HU223470B1 - Pirrolidin- és tiazolidinszármazékok, előállításuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületekre, ezek sóira,racemátjaira és enantiomerjeire, valamint ezek előállítására, ésezeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre vonatkozik. Az (I) általánosképletben R jelentése metilén- vagy etiléncsoport, kénatom, SO- vagySO2-csoport; R1 jelentése adott esetben helyettesített piridil-,furil-, tienil-, naftil-, indolil- vagy fenilcsoport; R5 jelentésehidrogénatom; vagy R jelentése metiléncsoport, R1 jelentésehidrogénatom, és R5 jelentése fenilcsoport; vagy R jelentése –CHR6képletű csoport, ahol R6 jelentése fenilcsoport, és R1 és R5mindegyike hidrogénatomot jelent; R2 jelentése C1–4-alkoxi-karbonil-,C3–6-cikloalkil–C1–4-alkoxi-karbonil-csoport, –CONR9R10 általánosképletű csoport vagy adott esetben helyettesített fenilcsoport; R3jelentése indolilcsoport vagy adott esetben helyettesített fenil-amino-csoport; és R4 jelentése hidrogénatom. A találmány szerintivegyületek kolecisztokininhez és gasztrinhoz kapcsolódó megbetegedésekkezelésére alkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgya (I) általános képletű vegyületek, sóik, a vegyületek előállítása, és az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények.

A (I) általános képletű vegyületben R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, SO-csoport,

SO₂-csoport, vagy kénatom;

Rj jelentése piridilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, furilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, tienilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált, naftilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített, indolilcsoport, amely adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal helyettesített, vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, dialkil-amino-csoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal és

R_s jelentése hidrogénatom; vagy

R jelentése metiléncsoport,

R, jelentése hidrogénatom, és

R₅ jelentése fenilcsoport; vagy

R jelentése -CHR₆ általános képletű csoport, és Rj és R_s mindegyike hidrogénatomot jelent;

R₂ jelentése alkoxi-karbonil-csoport, cikloalkil-alkiloxi-karbonil-csoport, -CONR₉R₁₀- általános képletű csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal,

R₃ jelentése indolilcsoport vagy fenil-amino-csoport, amelynek a fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkiltio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, hidroxi-imino-alkil-csoporttal, hidroxi-alkil-csoporttal, fenil-alkil-oxi-karbonil-csoporttal, alk-COOXcsoporttal, alk’-COOX-csoporttal, O-alk-COOXcsoporttal, CH=CH-COOX-csoporttal, alk—SO₃Hcsoporttal, só alakban, -S-alk-COOX-csoporttal, -CX=N-O-alk-COOX-csoporttal,

R, jelentése hidrogénatom,

R_í jelentése fenilcsoport,

R, jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport,

R₁₀ jelentése alkilcsoport, vagy

Rg és R₁₀ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, egy 4-9 szénatomos telített vagy telítetlen mono- vagy policiklusos heterociklusos gyűrűt képez, amely egy vagy több heteroatomot (oxigénatomot, nitrogénatomot, kénatomot) tartalmazhat és adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituált,

X jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport alk jelentése alkilcsoport, és alk’ jelentése hidroxi-alkil-csoport.

A fenti és az ezt követő meghatározásokban, hacsak más említés nem történik, az alkilcsoportok, az alkiléncsoportok és az alkoxicsoportok, valamint az alkilénrészek, alkilrészek és alkoxirészek egyenes vagy elágazó láncú 1 -4 szénatomos csoportok, az acilcsoportok és az acilrészek 2-4 szénatomosak, a cikloalkilcsoportok és részek 3-6 szénatomosak.

Amennyiben R₉ és Ri₀ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódik, heterociklusos gyűrűt képez, akkor ez előnyösen piperidinocsoport, perhidroazepin-1il-csoport, 1,2,3,6-tetrahidropirid-l-il-csoport, 1,2,3,4tetrahidrokinol-1 -il-csoport, pirrolidin-1 -il-csoport, 1,2,3,4-tetrahidroizokinol-2-il-csoport, tiomorfolinocsoport vagy indol-1-il-csoport, ezek a csoportok adott esetben egy vagy több alkilcsoporttal szubsztituáltak.

A (I) általános képletű vegyületeknek egy vagy több aszimmetriacentruma van, így izomerjeiket állítjuk elő. A vegyületek racemátjai és enantiomeijei is a találmány tárgyát képezik.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, -CHR^ általános képletű csoport vagy kénatom, és R₃ jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilgyűrűje adott esetben szubsztituált lehet, úgy állíthatjuk elő, hogy karbaminsav reakcióképes származékát - amelyet adott esetben in situ állítunk elő úgy, hogy karbonsav reakcióképes származékát, amelyet a következők közül választhatunk, Ν,Ν’-karbonil-diimidazolt, foszgént, difoszgént vagy pnitro-fenil-klór-formiátot reagáltatunk egy (II) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, -CHR^ általános képletű csoport vagy kénatom, és R_b R₂, K(, R₅ és R<5 jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal - reagáltatjuk egy anilinnal, amelynek a fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, karboxilcsoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, hidroxilcsoporttal, hidroxi-imino-alkil-csoporttal, hidroxi-alkil-csoporttal, fenil-alkil-oxi-karbonil-csoporttal, alk-COOX általános képletű csoporttal, -alk’-COOX általános képletű csoporttal, -O-alk-COOX általános képletű csoporttal, -CH=CH-COOX általános képletű csoporttal, -alk-SO₃H általános képletű csoporttal, -S-alk-COOX általános képletű csoporttal, vagy -CX=N-O-alk-COOX általános képletű csoporttal.

Ezt a reakciót általában inért oldószerben végezzük, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, klórozott oldószerben (kloroformban, 1,2-diklór-etánban) vagy aromás oldószerben (benzolban, toluolban) 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A karbaminsav reakcióképes származékát ugyanezen oldószerekben és hőmérsékleten állíthatjuk elő.

A (II) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (III) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk, a képletben R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, CHR^ általános képletű csoport, vagy kénatom, és R_b R₂, R4, R₅ és R_ft jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.

A védőcsoport eltávolítását előnyösen jód-trimetil-szilán segítségével végezzük inért oldószerben, mint klórozott oldószerben (kloroformban, 1,2-diklór-etánban) 15 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten.

HU 223 470 Β1

A (III) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, vagy -CHR₆ általános képletű csoport vagy kénatom, és R_b R₂, R₅ és Re jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, reagáltatjuk egy (V) általános képletű savval, ahol R₄ jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik.

Ezt a reakciót inért oldószerben végezzük, mint acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy klórozott oldószerben, kondenzálószer jelenlétében, amelyet a peptidkémiában használunk, karbodiimid (N,N’-diciklohexil-karbodiimid) vagy alkil-klór-formiát jelenlétében, 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten.

A (V) általános képletű vegyületeket az aminosavakat védőcsoporttal ellátó szokásos módszerekkel állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletű vegyületeket az irodalomban vagy az alábbi módszerekben ismertetett eljárások alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy cikloalkil-alkil-oxi-karbonil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű savat, ahol R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, vagy -CHR^ általános képletű csoport vagy kénatom, és R_b R₅ és R^ jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, észterezünk.

Az észterezést általában egy R_I3-OH általános képletű alkohollal végezzük, ahol R_I3 jelentése alkilcsoport vagy cikloalkil-alkil-csoport, savas közegben a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén. Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport, egy (VI) általános képletű vegyületet izobuténnel reagáltatunk, inért oldószerben, mint klórozott oldószerben, sav, mint kénsav jelenlétében, 20 °C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, és R! és R₅ jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, a Gershon, H. és munkatársai által a J. Org. Chem.-ben [26, 2347 (1961)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptációjával állíthatjuk elő.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése CHR₆ általános képletű csoport, és R_b R₅ és R₆ jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, a Thottathil, J. K. és munkatársai által a Tetrahedron Lettersben [27, 151 (1986)] és Kronenthal, D. R. és munkatársai által a Tetrahedron Lettersben [31,1241, (1990)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, R! jelentése hidrogénatom, és R₅ jelentése fenilcsoport, a Belokon, Y. N. és munkatársai által a J. Chem. Soc. Perkin Trans [1, 2075 (1988)] és Rivier, J. és Marshall, G. R. által a Peptides, Chemistiy, Structure and Biology [Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, July 9-14,1989 - La Jolla Califomia USA - ESCOM Leiden 1990] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése kénatom, R] jelentése az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, és R₅ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VII) általános képletű vegyületet, ahol R₅ jelentése hidrogénatom, reagáltatunk egy (VIII) általános képletű aldehiddel, ahol Rj jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.

Ezt a reakciót előnyösen alkoholban végezzük, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.

Az olyan (VI) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése etiléncsoport, R! jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, és R₅ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (IX) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése megegyezik az (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, redukálunk.

Ezt a redukciót általában hidrogénnel végezzük inért oldószerben, mint alkoholban, katalizátor, mint platina-oxid jelenlétében 20 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben nyomás alatt, vagy nátriumbór-hidrid és kálium-karbonát segítségével, víz és alkohol elegyében (előnyösen etanolban), 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.

A (IX) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű vegyületet reagáltatunk alkil-acetil-amino-malonáttal, a képletben R! jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, ezt követi a kapott termék hidrolízise, dekarboxilezése és dehidratálása úgy, hogy vizes hidrogénklorid-oldatban hevítjük, a (X) általános képletű vegyületet az alkil-acetil-amino-malonáttal alkoholban reagáltatjuk bázis, mint alkálifém-alkoholát jelenlétében, az oldószer forráspontjának hőmérsékletén.

A (X) általános képletű vegyületeket Wills, Μ. T. és munkatársai által a J. Org. Chem.-ben [45 (12), 2495 (1980)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

A (IV) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XI) általános képletű vegyület védőcsoportját eltávolítjuk, a képletben R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport vagy -CHR^ általános képletű csoport vagy kénatom, R_b R₂, R_s és R^ jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, és Z jelentése alkilcsoport, előnyösen terc-butil-csoport, természetesen ha R₂ jelentése terc-butoxi-karbonilcsoport, Z jelentése nem lehet metil- vagy etilcsoport.

Ezt a reakciót inért oldószerben végezzük, mint klórozott oldószerben, jód-trimetil-szilán segítségével, 15 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, R, jelentése fenilcsoport, 2-tienilcsoport, amely adott esetben helyettesített, 2-fúrilcsoport, amely adott esetben helyettesített, vagy 3-indolilcsoport, amely adott esetben helyettesített, R₂ jelentése alkoxi-karbonil-csoport, cikloalkil-alkil-oxi-karbonil-csoport, és R₅ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XII) általános képletű vegyületet, ahol R) jelentése fenilcsoport, 2-tienilcsoport, amely adott esetben helyettesített, 2-fiirilcsoport, amely adott esetben he3

HU 223 470 Β1 lyettesített, vagy 3-indolilcsoport, amely adott esetben helyettesített, reagáltatunk egy (XIII) általános képletű vegyülettel, ahol R jelentése metiléncsoport, R₂ és R_s jelentése a fenti, Rn jelentése alkoxicsoport, amely 1 vagy 2 szénatomot tartalmaz, és Z jelentése alkilcsoport.

Ezt a reakciót erős sav, mint p-toluolszulfonsav vagy egy Lewis-sav, mint alumínium-triklorid jelenlétében végezzük, adott esetben inért oldószerben, mint aromás oldószerben, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (XIII) általános képletű vegyületet Shono, T. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ben [104, 6697 (1982)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Az olyan (XI) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy cikloalkil-alkil-oxi-karbonil-csoport, és Z jelentése terc-butil-csoport, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (XIV) általános képletű savat, ahol R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, vagy -CHRg általános képletű csoport vagy kénatom, R_b R₅ és Rö jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, észterezünk.

Ezt az észterezést a fentiekben a (VI) általános képletű savak észterezésénél ismertetett módszer szerint végezzük, alkohol segítségével, tozil-klorid jelenlétében, piridinnel.

A (XIV) általános képletű savakat úgy is előállíthatjuk, hogy egy (VI) általános képletű savat reagáltatunk di(terc-butil)-dikarbonáttal.

Ezt a reakciót inért oldószerben, mint vízben, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük alkálifém-karbonát jelenlétében, 20 °C körüli hőmérsékleten.

A (XI) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése -CONRgRto általános képletű csoport, és Z jelentése terc-butil-csoport, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű savat vagy e sav reakcióképes származékát reagáltatjuk egy (XV) általános képletű aminnal, ahol R₉ és R₁₀ jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik.

A reakció kivitelezése során savat alkalmazunk, olyan kondenzálószer jelenlétében dolgozunk, mint amelyet a peptidkémiában alkalmaznak egy karbodiimid (például Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid) vagy N,N’-karbonil-diimidazol jelenlétében, inért oldószerben mint éterben (tetrahidroíúránban, dioxánban) amidban (mint dimetil-formamidban) vagy klórozott oldószerben (diklór-metánban, 1,2-diklór-etánban, kloroformban) 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

Amennyiben a műveletet a sav reakcióképes származékával végezzük, savanhidridet, vegyes anhidridet vagy egy észtert reagáltatunk (a sav aktivált vagy nem aktivált észterei közül választunk).

Tehát szerves közegben dolgozunk, adott esetben savakceptor, mint nitrogéntartalmú szerves bázis (trialkil-amin, piridin, l,8-diaza-biciklo[5.4.0]undec-7-én vagy l,5-diaza-biciklo[4.3.0]non-5-én) jelenlétében vagy a fentiekben idézett oldószerek egyikében, vagy ezen oldószerek elegyében, 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, vagy vizes szerves kétfázisos közegben, alkálifém-hidroxid vagy alkáliföldfém-hidroxid (nátrium, kálium) vagy -karbonát vagy -hidrogén-karbonát jelenlétében, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, R, jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, kivéve azokat a csoportokat vagy szubsztituenseket, amelyek a readukciós műveletet zavarnák, (például kinolilcsoport vagy nitrocsoport mint szubsztituens), R₂ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több csoporttal helyettesített a következők közül: alkilcsoport, alkoxicsoport, hidroxilcsoport, és R_s jelentése hidrogénatom, Overberger, C. G. és munkatársai által a Coll. J. Amer. Chem. Soc.-ben [91, 887 (1969)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő. Ezt a módszert a pirrolok redukciójánál alkalmazhatjuk, amelyeket a Synthesisben [613 (1991)], Tetrahedron Lettersben [4407-4410 (1986)] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatunk elő.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, R, jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, a következők közül: alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és hidroxilcsoporttal vagy naftilcsoport, amely adott esetben helyettesített, és R₂ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal és hidroxilcsoporttal, R₅ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R₂ jelentése a fentiekben megadottakkal egyezik, reagáltatunk etilénnek

Az etilént in situ állítjuk elő tetrahidrofurán bontásával, bázis, mint butil-lítium jelenlétében, 0 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. Etilént is adhatunk hozzá, lítium-diizopropil-amid jelenlétében, tetrahidrofuránnal, 20 °C körüli hőmérsékleten.

A (XVI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű aldehidet, ahol R] jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk egy (XVII) általános képletű aminnal, ahol R₂ jelentése a fentiek szerinti.

Ezt a reakciót inért oldószerben, mint szénhidrogénben (benzolban, toluolban), klórozott oldószerben (diklór-metánban, kloroformban), adott esetben p-toluolszulfonsav jelenlétében, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén végezzük.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, R, jelentése piridilcsoport, naftilcsoport vagy fenilcsoport, R₂ jelentése alkoxi-karbonil-csoport, cikloalkil-alkil-oxi-karbonil-csoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: alkilcsoport, alkoxicsoport vagy hidroxilcsoport, és R₅ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVIII) általános képletű vegyületet readukálunk, ahol R, Rj és R₂ jelentése a fentiek szerinti.

Ezt a redukciót előnyösen hidrogénnel végezzük katalizátor, mint platina-oxid jelenlétében, inért oldószerben, mint etanolban, 20 °C körüli hőmérsékleten, vagy

HU 223 470 Β1 nátrium-bór-hidriddel és kálium-karbonáttal, víz és alkohol (előnyösen etanol) elegyében 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.

A (XVIII) általános képletű vegyületeket az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Mkairi, A. és Hamelin, J. Tetrahedron Letters, [28, 1397 (1987)], Vander Werf, A. és Kellogg, R. M., Tetrahedron Letters, [32, 3727 (1991)], Kató, E. és munkatársai, Chem. Pharm. Bull. [33, 4836 (1985)], Ackermann, J. és munkatársai, Helv. Chim. Acta [73, 122 (1990)].

A (XVIII) általános képletű vegyületeket a (XIX) általános képletű vegyületből, vagy a (XX) általános képletű vegyületből, vagy ezek elegyéből állíthatjuk elő, a képletekben R, R! és R₂ jelentése a fentiek szerinti, e vegyületek védőcsoportjait eltávolítjuk és dehidratáljuk.

A védőcsoportok eltávolítását és a dehidratálást trifluor-ecetsavval vagy jód-trimetil-szilánnal végezzük inért oldószerben, mint klórozott oldószerben (mint például diklór-metánban), 20 °C körüli hőmérsékleten.

A (XIX) általános képletű vegyületet és a (XX) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXI) általános képletű vegyületet, ahol R, jelentése a fentiek szerinti és R[-M jelentése szerves magnéziumvegyület, szerves lítiumvegyület vagy egy kuprát, reagáltatunk egy (XXII) általános képletű karbonilezett vegyülettel, ahol R és R₂ jelentése a fentiek szerinti.

A reakciót inért oldószerben, mitn tetrahidrofuránban végezzük -78 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten.

A (XXII) általános képletű vegyületeket az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Ackermann, J. és munkatársai, Helv. Chim. Acta, [73, 122 (1990)], Ohta, T., Chem. Lett., [2091 (1987)], vagy Ohta, T. és munkatársai, Tetrahedron Letters, [29,329 (1988)]. Előnyösen di(terc-butil)-dikarbonátot reagáltatunk egy (XXIII) általános képletű vegyülettel, ahol R és R₂ jelentése a fentiek szerinti.

Ezt a reakciót általában trietil-amin és 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében végezzük klórozott oldószerben, mint diklór-metánban, 20 °C körüli hőmérsékleten.

A (XXIII) általános képletű vegyületeket az alábbi irodalmi helyeken ismertetem módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő:

Kolasa, T. és munkatársai, J. Org. Chem., [55, 1711 (1990)],

Johnson, A. L. és munkatársai, J. Med. Chem., [28, 1596(1985)] és

Rigó, B. és munkatársai, J. Hét. Chem., [25, 49 (1988)],

Rosenmund, R. W. és Engels, P. Arch. Pharm. [284, 16 (1951)],

Koelsch, C. F. és Stratton, C. H., J. Am. Chem. Soc., [66,1883 (1944)],

Widequist, S., ArK. Kérni. Mineral. Geol. [26, 1 (1948)],

Sinnreich, J. és Elad, D. Tetrahedron Letters, [24, 4509 (1968)],

Brown, G. R. és munkatársai, J. Chem. Soc., Chem. Commun., [1973 (1984)].

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, R] jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, adott esetben helyettesített naftilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, dialkil-amino-csoporttal, R₂ jelentése alkoxi-karbonil-csoport, vagy cikloalkil-alkiloxi-karbonil-csoport, és R₅ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XXIV) általános képletű vegyületet, ahol R, és R₂ jelentése a fentiek szerinti, redukálunk.

Ezt a redukálást nátrium-amalgámmal végezzük, nátrium-dihidrogén-foszfát vagy nátrium-hidrogén-foszfát jelenlétében, oldószerben, mint alkoholban (metanolban), teterahidrofuránban, vízben vagy ezen oldószerek elegyében, -10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, vagy magnézium segítségével, inért oldószerben, mint alkoholban (például metanolban), 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten.

A (XXIV) általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet, ahol R, és R₂ jelentése a fentiek szerinti, reagáltatunk fenil-vinil-szulfonnal.

Ezt a reakciót általában fémsó, mint lítium-bromid vagy ezüst-acetát és trialkil-amin, mint trietil-amin jelenlétében végezzük inért oldószerben, mint acetonitrilben, 20 °C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése kénatom, R] jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, R₂ jelentése fenilcsoport, R₅ jelentése hidrogénatom, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű vegyületet reagáltatunk 2-amino-2-fenil-etántiollal, amelynek a fenilmagva adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal.

Ezt a reakciót inért oldószerben végezzük, mint alkoholban, a reakcióelegy forráspontjának hőmérsékletén.

A 2-amino-2-fenil-etántiolt, amelynek a fenilgyűrűje adott esetben helyettesített az 57 197 447 számú japán szabadalmi leírásban ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő, amelynek viszont a 2-amino-2-fenil-etán-tiolt a 258 191 számú európai szabadalmi leírásban [Kis, Z. L. és Morly, J.], 590 820 számú svájci szabadalmi leírásban [Pless, J.] és a 432 661 számú európai szabadalmi leírásban [Miyamoto, S. és munkatársai], valamint a 345 775 számú európai szabadalmi leírásban [Suzuki, J. és munkatársai] ismertetett módszer alkalmazásával vagy adaptálásával állították elő.

Az olyan (IV) általános képletű vegyületet, ahol R₂ jelentése fenilcsopot, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül : alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal, R jelentése metiléncsoport, Rj jelentése hidrogénatom, és R₅ jelentése fenilcsoport, a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Pearson, W. H. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. [114 1329 (1992)],

HU 223 470 Bl

Tsuge, O. és munkatársai, Bull. Chem. Soc. Japan [59, 2537(1986)].

Ezeket a vegyületeket Overberger, C. G. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ben [91, 687 (1969)] ismertetett pirrolok és pirrolinok redukálási módszerének alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Ezeket a pirrolokat és pirrolinokat az alábbi irodalmi helyen ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Ohno, M. és munkatársai: Tetrahedron Letters [32, 5093 (1991)], Cherkofsky, S. C., 4267 184 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, Cherkofsky, S. C. és Boswell Jr., G. A. [25 884 számú európai szabadalmi leírás], Tsuge, O. és munkatársai: Bull. Chem. Soc. Japan [59, 1809 (1986)].

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése etiléncsoport, R₂ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, a következők közül: alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal, R₅ jelentése hidrogénatom, és R, jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik, a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Overberger, C. G. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. [79, 6430 (1957)], Thesing, J. és Meyer, H., Ann. [609, 46 (1957)], Jackson, D. Y. és Schultz, P. G., J. Am. Chem. Soc. [113, 2319 (1991)], Overberger, C.

G. és Herin, L. P., J. Org. Chem. [27,2423 (1962)].

Mint néhány módszer ezek közül, a piperidinek redukálását alkalmazza, amelyet az alábbi irodalmi helyen ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával végezhetünk el: Quast, H. és Mueller, B., Chem. Bér. [116, 3931 (1983)], Weil, R. és Collignon, N„ C. Rend. Acad. Sci. [C. Ser. 275 299 (1972)] és Bull. Soc. Chim. Fr. [258, (1974)].

Az olyan (IV) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül : alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal vagy hidroxilcsoporttal, R jelentése CHR_fi általános képletű csoport, R[ és R₅ mindegyike hidrogénatomot jelent, R^ jelentése fenilcsoport, az alábbi irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Kloezel, M. C.: J. Am. Chem. Soc. [69, 2271 (1947)], Pearson, W. H. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc. [114, 1329 (1992)], Tsuge. O. és munkatársai: Bull. Soc. Japan [59,2537 (1986)], Carriou, M. és munkatársai: Can. J. Chem. [61, 2359 (1983)}, Brewer, E. és Melumad, D.: J. Org. Chem. [37, 3949 (1972)].

Néhány módszer ezek közül a pirrolok és a pirrolinok redukálásával végzi a reakciót, amelyeket a következő irodalmi helyeken ismertetett módszerek alkalmazásával állíthatunk elő: Allén, C. F. H. és Wilson, C. V.: Org. Synth. Coll. 3. k. 358 (1955), Davey, W. és Tivey, D. J.: J. Chem. Soc. [2276 (1958)], Chen, W. és munkatársai: Chin. Chem. Lett. [2 439 (1991)}, Bloom,

S. M. és Garcia, P. P.: a 3883 555 és 3 691 161 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol R₂ jelentése alkoxi-karbonil-csoport, vagy cikloalkil-alkil-oxi-karbonil-csoport, egy (XXV) általános képletű sav észterezésével állíthatjuk elő, ahol a képletben R, Rí, R4, R_s és R₆ jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal egyezik.

Ezt a reakciót előnyösen a (V) általános képletű vegyületek észterezésénél a fentiekben ismertetett feltételek között végezhetjük el.

A (XXV) általános képletű savakat a megfelelő (III) általános képletű metil- vagy etil-észterek hidrolízisével állíthatjuk elő.

Ezt a hidrolízist általában inért oldószerben, mint vízben, dioxánban vagy ezen oldószerek elegyében végezzük bázis, mint alkálifém-hidroxid (nátrium, kálium) segítségével 20 °C körüli hőmérsékleten.

Az olyan (III) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, R] jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, adott esetben helyettesített naftilcsoport vagy fenilcsoport, amely adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, hidroxilcsoporttal, dialkil-amino-csoporttal, R₂ jelentése alkoxi-karbonil-csoport vagy cikloalkil-alkiloxi-karbonil-csoport, és R_s jelentése hidrogénatom, egy (XXVI) általános képletű vegyület redukálásával állíthatjuk elő, ahol a képletben Z_t jelentése terc-butoxi-karbonil-csoport vagy CO-CH(R₄)-NH-COOC(CH₃)₃ általános képletű csoport. Rj és R₂ jelentése a fentiek szerinti, és R4 jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal.

Ezt a reakciót a (XXIV) általános képletű vegyület redukálásakor ismertetett feltételek közön végezhetjük el.

A (XXVI) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (V) általános képletű savat vagy di(terc-butil)-dikarbonátot ettől az esettől függően, reagáltatunk egy (XXIV) általános képletű vegyülettel.

A reakciót inért oldószerben, mint acetonitrilben, tetrahidrofuránban vagy klórozott oldószerben végezzük kondenzálószer jelenlétében, amelyet a peptidkémiában használnak, mint karbodiimid, (N,N’-diciklohexil-karbodiimid jelenlétében) vagy alkil-klór-formiát jelenlétében 10 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten.

Az adott esetben helyettesített anilinek a kereskedelmi forgalomban kaphatók, vagy az alábbi irodalmi helyen ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatók elő: Schröter, R., Methoden dér organischen Chemie, Houben-Weil, XI/1. kötet, p. 360, Esselen, G. J. és munkatársai, J. Am. Chem. Soc., [36, 322 (1914)], Adriant, G. és munkatársai, Bull. Soc. Chim. FR, [1511, (1970)], Jacobs, W. A. és munkatársai: J. Am. Chem. Soc., [39, 2438 (1917)], és J. Am. Chem. Soc. [39, 1438 (1917)], valamint a példák.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, -CHR₆ általános képletű csoport vagy kénatom, és R₃ jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-tio-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, alkoxi-karbonil-csoporttal, alk-SO₃H általános képletű csoporttal, só alakjában, alk-COOX általános képletű csoporttal vagy alk’-COOX általános kép6

HU 223 470 Β1 letű csoporttal, ahol X jelentése hidrogénatomtól eltérő, úgy is előállíthatjuk, hogy egy (II) általános képletű vegyületet reagáltatunk fenil-izocianáttal, amelynek a fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített a következők közül: halogénatommal, alkilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkil-tiocsoporttal, trifluor-metilcsoporttal, alkoxi-karbonilcsoporttal, vagy alk-SO₃H általános képletű csoporttal só alakjában.

Ezt a reakciót általában inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dimetil-formamidban, klórozott oldószerben (kloroformban, 1,2-diklór-etánban, aromás oldószerben (benzolban, toluolban) végezzük 10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

A fenil-izocianát a kereskedelmi forgalomban kapható, vagy a következő módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő: Richter, R. és munkatársai, The Chemistry of Cyanate and their thio derivatives, Patai, S. 2. rész, Wiley New York (1977) és a példák alapján.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, -CHR₆ általános képletű csoport vagy kénatom, és R₃ jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilgyűrűje karboxilcsoporttal, -alk-COOH általános képletű csoporttal, -O-alk-COOH általános képletű csoporttal, -alk’-COOH általános képletű csoporttal, -CH=CH-COOH csoporttal, -S-alk-COOH általános képletű csoporttal, vagy CX=N-O-alk-COOH általános képletű csoporttal szubsztituált, és R_b R₂, R₅ és R₆ jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő észtert hidrolizálunk, vagy az esettől függően hidrogénezünk.

Amennyiben alkil- vagy fenil-alkil-észtert használunk, előnyös a hidrolízist bázis, mint nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid, vagy lítium-hidroxid segítségével elvégezni inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban, vízben vagy ezen oldószerek elegyében, 20 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben trimetil-szilil-etil-észtert használunk, előnyös inért oldószerben, mint tetrahidrofuránban dolgozni egy fluorid, mint tetrabutil-ammónium-fluorid segítségével, 10 és 40 °C közötti hőmérsékleten. Amennyiben fenilalkil-észtert használunk, előnyös lehet a hidrogénezést hidrogén segítségével, vagy ammónium-formiát segítségével elvégezni katalizátor, mint szénre felvitt palládium jelenlétében dolgozni, oldószerben, mint metanolban, vagy etil-acetátban.

A trimetil-szilil-etil-észtert a példákban ismertetett módszerek alkalmazásával vagy adaptálásával állíthatjuk elő.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése metiléncsoport, etiléncsoport, -CHRj, általános képletű csoport, vagy kénatom, és R₃ jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilgyűrűje adott esetben szubsztituált, hidroxi-imino-alkil-csoporttal, R_b R₂, R₅ és R₆ jelentése a (I) általános képletű vegyületnél megadott, úgy is előállíthatjuk, hogy egy megfelelő acilezett vegyületet reagáltatunk egy (XXVII) általános képletű vegyülettel, ahol Ri₂ jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport.

A reakciót általában inért oldószerben, mint alkoholban (például metanolban, etanolban), vízben vagy ezen oldószerek elegyében végezzük, az oldószer forráspontján és adott esetben bázis, mint piridin jelenlétében.

Az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol R jelentése SO-csoport vagy SO₂-csoport, R_b R₂ és R₅ jelentése megegyezik a (I) általános képletű vegyületnél megadottakkal, úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő (I) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése kénatom, oxidálunk, természetesen a többi csoportot és a többi szubsztituenst úgy választjuk meg, hogy a reakció feltételei között ne legyenek érzékenyek.

Ezt az oxidációt általában oxone^R-nal (káliumperoxi-monoszulfáttal) végezzük, amelyet az Aldrich cég hoz forgalomba, alkoholban, mint metanolban vagy metanol és víz elegyében, 25 °C körüli hőmérsékleten.

A szakember számára ismert, hogy a találmány szerinti, fentiekben ismertetett eljárás során szükségessé válik az aminocsoportok, a hidroxilcsoportok, a karboxilcsoportok védőcsoporttal való ellátása, azért, hogy a másodlagos reakciókat elkerülhessük. Az aminovédő csoportként megemlíthetjük a terc-butil-karbamátot vagy a metil-karbamátot, ezt követően jód-trimetil-szilánnal vagy benzil-karbamáttal regeneráljuk, végül a találmány szerinti eljárás befejezése után hidrogénezéssel távolítjuk el a védőcsoportokat. A hidroxilcsoportokat például benzoát alakjában védhetjük meg, a találmány szerinti eljárás befejezése után a védőcsoportokat lúgos közegben hidrolízissel távolítjuk el.

A (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek legalább egy aszimmetriacentrumuk van. Az enantiomereket úgy kaphatjuk meg, hogy a racemátokat rezolváljuk, például királis kolonnán kromatográfiás eljárással, vagy királis prekurzorokból kiindulva állítjuk elő a vegyületeket.

Királis fázisként előnyösen olyan fázist alkalmazunk, amely királis elválasztó fázis, előnyösen a 3,5-dinitro-benzoil-D-fenil-glicin, amely a szilícium-dioxidtól 3-14 szénatomos amino-alkanoil-lánc távolságra van, és egy szilícium-dioxid-amino-propil-csoport aminocsoportjához kapcsolódik, és a szilanol szabad csoportjai trialkil-szilil-csoporttal védettek.

Ez a királis fázis a (XXX) általános képlettel jellemezhető, ahol R’ jelentése azonos vagy eltérő, és R” jelentése azonos vagy eltérő, 1-10 szénatomos alkilcsoport, Gj jelentése adott esetben egy vagy több nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport, és n értéke 3-13 egész szám.

A (XXX) általános képletben az R’ szubsztituensek közül az egyik jelentése előnyösen 7-10 szénatomos alkilcsoport, és a másik kettő 1-2 szénatomos alkilcsoport, előnyösen metilcsoport, az R” szubsztituensek jelentése azonos és metilcsoport vagy etilcsoport, Gj jelentése benzoilcsoport, amely adott esetben helyettesített, előnyösen egy vagy több nitrocsoporttal, mint 3,5dinitro-benzoil-csoporttal, és n értéke 10.

HU 223 470 Β1

A találmány szerinti új (XXX) általános képletű királis fázist úgy állíthatjuk elő, hogy szilícium-dioxidamino-propilt reagáltatunk egy 3-14 szénatomos amino-alkánsavanhidriddel, amelynek az aminocsoportját védőcsoporttal láttuk el, mint például terc-butoxi-karbonil-csoporttal, ezt követően a szilanolcsoportok egy részének a fentiekben meghatározott Si(R’)₃ általános képletű védőcsoporttal való ellátása, majd az aminovédő csoportok eltávolítása, az amidálás D-fenil-glicinnel, amelynek az aminocsoportja fentiekben meghatározott G_t elektronszívó védőcsoporttal ellátott, és végül a maradék szilanolcsoportok fentiekben meghatározott Si(R”)₃ védőcsoporttal való ellátása.

A védett amino-alkánsavanhidrid reagáltatását a szilícium-dioxid-amino-propillal vízmentes szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban végezzük 20 °C körüli hőmérsékleten.

A szilanolcsoportok fentiekben ismertetett -Si(R)₃ védőcsoporttal való ellátását úgy végezzük, hogy halogén-trialkil-szilánt reagáltatunk szilícium-dioxidamino-propillal - amely amino-alkanoil-csoporthoz kapcsolódik - szerves oldószerben, mint diklór-metánban, bázisos szer, mint piridin jelenlétében.

Az amino-alkanoil-csoportok védőcsoportjainak az eltávolítását általában, mivel ez a védőcsoport terc-butoxi-karbonil-csoport, úgy végezzük, hogy trifluor-ecetsavval reagáltatjuk szerves oldószerben, mint diklórmetánban.

A D-fenil-glicinnel, amelynek az aminocsoportja védett, végzett amidálást kondenzálószer jelenlétében, mint N-etoxi-karbonil-2-etoxi-1,2-dihidro-kinolin jelenlétében végezzük vízmentes szerves oldószerben, mint dimetil-formamidban.

A maradék szilanolcsoportok fentiekben ismertetett Si(R”)₃ védőcsoporttal való ellátását általában trialkilszilil-imidazollal végezzük szerves oldószerben, mint diklór-metánban.

A (I) általános képletű vegyületeket ismert módszerekkel tisztítjuk, például kristályosítással, kromatográfiás eljárással vagy extrahálással.

A (I) általános képletű vegyületeket adott esetben savaddíciós sókká alakíthatjuk ásványi vagy szerves savval úgy, hogy savval reagáltatjuk szerves oldószerben, mint alkoholban, ketonban, éterben vagy klórozott oldószerben.

Azokat a (I) általános képletű vegyületeket, amelyek karboxilcsoportot, szulfocsoportot vagy alk-SO₃H csoportot hordoznak, átalakíthatjuk fémsóvá, vagy nitrogéntartalmú bázissal addíciós sóvá ismert módszerek szerint. Ezeket a sókat úgy állíthatjuk elő, hogy fémbázissal (alkálifém- vagy alkáliföldfém-bázissal) ammónium-hidroxiddal, egy aminnal vagy szerves sav sójával reagáltatjuk a (I) általános képletű vegyületet oldószerben. A keletkezett sót ismert módszerekkel különíthetjük el.

Ezek a sók szintén a találmány tárgyát képezik.

Példaként a gyógyászatban elfogadható sók közül megemlíthetjük az ásványi és szerves savakkal képzett sókat (mint acetát, propionát, szukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metánszulfonát, etanolszulfonát, teofillin-acetát, szalicilát, metilén-bisz-béta-oxi-naftoát, hidroklorid, szulfát, nitrát, foszfát) és alkálifémmel képzett sókat (nátrium, kálium, lítium) vagy alkáliföldfémmel képzett sókat (kalcium, magnézium) vagy ammóniumsóval képzett sókat, vagy a nitrogéntartalmú bázissal képzett sókat (etanol-amin, trimetil-amin, metilamin, benzil-amin, N-benzil-béta-fenetil-amin, kolin, arginin, leucin, lizin, N-metil-glukamin).

A (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Ezeknek a vegyületeknek nagy az affinitásuk a kolecisztokinin és a gasztrin receptoraihoz, ezért azon megbetegedések kezelésében és megelőzésében hasznosak, amelyek a kolecisztokininhez és a gasztrinhoz kötődnek, az idegrendszer és a gasztrointesztinális traktus szintjén.

így ezek a vegyületek alkalmazhatók a következő megbetegedések kezelésében és megelőzésében: pszichózis, anxietás, Parkinson-kór késleltetett diszkinézis, izgalmi állapotban lévő kolonszindróma, hasnyálmirigygyulladás, fekélyek, a bélrendszer motilitási zavaraiban, néhány kolecisztokininre érzékeny tumor esetében, valamint étvágyszabályozóként.

Ezek a vegyületek a narkotikus és nem narkotikus gyógyszerek fájdalomcsillapító hatását fokozzák. Egyébként önmagukban is van fájdalomcsillapító hatásuk.

Mivel a vegyületeknek nagy az afficitásuk a kolecisztokinin receptoraihoz, ezért az emlékezési kapacitást módosítják, ennek következtében a memóriazavarokban is hatékonynak bizonyulhatnak.

A (I) általános képletű vegyületek affinitását a kolecisztokinin receptoraihoz Saito, A. és munkatársai által a J. Neuro. Chem.-ben [37, 483-490 (1981)] ismertetett eljárással határoztuk meg a cerebrális kortex és a pankreász szintjén.

Ezekben a vizsgálatokban az (I) általános képletű vegyületek IC₅₀-értéke általában kisebb vagy egyenlő 1000 nmol-lal.

Ismert tény, hogy azok a vegyületek, amelyek a kolecisztokinin központi receptoraira hatnak, specificitásuk hasonló a gasztrin receptoraira a gasztrointesztinális traktusban. (Bock és munkatársai, J. Med. Chem., [32, 16-23 (1989)], Reyfeld és munkatársai, Am. J. Physiol., [240, G255-266 (1981)], Beinfeld és munkatársai, Neuropeptides, [3,411-427 (1983)].

Az (I) általános képletű vegyületek csak gyengén toxikusak. Az LD_S0 értéke általában 40 mg/kg fölötti, szubkután adagolva egereknek.

Különösen értékesek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése metiléncsoport, kénatom vagy SO-csoport, R, jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, R₂ jelentése fenilcsoport vagy alkoxikarbonil-csoport, R4 és R₅ jelentése hidogénatom, R₃ jelentése fenil-amino-csoport, amelynek a fenilgyűrűje karboxilcsoporttal, -alk-COOH általános képletű csoporttal, -S-alk-COOH általános képletű csoporttal, hidroxi-alkil-csoporttal, alk’-COOH általános képletű csoporttal, vagy alk-SO₃-csoporttal, hidroxi-imino-alkil-csoporttal szubsztituált, különösen értékesek azok a (I) általános képletű vegyületek, ahol Rí és R₂ cisz-helyzetben vannak egymáshoz viszonyítva.

HU 223 470 Β1

Különösen értékesek a következő vegyületek:

- (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-((R,S)-l-hidroxi-etil)3-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát,

- (2S,5R)-2-{3-{3-(2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} -propionsav (B forma),

- (2RS,5SR)-{3- {3-(2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil-tio} -ecetsav,

- (2R,4R)-3-{2-{3-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluorfenil)-tiazolidin-3-i]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-ecetsav,

- (2R,4R)-2-{3-{3-[(2-terc-butoxi-karbonil-2-(2fluor-fenil)-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionsav (B forma),

- (R,S)-kálium-1 - {3- {3-[2-((2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-etánszulfonát (A és B forma elegye),

- (R,S)-kálium-l-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil } -etánszulfonát,

- (2S,5R)-kálium-1-{3-{3-(2-(2-terc-butoxi-karbonil5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil} metánszulfonát,

- (2S,5R)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-benzosav,

- (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-5-(2fluor-fenil)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -benzoesav,

- 3-{3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]ureidoj-benzoesav (cisz),

- (2RS,5SR)-3{3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil-)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-ecetsav,

- (2R,4R)-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-feniltiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil-ecetsav,

- (2R,4R)-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-feniltiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoesav,

- 2- {3- {3-(2-(( 1 RS,2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2(2-fluor-fenil)-1 -oxid-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]ureido}-fenil}-propionsav (A forma),

- (2R,4R)-3- {3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-(2,3-difluor-fenil)-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsav,

- (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-{3-[(E)-3-(l-hidroxiimino-etil)-fenil]-ureido} -acetil} -5-fenil-prolinát.

A következő példák a találmányt mutatják be minden korlátozó jelleg nélkül. A példákban a különböző izomerformákat (epimereket) A forma és B forma jelöléssel különböztetjük meg egymástól.

1. példa

3,1 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-fenil-prolinát és 2,6 g

2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsav 100 ml vízmentes

1,2-diklór-etánnal készített szuszpenzióját visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd lassan 0,9 ml szulfinil-kloridot adunk hozzá. A reakcióelegyet 15 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 50 °C-ra lehűtjük, a pH-értékét 7-8-ra állítjuk be vizes, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal. A szerves fázist háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, (eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk). A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1 g(2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(metil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 156 °C-on olvad.

A A 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő:

g glicin és 53 g nátrium-hidrogén-karbonát 600 ml vízzel készített oldatához 15 perc alatt 53,2 g 3metil-fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 4 órán keresztül keveqük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 200 ml etil-acetáttal mossuk, és 200 ml vizes, 4 M hidrogén-klorid-oldattal a pH-értékét 1-re állítjuk be. A kapott nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 80-80 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk, így 72 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsavat kapunk, amely 208 °C-on olvad.

B A (2RS,5SR)-terc-butil-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő:

g (2RS,5SR)-5-fenil-prolin-hidroklorid 500 ml vízmentes kloroformmal készített szuszpenzióját lehűtjük 5 °C körüli hőmérsékletre és keveqük. Ezt követően cseppenként 5,5 ml tömény, kénsavoldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 2 órán keresztül keveqük és izobuténnel telítjük, hőmérsékletét 5 °C-on tartjuk. A reakcióelegy hőmérsékletét hagyjuk 20 °C hőmérsékletre felmelegedni és 20 órán keresztül keverjük. A reakcióelegy pH-értékét vizes, 4 M nátrium-hidroxid-oldattal 8-ra állítjuk be. A szerves fázist leöntjük, háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 40 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-fenil-prolinátot kapunk, narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-5-fenil-prolin-hidrokloridot Gershon,

H. és Scala, A. által a J. Org. Chem.-ben [26, 2347-50 (1961)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

2. példa g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,9 ml 3-metoxi-fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keveqük 25 °C körüli hőmérsékleten. Az oldószert bepároljuk csökkentett nyomáson és 45 °C körüli hőmérsékleten, a kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményíjtük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1,9 g (2RS,5S)terc-butil-1 - {2-[3-(3-metoxi-fenil)-ureido]-acetil} -5-fenil-prolinátot kapunk, amely 174 °C-on olvad.

HU 223 470 BI

A (2RS,5SR)-terc-butil-1 -(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 16 g (2RS,5 SR)-terc-butil-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-amino)-acetil-5-fenil-prolinát 150 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként 5,6 ml jód-trimetil-szilánt adunk 25 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keveqük ezen a hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson, 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 10 g (2RS,5SR)-terc-butill-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot kapunk fehér amorf anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

•H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, kémiai oldódás ppm-ben), szobahőmérsékleten 2 rotamer,

1,5 (s, 9H, C(CH₃)₃, 1,8-2,4 (bm, 4H, CH₂-CH₂), 2,7, 3,25, 3,45 és 3,6 (bd, 2H, AB, CH₂CO₂), 4,3 (bt, 1H, CHN), 5,05 (bm, 1H, CHN), 7,2-7,8 (m, 5H, aromás).

B A (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 11,5 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-fenil-prolinát és 8,2 g 2-terc-butoxi-karbonil-amino-ecetsav 150 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatához, amelyet 0 °C hőmérsékleten tartunk, 30 perc alatt 9,6 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keveqük 25 °C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük és háromszor 30-30 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson és 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket pentánban átkristályosítjuk, és így 16 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 112 °C-on olvad.

3. példa

1,8 g N,N’-karbonil-diimidazol 50 ml vízmentes

1,2-diklór-etánnal készített oldatához lassan 3,1 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 50 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 1,4 g (R,S)-l-(3-amino-fenil)-etanolt adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 4 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük és háromszor 5050 ml vízzel mossuk, a szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, az oldószert bepároljuk csökkentett nyomáson és 45 °C körüli hőmérsékleten. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1,8 g (2RS,5SR)terc-butil-1 - {2-[3-((R,S)-1 -hidroxi-etil)-fenil)-ureido]acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 160 °C-on olvad.

4. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol és 3,1 g (2RS,5SR)terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal és 1,3 ml 3-metiltio-anilinnel készített oldatából indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 1,8 g (2RS,5SR)terc-butil-1- {2-[3-(3-metil-tio-fenil)-ureido]-acetil} -5fenil-prolinátot kapunk, amely 163 °C-on olvad.

5. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, 3,1 g (2RS,5SR)-tercbutil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal és 1,25 g 3-amino-fenil-metanollal készített oldatából indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 1,8 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-hidroxi-metil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 168 °C-on olvad,

6. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, 3,1 g (2RS,5SR)-tercbutil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal és 1,5 g 3-amino-acetofenonnal készített oldatából indulunk ki, a kapott terméket ciklohexán és metanol 9:1 térfogatarányú elegyében átkristályosítjuk és így 1,1 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3acetil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 122 °C-on olvad.

7. példa g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-acetil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát 12 ml metanollal és 6 ml piridinnel készített oldatához 0,5 g hidroxil-amin-hidroklorid 6 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószert csökkentett nyomáson és 45 °C körüli hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal felvesszük és a szerves fázist háromszor 5050 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A nyersterméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 1,1 g (2RS,5SR)-(E)-terc-butil-l{2-{3-[3-(l -hidroxi-imino-etil)-fenil] -ureido} -acetil} -5 fenil-prolinátot kapunk, amely 118 °C-on olvad.

8. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

12,5 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, 21,3 g (2RS,5SR)terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 400 ml víz10

HU 223 470 Β1 mentes 1,2-diklór-etánnal és 10,5 ml etil-3-amino-benzoáttal készített oldatából indulunk ki, így 24,8 g (2RS,5SR)-terc-butil-1 - {2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk fehér habként. 'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, jelek koaleszcenciája (összeolvadása) 120 °C-on általános leírás ami a sorozat többi vegyületére érvényes: (t, 3H, az etil CH₃-csoportja), 1,50 [bs, 9H, (CH₃)₃], 1,90-2,5 (m, 4H, H a pirrolidin 3-as és 4es helyzetében), 3,9 és 3,5 (ABX, 2H, CH₂N), 4,3 (q, 2H, CH₂O), 4,5 (vbdd, 1H, H a pirrolidin 2-es helyzetében), 5,15 (dd, 1H, H a pirrolidin 5-ös helyzetében), 6,2 (bdd, 1H, NH), 7,2-7,6 (m, 8H, aromás), 8 (bs, 1H, H a karbamid fenilcsoportjának 2es helyzetében), 8,7 (bs, 1H, NH).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm*'-ben: 3375, 3150, 3090, 3065, 3030, 2980, 2930, 2870, 1720,

1635, 1610, 1595, 1555, 1490, 1450, 1430, 1390,

1365, 1300, 1285, 1235, 1180, 1150, 1105, 1030,

860, 840, 755, 700, 685.

9. példa g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonilfenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát 120 ml metanollal készített oldatához 0,9 g kálium-hidroxid 60 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, ezt követően 50 ml-ig betöményítjük csökkentett nyomáson. A kapott oldatot 30 ml vízzel hígítjuk, kétszer 50-50 ml etil-acetáttal mossuk, a pH-értékét 2-re állítjuk be vizes, 4 M hidrogén-klorid-oldattal, és háromszor 100-100 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk, és így 4,5 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-benzoesavat kapunk, amely 236 °C-on olvad.

10. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,8 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, 3,1 g (2RS,5SR)-tercbutil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 100 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített oldatából és 1,4 g 2-(3amino-fenil)-etanolból indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 1,5 g (2RS,5SR)terc-butil-{2-{3-[3-(2-hidroxi-etil)-fenil]-ureido}-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 162 °C-on olvad. A A 2-(3-amino-fenil)-etanolt a következőképpen állíthatjuk elő: 15 g 2-(3-nitro-fenil)-etanol 250 ml etanollal készített oldatához 0,75 g 5%-os szénre felvitt palládiumot adunk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, hidrogénatmoszférában (130 kPa). A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson (45 °C-on) szárazra betöményítjük. így 12 g 2-(3-amino-fenil)-etanolt kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

11. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3.6 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, 6,2 g (2RS,5SR)-tercbutil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 150 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 3,9 g (E)-etil-3-amino-cinnamátot adunk, így

4,8 g (E)-etil-(2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}cinnamátot kapunk.

Ή-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben): 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája (összeolvadása) 120 °C: 1,3 (t, 3H, CH₃), 1,5 [bs, 9H, (CH₃)₃j. 4,25 (q, 2H, CH₂O>, 6,4 (d, 1H, J= 15, CH=transz), 7,10-7,70 (m, 10H, aromás és CH=transz).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben): 3375,

3150, 3070, 3035, 2980, 2940, 2880, 1740, 1700,

1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1490, 1455, 1430,

1395, 1370, 1310, 1270, 1220, 1180, 1160, 1040,

990, 860, 840, 790, 760, 705, 685.

Az (E)-etil-3-amino-cinnamátot a 7 416 449 számú holland szabadalmi bejelentésben ismertetett leírás szerint állíthatjuk elő (C. A. 84, 58882q).

12. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3.7 g (E)-etil-(2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}cinnamát 60 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,4 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk, a kezelés után 1 g (2RS,5SR)-3-{3[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2oxo-etil]-ureido} -(E)-fahéjsavat kapunk.

Ή-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a nagyobb mennyiségben lévő rotamer leírása, általános leírás, amely a sorozat többi vegyületére érvényes: 1,5 [bs, 9H, (CH₃)₃], 1,9 és 2,2 (2m, 4H, a pirrolidin H-je 3-as és 4-es helyzetben), 3,2 és 3,9 (ABX, 2H, CH₂N), 4,35 (dd, 1H, H a pirrolidin 2-es helyzetében), 5,20 (dd, 1H, H a pirrolidin 5-ös helyzetében), 6,30 (dd, 1H, NH), 6,4 (bd, 1H, J= 15, CH=transz), 7,1-7,7 (m, 10H, aromás és CH=transz), 8,7 (s, 1H, NH).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm '-ben: 3380,

3075, 3030, 3700-2250 max. 2475, 2980, 2935,

2875, 1735, 1705, 1695, 1640, 1610, 1590, 1560,

1495, 1450, 1430, 1395, 1370, 1315, 1250, 1225,

1155, 985, 910, 890, 860, 840, 790, 760, 705, 685.

13. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,6 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol, 6,2 g (2RS,5SR)-tercbutil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 125 ml vízmen11

HU 223 470 Β1 tes 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 3,9 g etil-3-(3-amino-fenil)-propionátot adunk. A kapott nyersterméket pentán és izopropanol 60:40 térfogatarányú elegyében kikristályosítjuk, és így 5,3 g (2RS,5SR)-etil-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -3-fenilpropionátot kapunk, amely 96 °C-on olvad.

Az etil-3-(3-amino-fenil)-propionátot a 10. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 16,8 g (E)-etil-3-nitro-cinnamát 500 ml etanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,9 g 5%-os szénre felvitt palládiumot adunk. így 14,2 g etil-3-(3-amino-fenil)-propionátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (E)-etil-3-nitro-cinnamátot a következőképpen állíthatjuk elő: 31 g (E)-3-nitro-fahéjsav 300 ml etanollal készített oldatához 5 ml tiszta kénsavat adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Lehűtés után 50 ml vizet adunk hozzá, és körülbelül 60 ml térfogatig betöményítjük, csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten. Ekkor 250 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a szerves fázist kétszer 100-100 ml vizes, 2 M nátrium-hidroxid-oldattal, és kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 32 g (E)-etil-3-nitro-cinnamátot kapunk, amely 70 °C-on olvad.

Az (E)-3-nitro-fahéjsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 30,2 g 3-nitro-benzaldehid, 20,8 g malonsav, 15,8 g piridin és 0,15 ml piperidin elegyét visszafolyató alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül. Lehűtjük, majd 50 ml vizet adunk hozzá, a nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 50-50 ml vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. így 31 g (E)-3-nitrofahéj savat kapunk, amely 205 °C-on olvad.

14. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3.9 g (2RS,5SR)-etil-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil5-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-3-fenil-propionát 60 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,45 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kezelés után 2,1 g (2RS,5SR)-3-{3-[2(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -i 1) - 2 oxo-etil]-ureido}-3-fenil-propionsavat kapunk. H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája (összeolvadása) 120 °C-on:

1,5 [bs, 9H, (CH₃)₃], 2,5 (t, 2H, CH₂), 2,8 (t, 2H, CH₂), 6,8-7,60 (m, 9H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm--ben: 3380,

3700-2250, 2625, 3160, 3060, 3030, 2980, 2930,

2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450,

1440, 1395, 1370, 1310,1225, 1155, 905, 890, 865,

840, 790, 760, 705.

15. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2.9 g N,N’-karbonil-diimidazol, 5 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 100 ml vízmentes, 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 3,2 g etil-3-amino-fenoxi-propionátot adunk, így 4,9 g (2RS,5SR)-etil-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenoxiacetátot kapunk.

H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer (konformer) szobahőmérsékleten, a nagyobb mennyiségben jelen lévő rotamer leírása: 1,15 (bt, 3H, az etil CH₃-csoportja), 1,50 [bs, 9H, (CH₃)₃], 4,2 (q, 2H, az etil CH₂-csoportja), 4,5 (bs, 2H, OCH₂CO), 6,4 (bd, 1H, H a karbamid fenilcsoportjának 6-os helyzetében), 6,8-7,75 (m, 8H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^_1-ben: 3375, 3150, 3090, 3060, 3030, 2980, 2930, 2875, 1758,

1735, 1700, 1638, 1600, 1550, 1495, 1450, 1430,

1390, 1365, 1295, 1220, 1190, 1155, 1085, 1030,

860, 840, 760, 700, 690.

Az etil-3-amino-fenoxi-acetátot a 10. példa A bekezdésében ismertetettek szerint állíthatjuk elő, azonban 18 g etil-3-nitro-fenoxi-acetát 250 ml etanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,2 g 5%-os szénre felvitt palládiumot adunk. így 15 g etil-3-amino-fenoxiacetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az etil-3-nitro-fenoxi-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 13,9 g 3-nitro-fenol 125 ml vízmentes dimetil-formamiddal készített oldatához 20 perc alatt

4.8 g nátrium-hidrid olajos szuszpenzióját (50 tömeg%-os) adjuk. Az elegyet 25 °C körüli hőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül, majd 10 perc alatt

10.8 ml etil-klór-acetátot adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 400 ml vízbe öntjük és háromszor 200-200 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 18 g etil-3-nitro-fenoxi-acetátot kapunk narancssárga olajként, amely tisztítás nélkül használható fel a további szintézisek során.

16. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,7 g (2RS,5SR)-etil-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenoxi-acetát 80 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,4 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kapott terméket izopropil-acetátban átkristályosítjuk, és így 1,4 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-tercbutoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]ureidoj-fenoxi-ecetsavat kapunk, amely 192 °C-on olvad.

17. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3,6 g N,N’-karbonil-diimidazol, 6,2 g (2RS,5SR)-tercbutil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 150 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 4,2 g etil-(3-amino-fenil-tio)-acetátot adunk, így 4,9 g (2RS,5SR)-etil-{3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbo12

HU 223 470 Β1 nil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -feniltio}-acetátot kapunk.

'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a nagyobb mennyiségben lévő rotamer leírása: 1,2 (t, 3H, az etil CH₃-csoportja), 1,5 [bs, 9H, (CH₃)₃], 3,8 (bs, 2H, CH₂S), 4,2 (q, 2H, az etil CH₂-csoportja), 6,9-7,7 (m, 9H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3365, 3130, 3085, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735,

1700, 1635, 1585, 1545, 1480, 1498, 1425, 1450,

1395, 1365, 1305, 1295, 1275, 1220, 1150, 1030,

885, 865, 840, 780, 760, 700, 690.

Az etil-(3-amino-fenil-tio)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 12,5 g 3-amino-tiofenol 200 ml etanollal készített oldatához 5 perc alatt 16,7 g etil-brómacetátot adunk. Az elegyet 3 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket 100 ml etil-acetátban oldjuk, 100 ml vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 13 g etil-(3-amino-fenil-tio)-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

18. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4 g (2RS,5SR)-etil-{3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil-tio} -acetát 80 ml metanollal készített oldatához 0,45 g káliumhidroxid 40 ml vízzel készített oldatát adjuk. A kezelés után diizopropil-éter és izopropil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyében ki kristályosítjuk, és így 2 g (2RS,5SR)-{3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil-tio} -ecetsavat kapunk, amely 136 °C-on olvad.

19. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3,6 g N,N’-karbonil-diimidazol, 6,2 g (2RS,5SR)-tercbutil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 150 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 3,7 g etil-5-amino-szalicilátot adunk, így

3,1 g (2RS,5SR)-etil-5-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil5-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-szalicilátot kapunk, amely 150 °C-on olvad.

Az etil-5-amino-szalicilátot a 10. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 10 g etil-5nitro-szalicilát 200 ml etanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,5 g 5%-os szénre felvitt palládiumot adunk. így 8,5 g etil-5-amino-szalicilátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az etil-5-nitro-szalicilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 g 5-nitro-szalicilsav 250 ml etanollal készített oldatához 3 ml tömény kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet keveijük és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 70 órán keresztül. Lehűtjük és 50 ml vizet adunk hozzá, majd az oldatot 60 ml-ig betöményítjük csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten. Ekkor 250 ml etil-acetátot adunk hozzá, és a szerves fázist kétszer 100-100 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 10 g etil-5-nitro-szalicilátot kapunk, amely 97 °C-on olvad.

20. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

4,7 g (2RS,5SR)-etil-5-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido}-szalicilát 80 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 1,04 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatát adjuk. Kezelés után 2,3 g (2RS,5SR)-5-{3-(2-(2terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]ureidoj-szalicilsavat kapunk, amely 190 °C-on olvad.

21. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban*

6,2 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenilprolinát 150 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 4,2 g metil-3-izocianát-fenil-acetátot adunk. így 6 g (2RS,5SR)-metil-3{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2oxo-etil]-ureido} -fenil-acetátot kapunk.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten a jelek koaleszcenciája 120 °C-on: 1,5 [s, 9H, (CH₃)₃], 3,6 (s, 2H, CH₂CO), 3,65 (s, 3H, OCH₃), 6,8-7,7 (m, 9H, aromás).

IR-spektrum (KBr) jellemző sávok cm~'-ben: 3365, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2950, 2930, 2875, 1738, 1700, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495, 1435, 1395, 1365, 1315, 1250, 1220, 1155, 1015, 905, 890, 860, 845, 780, 760, 700.

A metil-3-izocianát-fenil-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: lg szén és 6 ml difoszgén 70 ml toluollal készített szuszpenziójához -20 °C körüli hőmérsékleten és argonatmoszférában 8,25 g metil-3-aminofenil-acetát 100 ml toluollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet keveijük és -25 °C-on tartjuk 15 percen keresztül, majd hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni, visszafolyatással forraljuk 2 óra 30 percen keresztül. Az elegyet gázmentesítjük úgy, hogy argont áramoltatunk át rajta 30 percen keresztül, celiten szüljük, 50 ml diklór-metánnal mossuk és csökkentett nyomáson, 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. így 9,30 g metil-3-izocianát-fenil-acetátot kapunk sárga folyadékként, amelyet argonatmoszférában tartunk és a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

HU 223 470 Β1

A metil-3-amino-fenil-acetátot a 10. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 37,1 g metil-3-nitro-fenil-acetát 550 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 2 g szénre felvitt palládiumot adunk. így 28,2 g metil-3-amino-fenil-acetátot kapunk, sötét sárga színű olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A metil-3-nitro-fenil-acetátot Segers, és Bruylants, A. által aBul. Soc. Chim. Belg.-ben [64, 87, (1955)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

22. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

4,9 g (2RS,5SR)-metil-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil-acetát 80 ml metanollal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,56 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatát adjuk. Kezelés után 1 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]ureido}-fenil-ecetsavat kapunk.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája (összeolvadása) 120 °C-on:

1,5 [bs, 9H, (CH₃)₃], 3,5 (s, 2H, CH₂CO), 6,8-77 (m, 9H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm~'-ben: 3380, 3700-2250, max. 2626, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1395, 1365, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 860, 840, 780, 760, 705.

23. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,2 g (2RS,5SR)-etil-5-fenil-prolinát, 2,1 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsav 50 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójából indulunk ki, amelyhez 0,72 ml szulfinil-kloridot adunk. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 1,2 g (2RS,5SR)-etil-1 - {2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil} 5-fenil-prolinátot kapunk, amely 115 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-etil-5-fenil-prolinátot Leonard, F. által a 997 097 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban ismertetett módszere szerint állíthatjuk elő [C. A., 62P, 9109* (1965)].

24. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,1 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol és 7 g (2RS,5SR)-etill-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 135 ml vízmentes

1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 4,1 g etil-3-amino-benzoátot adunk. így

1,5 g (2RS,5SR)-etil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 136 °C-on olvad.

A(2RS,5SR)-etil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot a 2. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 11,1 g (2RS,5SR)-etil-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenil-prolinátból és 4,3 ml jód-trimetil-szilán 150 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki. így 7 g (2RS,5SR)-etil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-etil-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-aminoacetil)-5-fenil-prolinátot a 2. példa B bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 7 g (2RS,5SR)-etil-5-fenil-prolinát, 5,6 g 2-terc-butoxi-karbonil-amino-ecetsav és

6.6 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimid 65 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. így 11,1 g (2RS,5SR)-etil-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)5-fenil-prolinátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a műveletek során.

25. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g (2RS,5SR)-ciklopropil-metil-5-fenil-prolinát, 1,7 g

2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsav 50 ml vízmentes

1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójából indulunk ki, amelyhez 0,6 ml szulfinil-kloridot adunk. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 1,1 g (2RS,5SR)-ciklopropil-metil-l-{2-[3-(3-metil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 130 °C-on olvad.

A A (2RS,5SR)-ciklopropil-metil-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,5 g (2RS,5SR)-ciklopropil-metil-1 -(terc-butoxi-karbonil)5-fenil-prolinát 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatához cseppenként 1,5 ml jód-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson és 45 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklórmetán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 2 g (2RS,5SR)-ciklopropil-metil-5-fenil-prolinátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

B A (2RS,5SR)-metil-l-(terc-butoxi-karbonil)-5fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 7 g (2RS,5SR)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-prolin és

4.6 g p-toluolszulfonil-klorid 40 ml vízmentes piridinnel készített oldatához cseppenként, keverés közben

1,8 g 0 °C hőmérsékletű ciklopropil-metanolt adunk. Hagyjuk 20 °C-ig felmelegedni és 20 órán keresztül keveijük, az elegyet ezt követően 100 ml vízbe öntjük és háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és kétszer 100-100 ml vízzel, majd kétszer vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal, kétszer 100-100 ml vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, végül háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 3,6 g (2RS,5SR)-ciklopropilmetil-1 -(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-prolinátot ka14

HU 223 470 Β1 púnk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

C A (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenilprolint a következőképpen állíthatjuk elő: 22,8 g (2RS,5SR)-5-fenil-prolin-hidroklorid és 22 g nátriumkarbonát 160 ml vízzel készített oldatához cseppenként, keverés közben 21,8 g di(terc-butil)-dikarbonát 120 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet kétszer 100-100 ml etil-acetáttal mossuk, és a pH-értékét vizes, 4 M hidrogén-klorid-oldattal 1-re állítjuk be. A vizes savas fázist háromszor 150150 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 24 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5fenil-prolint kapunk, amely 170 °C-on olvad.

26. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3 g (2RS,5SR)-izopropil-5-fenil-prolinát 2,7 g 2-(3-(3metil-fenil)-ureido]-ecetsav 75 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójából indulunk ki, amelyhez 1 ml szulfinil-kloridot adunk. Tisztítás után

1,2 g (2RS,5SR)-izopropil-l-{2-[3-(3-metil-fenil)ureidoj-acetil) -5-fenil-prolinátot kapunk. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a nagyobb mennyiségben lévő rotamer leírása: 1,1 [d, 6H, (CH₃)₂], 1,7-2,5 (m, 4H, H a pirrolidin 3-as és 4-es helyzetében), 2,15 (s, 3H, CH₃), 3 és 4,1 (2bd, 2H, CH₂N), 4,4 (bt, 1H, H a pirrolidin 2-es helyzetben), 4,9 (m, 2H, az izopropil CH-csoportja és H a pirrolidin 5-ös helyzetében), 6,6-7,5 (m, 9H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3365,

3150, 3060, 3030, 2980, 2935, 2875, 1738, 1700,

1645, 1615, 1595, 1560, 1495, 1450, 1430, 1375,

1305, 1295, 1280, 1210, 1190, 1145, 1120, 915,

890, 860, 780, 755, 705.

A (2RS,5SR)-izopropil-5-fenil-prolinátot a 25. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 5 g (2RS,5SR)-izopropil-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenilprolinát és 2,4 ml jód-trimetil-szilán 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki. így 3 g (2RS,5SR)-izopropil-5-fenil-prolinátot kapunk sárga olajként, amely tisztítás nélkül használható fel a további szintézisek során.

A (2RS,5 SR)-izopropil-1 -(terc-butoxi-karbonil)-5fenil-prolinátot a 25. példa B bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 5,85 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-prolin, 3,85 g p-toluolszulfonil-klorid és

1,6 g 2-propanol 30 ml vízmentes piridinnel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 5 g (2RS,5SR)izopropil-1 -(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-prolinátot kapunk sárga olajként, amely tisztítás nélkül használható fel a további szintézisek során.

27. példa

A (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát enantiomerjeit Pirckletípusú királis fázisú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással különítjük el, álló fázisként szilíciumdioxid-amino-propilhoz kapcsolt 400 g (D)-N-3,5-dinitro-benzol-fenil-glicint használunk, és ezt 200 mm magasságú és 80 mm átmérőjű oszlopba visszük, mozgó fázisként hexán, 2-propanol és metilén-klorid 85:7,5:7,5 arányú elegyét alkalmazzuk. 1 g racemátból kiindulva a következőt kapjuk:

- 0,48 g (2S,5R)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát, amely 79 °C-on olvad.

[alfa](?=+33,4°±0,9° (c=l, metanol)

Ή-NMR-spektrum (300 MHz, DMS0-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a nagyobb mennyiségben lévő rotamer leírása: 1,5 [s, 9H, (CH₃)₃], 1,9 és 2,2 (2m, 4H, H a pirrolidin 3-as és 4-es helyzetében), 5,20 (dd, 1H, H a pirrolidin 5ös helyzetében), 6,30 (dd, 1H, NH), 6,70 (bd, 1H, H a karbamidon lévő fenilcsoport 4-es helyzetében), 7,1-7,7 (m, 8H, aromás), 8,7 (s, 1H, NH).

- 0,48 g (2R,5S)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát, amely 79 °C-on olvad.

[alfa]²,? = +31,6°±0,8° (c= 1, metanol).

A hordozót a következőképpen állíthatjuk elő:

literes, 3 nyakú lombikba 600 g szilícium-dioxidamino-propil (100 Á pórusméretű - 10 millimikron NH₂, Macherey-Nagel) 2 liter dimetil-formamiddal készített szuszpenzióját visszük. 95 g 11-N-terc-butoxikarbonil-amino-undekánsavanhidridet adunk hozzá, és a reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A szilícium-dioxidot szűréssel elkülönítjük és kétszer 1500-1500 ml diklór-metánnal, majd kétszer 1500-1500 ml dimetil-formamiddal mossuk. Az így mosott szilícium-dioxidot 2 liter dimetil-formamidban szuszpendáljuk és 95 g 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsavanhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A szilícium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, kétszer 600-600 ml diklór-metánnal, kétszer 600600 ml tetrahidrofúránnal, kétszer 600-600 ml metanollal és kétszer 600-600 ml dietil-éterrel mossuk, ezt követően csökkentett nyomáson 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 610 g szilícium-dioxidot kapunk, amelynek jelölése „BOC-Cu-C₃-szilícium-dioxid”, fehér porként, amelynek a szerkezetét IR-spektrummal megerősítettünk, és amelynek elemanalízise (talált) a következő: C%=8,8, H%= 1,7 N%= 1,2.

literes 3 nyakú lombikban 607 g szilíciumdioxidot, „BOC-C_I1-C₃-szilícium-dioxid”-ot, 2 liter diklór-metánban és 69 ml piridinben szuszpendálunk. Cseppenként 530 ml dimetil-oktil-klór-szilánt adunk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter metanollal, kétszer 1-1 liter tetrahidrofúránnal, kétszer 1-1 liter diklór-metánnal és két15

HU 223 470 Β1 szer 1 liter dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 712 g szilícium-dioxidot, amelynek a jelölése „BOC-C_H-C₃szilícium-dioxid-O-Si(CH₃)₂(CH₂)7CH₃”, fehér porként kapunk, amelynek a szerkezetét IR-spektrum megerősítette és amelynek elemanalízise (talált) a következő : C%=12,1, H%=2,4, N%= 1,0.

literes, 3 nyakú lombikban 711 g szilíciumdioxidot „BOC-Cn-C₃-szilícium-dioxid-OSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃”-at 2200 ml diklór-metános, 6 térfogat%-os trifluor-ecetsav-oldatban szuszpendálunk. A reakcióelegyet 5 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A szilícium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter diklór-metán és diizopropil-etil-amin 70:30 térfogatarányú elegyével, 1 liter diklór-metánnal és kétszer

1- 1 liter tetrahidrofúránnal, kétszer 1-1 liter metanollal és kétszer 1-1 liter dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson, 50 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Az így mosott szilícium-dioxidot szárítjuk és 2 liter diklór-metános, 6 térfogat%-os trifluor-ecetsav-oldatban szuszpendáljuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A szilíciumdioxidot elkülönítjük szűréssel és kétszer 1,5-1,5 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter diklór-metán és diizopropil-etil-amin 70:30 térfogatarányú elegyével, 1,5 liter diklór-metánnal, kétszer 2-2 liter tetrahidrofuránnal, kétszer 2-2 liter metanollal és kétszer 2-2 liter dietil-éterrel mossuk, szárítjuk csökkentett nyomáson, és 50 °C körüli hőmérsékleten. így 607 g „C ₍j-C₃-szilícium-dioxid-O-Si(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃” jelölésű fehér port kapunk, amelynek a szerkezetét az IR-spektrum alátámasztja, és amelynek elemanalízise (talált) a következő: C%=8,8, H%=1,7, N%=1,3.

literes, 3 nyakú lombikban 400 g „C_H-C₃-szilícium-dioxid-O-Si(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃” jelölésű szilícium-dioxidot 1800 ml dimetil-formamidban szuszpendálunk. 42 g 3,5-dinitro-benzoil-D-fenil-glicint és 30 g

2- etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolint adunk hozzá és a reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A szilícium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, és kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter tetrahidrofúránnal és kétszer 1-1 liter metanollal, majd kétszer 1-1 liter dietil-éterrel mossuk. Az így mosott szilícium-dioxidot 2 liter dimetil-formamidban szuszpendáljuk és 30 g 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-l,2-dihidrokinolint és 42 g 3,5-dinitro-benzoil-D-fenil-glicint adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 órán keresztül kevetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A szilícium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, és kétszer 1-1 liter dimetil-formamiddal, kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter tetrahidrofúránnal és kétszer 1-1 liter metanollal és kétszer 1-1 liter dietil-éterrel mossuk, majd csökkentett nyomáson és 140 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 434 g szilícium-dioxidot kapunk, amelynek jelölése „DNB-D-Phg-C, ₁-C₃-szilícium-dioxid-O-Si(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃” fehér porként, amelynek a szerkezetét a IR-spektrum megerősítette és amelynek elemanalízise (talált) a következő: C%=12,3, H%=1,8, N%=2,1.

literes, 3 nyakú lombikban 434 g „DNB-D-PhgC| i-C₃-szilícium-dioxid-O-Si(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃” jelölésű szilícium-dioxidot 1,3 liter diklór-metánban szuszpendálunk és 100 ml dimetil-oktil-metoxi-szilánt adunk hozzá és a reakcióelegyet 54 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A szilícium-dioxidot szűréssel elkülönítjük, kétszer 1-1 liter diklór-metánnal, kétszer 1-1 liter metanollal, kétszer 1-1 liter tetrahidrofúránnal és kétszer 1-1 liter diklór-metánnal mossuk, majd csökkentett nyomáson és 140 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 425 g „reoktilezett DNB-D-Phg-C _H-C₃szilícium-dioxid-O-Si(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃” szilíciumdioxidot kapunk fehér porként, amelynek a szerkezetét a IR-spektrum alátámasztja, és amelynek elemanalízise (talált) a következő: C%= 12,7, H%= 1,9, N%=2,0.

literes, 3 nyakú lombikban 425 g „reoktilezett DNB-D-Phg-C! ₁-C₃-szilícium-dioxid-O-Si(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃” jelű szilícium-dioxidot 1,3 liter diklór-metánban szuszpendálunk. Cseppenként 545 ml trimetil-szilil-imidazolt adunk hozzá, és a reakcióelegyet 15 órán keresztül kevetjük 20 °C körüli hőmérsékleten. A kapott szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük és kétszer 1-1 liter tetrahidrofúránnal, kétszer 1-1 liter metanollal, kétszer 1-1 liter acetonnal, és kétszer 1-1 liter diklór-metánnal mossuk, ezt követően csökkentett nyomáson 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. így 431 g „DNBD-Phg-C₁₁-C₃-szilícium-dioxid-[OSi(CH₃)₂(CH₂)₇CH₃HO-Si(CH₃)₃]” szilícium-dioxidot kapunk fehér porként, amelynek a szerkezetét az IRspektrum alátámasztja és amelynek elemanalízise (talált) a következő: C%= 13,7, H%=2,2, N%=2,0.

A 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsavanhidridet a következőképpen állíthatjuk elő:

30,1 g 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsav 480 ml etil-acetáttal készített oldatához, amelyet 5 °C körüli hőmérsékleten tartunk, 10 perc alatt 10,63 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 120 ml etil-acetátal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 5 °C körüli hőmérsékleten, majd 16 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, 30 ml etil-acetáttal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson és 30 °C hőmérsékleten betöményítjük. A kapott szilárd anyagot vákuumban 30 °C hőmérsékleten szárítjuk. így 31 g 11-Nterc-butoxi-karbonil-amino-undekánsavanhidridet kapunk, amely 58 °C-on olvad.

A 11-N-terc-butoxi-karbonil-amino-undekánsavat Sparrow, J. T. által a J. Org. Chem.-ben [41, 1350, (1976)] ismertetett módszere szerint állíthatjuk elő.

28. példa

0,08 g (2S,5R)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 10 ml vízmentes tetrahidrofúránnal készített oldatához 0,05 ml 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, ezt követően az oldószert csökkentett nyomáson és 45 °C hőmérsékleten bepároljuk. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt ter16

HU 223 470 Bl méket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 0,04 g (2S,5R)terc-butil-1 - {2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil} -5-fenil-prolinátot kapunk, amelynek analitikai adatai megegyeznek a jobbra forgató enantiomer adataival, amelyet álló királis fázisú kromatográfiás eljárással állítottunk elő a vegyület racemátjából.

[alfa]²D“=+35,6°±0,8° (C=0,l 1%, MeOH).

A (2S,5R)-terc-butil-1 -(2-amino-acetil)-5-fenilprolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,08 g (2S,5R)-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenil-pirrolidin-2-karbonsav 20 ml 5 °C-ra lehűtött kloroformmal készített oldatához 0,1 ml tömény kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet izobuténnel telítjük úgy, hogy 2 órán keresztül áramoltatjuk az oldathoz 5 °C hőmérsékleten keverés közben. Az elegy hőmérsékletét hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni és ezt követően még 20 órán keresztül keverjük. Az oldat pHértékét 8-ra állítjuk be vizes, 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, ezt követően háromszor 3030 ml kloforommal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 10-10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. 0,08 g (2S,5R)-tercbutil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5R)-1 -(2-terc-butoxi-karbonikl-aminoacetil)-5-fenil-pirrolidin-2-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 0,16 g (2S,5R)-metil-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenil-prolinát 15 ml dioxán és víz 70:30 térfogatarányú elegyével készített oldatához, amelyet 5 °C-ra lehűtünk, 0,5 ml vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldatot adunk. A hőmérsékletét hagyjuk 20 °C-ra felmelegedni és ezt követően 12 órán keresztül keverjük, majd ismét 0,5 ml vizes, 1 M nátriumhidroxid-oldatot adunk hozzá. 3 órán keresztül keverjük 20 °C hőmérsékleten, a reakcióelegyet kétszer 1 ΟΙ 0 ml éterrel mossuk, majd a pH-értékét 2 körüli értékre állítjuk be úgy, hogy 20 ml vizes, 0,1 M hidrogénklorid-oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután háromszor 40-40 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 35 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 0,09 g (2S,5R)-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenil-pirrolidin-2-karbonsavat kapunk színtelen gyantaként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5R)-metil-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-aminoacetil)-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,1 g (2S,5R)-metil-5-fenil-prolinát és 0,1 g 2terc-butoxi-karbonil-amino-ecetsav 10 ml vízmentes acetonitrillel készített és 0 X körül tartott oldatához 0,12 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidet adunk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd a nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, háromszor 5-5 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 Χοή szárazra betöményítjük. így 0,16 g (2S,5R)-metil-l(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot kapunk színtelen olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5R)-metil-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,6 g (2S,5RS)-metil-l-metoxi-karbonil-5-fenil-prolinát 15 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként 0,45 ml jód-trimetil-szilánt adunk 25 X körüli hőmérsékleten. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 18 órán keresztül. Majd lehűtjük 25 X körüli hőmérsékletre, és 20 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük, és kétszer 20-20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 10-10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 X-on szárazra betöményítjük. A két sztereoizomer elegyét kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson 40 Χοή szárazra betöményítjük. így 0,12 g (2S,5R)-metil-5fenil-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5RS)-metil-1 -metoxi-karbonil-5-fenilprolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,1 g (2S,5RS)-metil-5-metoxi-1 -metoxi-karbonil-prolin át 400 ml 5 X körüli hőmérsékletre lehűtött benzollal készített oldatához 3,1 g alumínium-trikloridot adunk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük 25 X körüli hőmérsékleten, majd 50 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. Az alumínium-hidroxidot szűréssel elkülönítjük és kétszer 20-20 ml metilén-kloriddal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 X hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 Χοή szárazra betöményítjük. így 0,6 g (2S,5RS)-metil-lmetoxi-karbonil-5-fenil-prolinátot kapunk halványsárga olajként, amely a (2S,5R)- és a (2S,5S)-izomerek 40/60 arányú elegye, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5RS)-metil-5-metoxi-l-metoxi-karbonil-prolinátot Shono, T. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ben [104, 6697 (1982)] ismertetett módszer szarint állíthatjuk elő.

29. példa

A (2RS,5SR)-3- [3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoesav (9. példa vegyülete) enantiomerjeit Pirckle-típusú nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással különítjük el, 400 g szilícium-dioxid-amino-propilhoz kapcsolt, (D)N-3,5-dinitro-benzoil-fenil-glicint használunk álló fá17

HU 223 470 Β1 zisként, amelyet 220 mm hosszúságú, és 70 mm átmérőjű oszlopba viszünk, mozgó fázisként heptán, 2-propanol és trifluor-ecetsav 80:20:0,05 térfogatarányú elegyét alkalmazzuk. 3,5 g racemátból indulunk ki, és a következőket kapjuk:

- 0,72 g (2S,5R)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzosavat kapunk, amely 204 °C-on olvad, [alfa]$=+32,3°±0,7° (c= 1,08, metanol).

- 0,54 g (2R,5S)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzosavat kapunk, amely 240 °C-on olvad, [alfa]²D»=-33,l°±0,8° (c= 1,03, metanol).

30. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2 g (cisz)-l-(2-amino-acetil)-2,5-difenil-piirolidin és 0,9 ml

3-metil-fenil-izocianát 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatából indulunk ki, a kapott terméket 2propanolban átkristályosítjuk és így 1,4 g (2RS,5SR)-1[2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-3-(3-metil-fenil)-karbamidot kapunk, amely 168 °C-on olvad.

A cisz-l-(2-amino-acetil)-2,5-difenil-pirrolidint a 2. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban

6,6 g (cisz)-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)2,5-difenil-pirrolidin és 2,5 ml jód-trimetil-szilán 70 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki. így 4,8 g cisz-l-(2-amino-acetil)-2,5-difenil-pirrolidint kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. 'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben), rotamer szobahőmérsékleten, 1,8-2,4 (bm, 4H,

CH₂-CH₂), 2,7-3,3 (bd, 2H, AB, CH₂CO₂), 5,0 (bm, 1H, CHN), 5,2 (bm, 1H, CHN), 7,2-7,5 (m,

10H, aromás).

Ms (elektonbesugárzásos módszer, 70eV, m/z), 280 (M⁺), 263 (M+-NH2), 222 (M⁺-COCH2NH₂), 91 (C₆H₅CH₂ ⁺).

A cisz-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2,5difenil-pirrolidint a 2. példa B bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 6,6 g 2,5-difenil-pirrolidin (cisz és transz izomeijeinek elegye), 5,2 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsav és 6,1 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. így kromatográfiás eljárással történő elválasztás után szilikagélen (eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk), 3,6 g ciszl-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2,5-difenil-pirrolidint kapunk, narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A 2,5-difenil-pirrolidint (cisz- és transz-izomeqeinek elegyét) Overberger, C. G., Valentiné, M. és Anselme, J-P. által a J, Amer. Chem. Soc.-ben [91, 687-94 (1969)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

31. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3 g cisz-etil-3-{3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-l-il)-2oxo-etil]-ureido}-benzoát 50 ml metanollal készített oldatából és 0,7 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatából indulunk ki, kezelés után a kapott terméket etanolban átkristályosítjuk és így 2 g cisz-3-{3-[2-(2,5difenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido] -benzoesavat kapunk, amely 255 °C-on olvad.

A cisz-etil-3-{3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-l-il)-2oxo-etil]-ureido}-benzoátot a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,4 g cisz-l-(2-amino-acetil)-2,5-difenil-pirrolidin, 2,2 g N,N’-karbonil-diimidazol 75 ml vízmentes 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 2 g etil-3-amino-benzoátot adunk. így tisztítás után 3 g cisz-3-{3-[2-(2,5difenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoátot kapunk fehér habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

32. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,8 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-6-fenilpiperidin-2-karboxilát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,7 ml 3metil-fenil-izocianátot adunk. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 0,7 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]acetil}-6-fenil-piperidin-2-karboxilátot kapunk, amely 123 °C-on olvad.

A (2RS,5 SR)-terc-butil-1 -(2-amino-acetil)-6-fenilpiperidin-2-karboxilátot a 2. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 5,9 g (2RS,5SR)-terc-butil-l(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-6-fenil-piperidin-2-karboxilát és 2 ml jód-trimetil-szilán 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki. így 1,8 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-6-fenil-piperidino-2-karboxilátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Ms (elektronbesugárzásos módszer, 70eV, m/z), 318 (M⁺), 159 (M⁺COCH₂NH₂ és -CO₂tBu).

A (2RS,5SR)-terc-butil-1 -(2-terc-butoxi-karbonilamino-acetil)-6-fenil-piperidin-2-karboxilátot a 2. példa B bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 5,1 g (2RS,5SR)-terc-butil-6-fenil-piperidin-2-karboxilát,

3,4 g 2-(terc-butoxi-karbonil-amino)-ecetsav és 4 g

N, N’-diciklohexil-karbodiimid 90 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. így 5,9 g (2RS,5SR)-terc-butil-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-aminoacetil)-6-fenil-piperidin-2-karboxilátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5 SR)-terc-butil-6-fenil-piperidin-2-karboxilátot az 1. példa B bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 14 g (2RS,5SR)-6-fenil-piperidin-2-karbonsavhidrokloridot 5 ml tömény kénsavoldat 250 ml vízmentes kloroformmal készített elegyében szuszpendálunk. Az elegyet izobuténnel telítjük. A kezelés után 5,2 g (2RS,5SR)-terc-butil-6-fenil-piperidin-2-karboxilátot kapunk, amely 68 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-6-fenil-piperidin-2-karbonsav-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 14 g 6-fenil-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-karbonsav-hidroklorid,

O, 7 g platina-oxid 200 ml etanollal készített szuszpen18

HU 223 470 Β1 zióját 3 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten hidrogénatmoszférában (130 kPa). A katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson, 45 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradékot acetonitrilben átkristályosítjuk és így 14 g (2RS,5SR)-6-fenil-piperidin-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 184 °C-on olvad.

A 6-fenil-2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-karbonsav-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: nátrium-etilát oldatához, amelyet úgy állítunk elő, hogy 4,1 g nátriumot 180 ml vízmentes etanolhoz adunk, ezt követően 38,3 g etil-acetamido-malonátot adunk hozzá. 1 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 40 g 2-(3-klór-propil)-2-fenilI, 3-dioxolánt és 2,1 g kálium-jodidot adunk hozzá. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 24 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson, 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A pépszerű maradékot 400 ml diklór-metánnal felvesszük, háromszor 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metánt használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 25 g narancssárga olajat kapunk, amelyet 102 ml vízben és 102 ml 12 M hidrogén-klorid-oldatban szuszpendálunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 5 órán keresztül. A savas oldatot lehűtjük és háromszor 100-100 ml dietil-éterrel mossuk, ezt követően csökkentett nyomáson 50 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így 14 g 6-fenil2,3,4,5-tetrahidropiridin-2-karbonsav-hidrokloridot kapunk, amely 146 °C-on olvad.

A 2-(3-klór-propil)-2-fenil-l,3-dioxolánt Wills, M. T., Wills, J. E., Von Dollen, L., Butler, B. L. és Porter,

J. által a J. Org. Chem.-ben [45 (12) 2495 (1980)} ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

33. példa

0,5 g (2S,5R)-terc-butil-5-(2-furil)-prolinát, 0,48 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsav 50 ml vízmentes acetonitril és 1,2-diklór-etán 80:20 térfogatarányú elegyével készített szuszpenzióját 0 °C hőmérsékleten tartva, 10 perc alatt 0,48 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 10 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük és háromszor 5-5 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. Az olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A nyersterméket etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyében átkristályosítjuk, és így 0,15 g (2S,5R)-tercbutil-5-(2-furil)-1 - {2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil} prolinátot kapunk, amely 144 °C-on olvad. [alfa]$=+4,8°±0,8° (c=0,51%, MeOH). 'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, koaleszcencia 120 °C-on, leírás 120 °C-on: 1,50 [bs, 9H, (CH₃)₃], 2,10 (bm, 2H, CH₂), 2,30 (bm, 2H, CH₂), 2,30 (s, 3H, CH₃), 3,8 és 4,0 (ABX, 2H, CH₂N), 4,45 (bt, 1H, NCHCOO), 5,20 (bdd, 1H, NCHC), 6,15 (bt, 1H, NH), 6,40 (bdd, 1H, a C₄H₄O 4-es helyzetében), 6,50 (bd, 1H, a C₄H₄O 3as helyzetében), 6,70 (bd, 1H, a N-C₆H₄-C 4-es helyzetében), 7,15-7,25 (m, 3H aromás), 7,50 (bs, 1H, a C₄H₄O 5-ös helyzetében), 8,40 (bs, 1H, NH).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3365,

2975, 2930, 2850, 1735, 1640, 1615, 1595, 1560,

1490, 1390, 1365, 1150, 780, 745, 695.

A (2S,5R)-terc-butil-5-(2-furil)-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,8 g (2S,5RS)-terc-butill-terc-butoxi-karbonil-5-(2-fúril)-prolinát 50 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként 1,77 ml jódtrimetil-szilánt adunk 25 °C körüli hőmérsékleten. 30 percen keresztül keverjük, majd 20 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük és kétszer 20-20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 30 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd kétszer 30-30 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A két sztereoizomer elegyét kromatográfiás eljárással választjuk szét szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,50 g (2S,5R)-terc-butil-5-(2-furil)-prolinátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5RS)-terc-butil-1 -terc-butoxi-karbonil-5-(2furil)-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő:

9,6 g (2S,5RS)-terc-butil-l-terc-butoxi-karbonil-5-metoxi-prolinát 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,42 g p-toluolszulfonsavat adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 1 g nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. A heterogén elegyet csökkentett nyomáson, 30 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradékot 250 ml etil-acetáttal felvesszük és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, csökkentett nyomáson, 30 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. Az olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 5:95 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 35 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 3,8 g (2S,5RS)-terc-butil-lterc-butoxi-karbonil-5-(2-furil)-prolinátot kapunk, amely 70 °C-on olvad, (2S,5R)- és (2S,5S)-izomerek 30:70 térfogatarányú elegye, amelyeket tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

HU 223 470 Β1

A (2S,5RS)-terc-butil-l-terc-butoxi-karbonil-5metoxi-prolinátot Shono, T. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ben [104, 6697, (1982) ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, azonban (2S)-terc-butil1-terc-butoxi-karbonil-prolinátból indulunk ki.

A (2S)-terc-butil-1 -terc-butoxi-karbonil-prolinátot Yoshifuji, S. és munkatársai által a Chem. Pharm. Bull.-ben [34, 3873, (1986)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

34. példa

2,0 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-feniltiazolidin-4-karboxilát 25 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 0,8 ml 3-metil-fenil-izocianátot adunk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 100 ml etil-acetáttal hígítjuk. A szerves fázist kétszer 40-40 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson 40 °C-on szárazra betöményítjük. így heptánban való eldörzsölés után 0,5 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk fehér amorf porként.

[alfajt =+70,0°± 1,3° (c=1,02%, CHC1₃). •H-NMR-spektrum (200 MHz, CDC1₃, d ppm-ben), rotamer szobahőmérsékleten, a nagyobb mennyiségben jelen lévő rotamer adatai 25 °C-on: 1,45 [bs, 9H, (CH₃)₃], 2,2 (s, 3H, CH₃), 3,2 (A2X, 2H, CH₂S), 3,2 és 4,3 (ABX, 2H, CH₂N), 4,9 (t, 1H, CHN), 6,1 (bdd, 1H, NH), 6,2 (s, 1H, SCHN), 6,8-7,7 (m, 9H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3375,

2975, 2930, 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490,

1455, 1370, 1150, 780, 730, 695.

AA (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,5 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonilamino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilát 15 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként 0,9 ml jódtrimetil-szilánt adunk 25 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 15 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elkülönítjük és kétszer 10-10 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, majd 20 ml vízzel, 20 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 20 ml vízzel mossuk, majd magnézium-szufát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 2 g (2R,4R)-tercbutil-3-(2-amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk halvány sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. •H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, 1,5 (s,

9H), C(CH₃)₃,2,9-4,2 (vbm, 4H, 2 CH₂), 4,8 és 5,4 (2m, 1H, NCHCO), 6,2 és 6,55 (2s, 1H, NCHS),

7,2-7,8 (m, 5H, aromás), 8,3 (vbs, 1H, NH₃+).

B A (2R,4R)-terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonilamino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 37,4 g (2RS,4R)-terc-butil-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilát és 24,7 g 2-terc-butoxi-karbonil-amino-ecetsav 150 ml vízmentes acetonitrillel készített és 0 °C hőmérsékleten tartott oldatához 30 perc alatt 29,1 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 80 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és háromszor 20-20 ml acetonitrillel mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson, 45 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 39,6 g (2R,4R)terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

[alfa]]?=+60,3° ±1,1° (c=0,98%, CHC1₃).

C A (2RS,4R)-terc-butil-2-fenil-tiazolidin4-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő:

53.7 g (2RS,4R)-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsav 590 ml kloroformmal készített és 5 °C körüli hőmérsékletre lehűtött szuszpenziójához cseppenként 15 ml tömény kénsavoldatot adunk. A reakcióelegyet izobuténnel telítjük 5 órán keresztül és keverjük úgy, hogy hőmérsékletét 5 °C hőmérsékleten tartjuk. Hagyjuk felmelegedni 20 °C körüli hőmérsékletre, a keverést még 20 órán keresztül folytatjuk. Az oldat pH-értékét 8-ra állítjuk be úgy, hogy vizes, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldatot adunk hozzá, a vizes fázist elkülönítjük és kétszer 300-300 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 300-300 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. Az olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 20:80 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 42,8 g (2RS,4R)-terc-butil-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk halványsárga olajként, a (2R,4R)- és a (2S,4R)-izomerjeinek 40:60 tömegarányú elegye, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

D A (2RS,4R)-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 2,4 g L-cisztein 35 ml etanollal készített szuszpenziójához cseppen ként 50 °C körüli hőmérsékleten, 2,3 ml benzaldehidet adunk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk 2 órán keresztül. Lehűtjük 25 °C körüli hőmérsékletre, a nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük és 20 ml etanollal, majd 20 ml dietil-éterrel mossuk. így

3.7 g (2RS,4R)-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 190 °C-on olvad, a terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

HU 223 470 Β1

35. példa

A 34. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,3 g (2S,4S)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátból és 0,12 ml 3-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A kapott terméket ciklohexánnal eldörzsöljük és így 0,16 g (2S,4S)-terc-butil-3-{2-[3-(3metil-fenil)-ureido]-acetil}-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk halványsárga amorf porként. [alfa]$=-62,0°±l,l° (c=l ,02%, CHC1₃). H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on általános leírás, amely érvényes a tiazolidin család többi vegyületére is (120 °C): 1,50 [bs, 9H, (CH₃)₃], 2,3 (s, 3H, CH₃), 3,25 és 3,5 (ABX, 2H, CH₂S), 3,7 és 4,05 (ABX, 2H, CH₂N), 5,0 (bdd, 1H, CHN), 6,2 (bds, 1H, NH), 6,4 (bs, 1H, SCHN), 6,7 (bd, 1H, N-C₆H₄-C 4- vagy 6-helyzetben), 7,05-7,2 (m, 3H, a N-C₆H₄-C 2-es, 4-es és 5-ös helyzetében), 7,35 (m, 3H, C₆H₅), 7,65 (bd, 2H, C₆H₅), 8,35 (bs, 1H, NH).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380,

2990, 2940, 2860, 1745, 1650, 1615, 1600, 1560,

1495, 1460, 1375, 1155, 785, 735, 700.

A (2S,4S)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot a 34. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 0,53 g (2S,4S)-terc-butil-3-(2terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4karboxilátból és 0,18 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így 0,31 g (2S,4S)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk halványsárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,4S)-terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonilamino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot a 34. példa B bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 0,75 g (2RS,4S)-terc-butil-2-fenil-tiazolidin4-karboxilátból, 0,53 g 2-terc-butoxi-karbonil-aminoecetsavból és 0,62 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. így 0,56 g (2S,4S)-terc-butil-3(2-terc-butoxi-karbonil -amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk amorf, bézs színű porként, amelyet tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

[alfajt=-52,4° ±1,1° (c=l,01%, CHC1₃).

A (2RS,4S)-terc-butil-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 4,5 g (2RS,4S)-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsavból, 1,3 ml tömény kénsavból és feleslegben lévő izobuténből indulunk ki. így 1,5 g (2RS,4S)-terc-butil-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk halványsárga olajként, ami a (2R,4S)- és a (2S,4S)-izomerjeinek 50:50 tömegarányú elegye, a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználható.

A (2RS,4S)-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 3,0 g D-ciszteinből és 2,85 ml benzaldehidből indulunk ki. így 4,5 g (2RS,4S)-2-fenil-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 190 °C-on olvad, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

36. példa

1,1 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol 30 ml kloforommal készített oldatához 0,97 g etíl-3-amino-benzoát 10 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 1,3 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilát 10 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 50 ml vízzel, 40 ml vizes, 0,5 M hidrogén-klorid-oldattal és ismét 50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. Az olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket heptánnal eldörzsöljük és így 1,0 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido}-acetil} -2-fenil-tiazolidin-karboxilátot kapunk fehér amorf porként, amely 85 °C-on olvad. [alfa]²D“=±61,5°±l,2° (c=0,97%, CHC1₃). H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 1,3 (s, 3H, CH₃), 4,3 (q, 2H, CH₂O), 7,3-7,7 (m, 8H, aromás), 8,0 (bs, 1H, a N-C₆H₄-C 2-es helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3375,

2980, 2930, 1720, 1655, 1610, 1600, 1560, 1490,

1370, 1240, 1155, 760, 735, 700, 690.

37. példa

0,6 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol 15 ml kloroformmal készített oldatához 1,0 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2amino-acetil)-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilát 10 ml kloroformmal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 0,44 g 2-(3-amino-fenil)-etanol 5 ml kloroformmal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 0,18 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2-[3-(2-hidroxi-etil-fenil)ureidoj-acetil} -2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk fehér kristályként, amely 164 °C-on olvad. [alfa]²D°=±59,6°±l,8° (c=0,50%, DMF).

H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 2,7 és 3,60 (2t, 4H, CH₂CH₂O), 6,8 (bd, 1H, a N-C₆H₄-C 4-es vagy 6-os helyzetében), 7,05-7,20 (m, 3H, a N-C₆H₄-C 2-es, 5-ös és 6-os helyzetében), 7,3 (m, 3H, C₆H₅), 7,6 (d, 2H, C₆H₅).

HU 223 470 Β1

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3320,

2975, 2930, 2880, 2850, 1740, 1660, 1610, 1590,

1560, 1510, 1480, 1450, 1365, 1150, 1060, 790,

730, 695.

38. példa

1,3 g N,N’-karbonil-diimidazol 15 ml vízmentes tetrahidroíúránnal készített oldatához 2 óra alatt 2,6 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-feníl-tiazolidin-4-karboxilát 15 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 25 °C körüli hőmérsékleten keverjük 12 órán keresztül, majd csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. Az így kapott 2,8 g (2R,4R)terc-butil-3-[2-(imidazol-1 -il-karboxamido)-acetil]-2fenil-tiazolidin-4-karboxilát és 2,7 g metil-3-amino-fenil-acetát 100 ml toluollal készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk 4 órán keresztül. Lehűtjük 25 °C körüli hőmérsékletre, és 50 ml vízzel, 50 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal, majd kétszer 5050 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 40 °C-on szárazra betöményítjük. Az olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, majd csökkentett nyomáson, 30 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket heptánnal eldörzsöljük és így 1,9 g (2R,4R)-metil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot kapunk, halvány bézs színű porként, amely 69 °C-on olvad.

[alfa]$=+59,l°±l,2° (c=0,55%, CHC1₃). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 3,7 (2s, 5H, CH₂CO₂CH₃), 6,8 (d, 1H, a N-C₆H₄-C 4-es vagy 6-os helyzetében),

7,1-7,7 (m, 8H aromás).

IR-spektrum (KBr) jellemző sávok cm-'-ben: 3370,

2980, 2950, 2930, 1740, 1650, 1610, 1595, 1560,

1495, 1370, 1240, 1155, 780, 735, 700.

39. példa

1,2 g (2R,4R)-metil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenilacetát 25 ml víz és tetrahidrofurán 30 :70 térfogatarányú elegyével készített oldatához 5 °C körüli hőmérsékleten 0,1 g lítium-hidroxidot adunk. Az elegyet 12 órán keresztül keverjük 25 °C hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten 5 ml-ig betöményítjük. A kapott oldatot 50 ml vízzel hígítjuk, kétszer 30-30 ml etil-éterrel mossuk, majd a pH-értékét 2-re állítjuk be, 2,8 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, háromszor 10-10 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 0,7 g (2R,4R)-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-feniltiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido) -fenil-ecetsavat kapunk, amely 140 °C-on olvad.

[alfa]$=+62,6°±l,6° (c=0,64%, DMF). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 3,60 (bs, 2H, CH₂CO₂H), 6,8 (bd, 1H, a N-C₆H₄-C 6-os helyzetében), 7,15-7,80 (m, 8H aromás).

IR-spektrum (KBr) jellemző sávok cm-'-ben: 3385,

2985, 2945, 2625, 1735, 1650, 1615, 1600, 1560,

1500, 1375, 1240, 1155, 785, 735, 705.

40. példa

A 33. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3,5 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin4-karboxilátból, 2,3 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsavból és 2,3 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A kapott terméket heptánnal eldörzsöljük és így 1,05 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2[3-(3-metil-fenil)ureido]-acetil}-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk fehér szilárd anyagként, amely 107 °C-on olvad.

[alfa]²D°=+61,8°±l,5° (c=0,66%, DMF).

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 2,2 (bs, 3H, CH₃), 6,7 (bd, 1H, a N-C₆H₄C 4-es és 6-os helyzetében), 7,1-7,40 (m, 6H, aromás), 7,9 bm, 1H, a C₆H₄F 3-as helyzetében).

IR-spektrum (KBr) jellemző sávok cm'-ben: 3370, 2975, 2925, 1735, 1645, 1615, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370,1150,775, 760,690.

A (2RS,4R)-terc-butiI-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin4-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 5,7 g (2RS,4R)-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karbonsav 60 ml kloroformmal készített oldatából, 1,5 ml tömény kénsavoldatból és izobutén feleslegből indulunk ki. így 5,8 g (2RS,4R)-terc-butil-2(2-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga olajként, amely a (2R,5R)- és (2S,4R)-izomeijeinek 50:50 tömegarányú elegye, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 21,2 g L-ciszteinből és 19,2 ml 2-fluor-benzaldehidből indulunk ki. így 28,2 g (2RS,4R)-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 147 °C-on olvad, és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

41. példa

4,2 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-tercbutoxi-karbonil-2-(3metoxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoát 80 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 25 °C körüli hőmérsékleten 13,7 ml tetrahidrofurános 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatot adunk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 15 ml vizes, 1 M

HU 223 470 BI kénsavoldatot adunk hozzá. Háromszor 50-50 ml etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük és 60 ml vízzel mossuk, majd kétszer 20-20 ml vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat elkülönítjük, kétszer 40-40 ml dietil-éterrel mossuk, vizes, 4 M kénsavoldattal a pH-értékét 4-re állítjuk be és háromszor 50-50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson 30 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott szilárd anyagot 10 ml vizes, 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. A kapott oldatot szűrjük és 5 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, kétszer 5-5 ml vízzel mossuk és levegőn szárítjuk. így 1,48 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(3-metoxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureidoj-benzoesavat kapunk, amely 125 °C-on olvad. [alfa]{?= +74°±2° (c=0,32%, DMF).

•H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer elegye szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 3,8 (s, 3H, OCH₃), 6,85 (bd, 1H, a O-C₆H₄-C 4-es helyzetében), 7,2-7,6 (m, 6H aromás), 8,0 (bs, 1H, a N-C₆H₄- 2-es helyzetében).

IR-spektrum (KBr) jellemző sávok cm¹-ben: 3380, 2975, 2930, 2830, 2600, 1715, 1690, 1655, 1600, 1555,1490,1370,1230,1150,1050, 755,690, 680.

A A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-tercbutoxi-karbonil-2-(3-metoxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,5 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(3-metoxi-fenil)tiazolidin-4-karboxilát és 4,0 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}-ecetsav 20 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített és 5 °C hőmérsékletre lehűtött oldatához 10 perc alatt 2,45 g N,N’-diciklohexilkarbodiimid 10 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük és kétszer 10-10 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 4,85 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxikarbonil-2-(3-metoxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil} -ureido} -benzoátot kapunk bézs színű amorf porként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

[alfa]$=+67,2°±l,3° (c=0,52%, CHC1₃).

B A (2RS,4R)-terc-butil-2-(3-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 14,0 g (2RS,4R)-2-(3-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-karbonsav 3,0 ml tömény kénsavoldatból és izobutén feleslegéből indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 11,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(3-metoxi-fenil)tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga olajként, ami a (2R,4R)- és (2S,4R)-izomerjeinek 40:60 tömegarányú elegye, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

C A (2RS,4R)-2-(3-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 21,2 g L-ciszteinből és 23 ml 3-metoxi-benzaldehidből indulunk ki. így 38,0 g (2RS,4R)2-(3-metoxi-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 171 °C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

D A 2-{3-(3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}-ecetsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 24,7 g 2-trimetil-szilil-etil-3-(3-etoxi-karbonil-metil-ureido)-benzoát 500 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 4,45 g kálium-hidroxid 160 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 150 ml-ig betöményítjük csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten. A kapott oldatot 200 ml vízzel hígítjuk, kétszer 50-50 ml etil-acetáttal mossuk, 68 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük, háromszor 100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben kikristályosítjuk és így 17,2 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}-ecetsavat kapunk, amely 173 °C-on olvad. E A 2-trimetil-szilil-etil-3-(3-etoxi-karbonil-metil-ureido)-benzoátot a következőképpen állíthatjuk elő: 29,5 g etil-2-(imidazol-l-il-karboxamido)-acetát és 36,2 g 2-trimetil-szilil-3-amino-benzoát 1000 ml toluollal készített oldatát visszafolyató alkalmazásával forraljuk 3 órán keresztül. Ezt követően 25 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük, így

24,7 g 2-trimetil-szilil-etil-3-(3-etoxi-karbonil-metilureidoj-benzoátot kapunk halványsárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

F Az etil-2-(imidazol-l-il-karboxamido)-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 50,0 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol és 43 ml trietil-amin 800 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához 2 óra alatt 42,3 g etil-2-amino-acetát-hidrokloridot adunk. A reakcióelegyet 24 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, a nem oldódó részeket ezt követően szűréssel elkülönítjük, és kétszer 50-50 ml tetrahidrofuránnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárás23

HU 223 470 Β1 sál tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, szárazra betöményítjük. így 36,7 g etil-2-(imidazol-l-il-karboxamidoj-acetátot kapunk, amely 103 °C-on olvad.

G A 2-trimetil-szilil-etil-3-amino-benzoátot a következőképpen állíthatjuk elő: 42,7 g 2-trimetil-szilil-etil-3-nitro-benzoát 600 ml etanollal készített oldatához 2,1 g 5%-os szénre felvitt palládiumot adunk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten hidrogénatmoszférában (100 kPa). A katalizátort ezt követően szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 36,2 g 2-trimetil-szilil-etil3-amino-benzoátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további műveletek során.

H A 2-trimetil-szilil-etil-3-nitro-benzoátot a következőképpen állíthatjuk elő: 66,0 g 3-nitro-benzoilklorid 1000 ml 1,2-diklór-etánnal készített és 5 °C-ra lehűtött oldatához 41,8 g 2-trimetil-szilil-etanol 200 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát és 51 ml trietil-amint adunk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, ezt követően a nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, és kétszer 50-50 ml 1,2-diklór-etánnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 76,9 g 2-trimetil-szilil-etil-3-nitro-benzoátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

42. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,3 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-3-{3-{2-[4-terc-butoxikarbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-benzoátból és 7,6 ml 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben eldörzsöljük és így 0,4 g (2R,4R)3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-1 -oxo-etil} -ureido} -benzoesavat kapunk amorf szilárd anyagként.

[alfa]jj=+68,3°±l,8° (c=0,57%, CHC1₃). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 7,2-7,6 (m, 6H aromás), 7,9 (bt, 1H, a F-C₆H₄- 3-as helyzetében), (J_HF=9 Hz), 8,0 (bs, 1H, aN-C₆H₄- 2-es helyzetében),

IR-spektrum (KBr) jellemző sávok cm-'-ben: 3380,

2980, 2930, 2600, 1735, 1690, 1655, 1610, 1590,

1555, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 760, 680.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdésében ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő, azonban 3,35 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin4-karboxilátból, 4,0 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxikarbonil)-fenil]-ureido}-ecetsavból és 2,45 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 2,4 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxikarbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} ureido}-benzoátot kapunk bézs színű amorf szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használatunk fel a további szintézisek során.

[alfa]²D°=+50,2°±l ,6° (c=0,38%, CHC1₃).

43. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,6 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(3-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátból és 5,3 ml 1 M tetrabutilammónium-fluoridból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük és így 0,22 g (2R,4R)-3- {3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(3-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoesavat kapunk szilárd amorf anyagként.

[alfa]²D°=+79,0°±2,0° (C=0,43%, CHC1₃). 'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, jellemző kémiai eltolódás 25 °C-on: 1,5 [bs, 9H, (CH₃)₃],

7,1-7,6 (m, 7H aromás), 8,0 (bs, 1H, a N-C₆H₄2-es helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380,

2975, 2930, 2600, 1715, 1695, 1650, 1610, 1590,

1560,1490,1450,1370,1240,1150,780,755,685.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(3-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 1,68 g (2RS,4R)-tercbutil-2-(3-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátból, 2,0 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]ureido}-ecetsavból és 1,23 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,6 g (2R,4R)-2trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2(3-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoátot kapunk bézs színű amorf szilárd anyagként,

HU 223 470 Β1 amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

[alfa]$=+45,7°±l,5° (c=0,53%, CHC1₃).

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(3-fluor-fenil)-tiazolidin4-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 11,4 g (2RS,4R)-2-(3fluor-fenil)-tiazolidin-4-karbonsav 200 ml kloroformmal készített oldatából és 3,0 ml tömény kénsavoldatból és izobutén feleslegből kiindulva állíthatjuk elő. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 10,3 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(3-fluorfenil)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga olajként, amely a (2R,4R)- és a (2S,4R)-izomerjeinek 30:70 tömegarányú elegye, ezt tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(3-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 21,2 g L-ciszteinből és 20 ml 3fluor-benzaldehidből indulunk ki. így 30,2 g (2RS,4R)-2-(3-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 178 °C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

44. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,0 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxí-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátból és 6,6 ml 1 M tetrabutilammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük és így 0,74 g (2R,4R)-3-{2-{2[4-terc-butoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-tiazolidin-3il]-l-oxo-etil}-ureido}-benzoesavat kapunk, amely 154 °C-on olvad.

[alfa]$=+49,7°±l,3° (c=0,46%, DMF).

'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, jellemző kémiai eltolódás 25 °C-on: 1,5 [bs, 9H, (CH₃)₃],

7,1-7,8 (m, 7H aromás), 8,0 (bs, 1H, a N-C₆H₄2-es helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-'-ben: 3380, 2985, 2945, 2625, 1695, 1650, 1610, 1560, 1510, 1490, 1375, 1235,1155, 800, 760, 685.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(4-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,68 g (2RS,4R)-terc-buti-2-(4-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátból, 2,0 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)fenilj-ureido}-ecetsavból és 1,23 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidből indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 2,0 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3- {3- {2-[4-terc-butoxikarbonil-2-(4-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-benzoátot kapunk bézs színű szilárd amorf anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

[alfa]o =+46,6°±l° (c=0,50%, CHC1₃).

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(4-fluor-fenil)-tiazolidin4-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 11,4 g (2RS,4R)-2-(4-fluorfenil)-tiazolidin-karbonsavból, 3,0 ml tömény kénsavoldatból és izobutén feleslegből kiindulva állíthatjuk elő. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányű elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 10,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(4-fiuor-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga olajként, amely a (2R,4R)- és a (2S,4R)-izomeijeinek 40:60 tömegarányú elegye, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(4-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 21,2 g L-ciszteinből és 20 ml 4fluor-benzaldehidből indulunk ki. így 34,3 g (2RS,4R)2- (4-fluor-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 186 °C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

45. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,0 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-klór-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátból és 6,5 ml 1 M tetrabutilammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük és így 0,65 g (2R,4R)3- {3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-klór-fenil)-tiazolídin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoesavat kapunk szilárd amorf anyagként.

[alfa]j?=+88°±2° (c=0,39%, CHC1₃).

H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 7,3-7,6 (m, 7H aromás), 7,95 (bs, 1H, a N-C₆H₄ 2-es helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3390, 2985, 2940, 2600, 1735, 1660, 1610, 1595, 1560, 1375,1240, 1155,755,685.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-klór-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdése

HU 223 470 Β1 szerint állíthatjuk elő, azonban 1,6 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-klór-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátból, 2,0 g 2{3-(3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}ecetsavból és 1,23 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 2,0 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-klór-fenil)-tiazolidin3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoátot kapunk bézs színű szilárd amorf anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. [alfa]²D»=+87,0°±2,0° (c=0,46%, CHC1₃).

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-klór-fenil)-tiazolidin-4karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 12,2 g (2RS,4R)-2-(2-klór-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavból, 3,0 ml tömény kénsavból és izobutén feleslegből kiindulva állíthatjuk elő. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 11,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-klór-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga olajként, ami a (2R,4R)- és a (2S,4R)-izomerjeinek 40:60 tömegarányú elegye, tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(2-klór-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 21,2 g L-ciszteinből és 25,8 g 2klór-benzaldehidből indulunk ki. így 21,9 g (2RS,4R)2-(2-klór-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 144 °C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

46. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,0 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(3-hidroxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátból és 11,8 ml 1 mol-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott szilárd maradékot 8,0 ml vizes, 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot szűrjük és 4,1 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, kétszer 5-5 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk, így 0,65 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2(3-hidroxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureidoj-benzoesavat kapunk, amely 150 °C-on olvad. [alfa]²D°=+62°±2° (c=0,28%, DMF).

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 7,0-7,6 (m, 6H aromás), 8,0 (bs,

1H, az N-C₆H₄ 2-es helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-'-ben: 3380,

2975, 2930, 2625, 1700, 1650, 1590, 1560, 1490,

1370, 1235, 1150, 785, 760, 690, 680.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(3-hidroxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,66 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(3-hidroxi-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátból, 2,0 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}-ecetsavból és 1,33 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. így 4,0 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(3hidroxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -benzoátot kapunk sárga amorf porként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(3-hidroxi-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 11,3 g (2RS,4R)-2-(3hidroxi-fenil)-tiazolidin-4-karbonsav 200 ml kloroformmal készített oldatából és 3,0 ml tömény kénsavból és izobutén feleslegéből indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 4,5 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(3-hidroxi-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga olajként, ami a (2R,4R)- és a (2S,4R)-izomeijeinek 50:50 tömegarányú elegye, ezt tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A(2RS,4R)-2-(3-hidroxi-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 21,2 g L-ciszteinből és 22,8 g 3-hidroxi-benzaldehidből indulunk ki. így 37,5 g (2RS,4R)2-(3 -hidroxi-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 207 °C-on olvad, ezt tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

47. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,3 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]ureidoj-benzoátból és 4,5 ml, 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson. 40 °C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 4,0 ml vizes, 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot szűrjük és 2,1 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal savassá tesszük. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük, kétszer 5-5 ml vízzel mossuk és a levegőn megszárítjuk. így 0,33 g (2R,4R)-3- {3-(2-(4terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2oxo-etil]-ureido}-benzoesavat kapunk, amely 134 °Con olvad.

HU 223 470 Β1 [alfa]jJ=+85°±3° (c=0,40%, CHC1₃).

'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 7,3-7,7 (m, 8H aromás), 8,0 (bs, 1H, a N-C₆H₄-C 2-es helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-'-ben: 3380, 2980, 2930, 2600, 1690, 1650, 1610, 1590, 1555, 1490, 1370, 1235, 1150, 760, 730, 680.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3- {3-[ 1 -(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etiljureido}-benzoátot a 38. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,7 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-1 -il-karboxamido)-acetil]-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátból és 1,2 g 2-trimetil-szilil-etil-3-amino-benzoátból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °Con szárazra betöményítjük. így 1,3 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-feniltiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

48. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

4,0 g (2R,4R)-2-trimetil-sziIil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-3il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoátból és 4,2 ml 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 90 :10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük és így 0,35 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(4-dimetilamino-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoesavat kapunk szilárd amorf anyagként. [alfa]$= + 138°±3° (c=0,37%, CHC1₃).

Ή-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szoba hőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 6,7 (bd, 2H, a (Me)2N-C₆H₄ 3as és 5-ös helyzetében), 7,3-7,6 (m, 5H aromás), 8,0 (bs, 1H, a N-C₆H₄ 2-es helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm*'-ben: 3380, 2975, 2930, 2805, 2600, 1715, 1690, 1650, 1610, 1555,1520,1485,1365,1230,1150,815, 760, 685.

A A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-tercbutoxi-karbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-3il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,66 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátból, 2,0 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}-ecetsavból és 1,23 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,3 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4terc-butoxi-karbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido} -benzoátot kapunk, szilárd bézs színű amorf anyagként, ezt a további szintézisek során tisztítás nélkül felhasználhatjuk.

[alfaft>°=+93^o±2° (c=0,49%, CHC1₃).

B A (2RS,4R)-terc-butil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,1 g (2RS,4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4-karboxilát 100 ml kloroformmal készített oldatához cseppenként 2,95 ml jód-trimetil-szilánt adunk 25 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keveijük ezen a hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist elkülönítjük, kétszer 30-30 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 3030 ml vízzel mossuk, háromszor 30-30 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisokat egyesítjük, kétszer 20-20 ml diklór-metánnal mossuk és a pH-értékét 7-re állítjuk be vizes, 4 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd háromszor 30-30 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradék olajat kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diizopropil-étert használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, szárazra betöményítjük. így 2,3 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(4-dimetilamino-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk, amely 142 °C-on olvad. A kapott termék a (2R,4R)- és a (2S,4R)-izomeijeinek 50:50 tömegarányú elegye, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

C A (2RS,4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő : 14,8 g (2RS,4R)-3terc-butoxi-karbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4-karbonsav, és 16,0 g p-toluolszulfonil-klorid 70 ml vízmentes piridinnel készített és 0 °C körüli hőmérsékletre lehűtött oldatához 3,1 g terc-butanolt adunk. Hagyjuk felmelegedni 20 °C hőmérsékletre, és ezt követően 20 órán keresztül keveijük, majd a reakcióelegyet 200 ml vízbe öntjük és háromszor 100100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 100-100 ml vízzel, kétszer 100100 ml vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal és kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diiziopropil-étert használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 8,1 g (2RS,4R)-terc-butil-3terc-butoxi-karbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazoli27

HU 223 470 Bl din-4-karboxilátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

D A (2RS,4R)-3-terc-butoxi-karbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 12,6 g (2RS,4R)-2-(4-dimetilamino-fenil)-tiazolidin-4-karbonsav, 5,25 g nátriumkarbonát 100 ml vízzel készített oldatához cseppenként, keverés közben 10,9 g di(terc-butil)-dikarbonát 50 ml dioxánnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, a keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet kétszer 100-100 ml etil-acetáttal mossuk, a pH-értékét 4-re állítjuk be, vizes, 4 M hidrogénklorid-oldattal, majd háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 14,8 g (2RS,4R)-3-terc-butoxikarbonil-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 175 °C-on olvad.

A(2RS,4R)-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 21,2 g L-ciszteinből és 27,5 g 4-dimetilamino-benzaldehidből indulunk ki. így 41,5 g (2RS,4R)-2-(4-dimetil-amino-fenil)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 184 °C-on olvad és amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

49. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,95 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureidoj-benzoátból és 3,2 ml 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben eldörzsöljük és így 0,36 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil2-(pirid-3-il)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -benzoesavat kapunk, amely 147 °C-on olvad. [alfa]$=+51,l°±l,7° (c=0,49%, DMF). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 7,3-7,6 (m, 5H aromás), 8,0 (bs, 1H, N-C₆H₄-C 2-es helyzetben), 8,5 (bs, 1H, H a piridil 2-es helyzetében), 8,8 (bs, 1H, H a piridil 6os helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-'-ben: 3385,

2975, 2930, 2600, 2500, 1730, 1660, 1610, 1590,

1560, 1485, 1370,1240, 1150, 760,710, 685.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3- {3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureidoj-benzoátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárásával állíthatjuk elő, azonban 2,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karboxilátból, 2,5 g 2-{3[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}-ecetsavból és 1,8 gN,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,0 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-3il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoátot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4karboxilátot a 48. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,4 g (2RS,4R)-terc-butil-3terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karboxilátból és 1,7 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így

2,1 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karboxilátot a 48. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 9,0 g (2RS,4R)-3-terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karbonsavból, 5,7 g p-toluolszulfonil-kloridból és 2,2 g terc-butanolból indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,25 g (2RS,4R)terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-3-terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)tiazolidin-4-karbonsavat a 48. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 26,5 g (2RS,4R)-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karbonsavból, 130 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatból és 28,4 g di(tercbutil)-dikarbonátból indulunk ki. így 31,6 g (2RS,4R)3-terc-butoxi-karbonil-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk sárga amorf porként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(pirid-3-il)-tiazolidin-4-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 25,0 g L-ciszteinből és 22 ml nikotinaldehidből indulunk ki. így 26,6 g (2RS,4R)-2-(pirid-3il)-tiazolidin-4-karbonsavat kapunk, amely 149 °C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

50. példa

A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,5 g (2R,4R)-etil-3-{3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil2-fenil-tiazolidin-3 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} -propionátból és 0,2 g lítium-hidroxidból indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát

HU 223 470 Bl és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,25 g (2R,4R)-3-{3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionsavat kapunk bézs színű szilárd amorf anyagként.

[alfajt =+58,4° ± 1,6° (c=0,61%, CHC1₃). •H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D_é, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, jellemző kémiai eltolódások 25 °C-on: 1,5 [bs, 9H, (CH₃)₃], 2,5 (bt, 2H, CH₂), 2,8 (bt, 2H, CH₂), 6,8 (bd, 1H, a N-C₆H₄-C 4-es helyzetében), 7,1-7,5 (m, 7H aromás), 7,7 (bd, 2H aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380, 2975, 2930, 2620, 1730, 1645, 1610, 1590, 1555, 1490,1370, 1235, 1150, 785, 730, 695.

A (2R,4R)-etil-3-{3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2fenil-tíazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionátot a 38. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,75 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-l-il-karboxamido)-acetil]-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátból és 3,5 g etil-3-(3-amino-fenil)-propionátból indulunk ki. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 2,5 g (2R,4R)-etil-3-{3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}fenil}-propionátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

51. példa

A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,4 g (2R,4R)-etil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenoxi-acetátból és 0,2 g lítium-hidroxidból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük és így 1,3 g (2R,4R)-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenoxi-ecetsavat kapunk szilárd anyagként.

[alfa]j?=+63,7°±l,2° (c=0,96%, CHC1₃). •H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 4,5 (bs, 2H, (OCH₂CO₂), 6,5 (ddd, 1H, a N-C₆H₄-C 4-es helyzetében), 6,9 (d, 1H aromás), 7,1-7,7 (m, 7H aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380, 2975, 2930, 2630, 2550, 1735, 1640, 1600, 1555, 1490, 1370, 1240, 1150, 770, 730, 695.

A (2R,4R)-etil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenoxi-acetátot a 38. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 4,4 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-l-ilkarboxamido)-acetil]-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátból és 4,1 g etil-3-amino-fenoxi-acetátból indulunk ki. Az olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 35:65 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 2,5 g (2R,4R)-etil-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenoxiacetátot kapunk bézs színű amorf porként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

52. példa

2,5 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2-[3-(3-acetil-fenil)ureido]-acetil}-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilát 10 ml metanollal és 5 ml piridinnel készített oldatához 0,4 g hidroxil-amin-hidroklorid 5 ml vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk keverés közben 2 órán keresztül. Az oldószert csökkentett nyomáson, 45 °C hőmérsékleten bepároljuk, a maradékot 100 ml etil-acetáttal felvesszük. A szerves fázist háromszor 50-50 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük A kapott terméket diizopropil-éterrel eldörzsöljük és így 0,5 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2-{3-[(E)-3-(l-hidroxiimino-etil)-fenil]-ureido} -acetil} -2-fenil-tiazolidin-4karboxilátot kapunk szilárd amorf anyagként.

[alfa]²D°= + 54°±l,5° (c=0,61%, CHC1₃).

•H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a vonalak koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 2,1 (s, 3H, CH₃), 7,2-7,6 (m, 8H aromás), 7,7 (bs, 1H, a N-C₆H₄-C 2-es helyzetében), 10,8 (bs, 1H, NOH). NOÉ kölcsönhatást észleltünk a 2,1 ppm-nél a metil- és a 10,8 ppm-nél az oxim NOH között.

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3350, 2975, 2930, 1740, 1650, 1610, 1590, 1560, 1370, 1240,1150, 1105, 7902, 730, 695.

A (2R,4R)-terc-butil-3- {2-[3-(3-acetil-fenil)ureido]-acetil}-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot a 38. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,75 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-1 -il-karboxamido)acetil]-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátból és 1,46 g 3amino-acetofenonból indulunk ki. A kapott olajos maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 2,5 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2-[3-(3-acetil-fenil)-ureido]-acetil}-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk sárga amorf porként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

HU 223 470 Β1

53. példa

A 38. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,3 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-l-il-karboxamido)-acetil]-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátból és 4,7 g tetra-n-butil-ammónium-3-amino-benzil-szulfonátból indulunk ki. A nyersterméket 20 ml acetonban oldjuk és 1,86 g kálium-nonafluor-bután-szulfonát 20 ml acetonnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 18 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 80 ml diizopropil-étert adunk hozzá. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és kétszer 3-3 ml aceton és diizopropil-éter 30 :70 térfogatarányú elegyével mossuk. A kapott terméket acetonitrillel eldörzsöljük és így 0,75 g (2R,4R)-kálium-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzil-szulfonátot kapunk, amely 185 °C-on olvad. [alfa]$=+37,3°±l,4° (C=0,38%, CHC1₃). •H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 3,7 (AB, 2H, CH₂SO₃), 6,9 (bd, 1H, a N-C₆H₄-C 6-os helyzetében), 7,1-7,6 (m, 8H aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-*-ben: 3400,

2980, 2945, 1740, 1660, 1615, 1600, 1560, 1500,

1375,1220,1200,1160,1050, 800,735, 700.

A tetra-n-butil-3-amino-benzil-szulfonátot a 41. példa G bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 11,6 g tetra-n-butil-3-nitrö-benzrl-szulfonátból és 0,3 g 5%-os szénre felvitt palládiumból indulunk ki. így 10,5 g tetra-n-butil-ammónium-3-amino-benzilszulfonátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A tetra-n-butil-ammónium-3-nitro-benzil-szulfonátot a következőképpen állíthatjuk elő: 800 ml vizes, 0,5 mol-os kálium-dihidrogén-foszfát-oldathoz 6,9 g nátrium-3-nitro-benzil-szulfonátot adunk, majd 9,9 g tetran-butil-ammónium-hidrogén-szulfonátot. Az elegyet 500 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 13 g tetra-nbutil-ammónium-3-nitro-benzil-szulfonátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A nátrium-3-nitro-benzil-szulfonátot Purgotti és Monti által a Gazz. Chim. Ital.-ban (30, II., 247) ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

54. példa

A 39. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,5 g (R,S)-metil-2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-terc-butoxikarbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionátból és 0,11 g lítium-hidroxidból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben eldörzsöljük és így 0,25 g (R,S)-2-{3-{3-[2-[(2R,4R)-4-tercbutoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil]ureido}-fenil}-propionsavat kapunk szilárd amorf anyagként.

•H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódás 120 °C-on: 1,4 (d, 3H, CH₃), 3,5 (bm, 1H, Ph-CH-CO₂), 6,9 (bd, 1H, a N-C₆H₄-C 4-es helyzetében), 7,1-7,4 (m, 6H, aromás), 7,7 (bd, 2H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-*-ben: 3385, 2975, 2935, 1735, 1650, 1610, 1560, 1495, 1455, 1370,1240,1155, 785,730,700.

Az (R,S)-metil-2- [3- {3-[2-((2R,4R)-4-terc-butoxikarbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionátot a 38. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,75 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-1 -il-karboxamido)-acetil]-2-fenil-tiazolidin-4-karboxilátból és 3,22 g (R,S)-metil-2-(3-amino-fenil)-propionátból indulunk ki. Olajos maradékot kapunk, amelyet kromatográfiás eljárással tisztítunk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetátot használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 3,1 g (R,S)-metil-2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-tercbutoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]ureido)-fenil)-propionátot kapunk bézs színű amorf porként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (R,S)-metil-2-(3-amino-fenil)-propionátot a 41. példa G bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4 g (R,S)-metil-3-(3-nitro-fenil)-propionátbóI és 0,3 g 5%-os, szénre felvitt palládiumból indulunk ki. így 3,3 g (R,S)-metil-2-(3-amino-fenil)-propionátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (R,S)-metil-3-(3-nitro-fenil)-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g (R,S)-2-(3-nitro-fenil)propionitril 40 ml metanollal készített oldatába 3 órán keresztül áramoltatunk hidrogén-klorid-gázt. A kapott elegyet 30 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, keverés közben. A nem oldódó részeket ezt követően szűréssel elkülönítjük. A szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként petroléter és etil-acetát 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 4 g (R,S)-metil-3-(3-nitro-fenil)-propionátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (R,S)-2-(3-nitro-fenil)-propionitrilt Felder, E. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [13, 559 (1970)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

55. példa

A 41. példa A bekezdése szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,7 g (2R,4R)-terc-butil-2-(4-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilát 20 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából, 1,24 g N,N’-diciklohexil-kar30

HU 223 470 Β1 bodiimid és 1,3 g 2-(indol-2-il-karboxamido)-ecetsav és 40 ml vízmentes acetonitril, valamint 40 ml diklórmetán elegyéből indulunk ki. A kapott terméket diizopropil-éterben átkristályosítjuk és így 1,7 g (2R,4R)-terc-butil-2-(4-fluor-fenil)-3-[2-(indol-2-il-karboxamido)-acetil]-tiazolidin-4-karboxilátot kapunk, amely 176 °C-on olvad.

A 2-(indol-2-il-karboxamido)-ecetsavat Johnson, J. R. és munkatársai által a J. Am. Chem. Soc.-ben [69, 2370 (1947)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

56. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,2 g (2RS,5SR)-N-metil-N-fenil-5-fenil-prolin-amid, 0,94 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsav 25 ml 1,2-diklór-etánnal és 0,33 ml szulfinil-kloriddal készített szuszpenziójából indulunk ki. A kapott terméket acetonitrilben kikristályosítjuk és így 1 g (2RS,5SR)N-metil-1 -[3-(3-metil-fenil)-ureido-acetil]-N-fenil-5-fenilprolin-amidot kapunk, amely 210 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-N-metil-N-fenil-5-fenil-prolin-amidot a 25. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,2 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)N-metil-N-fenil-5-fenil-prolinamid 25 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából és 0,85 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így 1,2 g (2RS,5SR)-N-metilN-fenil-5-fenil-prolin-amidot kapunk, narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A A (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)-N-metil-N-fenil-5-fenil-prolin-amidot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,9 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-prolin és 1,1 ml N-metil-anilin 25 ml vízmentes acetonitrillel készített szuszpenziójához cseppenként 0 °C körüli hőmérsékleten, 2,1 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 15 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keverjük 0 °C körüli hőmérsékleten, majd 20 órán keresztül 20 °C körüli hőmérsékleten. A nem oldódó terméket ezt követően szűréssel elkülönítjük, kétszer 20-20 ml diklór-metánnal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomás nélkül és 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. Pentánban átkristályosítjuk a kapott terméket és így 2,2 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxikarbonil)-N-metil-N-fenil-5-fenil-prolin-amidot kapunk, amely 132 °C-on olvad.

57. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3 g (2RS,5SR)-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il-2-karbonil-pirrolidin, 2 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsav 100 ml 1,2-diklór-etánnal készített szuszpenziójából indulunk ki, amelyhez 0,7 ml szulfinil-kloridot adunk. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk és így

1,5 g (2RS,5SR)-l-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}5-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il-2-karbonil-pirrolidint kapunk, amely 158 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-5-fenil-l,2,3,4-tetrahidrokinol-l-il-2karbonil-pirrolidint a 25. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,1 g (2RS,5SR)-1terc-butoxi-karbonil-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 il-2-karbonil-pirrolidin 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 1,4 ml jód-trimetil-szilánt adunk. így 3 g (2RS,5SR)-5-fenil-l,2,3,4tetrahidrokinol-l-il-2-karbonil-pirrolidint kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-l-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-l ,2,3,4tetrahidrokinol-l-il-2-karbonil-pirrolidint az 56. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban

8.7 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-prolin,

3.8 ml 1,2,3,4-tetrahidrokinolin 75 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából és 6,5 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 45 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. A kapott terméket hexánban kikristályosítjuk, és így 4,1 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxikarbonil)-5-fenil-1,2,3,4-tetrahidrokinol-1 -il-2-karbonil-pirrolidint kapunk, amely 132 °C-on olvad.

58. példa

Az 1. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1.8 g (2RS,5SR)-3,3-dimetil-piperidino-2-karbonil-5-fenil-pirrolidin, 1,3 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]ecetsav 75 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 0,5 ml szulfinil-kloridot adunk. A terméket acetonitrilben kikristályosítjuk és így 0,7 g (2RS,5SR)-3,3-dimetil-piperidino-2-karbonil-l-{2-[3(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-pirrolidint kapunk, amely 150 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-3,3-dimetil-piperidino-2-karbonil-5-fenil-pirrolidint a 25. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 5,0 g (2RS,5SR)-1(terc-butoxi-karbonil)-3,3-dimetil-piperidino-2-karbonil-5-fenil-pirrolidin 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki, amelyhez 1,9 ml jódtrimetit-szilánt adunk. A terméket diizopropil-éterben kikristályosítjuk, és így 1,8 g (2RS,5SR)-3,3-dimetil-piperidino-2-karbonil-5-fenil-pirrolidint kapunk, amely 163 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-1 -(terc-butoxi-karbonil)-3,3-dimetilpiperidino-2-karbonil-5-fenil-pirrolidint az 56. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban

5.8 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)-5-fenil-prolin, 2,6 ml 3,3-dimetil-piperidin 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából, valamint 4,1 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 30 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. A kapott terméket hexánban kikristályosítjuk, és így 4 g (2RS,5SR)-l-(tercbutoxi-karbonil)-3,3-dimetil-piperidino-2-karbonil-5-fenil-pirrolidint kapunk, amely 110 °C-on olvad.

59. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1.9 g (2RS,5SR)-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-N-terc-butil-prolin-amid 20 ml vízmentes tetrahidrofúránnal ké31

HU 223 470 Β1 szített oldatából indulunk ki, és 0,82 ml 3-metil-fenilizocianátot adunk hozzá. A kapott terméket acetonitrilben átkristályosítjuk, és így 0,7 g (2RS,5SR)-N-tercbutil-1 -[3-(3-metil-fenil)-ureido-acetil]-5-fenil-prolinamidot kapunk, amely 169 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-N-terc-butil-prolin-amidot a 2. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,7 g (2RS,5SR)-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-N-terc-butil-5-fenil-prolinamid 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki és 0,95 ml jód-trimetil-szilánt adunk hozzá, így 1,9 g (2RS,5SR)-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-N-tercbutil-prolin-amidot kapunk amorf porként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. •H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, 1,35 [s,

9H, C(CH₃)₃], 1,8-2,4 (bm, 4H, CH₂-CH₂), 2,7,

3,25 és 3,8 (d, 2H, AB, CH₂CO₂), 4,45 (bm, 1H,

CHN), 5,1 (bm, 1H, CHN), 7,2-8 (m, 6H, aromás

NH).

Az 1 -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-N-tercbutil-5-fenil-prolin-amidot a 2. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,8 g (2RS,5SR)-N-terc-butil-5-fenil-prolin-amid, 1,28 g 2terc-butoxi-karbonil-amino-ecetsav 50 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából indulunk ki, és ehhez

1,5 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 25 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatát adjuk. A kapott terméket petroléterben kikristályosítjuk és így 2,7 g l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-N-terc-butil-5-fenil-prolinamidot kapunk, amely 117 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-N-terc-butil-5-fenil-prolin-amidot a 25. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,5 g (2RS,5SR)-l-(terc-butoxi-karbonil)-Nterc-butil-5-fenil-prolin-amid 50 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki, és 2,1 ml jódtrimetil-szilánt adunk hozzá. így 1,8 g (2RS,5SR)-Nterc-butil-5-fenil-prolin-amidot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-l-terc-butoxi-karbonil-N-tercbutil-5-fenil-prolin-amidot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,9 g (2RS,5SR)-l-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-prolin 50 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten, 1,8 g N,N’-karbonil-diimidazolt adunk. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 1 ml terc-butilamint adunk hozzá és visszafolyató alkalmazásával forraljuk 5 órán keresztül keverés közben. A reakcióelegyet lehűtjük és 100 ml diklór-metánnal hígítjuk, kétszer 50-50 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal, majd háromszor 50-50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 3 g (2RS,5SR)-l-terc-butoxikarbonil-N-terc-butil-fenil-prolin-amidot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

60. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

10,6 g cisz-metil-3- {3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin- 1-il)2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetát 150 ml metanollal készített oldatából és 1,7 g kálium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatából indulunk ki, a kapott terméket etanolban átkristályosítjuk és így 1,2 g cisz-3-{3-(2-(2,5difenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil-ecetsavat kapunk, amely 152 °C-on olvad.

A cisz-metil-3- {3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)-2oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,45 g cisz-2,5-difenil-pirrolidin, 5,32 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]-ecetsav és 4,2 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 40 ml acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. Kezelés után 10,6 g cisz-metil-3- {3-[2(2,5-difenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenilacetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]-ecetsavat az 1. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 9,42 g glicin, 34,69 g kálium-karbonát, 220 ml vízzel készített elegyéből és 24 g metil-3izocianát-fenil-acetát 170 ml 1,4-dioxánnal készített oldatából indulunk ki. Kezelés után a kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk, és így 46,85 g 2-(3-(3metoxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]-ecetsavat kapunk, amely 136 °C-on olvad.

61. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

4,8 g cisz-etil-3-{3-{3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin-1-il)2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionát 25 ml metanollal készített oldatából és 0,25 g kálium-hidroxid 5 ml vízzel készített oldatából induíunk ki. Kezelés után 0,9 g cisz-3- {3- {3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)-2 oxo-etilj-ureido}-fenil }-propionsavat kapunk, amely 170 °C-on olvad.

A cisz-etil-3- {3- {3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)2-oxo-etilJ-ureido}-fenil}-propionátot a 41. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 0,68 g cisz-2,5difenil-pirrolidin, 0,9 g 2-{3-[3-(2-etoxi-karbonil-etil)fenil]-ureido}-ecetsav és 0,63 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 6 ml acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 1,8 g cisz-etil-3-{3-{3-(2-(2,5difenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionátot kapunk, amely tisztítás nélkül használható fel a további szintézisek során.

A 2-{3-[3-(2-etoxi-karbonil-etil)-fenil]-ureido}ecetsavat az 1. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 0,44 g glicin, 1,63 g kálium-karbonát 10 ml vízzel készített és 1,3 g etil-3-(3-izocianát-fenil)propionát 8 ml 1,4-dioxánnal készített elegyéből indulunk ki. Kezelés után 0,9 g 2-{3-[3-(2-etoxi-karbonil-etil)-fenil]-ureido}-ecetsavat kapunk szilárd amorf anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

HU 223 470 Β1

Az etil-3-(3-izocianát-fenil)-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő: 3 g etil-3-(3-fenil)-propionát 60 ml toluollal készített oldatában 0,45 g szenet szuszpendálunk, ezt követően 30 perc alatt 2,36 g bisz(triklór-metil)-karbonát 20 ml toluollal készített és -20 °C-ra lehűtött oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezt követően 110 °C-on hevítjük 2 óra 30 percen keresztül, majd 20 °C hőmérsékletre lehűtjük, celiten át szűrjük, és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 3,5 g etil3-(3-izocianát-fenil)-propionátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

62. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,2 g (2RS,5SR)-metil-3-{3-{2-[2-(2-metoxi-fenil)-5fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-ureido} -fenil-acetát 20 ml metanollal készített oldatából és 0,19 g káliumhidroxid 4 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. Kezelés után a kapott terméket dietil-éterben kikristályosítjuk és így 0,6 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-metoxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenilecetsavat kapunk, amely 140 °C-on olvad.

A cisz-metil-3- {3- {2-[2-(2-metoxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,57 g (2RS,5SR)-2-(2-metoxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin, 0,6 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]ecetsav és 0,46 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 4,5 ml acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 1,2 g (2RS,5SR)-metil-3-{3-{2-[2-(2-metoxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenilacetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A A (2RS,5SR)-2-(2-metoxi-fenil)-5-fenil-pirrolidint a következőképpen állíthatjuk elő: 2,25 g N-benzil-o-metoxi-benzaldimin 20 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához cseppenként, keverés közben 12,8 ml, hexános, 1,6 mol-os butil-lítium-oldatot adunk -78 °C körüli hőmérsékleten. Hagyjuk 20 °C körüli hőmérsékletre melegedni, majd 40 órán keresztül keverjük a reakcióelegyet, ezután 100 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldatba öntjük és először 50 ml, majd kétszer 2525 ml diizopropil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson, 35 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradékot 25 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldatban oldjuk és 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. Ezt követően 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük, és az oldatot háromszor 25-25 ml diizopropil-éterrel mossuk, a pH-értékét 9-re állítjuk be vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal, a terméket háromszor 25-25 ml diizopropil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 2525 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 35 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként petroléter és diizopropil-éter 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 0,9 g (2RS,5SR)-2-(2-metoxi-fenil)-5-fenil-pirrolidint kapunk amorf szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

B Az N-benzil-o-metoxi-benzaldimint a következőképpen állíthatjuk elő: 60 ml o-metoxi-benzaldehid, 55 ml benzil-amin és 50 mg p-toluolszulfonsav 150 ml toluollal készített oldatát 3 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával úgy, hogy a keletkezett vizet Dean-Stark-készülék segítségével összegyűjtjük, majd hagyjuk 20 °C körüli hőmérsékletre lehűlni, a szerves fázist 100 ml vizes, telített nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A kapott terméket desztilláljuk és így 57,3 g N-benzil-o-metoxi-benzaldimint kapunk, 155 és 159 °C között desztillál, 130 Pa nyomáson.

63. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,46 g (2RS,5SR)-metil-3-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-acetát 10 ml metanollal készített oldatából és 0,1 g kálium-hidroxid 2 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után etanolban kikristályosítjuk a terméket, és így 0,2 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5-fenilpirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-ecetsavat kapunk, amely 166 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-metil-3-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,48 g (2RS,5SR)-2-(3-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin, 0,54 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]-ecetsav és 0,42 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 5 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 0,73 g (2RS,5SR)-metil-3-{3-{2-[2(3-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} ureido}-fenil-acetátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-2-(3-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidint a 62. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,22 g N-benzil-m-hidroxi-benzaldimin 40 ml tetrahidrofuránnal készített oldatából és 33,6 ml hexános, 2,5 M butil-lítium-oldatot adunk hozzá. A kezelés után 3,3 g (2RS,5SR)-2-(3-hidroxi-fenil)-5-fenilpirrolidint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az N-benzil-m-hidroxi-benzaldimint a 62. példa A bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 61,1 g 3hidroxi-benzaldehid és 55 ml benzil-amin 450 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után

100,3 g N-benzil-m-hidroxi-benzaldimint kapunk, amely 151 °C-on olvad.

64. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4 g cisz-benzil-4-{3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-l-il)-2oxo-etil]-ureido}-fenil-acetát 65 ml metanollal készített

HU 223 470 Β1 oldatából és 0,61 g kálium-hidroxid 12 ml vízzel készített oldatából indulunk ki, a kezelés után 1,8 g cisz-4{3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido] -fenil-ecetsavat kapunk, amely 221 °C-on olvad. 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben), 1,4-2,4 (m, 4H, CH₂-CH₂), 3,3 (s, 2H,

CH₂CO₂), 3,2 és 3,8 (ABX, 2H, CH₂NH), 5,1 (m,

2H, 2CHN), 6,1 (t, 1H, lecserélhető, NH), 6,9 (d,

2H, aromás para-helyzetben), 7,1 -7,4 (m, 12H, aromás), 8,6 (s, 1H lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3375,

3095, 3070, 3035, 2980, 2880, 1735, 1700, 1630,

1610,1515, 1450, 1560, 805, 760, 705.

A cisz-benzil-4-{3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-l-il)2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,7 g cisz-2,5-difenil-pirrolidin, 2,6 g 2-[3-(4-benzil-oxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]-ecetsav és 1,6 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 15 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 4 g cisz-benzil-4{3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} fenil-acetátot kapunk hab alakjában, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A 2-[3-(4-benzil-oxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]ecetsavat az 1. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,68 g glicin, 4,1 g nátrium-hidrogén-karbonát 150 ml vízzel készített elegyéből és 13 g benzil-4-izocianát-fenil-acetát 60 ml 1,4-dioxánnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 5,2 g 2-[3(4-benzil-oxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]-ecetsavat kapunk, amely 192 °C-on olvad.

A A benzil-4-izocianát-fenil-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,9 ml triklór-metil-klór-formiát 50 ml toluollal készített oldatában 1 g szenet szuszpendálunk, majd 15 perc alatt -25 °C körüli hőmérsékleten 11,8 g benzil-4-amino-fenil-acetát 150 ml toluollal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 25 °C körüli hőmérsékleten keverjük 2 órán keresztül, majd 110 °C-on hevítjük 2 órán keresztül. A reakcióelegyet 25 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és nitrogéngázt áramoltatunk át rajta, hogy gázmentesítsük, papírszűrőn átszűrjük, csökkentett nyomáson, 52 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. így 15,4 g benzil-4-izocianát-fenil-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A benzil-4-amino-fenil-acetátot Zurabyan, E. és munkatársai által az Izv. Akad. Neuk. SSSR Ser. Khim.-ben [(11), 2036 (1964)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

65. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3,5 g (2RS,5SR)-metil-3-{3{2-[2-(2-metil-fenil)-5-fenil-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-acetát 60 ml metanollal készített oldatából és 0,56 g káliumhidroxid 11 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. Kezelés után a kapott terméket etil-acetátban átkristályosítjuk és így 2,2 g (2RS,5SR)-3-{3{2-[2-(2-metil-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenilecetsavat kapunk, amely 133 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-metil-3-{3 {2-[2-(2-metil-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido] -fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,6 g (2RS,5SR)-2-(2-metil-fenil)-5-fenil-pirrolidin, 1,8 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)ureido]-ecetsav és 1,4 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 15 ml acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 3,5 g (2RS,5SR)-metil-3-{3{2-[2-(2-metil-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-ureido] -fenil-acetátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-2-(2-metil-fenil)-5-fenil-pirrolidint a 62. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,18 g N-benzil-o-metil-benzaldimin 40 ml tetrahidrofiiránnal készített oldatából és 25,6 ml hexános,

2,5 mol-os butil-lítium-oldatból indulunk ki. A kezelés után 1,7 g (2RS,5SR)-2-(2-metil-fenil)-5-fenil-pirrolidint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az N-benzil-o-metil-benzaldimint Padva, A. és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc.-ben [91 2653 (1969)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

66. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,8 g (2RS,5SR)-etil-3-{3{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5-(3metoxi-fenil)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil]-ureido] -benzoát 30 ml metanollal készített oldatából és 0,29 g kálium-hidroxid 6 ml vízzel készített oldatából indulunk ki, a kapott terméket dietil-éterben kikristályosítjuk, és így 1 g (2R*,5S*)-3-{3{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil}-ureido} -benzoesavat kapunk, amely 172 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-etil-3-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}ureidoj-benzoátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,3 g (2RS,5SR)-2-(3hidroxi-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin, 1,3 g 2-[3(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsav és 1,0 g N,N’diciklohexil-karbodiimid 11 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,8 g (2RS,5SR)-etil-3-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil] -ureido] -benzoátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-2-(3-hidroxi-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)pirrolidint a 62. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 7,2 g N-[(3-hidroxi-fenil)-metilén]-(3-metoxi-fenil)-metil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatából és 50,4 ml hexános, 2,5 M butil-lítium-oldatból indulunk ki. A kezelés után 4,5 g (2RS,5SR)-2-(3-hidroxi-fenil)-5-(3-metoxi-fenil)-pirrolidint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során. Az N-[(3-hidroxi-fenil)-metilén]-(3-metoxi-fenil)-metil-amint a 62. példa B bekezdése szerint állíthatjuk elő, azonban 13,2 g 3-hidroxi-benzaldehid és 13,7 g m-metoxi-benzil-amin 90 ml toluollal készített oldatából indulunk ki. A kezelés után

20,7 g N-[(3-hidroxi-fenil)-metilén]-(3-metoxi-fenil)-metil-amint kapunk, amely 103 °C-on olvad.

HU 223 470 Β1

A 2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsavat az 1. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 9,85 g glicin, 11 g nátrium-hidrogén-karbonát 150 ml vízzel készített oldatából és 25 g etil-3-izocianát-benzoátból indulunk ki. A kezelés után 16 g 2-[3(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsavat kapunk, amely 174 °C-on olvad.

67. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,8 g (2RS,5SR)-benzil-4-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-acetát 30 ml metanollal készített oldatából és 0,27 g káliumhidroxid 6 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után a kapott terméket dietil-éterben kikristályosítjuk és így 0,5 g (2RS,5SR)-4-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} fenil-ecetsavat kapunk, amely 260 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-benzil-4-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,4 g (2RS,5SR)-2-(3-hidroxi-fenil)5-fenil-pirrolidin, 2,0 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metilfenil)-ureido]-ecetsav és 1,2 gN,N’-diciklohexil-karbodiimid 11 ml acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 1,8 g (2RS,5SR)-4-{3-{2-[2-(3-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il}-2-oxo-etil} -ureido} fenil-acetátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

68. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,3 g cisz-terc-butil-{4-{3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-lil)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-tio}-acetát 20 ml metanollal készített oldatából és 0,17 g kálium-hidroxid 4 ml vízzel készített oldatából indulunk ki, kezelés után 0,5 g cisz- {4- {3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]ureido}-fenil-tio}-ecetsavat kapunk, amely 200 °C-on olvad.

H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, d ppm-ben), 1,8-2,4 (m, 4H, CH₂-CH₂), 3,35 (s, 2H, CH₂S), 3,3 és 3,85 (ABX, 2H, CH₂N), 5,1 (m, 2H, 2CHN), 6,5 (t, 1H lecserélhető, NH), 7,1-7,4 (m, 14H, aromás), 9 (s, 1H, lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3400, 3090, 3060, 3030, 2975, 2875, 1640, 1595, 1540, 1495,1450, 1400, 825, 760, 700.

A cisz-terc-butil-{4- {3-(2-(2,5-difenil-pirrolidinl-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-tio}-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,46 g 2,5-difenil-pirrolidin, 0,7 g 2-[3-(4-terc-butoxikarbonil-metil-tio-fenil)-ureido]-ecetsav és 0,42 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 5 ml acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 1,3 g ciszterc-butil- {4- {3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 -il)-2oxo-etil]-ureido}-fenil-tio}-acetátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A 2-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-metil-tio-fenil)ureidoj-ecetsavat az 1. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,65 g glicin, 2,4 g kálium-karbonát 15 ml vízzel készített oldatából és 2,3 g terc-butil-(4-izocianát-fenil-tio)-acetát 12 ml 1,4-dioxánnal készített oldatából indulunk ki. A kezelés után

1,7 g 2-[3-(4-terc-butoxi-karbonil-metil-tio-fenil)ureidoj-ecetsavat kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A terc-butil-(4-izocianát-fenil-tio)-acetátot a 64. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,1 gterc-butil-(4-amino-fenil-tio)-acetát 117 ml toluollal készített oldatából, 0,26 g szénből és 1,56 ml triklór-metil-klór-formiát 30 ml toluollal készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 2,3 g terc-butil-(4izocianát-fenil-tio)-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A terc-butil-(4-amino-fenil-tio)-acetátot a 17. példában az etil-(3-amino-fenil-tio)-acetát előállításakor írtuk le, azonban 5 g 4-amino-tiofenol és 6,4 ml terc-butil-bróm-acetát 80 ml etanollal készített oldatából indulunk ki. így 7,45 g terc-butil-(4-amino-fenil-tio)-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

69. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,8 g (2RS,5SR)-etil-3-{3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoát 15 ml metanollal készített oldatából és 0,27 g kálium-hidroxid 3 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után a terméket diizopropil-éterben kikristályosítjuk, és így 0,21 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoesavat kapunk, amely 160 °C-on olvad.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆, d ppm-ben), 1,8-2,5 (2m, 4H, CH₂-CH₂), 3,3 és 4 (ABX, 2H, CH₂N), 5,2 (m, 2H, 2CHN), 6,7-7,4 (m, 13H, aromás), 6,8 (bt) 9 (s) 9,8 (bs) 12,8 (vbs) (4H lecserélhető, 1OH, 1CO₂H és 2NH).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-'-ben: 3400, 3070, 2980, 1695, 1630, 1560, 1490, 1460, 760, 700, 685.

A (2RS,5SR)-etil-3-{3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,5 g (2RS,5SR)-2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin, 0,56 g 2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsav és 0,43 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 7,5 ml acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 0,85 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidint a következőképpen állíthatjuk elő: 8,6 ml diizopropil-amin 60 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához 10 perc alatt -78 °C hőmérsékletű 24 ml

2,5 mol-os butil-lítium-oldatot adunk. A reakcióelegyet keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten 15 percen át, majd -70 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. Ekkor

HU 223 470 Β1 perc alatt -70 °C hőmérsékletű 4,2 g N-benzil-o-hidroxi-benzaldimin 5 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát adjuk. Az oldatot 10 percen keresztül keverjük -70 °C hőmérsékleten, majd hagyjuk 20 °C hőmérsékletre felmelegedni. Ezt követően a reakcióelegyet etilénnel telítjük úgy, hogy 40 órán keresztül etilént áramoltatunk át rajta, majd 150 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldatba öntjük és először 100 ml, majd kétszer 50-50 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 35 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradékot 150 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldatban oldjuk, az oldatot 1 percen keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával. 20 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és háromszor 100-100 ml dietil-éterrel mossuk. A pH-értékét 11-re állítjuk be vizes, 4 M nátrium-hidroxid-oldattal, majd a terméket háromszor 75-75 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és kétszer 5050 ml vízzel mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson 35 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán, majd diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 45 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 0,5 g (2RS,5SR)-2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az N-benzil-o-hidroxi-benzaldimint a 62. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 21,2 ml 2-hidroxi-benzaldehid és 22 ml benzil-amin 180 ml toluollal készített oldatából indulunk ki. Kezelés után 38,2 g N-benzil-o-hidroxi-benzaldimint kapunk szilárd anyagként, amely 50 °C alatti hőmérsékleten olvad.

70. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,4 g (2RS,5SR)-metil-3-{3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-acetát 30 ml metanollal készített oldatából és 0,49 g káliumhidroxid 6 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. Kezelés után a terméket diizopropil-éterben kikristályosítjuk és így 0,45 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenilecetsavat kapunk, amely 165 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-metil-3- {3- {2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido }-fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,8 g (2RS,5SR)-2-(3-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin, 2 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)ureidoj-ecetsav és 1,55 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 30 ml acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. Kezelés után 1,4 g (2RS,5SR)-metil-3-{3-{2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} fenil-acetátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

71. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,2 g (2S,5R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}ureido}-benzoátból és 1,0 ml 1 M tetrabutil-ammóniumfluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket 25 ml etil-acetátban oldjuk és kétszer 5-5 ml vizes, 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisok pHértékét 2-re állítjuk be vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és kétszer 5-5 ml desztillált vízzel mossuk, majd a levegőn szárítjuk. így 0,12 g (2S,5R)-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} bezoesavat kapunk, amely 160 °C-on olvad. [alfa]²D°=-10,7°±l,l^o (c=0,43%, CH₃OH). •H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, d ppm-ben,

J Hz-ben): 1,5 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 1,8-2,5 (m, 4H,

-CH₂-CH₂), 3,6 és 4,1 (2dds, J=17,5 és 5,1, 2H,

N-CO-CH₂-N), 4,26 (dd, J=9 és 8, 1H,

N-CH-COO-), 5,52 (d, J=8,5, 1H, N-CH-Ar),

6,38 (t, J=5,1H, -NH-CO-), 7,0-7,7 (m, 7H, aromás), 7,68 (s, 1H, N-CH=), 8 (bs, 1H a NH-Ph-COO 2-es helyzetében), 9,03 (éles csúcs, 1H, Ph-NH-CO-), 11,05 (éles csúcs, 1H, -NH-), NOÉ kölcsönhatás az indol N-CH= csoportja és a pirrolidin 5-ös helyzetében lévő proton között.

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹-ben: 3380,

2980, 2935, 2700-2250 (széles sáv), 1720-1695 (széles sáv), 1635, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370,

1155,745,685.

A (2S,5R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,5 g (2S,5RS)-terc-butil-5-(indol-3-il)-2-pirrolidin-karboxilátból, 0,59 g 2{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}ecetsavból és 0,36 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk, a diasztereoizomerek elegyét tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson és 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A kapott maradékot másodszor is kromatográfiás eljárásnak vetjük alá szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán elegyét használjuk (az etil-acetátot növekvő arányban). A két diasztereoizomert tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,20 g (2S,5R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -benzoátot kapunk (az első elúció terméke) és 0,26 g (2S,5S)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-4-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -benzoátot kapunk (a második elúció terméke).

A (2S,5RS)-terc-butil-5-(indol-3-il)-2-pirrolidinkarboxilátot a 48. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,7 g (2S,5R)-terc-butil-l-tercbutoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-2-pirrolidin-karboxi36

HU 223 470 Bl látból és 0,25 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így 0,50 g (2S,5RS)-terc-butil-5-(indol-3-il)-5-pirrolidinkarboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5R)-terc-butil-1 -terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-2-pirrolidin-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 10,0 g (2S,5RS)-terc-butil-l-terc-butoxi-karbonil-5-metoxi-2-pirrolidin-karhoxilát és 0,6 g p-toluolszulfonsav 100 ml vízmentes diklór-metánnal készített oldatához, amelyet 5 °C-ra lehűtünk, 3,5 g indol 30 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegy hőmérsékletét 25 °C-ra hagyjuk melegedni és két órán keresztül keveqük ezen a hőmérsékleten, majd 40 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával hidrolizáljuk. A szerves fázist leöntjük és a vizes fázist kétszer 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat összegyűjtjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 30 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 35 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket diizopropil-éterben eldörzsöljük és így 1,2 g (2S,5R)-terc-butil-l-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-2-pirrolidin-karboxilátot (az első elúció terméke) kapunk, amely 214 °C-on olvad és 0,8 g (2S,5S)-terc-butil-l-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-2-pirrolidin-karboxilátot (a második elúció terméke) kapunk, amely 194 °C-on olvad.

72. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,25 g (2S,5S)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} ureidoj-benzoátból és 1,5 ml 1 M tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket 25 ml etil-acetátban oldjuk és kétszer 10-10 ml vizes, 0,1 M nátrium-hidroxid-oldattal extraháljuk. A vizes fázisok pH-értékét 2-re állítjuk be vizes, 1 M hidrogénklorid-oldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 5-5 ml desztillált vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 0,09 g (2S,5S)-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-5-(indol-3-il)-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}ureido}-bezoesavat kapunk amorf porként.

[alfajt=-42,9° ±1,5° (c=0,503%, CH₃OH). 'H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-d₆, d ppm-ben, J Hz-ben): 1,44 [s, 9H, -C(CH₃)₃],

1,7-2,4 (m, 4H, -CH₂-CH₂), 3,59 és 3,99 (2dd,

J= 18 és 6, 2H, NCO-CH₂-N), 4,55 (dd, J=9, 1H,

N-CH-COO-), 5,53 (d, J=8, 1H, N-CH-Ar),

6,3 (t, J=6,l Hz, 1H, -NH-CO-), 6,9-7,6 (m,

7H, aromás), 7,15 (bs, 1H, N-CH=), 7,94 (s széles, 1H a NH-Ph-COO 2-es helyzetében), 8,95 (éles csúcs, 1H, Ph-NH-CO-), 11,02 (éles csúcs, 1H, -NH-), 12,75 (éles csúcs, 1H, COOH). Két NOÉ kölcsönhatás észlelhető az indol N-CH= csoportja és a pirrolidin 2-es és 5-ös helyzetű protonjai között.

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3385,

2975, 2930, 2700-2250 (széles sáv), 1730, 1690,

1640, 1560, 1490, 1460, 1395, 1370, 1155, 740, 685.

73. példa

A 38. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

4.84 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-l-il-karboxamido)-acetil]-2-fenil-4-tiazolidin-karboxilátból és

8.85 g (R,S)-tetra-n-butil-ammónium-l-(3-amino-fenil)-etánszulfonátból indulunk ki. A nyersterméket, amelyet tetra-n-butil-ammónium sója alakjában kapunk, 20 ml acetonban oldjuk, és az oldathoz 2,5 g kálium-nonafluor-bután-szulfonát 15 ml acetonnal készített oldatát adjuk. 2 órán keresztül keveqük 25 °C körüli hőmérsékleten, és 220 ml diiizopropil-étert adunk hozzá. A nem oldódó terméket szűréssel elkülönítjük, kétszer 3-3 ml aceton és diizopropil-éter 30:70 térfogatarányú elegyével mossuk, és kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 85:15 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket acetonitrilben eldörzsöljük és így 0,40 g (R,S)-kálium-l-{3-{3-[2-(2R,4R)-4terc-butoxi-karbonil-2-fenil-tiazolidin-3-il-2-oxo-etil]ureido}-fenil}-etánszulfonátot kapunk szilárd anyagként, (A és B forma elegye), amely 240 °C-on olvad. [alfa]$=±5O,l°±l,5° (c=0,57%, CH₃OH). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-d₆ + néhány csepp CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on:

1,44 [m, 12H, -C(CH₃)₃ és CH₃], 3,28 és 3,45 (2dd, J= 12,5 és 6,2H, S-CH₂-), 3,7 (m, 2H, -CH és a N-COCH₂-N lH-je), 4,05 (d, J= 17, 1H, a N-COCH₂-N másik H-je), 5,0 (t, J=6, 1H, N-CH-COO), 6,4 (s, 1H, S-CH-N), 6,97 (d széles, J=8, 1H, a CO-NH-Ph 4-es helyzetében), 7,08 (t, J=8, 1H, a CO-NH-Ph 5-ös helyzetében), 7,2-7,5 (m, 5H, aromás), 7,64 (bd, J=8, 2H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3370,

2970, 2920, 2870, 1725, 1655, 1610, 1590, 1555,

1490, 1450, 1365, 1150, 1025, 725, 695.

Az (R, S)-tetra-n-butil-ammónium-1 -(3-amino-fenil)-etánszulfonátot a 41. példa G bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 22,4 g (R,S)-tetra-n-butil-ammónium-1 -(3 -nitro-fenil)-etánszulfonátból és 0,8 g 5%-os szénre felvitt palládiumból indulunk ki. így 20,7 g tetra-n-butil-ammónium-l-(3-amino-fenil)-etánszulfonátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (R,S)-tetra-n-butil-ammónium-1 -(3-nitro-fenil)-etánszulfonátot a következőképpen állíthatjuk elő:

9,45 g nátrium-szulfit 125 ml desztillált vízzel készített oldatához 11,5 g 3-(l-bróm-etil)-5-nitro-benzolt adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül hevítjük 70 °C hőmérsékleten, majd 25 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük és 1450 ml vizes, 0,5 M kálium-dihidrogén-foszfát-oldatba átöntjük. Ezt követően 17,8 g tetra-n-butil-ammó37

HU 223 470 Β1 nium-hidrogén-szulfátot adunk hozzá és az elegyet 300 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázist háromszor 300-300 ml vízzel és 300 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 22,4 g (R,S)-tetra-n-butil-ammónium-1 -(3-nitro-fenil)-etánszulfonátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (R,S)-3-(l-bróm-etil)-nitro-benzolt Felder, E. és munkatársai által a J. Med. Chem.-ben [13, 559 (1970)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

74. példa

A 38. példában ismertetett eljárás szerint dolgozunk, azonban 2,42 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-l-ilkarboxamido)-acetil]-2-fenil-4-tiazolidin-karboxilátból és 1,4 g l-(3-amino-fenil)-etanolból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 75:25 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. Acetonitrilben átkristályosítjuk a kapott terméket és így 0,62 g (2R,4R)-terc-butil-3- {2- {3-[(R,S)-3-( 1 -hidroxi-etil)-fenil]-ureido} -acetil} -2-fenil-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk, amely 160 °C-on olvad (A és B forma elegye). [alfa]j?=+60,7° ±1,3° (c=0,51%, DMF).

'H-NMR-spektrum (200 MHz, + néhány csepp

CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,35 (d, J=6,5, 3H, -CH₃), 1,5 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,29 és

3,45 (2dd, J= 12,5 és 6, 2H, S-CH₂-), 3,72 (bd, a N-COCH₂-N lH-je), 4,06 (d, J=17, 1H, a N-COCH₂-N másik H-je), 4,68 (q, J=6,5, 1H, -CH-O-), 5,0 (t, J=6, 1H, N-CH-COO), 6,4 (s, 1H, S-CH-N), 6,93 (d széles, J=8, 1H, a CO-NH-Ph-n 4-es helyzetben), 7,14 (t, J=8, 1H, 5-ös helyzetben a CO-NH-Ph-n), 7,22 (dd, J=3 és 2,5,1H, 2-es helyzetben a CO-NH-Ph-n), 7,2-7,5 (m, 4H, aromás), 7,64 (bd, J=8,2H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3350,

2975, 2930, 1740, 1660, 1615, 1590, 1560, 1480,

1445,1365, 1155,1060,730,705,700.

75. példa

A 34. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,0 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-fenil-4-tiazolidin-karboxilátból és 1,6 g 4-klór-3-trifluor-metil-fenil-izocianátból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °Con szárazra betöményítjük. A kapott terméket 20 ml hexánnal eldörzsöljük és így 0,7 g (2R,4R)-terc-butil-3{2-[3-(4-klór-3-trifluor-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2fenil-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk, amorf porként. [alfa]j?= +58,2°± 1,3° (c=0,49%, CH₃OH).

'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 130 °C-on: 1,53 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,29 és 3,47 (2dd, J= 12,5 és 6,5, 2H, S-CH₂-), 3,73 (éles csúcs, a N-COCH₂-N 1Hje), 4,10 (dd, J= 17,5 és 4, 1H, a N-COCH₂-N másik H-je), 5,0 (éles csúcs, 1H, N-CH-COO), 6,33 (éles csúcs, 1H, -NHCO-), 6,4 (s, 1H, S-CH-N), 7,2-7,8 (m, 7H, aromás), 7,97 (bs, a CO-NH-PhΙΗ-je 2-es helyzetben), 8,98 (éles csúcs, 1H, -CO-NH-Ph).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3375, 2980, 2930, 2875, 1740, 1640, 1595, 1550, 1485, 1455,1370, 1325, 1175, 1150, 895, 730, 695.

76. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,37 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-metil-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátból és 4,6 ml 1 M tetrabutilammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket 25 ml telített, nátirum-hidrogén-karbonát-oldatban oldjuk és 25 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pHértékét 2-re állítjuk be vizes, 4 M hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük és desztillált vízzel mossuk, amíg a víz semlegessé nem válik, majd a levegőn szárítjuk. így 0,89 g (2R,4R)-3- {3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-metil-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoesavat kapunk, amely 152 °C-on olvad.

[alfa]$=+70,3°±l,9° (c=0,53%, DMF).

Ή-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆ + néhány csepp CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 110 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 110 °C-on: 1,56 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 2,42 (s, 3H, Ar-CH₃), 3,28 és 3,48 (2dd, J=12 és 6,5, 2H, S-CH₂-), 3,65 (éles csúcs, 1H, a N-COCH₂-N lH-je), 4,05 (d, J=17,5, 1H, a N-COCH₂-N másik H-je), 4,98 (t, J=6,5, 1H, N-CH-COO), 6,24 (éles csúcs, 1H, -NH-CO-), 6,46 (s, 1H, S-CH-N), 7,10-7,65 (éles csúcs, 1H, a S-CH-Ph 6-os helyzetében), 8,0 (dd, J=2 és 3, 1H, a CO-NH-Ph- 2-es helyzetében), 8,67 (éles csúcs, 1H, -CO-NH-Ph).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm'-ben: 3380, 2980, 2935, 2700-2250 (széles sáv), 1715-1695 (széles sáv), 1655, 1610, 1595, 1560, 1490, 1370, 1155, 760, 745, 685.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3- {3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-metil-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 41. példa A bekezdésében ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 2,1 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-metil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 2,5 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxi-karbonil)-fenil]-ureido}-ecetsavból, valamint

1,6 g Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk.

HU 223 470 Β1

A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,7 g (2R,4R)-2- trimetil-szilil-etil-3-{2-{2-[4terc-butoxi-karbonil-2-(2-metil-fenil)-tiazolidin-3-il]2-oxo-etil}-ureido }-benzoátot kapunk szilárd amorf anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-metil-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 10,0 g (2RS,4R)-2-(2-metil-fenil)-4-tiazolidin-karbonsav 130 ml kloroformmal készített oldatából és 3,0 ml tömény kénsavoldatból, valamint feleslegben lévő izobuténból indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 3,8 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-metil-fenil)-4tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, ami a (2R,4R)és a (2S,4R)-izometjeinek elegye, ezt tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A(2RS,4R)-2-(2-metil-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 12,5 g L-ciszteinből és 12,0 ml 2-metil-benzaldehidből indulunk ki. így 18,4 g (2RS,4R)-2(2-metil-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat kapunk, amely 167 °C-on olvad, és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

77. példa

0,95 g (2R,4R)-metil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}fenil-acetát 6 ml víz és metanol 30:70 térfogatarányú elegyével készített oldatához 25 °C körüli hőmérsékleten 0,12 g kálium-hidroxidot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd körülbelül a felére betöményítjük csökkentett nyomáson. A kapott oldatot 40 ml vízzel hígítjuk, kétszer 30-30 ml etil-éterrel mossuk, majd a pH-értékét 2-re állítjuk be 2,1 ml vizes, 1 M kénsavoldattal. A nem oldódó részeket szűréssel elkülönítjük és kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. Az így kapott amorf terméket (0,26 g) vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Ezt az oldatot savassá tesszük vizes, 1 M kénsavoldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és háromszor 10-10 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 0,26 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenilecetsavat kapunk, amely 110 °C-on olvad. [alfa]²D°=+51,l°±l,6° (c=0,528%, DMF). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆+néhány csepp CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °Con, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,55 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,34 és 3,52 (2dd, J=12,5 és 6,5,

2H, S-CH₂-), 3,51 (s, 2H, ArCH₂COO-), 3,8 és 4,07 (2d, J=17,5, 2H, N-COCH₂-N), 5,02 (t, J=6,5, 1H, N-CH-COO), 6,55 (s, 1H, S-CH-N),

6,85 (bd, J=8, 1H, 4-es helyzetben a CO-NH-Phn), 7,05-7,4 (m, 6H, aromás), 7,93 (bt, J=8,5, 1H,

6-os helyzetben a S-CH-Ph-n).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380, 2980, 2930, 2700-2250 (széles sáv), 1735, 1650, 1615, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1250, 1155, 760, 705.

A (2R,4R)-metil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-acetátot a 41. példa A bekezdésében ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 1,46 g (2RS,4R)terc-butil-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból,

1,37 g 2-{3-[3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil]-ureido}ecetsavból és 1,15 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,95 g (2R,4R)-metil-3-{3-{2-[4-tercbutoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-fenil-acetátot kapunk szilárd amorf anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

78. példa

A 77. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

0,76 g (2R,4R)-metil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil2-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} fenil-acetát 6 ml víz és metanol 30:70 térfogatarányú elegyével készített oldatából és 0,09 g kálium-hidroxidből indulunk ki. A nyersterméket (0,45 g) 7,5 ml vizes, 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az így kapott oldatot kétszer 10-10 ml dietil-éterrel mossuk, a pH-értékét 2-re állítjuk be, vizes, 1 M kénsavoldattal, kétszer 20-20 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. Ezt követően diizopropil-éterrel eldörzsöljük és 0,25 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2(2-metoxi-fenil)-tiazolidin-3-il}-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsavat kapunk amorf anyagként.

[alfa]²D°=+6,4°±l,0° (c=0,466%, CHC1₃). 'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆+néhány csepp CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °Con, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,55 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,22 és 3,45 (2dd, J= 12,5 és 7, 2H, S-CH₂-), 3,51 (s, 2H, ArCH₂COO-), 3,65 (bd az N-COCH₂-N lH-je), 3,93 (s, 3H, -OCH₃), 4,05 (d, J= 17,5, 1H, az N-COCH₂-H másik H-je), 4,91 (t, J=7, 1H, N-CH-COO), 6,5 (s, 1H, S-CH-N),

6,85 (bd, J=8, 1H a CO-NH-Ph 4-es helyzetében), 6,9-7,4 (m, 6H, aromás), 7,9 (bd, J=8, 1H, a S-CH-Ph- 6-os helyzetében).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3390, 2975, 2930, 2840, 2700-2250 (széles sáv), 1735,

HU 223 470 Β1

1645, 1610, 1600, 1595, 1560, 1495, 1370, 1245,

1155, 1025,760, 705.

A (2R,4R)-metil-3- {3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil2- (2-metoxi-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-fenil-acetátot a 41. példa A bekezdésében ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 1,9 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-metoxi-fenil)-4-tiazolidinkarboxilátból, 1,73 g 2-{3-[(3-metoxi-karbonil-metil)fenilj-ureido) -ecetsavból és 1,4 g N,N’-diciklohexilkarbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,5 g (2R,4R)-metil-3-{3-{2[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-metoxi-fenil)-tiazolidin3- il]-2-oxo-etil}-ureido)-fenil-acetátot kapunk fehér szilárd amorf anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-metoxi-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,5 g (2RS,4R)-2-(2-metoxi-fenil)-4-tiazolidin-karbonsav 50 ml kloroformmal készített oldatából és 1,0 ml tömény kénsavoldatból, valamint izobutén feleslegéből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 2,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-metoxi-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, ami a (2R,4R)- és a (2S,4R)izomerek elegye, ezt minden tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(2-metoxi-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 7,26 g L-ciszteinből és 8,9 g 2-metoxi-benzaldehidből indulunk ki. így 3,7 g (2RS,4R)-2(2-metoxi-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat kapunk, amely 170 °C-on olvad, a terméket tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

79. példa

A 77. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,70 g (R,S)-metil-3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureidoj-mandelát 7 ml víz és metanol 30:70 térfogatarányú elegyével készített oldatából és 0,08 g káliumhidroxidból indulunk ki. A nyersterméket (0,45 g)

8,5 ml vizes, 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az így kapott oldatot kétszer 25-25 ml etil-acetáttal mossuk, szüljük és a pH-értékét 2-re állítjuk be vizes, 1 n hidrogén-klorid-oldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 10-10 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 0,15 g (R,S)-3-{3-{2[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-mandulasavat kapunk fehér anyagként, amely 135 °C-on olvad.

H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆+néhány csepp CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája

110 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 110 °C-on:

1,55 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,32 és 3,53 (2dd,

J=12,5 és 6,5, 2H, S-CH₂-), 3,8 (bd, a

N-COCH₂-N lH-je), 4,08 (d, J=17,5, 1H, az

N-COCH₂-N másik H-je), 5 (m és s, 2H, összesen a N-CH-COO-re és Ar-CH-re vonatkozóan), 6,2 (éles csúcs, 1H, -NHCO-), 6,54 (s, 1H, S-CH-N), 7,02 (bd, J=7,5, 1H, a CO-NH-Ph4-es helyzetében), 7,1-7,5 (m, 6H, aromás), 7,94 (dd, J=7,5 és 9, 1H, a S-CH-Ph- 6-os helyzetében), 8,5 (éles csúcs, -CONH-Ar).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹-ben: 3390,

2980, 2930, 2840, 2700-2250 (széles sáv), 1735,

1650, 1610, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150,

1060, 790, 760, 700.

A (2R,4R)-metil-3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxikarbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3 -il]-2-oxo-etil} ureidoj-mandelátot a 38. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 3,2 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-l-il-karboxamido)-acetil]-2-(2fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 2,7 g (R,S)metil-3-amino-mandelátból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagél oszlopon, eluensként az első kromatográfiás eljárásnál diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk és a második kromatográfiás eljárásnál etilacetátot használunk eluensként. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 1,6 g (R,S)-metil-3-{3-{2[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-mandelátot kapunk, habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-1 -il-karboxamido)-acetil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 7 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilát 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatához lassan, 25 °C körüli hőmérsékleten 4,8 g N,N’karbonil-diimidazol 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keveijük ezen a hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 200 ml etil-acetátban oldjuk és kétszer 50-50 ml vízzel mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfát felett szárítjuk, és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 8,7 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-1 -il-karboxamido)-acetil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-fluorfenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 15,0 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonil-aminoacetil)-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 5,34 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így 10 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-fluor-fenil)4-tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

HU 223 470 Β1

A (2R,4R)-terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa B bekezdésében ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 25,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból, 15,5 g2-terc-butoxi-karbonil-amino-ecetsavból és 18,2 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 25,0 g (2R,4R)terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (R,S)-metil-3-amino-mandelátot a következő módszerrel állíthatjuk elő: 15 g (R,S)-metil-3-nitromandelát 150 ml etanollal készített oldatához 0,5 g 5%os szénre felvitt palládiumot adunk. A kapott szuszpenziót 2 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten hidrogénatmoszférában (100 kPa). Ezt követően a katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 13,1 g (R,S)-metil-3-amino-mandelátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (R,S)-metil-3-nitro-mandelátot Fosdick, L. S. és Calandra, J. C. által a J. Am. Chem. Soc.-ben [63,1101 (1941)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

80. példa

A 38. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 2,17 g (2R,4R)-terc-butil-3-[2-(imidazol-l-il-karboxamido)-acetil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 1,37 g 2-(3-amino-fenil)-etanolból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk, szilikagélt tartalmazó oszlopon, az első kromatográfiás eljárásnál eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk, a második eljárásnál pedig etil-acetátot. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 0,5 g (2R,4R)-terc-butil-3-{2-{3-[3-(2hidroxi-etil)-fenil]-ureido} -acetil} -2-(2-fluor-fenil)-4tiazolidin-karboxilátot kapunk amorf anyagként. [alfa]$=+69,0°±2,0° (C=0,48%, CHC1₃). H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆ +néhány csepp CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 110 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 110 °C-on: 1,55 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 2,72 (t, J=7, 2H, ArCH₂), 3,31 és 3,52 (2dd, J=12 és 6, 2H, SCH₂-), 3,67 (t, J=7, 2H, -CH₂O-), 3,8 (bd, a N-COCH₂-N lH-je), 4,1 (d, J=17, 1H, a N-COCH₂-N másik H-je), 5,01 (t, J=6, 1H, N-CH-COO), 6,2 (éles csúcs, 1H, -NHCO-), 6,54 (s, 1H, S-CH-N) 6,81 (bd, J=7,5, 1H, a CO-NH-Ph- 4-es helyzetben), 7,05-7,45 (m, 6H, aromás), 7,93 (bt, J=8,5, 1H, a S-CH-Ph- 6os helyzetben), 8,36 (éles csúcs, 1H, ArNHCO-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm^-'-ben: 3380,

2975, 2930, 2875, 1740, 1655, 1610, 1590, 1560,

1490, 1460, 1370, 1230,1150, 1050, 760, 700.

A 2-(3-amino-fenil)-etanolt Cammalm, B. és munkatársai által az Acta Pharm. Suedicában [11, 33 (1974)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

81. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,37 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátból és 4,3 ml 1 M tetrabutilammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. A nyersterméket 10 ml vizes, 0,5 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk és kétszer 20-20 ml etil-acetáttal mossuk. A vizes fázis pH-értékét 2-re állítjuk be, vizes, 1 M kénsavoldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, és kétszer 5-5 ml desztillált vízzel mossuk, majd a levegőn szárítjuk. így 0,12 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoesavat kapunk, amely 148 °Con olvad.

[alfa]²D»=+3,l°±0,8° (C=0,518%, DMF).

H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,5 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,48 (dd, J=12,5 és 6,5, a SCH₂ lH-je), 3,62 (dd, J= 12,5 és 5, 1H, a S-CH₂ másik H-je), 3,96 (dd, J= 17,5 és 5, a N-COCH₂-N H-je), 4,18 (dd, J= 17,5 és 5,5, 1H, a N-COCH₂N másik H-je), 5,11 (dd, J=6,5 és 5, N-CH-COO), 6,24 (éles csúcs, 1H, -NHCO-), 6,01 (s, 1H, S-CH-N), 7,05-7,65 (m, 6H, aromás), 7,98 (bs, 1H, a CO-NH-Ph- 2-es helyzetében), 8,66 (éles csúcs, 1H, ArNHCO-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380, 2980, 2930, 2700-2250 (széles sáv), 1715, 1695, 1655, 1605, 1590, 1490, 1460, 1370, 1150, 785, 760, 680.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3- [3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot a 34. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 1,4Q g (2R,4R)terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-4tiazolidin-karboxilátból és 1,4 g 2-trimetil-szilil-etil-3izocianát-benzoátból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,44 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxikarbonil-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-klór6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban

HU 223 470 BI

1,86 g (2R,4R)-3-(2-terc-butoxi-karbonil-aminoacetil)-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 0,67 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így

1,4 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-klór6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk, paszta konzisztenciájú anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,2 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-klór-5fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból, 1,22 g 2-terc-butoxi-karbonil-amino-ecetsavból és 1,45 g N,N’dicikohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, szárazra betöményítjük. így 1,56 g (2R,4R)terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2-(2klór-6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 6,1 g (2RS,4R)-2-(2klór-6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karbonsav 60 ml kloroformmal készített oldatából és 1,4 ml tömény kénsavoldatból és izobutén feleslegéből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 25:75 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 4,4 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-4-tiazolidinkarbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 11,4 g L-ciszteinből és 16,7 g 2-klór-6-fluor-benzaldehidből indulunk ki. így 12,3 g (2RS,4R)-2-(2-klór-6-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat kapunk, amely 148 °C-on olvad, tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A 2-trimetil-szilil-etil-3-izocianát-benzoátot a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,37 g 2-trimetil-szilil-etil-3-amino-benzoátból, 1,32 ml triklór-metil-klór-formiátból és 0,21 g szénből indulunk ki. így 2,6 g 2-trimetil-szilil-etil-3-izocianát-benzoátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

82. példa

A ΊΊ. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,38 g metil-3-{3-{(2S)-l-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-1 -oxo-2-propil}-ureido}-fenil-acetát 6 ml víz és metanol 30:70 térfogatarányú elegyével készített oldatából és 0,05 g kálium-hidroxidból indulunk ki. A nyersterméket 3,5 ml vizes, 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az így kapott oldatot kétszer 10-10 ml etil-acetáttal mossuk, szűrjük és a pH-értékét 2-re állítjuk be vizes, 1 M kénsavoldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 5-5 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 0,13 g 3-{3-{(2S)-l-[(2R,4R)-4-terc-butoxikarbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-1 -oxo-2-propil}-ureido}-fenil-ecetsavat kapunk, amely 110 °C-on olvad.

[alfa]{$= +103°±4° (C=0,244%, DMF).

•H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,05 (d, J=7, 3H, -CH₃), 1,55 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,25 (dd, J= 12,5 és 7, a S-CH₂ lH-je), 3,52 (dd, J=12,5 és 6, 1H, a S-CH₂ másik H-je), 3,53 (s, 2H, ArCH₂COO), 4,4 (m, 1H, N-COCH-N), 4,86 (dd, J = 7 és 6, N-CH-COO), 6,3 (d, J=8, 1H, -NHCO-), 6,83 (s, 1H, S-CH-N), 6,89 (bd, J=8, 1H, a CO-NH-Ph- 4-es helyzetében), 7,10-7,5 (m, 6H, aromás), 8,0 (bd, J=8,5, 1H, a S-CH-Ph6-os helyzetében), 8,29 (éles csúcs, 1H, ArNHCO-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm¹-ben: 3380, 2980, 2935, 2700-2250 (széles sáv), 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1235, 1155, 760, 705.

A metil-3- {3- {(2 S)-1 -[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-l-oxo-2-propil}ureido}-fenil-acetátot a 34. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,85 g (2R,4R)-terc-butil-3-[(2S)2-amino-propionil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 0,53 g metil-3-izocianát-fenil-acetátból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,38 g metil-3-{3-{(2S)-l-[(2R,4R)-4-tercbutoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-1 oxo-2-propil}-ureido}-fenil-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-[(2S)-2-amino-propionil]-2(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,0 g (2R,4R)-terc-butil-3-[(2S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-propionil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 0,39 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így 0,85 g (2R,4R)-terc-butil-3-[(2S)-2-amino-propionil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-[(2S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-propionil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból, 1,36 g N-tercbutoxi-karbonil-L-alaninból és 1,47 g N,N’-diciklohexil-kabodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kroma42

HU 223 470 Β1 tográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 1,0 g (2R,4R)-terc-butil-3((2S)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-propionil)-2-(2fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

83. példa

A 77. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,48 g metil-3-{3-{(2SR)-l-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-1 -oxo-2-propil} ureidoj-fenil-acetát 7 ml víz és metanol 30:70 térfogatarányú elegyéből és 0,06 g kálium-hidroxidból indulunk ki. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kapott terméket 7,0 ml vizes, 0,1 n nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az így kapott oldatot szűrjük és a pH-értékét 2-re állítjuk be vizes, 1 M kénsavoldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 5-5 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 0,25 g 3-{(2R)-3-{l-[(2R,4R)-4-terc-butoxikarbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-1 -oxo-2-propil}-ureido}-fenil-ecetsavat kapunk, amely 200 °C-on olvad.

[alfa]²D⁰=+83°±2,0° (c=0,48%, DMF).

'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,27 (d, J=7,5, 3H, -CH₃), 1,54 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,40 és 3,56 (2dd, J = 12,5 és 6,5, 2H, S-CH₂-), 3,50 (s, 2H, -CH₂COO-), 4,50 (m, 1H, N-COCH-N), 5,45 (éles csúcs, 1H, N-CH-COO), 6,3 (d, J=8,5, 1H, -NHCO-), 6,50 (s, 1H, S-CH-N), 6,9 (bd, J=8, 1H, az S-CH-Ph- 4-es helyzetében), 8,3 (éles csúcs, 1H, ArNHCO-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380, 2975, 2930, 2700-2250 (széles sáv), 1730, 1640, 1610, 1595, 1555, 1490, 1455, 1365, 1230, 1150, 755, 700.

A metil-3- {3- {(2R)-1 -[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-1 -oxo-2-propil} ureido }-fenil-acetátot 34. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,55 g (2R,4R)-terc-butil-3-[(2R)2-amino-propionil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 0,37 g metil-3-izocianát-fenil-acetátból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,48 g metil-3-{3-{(2R)-1-[(2R,4R)-4terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]l-oxo-2-propil}-ureido}-fenil-acetátot kapunk amorf anyagént, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-[(2R)-2-amino-propionil]-2(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,8 g (2R,4R)-terc-butil-3-[(2R)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-propionil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 0,30 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így 0,55 g (2R,4R)-terc-butil-3-[(2R)-2-amino-propionil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-[(2R)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-propionil]-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa B bekezdése szerinti eljárása szerint állíthatjuk elő, azonban 2,0 g (2RS,4R)-terc-butil2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból, 1,36 g Nterc-butoxi-karboniUD-alaninból és 1,47 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 15:85 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 1,0 g (2R,4R)-tercbutil-3-[(2R)-2-terc-butoxi-karbonil-amino-propionil]2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

84. példa

0,35 g benzil-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxikarbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-fenil)-propionát (B forma) 40 ml etil-acetáttal készített oldatához 0,1 g 10%-os szénre felvitt palládiumot adunk. A szuszpenziót 48 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, hidrogénatmoszférában (100 kPa). Ezt követően a katalizátort szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A maradékot 10 ml vizes, 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, kétszer 1010 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 2re állítjuk be vizes, 1 M kénsavoldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkülönítjük, kétszer 10-10 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 0,12 g 2-{3-{3{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionsavat kapunk, (B forma), amely 126 °C-on olvad. [alfa]²D«=+97°±2° (c=0,502%, DMF).

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆ + néhány csepp CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on:

1,4 (d, J=7,5, 3H, -CH₃), 1,54 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,32 (dd, J=12 és 6,5, a S-CH₂ egyik H-je), 3,52 (dd, J= 12 és 7, 1H, az S-CH₂ másik H-je), 3,62 (q, J=7,5, 1H, Ar-CHCOO), 3,78 (bd, az N-COCH₂-N egyik H-je), 4,07 (d, J=17, 1H, az N-COCH₂-N másik H-je), 5,0 (dd, J=7 és 6,5, 1H, N-CH-COO), 6,17 (éles csúcs, 1H, -NHCO-), 6,53 (s, 1H, S-CH-N), 6,86 (bd, J=8, 1H a CO-NH-Ph- 4-es helyzetében), 7,10-7,5 (m, 6H, aromás), 7,92 (bd, J = 8,5, 1H, a

HU 223 470 Β1

S-CH-Ph- 6-os helyzetében), 8,43 (éles csúcs, 1H, ArNHCO-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380, 2975, 2930, 2650-2250 (széles sáv), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 760, 700.

A A benzil-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-fenil}-propionátot (B forma) a 34. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 1,02 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-fluor-fenil)4-tiazolidin-karboxilátból, 0,89 g benzil-2-(3-izocianát-fenil)-propionátból (B forma) indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményíjtük. így 1,2 g benzil-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionátot kapunk sárga paszta konzisztenciájú anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

B A benzil-2-(3-izocianát-fenil)-propionátot (B forma) a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,85 g (+)-benzil-2-(3-amino-fenil)-propionátból, 1,48 ml triklór-metil-klór-formiátból és 0,24 g szénből indulunk ki. így 3,1 g benzil-2-(3-izocianát-fenil)-propionátot (B forma) kapunk, narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

C A (+)-benzil-2-(3-amino-fenil)-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő: 8,0 g (+)-benzil-2(3-nitro-fenil)-propionát, 35 ml metanollal és 300 ml vízzel készített elegyéhez 75 g ammónium-kloridot és 37,0 g cinkport adunk. A reakcióelegyet 1 órán keresztül forraljuk visszafolyató alkalmazásával, majd 0 °Cra lehűtjük. A nem oldódó sót szűréssel elkülönítjük és a szűrletet háromszor 200-200 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 100 ml vízzel, majd 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 6,7 g (+)-benzil-2-(3-amino-fenil)-propionátot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

D A (+)-benzil-2-(3-nitro-fenil)-propionátot a következőképpen állíthatjuk elő: 9,75 g (+)-2-(3-nitro-fenil)-propionsav 0,5 ml dimetil-formamid 100 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéhez lassan 4,72 ml oxalildikloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 5,4 g benzilalkoholt adunk hozzá. A keverést 12 órán keresztül folytatjuk ugyanezen a hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet kétszer 200-200 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 100 ml vízzel és 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldatal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és 100 ml vízzel, majd 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, és magnézium-szulfát felett szárítjuk.

Végül csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson 40 °C-on szárazra betöményítjük. így

11,5 g (+)-benzil-2-(3-nitro-fenil)-propionátot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

E A (+)-2-(3-nitro-fenil)-propionsavat a következőképpen állíthatjuk elő: 450 ml dioxán és 450 ml vizes, 4 M hidrogén-klorid-oldat elegyében 21,5 g 2-(3nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-1 -fenil-etilj-propionamidot (B forma) oldunk és az oldatot 80 °C körüli hőmérsékleten hevítjük 5 órán keresztül, majd 12 órán keresztül kevetjük 25 °C körüli hőmérsékleten. Ezt követően a reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 40 °C-on a felére betöményítjük, 500 ml vízzel hígítjuk és kétszer 500500 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és háromszor 250-250 ml vízzel, és 250 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Ezt követően magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 14 g (+)-2-(3-nitro-fenil)-propionsavat (B forma) kapunk krémszínű szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

F A 2-(3-nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-l-fenil]propionamidot (B forma) a következőképpen állíthatjuk elő: 39,0 g (R,S)-2-(3-mtro-fenil)-propionsav és 0,5 ml dimetil-formamid 400 ml 1,2-diklór-etánnal készített elegyéhez lassan, 17,2 ml oxalil-dikloridot adunk. A reakcióelegyet 3 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 150 ml 1,2-diklór-etánban oldjuk. Az így kapott savklorid-oldatot 27,4 g (2R)-2-fenil-glicinol-oldathoz adjuk, és a reakcióelegy hőmérsékletét 10 °C alatti hőmérsékleten tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 12 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd egyszer 1000 ml vízzel, 500 ml vizes, 1 M hidrogén-klorid-oldattal, kétszer 500-500 ml vízzel és egyszer 500 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük és magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott két diasztereoizomert kromatográfiás eljárással különítjük el, szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. A frakciókat, amelyek a két diasztereoizomert tartalmazzák, betöményítjük, csökkentett nyomáson és 40 °C-on. így az első elúció után 21,0 g 2-(3-nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-lfenil-etilj-propionamidot (A forma) kapunk, amely 135 °C-on olvad és a második elúció után 19,0 g 2-(3nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-1 -fenil-etil]-propionamidot (B forma) kapunk, amely 150 °C-on olvad.

85. példa

A 84. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3,8 g benzil-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}44

HU 223 470 Β1 ureido}-fenil}-propionátból (A forma) és 0,8 g 10%-os szénre felvitt palládiumból indulunk ki. így 1,4 g 2-{3{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil} -propionsavat (A forma) kapunk, amely 145 °C-on olvad. [alfa]²D°= + 20,0°±1,1° (c=0,539%, DMF). ’H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben,

J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °C-on, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,4 (d, J=7, 3H, -CH₃), 1,53 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,3 és 3,48 (2dd, J=12,5 és 6, 2H, S-CH₂), 3,6 (q, J=7, 1H, Ar-CH-COO), 3,77 és 4,05 (2dd, J=17,5 és 5,5,2H, N-COCH₂-N), 5,0 (t, J=6, 1H, N-CH-COO), 6,17 (t, J=5,5, 1H, -NHCO-), 6,53 (s, 1H, S-CH-N), 6,85 (bd, J=7,5, 1H a CO-NH-Ph- 4-es helyzetében), 7,05-7,45 (m, 6H, aromás), 7,91 (dt, J=8 és 1, 1H a S-CH-Ph- 6-os helyzetében), 8,43 (éles csúcs, 1H, ArNHCO-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm*'-ben: 3380,

3100-3000, 2975, 2930, 2875, 2750-2350 (széles sáv), 1735, 1650, 1615, 1595, 1555, 1490, 1460, 1420,1395, 1370, 1155, 760, 700.

A benzil-2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}fenilj-propionátot (A forma) a 34. példában ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő, azonban 4,0 g (2R,4R)terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-(2-fluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 4,0 g benzil-2-(3-izocianát-fenil)propionátból (A forma) indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 3,8 g benzil-2-{3{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionátot (A forma) kapunk, amorf anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A benzil-2-(3-izocianát-fenil)-propionátot a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,0 g (-)-benzil-2-(3-amino-fenil)-propionátból, 2,1 ml triklór-metil-klór-formiátból és 0,33 g szénből indulunk ki. így 4,7 g benzil-2-(3-izocianát-fenil)-propionátot (A forma) kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (-)-benzil-(2-amino-fenil)-propionátot a 84. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 5,3 g (-)-benzil-2-(3-nitro-fenil)-propionátból, 50 g ammónium-kloridból és 24,8 g cinkporból indulunk ki. így 4,2 g (-)-benzil-2-(3-amino-fenil)-propionátot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (-)-benzil-2-(3-nitro-fenil)-propionátot a 84. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,45 g (-)-2-(3-nitro-fenil)-propionsavból, 0,3 ml dimetil-formamidból és 2,15 ml oxalil-dikloridból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 5,6 g (-)-benzil-2-(3-nitro-fenil)-propionátot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (-)-2-(3-nitro-fenil)-propionsavat a 84. példa E bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban

9,4 g 2-(3-nitro-fenil)-N-[(R)-2-hidroxi-l-fenil-etil]propionamid (A forma) 200 ml dioxánnal és 200 ml vizes, 4 M hidrogén-klorid-oldattal készített oldatából indulunk ki. így 5,85 g (-)-2-(3-nitro-fenil)-propionsavat kapunk krémszínű szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

86. példa

A ΊΊ. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,68 g (2R,4R)-metil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil2- (2,3-difluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil-}ureido}-fenil-acetát 6 ml víz és metanol 30:70 térfogatarányú elegyéből és 0,08 g kálium-hidroxidból indulunk ki. A nyersterméket (0,45 g) 7,5 ml vizes, 0,1 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk. Az oldatot kétszer 10-10 ml dietil-éterrel mossuk, a pH-értékét 2-re állítjuk be, vizes, 1 M kénsavoldattal, kétszer 20-20 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson és 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,05 g (2R,4R)3- {3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2,3-difluor-fenil)tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil-}-ureido}-fenil-ecetsavat kapunk amorf anyagként.

[alfa]$=+64°±2° (c=0,557%, CHC1₃).

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆+néhány csepp CD₃COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, a jelek koaleszcenciája 120 °Con, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,52 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,31 és 3,51 (2dd, J= 12,5 és 6, 2H, S-CH₂), 3,46 (s, 2H, Ar-CH₂-COO), 3,82 (bd, a N-COCH₂-N lH-je), 4,05 (d, J=17, 1H, a N-COCH₂-N másik H-je), 5,0 (t, J=6, 1H, N-CH-COO), 6,15 (éles csúcs, 1H, -NHCO-),

6,5 (s, 1H, S-CH-N), 6,82 (bd, J=7,5, 1H, a CO-NH-Ph— 4-es helyzetében), 7,05-7,45 (m, 5H, aromás), 7,68 (bt, J=8, 1H, a S-CH-Ph- 6-os helyzetében), 8,7 (éles csúcs, 1H, ArNHCO-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380, 3100-3000, 2975, 2930, 2750-2350 (széles sáv), 1735, 1655, 1615, 1595, 1560, 1490, 1405, 1370, 1150, 775, 745.

A (2R,4R)-metil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil2-(2,3-difluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,5 g (2RS,4R)-tercbutil-2-(2,3-difluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátból, 1,33 g 2-{3-[3-(metoxi-karbonil-metil)-fenil]-ureido}ecetsavból és 1,0 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből

HU 223 470 Bl indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,4 g (2R,4R)-metil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(2,3-difluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-fenil-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(2,3-difluor-fenil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 14,3 g (2RS,4R)-2-(2,3-difluor-fenil)-4-tiazolidin-karbonsav 50 ml kloroformmal készített oldatából és 3,5 ml tömény kénsavoldatból, valamint izobutén feleslegéből indulunk ki. A kapott nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 10:90 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 14,0 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2,3-difluor-fenil)-4-tiazolidinkarboxilátot kapunk sűrű sárga olajként, ami a (2R,4R)és (2S,4R)-izomerek elegye, ezt tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(2,3-difluor-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 8,5 g L-ciszteinből és 10,1 g 2,3difluor-benzaldehidből indulunk ki. így 3,7 g (2RS,4R)-2-(2,3-difluor-fenil)-4-tiazolidin-karbonsavat kapunk, amely 120 °C-on olvad, és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

87. példa

A 41. példa A bekezdése szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,2 g (2RS,4R)-2,4-difenil-tiazolidin, 1,04 g 2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-ecetsav és 1,03 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 15 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 0,98 g (2RS,4R)-l-{2-[3-(3-metil-fenil)-ureido]-acetil}-2,4difenil-tiazolidint kapunk habként.

Ms (kémiai ionizálás ammónium-hidroxiddal, 70 eV, m/z), 432 (M+).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-•-ben: 3340,

3085, 3060, 3030, 2920, 1635, 1610, 1490, 1450,

1560, 780, 765, 695.

A (2RS,4R)-2,4-difenil-tiazolidint a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,9 g (R)-2-amino-2-fenil-etán-tiol-hidroklorid, 2,75 ml trietil-amin és 1,15 ml benzaldehid 25 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. így 1,15 g (2RS,4R)-2,4difenil-tiazolidint kapunk, amely 120 °C-on olvad.

A (R)-2-amino-2-fenil-etán-tiolt a 571934477 számújapán szabadalmi bejelentésben (C. A. 98, 178924r) ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

88. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,35 g (2RS,4R)-metil-3-{3-{2-[2-(2-fluor-fenil)-4-fenil-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-acetát ml metanollal készített oldatából és 0,22 g káliumhidroxid 5 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 0,45 g (2RS,4R)-3-{3-{2-[2-(2-fluor-fenil)-4-fenil-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenilecetsavat kapunk habként.

Ms (kémiai ionizálás ammónium-hidroxiddal, 70 eV, m/z), 494 (M⁺), 343.

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-*-ben: 3375,

3060, 3025, 2930, 2700-2250, 1710, 1640, 1610,

1485, 1455, 1560, 760, 700.

A (2RS,4R)-metil-3-{3-{2-[2-(2-fluor-fenil)-4-fenil-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,3 g (2RS,4R)-2-(2-fluor-fenil)-4-fenil-tiazolidin, 1,33 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)ureidoj-ecetsav és 1,03 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 15 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,5 g (2RS,4R)-metil-3-{3-{2-[2-(2fluor-fenil)-4-fenil-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}fenil-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(2-fluor-fenil)-4-fenil-tiazolidint a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,9 g (R)-2-amino-2-fenil-etán-tiol-hidroklorid, 2,75 ml trietil-amin és 1,37 g 2-fluor-benzaldehid 25 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. így 1,5 g (2RS,4R)-2-(2-fluor-fenil)-4-fenil-tiazolidint kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

89. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,9 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karboniIfenil)-ureido]-acetil}-5-(2-metil-fenil)-prolinát 30 ml metanollal készített oldatából, és 0,1 g kálium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után a kapott terméket diizopropil-éter és izopropil-acetát 9:1 térfogatarányú elegyében kikristályosítjuk és így 0,35 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil5-(2-metil-fenil)-pirrolidin- l-il]-2-oxo-etil}ureido}-benzoesavat kapunk, amely 235 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-terc-butil-1-{2-[3-(3-etoxi-karbonilfenil)-ureido]-acetil}-5-(2-metil-fenil)-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,3 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-(2-metil-fenil)prolinát, 1,32 g 2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]ecetsav és 1,03 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 50 ml tetrahidrofúránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,9 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-(2-metil-fenil)-prolinátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-terc-butil-5-(2-metil-fenil)-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 4 g (2RS,5RS)-tercbutil-5-(2-metil-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinát (a 4-es helyzet szerinti 2 epimer elegye) 200 ml metanollal készített oldatában 3 g magnéziumot szuszpendálunk. Ezt követően a reakcióelegyet 20 °C körüli hőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 200 ml 1 M hidrogén-klorid-oldatba öntjük, majd há46

HU 223 470 Bl romszor 200-200 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, kétszer 100100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 0,6 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-(2-metil-fenil)prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A A (2RS,5RS)-terc-butil-5-(2-metil-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 5 g ezüst-acetátot szuszpendálunk 3,4 g fenil-vinilszulfon és 4,7 g terc-butil-N-(orto-metil-benzilidén)-glicinát 150 ml acetonitrillel készített oldatában. Ezt követően 2,8 ml trietil-amint adunk hozzá cseppenként 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 2 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 200 ml vizes, telített ammónium-klorid-oldatba öntjük. A vizes fázist szűrjük, és háromszor 100-100 ml diklórmetánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 100 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és betöményítjük. A kapott terméket dietil-éterben kikristályosítjuk, és így 5 g (2RS,5RS)-terc-butil-5-(2-metil-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinátot kapunk (a 4-es helyzet szerinti két epimer elegye), amely 180 °C-on olvad.

B A terc-butil-N-(orto-metil-benzilidén)-glicinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,35 g terc-butil-glicinát-hidroklorid 2,4 ml orto-tolualdehid és 50 ml diklór-metánnal készített oldatában 3 g 4 Á (0,4 mp) pórusméretű molekulaszitát szuszpendálunk, majd cseppenként 2,8 ml trietil-amint adunk 20 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 250 ml dietil-éterrel felvesszük, szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 4,7 g terc-butil-N-(orto-metil-benzilidén)-glicinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

90. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,1 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-(2-fluor-fenil)-prolinát 30 ml metanollal készített oldatából és 0,12 g kálium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után a kapott terméket diizopropil-éterben kikristályosítjuk és így 0,4 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-5-(2-fluor-fenil)-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}ureidoj-benzoesavat kapunk, amely 180 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-terc-butil-1 -{2-[3-(3-etoxi-karbonilfenil)-ureido]-acetil}-5-(2-fluor-fenil)-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,8 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-(2-fluor-fenil)prolinát, 0,8 g 2-[3-(3-etoxi-karboni-fenil)-ureido]-ecetsav és 0,62 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 30 ml tetrahidrofúránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,5 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxikarbonil-fenil)-ureido]-acetil)-5-(2-fluor-fenil)-prolinátot kapunk, habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A A (2RS,5SR)-terc-butil-5-(2-fluor-fenil)-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,06 g (2RS,5RS)-terc-butil-5-(2-fluor-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinát (4-es helyzet szerinti két epimerjének az elegyét) 150 ml metanolban oldjuk és az oldatban 5,7 g dinátrium-hidrogén-foszfátot és 7,7 g 6%-os, (higanyra vonatkoztatva) nátrium-amalgámot szuszpendálunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten. Ezt követően 200 ml vízbe öntjük és a higanyt leöntéssel elkülönítjük. A vizes fázist háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük és kétszer 100-100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 70 :30 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 0,4 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-(2-fluor-fenil)prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5RS)-terc-butil-5-(2-fluor-fenil)-4-fenilszulfonil-prolinátot a 89. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,8 g terc-butil-N-(orto-fluor-benzilidén)-glicinátból, 5 g ezüst-acetátból és

3,4 g fenil-vinil-szulfonból, valamint 2,8 ml trietilaminból indulunk ki. A kezelés után a terméket dietil-éterben kikristályosítjuk, és így 8 g (2RS,5RS)terc-butil-5-(2-fluor-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinátot kapunk (a 4-es helyzet szerinti két epimer elegye), amely 200 °C-on olvad.

A terc-butil-N-(orto-fluor-benzilidén)-glicinátot a 89. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2 ml orto-fluor-benzaldehid, 3,35 g terc-butilglicinát-hidroklorid, 2,8 ml trietil-amin és 3 g 4 Á (0,4 mp) pórusméretű molekulaszita 50 ml diklór-metánnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után

4,8 g terc-butil-N-(orto-fluor-benzilidén)-glicinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

91. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,12 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenilprolinát és 1,3 ml para-klór-fenil-izocianát 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,2 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(4-klór-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk szilárd amorf anyagként.

'H-NMR-spektrum (250 MHz, DMSO-D₆, d ppm-ben), 1,50 [s, 9H, (CH₃)₃], 1,85 (m, 2H, CH₂),

2,2 és 2,4 (2m, 2H, CH₂), 3,25 és 3,85 (ABX jelrendszer, 2H, CH₂N), 4,30 (dd, 1H, CHN), 5,20 (dd, 1H, CHN), 6,3 (t, 1H lecserélhető, NH), 7,2-7,6 (m, 9H, aromás), 9 (s, 1H lecserélhető, NH).

HU 223 470 Β1

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3370,

3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1595, 1490,

1450,1545,1365,1150, 830, 760, 700.

92. példa

A 3. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,05 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenilprolinát, 1,78 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol és 4,5 g (R,S)-tetrabutil-ammónium-1 -(3-amino-fenil)-etánszulfonát 100 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 0,6 g (2RS,5SR)-kálium-l-{3{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2oxo-etil]-ureido}-fenil}-etánszulfonátot kapunk (az 1es helyzet szerinti két epimer elegye), szilárd amorf anyagként.

H-NMR-spektrum (200 MHz, DMS0-D₆, d ppm-ben),

1,6 [s+d, 12H, CCH₃ és (CH₃)₃], 1,8-2,4 (m, 4H,

2CH₂), 3,5 (m, 1H, CHSO₃), 3,1 és 3,8 (ABX jelrendszer, 2H, CH₂N), 4,2 (dd, 1H, CHN), 5,1 (dd, 1H, CHN), 6,2 (t, 1H lecserélhető, NH), 6,8-7,6 (m, 9H, aromás), 8,7 (bs, 1H lecserélhető, NH).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380,

3060, 3025, 2975, 2930, 2875, 1730, 1555, 1490,

1445,1390,1360,1215,1115,1030,790,755,700.

93. példa

A 41. példa A bekezdése szerinti eljárással dolgozunk, azonban 4,95 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-fenil-prolinát, 5,04 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]ecetsav és 4,12 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 75 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után a kapott terméket diizopropil-éter és izopropil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyében kikristályosítjuk, így 1,2 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 141 °C-on olvad.

A 2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsavat az 1. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 7,5 g glicin, 8,4 g nátrium-hidrogén-karbonát 150 ml vízzel készített elegyéből és 17,7 gmetil-3izocianát-benzoátból indulunk ki. A kezelés után 14,5 g

2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsavat kapunk, amely 215 °C-on olvad.

94. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,6 g (2S,5R)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát 40 ml metanollal készített oldatából és 0,33 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 1,8 g (2S,5R)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoesavat kapunk, amelynek az analitikai adatai megegyeznek a jobbra forgató enantiomer adataival, amelyet királis állófázisú kromatográfiás eljárással állítottunk elő a reacemátból.

A (2S,5R)-terc-butil-1 - {2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 6,6 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátból indulunk ki és nagynyomású, folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét 400 g hordozón, amelynek az előállítását az előbbiekben ismertettük és 26 cm magasságú és 6 cm átmérőjű oszlop tartalmazza, mozgó fázisa hexán és etanol 70:30 térfogatarányú elegy, percenként 70 ml a teljesítménye és az elúciók sorrendjében a következőket kapjuk:

- 2,9 g (2S,5R)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát, amelynek a forgatóképessége: [alfa]²D°=+30°±0,8° (c=0,922%, metanol).

- 2,8 g (2R,5S)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát, amelynek a forgatóképessége: [alfa]²D°=-27°±0,6° (c=l,213, metanol).

95. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

3,5 g (2S,5R)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát 60 ml metanollal készített oldatából és 0,45 g kálium-hidroxid 30 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 2,0 g (2S,5R)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoesavat kapunk, amelynek az analitikai adatai megegyeznek a jobbra forgató enantiomer adataival, amelyet királis állófázisú kromatográfiás eljárással állítottunk elő a racemátból.

A (2S,5R)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,1 g (2S,5R)-terc-butil-5-fenil-prolinát, 0,1 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsav és 0,08 g N-N’-diciklohexil-karbodiimid 5 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. Kezelés után 0,1 g (2S,5R)terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk, amelynek az analitikai adatai megegyeznek a jobbra forgató enantiomer adataival, amelyet királis állófázisú kromatográfiás eljárással állítottunk elő a racemátból.

A (2S,5R)-terc-butil-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,5 ml etanol és 1,5 ml víz elegyében 0,83 g (S)-2-terc-butil-5-fenil-A⁵-pirrolinkarboxilátot emulgeálunk, és 5 perc alatt 0,14 g nátirum-bórhidrid és 0,07 g kálium-karbonát 0,8 ml vízzel készített és 2 °C hőmérsékletű oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 0,14 g nátrium-bór-hidrid és 0,07 g kálium-karbonát 0,8 ml vízzel készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet még 70 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 25 ml vízzel hígítjuk és háromszor 20-20 ml diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 10 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 50 °C hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklórmetánt használunk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 0,1 g (2S,5R)-terc-butil-5-fenil-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

HU 223 470 Β1

Az (S)-2-terc-butil-5-fenil-A⁵-pirrolin-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,8 g (S)-terc-butil2-terc-butoxi-karbonil-amino-2-oxo-5-fenil-pentanoát 25 ml diklór-metánnal készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten 2,3 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 6 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 120 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist leöntéssel elkülönítjük, 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 0,9 g (S)-2-terc-butil-5-fenilA⁵-pirrolin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

Az (S)-terc-butil-2-terc-butoxi-karbonil-amino-5oxo-5-fenil-pentanoátot a következőképpen állíthatjuk elő: 0,72 g magnézium 20 ml tetrahidrofüránnal készített szuszpenziójához 30 perc alatt 20-30 °C körüli hőmérsékleten 2,8 ml bróm-benzol 60 ml tetrahidrofüránnal készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 24 °C körüli hőmérsékleten keveijük 145 percen keresztül, majd 20 perc alatt 5,7 g (S)-2-terc-butil-l-terc-butoxi-karbonil-5-oxopirrolidin-karboxilát 80 ml tetrahidrofüránnal készített és -75 °C körüli hőmérsékleten tartott oldatát adjuk. A reakcióelegyet ezt követően 3 órán keresztül keverjük -78 °C hőmérsékleten, majd -15 °C-ra melegítjük. Ekkor 15 perc alatt 100 ml vizes, 10%-os ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A vizes fázist leöntéssel elkülönítjük és háromszor 100-100 ml dietil-éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük és kétszer 25-25 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 50 °C körüli hőmérsékleten betöményítjük. A maradékot kristályosítással tisztítjuk 20 ml pentánban. így 2,5 g (S)-terc-butil-2-terc-butoxi-karbonilamino-5-oxo-5-fenil-penta- noátot kapunk, amely 107 °C-on olvad. A terméket (2S,5RS)-2-terc-butil-lterc-butoxi-karbonil-5- hidroxi-5-fenil-pirrolidinkarboxilát formában is kaphatjuk, amely 85 °C-on olvad.

Az (S)-2-terc-butil-1 -terc-butoxi-karbonil-5-oxopirrolidin-karboxilátot Ackermann, J. és Matthes, M. által a Helv. Chim. Actában [73, 122-132 (1990)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

A (2S,5R)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot a következőképpen is előállíthatjuk: 7,8 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil} -5-fenilprolinátból indulunk ki, nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással választjuk szét 400 g, hordozón

- előállítását az előző példában ismertettük -, az oszlop magassága 26 cm, az átmérője 6 cm, mozgó fázisként hexán és etanol 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk, a teljesítménye 70 ml percenként és az elúciók sorrendjében a következőket kapjuk:

- 3,7 g (2S,5R)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonilfenil)-ureido]-acetil}-5fenil-prolinát, amelynek a forgatóképessége: [alfa]²D⁰=+31,4°±l,2° (c=0,579, metanol).

- 3,6 g (2R,5S)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonilfenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát, amelynek a forgatóképessége: [alfa]²[]^,=-28,2°±0,8° (c=0,949, metanol).

96. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,6 g (2R,5S)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát 60 ml metanollal készített oldatából és 0,3 g kálium-hidroxid 40 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 1,3 g (2R,5S)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoesavat kapunk, amelynek az analitikai adatai megegyeznek a balra forgató enantiomer adataival, amelyet királis, állófázisú kromatográfiás eljárással állítottunk elő a racemátból.

97. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 3,38 g (2R,5S)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonilfenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát 60 ml metanollal készített oldatából és 0,45 g kálium-hidroxid 20 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 2,0 g (2R,5S)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoesavat kapunk, amelynek analitikai adatai megegyeznek a balra forgató enantiomer adataival, amelyet királis, állófázisú kromatográfiás eljárással állítottunk elő a racemátból.

98. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,9 g (2S,5R)-metil-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetát 60 ml metanollal készített oldatából és 0,22 g káliumhidroxid 30 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 0,65 g (2S,5R)-3-{3-[2-(2-terc-butoxikarbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsavat kapunk, amely 112 °C-on olvad, [alfa]j?=+30,6°±0,8° (c=l, metanol).

A (2S,5R)-metil-3- {3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-acetátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,2 g (2S,5R)-terc-butil-5-fenil-prolinát, 1,29 g 2-[3-(3-metoxi-karbonil-metil-fenil)-ureido]ecetsav és 1 g Ν,Ν’-diciklohexil-kabodiimid 50 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,9 g (2S,5R)-metil-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil-acetátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5R)-terc-butil-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 1,25 g (S)-2-terc-butil-5-fenilA⁵-pirrolin-karboxilát 50 ml etanollal készített oldatához 0,02 g platina-oxidot adunk. A szuszpenziót 3 órán keresztül keverjük 20 °C körüli hőmérsékleten hidrogénatmoszférában (130 kPa). A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson, 45 °C hőmérsékleten betöményíjtük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 1,2 g (2S,5R)-terc-butil49

HU 223 470 Β1

5-fenil-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (S)-2-terc-butil-5-fenil-A⁵-pirrolin-karboxilátot a következőképpen állíthatjuk elő: 3,65 g (S)-terc-butil2-terc-butoxi-karbonil-amino-5-oxo-5-fenil-pentanoát 50 ml diklór-metánnal készített oldatához 20 °C körüli hőmérsékleten 1,4 ml jód-trimetil-szilánt adunk. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 50 ml vizes, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist leöntéssel elkülönítjük, 20 ml desztillált vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 2,0 g (S)-2-terc-butil-5-fenil-A⁵-pirrolin-karboxilátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

99. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 1,93 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát és 3,61 g benzil-3-izocianát-benzoát 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 1 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-benziloxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil} -5-fenil-prolinátot kapunk, amely 75 °C-on olvad.

A benzil-3-izocianát-benzoátot a 64. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 27 g benzil-3-amino-benzoát-hidroklorid 200 ml toluollal készített elegyéből és 14,4 ml trietil-amin, 2 g szén és

12,5 ml triklór-metil-klór-formiát 200 ml toluollal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 27 g benzil-3izocianát-benzoátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A benzil-3-amino-benzoátot Shonle, H. A. és munkatársai által a J. Amer. Chem. Soc.-ben [43, 361 (1921)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

100. példa

1,7 g (2RS,5SR)-etil-l-{2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát 100 ml etanollal készített oldatához 0,5 g 5%-os szénre felvitt palládiumot adunk. A szuszpenziót 20 órán keresztül keveijük 25 °C körüli hőmérsékleten, hidrogénatmoszférában (130 kPa). A katalizátort szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 80 ml etanolban átkristályosítjuk. így 0,7 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-etoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido) -benzoesavat kapunk, amely 240 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-etil-l-{2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2 g (2RS,5SR)-etil-5-fenil-prolinát, 2,99 g 2-[3-(3-benziloxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsav és 2,07 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 180 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,95 g (2RS,5 SR)-etil-1 - {2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)ureido]-acetil}-5-fenil-prolinátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A 2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsavat az 1. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,97 g glicin és 14,62 g kálium-karbonát 90 ml vízzel készített oldatából és 13,4 g benzil-3izocianát-benzoát 70 ml 1,4-dioxánnal készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 13 g 2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsavat kapunk, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-etil-5-fenil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 5,5 g (2RS,5SR)-5-fenil-prolin 50 ml etanollal készített oldatához cseppenként 0,5 ml tömény kénsavat adunk. A reakcióelegyet ezt követően 80 °C körüli hőmérsékleten keverjük 5 órán keresztüli, majd lehűtjük 20 °C körüli hőmérsékletre és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot 50 ml vízzel felvesszük, a pH-értékét 9-re állítjuk be, vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldattal és háromszor 100-100 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, 50 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 2,16 g (2RS,5SR)-etil-5-fenil-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

101. példa

A 100. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

10,2 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-feníl-prolinát és 1 g 5%os szénre felvitt palládium 300 ml etanollal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 7,1 g (2RS,5SR)-3{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2oxo-etil]-ureido}-benzoesavat kapunk, amely 236 °Con olvad.

102. példa

A 100. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,8 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-(3-metil-fenil)-prolinát 50 ml etil-acetáttal készített oldatából és 0,1 g 5%-os szénre felvitt palládiumból indulunk ki. A kezelés után 0,45 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-terc-butoxi-karbonil-5(3-metil-fenil)-pirrolidin-1 -il]-2-oxo-etil} -ureido} -benzoesavat kapunk, amely 208 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-terc-butil-1-{2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-(3-metil-fenil)-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,4 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-(3-metil-fenil)-prolinát, 0,5 g 2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)ureido]-ecetsav és 0,31 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 20 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 0,8 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil} -5-(3-metil-fenil)-prolinátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

HU 223 470 Β1

A (2RS,5 SR)-terc-butil-5-(3-metil-fenil)-prolinátot a 2. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-terc-butoxikarbonil-5-(3-metil-fenil)-prolinát, 0,4 ml jód-trimetilszilán 40 ml kloroformmal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 0,4 g (2RS,5SR)-terc-butil-5-(3-metil-fenil)-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-terc-butil-l-terc-butoxi-karbonil-5-(3-metil-fenil)-prolinátot a 90. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,5 g (2RS,5RS)-terc-butil-l-terc-butoxi-karbonil-5-(3-metil-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinát 4-es helyzet szerinti két epimerjének elegyét 20 ml metanol és 40 ml tetrahidrofúrán elegyében oldjuk, majd 2,4 g nátrium-dihidrogén-foszfátot és 7,63 g 6%-os (higanyra számítva) nátrium-amalgámot adunk hozzá. A kezelés után 1 g (2RS,5SR)-terc-butil-1 -terc-butoxi-karbonil-5-(3-metil-fenil)-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5RS)-terc-butil-1 -terc-butoxi-karbonil-5-(3metil-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,01 g (2RS,5RS)-terc-butil-5-(3metil-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinát 4-es helyzet szerinti két epimerjének elegyét 50 ml diklór-metánban oldjuk, majd 0,42 g nátrium-hidrogén-karbonátot, és 1,09 g di(terc-butil)-dikarbonát 20 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 72 órán keresztül keveqük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 50 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist leöntéssel elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 2,5 g (2RS,5RS)-terc-butil-lterc-butoxi-karbonil-5-(3-metil-fenil)-4-fenil-szulfonilprolinát 4-es helyzet szerinti két epimerjének elegyét kapjuk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5RS)-terc-butil-5-(3-metil-fenil)-4-fenilszulfonil-prolinátot a 89. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,7 g terc-butil-N-(metametil-benzilidén)-glicinátból, 5 g ezüst-acetátból, 3,4 g fenil-vinil-szulfonból és 2,8 ml trietil-aminból indulunk ki. A kezelés után 6,1 g (2RS,5RS)-terc-butil-5-(3-metil-fenil)-4-fenil-szulfonil-prolinátot kapunk, ami 4-es helyzet szerinti két epimer elegye, 139 °C-on olvad.

A terc-butil-N-(meta-metil-benzilidén)-glicinátot a 89. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,4 ml meta-tolualdehid, 3,35 g terc-butil-glicinát-hidroklorid, 2,8 ml trietil-amin és 3 g 4 Á (0,4 mp) pórusméretű molekulaszita 30 ml diklór-metánnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után

4,7 g terc-butil-N-(meta-metil-benzilidén)-glicinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

103. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,2 g (2RS,3SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonilfenil)-ureido]-acetil}-3-fenil-prolinát és (2RS,3RS)terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-3-fenil-prolinát 85:15 tömegarányú elegyének ml tetrahidrofúránnal készített oldatából és 2,4 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki, amelyet 15 ml vízzel hígítunk fel. A kezelés után 0,7 g (2RS,3SR)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-3-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido}-benzoesavat és (2RS,3RS)-3-(3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-3-fenilpirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-benzoesav 85:15 tömegarányú elegyét kapjuk, amely 225 °C-on olvad.

A (2RS,3SR)-terc-butil-1 - {2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-3-fenil-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1 g (2RS,3SR)-terc-butil-3-fenil-prolinát és (2RS,3RS)terc-butil-3-fenil-prolinát 85:15 térfogatarányú elegy,

1.1 g 2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido}-ecetsav és 0,83 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 30 ml tetrahidrofúránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után

1.2 g (2RS,3SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-kafbonil-fenil)-ureido]-acetil}-3-fenil-prolinát és (2RS,3RS)-tercbutil-1 - {2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-3fenil-prolinát 85:15 tömegarányú elegyét kapjuk, amely 154 °C-on olvad.

A (2RS,3SR)-terc-butil-3-fenil-prolinátot és a (2RS,3RS)-terc-butil-3-fenil-prolinátot az 1. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 10 g (2RS,5SR)-3-fenil-prolin és (2RS,5RS)-3-fenil-prolin elegye, izobutén és 3 ml kénsav 200 ml kloroformmal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. így 1 g (2RS,3SR)-tercbutil-3-fenil-prolinát és (2RS,3RS)-terc-butil-3-fenilprolinát 85:15 tömegarányú elegyét kapjuk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során és 2,5 g (2RS,3RS)-terc-butil-3-fenil-prolinát és (2RS,3SR)-3-fenil-prolinát 85:15 tömegarányú elegyét kapjuk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-3-fenil-prolint és a (2RS,5RS)-3-fenilprolint Belokon, Y. N. és munkatársai által a J. Chem. Soc. Perkin Trans.-ban [1, 2075 (1988)} és Rivier, J., és Marshall, G. R. által a Peptides, Chemistry, Structure and Biologyben (Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, 1989. Július 9-14. La Jolla, Califomia, Amerikai Egyesült Államok, Escom, Leiden, 1990.) ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő.

104. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2,5 g (2RS,3RS)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonilfenil)-ureido]-acetil}-3-fenil-prolinát és (2RS,3SR)-1{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-3-fenilprolinát 80:20 tömegarányú elegyének 30 ml tetrahidrofúránnal készített oldatából és 5 ml 1 M nátrium-hidroxid-oldatból indulunk ki, amelyet 15 ml vízzel hígítunk. A kezelés után 1 g (2RS,3RS)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-3-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]ureido}-benzoesav és (2RS,3SR)-3-{3-[2-2-terc-butoxi-karbonil-3-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]ureidoj-benzoesav 90:10 tömegarányú elegyét kapjuk, amely 200 °C-on olvad.

HU 223 470 Β1

A (2RS,3RS)-terc-butil-1 - {2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil]-3-fenil-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,5 g (2RS,3RS)-terc-butil-3-fenil-prolinát és (2RS,3SR)terc-butil-3-fenil-prolinát 90:10 tömegarányú elegye,

2.7 g 2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsav és

2.1 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után

1.2 g (2RS,3RS)-terc-butil-l-{2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-3-fenil-prolinát és (2RS,3SR)-tercbutil-1 - {2-[3-(3-etoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil} -3fenil-prolinát 80:20 tömegarányú elegyét kapjuk, amely 141 °C-on olvad.

105. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2.1 g (2S,4S)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-4-fenil-prolinát 30 ml metanollal készített oldatából és 0,5 g kálium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után a terméket diiziopropil-éter és izopropil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyében kikristályosítjuk. így 0,65 g (2S,4S)3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-4-fenil-pirrolidin-l-il)2-oxo-etil]-ureido}-benzoesavat kapunk, amely 144 °C-on olvad.

A (2S,4S)-terc-butil-1- {2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-4-fenil-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban

1.2 g (2S,4S)-terc-butil-4-fenil-prolinát és 1,2 g 2-[3(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-ecetsav és 1 g N,N’diciklohexil-karbodiimid 30 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 2,1 g (2S,4S)terc-butil-1 - {2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]acetil}-4-fenil-prolinátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,4S)-terc-butil-4-fenil-prolinátot az 1. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,4 g (2S,4S)-4-fenil-prolin, izobutén és 1,5 ml kénsav 150 ml kloroformmal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,2 g (2S,4S)-terc-butil-4-fenil-prolinátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,4S)-4-fenil-prolint Thottathil, J. K. és Moniot, J. L. által a Tetrahedron Lett.-ben [27, 151 (1986)] és Kronenthal, D. R. és munkatársai által a Tetrahedron Lett-ben [31, 1241 (1990)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

106. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1.8 g (2S,4R)-terc-butil-l-{2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-4-fenil-prolinát 30 ml metanollal készített oldatából és 0,21 g kálium-hidroxid 15 ml vízzel készített oldatából indulunk ki. A kezelés után a terméket diizopropil-éter és izopropil-acetát 90:10 térfogatarányú elegyében kikristályosítjuk, és így 0,55 g (2S,4R)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-4-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoesavat kapunk, amely 140 °C-on olvad.

A (2S,4R)-terc-butil-1 - {2-[3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-4-fenil-prolinátot a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1 g (2S,4R)-terc-butil-4-fenil-prolinát, 1 g 2-[3-(3-metoxikarbonil-fenil)-ureido]-ecetsav és 0,85 g N,N’-diciklohexil-kabodiimid 30 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1,8 g (2S,4R)-tercbutil-1 - {2- [3-(3-metoxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil} 4-fenil-prolinátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,4R)-terc-butil-4-fenil-prolinátot az 1. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,4 g (2S,4R)-4-fenil-prolin, izobutén és 1,5 ml kénsav 150 ml kloroformmal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 1 g (2S,4R)-terc-butil-4-fenil-prolinátot kapunk, amely 62 °C-on olvad.

A (2S,4R)-4-fenil-prolint Thottathil, J. K. és Moniot, J. L. által a Tetrahedron Lett-ben [27, 151 (1986)] és Kronenthal, D. R. és munkatársai által a Tetrahedron Lett.-ben [31, 1241 (1990)] ismertetett módszerek szerint állíthatjuk elő.

107. példa

A 9. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,55 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-(pirid-2-il)-prolinát 20 ml metanollal készített oldatából és 10 ml vizes, 0,1 M kálium-hidroxid-oldatból indulunk ki. A kezelés után 0,17 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-(pirid-2-il)-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -benzoesavat kapunk, amely 174 °C-on olvad.

A (2RS,5SR)-terc-butil-1 - {2-[3-(3-benzil-oxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-(pirid-2-il)-prolinátot a 2. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,5 g (2RS,5SR)-terc-butil-1 -(2-amino-acetil)-5-(pirid-2-il)prolinát, 0,45 g benzil-3-izocianát-benzoát 25 ml tetrahidrofuránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 0,7 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-[3-(3-benziloxi-karbonil-fenil)-ureido]-acetil}-5-(pirid-2-il)-prolinátot kapunk habként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-(pirid2-il)-prolinátot a 2. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,7 g (2RS,5SR)-terc-butil1- (2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-(pirid-2-il)prolinát, 0,25 ml jód-trimetil-szilán 30 ml kloroformmal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 0,5 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-(pirid2- il)-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-terc-butoxi-karbonilamino-acetil)-5-(pirid-2-il)-prolinátot a 90. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 5,5 g (2RS,5RS)-terc-butil-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-aminoacetil)-4-fenil-szulfonil-5-(pirid-2-il)-prolinát 4-es helyzet szerinti két epimerjének elegyét 20 ml metanol és 60 ml tetrahidrofurán elegyében oldjuk, majd 4,8 g nátrium-dihidrogén-foszfátot és 15,3 g 6%-os (higanyra számított) nátrium-amalgámot adunk hozzá. A kezelés után 0,7 g (2RS,5SR)-terc-butil-l-(2-terc-butoxi-karbo52

HU 223 470 Β1 nil-amino-acetil)-5-(pirid-2-il)-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5RS)-terc-butil-1 -(2-terc-butoxi-karbonilamino-acetil)-4-fenil-szulfonil-5-(pirid-2-il)-prolinátot a következőképpen állíthatjuk elő: 2,7 g 2-terc-butoxikarbonil-amino-ecetsav, 2,2 ml trietil-amin és 100 ml diklór-metánnal készített és 0 °C körüli hőmérsékleten tartott oldatához 1,5 ml etil-klór-formiátot adunk. A reakcióelegyet 30 percen keresztül keveijük 0 °C körüli hőmérsékleten, majd 6 g (2RS,5RS)-terc-butil-4-fenil-szulfonil-5-(pirid-2-il)-prolinát 50 ml diklór-metánnal készített oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 20 órán keresztül keveijük 20 °C körüli hőmérsékleten, majd 100 ml vizet adunk hozzá. A szerves fázist leöntéssel elkülönítjük, 25 ml vízzel mossuk magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradékot kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként ciklohexán és etil-acetát 50:50 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 5,6 g (2RS,5RS)-terc-butil-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-aminoacetil)-4-fenil-szulfonil-5-(pirid-2-il)-prolinát 4-es helyzet szerinti két epimeijének elegyét kapjuk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,5RS)-terc-butil-4-fenil-szulfonil-5-(pirid2-il)-prolinátot a 89. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,4 g terc-butil-N-[(pirid-2il)-metilén]-glicinát, 5 g ezüst-acetát, 3,4 g fenil-vinilszulfon és 2,8 ml trietil-amin 200 ml acetonitrillel készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 6 g (2RS,5RS)-terc-butil-4-fenil-szulfonil-5-(pirid-2-il)prolinát 4-es helyzet szerinti két epimeijének elegyét kapjuk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A terc-butil-N-[(pirid-2-il)-metilén]-glicinátot a 89. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,4 ml 2-piridil-karboxaldehid, 3,35 g terc-butil-glicinát-hidroklorid, 2,8 ml trietil-amin, 3 g 4 Á (0,4 mp) pórusméretű molekulaszita 30 ml diklór-metánnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után

4,8 g terc-butil-N-[(pirid-2-il)-metilén]-glicinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

108. példa

0,65 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il}-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionsav (A forma) 6 ml metanollal készített oldatához 1,3 g oxone^R 8 ml desztillált vízzel készített oldatát adjuk. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd csökkentett nyomáson, 40 °C-on betöményítjük. A kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat betöményítjük csökkentett nyomáson 40 °C hőmérsékleten. így 0,4 g 2-{3-{3-{2[(1 RS,2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)1- oxid-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionsavat (A forma) kapunk amorf anyagként. Ή-NMR spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben, J Hz-ben), 120 °C-on két diasztereoizomer elegye észlelhető 85:15 arányban, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,32 (d, J=7,5, 3H, -CH₃), 1,50 és 1,58 (2s, 9H összesen, -C(CH₃)₃ a nagyobb mennyiségben lévő izomer, majd a kisebb mennyiségben lévő izomer), 2,85 (t, J=12,5,0,85H, a S-CH₂ lH-je a nagyobb mennyiségű izomernél), 3,4-4,4 (m, 6,15H, -CH-COO, a -S-CH₂ másik H-je a nagyobb mennyiségű izomernél, a kisebb mennyiségű izomer -S-CH₂-je és N-COCH₂-Nje), 4,8 (t, J=8,0,15H, a kisebb mennyiségű izomer

S-CH-N), 4,97 (dd, J= 12,5 és 5,0, 0,85H, a nagyobb mennyiségben lévő izomer S-CH-N-je), 6,3-6,45 (m, 1H, -NHCO-), 6,5 és 6,6 (2s, 0,15H és 0,85H, a kisebb és a nagyobb mennyiség lévő izomer S-CH-N csoportja) 6,8 (bd, J=8, 1H, 4-es helyzetben a CO-NH-Ph-n), 7,0-7,6 (m, 6H, aromás), 7,77 és 8,10 (t, J=8, 0,15H és 0,85H, 6-os helyzetben a S-CH-Ph-n a nagyobb és kisebb mennyiségben lévő izomernél), 8,84 és 8,96 (2s, 0,85H és 0,15H, ArNHCO- a nagyobb és kisebb mennyiségben lévő izomernél).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-nél: 3390, 3100-3000, 2975, 2930, 2875, 2750-2300 (széles sáv), 1735, 1670, 1615, 1595, 1555, 1490, 1460, 1400, 1395, 1370, 1150, 760, 700.

109. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

1,85 g (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-( 1 -naftil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureidoj-benzoátból és 5,82 ml 1 mol-os tetrabutil-ammónium-fluorid-oldatból indulunk ki. így 0,47 g (2R,4R)3- {3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-( 1 -naftil)-tiazolidin3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoesavat kapunk bézs színű szilárd anyagként, amely 210 °C-on olvad. [alfa]jJ=+222°±5° (c=0,5%, CHC1₃).

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆+néhány csepp CD₃COOD, delta ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,53 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 3,25 (dd, J= 12 és 7, az S-CH₂ lH-je), 3,49 (dd, J= 12 és 6,5, az S-CH₂ másik H-je), 3,7 (bd, J= 17,5, 1H, a N-COCH₂-N lH-je), 4,08 (d, J = 17,5, 1H, a N-COCH₂-N másik H-je), 5,02 (dd, J=7,0 és 6,5, 1H, N-CH-COO), 7,08 (s, 1H, S-CH-N), 7,15-8,15 (m, 11H, aromás).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3390, 3100-3000, 2975, 2930, 1735, 1655, 1595, 1555, 1510, 1485, 1400, 1370, 1150, 785, 770.

A (2R,4R)-2-trimetil-szilil-etil-3- {3- {2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-( 1 -naftil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} ureido} -benzoátot a 34. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,4 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-aminoacetil)-2-(l-naftil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 2,1 g

2- trimetil-szilil-etil-3-izocianát-benzoátból indulunk

HU 223 470 Β1 ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,85 g (4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4terc-butoxi-karbonil-2-( 1 -naftil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot kapunk (A forma) bézs színű paszta konzisztenciájú anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-(2-amino-acetil)-2-( 1 -naftil)4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 3,65 g (2R,4R)terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2-( 1 naftil)-4-tiazolidin-karboxilátból és 1,13 ml jód-trimetilszilánból indulunk ki. így 2,43 g (2R,4R)-terc-butil-3(2-amino-acetil)-2-( 1 -naftil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk, sárga szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2R,4R)-terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-2-(l-naftil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 7,54 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(l-naftil)-4-tiazolidinkarboxilatból, 4,23 g 2-terc-butoxi-karbonil-aminoecetsavból és 4,98 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson szárazra betöményítjük. így 13,9 g (2R,4R)-terc-butil-3-(2-terc-butoxi-karbonilamino-acetil)-2-( 1 -naftil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-2-( 1 -naftil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 34. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 20,0 g (2RS,4R)-2-(l-naftil)-4-tiazolidin-karbonsav 300 ml kloroformmal készített oldatából és 5,8 ml tömény kénsavból, valamint izobutén feleslegből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 10,15 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(l-naftil)4-tiazolidin-karboxilátot kapunk narancssárga olajként, ami a (2R.4R) és a (2S,4R)-izomerek elegye, tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(l-nafitil)-4-tiazolidin-karbonsavat a 34. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 20,0 g L-ciszteinből, 28,5 g l-naftil-karboxaldehidből indulunk ki. így 36,3 g (2RS,4R)-2-(l-naftil)4-tiazolidin-karbonsavat kapunk, amely 208 °C-on olvad és tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

110. példa

A 41. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,12 g (4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(5-metil-2-tienil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátból (A forma) és 0,4 ml 1 mol-os tetrabutil-ammónium-fluoridból indulunk ki. így 0,08 g (4R)-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(5metil-2-tienil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -benzoesavat kapunk (A forma) narancssárga szilárd anyagként, amely 85-90 °C-on olvad.

H-NMR-spektrum (300 MHz, DMSO-D₆+néhány csepp CD3COOD, d ppm-ben, J Hz-ben), 2 rotamer szobahőmérsékleten, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,5 [s, 9H, -C(CH₃)₃], 2,46 (s, 3H, -CH₃), 3,4 és 3,52 (2dd, J=12 és 6,5, 1H mindegyike, -S-CH₂), 3,96 (d, J=17,5, 1H, a NCOCH₂-N 1 H-je), 4,05 (d, J= 17,5, 1H, a N-COCH₂-N másik H-je), 4,96 (t, J=6,5, 1H, OOC-CH-N), 6,65 (s, 1H, S-CH-N), 6,65 (d, J=4, 1H, H 4-es helyzetben a tienilcsoporton), 7,12 (d, J=4, 1H, H 3-as helyzetben a tienilcsoporton), 7,55 és 7,62 (2dd, J=8 és 2,1H mindegyike, H 4-es és 6-os helyzetben a CO-NH-Ph-n), 8,02 (t, J=2, 1H, H 2-es helyzetben a CO-NH-Ph-n).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm '-ben: 3390, 3100-3000, 2975, 2930, 2830, 2750-2300 (széles sáv), 1715, 1695, 1650, 1615, 1595, 1560, 1490, 1425, 1395, 1370, 1150, 785, 755

A (4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxikarbonil-2-(5-metil-2-tienil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-benzoátot (A forma) a 41. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,38 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(5-metil-2-tienil)-tiazolidin-karboxilát, 0,45 g 2-{3-[3-(2-trimetil-szilil-etoxikarbonil)-fenil]-ureido}-ecetsav és 0,30 g N,N’-diciklohexil-karbodiimidből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,12 g (4R)-2-trimetil-szilil-etil-3-{3-{2-[4-terc-butoxi-karbonil-2-(5-metil-2-tienil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-benzoátot (A forma) kapunk narancssárga színű anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-terc-butil-2-(5-metil-2-tienil)-4-tiazolidin-karboxilátot a 48. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,0 g (4R)-terc-butil-4tiazolidin-karboxilátból (A forma) és 0,38 ml jód-trimetil-szilánból indulunk ki. így 0,38 g (2RS,4R)-terc-butil-2-(2-tienil-5-metil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk sárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-(5-metil2-tienil)-4-tiazolidin-karboxilátot (A forma) a 48. példa C bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,97 g (4R)-3-terc-butoxi-karbonil-2-(5-metil-2-tienil)4-tiazolidin-karbonsavból (A forma), 1,72 g p-toluolszulfonil-kloridból és 0,67 g terc-butanolból indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etilacetát és ciklohexán 30:70 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük

HU 223 470 Bl és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,0 g (4R)-terc-butil-3-terc-butoxi-karbonil-2-(5-metil-2-tienil)-4-tiazolidin-karboxilátot kapunk (A forma), narancssárga olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (4R)-3-terc-butoxi-karbonil-2-(5-metil-2-tienil)4- tiazolidin-karbonsavat a 48. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,7 g (2RS,4R)2-(5-metil-2-tienil)-4-tiazolidin-karbonsavból, 11,9 ml vizes, 1 M nátrium-hidroxid-oldatból és 2,6 g di(tercbutil)-dikarbonátból indulunk ki. így 3,0 g (4R)-3-tercbutoxi-karbonil-2-(5-metil-2-tienil)-4-tiazolidin-karbonsavat (A forma) kapunk sárga szilárd anyagként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2RS,4R)-2-(5-metil-2-tienil)-4-tiazolidinkabonsavat a 35. példa D bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 10,0 g L-ciszteinből és 11,3 g

5- metil-2-tienil-karboxaldehidből indulunk ki. így 7,86 g (2RS,4S)-2-(5-metil-2-tienil)-4-tiazolidinkabonsavat kapunk, amely 178 °C-on olvad, tisztítás nélkül használhatjuk fel a további szintézisek során.

111. példa

A 84. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,88 g benzil-2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} propionát (B forma) 50 ml etil-acetáttal készített oldatából és 0,22 g 10%-os, szénre felvitt palládiumból indulunk ki. A kezelés után 0,5 g 2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionsavat kapunk (B forma), amely 120 °C-on olvad, [alfa]j?=+49,8°±0,8° (c=0,53%, metanol).

A benzil-2- {3- {3-[2-((2S,5R)-2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} propionátot a 2. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 0,79 g (2S,5R)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)5-fenil-prolinát és 0,8 g benzil-2-(3-izocianát-fenil)propionát 40 ml tetrahidrofúránnal készített oldatából (B forma) indulunk ki. A kezelés után 0,9 g benzil-2{3-{3-[2-((2S,5R)-2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} -propionátot kapunk, amely 75 °C-on olvad.

A (2S,5R)-terc-butil-1 -(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot a 2. példa A bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 1,22 g (2S,5R)-terc-butil-l-(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenil-prolinát, 0,45 ml jód-trimetil-szilán 30 ml vízmentes kloroformmal készített oldatából indulunk ki. így 0,79 g (2S,5R)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A (2S,5R)-terc-butil-1 -(2-terc-butoxi-karbonil-amino-acetil)-5-fenilt a 2. példa B bekezdése szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 8 g (2S,5R)-terc-butil-5fenil-prolinát, 5,7 g 2-terc-butoxi-karbonil-aminoecetsav és 6,7 g N,N’-diciklohexil-karbodiimid 75 ml vízmentes acetonitrillel készített oldatából indulunk ki. így 10,5 g (2S,5R)-terc-butil-l-(2-terc-butoxi-karbonilamino-acetil)-5-fenil-prolinátot kapunk, amely 136 °Con olvad.

[alfa]²D°= + 19,l°±0,8° (c=0,64%, metanol).

112. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2.5 g (2S,5R)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát, 5 g (R,S)-tetrabutil-ammónium-l-(3-izocianát-fenil)-etánszulfonát 60 ml tetrahidrofúránnal készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 0,23 g (2S,5R)-kálium-l-{3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} -etánszulfonátot kapunk, (1-es helyzet szerinti két epimer elegye) bézs színű szilárd amorf anyagként.

[alfap_D°=+20,7°±0,9° (c=0,55, metanol).

Az (R,S)-tetrabutil-ammónium- l-(3-izocianát-fenil)-etánszulfonátot a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 4,5 g (R,S)-tetrabutil-ammóniun-l(3-amino-fenil)-etánszulfonát 40 ml toluollal készített oldatából, 0,2 g szénből és 1,21 ml triklór-metil-klórformiátból indulunk ki. A kezelés után 5 g (R,S)-tetrabutil-ammónium-1 -(3-izocianát-fenil)-etánszulfonátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

113. példa

A 2. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban

2.6 g (2S,5R)-terc-butil-l-(2-amino-acetil)-5-fenil-prolinát, 4,8 g tetrabutil-ammónium-3-izocianát-fenil-metánszulfonát 60 ml tetrahidrofúránnal készített elegyéből indulunk ki. A kezelés után 0,21 g (2S,5R)-kálium-l-{3{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2oxo-etil]-ureido}-fenil}-metánszulfonátot kapunk bézs színű szilárd amorf anyagként.

[alfa]j?= +18,7°±0,8° (c=0,63, metanol).

A tetrabutil-ammónium-3-izocianát-fenil-metánszulfonátot a 21. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 10 g (R,S)-tetrabutil-ammónium-3-amino-fenil-metánszulfonát 80 ml toluollal készített oldatából, 0,49 g szénből és 2,85 ml triklór-metil-klór-formiátból indulunk ki. A kezelés után 11 g tetrabutil-ammónium-3izocianát-fenil-metánszulfonátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

114. példa

Egy lombikba, amelybe 1,38 g benzil-2-{3-{3-{2[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2,3-difluor-fenil)tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionátot, 0,85 g ammónium-formiátot és 1,38 g 10%-os, szénre felvitt palládiumot helyeztünk, lassan, inért atmoszférában, 20 ml metanolt becsepegtetünk. A reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk 1 órán keresztül, majd 25 °C körüli hőmérsékletre lehűtjük. A katalizátort szűréssel elkülönítjük, a szűrletet csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. A kapott maradékot 20 ml vizes, 0,10 M nátrium-hidroxid-oldatban oldjuk, kétszer 10-10 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes fázis pH-értékét 2-re állítjuk be, vizes, 1 M kénsavoldattal. A keletkezett csapadékot szűréssel elkü55

HU 223 470 Β1 lönítjük, kétszer 10-10 ml vízzel mossuk és a levegőn szárítjuk. így 1,0 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxikarbonil-2-(2,3-difluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionsavat (B forma) kapunk, amely 130 °C-on olvad.

[alfa]$=+82°±2° (c=0,707, DMF).

A benzil-2- {3- {3- {2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2,3-difluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-fenil}-propionántot a 34. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban 2,5 g (2R,4R)-terc-butil-3(2-amino-acetil)-2-(2,3-difluor-fenil)-tiazolidin-4-karboxilátból és 1,96 g benzil-2-(3-izocianát-fenil)-propionátból (B forma) indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és ciklohexán 40:60 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 1,8 g benzil-2{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2(2,3-difluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}propionátot kapunk, amorf anyagént, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

115. példa

2,1 g cisz-terc-butil-{3-{3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} -metilén-amino-oxi-acetát 10 ml trifluor-ecetsawal készített oldatát 2 órán keresztül kevetjük 20 °C körüli hőmérsékleten, a reakcióelegyet csökkentett nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradékot 50 ml vízben kikristályosítjuk, szűrjük és háromszor 15-15 ml vízzel mossuk és 20 °C körüli hőmérsékleten szárítjuk. Az így kapott terméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és csökkentett nyomáson, 35 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 1 g cisz-{3-{3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-metilén-amino-oxiecetsavat kapunk, amely 194 °C-on olvad.

A cisz-terc-butil- {3- {3-(2-(2,5-difenil-pirrolidin-1 il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} -metilén-amino-oxi-acetátot a 3. példa szerinti eljárással állíthatjuk elő, azonban

4,2 g cisz-l-(2-amino-acetil)-2,5-difenil-pirrolidin, 1,78 g Ν,Ν’-karbonil-diimidazol és 2,5 g terc-butil-(3amino-fenil)-metilén-amino-oxi-acetát 60 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatából indulunk ki. A kezelés után 2,1 g cisz-terc-butil-{3-{3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-metilén-amino-oxiacetátot kapunk bézs színű amorf szilárd anyagként.

A terc-butil-(3-amino-fenil)-metilén-amino-oxi-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 7,5 g terc-butil(3-nitro-fenil)-metilén-amino-oxi-acetát 100 ml etanollal készített oldatához 0,75 g platina-oxidot adunk. A szuszpenziót 1 órán keresztül kevetjük 20 °C körüli hőmérsékleten hidrogénatmoszférában (130 kPa). A katalizátort ezt követően szűréssel elkülönítjük és a szűrletet csökkentett nyomáson, 45 °C hőmérsékleten szárazra betöményítjük. A maradékot 50 ml etil-acetátban oldjuk, a szerves fázist 50 ml vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. így 6,2 g terc-butil-(3-amino-fenil)-metilén-amino-oxi-acetátot kapunk olajként, amelyet tisztítás nélkül használhatunk fel a további szintézisek során.

A terc-butil-(3-nitro-fenil)-metilén-amino-oxi-acetátot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,3 g nátrium-hidrid 60%-os ásványolajos szuszpenzióját kétszer 5050 ml hexánnal mosunk, hogy zsírmentesítés céljából. Ezt követően 100 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá és a szuszpenziót 5 °C hőmérsékletre lehűtjük. Majd 4,98 g

3- nitro-benzaldoxim 20 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát adjuk hozzá cseppenként. A reakcióelegyet 1 órán keresztül keverjük 25 °C körüli hőmérsékleten, majd 6 g terc-butil-bróm-acetát 5 ml tetrahidrofúránnal készített oldatát adjuk hozzá és a keverést még egy órán keresztül folytatjuk 25 °C körüli hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezt követően 200 ml víz és 100 ml etil-acetát elegyébe öntjük. A szerves fázist leöntéssel elkülönítjük, magnézium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson, 40 °C körüli hőmérsékleten szárazra betöményítjük. így 7,5 g terc-butil-(3-nitro-fenil)-metilén-amino-oxi-acetátot kapunk, amely 120 °C-on olvad.

A 3-nitro-benzaldoximot Opryshko, T. M. és munkatársai által az Izv. Vyssh. Uchebn. Zaved., Khim. Khim. Tekhnol.-ban [31, 53 (1988)] ismertetett módszer szerint állíthatjuk elő.

116. példa

A 108. példa szerinti eljárással dolgozunk, azonban 0,5 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-fenil }-propionsavból és 1,0 g Oxone^R-ből indulunk ki. A nyersterméket kromatográfiás eljárással tisztítjuk szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként diklór-metán és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. 10 ml-es frakciókat szedünk. A 15-19. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °Con szárazra betöményítjük. így 0,2 g 2-{3-{3-{2[(lRS,2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)- 1 -oxid-tiazolidin-3-il]2-oxo-etil} -ureido} -fenil} propionsavat kapunk (B forma) amorf anyagként. A 9-14. frakciót egyesítjük és csökkentett nyomáson, 40 °C-on szárazra betöményítjük. így 0,1 g 2-{3-{3{2-[( 1 RS,2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-1 -oxid-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil}-propionsavat (B forma) és 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)4- terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-1 -dioxid-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionsavat (B forma) kapunk.

'H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben, J Hz-ben), 120 °C-on a két diasztereoizomer elegye észlelhető 88:12 arányban, jellemző kémiai eltolódások 120 °C-on: 1,32 (d, J=7,5, 3H, -CH₃), 1,50 és 1,58 (2s, 9H összesen, -C(CH₃)₃ a nagyobb mennyiségben lévő izomeré, majd a kisebb mennyiségben lévő izomeré), 2,85 (t, J= 12,5, 0,88H, az -S-CH₂ ΙΗ-je a nagyobb mennyiségben lévő izomernél), 3,4-4,4 (m, 6,12H, -CH-COO, az -S-CH₂ másik H-je a nagyobb mennyiségben lévő izomernél, a kisebb mennyiségben lévő izomer

HU 223 470 Β1

-S-CH₂-je és N-COCH₂-N-je), 4,8 (t, J=8,

0,12H, a kisebb mennyiségben lévő izomer

S-CH-N-je), 4,97 (dd, J= 12,5 és 5,0 0,88H, a kisebb mennyiségben lévő izomer S-CH-N-je), 6,3-6,45 (m, 1H, -NHCO-), 6,5 és 6,6 (2s, 0,12H és 0,88H, a nagyobb és a kisebb mennyiségben lévő izomer S-CH-N-je), 6,8 (bd, J=8, 1H, 4-es helyzetben a CO-NH-Ph-n), 7,0-7,6 (m, 6H, aromás), 7,77 és 8,10 (t, J=8, 0,12H és 0,88H a nagyobb mennyiségben lévő izomer és a kisebb mennyiségben lévő izomer S-CH-Ph csoportjainak 6-os helyzetében), 8,84 és 8,96 (2s, 0,88H és 0,12H, a nagyobb mennyiségben lévő és a kisebb mennyiségben lévő izomer ArNHCO-csoportja).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380,

2975, 2930, 2650-2250 (széles sáv), 1735, 1650,

1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150,

1050, 760, 700.

A 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2(2-fluor-fenil)-l-dioxid-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}ureido}-fenil}-propionsavat (B forma) a 2-{3-{3-{2[(1 RS,2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)1 -oxid-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil} -propionsav (B forma) és a 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-l-dioxid-tiazolidin-3il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionsav (B forma) elegyéből kromatográfiás eljárással különítettük el szilikagélt tartalmazó oszlopon, eluensként etil-acetát és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használtuk. A várt terméket tartalmazó frakciókat csökkentett nyomáson, 30 °C-on szárazra betöményítettük. így 0,02 g 2-{3-{3{2-[(2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-1 dioxid-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil}-propionsavat kapunk, amorf anyagként.

H-NMR-spektrum (200 MHz, DMSO-D₆, delta ppm-ben, J Hz-ben): 1,3 (d, 3H, -CH₃), 1,5 [s, 9H, -CH₃)₃], 3,6 (m, 2H, CH₂-SO₂), 4,0-4,3 (m, 3H, ArCH-COO és N-COCH₂-N), 4,8 (bt, 1H, N-CH-COO), 6,4 (bt, 1H, -NHCO-), 6,5 (s, 1H S-CH-N), 6,8 (bd, 1H, a CO-NH-Ph- 4-es helyzetében), 7,1-7,8 (m, 6H, aromás), 8,1 (bt, 1H, a S-CH-Ph- 6-os helyzetében), 8,8 (bs, 1H, ArNHCO-).

IR-spektrum (KBr), jellemző sávok cm-'-ben: 3380, 2975, 2930, 2650-2250 (széles sáv), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1345, 1230, 1150, 760,700, 550.

A találmány szerinti gyógyszerkészítmények legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak szabad alakban vagy valamely gyógyászatban elfogadható savval képzett addíciós sója alakjában, egyedül vagy más, a gyógyszerészeiben kompatibilis inért vagy fiziológiásán aktív anyaggal együtt. A találmány szerinti készítményeket orálisan, parenterálisan, rektálisan vagy lokálisan lehet alkalmazni.

Orális készítményekként megemlíthetjük a tablettákat, pilulákat, porokat (zselatinkapszulák, tokok), vagy a granulátumot.

Ezekben a készítményekben a találmány szerinti hatóanyagot egy vagy több inért vivőanyaggal, mint keményítővel, cellulózzal, szacharózzal, laktózzal vagy szilícium-dioxiddal keverjük össze argonáramban. A készítmények tartalmazhatnak ezenkívül még hígítószereket, például egy vagy több síkosítószert, mint magnézium-sztearátot vagy talkumot, színezőanyagot, bevonóanyagot (drazsé) vagy lakkot.

Orális folyékony készítményekként megemlíthetjük a gyógyszerészeiben elfogadható oldatokat, szuszpenziókat, emulziókat, szirupokat és elixíreket, amelyek az inért hígítószereket, mint vizet, etanolt, glicerint, növényi olajokat vagy ásványi olajokat tartalmaznak. Ezek a készítmények tartalmazhatnak a hígítószereken kívül például nedvesítőszereket, édesítőszereket, sűrítőszereket, ízanyagokat vagy stabilizálószereket.

Steril parenterális készítményekként megemlíthetjük a vizes, vagy nemvizes oldatokat, a szuszpenziókat vagy az emulziókat. Vívőanyagként megemlíthetjük a vizet, a propilénglikolt, a polietilénghkolt, növényi olajokat, elsősorban az olívaolajat, ennek befecskendezhető szerves észtereit, például az etil-oleátot vagy más megfelelő szerves oldószereket. Ezek a készítmények tartalmazhatnak más segédanyagokat is, elsősorban nedvesítőszereket, izotonizálószereket, emulgeálószereket, diszpergálószereket és stabilizálószereket. A sterilezést többféleképpen elvégezhetjük, például aszeptikus szűréssel, a sterilezőszert bevive a készítménybe, besugárzással vagy hőhatással. Előállíthatjuk ezeket a készítményeket steril szilárd készítményekként is, amelyeket az alkalmazás előtt oldunk fel közvetlenül steril vízben vagy más steril befecskendezhető közegben.

Rektális készítményekként megemlíthetjük a kúpokat vagy a rektális kapszulákat, amely a hatóanyagon kívül vivőanyagokat, mint kakaóvajat, félszintetikus glicerideket vagy polietilénglikolt tartalmaznak.

Lokális alkalmazású készítmények a krémek, zselék, szemcseppek, szájvíz, orrcseppek vagy az aeroszolkészítmények.

A humánterápiában a találmány szerinti készítmények a kolecisztokininhez és a gasztrinhoz kapcsolódó megbetegedések megelőzésére és kezelésére alkalmazhatók az idegrendszer és a gasztrointesztinális traktus szintjén. Ezeket a készítményeket alkalmazhatjuk a következő esetek kezelésére és megelőzésére: pszichózis, anxietás, Parkinson-kór, késői diszkinézis, izgalmi állapotban lévő colonszindróma, akut pancreatitis, fekélyek, intesztinális motilitási zavarok, néhány kolecisztokininre érzékeny tumor esetében, emlékezési zavarokban fájdalomcsillapítóként, a narkotikus és a nem narkotikus fájdalomcsillapítók hatását fokozza, és étvágyszabályozóként.

A dózisok a kutatott hatástól, a kezelés időtartamától és az alkalmazási módtól függenek, felnőtteknek naponta 0,05 g és 1 g közötti az adag orálisan, és az egyes adagok 10 mg és 500 mg hatóanyagot tartalmaznak.

Általában az orvos határozza meg az adagolást a kezelendő személy korától, testtömegétől és egyéb tényezőktől függően.

A következő példák a találmány szerinti készítményeket mutatják be.

HU 223 470 Β1

A példa

A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszulákat a következő összetételben állítjuk elő:

- (2RS,5SR)-3- {3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-3-fenil-benzoesav 50 mg

- cellulóz 18 mg

- laktóz 55 mg

- kolloid kovasav 1 mg

- nátrium-karboxi-metil-keményítő 10 mg

- talkum 10 mg

- magnézium-sztearát 1 mg.

B példa

A szokásos eljárással 50 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat állítunk elő a következő összetételben:

- (2R,5S)-3- {3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil}-ureido} -benzoesav mg

- laktóz 104 mg

- cellulóz 40 mg

- poli(vinil-pirrolidin) 10 mg

- nátrium-karboxi-metil-keményítő 22 mg

- talkum 10 mg

- magnézium-sztearát 2 mg

- kolloid kovasav 2 mg

- hidroxi-metil-cellulóz, glicerin és titán-oxid

72:3,5:24,5 arányú elegye, q. s. 245 mg végtömegű bevont tablettához.

Claims (13)

1. (I) általános képletű vegyületek, ezek sói, racemátjai, enantiomerjei, amennyiben legalább egy aszimmetriacentrummal rendelkeznek, mely képletben R jelentése metilén- vagy etiléncsoport, kénatom, SOvagy SO₂-csoport;

Rí jelentése piridil-, fúril-, tienil-, naftil- vagy indolilcsoport, melyek mindegyike adott esetben egy vagy több 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített, vagy fenilcsoport, mely adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, hidroxil-, di(l—4 szénatomos alkil)-aminovagy trifluor-metil-csoporttal helyettesített, és

R₅ jelentése hidrogénatom; vagy

R jelentése metiléncsoport,

R] jelentése hidrogénatom, és

R_s jelentése fenilcsoport; vagy

R jelentése -CHR₆ képletű csoport, ahol lejelentése fenilcsoport, és

Rj és R₅ mindegyike hidrogénatomot jelent;

R₂ jelentése 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-, (3-6 szénatomos cikloalkil)-(l-4 szénatomos alkoxi)-karbonil-csoport,

-CONRgRif, képletű csoport, ahol R9 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és R₁₀ jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport, vagy R₉ és R_]0 a szomszédos N-atommal együtt telített vagy telítetlen, 4-9 tagú mono- vagy policiklikus heterociklusos gyűrűt képez, amely adott esetben egy vagy több 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált; vagy fenilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal, egy vagy több 1 -4 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal szubsztituált;

Rj jelentése indolilcsoport vagy fenil-amino-csoport, melyben a fenilgyűrű adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkil-tio-, trifluormetil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, fenil-(l-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-, hidroxi-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, hidroxiimino-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal; továbbá -alk-COOX általános képletű csoporttal, -alk’-COOX általános képletű csoporttal, -O-alk-COOX általános képletű csoporttal, -CH=CH-COOX általános képletű csoporttal, -alk-SO₃H általános képletű csoporttal, só formájában, -S-alk-COOX általános képletű csoporttal, -CX=N-O-alk-COOX általános képletű csoporttal helyettesített, ahol X jelentése hidrogénatom vagy 1 -4 szénatomos alkilcsoport, alk jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és alk’ jelentése hidroxi-(l -4 szénatomos alkil)-csoport; és

R4 jelentése hidrogénatom.

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R jelentése metiléncsoport, kénatom vagy SO-csoport, R_t jelentése adott esetben helyettesített fenilcsoport, R₂ jelentése 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy fenilcsoport, R₃ jelentése fenil-amino-csoport, melynek fenilgyűrűje karboxil-, hidroxi-(l-4 szénatomos alkil)-, -alk-COOH, -S-alk-COOH, -alk’-COOH vagy -alk-SO₃H általános képletű csoporttal helyettesített, ahol alk jelentése az 1. igénypontban megadott, és R4 és R₅ jelentése hidrogénatom.

3. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek közül a következők:

(2RS,5SR)-terc-butil-l - {2-[3-((R, S)-1 -hidroxi-etil)-fenil)-ureido]-acetil}-5-fenil-prolinát,

2-{3-{3-[2-((2S,5R)-2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} -propionsav, (2RS,5SR)-{3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil-tio} -ecetsav,

HU 223 470 Β1 (2R,4R)- {3- {3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il]-2-oxo-etil} -ureido} -fenil-ecetsav,

2-{3-{3-[2-terc-butoxi-karbonil-2-((2R,4R)-2-(2-fluor-fenil)-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil}-propionsav, (R,S)-kálium-1 - {3- {3-[2-((2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-fenil)-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil}-etánszulfonát, (2S,5R)-kálium-l-{3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenil)-pirrolidin-1 -il)-2-oxo-etil]-ureido} -fenil} -metánszulfonát, (2S,5R)-3-{3-[2-(2-terc-butoxi-karbonil-5-fenilpirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]-ureido}-benzoesav, (2RS,5SR)-3- {3- {2-[2-terc-butoxi-karbonil-5-(2-fluor-fenil)-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-ureido}-benzoesav, cisz-3-{3-[2-(2,5-difenil-pirrolidin-l-il)-2-oxo-etil]ureido} -benzoesav, (2RS,5SR)-3- {3- {2-[2-(2-hidroxi-fenil)-5-fenil-pirrolidin-l-il]-2-oxo-etil}-ureido}-fenil-ecetsav, (2R,4R)-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-feniltiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsav, (2R,4R)-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-feniltiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-benzoesav,

2-{3-{3-[2-((lRS,2R,4R)-4-terc-butoxi-karbonil-2-(2fluor-fenil)-1 -oxid-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]ureidoj-feniljpropionsav, (2R,4R)-3-{3-[2-(4-terc-butoxi-karbonil-2-(2,3-difluorfenil)-tiazolidin-3-il)-2-oxo-etil]-ureido}-fenil-ecetsav, (2RS,5SR)-terc-butil-l-{2-{3-[(E)-3-(l-hidroxiimino-etil)-fenil]-ureido} -acetil} -5-fenil-prolinát.

4. Eljárás az 1. igénypont szerinti, azon (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R jelentése metilén-, etilén- vagy -CHR^ csoport vagy kénatom, R₃ jelentése adott esetben szubsztituált fenil-amino-csoport, és R_b R₂, R₄, R₅ és R₆ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy reakcióképes karbaminsavszármazékot - melyet adott esetben in situ állítunk elő oly módon, hogy N,N’-karbonildiimidazolt, foszgént, difoszgént vagy p-nitro-fenilklór-formiátot reagáltatunk egy (II) általános képletű vegyülettel, ahol R, R_b R₂, R₄, R₅ és R₆ jelentése a fenti - reagáltatunk egy anilinnal, melynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több szubsztituenssel helyettesített, ahol a szubsztituensek jelentése R₃ jelentésénél a fentiekben megadott, az így kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben sóvá alakítjuk.

5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért szerves oldószerben 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hatjuk végre.

6. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, azon (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R jelentése metilén-, etilén- vagy -CHR₆ csoport vagy kénatom, R₃ jelentése fenil-amino-csoport, melynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, alkoxi- vagy alkil-tio-, trifluor-metil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoporttal, továbbá -alk-SO₃H általános képletű csoporttal, só alakban, -alk-COOX vagy -alk’-COOX általános képletű csoporttal helyettesített, ahol X jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és alk, alk’, valamint R_b R₂, R₄, R₅ és jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet, ahol R, R_b R₂, R4, R_s és R6 jelentése a fenti, egy fenil-izocianáttal reagáltatunk, melynek fenilgyűrűje adott esetben R₃ jelentésénél megadott szubsztituensekkel helyettesített, az így kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben sóvá alakítjuk.

7. A 6. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót inért szerves oldószerben 10 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.

8. Eljárás az 1 -3. igénypontok bármelyike szerinti, azon (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R jelentése metilén-, etilén- vagy -CHR^ csoport vagy kénatom, R₃ jelentése fenil-amino-csoport, melynek fenilgyűrűje -alk-COOH, -alk’-COOH, -O-alk-COOH, -CH=CH-COOH, -S-alk-COOH vagy -CX=NO-alk-COOH általános képletű csoporttal szubsztituált, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő észtert hidrolizálunk vagy hidrogénezünk, ezt követően a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben sóvá alakítjuk.

9. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti azon (I) általános képletű vegyületek és sóik előállítására, ahol R jelentése metilén-, etilén- vagy -CHR^ csoport vagy kénatom, R₃ jelentése indolilcsoport vagy fenil-amino-csoport, melynek fenilgyűrűje adott esetben egy vagy több halogénatommal, 1 -4 szénatomos alkil-, alkoxi-, alkil-tio- vagy alkoxi-karbonil-csoporttal, trifluor-metil-csoporttal, -alk-COOX vagy -alk’COOX általános képletű csoporttal szubsztituált, ahol X jelentése 1 -4 szénatomos alkilcsoport, és alk, alk’, valamint R_b R₂, !<,, R₅ és R^ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy (IV) általános képletű vegyületet, ahol R, R_b R₂ és R_s jelentése a fenti, egy (V) általános képletű savval, ahol R₃ és R₄ jelentése a fenti, vagy reakcióképes származékával reagáltatunk, az így kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben sóvá alakítjuk.

10. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti, azon (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R jelentése SO- vagy SO₂-csoport, és R_b R₂, R₃, R₄ és R₅ jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy egy megfelelő vegyületet, melyben R jelentése kénatom, oxidálunk, majd a kapott terméket elkülönítjük, és kívánt esetben sóvá alakítjuk.

11. Eljárás az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek enantiomerjeinek szétválasztására, azzal jellemezve, hogy a szétválasztást (XXX) általános képletű királis fázison, ahol R, jelentése azonos vagy eltérő, R” jelentése azonos vagy eltérő és 1-10 szénatomos alkilcsoportot jelentenek, Gi jelentése adott esetben egy vagy több nitrocsoporttal helyettesített benzoilcsoport, és n értéke 3-13 egész szám, kromatográfiás eljárással végezzük.

12. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként legalább egy, 1-3. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet tartalmaz.

13. A 12. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, amely kolecisztokininhez és gasztrinhoz kapcsolódó megbetegedések kezelésére alkalmazható.