PL171094B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL - Google Patents

Abstract

( I) w którym R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy lub atom siarki, R1 oznacza rodnik pirydylowy, furylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej i R5 oznacza atom wodoru, albo R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupe CHR6 , zas R1 i R5 kazdy oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkoksykarbonylowa, cykloalkiloalkoksykarbonylo- wa, -CONR9 R1 0 lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R3 oznacza rodnik indolilowy lub grupe fenyloaminowa, której pierscien fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grup alkoksylowej i alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy acylowej, alkoksykarbonylowej, alk-COOX lub alk’-COOX, w których X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilenowy, alk’ oznacza rodnik hydroksyalkilenowy, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R6 oznacza rodnik fenylowy, R9 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R1 0 oznacza rodnik alkilowy, lub tez R9 i R1 0 tworza razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, grupe tetrahydrochinolilowa lub piperydynowa, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawieraja 1 -4 atomów wegla w lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodniki acylowe zawieraja 2-4 atomów wegla i rodniki cykloalkilowe zawieraja 3-6 atomów wegla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych badz enancjomerów, gdy zawieraja co najmniej jedno centrum asymetryczne, znamienny tym, ze kwasem o wzorze (IV), (IV) w którym R, R1 , R2 i R5 maja takie same znaczenia, jak we wzorze (I), dziala sie na kwas o wzorze w którym R3 i R4 maja to samo znaczenie, jak we wzorze (I) lub na reaktywna pochodna tego kwasu i wyodrebnia sie otrzymany produkt oraz ewentualnie przeksztalca go w sól PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),

R_R~ | o ^R1~<n>~^R2

I (I)

CO-CH-NH-CO- R₃ ^R4 oraz ich soli.

We wzorze (I) R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy, lub atom siarki, R1 oznacza rodnik pirydylowy, furylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym łub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej i R5 oznacza atom wodoru, albo R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupę CHR_fa, zaś R1 i R5 każdy oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową, -CONR9R10 lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R3 oznacza rodnik indolilowy lub grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grup alkoksylowej 1 alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy acylowej, alkoksykarbonylowej, alk-COOX lub alk’-COOX, w których X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilenowy, alk’ oznacza rodnik hydroksyalkilcnowy; R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R6 oznacza rodnik fenylowy, R9 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Rjo oznacza rodnik alkilowy, łub też R9 1 R10 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę tetrahydrochinolinową lub piperydynową, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1 -4 atomów węgla w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodniki acylowe zawierają 2-4 atomów węgla i rodniki cykloalkilowe zawierają 3-6 atomów węgla, oraz ich soli.

Związki o wzorze (I) zawierające jedno lub kilka centrów asymetrycznych, wykazują postacie izomeryczne. Mieszaniny racemiczne i enancjomery tych związków stanowią również część wynalazku.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I), w którym wszystkie symbole mają wyżej podane znaczenie, polega według wynalazku na tym, że kwasem o wzorze (IV),

w którym R, Ri, R2 i R5 mają takie same znaczenia, jak we wzorze (I), działa się na kwas o wzorze XXVIII,

HOOC-CH-NH-CO-R3

I (XXVIII) ^R4 w którym R3 i R4 mają to samo znaczenie, jak we wzorze (I), lub na reaktywną pochodną tego kwasu, i wyodrębnia się otrzymany produkt oraz ewentualnie przekształca go w sól.

Reakcję tę prowadzi się korzystnie w obecności czynnika kondensacji, używanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid, w rozpuszczalniku, takim jak acetonitryl, tetrahydro4 furan lub rozpuszczalnik chlorowany albo za pomocą chlorku tionylu w dwuchlorometanie w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Kwasy o wzorze (XXVIII) można otrzymać, stosując lub adaptując metode opisaną przez J.R.Jchnsona i współpr., J.Am.Chem.Soc., 69, 2370 (1947) lub dla związków, w których R3 oznacza grupe fenyloaminową ewentualnie podstawioną, działając fenyloizocyjanianem, którego pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, acylowej, alkoksykarbonylowej, alk-COOX lub alk’-COOX, w których X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, na pochodną o wzorze XXXIX,

HOOC-CH-Nl·^ (XXIX) w którym R4 ma to samo znaczenie, jak we wzorze (I).

Reakcje te prowadzi sie zwykle w wodnym roztworze w obecności, zasady, takiej jak kwaśny weglan metalu alkalicznego lub w uwodnionym dioksanie, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Związki o wzorze IV mogą też być związkami wyjściowymi do otrzymywania związków o wzorze III, z których np. otrzymuje sie związki o wzorze II, stanowiące substraty w innych reakcjach wytwarzania związków o wzorze (I).

R.

co-ch-nh₂ (II)

Pochodne o wzorze (II) można otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze III,

«5

Ro (III)

CO-CH-NH-COOCCCI-y 3 ^R4 w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHR6 lub atom siarki, a Ri, R2, R4, R5 i R6 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Odbezpieczenia dokonuje sie korzystnie za pomocą jodotrójmetylosilanu, w środowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2-dwuchloroetan), w temperaturze 15-40°C.

Pochodne o wzorze (ΓΠ) można otrzymać przez działanie wspomnianej pochodnej o wzorze IV, ^R1 (IV) w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHR6 lub atom siarki, a Ri, R2, R5 i R6 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), na kwas o wzorze V,

171 094

HOOC-CH-NH-COOC(CHj) ₃ (V)

Ra w którym R4 jest określony, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji stosowanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu, w temperaturze 10-40°C.

Pochodne o wzorze (V) można otrzymać według zwykłych metod zabezpieczenia aminokwasów.

Pochodne o wzorze (IV) można wytworzyć stosując lub adaptując metody opisane w literaturze i metody opisane poniżej.

Pochodne o wzorze (IV), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową lub cykloalkiloalkoksykarbonylową można otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze VI, ^R1

COOH

H (VI) w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHR6 lub atom siarki, a R1, R5 1 R6 maja te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Estryfikację tę prowadzi się zwykle za pomocą alkoholu R13OH, w którym R13 oznacza rodnik alkilowy lub cykloalkiloalkilowy, w środowisku kwasu, w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Dla związków o wzorze (IV), w którym R2 oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową działa się izobutenem na produkt o wzorze (VI) w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany w obecności kwasu, takiego jak kwas siarkowy, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik metylenowy, a RU R5 są określone, jak we wzorze (I) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez H.Gershona i współpracowników, J.Org.Chem., 26, 2347 (1961).

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik CHR6, a R1, R5 i R6 są określone, jak we wzorze (I) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez J.K.Thottathila i współprac., Tetrahedron Letters, 27, 151 (1986) i D.R.Kronenthala i współprac., Tetrahedron Letters, 31, 1241 (1990).

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza atom wodoru i R5 oznacza rodnik fenylowy można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez Y.N.Belokona i współprac., J.Chem.Soc.Perkin Trans 1, 2075 (1988) i J.Riviera i G.R.Marshlla, Peptides, Chemistry, Structure and Biology, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, July 9-14, 1989 -La Jolla California US A - Escom Leidem 1990.

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza atom siarki, R1 jest określony, jak we wzorze (I) i R5 oznacza atom wodoru można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze VII,

HS —CH —CH- NHp

I I (VII)

R₅ COOH ^{V J} w którym R5 oznacza atom wodoru, na aldehyd o wzorze:

RfCHO (VIII) w którym R1 ma te same znaczenia jak we wzorze (I).

Tę reakcję prowadzi się korzystnie w alkoholu, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

171 094

Pochodne o wzorze (VI), w którym R oznacza rodnik etylenowy, Ri jest określony, jak we wzorze (I) i R5 oznacza atom wodoru, można wytworzyć przez redukcję pochodnych o wzorze IX.

(>X

R₁-ks. J— COOH w którym Ri ma te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Tę redukcję prowadzi się zwykle za pomocą wodoru, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny, w temperaturze 20-100°C, ewentualnie pod ciśnieniem lub za pomocą borowodorku sodu 1 węglanu potasu w mieszaninie woda-alkohol (korzystnie etanol), w temperaturze 0-20°C.

Pochodne o wzorze (IX) można otrzymać działając acetamidomalonianem alkilu na pochodną o wzorze X,

I O D ©A ¹ po

ΟΗ₂-ΟΗ₂-ΟΗ₂ΟΙ w którym Ri ma te same znaczenia, jak we wzorze (I), po czym następuje hydroliza, dekarboksylacja i dehydratacja otrzymanego produktu przez ogrzewanie w uwodnionym kwasie chlorowodorowym, przy czym działanie acetamidomalonianu alkilu na produkt o wzorze (X) zachodzi w środowisku alkoholu, w obecności zasady, takiej jak alkoholan metalu alkalicznego, w temperaturze wrzenia rozpuszczalnika.

Pochodne o wzorze (X) można otrzymać stosując lub adaptując metodę opisaną przez M.T.Willsa i współpr., J.Org.Chem., 45 (12), 2495 (1980).

Pochodne o wzorze (IV) można również otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze XI,

(XI) cooz w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHR6 lub atom siarki, Ri, R2, R5 i R6 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), a Z oznacza rodnik alkilowy i korzystnie IH-rz.-butylowy, przy czym oczywiste jest, że gdy R2 oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową, Z nie może być metylem lub etylem.

Te reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany, za pomocą jodotrójmetylosilanu, w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (XI), w których R oznacza rodnik metylenowy, Ri oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy, 2-furylowy lub 3-indolilowy, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową i R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze XII,

RlH (XII) w którym Ri oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy ewentualnie podstawiony, 2-furylowy lub

3-indolilowy, na pochodną o wzorze XIII,

R

cooz (XIII)

171 094

Ί w którym R oznacza rodnik metylenowy, R2 i R5 mają te same znaczenia j<k wyżej 1 Ri 1 oznacza grupę alkoksylową, zawierającą 1 lub 2 atomy węgla i Z oznacza rodnik alkilowy.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności silnego kwasu, takiego jak kwas p-toluenosulfonowy lub kwasu Lewisa, takiego jak trójchlorek glinu, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik aromatyczny w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (XIII) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez T.Shono i współpr., J.Am.Chem.Soc., 104, 6697 (1982).

Pochodne o wzorze (XI), w którym R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową lub cykloalkiloalkoksykarbonylową, a Z oznacza rodnik III-rz.-butylowy można wytworzyć przez estryfikację kwasu o wzorze XIV,

R-.— Re

R

COOH (XIV)

COOCiCH β) β w którym R oznacza rodnik metylenowy, etylenowy, CHR6 lub atom siarki, Ri, R5 i Re mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Estryfikację prowadzi się w warunkach opisanych poprzednio przy estryfikacji kwasów o wzorze (VI) lub za pomocą alkoholu w obecności chlorku tosylu w środowisku pirydyny.

Kwasy o wzorze (XIV) można wytworzyć przez działanie węglanu dwu-III-rz.-butylu na kwas o wzorze (VI).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w obecności węglanu metalu alkalicznego, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XI), w których R2 oznacza resztę CONR9R10, a Z oznacza rodnik III-rz.-butylowy można otrzymać w reakcji kwasu o wzorze (XIV) lub reaktywnej pochodnej tego kwasu z aminą o wzorze XV,

HNR9R10 (XV) w którym R9 i R10 mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Gdy stosuje się kwas, działa się w obecności czynnika kondensacji używanego w chemii białek, takiego jak karbodwumid (np. N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub N,N’-dwuimidazolokarbonyl, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak eter (np. tetrahydrofuran, dioksan), amid (dwumetyloformamid) lub rozpuszczalnik chlorowany (np. chlorek metylenu, 1,2-dwuchloroetan, chloroform), w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej.

Gdy stosuje się reaktywną pochodną kwasu, można działać bezwodnikiem, mieszanym bezwodnikiem lub estrem (który można wybrać spośród estrów kwasu aktywnych lub nie).

Działa się więc albo w środowisku organicznym, ewentualnie w obecności akceptora kwasu, takiego jak organiczna zasada azotowa (np. trójalkiloamina, pirydyna, 1,8-dwuazabicyklo[5.4.0]-undecen-7 lub l,5-dwuazabicyklo[4.3.0]nonen-5) w rozpuszczalniku, takim, jak przytoczony wyżej lub w mieszaninie tych rozpuszczalników, w temperaturze od 0°C do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin mieszaniny reakcyjnej, albo w środowisku wodnoorganicznym dwufazowym w obecności zasady alkalicznej lub ziem alkalicznych (wodorotlenek sodu, potasu) lub węglanu lub kwaśnego węglanu metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych w temperaturze 0-40°C.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, Ri jest określony jak w ogólnym wzorze (I) z wyjątkiem rodników lub podstawników, które mogą zostać zmienione w czasie redukcji (np. rodnik chinolilowy lub podstawnik nitrowy), R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej oraz hydroksylowej, a R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez C.G.Overbergera i współpr., J.Am.Chem.Soc., 91,

171 094

887 (1969). Metoda ta dotyczy redukcji piroli, które można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane w Synthesis, 613 (1991), Tetrahedron Letters 4407 - 4410 (1986).

Pochodne o wzorze (IV). w których R oznacza rodnik metylenowy. R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej oraz hydroksylowej lub rodnik naftylowy, a R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej i hydroksylowej, zaś R5 oznacza atom wodoru, można również otrzymać w reakcji etylenu i pochodnej o wzorze XVI,

R1- CH=N-CH2 - R2 (XVI) w której R1 i R2 mają te same znaczenia jak poprzednio.

Etylen można otrzymać in situ, rozkładając tetrahydrofuran w obecności zasady, takiej jak butylolit, w temperaturze 0-25°C. Można również wprowadzić etylen w obecności dwuizopropyloamidku litu do środowiska tetrahydrofuranu, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XVI) można otrzymać przez działanie aldehydu o wzorze (VIII), w którym R1 ma te same znaczenia jak poprzednio, na aminę o wzorze XVII,

R2-CH2-NH2 (XVII) w którym R2 ma te same znaczenia jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór (np. benzen, toluen), rozpuszczalnik chlorowany (np. dwuchlorometan, chloroform), ewentualnie w obecności kwasu p-toluenosulfonowego, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

Związki o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub fenylowy, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej lub hydroksylowej, zaś R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez redukcję pochodnej o wzorze XVIII,

R₂ (XVIII) w której R, R1 i R2 mają te same znaczenia jak poprzednio.

Redukcję prowadzi się korzystnie za pomocą wodoru, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak etanol, w temperaturze zbliżonej do 20°C, łub za pomocą borowodorku sodu i węglanu potasu w mieszaninie woda-alkohol (korzystnie etanol), w temperaturze 0-20°C.

Pochodne o wzorze (XVIII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez A.Mkairi i J.Hamelin’a Tetrahedron Letters, 28, 1397 (1987), A.Vanderwerf’a i R.M.Kelloga, Tetrahedron Letters 32, 3727 (1991), E.Kato i współpr., Chem. Pharm. Bull., 33, 4836 (1985), J.Ackermanna i współpr., Helv. Chim.Acta, 73, 122 (1990).

Pochodne o wzorze (XVIII) można również otrzymać przez odbezpieczenie i dehydratację pochodnej o wzorze XIX lub XX,

R₁ NH- COOC(CH 3) ₃ (XIX)

OH _R.

COOC(CH 3) 3 (XX) w których R, R1 i R2 mają te same znaczenia jak poprzednio, lub mieszaniny tych pochodnych.

To odbezpieczenie i dehydratację prowadzi się zwykle zapomocą kwasu trójfluorooctowego lub jodotrójmetylosilanu w obojętnym rozpuszczalniku, takimjak rozpuszczalnik chlorowany (np. dwuchlorometan), w temperaturze zbliżonej do 20°C.

171 094

Pochodne o wzorze (XIX) i (XX) można otrzymać działaniem pochodnej o wzorze XXI, Ri-M (XXI) w której Ri ma te same znaczenia jak nonrzednio i Ri-Moznacza pochodna _{Ax Λ} -------_A-_--------i i 4-/-\ tr o v-\ i z·» τ r·» rz lii Wi , <-v <-Irt, o »-, ,-aK ,4 m 1 _r r·. , .1 Χ-ΖΆΛΤΊΓ iub unuuLian, ila pOunuuną jtzaiDunyiO w4 U W^UIZC ΛΛ.11, maaneyonraaniryna

(XXII)

COOC(CH 3) 3 w której R i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

Reakcje te prowadzi sie w środowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, w temperaturze od -78°C do 20°C.

Pochodne o wzorze (XXII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez J.Ackermanna i współpr., Helv. Chim.Acta, 73,12 (1990), T.Ohta, Chem.Lett., 2091 (1987) lub T.Ohta i współpr., Tetrahedron Letters, 29, 329 (1988). Korzystnie działa sie weglanem dwuHI-rz.-butylu na pochodną o wzorze XXIII,

R- ^O=S\T ^r2 (XXIII)

H w którym R i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

Reakcje te prowadzi sie zwykle w obecności trójetyloaminy i 4-dwumetyloaminopirydyny w środowisku chlorowanego rozpuszczalnika, takiego jak dwuchlorometan, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XXIII) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez T.Kolasa i współpr., J.Org.Chem., 5 1711 (1990), A.L.Johnsona i współpr., J.Med. Chem.. 28, 1596 (1985) i B.Rigo i współpr., J.Het.Chem.,25, 49 (1988), R.W.Rosemunda i P Engelsa, Arch,Pharm ,284, 16 (1951), CF.Koelscha i C.H.Strattona, J.Am.Chem.Soc., 66, 1883 (1994), S.Widequista, Ark.Kemi, Mineral.Geol.,26, 1, (1948), J.Sinnreicha i D.Elada, Tetrahedron Letters, 24, 4509 (1968), G.R.Browna i współpr., J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1973 (1984).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy, lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej, R2 oznacza grupe alkoksykarbonylową lub cykloalkiloalkoksykarbonylową i R5 oznacza atom wodoru, można również otrzymać przez redukcje pochodnej o wzorze XXIV,

(XXIV) w którym R1 i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

Te redukcje prowadzi sie zwykle za pomocą amalgamatu rteciowo-sodowego, w obecności dwuwodorofosforanu sodu lub wodorofosforanu sodu w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. metanol), tetrahydrofuran, woda lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od -10 do 40°C, lub za pomocą magnezu w środowisku obojetnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. metanol), w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Pochodne o wzorze (XXIV) można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (XVI), w którym Ri i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio, na winylosulfon.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności soli metalu, takiej jak bromek litu lub octan srebra i trójalkiloaminy, takiej jak trójetyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza atom siarki, Ri jest określony jak we wzorze (I), R2 oznacza rodnik fenylowy i R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (VIII) na 2-amino-2-fenyloetanotiol, którego pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej i hydroksylowej.

Tę reakcję prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

2-amino-2-fenyloetanotiole, których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną w japońskim opisie patentowym JP 57 197 447, który stosuje 2-amino-2-fenyloetanole, wytworzone przy zastosowaniu lub adaptacji metod opisanych przez Z.L.Kisa i J.Morly, EP 258 191, J.Plessa, CH 590 820, S.Miyamoto 1 współpr., EP 432 661 J.Suzuki i współpr., EP 345 775.

Pochodne o wzorze (IV), w których R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej i hydroksylowej, R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez W.H.Pearsona i współpr., J.Am.Chem.Soc.,114, 1329 (1992), O.Tsuge i współpr., Bull.Chem.Soc.Japan,59, 2537 (1986).

Pochodne te można również wytworzyć przez redukcję odpowiednich piroli i pirolin, stosując lub adaptując metody opisane przez C.G.Overbergera i współpr., J.Am.Chem.Soc.91, 687 (1969).

Te pirole i piroliny można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez M.Ohno i współpr., Tetrahedron Letters, 32, 5093 (1991), S'.C.Cherkofsky, US 4 267 184, S.C.Cherkofsky i G.A.Boswella Jr., EP 25 884, O.Tsuge i współpr., Bull.Chem.Soc. Japan, 59, 1809 (1986).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik etylenowy, R? oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R5 oznacza atom wodoru, a R1 ma to samo znaczenie, jak we wzorze (I), można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez C.G.Overbergera i współpr., J.Am.Chem.Soc.,79, 6430 (1957), J.Thesinga i H.Meyera, Ann., 609,46 (1957), D.Y. Jacksonai P.G.Schultza, J.Am.Chem.Soc.,113, 2319 (1991), G.G.Overbergera i L.P.Herina, J.Org.Chem.,27,2423 (1962).

Niektóre z tych związków można także otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez H.Quasta i B.Muellera, Chem.Ber.116, 3931 (1983), R.Weila i N.Collignona, C.Rend.Acad.Sci.Ser.C 275, 229 (1972) i Bull.Soc.Chim.Fr.258 (1974).

Pochodne o wzorze (IV), w których R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R oznacza rodnik CHRf,, R1 i R5 każdy oznacza atom wodoru i R6 oznacza rodnik fenylowy, można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez M.C.Kloezela, J.Am.Chem.Soc.,69 2271 (1947), W.H.Pearsona i współpr., J.Am.Chem.Soc.,114,1329 (1992),

O. Tsuge i współpr.,Bull.SocJapan,59,2538 (1968), M.Carricu i współpr.,Can.J.Chem.,61,2359 (1983), E.Brewera i D.Melumada, J.Org.Chem.,37, 3949 (1972).

Niektóre z tych związków można także otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez C.F.H.Allena i C.V.Wilsona., Org.Synth.Coll.Vol. III 358 (1955), W.Daveya i D.J.Tiveya, J.Chem.Soc.,2276 (2958), W.Chena i współpr.,Chin.Chem.Lett.,2, 439 (1991), S.M.Blooma i

P. P.Garcia, US 3 883 555 i US 3 691 161.

Pochodne o wzorze (III), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową lub cykloalkiloalkoksykarbonylową, można również otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze XXV,

R-^_R₅

R.—L J—nnnu • i ~---CO-CH-NH-COOCCCHj) ₃ ^R4 w którym R, Ri, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I). Reakcję tę prowadzi się korzystnie w takich samych warunkach, jak opisane poprzednio dla estryfikacji związków o wzorze (V).

Kwasy o wzorze (XXV) można otrzymać przez hydrolizę odpowiednich estrów metylowych lub etylowych o wzorze (III).

Tę hydrolizę prowadzi się zwykle w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu) w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (IIl), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową lub cykloalkiloalkosykarbonylową, a R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez redukcję pochodnych o wzorze XXVI,

(XXVI) w którym Z1 oznacza grupę ΠΙ-rz.-butylokarbonylową lub grupę CO-CH(Rą)-NH-COOC(CH3)3, R1 i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio i R4 ma to samo znaczenie, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się w takich samych warunkach, jak opisane poprzednio dla redukcji pochodnych o wzorze (XXIV).

Pochodne o wzorze (XXVI) można otrzymać przez działanie o wzorze (V) lub węglanu dwu-III-rz.butylu, zależnie od przypadku na pochodną o wzorze (XXIV).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji, używanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np.N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu w temperaturze 10-40°C.

Jest oczywiste dla fachowca, że dla użycia sposobu według wynalazku opisanego poprzednio, może być konieczne wprowadzenie grup zabezpieczających funkcyjne grupy aminowe, hydroksylowe, karboksylowe dla uniknięcia wtórnych reakcji. Funkcyjne grupy aminowe można np. blokować w postaci karbaminianów Ill-rz.-butylu lub metylu, następnie regenerować za pomocą jodotrójmetylosilanu lub karbaminianów benzylu, po czym regenerować przez uwodornienie po zastosowaniu sposobu według wynalazku. Funkcyjne grupy hydroksylowe można np. zablokować w postaci benzoesanu, następnie regenerować, hydrolizując w środowisku alkalicznym po zastosowaniu sposobu według wynalazku.

Enancjomery związków o wzorze (I), zawierające co najmniej jedno centrum asymetryczne, można otrzymać przez rozdzielenie mieszanin racemicznych np. przez chromatografię na kolumnie chiralnej lub przez syntezę z prekursorów chiralnych.

Jako fazy chiralnej używa się korzystnie fazy, której chiralny selektor, będący korzystnie D-3,5-dwunitrobenzoilofenyloglicyną, jest odsunięty od krzemionki przez grupę aminoalkanoiIową, zawierającą 3--i atomów węgla przyłączoną do funkcyjnych grup aminowych krzemionki aminopropylowej i której wolne funkcyjne grupy silanolowe blokuje się rodnikami trójalkiiosililowymi.

Tę chiralną fazę można określić następującą strukturą o wzorze XXX,

- O-SiiR¹) ₃ °\

Si-(CH₂)₃-NH-CO-(CI-l₂)_n-NH-CO-CH-NH-Gi O A * I °^H

O-Si(R) ₃ (XXX) w której symbole R’ jednakowe lub różne, i R” jednakowe lub różne, oznaczają rodniki alkilowe o 1-10 atomach węgla, Gi oznacza grupę elektrofilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-i3 włącznie.

Korzystnie jeden z symboli R’ oznacza rodnik alkilowy, zawierający 7-i0 atomów węgla i dwa inne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający i-2 atomów węgla, a korzystnie rodnik metylowy, symbole R” są jednakowe i oznaczają rodnik metylowy lub etylowy, Gi oznacza grupę benzoilową ewentualnie podstawioną korzystnie jednym lub kilkoma grupami nitrowymi, takimi jak grupa 3,5-dwunitrobenzoilowa i n jest równy liczbie i0.

Nową fazę chiralną można wytworzyć, działając na krzemionkę aminopropylową bezwodnikiem kwasu aminoalkanowego, zawierającego 3-i4 atomów węgla, którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą zabezpieczającą, taką jak grupa ΠΙ-rz.-butoksykarbonylowa, po czym następuje zablokowanie części funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R’)3, takimi jak określono poprzednio, a następnie po usunięciu grupy zabezpieczającej funkcyjną grupę aminową, amidowanie za pomocą D-fenyloglicyny, której funkcyjną grupę aminową zabezpiecza się grupą elektrofilową Gi, taką jak określono poprzednio, i wreszcie zablokowanie pozostałych funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R”)3, takimi jak określono poprzednio.

Zazwyczaj działanie bezwodnika zabezpieczonego kwasu aminoalkanowego na krzemionkę aminopropylową zachodzi w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Zablokowanie funkcyjnych grup silanolowych grupami -Si(R3), takimi jak określono poprzednio, zachodzi przez działanie chlorowcotrójalkilosilanu na krzemionkę aminopropylową szczepioną resztami kwasu aminoalkanowego, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu w obecności czynnika zasadowego, takiego jak pirydyna.

Usunięcia grup zabezpieczających reszty aminoalkanoilowe dokonuje się zwykle, gdy grupą zabezpieczającą jest grupa DI-rz.-butoksykarbonylowa, działaniem kwasu trójfluorooctowego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu.

Amidowanie za pomocą D-fenyloglicyny, której funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona, prowadzi się w obecności czynnika kondensacji, takiego jak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-i,2-dihydrochinolina, działając w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid.

Blokowanie pozostałych silanolowych grup funkcyjnych grupami Si(R”)3, takimi jak określono poprzednio wykonuje się zwykle za pomocą trójalkilosililoimidazolu, działając w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.

Związki o wzorze (I) można oczyszczać zwykłymi znanymi metodami, np. przez krystalizację, chromatografię lub ekstrakcję.

171 094

Związki o wzorze (I) można ewentualnie przekształcać w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym, działając takim kwasem w środowisku organicznego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.

Związki o wzorze (I), zawierające resztę karboksylową, sulfonową lub alk-SOjH, można również przekształcić w sole metali lub sole addycyjne z zasadami azotowymi według metod ogólnie znanych Sole te można otrzymać działaniem zasad metalu (np. alkalicznego lub ziem alkalicznych), amoniaku, aminy lub soli kwasu organicznego na związek o wzorze (I) w rozpuszczalniku. Utworzoną sól wydziela się zwykłymi metodami.

Sole te stanowią również część wynalazku.

Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można przytoczyć sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi (takie jak octan, propionian, bursztynian, benzoesan, fumaran, malemian, szczawian, metanosulfonian, izotionian, teofilmooctan, salicylan, metylenobis-P-oksynaftoesan, chlorowodorek,siarczan, azotan lub fosforan), sole z metalami alkalicznymi (sód, potas, lit) lub z metalami ziem alkalicznych (wapń, magnez), sól amonową, sole zasad azotowych (etanoloamina, trójmetyloamina, metyloamina, benzyloamina, N-benzylo-p-fenetyloamina, cholina, arginina, leucyna, lizyna, N-metyloglukamina).

Związki o wzorze (I) wykazują interesujące właściwości farmakologiczne. Związki te posiadają silne powinowactwo do receptorów cholecystokininy (CCK) i gastryny, są więc użyteczne przy leczeniu i zapobieganiu zaburzeń, związanych z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i żołądkowo-jelitowego.

To właśnie te związki można stosować do leczenia lub zapobiegania psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, później dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, wrzodom, zakłóceniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK oraz jako regulator apetytu.

Związki te wykazują również efekt potęgujący działanie znieczulające leków narkotycznych i nienarkotycznych. Poza tym mogą mieć własne działanie znieczulające.

Ponadto, związki mające silne powinowactwo do receptorów CCK, zmieniają zdolność zapamiętywania. Wobec tego związki te mogą być skuteczne przy zaburzeniach pamięci.

Powinowactwo związków o wzorze (I) do receptorów CCK określono metodą zainspirowaną przez metodę A.Saito i współpr.(J.Neuro, Chem., 37,483 - 490 (1981), odnoszącą się do kory mózgowej i trzustki.

W tych testach CI50 związków o wzorze (I) jest zazwyczaj niższe lub równe 1000 nM.

Ponadto wiadomo jest, że produkty, które rozpoznają receptory główne CCK, wykazują specyficzność podobną do receptorów gastryny w przewodzie żołądkowo-jelitowym (Bock i współpr., J.Med. Chem., 32,16 - 23 (1989); Reyfeld i współpr., Am.J.Physiol., 240, G255 - 266 (1981); Beinfeld i współpr., Neuropeptides, 3, 411- 427 (1983).

Związki o wzorze (I) wykazują małą toksyczność, Ich DL50 jest zazwyczaj wyzsza od 40 mg/kg przy podaniu myszom drogą podskórną.

Szczególnie interesujące są produkty o wzorze (I), w których R1 i R2 są wobec siebie w pozycji cis.

Związek o wzorze (I) może być stosowany w środkach leczniczych w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym, w stanie czystym lub w postaci kompozycji, w której łączy się z każdym innym produktem farmaceutycznie zgodnym, który może być obojętny lub fizjologicznie czynny. Nowe środki lecznicze można stosować drogą doustną, pozajelitową, doodbytniczą lub zewnętrznie.

Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulat. W kompozycjach tych składnik czynny, wytworzony sposobem według wynalazku jest zmieszany z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka przy przepływie argonu. Kompozycje te mogą również zawierać inne substancje niż rozcieńczalniki, np. jeden lub kilka środków smarujących, takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, środek powlekający (drażetki) lub lakier.

Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. produkty zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.

Kompozycje jałowe do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztworami wodnymi lub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub podłoże można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, w szczególności oliwę z oliwek, organiczne estry nadające się do wstrzyknięć np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje te mogą również zawierać środki pomocnicze w szczególności czynniki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące Wyjaławiania można dokonywać kilkoma sposobami np. przez filtrację wyjaławiającą, włączenie do kompozycji czynników sterylizujących, przez napromieniowanie lub ogrzewanie. Można również je wytworzyć w postaci stałych kompozycji jałowych, które można rozpuszczać w momencie użytkowania w wodzie wyjałowionej lub każdym innym wyjałowionym medium do wstrzyknięć.

Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami lub kapsułkami doodbytniczymi, które zawierają poza produktem czynnym wypełniacze, takie jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.

Kompozycje do podawania zewnętrznego mogą być np. kremami, płynami do przemywania, płynami do przemywania oczu, płynami do płukani ust, kroplami do nosa lub aerozolami.

W lecznictwie u ludzi związki, wytworzone sposobem według wynalazku, są szczególnie użyteczne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i układu żołądkowo-jelitowego. Związki te można również stosować w leczeniu i zapobieganiu psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, później dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, owrzodzeniom, zaburzeniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK, zaburzeniom pamięci oraz jako środki znieczulające, jako środek zwiększający zdolność znieczulania leków znieczulających narkotycznych i nienarkotycznych oraz jako regulator apetytu.

Dawki zależą od poszukiwanego efektu, od czasu leczenia i użytej drogi podawania: zwykle zawierają się między 0,05 g i 1g dziennie przy podawaniu doustnym dla dorosłych przy jednostkowej dawce wynoszącej od 10 mg do 500 mg substancji czynnej.

Na ogół biorąc lekarz określić sposób dawkowania odpowiedni do wieku, ciężaru i innych czynników właściwych dla pacjenta.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład I. Do zawiesiny 3,1 g (2RS,5SR)-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu i 2,6 g kwasu 2-[3-(3-metylofenylo)ureido]octowego w 100 cm³ bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu ogrzanej do temperatury wrzenia wobec powrotu skroplin, dodaje się powoli 0,9 cm3 chlorku sulfinylu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się jeszcze w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, w ciągu 15 minut, po czym ochładza się do 50°C i zobojętnia do pH=7-8, dodając 10% wodny roztwór wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną przemywa się 3 razy 50 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu, odsącza i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan-metanol (98/2 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 45°C. Otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 1 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo)-5-fenyloprolinianu IH-rz.-butylu o temperaturze topnienia 156°C.

A. Kwas 2-[3-(3-met3lofenylojureioo]octowo można wżtworzyć nastćpnjscym sposobem: do roztworu 30 g glicyny i 53 g wodorowęglanu sodu w 600 cm' wody dodaje się w ciągu 15 minut 53,2 g izocyjanianu 3lmeteIofenyIu. Mieszaninę reakcyjnamiesza się w ciągu 4 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, następnie przemywa się 200 cml octanu etylu i zakwasza do pH 1 za pomocą 200 cm³ 4N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 3 razy 80 cm3 wody i suszy na powietrzu.

Otrzymuje się w ten sposób 72 g kwasu 2-[3-(3-metylofenylo)ureido]octowego o temperaturze topnienia 208°C.

B. (2RS,5SR)-5-fenyl->prollniao ΙΠ-rz,4ηήνΙυ można wytworzyć w następujacysposób· zawiesinę 45 g chlorowodorku (2RS,5SR)-5-fenyloprolinn w 500 cm³ bezwodnego chloroformu miesza się i ochładza do temperatury zbliżonej do 5°C. Dodaje się kroplami 5,5 cm' stężonego kwasu siarkowego, po czym nasyca mieszaninę reakcyjną izobutenem w ciągu 2 godzin, mieszając i utrzymując temperaturę 5°C. Po powrocie do temperatury bliskiej 20°C mieszanie kontynuuje się w ciągu 20 godzin. Następnie doprowadza się mieszaninę reakcyjną do pH 8 4N wodnym roztworem wodorotlenku sodu. Fazę organiczną dekantuje się, przemywa 3 razy 100 cm³ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze bliskiej 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 40 g (2RS,5SR)-5-fenylopro-linianu In-rz.-butylu pod postacią oleju barwy pomarańczowej, stosowanego bez zmiany w dalszych syntezach.

Chlorowodorek (2RS,5SR)-5-fenylnprnllnn można wytworzyć według metody opisanej przez HOershona i A.Scala, J.Org.Chem., 26, 2347 - 50 (1961).

Przykład Π. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z zawiesiny 2,2, g (SRS,5SR)-5-fcnylnprnlinianu etylu oraz 2,1 g kwasu 2-[3-(3-mctylnfenylo)ureido]nctowegn w 50 cm³ bezwodnego 1,2-dwuchlnroctanu i 0,75 cm³ chlorku sulfinylu otrzymuje się po krystalizacji z acetnnitrnlu 1,2 g (SRS,5SR)-1-{S-[3-(3metylnfennlo)ureido]acctyln ί-5-fenyloprolinianu etylu o temperaturze topnienia 115°C.

(2RS,5SR)-5-fennloprolinΙan etylu można wytworzyć metodą opisaną przez F.Leonarda, brytyjski opis patentowy Gb 997097 [c.A. 62P, 9109 (1965)].

Przykład III. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z zawiesiny 2 g (2RS,5SR)-5-fcnnlnprolinianu cyklnprnpnlnmctylu, 1,7 g kwasu 2-[3-(3-mctylofennlo)ureidn]nctnwcgn w 50 cm3 bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu oraz 0,6 cm3 chlorku sulfinnlu otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 1,1 g (SRS,5SR)-1-{2-[3-(3-metylnfcnnlo)ureido]acetnlo}-5-fcnnloprnllnianu cyklnpropnlnmetylu o temperaturze topnienia 130°C.

A. (SRS,5SR)-5-fcnylnprolinlan cnklnpropnlnmetylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 3,5 g (2RS,5SR)-1-(lH-rz.-butoksykarbnnnlo)-5-fcnylnprolinijnu cyklopropylometylu w 50 cm3 bezwodnego chloroformu dodaje się po kropli 1,5 cm3 jodotrójmetylnsilanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan - metanol (97/3 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i następnie zatęża do' sucha pod- zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 2 g (2RS,5SR)-5-fcnnloprnlinianu cyklopropnlomctylu w postaci oleju barwy pomarańczowej, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

B. (2RS,5SR)-1-(III-rz.butnksykarbnnyln)-5-fcnylnprnlinianu cyklopropylometylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 7 g (2RS,5SR)-1-(^I-rz.-butoksykjrbonnlo)5-fennlnproliny i 4,6 g chlorku 'p,-tnluennsulfnnnlu w 40 cm3 bezwodnej pirydyny dodaje się po kropli, mieszając, 1,8 g cyklopropylometanolu w temperaturze bliskiej 0°C. Po powrocie do temperatury 20°C kontynuuje się- mieszanie w ciągu 20 godzin, po czym wylewa się mieszaninę do 1 cm3 wody i ekstrahuje produkt 3 razy 100 cm3 octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy 100 cm ' wódy, 2 razy 100 cm3 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, 2 razy 100 cm3 1N, wodnego roztworu wodorotlenku sodu i następnie 3 razy 10(0 cm3 wody, suszy nad siarczanem -magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 45°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan - metanol (97/3 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze bliskiej 45°C. Otrzymuje się w ten sposób 3,6 g (2RS,5SR)-1-(ΠI-rz.-butoksnkarbonnln)-5-fenylopro-linianu cyklopropylometylu w postaci oleju barwy pomarańczowej, używanego bez zmiany w dalszych syntezach.

171 094

C. (2RS,52R)- l-(R)-iz.butoksykarbonylo)-5-fenylo-prolinpmożna wytworzyć w następnjący sposób: do roztworu 22,8 g chlorowodorku (2RS,5SR)t-pnylapraliny i 22 g węglanu sodu wody dodaje się po kropli, mieszając, roztwór 21,8 g dwuwęglanu dwu-bn-rz -butylu w 1 60 cm 3 w vv i *>

w 120 cm dioksanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 20^uC, po czym utworzony osad usuwa się przez filtrację. Przesącz przemywa się 2 razy 100 cm octanu etylu i zakwasza się do pH=l 4N wodnym roztworem kwasu chlorowodarowega. Kwaśną -azę wodną ekstrahuje się 3 razy 150 cm³ dwuchlarametanu. Połączone organiczne ekstrakty przemywa się 2 razy 50 cm wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 40°C. Po krystalizacji z acetomtrylu otrzymuje się 24 g (2RS,5SR)-1t(IIItrz.tbutoksykarbożyla)t5t-pnylopralmy o temperaturze topnienia 170°C.

Przykład IV. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z zawiesiny 3 g (2RS,5SR)t5t-pnyloprallniażu izopropylu i 2,7 g kwasu 2-[3-(3mptyla-pżylo)-ureido]octowpga w 75 cm bezwodnego 1,2tdwuchloraptażu oraz 1 cm³ chlorku sul-mylu otrzymuje się po oczyszczeniu 1,2 g (2RS,5SR)-1-{2t[3-(3tmρtylo-ρnylo)urplt do]acetylo}-5--eżyloprollnlażu izopropylu. [Protożawy NMR (200 MHz, CDC1 ,5 w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis rotameru przeważającego: 1,1 (d, 6H, (CH3 )2), 1,7 do

2,5 (m, 4h, H w 3 i 4 w pirolidyżip), 2,15 (s, 3H, CH3), 3 i 4,1 (2bd, 2H, CH2N), 4,4 (bt, 1H, H w 2 w piralidynlp), 4,9 (m, 2H, CH w izopropylu i H w 5 w pirol^nie), 6,6 do 7,5 (m, 9H, aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr, pasma charakterystyczne w cm’¹: 3365, 3150, 3060, 3030, 2980. 2935, 2875, 1738, 1700, 1645, 1615, 1595, 1560, 1495, 1450, 1430, 1375, 1305, 1295, 1280, 1210, 1190, 1145, 1120,915,890, 860,780, 755,705], (2RS,5SR)-5t-eżyloprollnian izopropylu można wytworzyć w sposób ażalogicnża do opisanego w przykładzie 3 A, ale wychodząc z roztworu 5 g (2RS,5SR)t1t(IΠtrn.-butoksytkart bażylo)t5t-eżylopraliżianu izopropylu oraz 2,4 cm³ jadatrójmetylosilanu w 50 cm bezwodnego chlaro-armu. Otrzymuje się w ten sposób 3 g (2RS,5SR)t5t-enyloprolinianu izopropylu w postaci żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS.5SR)t1t(II1rn.tbιll-.>ksa'karbiillylo)t5tfpżyloprollżlaż izopropylu można wyrworzyć jak opisano w przykładzie 3 B, ale wychodząc z 5,85 g (2RS,5SR)-1-(IIItrn.tbutaksatkarbonyla)-5--eżyloproliży, 3,85 g chlorku p-talueżasul-ożylu i 1,6 g prapażolut2 w 30 cm bezwodnej pirydyny. Po obróbce otrzymuje się 5 g (2RS,5SR)-1t(III-rz.butoksykarbażyla)t5-enylaprahniażu izopropylu w postaci żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład V. Do zawiesiny 0,5 g (2S,5R)t5-(2t-uryla)prallnianu ΙΙΙ-rz.butylu i 0,48 g kwasu 2-[3-(3-mρtolo-'ρnyla))tureido]-octowρga w 50 cm bezwodnej mieszaniny acetoniU-ylu 1 1,2tdwuchlaroetażu (80/20 objętościowo), utrzymywanej w temperaturze zbliżonej do 0°C. dodaje się w ciągu 10 minut roztwór 0,48 g N,N’-dwucykloheksylakarbatdwuimidu w 10 cm3 bezwodnego acetonitrylu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację i przemywa 3 razy 5 cm dwuchlarametanu. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą ponastałaśS oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [ehienb. octan etylu - cykloheksan (40/60 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po krystalizacji z mieszaniny octan etylu cykloheksan (50/60 objętościowo), 0,15 g (2S,5R)-5-(2--urylo)-1-{2-[3t(3tmetyla-enylo)urelda]acetyla}prohżlaż ΠΙ-rz.butylu o temperaturze topnienia 144°C, [α]‘°_D = +4,8°±0,8° (c = 0,51%, MeOH). [Protonowy NMR (250 MHz, DMSO, D6, δ w ppm), 2 ratampra w temperaturze pokojowej, ^a^cenj w temperaturze 120°C, opis w temperaturze 120°C: 1,50 (bs, 9H. (CH3)3; 2,10 (bm, 2H, CH2); 2,30 (bm, 2H, CH2); 2,30 (bm, 2H, CH2); 2,30 (s, 3H, CH3); 3,8 1 4,0 (ABX, 2H, CH2N); 4,45 (bt, 1H, NCHCOO); 5,20 (bdd, 1H, NCHC); 6,15 (bt, 1H, NH); 6,40 (bdd, 1H, C4H4O w pozycji 4); 6,50 (bd, 1H, C4H4O w pozycji 3); 6,70 (bd, 1H, N-C óHą-C w panacjl 4); 7,15 do 7,25 (m, 3H, aromatyczne); 7,50 (bs, 1H, C4H4O w pozycji 5); 8,40 (bs, 1H, NH). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne, w cm. 3365, 2975, 2930, 2850, 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490, 1390, 1365, 1150,780,745,695.

171 094 (2S,5R)-5-(2-furylo)prolinian III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 3,8 g (2S,5RS)-1-nI-rz.-butoksykarbonylo-5-(2-furylo)-prolinianu III-rz.-butylu w 50 cm³ chloroformu dodaje się po kropli 1.77 cm³ jodotrójmetylosilanu w temperaturze zbliżonej do 25°C. Przez 30 minut prowadzi się mieszanie, po czym dodaje się 20 cm³ wody. Oddziela się fazę wodną, po czym ekstrahuje się ją 2 razy 20 cm³ chloroformu. Fazy organiczne łączy się, przemywa kolejno 30 cm3 nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodu i 2 razy 30 cm3 wody, po czym suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną mieszaninę dwóch diastereoizomerów rozdziela się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (20/80 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,50 g (2S,5R)-5-(2-furylo)pirolinianu ΠΙ-rz.-butylu w postaci oleju barwy żółto-pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2S,5R)-1-III-rz.-butoksykarbonylo-5-(2-furylo)-prolinian III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 9,6 g (2S,5RS)-1-ni-rz.-butoksy-karbonylo-5-metoksyprolinianu III-rz.-butyiu w 100 cm³ furanu dodaje się 0,42 g kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym dodaje się 1 g wodorowęglanu sodu. Niejednorodne środowisko zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 30°C. Do otrzymanej pozostałości dodaje się 250 cm³ octanu etylu i przemywa 2 razy 50 cm3 wody. Fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (5/95 objętościowo]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do suchapod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Otrzymuje się w ten sposób

3,8 g (2S,5^S)-1-III-rz.-butoksykarbonylo-5-(2-furylo)piro'iinianu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 70°C, mieszaninę (30/70 wagowo) izomerów (2S,5R) i (2S,5S) używaną bez zmian w dalszych syntezach.

(2S,5RS)-1 -nI-rz.-butoksykarbonylo-5-metoksyprolinian III-rz.butylu można wytworzyć metodą opisaną przez T.Shono i współpr., J.Am.Chem.Soc.,104, 6697 (1982), ale wychodząc z (2S)-1-ni-reróutok.sykarbonylopiOlimanu fH-rz.-butylu.

(2S)-1-III-rz.-butoksykarbonyloprolinianIn-rz.-butylu można wytworzyć metodą opisaną przez S.Yoshifuji i współr., Chem.Pharm.Bull., 34, 3873 (1986).

Przykład VI. Dodając do ochłodzonego do temperatury około 5°C roztworu 1,7 g (2R,4R)-2-(4-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu ΠΙ-rz.-butylu w 20 cm'³ bezwodnego acetonitrylu kroplami roztwór 1,24 g N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimidu i 1,3 g kwasu

2- (2-indolilokarboksyamido)octowego w mieszaninie 40 cm ³ bezwodnego acetonitrylu i 40 cm³ dwuchlorometanu i mieszając całość w ciągu 16 godzin w temperaturze około 25°C, otrzymuje się, po krystalizacji z eteru izopropylowego, 1,7 g (2R,4R)-2-(4-fluorofenylo)3- [2-(2-indolilokarboksyamido)acetylo]-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 176°C.

Kwas 2-(2-indolilokarboksyamido)octowy można otrzymać metodą opisaną przez J.R.Johnsona i współpr., J.Am.Chem.Soc., 69, 2370 (1947).

Przykład VII. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z zawiesiny 1,2 g (2RS,5SR)-N-metylo-N-fenylo-5-fenyloprolinoamidu i 0,94 g kwasu 2-[3-(3-metylofenylo)ureido]octowego w 25 cm3 1,2-dwuchloroetanu oraz 0,33 cm³ chlorku sulfinylu otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 1 g (2RS,5SR)-N-metylo-1-[3-(3metylofenylo)ureidoacetylo]-N-fenylo-5-fenylopro-liiioamidu o temperaturze topnienia 210°C.

(2RS,5SR)-N-metylo-N-fenylo-5-fenyloprolinoamid można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie III § A, ale wychodząc z 2,2 g (2RS,5SR)-1-(IU-rz.-butoksy-karbonylo)-N-metylo-N-fenylo-5-fenyloprolinoamidu w 25 cm³ bezwodnego chloroformu i 0,85 cm³jodotrójmetylosilanu. Otrzymuje się 1,2 g (2RS,5SR)-N-metylo-N-fenylo-5-fenyloprolinoamidu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

171 094

A. (2RS,5SR)-1 -(III-rz.-butoksykarbonylo)-N-metylo-N-fenylo-5-fenyloprolinoamid można wytworzyć w następujący sposób do zawiesiny 2,9 g (2RS,5SR)-1 (III-rz.butoksykarbonylo)-5-fenyloproliny i 1,1 cm³ N-metyloaniliny w 25 cm ^bezwodnego acetonitrylu dodaje się

temperaturze zbliżonej do 0°C, a następnie w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°<C Nierozpuszczalny produkt oddziela się następnie przez filtrację i przemywa 2 razy 20 cm’ dwuchlorometanu. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 40°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent· dwuchloroetan - metanol (99/1 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób po krystalizacji z pentanu 2,2 g (2RS,5SR)-1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-N-metyloN-fenylo-5-fenyloprolinoamidu o temperaturze topnienia 132°C.

Przykład VIII. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z zawiesiny 3 g (2RS,5SR)-5-fenylo-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1-chmolilo)-karbonylopirolidyny i 2,0 g kwasu 2-[3-(3-metylofenylo)ureido]octowego w 100 cm’ 1,2-dwuchloroetanu i 0,7 cm’ chlorku sulfinylu otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu 1,5 g (2RS,5SR)-l-{2[3-(3-metylofenylo)-ureido]acetylo }-5-fenylo-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolilo)karbonylopirolidyny o temperaturze topnienia 158°C.

(2RS,5SR)-5-lf'nyk)-2-(1,2,3,4-tet.rahydro^1-chinolilo)kurbonylopirolidynę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie III § A, ale wychodząc z 4,1 g (2RS,5SR)-1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-5-fenylo-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolilo)karbonylopirolidyny w 50 cm’ bezwodnego chloroformu i 1,4 cm’jodotrójmetylosilanu. Otrzymuje się 3 g (2RS,5SR)-5-fenylo-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolilo)karbonylopirolidyny w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-5-fenylo-2-( 1,2,3,4-tetrahydro-1-chinolilo)karbonylopirolidynę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VII § A, ale wychodząc z 8,7 g (2RS,5SR)-1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-5-fenyloproliny, 3,8 cm³ 1,2,3,4-tetrahydrochinoliny w 75 cm’ bezwodnego acetonitrlu i 6,2 g N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 45 cm’ bezwodnego acetonitrylu. Otrzymuje się po krystalizacji z heksanu 4,1 g (2RS,5SR)-1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-5-fenylo-2-(1,2,3,4-tetrahydro-1chinolilo)karbonylopirolidyny o temperaturze topnienia 132°C.

Przykład IX. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie I, ale wychodząc z 1,8 g (2RS,5SR)-2-(3,3-dwumetylopiperydyno)-karbonylo-5-fenylopirolidyny i 1,3 g kwasu 2-[3-(3-metylofenylo)ureido]oetowego w 75 cm³1 ,l2-(^b^vuchloroctanu oraz 0,5 cm³ chlorku sulfinylu otrzymuje się po krystalizacji z acetonitrylu, 0,7 g (2RS,5SR)-2-(3,3-dwumetylopiperydyno)karbonylo-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenylopirolidyny o temperaturze topnienia 150°C.

(2RS,5SR)-2-(3,3-dwumetylopiperydyno)karbonylo-5-fenylopirolidynę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie III A, ale wychodząc z 5,0 g (2RS,5SR)1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-2-(3,3-dwumetylopiperydyno)karbonylo-5-fenylopirolidyny w 50 cm' bezwodnego chloroformu i 1,9 cm’ jodotrójmetylosilanu. Otrzymuje się przez krystalizację z eteru izopropylowego 1,8 g (2RS,5SR)-2-(3,3-dwumetylopiperydyno)karbonylo-5-fenylopirolidyny o temperaturze topnienia 163°C.

(2RS,5SR)-1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-2-(3,3-dwumetylopiperydyno)karbonylo-5-fcnylopirolidynę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VII A, ale wychodząc z 5,8 g (2RS,5SR)-1-(IH-rz.-butoksykarbonylo)-5-fenyloproliny i 2,6 cm’ 3,3dwumetylopirydyny w 50 cm’ bezwodnego acetonitrylu i 4,1 g N,N-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 30 cm’ bezwodnego acetonitrylu. Otrzymuje się po krystalizacji z heksanu 4 g (2RS,5SR)-1-(III-rz.-butoksykarbonylo)-2-(3,3-dwumetylopiperydyno)-karbonylo-5-fenylopirolidyny o temperaturze topnienia 110°C.

Przykład X. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI, ale wychodząc z 1,2 g (2RS,4R)-2,4-dwufenylotiazolidyny, 1,04 g kwasu 2-[3-(3-metylofenylo)ureii7i 094 i9 do]octowego i i,03 gN,N’-dwucykloheksylokarbodwuimidu w i5 cm³ acetonitrylu i po obróbce otrzymuje się 0,98 g (2RS,4R)-i-{2-[3-metylofenylo)ureido]acetylo}-2,4-dwufenylotiazolidyny w postaci pianki MS (jonizacja chemiczna w amoniaku, 70 eV, m(z), 432 (M+). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm : 3340, 3085, 3060, 3030, 2920, iuj5, i6i0, i 490, 1450, i560, 780, 765, 695.

(2RS,4R)-2,4-dwufenylotiazolidynę można wytworzyć w ten sposób, że do roztworu i,9 g chlorowodorku (R)-2-amino-2-fenyloetar)otiohi i 2,75 cm' trójetyloaminy w 25 cm3 etanolu wkrapla się i,i5 cm' benzaldehydu w temperaturze około 50°C i całość ogrzewa się w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 2 godzin. Otrzymuje się tak i,i5 g (2RS,4R)-2,4-dwufenylotiazolidyny o temperaturze topnienia i20°C.

(R)-2-amiro-2-feryloetanotiol można wytworzyć metodą opisaną w zgłoszeniu patentowym JP 57i93447 (C.A. 98, Γ78924 r.).

Przykład XI. Do roztworu i,35 g (2RS,4R)-3-{3-{2-[2-(2-fluoroferyio)-4-3-tiazoi1dynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylooctanu metylu w 25 cm3 metanolu dodaje się 0,22 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 5 cm3 wody, miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze około 25°C i zatęża do objętości 20 cm' pod zmniejszonym ciśnieniem. Po obróbce otrzymuje się 0,45 g kwasu (2RS,4R)-3-{3-{2-[2-(2-fluoroferylo)-4-ferylo-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylooctowego wpostaci pianki. MS (jonizacjachemiczna w amoniaku, 70eV,m(z), 494 (M+), 343. Widmo podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm'i 3375, 3060,3025, 2930, 2700 do 2250, i7i0, i640, i610, i485, i455, i560, 760,700.

(2RS,4R)-3-{3-3-{2-[2-(2-fluorofenylo)-4-fenylo-3-tiazohdynylo]-2-oksoetylo}ureido} fenylooctan metylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie VI, ale wychodząc z i,3 g (2RS,4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-fenylotiazolidyny, i,3' g kwasu 2-[3-(3-metoksykarbonylometylofenylo)ureido]octowego i i,03 g N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimidu w i4 cm' acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się i,5 g (2RS,4R)-3-{3-{2-[2(2-fluorofenylo)-4-fenylo-3tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylooctanu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,4R)-2-(2-fluoroferylo)-4-fenylotiazolidynę można wytworzyć, jak opisano w drugim fragmencie przykładu i0, ale wychodząc z i,9 g chlorowodorku (R)-2-amino-2fenyloetanotiolu, 2,75 cm' trójetyloaminy i i,37 g 2-fluorobenzaldehydu w 25 cm' etanolu. Otrzymuje się w ten sposób i ,5 g (2RS,4R)-2-(2-fluoroferylo)-4-fenylotiazohdyry w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład XII. Działa się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie XI, ale wychodząc z roztworu 0,9 g (2S,5SR)-1-{2-[3-(3-etoksykarborylofenylo)ureido]acetylojA-^-metylofenylo^rolimanu III-rz.-butylu w 30 cm' metanolu i 0,i g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w i5 cm' wody. Po obróbce i krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i octanu izopropylu (9/i objętościowo) otrzymuje się 0,35 g kwasu (2RS,5SR)3-{3-{2-[2-III-rz.-butoksykarborylo-5-(2-metylofenylo)-i-p1roiidyryio]-2-oksoetylo}ureido}benzoesowego o temperaturze topnienia 235°C.

(2RS,5SR)-l-{2-[3-(3-etoksykarbonylofenylo)ureido]acetylo}-5-(2-metylofenylo)prohnian III-rz.-butylu można wytworzyć jak opisano w przykładzie VI, ale wychodząc z i,3 g (2RS,5SR)-5-(2-metylofenyIo)pirolinianu III-butylu, i,32 g kwasu 2-[3-(3-etoksykarbonylofenylo)ureido]octowego i i,03 g N,N’-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 cm' tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się i,9 g (2RS,5SR)-i-{2-[3-(3-etoksykarborylofenylo)ure1do]acetyio}-5-(2-metylofenylo)pirol1riaru III-rz.-butylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-5-(2-metyloferylo)pirolinian III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: zawiesinę 3 g magnezu w roztworze 4 g mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 4 (2RS,5SR)-5-(2-metylofenylo)-4-fenylosulfonyloprolinianu Ill-rz.-butylu w 200 cm' metanolu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do 200 cm' normalnego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahuje 3 razy 200 cm' dwuchlorometanu. Organiczne ekstrakty łączy się, przemywa 2 razy i00 cm' nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża

171 094 do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce [eluent: cykloheksan - octan etylu (70/30 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 0,6 g (ERSASRl··

5_-(3_mttyloftry1o)ηroliri3rπ III_-rz ^Htolu Ό post

•.......v j ινιι J iv j yJ1. v/j.iinvtł.ivł xxx iZj. i_/ u*\- J i ιχ tt ^v χτζ r1olc^rzv/r«l·» .........jzjJ ^V11

X-¹ 111V syntezach.

A. (3RS,5RS)l5l(2-metylwfenelo)l4lfenylosuIforeloprollnlan ΠI-ra.butoIu można wetoorayć w następujący sposób: do zawiesiny 5 g octanu srebra w roztworze 3,4 g ferelowirelosulfwnu i

4.7 g Nl(o-metelobenzelideno)gIlρerlanu ΠΙ-ή.^^οΜ w 150 cm acetonitrolu dodaje się po kropli 2,8 cm' trójetelo3mlry w temperaturze zbliżonej do 20°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze bliskiej 20°C, po czym wlewa do 200 cm' nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Przesącza się fazę wodną i ekstrahuje ją trzykrotme 100 cm' dwuchlorometanu. Organiczne ekstrakty łączy się, przemywa 100 cm' nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem Otrzymuje się w ten sposób po krystalizacji z eteru etylowego 5 g (3RS,5RS)-5l(3-metyIwfen0l lw)l4-fenylosulfonyloproliniaru LH-rz.-butelu (mieszaninę dwóch epimerów w pozycji 4) o temperaturze topnienia 180°C.

B. N-(o-metolobenzelidenw)gIlcerian ΠΙ-κ.-ό^οΙη można wytworzyć w następująco sposób: do zawiesino 3 g sita molekularnego 4 A w roztworze 3,35 g chlorowodorku glicyniami Ill-r/..-butolu w 2,4 cm' aldehydu o-toluilowego i 50 cm' dwuchlorometanu dodaje się po kropli

2.8 cm' trójetoloaminy w temperaturze zbliżonej do 20°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 250 cm' eteru etylowego, przesącza się ją i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 4,7 g N-(o-metolwbenzoIideno)gIiconl3l nu ^Ilra.-bηtylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład XIII. Postępuje się w sposób analogiczne do opisanego w przekładzie XI, ale wychodząc z roztworu 1,1 g (3Rs,5SR)-1-{3-[3-(3-etoksykarbonylwfenolw)ul·eidw]acetolw}l 5l(3-fluorofenylo)prohnianu III-rz.-butelu w 30 cm' metanolu i 0,12 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 15 cm' wody. Po obróbce i krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymuje się 0,4 g kwasu (2RS,5SR)-3l{3-{3[2-IΠ-rz.lbutoksokarborylw-5-(3-fluwroferelo)-1lplrwlidyrelw]l2lwksoetylo}ureidw}benzweswwego o temperaturze topnienia 180°C.

(2RS,5SR)-1l{2-[3l(3-etoksyk3rbonelwfenelo)ureido]aceteIo}-5-(3lfTuorofenylo)prw linian III-rz.-butelu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie VI, ale wychodząc z 0,8 g (3RS,5SR)l5-(2-fluoroferelo)prwlinlaru III-rz.-butelu, 0,8 g kwasu 2-[3l(3letwksek3rbonylofenelw)ureido]octowego i 0,62 g N,N’-dwucykIwheksolokarbwdoulmidu w 30 cm' tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 1,5 g ^RS^R^-^-^^'etoksokjU·bonylofenylo)ureido]acety1o}-5-(2-fluorofenelw)pirollnlanu III-rz.-butylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

A. (3RS.5SR)-5-(2-fluoroίenoΊc))ρi-Όliri3r IIIlra.lbutylu można ootoorzeć w następujący sposób: zawiesinę 5,7 g wwdwrofosfor3ru dwusodowego i 7,7 g 6% amalgamatu sodu (w rtęci) w roztworze 4,06 g mieszaniny dwóch epimerów w pozycjM (2RS,5SR)-5l(2-fIuwroferolw)l4l feryIosulfwnyloprolmianu ΠJ-ra.-butylu w 150 cm' metanolu miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C. Mieszaninę reakcyjną następnie wlewa się do 200 cm' wody i oddziela się rtęć przez dekantację. Fazę wodną ekstrahuje się 3 razy 100 cm' octanu etylu. Organiczne ekstrakty łączy się, przemywa 2 razy 100 cm' wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się na krzemionce [eluent. cykloheksan - octan etylu (70/30 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwano produkt, łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 0,4 g (2rS,5SR)5-(3-fluorofenelw)prwIinl3nu IIIlrz.-butelu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(3RS,5RS)-5l(2-1Iuoro^en\Io)-4lίΌnoΊosulίonyIwproliri3r IIIlrz.lbutelu można wotowl rzyć jak opisano w przykładzie XII A, ale wychodząc z 4,8 g Nl(wlfluoroberaeliderw)glicorl3ru IIIlra.-butylu, 5 g octanu srebra, 3,4 ferolwwirolosulfonu i 2,8 cm' trójetoloamme Po obróbce i krystalizacji z eteru etylowego otrzymuje się 8 g (2RS,5RS)-5-(3-fluoroferelw)l4-ferel

171 094 losulfonyloprolinianu III-rz.-butylu, mieszaniny dwóch epimerów w pozycji© o temperaturze topnienia 200°C.

N-(o-fluorobenzylideno)glicynian ITI-rz,-butylu można wytworzyć jak opisano w przykładzie XII A, ale wychodząc z 2 cm? o-fluorobenzaldehydu, 3,35 g chlorowodorku glicynianu III-rz.-butylu, 2,8 cm3 trójetyloaminy i 3 g sita molekularnego 4 A w 50 cin dwuchlorometanu. Po obróbce otrzymuje sie 4,8 g N-(o-fluorobenzylideno)glicynianu III-rz.-butylu, w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład XIV. Do roztworu 1,12 g (2RS,5SR)-1-(2-aminoacetylo)-5-fenylonrolinianu III-rz.butylu w 50 cm3 tetrahydrofuranu dodaje sie 1,3 cm3 izocyjanianu p-chlorofenylu i całość miesza sie w ciągu 20 godzin w temperaturze około 25°C. Po obróbce otrzymuje sie 1,2 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-4-chlorofenylo)ureido[acetylo}-5-fenyIonroImianu Ill-rz.-butylu w postaci amorficznego ciała stałego, [protonowy NMR (250 MHz, DMSO D6 w ppm); 1,50 (s, 9H, (CH3)₃); 1,85 (m, 2H, CH₂); 2,2 i 2,4 (2m, 2H, CH₂); 3,25 i 3,85 (ABX, 2H, CH2N); 4,30 (dd, 1H, CHN); 5,20 (dd, 1H, CHN); 6,3 (t, 1H wymienialny, NH); 7,2 do 7,6 (m, 9H aromatyczne); 9 (s, 1H wymienialny, NH)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm'¹: 3370, 3065, 3030,2980,2930, 2875, 1735,1595, 1450,1545, 1365,1150, 830, 760, 700].

β

Przykład XV. Do roztworu 1,78 g N,N’-dwuimidazolokarbonylu i w 50 cm 1,2-dwuchloroetanu dodaje sie roztwór 3,05 g (2RS,5SR)-1 (2-amino-acetylo)-5-fenylonrolinianu Ill-rz.-butylu w 50 cm3 1,2-dwuchloroetanu i całość miesza sie w ciągu 1 godziny w temperaturze około 25°C, po czym dodaje sie 4,5 g (RS)-1-(3-aminofenylo)etanosulfonianu czterobutyloamoniowego i ogrzewa mieszaninę reakcyjną w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin i mieszania w ciągu 4 godzin. Po obróbce otrzymuje sie 0,6 g (2RS,5SR)-1-{3-{3-[2(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-nirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}etanosulfonianu potasu (mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 1), w postaci amorficznego ciała stałego, [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó w ppm); 1,6 (s+d, 12H, CCH3 i (CH3)3); 1,8 do 2,4 (m, 4H, 2CH₂); 3,5 (m, 1H, CHSO3); 3,1 i 3,8 (ABX, 2H, CH2N); 4,2 (dd, 1H, CHN); 5,1 (dd, 1H, CHN); 6,2 (t, 1H wymienialny, NH); 6,8 do 7,6 (m, 9H aromatyczne); 8,7 (bs, 1H wymienialny, NH)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm': 3380, 3060, 3025,2975,2930, 2875, 1730, 1555, 1490, 1445, 1390, 1360, 1215, 1115, 1030,790, 755, 700].

Przykład XVI. Postępuje sie w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie VI, ale wychodząc z 4,95 g (2RS,5SR)-5-fenyloprolinianu Ill-rz.-butylu, 5,04 g kwasu 2-[3-(3-metoksykarbonylofenylo)ureido]octowego i 4,12 gN,N’-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 75 cm3 tetrahydrofuranu. Po obróbce i krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i octanu izopropylowego (90/10 objetościowo) otrzymuje sie 1,2 g (2RS,5SR> 1 - {2-[3-metoksykarbonylofenylo)ureido]acetylo)-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 141°C.

Kwas, 2-[3-(3-metoksykarbonylofenylo)ureido]octowy można wytworzyć, jak opisano w przykładzie I A, ale wychodząc z 7,5 g glicyny, 8,4 g wodoroweglanu sodu w 150 cm ³ i 17,7 g

3-izocyjanianobenzoesanu metylu. Po obróbce otrzymuje sie 14,5 g kwasu 2-[3-(3-metoksykarbonylofenylo)ureido] octowego o temperaturze topnienia 215°C.

Analogicznie do poprzednich przykładów otrzymuje sie nastepujące związki (skrót tt. oznacza temperature topnienia): (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-metoksyfenylo)ureidoJacctylo}-5-fenyIonrolinian III-rz.-butylu o tt. 174°C;

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-((RS)-1-hydroksyetylo)fenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian IIl-rz.-butylu o tt. 160°C, (2R.S,5SR)-1 - {2-[3-(3-metylotiofenylo)ureido]acetyło} -5-fenylonroIinian III-rz.-butylu o tt. 163°C;

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-hydroksymetylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian IH-rz.-butylu o tt. 168°C;

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-acetylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyIonrolinian III-rz.-butylu ott. 122°C; (2RS,5SR)-(E)-1-{2-{3-[3-(1-hydroksyiminoetylo)fenylo]-ureido}-acetylo }-5-fenyloprolinian Ill-rz.-butylu o tt. 118°C;

171 094 (2RS, 5SR)-1-{2-[3-(3rotoksykalt>nnylofcnyln)ureidn]acetnlo}-5-fennlnprnllnianu III-rz.-butylu w postaci białej pianki [protonowy NMR (250 MHz, DMSO De, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, knalescencja linii w 120°C, ogólny opis wj_yny dla innych produktów serii: 1,35 (t, 3H, CH3 etylu); 1,50 (os, 9H, (ch3)3; 1,90 do 2,5 (m, 4h, h w 3 i 4 w pirnlidnuie),

3,9 i 3,5 (ΑΒΧ, 2H, CH2N); 4,3 (q, 2H, CH0); 4,5 (vbdd, 1H, H w 2 plrnlidnnie); 5,15 (dd, 1H, H w 5 pirnlidnnic); 6,2 (bdd, 1H, NH); 7,2 do 7,6 (m, 8H, aromatyczne); 8 (bs, 1H, H w 2 w fenylu mocznika); 8,7 (bs, 1H, NH); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3375,3150, 3090,3065,3030,2980, 2930,2870, 1720, 1635, 1610, 1595, 1555, 1490, 1450, 1430, 1390, 1365, 1300, 1285, 1235, 1180, 1150, 1105, 1030, 860, 840, 755,700, 685]; kwas(2RS,5SR)-3-[3-[2-(2-ΠI-rz.butoksnkarbnnylo-5-fenylo-1-pΙrolΙdynylo)-2-oksnctylo]ureido}-benzocsnwy o tt. 236°C;

(2RS,5SR)-1-{ 2-{ 3-[3-(-hydrnksyetnlo)fenylo]-uΓeido} acetylo} -5-fenyloprolinian ΙΠ-rz.-butylu o tt. 162°C;

(E)-3-{3-[2-((2RS,5SR)-2-Πl-rz.-butnksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolldynylo)-2-oksnetnlo]ureidn}cynamonian etylu [protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dó, δ w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze, koalescencja linii w 120°C: 1,3 (t, 3H, CH3); 1,5 (bs, 9H, (CH3)3; 4,25 (q, 2H, CH20); 6,4 (d, 1H, J=15, CH = trans); 7,10 (m, 10H, aromatyczne i CH = trans); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3375, 3150, 3070, 3035, 2980, 2940, 2880, 1740, 1700, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1490, 1455, 1430, 1395, 1370, 1310, 1270, 1220, 1180, 1160, 1040, 990, 860, 840, 790, 760, 705, 685];

kwas (E)-3-{3-[2-((2RS,5SR)-2-IΠ-rz.-butoksykίar^onylo-5-fenylo-1-pirolidnnnlo)-2-nksnetylo]ureido} cynamonowy [protonowy NMR (250 MHz, DMSO De, δ w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis rotameru przeważającego, ogólny opis ważny dla innych produktów serii: 1,5 (bs, 9H, (.©3; 1,9 i 2,2 (2m, 4H, H w 3 i 4 w pirolidynie); 3,2 i

3,9 (ΑΒΧ, 2H, CH2N); 4,35 (dd, 1H, H w 2 w pirolidynie); 5,20 (dd, 1H, H w 5 w pirolidnnle); 6,30 (dd, 1H, NH); 6,4 (bd, 1H, J=15, CH = trans); 7,1 do 7,7 (m, 10H, aromatyczne i CH = trans); 8,7 (s, 1H, NH); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne cm⁴: 3380,

3075, 3030, 3700 do 2250 z maksimum w 2475, 2980, 2935, 2875, 1735, 1705, 1695, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1450, 1430, 1395, 1370, 1315, 1250, 1225, 1155, 985, 910, 890, 860, 840, 790, 760, 705, 685];

(SRS,5SR)-3-{3-[2-(2-IΠ-rz.-0utoksykarbnnyln-5-fenylo-1-pirolidnnylo)-2-oksoctnlo]ureido}-3-fcnylnprnplnnian etylu o tt. 9ó°C;

kwas (2RS,5SR)-3-{3-[2-IΠ-rz.-butoksnkar0onylo-5-fenylo-1-pirolldnnyln)-2-nksnetnlo]ureidn}-3-fenylo-propionowy [protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C: 1,5 (bs, 9H, (CH3)3); 2,5 (t, 2H, CH2); 2,8 (t, 2H, CH2); 6,8 do 7,60 (m, 9H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380, 3700 do 2250 z maksimum w 2625, 3160, 3060, 3030,

2980, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1440, 1395, 1370, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 865, 840, 790, 760, 705];

(2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksnkarbonylo-5-fenylo-1-plrolΙdynyln)-2-oksoetnln]ureido}fenoksnnctan etylu [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis przeważającego rotameru: 1,15 (bt, 3H, CH3 w etylu); 1,50 (bs, 9H, (CH3)3; 4,2 (q, 2H, CH w etylu); 4,5 (bs, 2H, OC^CO); 6,4 (bd, 1H, H w 6 fenylu mocznika); 6,8 do 7,75 (m, 8H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3375,3150, 3090,3060,3030,2980,2930,2875,1758, 1735,17(00,1638,1600, 1550, 1495, 1450, 1430, 1390, 1365, 1295, 1220, 1190, 1155, 1085, 1030, 860, 840, 760, 700, 690];

kwas (2RS,5S)-3-{3-[2-(2-ΠI-rz.-0utoksnkarbonylo-5-fenylo-1-plrolldynnln)-2-oksnctnln]urcldo)fenoksyoctown o tt. 192°C;

(2RS,5SR)-{3-{3-[2-(2-ΠI-rz.-butoksykarbnnylo-5-fennlo-1-plrolidnnyln)-2-nksoetylo]-ureid^fenylotto^ctan etylu [protonowy NMR (300 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis rotameru przeważającego: 1,2 (t, 3H, CH3 etylu), 1,5 (bs, 9H, (CH3)3), 3,8 (bs, 2H, CH2S), 4,2 (q, 2H, C.H2O etylu), 6,9 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne); widmo

17)1094 w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm'¹: 3365, 3130, 3085, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1700, 1635, 1585, 1545, 1480, 1498, 1425, 1450, 1395, 1365, 1305, 1295, 1275. 1220, 1150, 1030, 885, 865, 840, 780, 760, 700, 690];

kwas (2RS,5SR)-{ 3-{ 3-[2-(2-IIi-rz.-butoksykarbonyIo-5-fenylo- 1'piroΙidynylo)-2oksoetylo]-ureido}fenylotio)octowy o tt. 136°C;

(2RS,5SR)-5-{3-[2-(2-ΠI-rz.-butoksykarbonyΙo-5-fenylo-1-plroΙldynylo)-2-oksoetylo]' ureido}salicylanu etylu o tt. 150°C;

kwas (2RS,5SR)-5-{ 3-[2-iII-rz.-but.oksykarbonylo-5-fenylo- 1-pirolidynylo!-2' oksoetylo]ureido} salicylowy o tt. 190°C;

(2RS,5SR)-3-[3-[2-(2-ni-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctan metylu [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w 120°C: 1,5 (s, 9H, (CHa)a; 3,6 (s, 2H, CH2CO); 3,65 (s, 3H, OCH3); 6,8 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm^J: 3365, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2950,

2930, 2875, 1738, 1700, 1650,1610, 1595,1560,1495,1435, 1395,1365, 1315,1250,1220, 1155, 1015, 905, 890, 860, 845, 780, 760, 700];

kwas (2RS,5SR)-3-(3-[2-(2-IH-irz-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctowy [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w 120°C: 1,5 (bs, 9H, (CH3)3; 3,5 (s, 2H, CH2CO);

6,8 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380, 3700, do 2250 z maksimum w 2625, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1395,1365, 1311^, 1225, 1155,905,890, 860, 840, 780, 760, 705];

(2RS,5SR)-1 - {2-[3-(3-etoksykarbonylo-fenylo)ureido]acetylo} -5-fenyloprolinianu etylu ott. 136°C;

(2S,5R)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian III-rz.-butylu o tt. 79°C, [α]ο = +33,4° ± 0,9° (c = 1, metanol);

(2R,5S)-1 - {2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian III-rz.-butylu o tt. 79°C, [<x]d = -31,6° ± 0,8° (c = 1, metanol);

(2S,2R)-1-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinian III-rz.-butylu, [α]²% = +35,6° ± 0,8° (c = 0,11%, MeOH);

kwas (2S,5R)-3-{3-[2-(2-IΠ-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-plrolidynylo)-2-oksoety' lo]ureido} benzoesowy o tt. 204°C, [ α]²% = +32,3° ± 0,7° (c = 1,08, metanol);

kwas (2R,5S)-3-{3-[2-(2-IΠ-Γz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-plrolldynylo)-2'Oksoety' lo]ureido}benzoesowy o tt. 240°C, [α]²°ο = -33,1° ±0,80 (c = 1,03, metanol);

(2RS,5SR)-1-[2-(2,5-dwufenylo-1-plroΙldynylo)-2-oksoetyΙo]-3-(3'metylofenylo)mocznik o tt. 168°C;

kwas cls-3'{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-piroΙidynylo)'2-oksoetylo]-ureido}-benzoesowy o tt. 255°C;

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-melofenylo)ureido]acetylo}-6-fenylo-2-fiiperydynokarboksy'lan III-rz.-butylu o tt. 123°C;

(2R,4R)-3-{2-[3-(3-metylofenylo)-uιeido]acctylo}-22feeγlo-44'aaolidyyokarboksylan III-rz.-butylu o postaci białego amorficznego proszku i = +70,0° ± 1,3° (c = 1,02%,

CHCI3);

(2S,4S)-3-{2-[3-(3-metylofenylo)ureido]acetylo}-2-fenylo-4-iiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu o postaci amorficznego jasnożółtego proszku i o [α]2°_D = -62,0 ± 1,1° (c = 1,02%, CHCl3);

(2R,4R)-3-{2-[3-(3-etoksykarbonylofenylo)ureldo]acetylo}-2-fenylo-4-tlazoΙldynO' karboksylan III-rz.-butylu w postaci amorficznego białego proszku o tt. 85°C i o [α]2% = +61,5° ± 1,2° (c = 0,97%, CHCE);

(^R^Rj^-^-^-CS-^-hydroksyetylojfenylo^reido^cetylo^-fenylo^-tiazolidynokarboksylan Ill-rz.-butylu o tt. t64°C i o [a]²°D = +59,6° + 1,8° (c = 0,50%, DMF);

171 094 (2R,4R)-3-{3-[2-(4-III-Ez.-butok!^^]^iu^ł^t^i^n^lc^--^-fc^r^n^l<^-^:3-^ia^olidynylo)-2-oksoetylo]ureido]fenylooctan metylu o tt. 69°C i o [a]²⁰ d = 59,1° ± 1,2° (c = 0,55%, CHCl’);

kwas (2R,4R)-3ą3-[2-(4I]lir7.butoksykarbonylo)42Tenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctowy o temperaturze topnienia 140°C i o [α]²⁰ο=+62,6° ± 1,6° -c = 0,64%, DMF);

(2R, 4R)-3- {2-[3-(3-metylofenylo)ure-ido]acetylo} -2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan Ill-rz.-butylu o tt. 107°C i o [α ]2^(,n = +61,8° ± 1,5° (c = 0,66%, dMf));

kwas (2R, 4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-metoksyfenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesowy o tt. 125°C i o [aj_D = +74° ± 2° (c = 0,32%, DMF);

kwas (2R, 4R)-3-{2-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]1- okso-etylo}ureido]benzoesowy o postaci amorficznego ciała stałego i o [a]²°D = +68,3 ⁰ ± 1,8° (c = 0,57%, CHCI3);

kwas (2R, 4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]2- oksoetylo}ureido}benzoesowy o postaci amorficznego ciała stałego i o a]²°d = +79,0° ± 2,0° (c = 0,43%, CHCI3);

kwas (2R, 4R)-3-{2-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]1- oksoetylo}ureido}benzoesowy o tt. 154°C i o -a]2°_D = +49,7° ± 1,3° (c = 0,46%, DmF);

kwas (2R,4R)-3-{3-{2-[4-DI-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-chlorofenylo)-3-tiazolidynylo]2- oksoetylo}-ureido} benzoesowy o postaci amorficznego ciała stałego i o - a]2% = +88° ± 2° (c = 0,39%, CHCI3);

kwas (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-hydroksyfenylo)-3-tiazolidynylo]-2oksoetylo}ureido}benzoesowy o tt. 150°C i o [a]2°D = +62° ± 2° (c = 0,28%, DMF);

kwasu (2R,4R)-3-{3-i2-(4-III-rz.-butoksykarboriylo-2-fenylo-3-tiay,olidynylc>)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy o tt. B4°C i o [a]²⁰D = + 85° ± 3° (c = 0,40%, CHCI3);

kwas (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarborylo-2-(4-dwumctyloamirclerylo)-3-tiazclidynylc]-2-cksoctylc}ureidc}-bcnzoesowy o postaci amorficznego ciała stałego i o [a = +138° ± 3° (c = 0,37%, CHCI3);

kwas (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-pirydylo)-3-tiazolidynylo]-2okscetylo}urcidc}bcnzccscwy o tt. 147° C i o [α][% = +51,1° ± 1,7° (c = 0,49%, dMF);

kwasu (2R,4R)-3-{3-{3-[2-(4-ΠI-rz.-butoksykarbcnylc-2-fenylo-3-tiazolldyrylc)-2ckscetylo]urcido}fcnylc}proρioncwy o postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej i o - a]2°_D = +58,4° ± 1,6° (c = 0,61%, CHCI3);

kwas (2R,4R)-3-{3-[2-(4-fII-rz.-butoksykarbonylo-2-ίcrylo-3-tiaz.olidyrylo-2-oksoctylo]urcido}fcnoksycctowy o postaci amorficznego ciała stałego i o [ α]²0β = +63,7° ± 1,2° (c = 0,96%, CHCl3);(2R,4R)-3-{2-{3-[(E)-3-(1-hydroksyimincctylc}fcnylo]-ureido}acetylo]2-fenylc-4-tiazolidynckarbcksylan Ill-rz.-butylu o postaci amorficznego ciała stałego i o [ a]²⁰D = +54° ± 1,5° (c = 0,61%, CHCI3);

(2R,4R)-3-{3-[2-(4-ΠI-rz.-butoksykarbonylc-2-fenylc-3-tiazclidynylo)-2-oksoetylc]ureido}bcnzylcsulfonian potasu o tt. 185°C i o [a^ = +37,3° ± 1,4° (c = 0,38%, CHCI3);

kwas (RS)-2- {3- {3-[2-(2R,4R)-4-III-rz.-butcksykarbonylc-2-fenylc-3-tiazolidynylc)-2cksoetylc]urcidc}-fcnylo}propionowy o postaci amorficznego ciała stałego [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm, 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C· 1,4 (d, 3H, CH3); 3,5 (bm, lłH, Ph-CH-COz); 6,9 (bd, UH, N-C6HC w pozycji 4); 7,1 do 7,4 (m, 6H aromatyczne); 7,7 (bd, 2H aromatyczne); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm 1 3385, 2975, 2935, 1735, 1650, 1610, 1560, 1495, 1455, 1370, 1240, 1155, 785, 730, 700];

(2RS,5SR)-2-(3,3-dwumetylcpiperydyno)karbonylc-5-fenylopirolidyra o tt. 163°C;

(2RS,5SR)-N-ΠI-rz.-butylc-1-[3-(3-metylcfenylc)-ureidoacetylo]-5-fenyloprollnoamldo tt. 169°C;

kwas cis-3- {3-(3-[2-(2,5-dwufenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetyloJ-uireido }fen^lo)p^r^opiionowy o tt. 170°C;

kwasu (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-metcksyfenylo)-5-fenylo-1-pirolidynylo]-2-okscetylo}urcidc}-fenylocctowy o tt. 140°C;

171 094 kwas (2RS,5SR)t3-{3-{2-[2-(3-hydraksa-eżala)-5-fenyło-1-plralidażyla]-2taksaρtalo) ureido) -enalaactowa o tt. 166°C;

kwas cis-4-{3-[2-(2.5-dwu-enylo-1-pίrolidynala)y2-oksaetyla]urpχdo}-pnylaactawy o tt.

ⁿ21°C,

Z, Z, i kwas (2RS,5SR)-3-{3t{2-[2t(2-metala-eżala)t5t-Pżalo-1tplralidażala]t2-aksaρtat la}urpida}-pżylaactawa o tt. 133°C;

kwas (2R*5S*)-y-{3-{2-{2-t2-t3-hydroksy^enyllai-5-(3-metoksyf'eIryll-)-1-pirallda''żalajt 2taksaptala}urpida}bpżnaesawa ott. 172°C;

kwasu (2RS ,5SR)-4-{3- {2-[2-(3-hadroksafeżala)-5-fenyła-1-piro'idanala]t2-aksaptat la}urpida}-pżalaactawy o tt. 260°C;

kwas cis- (4-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1 tpiralidażala)-2taksaptala]-urpida}-enalatlo} actawy o tt. 200°C;

kwas (2RS ,5SR)-3- {3- (2-[2-(2-hydraksyfPżalo)-5-fpnyla-1 tpiralidyżala]-2taksaptala} urpida}bpnnapsawa o tt. akała 160°C;

kwas (2RS,5SR)-3- {3-{ 2- [2-(2-hadroksafenala)-5-fenylo-1 -plIΌlidanada]-2-aksaetala} urpida)-pżylaactawa o tt. akała 165°C;

kwas (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-5-(3-indolllo)-1-piralidażalo]-2aksaptala}urpida}bpżnapsawa o tt. 160°C i o [afD = +10,7° ± 1,1° (c = 0,43%, CH3OH);

kwas (2S,5S)-3-{3-{2-[2-ΠI-rn.-butoksykarbonylo-5-(3-indolilo)-1-plralidażala]t2oksaptyla}urpida}bennaesawa o postaci amorficznego produktu i o [o]²⁰,, + -42,9° ± 1.5° (c = 0,503%, CH3OH); (RS)-1-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-IΠ-rn.-butaksakarbażala-2-fpnalo-3-tiazallt danala)-2-oksaptola]urelda}fpnyla }etanasulforiaż potasu (mieszaninę postaci A i B) o tt. 240°C i o [a]2°D = + 50,1° + 1,5° (c = 0,57%, CH3OH);

(2R,4R)-3-{2-{3-[(RS)-3-(1-hadroksyetylo-)feżlo-ureidoiacctyloi-2-2ffeżlo-4-tianalit dażakarbaksalażu ΠI-rz.-butalu (mieszanina postaci A i B) o tt. 160° i o [α]2°ο = + 60,7 ± 1,3° (c = 0,51%, DMF);

(2R,4R)y3y3-(4-chlora-3-tI'ÓJfklar(imρtada-eżalo)urpido]acetalo)-2-fer^ala-4-t.lazalidażakarbaksalaż III-rn.-butylu o postaci amorficznego proszku i o [α]²% = 58,2° ± 1,3° (c = 0,49%, CH3OH);

kwas (2R,4R)-3- {3- {2-[4-ΠI-rz.-butaksakarbażała-2-(2-mptalafPżalo)-3-tiazalldażala]t 2-oksaptalo)urpida)bpżnapsawa o tt. 152° i o [α]2% = +70,3 ± 1,9° (c = 0,53%, DMF);

kwas (2R,4R)-3t{3t{2-[4-ΠI-rz.-but'.oksykarbanyla-2-(2-fluarafeżala)-3-tlazalidynali)|~ 2-aksaptala}urplda{fpżalaactawa o tt. 110°C i o [α^ο = +51,1° ± 1,6° (c = 0,528%, DmF);

kwas (2R,4R)-3t{3-{2-[4yIII-rn,-butoksakarbożala-2-(2-mptoksa-Pżala)-3'tia^nalldaray la]-2-aksoetylo)ureida)fpżalooctawa o postaci amar-lcnżpga proszku i o [α]²% = +6,4° ± 1,0° (c = 0,466%, CHCI3);

kwas (RS)-3-{3-{2-[(2R,4R)-4-ΠI-rn.-butoksakarbożala-2-(2--luorafPżalo)-3-tlanalldażala]-2-aksoetylo)urpido) migdałowy o tt. 135°C;

(2R,4R)-3- {2- {3-[3-(2-hydraksyptala)feżalo]ureido} acetylo} -2^2-fluorofpżala)-4ttlat nalldażakarbaksalażu III-rn.-butalu w postaci amar-ΊcnżPga produktu o [ α]^ = +69,0° ± 2,0° (c = 0,48%, CHCI3);

kwas (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rn.-butaksakarbażala-2t(2-chlara-6-f^uarafenyla)-3-tiat nalidażala]-2-aksoetylo)-urρido}bPżzaρsowy o tt. 148°C i o [α^, = +3,1° ± 0,8° (c = 0,518%, DMF);

kwas (2R,4R)-3- (3-{(2S)- 1 -[(2R,4R)-4-ΠI-rn.-butaksakarbażyla-2-(2-fΊuarafpżyla)-3tianalidażylo]-1-aksa-2-prapyla)urρido)fenylooctawa o tt. 110° i o [α^, = +103° ± 4° (c = 0,244%, DMF);

kwas 3-{(2R)-3-{ 1-[(2R,4R)-4-ΠI-Γ/.-butaksakarbażylo-2--('2-Πuarofenada)y3ttiazalidyyżaia]-1-aksa-2-prapylo)urρido}feżaloactowa o tt. 200°C, [cx]^?'⁰D = +83° ± 2,0 (c = 0,48%. DMF);

kwas 2-{3- {3- {2-[(2R,4R)-4-III-rn.-butoksykarbożylo-2-(2-fluarofpżylo)-3-tianalldażat la]-2-aksaetylo}ureida}fenyla}propionowa (postać B) o tt. 126°C i o [α]^ = +97° ±2° (c = 0,502%, DMF);

kwas 2-{3-{3-{ 2-[(2R,4R)-4-IH-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazohdynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylo}propionowy (postać A) o tt. I45°C i o [α] d = +20,0° ±1,1° (c = 0,539%, DMF);

kwas (2R,4R)-3- {3- {2-[4-IΠ-rz.-butoksykarboryio-2-(2,3-dwufiuorofenylo)-3-tiazolίciyrylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylooctowy o postaci amorficznego produktu i o [α]ϋ = +64° ± 2° (c = 0,577%, CHCI');

kwas (2S,5R)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarborylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylojureido}benzoesowy o analitycznych danych, zgadzających się z danymi prawoskrętnego enancjomeru, wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego;

kwas (2S,5R)-3-{3-[2-(2-nI-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy o analitycznych danych, zgadzających się z danymi prawoskrętnego enancjomeru, wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego;

kwas (2R,5S)-3-{3-[2-nI-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetyio]ureido}berzoesowy o analitycznych danych, zgadzających się z danymi lewoskrętnego enancjomeru, wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego;

kwas (2R,5S)-3- {3-[2-ΓΠ-rz.·^bLltoksykarborylo-5-Γerylo-1 -pirolidyrylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy o analitycznych danych, zgadzających się z danymi lewoskrętnego enancjomeru, wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego;

kwas (2S,5R)-3-{3-[2-IΠ-rz.-butoksykarborylo-5-ferylo-1-p1roiidyryio)-2-oksoetylo]ureido} fenylooctowy o tt. 112°C i o [α]²% = + 30,6° ± 0,8° (c = 1, metanol);

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-benzyloksykarborylofenylo)ure1do]acetylo}-5-fenyloprolinian III-rz.-butylu o tt. 75°C;

kwas(2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-etoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowy o tt. 240°C;

kwas (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-ΠI-lrz.-butoksykarbonylo-5-ferylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido} benzoesowy o tt. 236°C;

kwas (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-III-rz--butoksykarborylo-5-(3-metyloferylo)-1-pirohdyryio]-2-oksoetylo}ureido}benzoesowy o tt. 208°C; mieszanina kwasu (2RS,3SR) i (2Rs,3RS)-3{3-[2-(2-IlI-r/,.-butnksykarboryio-3-i'eryl()-i-piro]idynylo))2-ok,ssety]o]]]rrίdo}beer.oesowego w stosunku wagowym 85:15, o tt. 225°C;

mieszanina kwasu (2RS,3RS) i (2RS, 3SR)-3-{3-[2-(2-IH-rz.-butoksykarbonylo-3-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-ureido>}benzoesowego w stosunku wagowym 90:10 o tt. 200^OC; kwas (2S,4S)-3-{3-[2-(2-IΠ-rz.-butoksykarboryio-4-fenylo-i-pirolidyryio)-2-oksoetylo]ureido}-benzoesowy o tt. 144°C;

kwas (2S,4R)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-4-fenylo-1-p1roi1dyrylo)-2-oksoetylo]ureido}-benzoesowy ott. 140°C;

kwas (2SR,5SR)-3- {3-[2-(2-EH-rz.-butoksykarbony 1 o-5-(2-pirydylo)-1 -pirolidynylo)-2oksoetylo]ureido} benzoesowy o tt. 174°C;

kwas (2R,4R)-3-{3-{2-[4-In-rz.-butoksykarbonylo-2-(1-naftylo)-3-tia/.olidynylo]-2oksoetylo)ureido}benzoesowego o tt. 2i0°C i o [α]²% = + 222° ± 5° (c = 0,5%, CHCI3);

kwas (4R)-3-{3-{2-[4-III-rz--butoksykarbonyio-2-(5-metylo-2-tienylo)-3-tiaz;ol1dynyio]2-oksoetylo}ureido}benzoesowy (postać A) o tt. 85-90°C;

kwas 2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-III-rz--butoksykarbonylo-5-fenylo-i-p1rohdyrylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}propionowy (postać B) o tt. 120°C i o [α]^2θο = +49,8° ± 0,8° (c = 0,53, metanol);

(2S,5R)-1-{3-{3-[2-(2-ΠI-rz--butoksykarbonylo-5-fenylo-i-pirol1dyryio)-2-oksoetylo] ureido}fenylo}etarosuifoniar potasu (mieszanina dwóch epimerów w pozycji 1) w postaci amorficznego ciała stałego o zabarwieniu beżowym i o [ α ]²°o = +20,7° ± 0,9° (c = 0,55, metanol);

171 094 (2S,5R)-1- {3- {3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo] ureido}fenylo} metanosulfonian potasu w postaci amorficznego ciała stałego o zabarwieniu beżowym i o [ą]2°_D = +18,7° + 0.8° (c = 0,63_; metanol);

P-w-m JX j-⁴-!·-n±-iZj.“UUiOK2>jivai uOn y iO-^-^,j-uwunuuiOiui) luj-j-uazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylo}propionowy (postać B) o tt. 130°C i o [α]²% = + 82° ± 2° (c = 0,707%, DMF); i kwas cis-{3-{3-^^-(^,.5-^'^^fen:^:^^-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-ur^eido}fenylo}m^etylenoaminoksyoctowy o tt. 194°C.

Nastepujące przykłady objaśniają nowe kompozycje, zawierające związki, wytworzone sposobem według wynalazku.

Przykład A. Zwykłą metodą wytwarza sie kapsułki zawartości 50 mg produktu czynnego, mające następujący skład:

kwas(2RS,5SR)--3--{3--[2--(2--IH--rz-^łn^l^(^k:^yka^r^bonylo-5-fenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo]iireido}-3-fenylobenzoesowy 50mg celuloza 18 mg laktoza 55 mg krzemionka koloidalna 1 mg karboksymetyloskrobia sodowa 10 mg talk 10 mg stearynian magnezu ł mg

Przykład B. Zwykłą metodą wytwarza sie tabletki o zawartości 50 mg produktu czynnego, mające nastepujący skład:

kwas (2R,5S)-3- {3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1 -p iroli dynylo)-'2-Oksoetylo|ureido}benzoesow’y 50 mg laktoza 104 mg celuloza 40 mg poliwinylopirolidon 10 mg karboksymetyloskrobia sodowa 22 mg talk 10 mg stearynian magnezu 2 mg krzemionka koloidalna 2 mg mieszanina hydroksymetylocelulozy, gliceryny, tlenku tytanu (72/3,5/24,5) q.s.ad 1 tabletka z powłoką ukończoną przy 245 mg

Przykład C. Wytwarza sie roztwór do wstrzyknieć, zawierający 10 mg produktu czynnego, o nastepującym składzie:

kwas (2R,4R)-3-{ 3-[2-(4-III-rz--^b^utok^:^ykąir^f^c^nylo-2-fenylo-3-t.iazdidyny lo)-2-oksoety lo} ureido} fenylooctowy 10 mg kwas benzoesowy 80 mg alkohol benzylowy 0,06 ciu benzoesan sodu 80 mg etanol 95% 0,4 crr wodorotlenek sodu 24 mg glikol propylenowy 1,6 α!

woda q.s.ad 4 cm3

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I)

   R-_Rg

   R₁ R₂

   CO-CH-NH-CO- R₃ w którym R oznacza rodnik metylenowy, rodnik etylenowy lub atom siarki, Ri oznacza rodnik pirydylowy, furylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej i R5 oznacza atom wodoru, albo R oznacza rodnik metylenowy, Ri oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupę CHR6, zaś Ri i R5 każdy oznacza atom wodoru; R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, cykloalkiloalkoksykarbonylową, -CONR9R10 lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R3 oznacza rodnik indolilowy lub grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grup alkoksylowej i alkilotio, rodnika trójfluorometylowego, grupy acylowej, alkoksykarbonylowej, alk-COOX lub alk’-COOX, w których X oznacza rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilenowy, alk’ oznacza rodnik hydroksyalkilenowy; R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R6 oznacza rodnik fenylowy, R9 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R10 oznacza rodnik alkilowy, lub też R9 i R10 tworzą razem z atomem azotu, z którym są związane, grupę tetrahydrochinolilową lub piperydynową, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1-4 atomów węgła w łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodniki acylowe zawierają 2-4 atomów węgla i rodniki cykloalkilowe zawierają 3-6 atomów węgla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych bądź enancjomerów, gdy zawierają co najmniej jedno centrum asymetryczne, znamienny tym, że kwasem o wzorze (IV),

   H (IV) w którym R, R1, R2 i R5 mają takie same znaczenia, jak we wzorze (I), działa się na kwas o wzorze w którym R3 i R4 mają to samo znaczenie, jak we wzorze (I) lub na reaktywną pochodną tego kwasu i wyodrębnia się otrzymany produkt oraz ewentualnie przekształca go w sól

   171 094