1 g (2RS,5SR)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylanu III-rz.-butylu, 3,4 g kwasu 2-(III-rz.-butoksykarbonylo-amino)octowego i 4 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 90 cm3 bezwodnego acetonitrylu. Otrzymuje się 5,9 g (2RS,5SR)-1-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć na znanej drodze prowadzenia reakcji w temperaturze zbliżonej do 5°C w zawiesinie 14 g chlorowodorku kwasu (2RS,5SR)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylowego w mieszaninie 5 cm3 stężonego kwasu siarkowego i 250 cm3 bezwodnego chloroformu. Mieszaninę nasyca się izobutenem. Po powrocie do temperatury około 20°C mieszanie kontynuuje się w ciągu 20 godzin, po czym alkalizuje do pH=8. Po obróbce otrzymuje się 5,2 (2RS,5SR)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylanu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 68°C.

Chlorowodorek kwasu (2RS,5SR)-6-fenylo-2-piperydynokarboksylowego można wytworzyć w następujący sposób: zawiesinę 14 g chlorowodorku kwasu 6-fenylo-2,3,4,5-tetra-hydro-2-pirydynokarboksylowego i 0,7 g tlenku platyny w 200 cm3 etanolu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C w atmosferze wodoru (130 kPa). Katalizator usuwa się przez filtrację i przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Po krystalizacji z acetonitrylu otrzymuje się 14 g chlorowodorku kwasu (2RS,5SR)-6fenylo-2-piperydynokarboksylowego o temperaturze topnienia 184°C.

Chlorowodorek kwasu 6-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-pirydyno-2-karboksylowego można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu etylenu sodu, wytworzonego z 4,1 g sodu w 180 cm3 bezwodnego etanolu, dodaje się 38,3 g acetamidomalonianu etylu. Po mieszaniu 1 godzinę w temperaturze zbliżonej do 20°C, wlewa się 40 g 2-(3-chloropropylo)-2-fenylo-1,3dioksolanu i dodaje 2,1 g jodku potasu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 24 godzin, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 45°C. Do papkowatej pozostałości dodaje się 400 cm3 dwuchlorometanu, przemywa 3 razy 100 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do

171 112 sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 25 g oleju barwy pomarańczowej, który zawiesza się w 102 cm3 wody i 102 cm3 12N kwasu chlorowodorowego. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, mieszając w ciągu 5 godzin. Po ochłodzeniu kwaśny roztwór przemywa się 3 razy 100 cm3 eteru etylowego, po czym zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 50°C. Otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 14 g chlorowodorku kwasu 6-fenylo-2,3,4,5-tetrahydro-2-pirydynokarboksylowego o temperaturze topnienia 146°C.

2-(3-chloropropylo)-2-fenylo-1,3-dioksolan można wytworzyć metodą opisaną przez M. T. Willsa, J. E. Willsa, L. von Dollena, B. K. Butlera i J. Portera. J. Org. Chem., 45(12), 2495 (1980).

Przykład 6. Do roztworu 2,0 g (2R,4R)-3-(2-amino-acetylo)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w 25 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się 0,8 cm3 izocyjanianu 3-metylofenylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym rozcieńcza się 100 cm3 octanu etylu. Fazę organicznąprzemywa się 2 razy 40 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: chlorek metylenu - metanol (98/2 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób, po ro/mies/aniu z heptanem 0,5 g (2R,4R)-3-{2-[3-(3-metylofenylo)-ureido]acetylo}-2-fenylo-4-tia/olidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci białego amorficznego proszku ([α]²⁰ο = +70,0°±1,3° (c = 1,02%, CHCR)), [protonowy NMR (200 MHz, CDCR, d w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis dla rotameru przeważającego w temperaturze 25°C: 1,45 (bs, 9H, 2,2 (s, 3H, CH3); 3,2 (A₂X, 2H,

CH₂S); 3,2 i 4,3 (ABX, 2H, CH₂N); 4,9 (t, 1H, CHN); 6,1 (bdd, 1H, NH), 6,2 (s, 1H, SCHN);

6,8 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm·! 3^Ί^Ι5,2975,2930,1735, 1650,1610,1595,1560, 1490,1455,1370,1150,780,730, 695],

A. (2R,4R)-3-(2-aminoacetylo)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 2,5 g (2R,4R)-3-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-2-fenylo-4-tia/olidynokarboksylanu III-rz.-butylu w 15 cm3 chloroformu dodaje się po kropli 0,9 cm? jodotrójmetylosilanu w temperaturze zbliżonej do 25°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 1 godzinę w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym dodaje się 15 cm3 wody. Oddziela się fazę wodną po czym ekstrahuje ją 2 razy 10 cm3 chloroformu. Fazy organiczne łączy się i przemywa kolejno 20 cm3 wody, 20 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu oraz 20 cm3 wody, po czym suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod /mniejs/onym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 2 g (2R,4R)-3-(2aminoacetylo)-2-fenylo-4-tiazolidyno-karboksylanu III-rz.-butylu w postaci jasnożółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach. Protonowy NMR (200 MHz, DSMO D₆, d w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej: 1,5 (s, 9H, C(CH3)3); 2,9 do 4,2 (vbm, 4H, 2CH2); 4,8 i 5,4 (2m, 1H, NCHCO); 6,2 i 6,55 (2s, 1H, NcHS); 7,2 do 7,8 (m, 5H, aromatyczne); 8,3 (vbs, 1H, NH3+).

B. (2R,4R)-3-(2-In-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 37,4 g (2RS,4R)-2-fenylo4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 24,7 g kwasu 2-III-rz.-butoksykarbonyloaminooctowego w 150 cm3 bezwodnego acetonitrylu, utrzymywanego w temperaturze zbliżonej do 0°C, dodaje się w ciągu 30 minut roztwór 29,1 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 80 cm3 bezwodnego acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację i przemywa 3 razy 20 cm3 acetonitrylu. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 39,6 g (2R,4R)-3-(2-nI-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-2-fenyIo-4-tiazolidyno-karboksylan III-rz.-butylu w postaci gęstego żultego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach. [a]^2OD=+60,3°+1,1° (c = 0,98%, CHCl3).

C. (2RS,4R)-2-fenyio-4-tiazoiidynokarboksyian Ill-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do zawiesiny 53,7 g kwasu (2RS,4R)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylowego w 590 cm³ chloroformu, oziębionej do temperatury zbliżonej do 5°C, dodaje się po kropli 15 cm³ stężonego kwasu siarkowego. Środowisko reakcyjne nasyca się izobutenem w ciągu 5 godzin, mieszając i utrzymując temperaturę 5°C. Po powrocie do temperatury zbliżonej 20°C mieszanie kontynuuje się przez 20 godzin. Roztwór doprowadza się do pH 8, dodając nasycony wodny roztwór wodorowęglanu sodu, po czym oddziela się fazę wodną i ekstrahuje ją 2 razy 300 cm3 chloroformu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy 300 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eulent: octan etylu - cykloheksan (20/80 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 42,8 g (2RS,4R)2-fenylo-4-tia:z.olidynokarboksylanu Ill-rz.-butylu w postaci jasnożółtego oleju, mieszaniny (40/60 wagowo) izomerów (2R,4R) i (2S,4R) używanego bez zmian w dalszych syntezach.

D. Kwas (2RS,4R)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylowy można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 2,4 g L-cysteiny w 35 cm³ etanolu wkrapla się 2,3 cm3 benzaldehydu w temperaturze zbliżonej do 50°C. Środowisko reakcyjne ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury zbliżonej do 25°C, nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację i przemywa kolejno 20 cm³ etanolu i 20 cm³ eteru etylowego. Otrzymuje się w ten sposób 3,7 g kwasu (2RS,4R)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylowego o temperaturze topnienia 190°C, używanego bez zmian w dalszych syntezaich.

Przykład 7. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, ale wychodząc z 0,3 g (2S,4S)-3-(2-aminoacetyio)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksyianu III-rz.butylu i 0,12 cm3 izocyjanianu 3-metylofenylu, otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu z cykloheksanem 0,16 g (2S,4S)-3-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu Ill-rz.-butylu w postaci amorficznego jasnożółtego proszku ([a]²⁰D=62,0° ±1,1° (c - 1,02%, CHCI3)]. [Protonowy NMR (250 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, ogólny opis ważny dla innych produktów grupy tiazolidyn (w 120°C): 1,50 (bs, 9H, (C^h; 2,3 (s, 3H, CH3); 3,25 i 3,5 (ABX, 2H, CH₂S); 3,7 i 4,05 (ABX, 2H, CH₂N); 5,0 (bdd, 1H, CHN); 6,2 (bds, 1H, NH); 6,4 (bs, 1H, SCHN); 6,7 (bd, 1H, N-C6H4-C w pozycji 4 lub 6); 7,05 do 7,2 (m, 3H, N-C6H4-C w pozycji 2, 4 i 5); 7,35 (m, 3H, C₆H₅); 7,65 (bd, 2H, C₆H₅); 8,35 (bs, 1H, NH). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380, 2990, 2940, 2860, 1745, 1650, 1615, 1600, 1560, 1495, 1460, 1375, 1155, 785, 735,700], (25.45) -3-(2-aminoacetylo)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylan Ill-rz.-butylu można wytworzyć jak w przykładzie 6 A, ale wychodząc z 0,53 g (2S,4S)-3-(2-IU-rz.-butoksykarbonvloaminoacetyio)-2-fenylo-4-tiazolidyno-karboksylanu Ill-rz.-butylu i 0,18 cm3 jodotrójmetylo-silanu. Otrzymuje się w ten sposób 0,31 g (2S,4S)-3-(2-aminoacetylo)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu Ill-rz.-butylu w postaci jasnożółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(25.45) -3-(2-III-rz.-butoksykarbonyloam^^oacetylo)-2-fenylo-4-1^i^^olj^i^;^nokajrboksylan Ill-rz.-butylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 6 B, ale wychodząc z 0,75 g (2RS,4S)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu Hl-rz.-butylu, 0,53 g kwasu 2-III-rz.-butoksykarbonyloamino-octowego i 0,62 g N,N'-dwucykloheksyk'>karbod\vuimidu. Otrzymuje się w ten sposób 0,56 g (2S,4S)-3-(2-IΠ-rz.-butoksykarbonyioammoacetylo)-2-fenylo-4-tiazoiidynokarboksylanu Ill-rz.-butylu w postaci amorficznego proszku barwy beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach. [a ]²⁰D = -52,4° ±1,1° (c = 1,01%, CHC^).

171 112 (2RS,4S)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylan Ill-rz.-butylu można wytworzyć, jak w przykładzie 6 C, ale wychodząc z 4,5 g kwasu (2RS,4S)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylowego, 1,3 cm³ stężonego kwasu siatkowego i nadmiaru izobutenu. Otrzymuje się w ten sposób 1,5 g (2RS,4S)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci jasnożółtego oleju, mieszaniny (50/50 wagowo) izomerów (2R,4S) i (2S,4S), używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4S)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylowy można wytworzyć jak w przykładzie 6 D, ale wychodząc z 3,0 g D-cysteiny i 2,85 cm³ benzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 4,5 g kwasu (2RS,4S)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylowego o temperaturze topnienia 190°C, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 8. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,9 g (2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenylo-N-ni-rz.-butyloprolinoamidu w 20 cm³ bezwodnego tetrahydrofuranu i 0,82 cm³ izocyjanianu 3-metylofenylu otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 0,7 g (2RS,5SR)-N-III-rz.-butylo-1-[3-(3-metylofenylo)-ureidoacetylo]-5-fenyloprolinoamidu o temperaturze topnienia 169°C.

(2RS,5SR)-1 -(2-aminoacetylo)-5-fenylo-N-III-rz.-butyloprolinoamid można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 § A, ale wychodząc z roztworu 2,7 g (2RS,5SR)-1-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-N-III-rz.-butylo-5-fenyloprolinoamidu w 50 cm³ bezwodnego chloroformu i 0,95 cm³ jodotrójmetylosilanu. Otrzymuje się 1,9 g (2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenylo-N-III-rz.-butyloprolinoamidu w postaci amorficznego proszku używanego bez zmian w dalszych syntezach. Protonowy NMR (250 MHz, DMSO D_ć, d w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej: 1,35 (s, 9H, C(CH₃)₃); 1,8 do 2,4 (bm, 4H, CH₂-CH₂); 2,7, 3,25 i 3,8 (d, 2H, AB, CH2C0₂); 4,45 (bm, 1H, CHN); 5,1 (bm, 1H, CHN); 7,2 do 8 (m, 6H aromatyczne i NH).

1-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-N-III-rz.-butylo-5-fenyloprolinoamid można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1 A, ale wychodząc z 1,8 g (2RS,5SR)-N-III-rz.-butylo-5-fenyloprolinoamidu i 1,28 g kwasu 2-III-rz.-butoksykarbonyloaminooctowego w 50 cm³ bezwodnego acetonitrylu i 1,5 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 25 cm3 bezwodnego acetonitrylu. Otrzymuje się po krystalizacji z eteru naftowego 2,7 g 1 -(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-N-In-rz.-butylo-5-fenylo-prolinoamidu o temperaturze topnienia 117°C.

(2RS,5SR)-N-III-rz.-butylo-5-fenyloprolinoamid można wytworzyć wkraplając 2,1 cm3 jodotrójmetylosilanu do roztworu 3,5 g (2RS,5SR)-1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-N-III-rz.-butylo-5-fenyloprolinoamidu w 50 cm3 bezwodnego chloroformu i utrzymując reakcję w temperaturze około 25°C w ciągu 20 godzin. Otrzymuje się 1,8 g (2RS,5SR)-N-III-rz.-butylo-5-fenyloprolinoamidu w postaci żółtego oleju, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-1 -In-rz.-butoksykarbonylo-N-III-rz.-butylo-5-fenyloprolinoamid można otrzymać w następujący sposób: do roztworu 2,9 g (2RS,5SR)-1-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenyloproliny w 50 cm³ 1,2-dwuchloroetanu dodaje się w temperaturze zbliżonej do 20°C 1,8 g N,N'-dwuimidazolokarbonylu. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, po czym dodaje się 1 cm3 Ill-rz.-butyloaminy i ogrzewa w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, mieszając, w ciągu 5 godzin. Po ochłodzeniu mieszaninę reakcyjną rozcieńcza się 100 cm³ dwuchlorometanu i przemywa kolejno 2 razy 50 cm³ normalnym wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, a następnie 3 razy 50 cm3 wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu, przy czym odparowuje do sucha bez obniżania ciśnienia. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan - metanol (97,5/2,5 objętościowo)] i frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęza do sucha bez obniżania ciśnienia. Otrzymuje się w ten sposób 3 g (2RS,5SR)1-III-rz.-butoksykarbonylo-N-III-rz.-butylofenyloprolinoamidu w postaci żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 9. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 6, ale wychodząc z 2,0 g (2R,4R)-3-(2-aminoacetylo)-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.171 112 butylu i 1,6 g izocyjanianu 4-chloro-3-trójfluorometylofenylu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób, po rozmieszaniu w 20 cm? heksanu 0,7 g (2R,4R)-3-{2-[3-(4-chloro-3-trójfluorometylofenylo)ureido]acetylo}2- fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu Ill-rz.-butylu w postaci amorficznego proszku, ([α]2°₀ = +58,2° ±1,3° (c = 0,49%, CH₃OH), [protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dó, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 130°C: 1,53 (s, 9H, -C(CH3^); 3,29 i 3,47 (2dd, J = 12,5 i 6,5, 2H, S-CH_r); 3,73 (masyw, 1H z N-COCH2-N); 4,10 (dd, J = 17,5 i 4, 1H, inny H z N-COCH2-N); 5,0 (masyw, 1H, N-CH-COO); 6,33 (masyw, 1H, -NHCO-); 6,4 (s, 1H,

S-CH-N); 7,2 do 7,8 (m, 7H aromatyczne); 7,97 (bs, 1H w pozycji 2 wCO-NH-Ph); 8,98 (masyw, 1H, -CO-NH-Ph)]; [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm'¹: 3 3 75,29 80, 2930, 2875, 1740, 1640, 1595, 1550, 1485, 1455, 1370, 1325, 1175, 1150, 895,730, 695],

Przykład 10. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z 1,12 g (2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenyloproiinianu Ill-rz.-butylu i 1,3 cm3 izocyjanianu p-chlorofenylu w 50 cm3 tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 1,2 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-(4-chlorofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinianiiIn-rz.-butyhi\v postaci amorficznego ciała stałego, [protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dó w ppm); 1,50 (s, 9H, (CH3)3); 1,85 (m, 2H, CH2); 2,2 i 2,4 (2m, 2H, CH2); 3,25 i 3,85 (ABX, 2H, CH2N); 4,30 (dd, 1H, CHN); 5,20 (dd, 1H, CHN); 6,3 (t, 1H wymienialny, NH); 7,2 do 7,6 (m, 9H aromatyczne); 9 (s, 1H wymienialny, NH)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3370,3065,3030,2980,2930,2875,1735, 1595,1490,1450,1545,1365,1150,830,760,700],

Przykład 11. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z 1,93 g ^RS^SR^l-^-aminoacetyloj^-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu i 3,61 g

3- izocyjanianobenzoesanu benzylu w 50 cm3 tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 1 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-benzyloksykabonylofenylo)ureido]actylo}-5-ffnyloprołiinanuIII-rz.-butyluo temperaturze topnienia 75°C.

3-izocyjanianobenzoesan benzylu można wytworzyć, dodając w temperaturze -25°C do zawiesiny 2 g węgla w mieszaninie 14,4 cm3 trójetyloaminy, 12,5 cm3 chloromrówczanu trójchlorometylu i 200 cm3 toluenu roztwór 27 g chlorowodorku 3-aminobenzoesanu benzylu w 200 cm3 toluenu. Po 2 godzinnym mieszaniu w temperaturze około 25°C ogrzewa się mieszaninę reakcyjną w ciągu 2 godzin w temperaturze około 110°C. Po obróbce otrzymuje się 27 g

3-izocyjanianobenzoesanu benzylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

3-aminobenzoesan benzylu można wytworzyć metodą opisaną przez H. A. Shonle i współpr., J. Am. Chem. Soc., 43, 361 (1921).

Przykład 12. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z 2,5 g (2S,5R)-1-(2-aminoacetyio)-5-fenyloprolmianuIII-rz..-butylu, 5 g (RS)-l-(3izocyjanianofenylo)etanosulfonianu czterobutyloamoniowego w 60 cm3 tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 0,23 g (2S,5R)-1-{3-{3-[2-ΠI-rz.-butcιksykarbυnylo-5-ίenylo-1-pi.roiidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}etanosulfonian potasu (mieszanina dwóch epimerów w pozycji 1) w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej [a]²⁰u = +20,7° ±0,9° (c = 0,55, metanol).

(RS)-1-(3-izocyjanianofenylo)etanosulfonian czterobutyloamoniowy można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 2, ale wychodząc z 4,5 g (RS)-1-(3-aminofenylo)etanosulfonianu czterobutyloamoniowego w 40 cm3 toluenu, 0,2 g węgla i 1,21 cm3 chloromrówczanu trójchiorometylu. Po obróbce otrzymuje się 5 g (RS)-1-(3-izocyjanianofenylo)etanosulfonianu czterobutyloamoniowego w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 13. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 2,6 g (2S,5R)-1-(2-aminoacetylo)-5-fen;yli^^^oli:n^anu Ill-rz.-butylu i

4,8 g (3-izocyjanianofenylo)me^anosulfonianu czterobutyloamoniowego w 60 cm3 tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 0,21 g (2S,5R)-1-{3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-522

171 112 fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}metanosulfonianu potasu w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej, [a]²⁰D = +18,7° ±0,8° (c = 0,63, metanol).

(3-izocyjanianofenylo)metanosulfonian czterobutyloamoniowy można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 2, ale wychodząc z 10 g (RS)-(3-aminofenylo)metanosulfonianu czterobutyloamoniowego w 80 cm3 toluenu, 0,49 g węgla i 2,85 cm3 chloromrówczanu trójchlorometylu. Po obróbce otrzymuje się 11 g (3-izocyjanianofenylo)-metanosulfonianu czterobutyloamoniowego w postaci oleju, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Analogicznie do poprzednich przykładów otrzymuje się następujące związki (skrót tt. oznacza temperaturę topnienia):

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-metylo-fenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian III-iz.-butyłu o tt. 156°C;

(2RS,5sR)-1 -{2-[3-(3-metylotiofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian Ill-rz.-butylu o tt. 163°C;

(2RS,5 SR)-1- {2-[3-(3 -acetylofenylo)urei^o]ace^lo} -5-fenyloprolianian Ill-rz. -butylu o tt. 122°C;

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-etoksykarbonylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian III-rz.butylu w postaci białej pianki [protonowy NMR (250 MHz, DMSO D₆, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w 120°C, ogólny opis ważny dla innych produktów serii: 1,35 (t, 3H, CH₃ etylu); 1,50 (bs, 9H, (CH₃)₃); 1,90 do 2,5 (m, 4H, H w 3 i 4 wpirolidynie);

3,9 i 3,5 (ΑΒΧ, 2H, CH₂N); 4,3 (q, 2H, CH₂O); 4,5 (vbdd, 1H, H w 2 pirolidynie); 5,15 (dd, 1H, H w 5 pirolidynie); 6,2 (bdd, 1H, NH); 7,2 do 7,6 (m, 8H, aromatyczne); 8 (bs, 1H, H w 2 w fenylu mocznika); 8,7 (bs, 1H, NH); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1 3375, 3150, 3090, 3065, 3030, 2980, 2930, 2870, 1720, 1635, 1610, 1595, 1555, 1490, 1450, 1430, 1390, 1365,1300, 1285, 1^^^, 1180,1150, 1105, 1030, 860, 840, 755, 700, 685];

(2R.S.5SR)-3-{3-[2-(2-nI-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-piiOlidynylo)-2-oksoetylo]ureido}-3-fenylopropionian etylu o tt. 96°C;

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian etylu o tt. 115°C;

(2RS,5 SR)-1- {2- [3 -(3 -etoksykarbonylo-fenylo)ureido]acetylo } -5-fenyloprolinian etylu o tt. 136°C;

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian cyklopropylometyluott. 130°C;

(2RS,5SR)-1- {2-(3-(3 -metylofenylo)ureido]acetylo} -5-fenyloprolinian izopropylu [protonowy NMR (200 MHz, CDCI3, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokoj owej, opis rotameru przeważającego: 1,1 (d, 6H, (CH^), 1,7 do 2,5 (m, 4H, H w 3 i 4 wpirolidynie), 2,15 (s, 3H, CH3), 3 i 4,1 (2bd, 2H, CH2N), 4,4 (bt, 1H, H w 2 w pirolidynie), 4,9 (m, 2H, CH w izopropylu i H w 5 w pirolidynie), 6,6 do 7,5 (m, 9H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3365, 3150,3060, 3030, 2980,2935, 2875, 1738, 1700, 1645,1615, 1595,1560,1495,1450,143^, 1375,1305,1295,1280,1210,1190,1145,1120,915, 890,860, 780, 755, 705];

(2S,5R)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian Ill-rz.-butylu o tt. 79°C i o [a]2°D = +33,4°±0,9° (c = 1, metanol);

(2R,5S)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian III-rz.-butylu o tt. 79°C i o [<x]2°d = -31,6°±0,8° (c = 1, metanol);

(2S,5R)-5-(2-furylo)-1-{2-[3-(3-metylo-fenylo)ureido]acetylo}prolinian III-rz.-butylu o tt. 144°C i o [α]²% =+4,8°±0,8° (c = 0,51%, MeOH);

(2R,4R)-3 - {2- [3 -(3 -etoksykarbonylofenylo)ureido]acetylo} -2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu o tt. 85°C i o [α ]2% =+61,5° ±1,2° (c = 0,97%, CHCl₃);

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctan metylu o tt. 69°C i o [α]2% = + 59,1° ±1,2° (c = 0,55%, ChC1₃);

(2R,4R)-3- {2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-2-(2-fluoro{enyio)-4-tiazolidyr^c^k^ait^boksylan ΙΐΙ-rz.-butylu o tt. 107°C i o [α]²% =+61,8° ±1,5° (c = 0,66%, DMF);

(2RS,5SR)-N-metylo-1-[3-(3-metylcfenylc)ureidcacetylo]-N-fenylo-5-fenyloprolinoamid o temperaturze topnienia 210°C;

171 112 (2RS,5 SR)-1 - {2-[3-(3-metylofenylo)-ureido]acetylo} -5-fenylo-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1 chinolilo)karbonylopirolidyna o tt. 158°C; ' (2RS,5SR)-2-(3,3-dwumetvlopiperydyno)karbonylo-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenylopirolidyna o tt. 150°C;

(RS)-1-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-okso etylo]ureido}fenylo}etanosulfonian potasu (mieszanina postaci A i B) o tt. 240°C i o |«]²°d = + 50,1° ±1,5° (c = 0,57%, CH₃OH);

(2RS,4R)-I-{2-[3-metylofenyIo)ureido]acetylo}-2,4-dwufenylotia/oIidyna w postaci pianki [MS (jonizacja chemiczna w amoniaku, 70 eV, m(z), 432 (M+); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne wcm'1 3340, 3085, 3060, 3030,2920,1635,1610,1490,1450,1560, 780, 765, 695];

(2RS,5sR)-I-{3-{3-[2-(2-IΠ-r/.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynyIo)-2-oksoety lo]ureido}fenylo}etanosulfonian potasu (mieszanina dwóch epimerów w pozycji 1) w postaci amorficznego ciała stałego, [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6 w ppm); 1,6 (s+d, 12H, CCH₃ i (CH₃)₃); 1,8 do 2,4 (m, 4H, 2CH2); 3,5 (m, 1H, CHSO3); 3,1 i 3,8 (ABX, 2H, CH2N); 4,2 (dd, 1H, CHN); 5,1 (dd, 1H, CHN); 6,2 (t, 1H wymienialny, NH); 6,8 do 7,6 (m, 9H aromatyczne); 8,7 (bs, 1H wymienialny, NH); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1 3380, 3060, 3025, 2975, 2930, 2875, 1730,1555, 1490, 1445,1390, 1360, 1215, 1115, 1030, 790, 755,700];

(2RS,5SR)-1-{2-[3-metoksykarbonylo-fenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloproliniίmΠI-r/.-butyluo tt. 141°C.

Następujące przykłady objaśniają nowe kompozycje, zawierające związki, wytworzone sposobem według wynalazku.

Przykład A. Zwykłą metodą wytwarza się kapsułki o zawartości 50 mg produktu czynnego, mające następujący skład:

kwas (2RS,5SR)-3 -{3- [2-(2-III-r/.-butoksykarbonyIo-5-fenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido} -3-fenylobenzoesowy 5(0 mg celuloza 118 mg laktoza 55 mg krzemionka koloidalna 1 mg karboksymetyloskrobia sodowa 110 mg talk 10 mg stearynian magnezu 1 mg

Przykład B. Zwykłą metodą wytwarza się tabletki o zawartości 50 mg produktu czynnego, mające następujący skład:

kwas (2R,5 S)-3 - {3 - [2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy 50 mg laktoza 104 mg celuloza 40 mg poliwinylopirolidon 10 mg karboksymetyloskrobia sodowa 22 mg talk 10 mg stearynian magnezu 2 mg krzemionka koloidalna 2 mg mieszanina hydroksymetylocelulozy, gliceryny, tlenku tytanu (72/3, 5/24, 5) q.s.ad 1 tabletka z powłoką ukończoną przy

245 mg

Przykład C. Wytwarza się roztwór do wstrzyknięć, zawierający 10 mg produktu czynnego, o następującym składzie:

kwas (2R,4R)-3 - {3 -[2-(4-III-rz. -butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo}ureido}fenylooctowy 10 mg kwas benzoesowy 80 mg alkohol benzylowy 0,06 cm³ benzoesan sodu 80 mg etanol 95% 0,4 cm³ wodorotlenek sodu 24 mg glikol propylenowy 1,6 cm³

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),

   I (I)

   CO-CH-NH-CO- R₃ w którym R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy, lub atom siarki, Ri oznacza rodnik furylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową, -CONR9R10 lub rodnik fenylowy, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy alkoksykarbonylowej, acylowej, alk-COOX, w którym X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, -alk-SOiH, w postaci soli, R4 oznacza atom wodoru, R5 oznacza atom wodoru, R9 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenylowy, R10 oznacza rodnik alkilowy lub fenylowy, lub też R9 i R10 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane grupę tetrahydrochinolilową lub piperydynową ewentualnie podstawioną jednym lub kilkoma podstawnikami alkilowymi, alk oznacza rodnik alkilenowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1-4 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodniki acylowe zawierają2-4 atomów węgla i rodniki cykloalkilowe zawierają 3-6 atomów węgla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych bądź enancjomerów, gdy zawierają co najmniej jedno centrum asymetryczne, znamienny tym, że pochodną o wzorze (II), (II) co-ch-nh₂ w którym R, R1, R2, R4, R5 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), działa się na fenyloizocyjanian, którego pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, wybranymi spośród atomów chlorowca, rodników alkilowych, grup alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy alkoksykarbonylowej, acylowej, alk-COOX, w którym X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, -alk-SOjH, w postaci soli, wyodrębnia się otrzymany produkt i ewentualnie przekształca go w sól.