SK1694A3 - Pyrolidine derivatives, preparation thereof and drugs containing same - Google Patents

Description

Oblasť techn i ky

Vynález sa týka pyr o 1 i d í nových derivátov, spôsobu ich prípravy a liečiv, ktoré tieto deriváty obsahujú

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu sú deriváty všeobecného vzorca I

(I) v ktorom

R znamená buď metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu SO, skupinu S0-, skupinu CHOH alebo atóm síry, R, znamená pyridylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, f u r y 1 o v ú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, tienylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, chinolylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, indolylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny za2 alebo alebo

Rs hrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, hydroxy-skupinu, n itro-skupinu , am ino-skupinu , monoa1ky1 am ino-skupinu, d i a 1ky1 am ino-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -CO-NR?Re, skupinu -NH-CO-CH3, trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxy-skupinu a Rs znamená atóm vodíka,

R znamená metylénovú skupinu, Ri znamená atóm vodíka a Rs znamená fenylovú skupinu,

R znamená skupinu CHRs, Ri a Rs každý znamená atóm vodíka , znamená a l koxykar bonylovú skupinu, cyk l oalkyloxykarbonylovú skupinu, cykloalk ylalk yloxy karb o n ylov ú skupinu, skupinu -CONRaRio alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu a hydroxy-skupinu, znamená fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu a alkyltio-skupinu), naftylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo feny1 am ino-skupinu, ktorej fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy- skupinu, alkyltio-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxy-skupinu, n i t r o - s k u p i n u , am ino-sk u p i n u, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, hyd roxyi m inoa1ky1 ovú skupinu, alkoxyiminoalkylovú skupinu, hydroxyaminokarbony 1ovú skupinu, alkoxyaminokarbonylovú skupinu, tetrazo1-5-y1-s kupinu , tetrazo1 - 5-y 1-a 1 k y 1 ov ú skupinu, tri f 1uórmety1su1 fónami do-skupinu, a 1 ky 1 su1 f iny1ovú skupinu, mono- alebo polyhyd roxya 1 k y 1 ovú skupinu, s u 1 fo-s k u p i n u, skupinu -alk-OCO-alk, skupinu alk-COOX, skupinu -alk-O-alk, skupinu -alk'-COOX, skupinu -O-alk-COOX, skupinu -CH=CH-COOX, skupinu -CO-COOX, skupinu -alk-SOsH, vo forme soli, skupinu -CH=CH-alk', skupinu -C(=NOH)-COOX, skupinu -Salk-COOX, skupinu -O-CHs-alk'-COOX, skupinu -CX=N-Oalk-COOX, skupinu -alk-N(OH)-CO-alk alebo 2,2-dimetyl4,6-dioxo-1 , 3-dioxán-5-ylovú skupinu,

Ra znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu,

R_e znamená fenylovú skupinu,

R? znamená atóm vodíka alebo alkylovú, feny1 a 1ky1ovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, a 1 koxy-skupinu a alkyltio-skupinu,

Re znamená alkylovú, feny1 a 1ky1ovú alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a alkyltio-skupinu , alebo R₇ a Re tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtený alebo nenasýtený, mono- alebo polycyklický heterocyklus so 4 až 9 atómami uhlíka a jeden alebo niekoľko heteroatómov (0 , N ) , pričom tento heterocyklus je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,

R s znamená atóm vodíka alebo alkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkýlovú, fenylalkýlovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a a 1ky11 io-skupi n u ,

Rio znamená alkylovú, cykloalkylalkylovú, cykloalkylovú, fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a alkyltio-skupinu, alebo R9 a Rw tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtený alebo nenasýtený mono- alebo polycyklický heterocyklus so 4 až 9 atómami uhlíka a jeden alebo niekoľko heteroatómov (O,N,S), pričom tento heterocyk4 u s je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami,

X znamená atóm vodíka, alkýlovú skupinu alebo fenylalkylovú skupinu, alk znamená alkylovú alebo alkylénovú skupinu a a 1 k ' znamená hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkylénovú skupinu, alkoxyalkylovú skupinu alebo alkoxyalkylénovú skupinu, ako aj ich soli.

V predchádzajúcich definíciách, ako aj v definíciách, ktoré nasledujú, a v prípade, že nie je výslovne uvedené inak, obsahujú alkylové, alkylénové a alkoxylové skupiny a alkylové, alkylénové a alkoxylové zvyšky v priamom alebo rozvetvenom reťazci 1 až 4 atómy uhlíka, zatiaľ čo acylové skupiny a zvyšky obsahujú 2 až 4 atómy uhlíka a cykloalkýlové skupiny a zvyšky obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka.

V prípade, že R? a R ₈ tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa. viažu, heterocyklus, potom je týmto heterocyklom výhodne piperidínový kruh, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, alebo 1,2,3,4-e trahydrochinolínový kruh.

V prípade, že R9 a Rio tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, heterocyklus, potom je týmto heterocyklom výhodne piperidínový kruh, per h ydroazepí n-1-y 1 ový kruh, 1,2,3,6tetrahydropyri d-1-y 1ový kruh, 1,2,3,4-tetrahydrochi no 1 - 1-y 1ový kruh, pyro1 i d í n-1-y 1 ový kruh, 1,2,3,4-tetrahydro i žoch i no 1-2ylový kruh, tiomorfolínový kruh alebo indol-1-ylový kruh, pričom tieto kruhy môžu byť prípadne substituované jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce jedno alebo niekoľko asymetrických centier sa môžu vyskytovať vo forme izomérov. Racemáty a enantioméry týchto zlúčenín tvoria tiež súčasť vynálezu.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHR® alebo atóm síry a R₃ znamená feny1 am ino-skupinu, ktorej fenylové jadro je prípadne substituované, môžu byt pripravené reakciou reaktívneho derivátu kyseliny karbamovej, získaného prípadne in situ reakciou reaktívneho derivátu kyseliny uhličitej, zvoleného z množiny zahrňujúcej N,N'-karbonyldiimidazol fosgén, difosgén a p-nitrofeny1 ch 1órformiát, s derivátom všeobecného vzorca II

I (II)

CO-CH — NH_? i ^c

R₄ v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu C H R e alebo atóm síry a R -i , R , R-o, R s a R s majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, s anilínom, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmí zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupínu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxy-skupinu, nítro-skupinu, amino-skupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxyiminoalkylovú skupinu, alkoxyiminoalkylovú skupinu, hydroxyaminokarbonylovú skupinu, alkoxyaminokarbonylovú skupinu, tetrazol-5-ylovú skupinu, tetrazol-5-ylalkylovú skupinu, tri fluórmetylsulfónamido-skupinu, a l k y l s u l f i nylovú skupinu, mono- alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, sulfo-skupinu, skupinu -a l k-O-CO-alk, skupinu -O-alk-COOX, skupinu -CH=CH-COOX, skupinu -CO-COOX, skupinu -alk-SOsH, skupinu -CH=CH-alk', skupinu -C(=NOH)-COOX, skupinu -S-alk-COOX, sku6 pinu -O-CH2-a 1 k '-COOX, skupinu -CX=N-O-a1k-COOX alebo skupinu a 1 k-N(OH)-CO-a1 k alebo 2,2-di mety 1-4,6-dioxo-1,3-dioxán-5-y1ovú skupinu.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, dimetylformamid, chlórované rozpúšťadlo (chloroform, 1,2-dichlóretán) alebo aromatické rozpúšťadlo (napríklad benzén alebo toluén), pri teplote 20 °C až teplote varu rozpúšťadla.

Reaktívny derivát kyseliny karbamovej sa môže získať použitím rovnakých rozpúšťadiel a teplôt.

Deriváty všeobecného vzorca II sa môžu získať odstránením ochrannej skupiny am í novej funkcie v zlúčenine všeobecného vzorca III

I

CO-CK — NH-COOC(CH₃)₃ (ITT) v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu C H R e alebo atóm síry a R η, R ₂, R ₄, R ₅ a R e majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I.

Uvedené odstránenie ochrannej skupiny sa uskutočňuje pri použití jódtrimety1 s i lánu v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform alebo 1 , 2-di ch 1óretán), pri teplote 15 až 40 °C.

Deriváty všeobecného vzorca III sa môžu získať reakciou derivátu všeobecného vzorca IV ^R1 ^R5 r₂ (IV) v ktorom R znamená metylénovú pinu CHOH, skupinu CHRe alebo významy uvedené pre všeobecný ho vzorca V skupinu, etylénovú skupinu, skua t ó m síry a R1, R ₂, R s a R _s majú vzorec I, s kyselinou všeobecnéHOOC-CH -NH - COOC(CH₃)₃

Ŕ₄ (V) v ktorom R₄ má význam uvedený pre všeobecný vzorec I.

Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonítril, tetrahydrofurán alebo chlórované rozpúšťadlo, v prítomnosti kondenzačného činidla používaného v chémii peptidov, ako je karbodiimid (napríklad N , N'-d icyklohexylkarbodi imid) alebo alkylchlórformiát, pri teplote 10 až 40 °C.

Deriváty všeobecného vzorca V sa môžu získať postupmi, ktoré sa obvykle používajú pri odstránení ochranných skupín aminokyselín.

Deriváty všeobecného vzorca IV sa môžu pripraviť použitím metód popísaných v literatúre alebo modifikáciami týchto metód alebo nižšie popísaných metód.

Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom R₂ znamená alkoxykarbony 1 ovú skupinu, cyk 1oa 1 ky1oxykarbony 1ovú skupinu alebo cykloalkylalkyloxykarbonylovú skupinu, sa môžu získať ester i fikáciou kyseliny všeobecného vzorca VI

R-r— R₅

R<—k J—COOH ¹ N

H (VI) v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRs alebo atóm síry a Ri, R_s a Rs majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I.

Táto esterifikácia sa uskutočňuje obvykle pri použití alkoholu všeobecného vzorca Ria-OH, v ktorom Ria znamená alkylovú skupinu, cyk 1 oa 1 ky1 ov ú skupinu alebo cyk 1oa1ky1 a 1ky 1 ovú skupinu, v kyslom prostredí pri teplote varu reakčnej zmesi. Za účelom získania zlúčenín všeobecného vzorca IV, v ktorom Rznamená terc.butoxykarbonylovú skupinu, sa uvedie do reakcie izobután s produktom všeobecného vzorca VI v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo, v prítomnosti kyseliny, ako je kyselina sírová, pri teplote asi 20 °C.

Deriváty všeobecného vzorca VI, v ktorom R znamená metylénovú skupinu a Ri a Rs majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa môžu pripraviť použitím metódy, ktorú popísal H.Gershon a kol. v J.Or g.Chem. ,26,2347 ( 1 96 1 ) alebo modifikovaným uskutočnením tejto metódy.

Deriváty všeobecného vzorca VI, v ktorom R znamená skupinu CHRs a Ri, Rs a Rs majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa môžu pripraviť metódou, ktorú popísal J.K.Thottathil a kol. v Tetrahedron Letters,3 1,1 24 1 ( 1 990 ) alebo modifikovaným uskutočnením tejto metódy.

Deriváty všeobecného vzorca VI, v ktorom R znamená mety9

R s znamená fenylovú ktorú popísal Y.N.

,2075 ( 1988 ) a J .

Structure and bioPept i de Sympos i um, USA - ESCOM Leiden lénovú skupinu, Ri znamená atóm vodíka a skupinu, sa môžu pripraviť použitím metódy, Belokon a kol. v J.Chem.Soc.Per k i n Trans 1 Riviér a G . R . Marsha11, Peptides, Chemistry, logy, Proceedings of the Eleventh American 9. až 14. júl 1989 - La Jolla California 1 990.

Deriváty všeobecného vzorca VI, v ktorom R síry, R -i má význam uvedený pre všeobecný vzorec I atóm vodíka, sa môžu získať reakciou derivátov vzorca VII znamená atóm a Rs znamená všeobecného

HS-CH-CH-NKo l I ^á (VII) r₅ cooh v ktorom Rs znamená atóm vodíka, s aldehydom všeobecného vzorca VIII

R,-C HO (VIII) v ktorom R, má význam uvedený pre všeobecný vzorec I.

Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v alkohole pri teplote varu reakčnej zmesi.

Deriváty všeobecného vzorca VI, v ktorom R znamená ety lénovú skupinu, Ri má význam uvedený pre všeobecný vzorec I a Rs znamená atóm vodíka, sa môžu pripraviť redukciou derivátov všeobecného vzorca IX

N

COOH (IX) v ktorom R, má význam uvedený pre všeobecný vzorec I.

Táto redukcia sa obvykle uskutočňuje pri použití vodíka v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol, v prítomnosti katalyzátora, ako je oxid platiny, pri teplote 20 až 100 °C, prípadne pri tlaku, alebo použitím tetrahydroborátu sodného (n á tr iumborohydridu sodného) a uhličitanu draselného v zmesi vody a alkoholu (výhodne v zmesi vody a etanolu) pri teplote 0 až 20 °C.

Deriváty všeobecného vzorca IX sa môžu získať reakciou a 1 ky1acetami doma 1onátu s derivátom všeobecného vzorca X

(X) v ktorom Ri má významy uvedené pre všeobecný vzorec I, a následnou hydrolýzou, dekarboxyláciou a dehydratáciou získaného produktu zahrievaním vo vodnom roztoku kyseliny chlorovodíkovej, pričom reakcia a 1ky1acetami doma 1onátu s produktom všeobecného vzorca X sa uskutočňuje v alkohole v prítomnosti zásady, ako je alkoxid alkalického kovu, pri teplote varu rozpúšťadla.

Deriváty všeobecného vzorca X sa môžu získať použitím metódy, ktorú popísal M.T.Wills a kol. v J.Or g.Chem. , 45( 1 2 ) ,

2495 (1980) alebo modifikovaným uskutočnením tejto metódy.

Deriváty všeobecného vzorca IV sa môžu získať tiež odstránením ochrannej skupiny v deriváte všeobecného vzorca XI

I (XI)

COOZ v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRe alebo atóm síry, R , R ₂, R ₅ a R c majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I a Z znamená alkylovú skupinu, výhodne terc.butylovú skupinu, pričom platí, že ak R = znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu, potom Z nemôže znamenať metylovú alebo etylovú skupinu.

Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo, pri použití jódtrimety1 s i 1ánu pri teplote 15 °C až teplote varu reakčnej zmesi.

Deriváty všeobecného vzorca XI, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, Ri znamená fenylovú skupinu, tíén-2-ylovú skupinu prípadne substituovanú, fur-2-ylovú skupinu prípadne substituovanú alebo indol-3-ylovú skupinu prípadne substituovanú, Rznamená alkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkyloxykarbonylovú skupinu, cyk 1 oa1ky 1 a 1 ky1oxykarbony1ovú skupinu a R_s znamená atóm vodíka, sa môžu získať reakciou derivátov všeobecného vzorca XII (XII) v ktorom R i znamená fenylovú skupinu, prípadne substituovanú tién-2-ylovú skupinu, prípadne substituovanú fur-2-ylovú skupinu alebo prípadne substituovanú indo 1-3-y1ovú skupinu, s derivátom všeobecného vzorca XIII

(XIII) cooz v ktorom R znamená metylénovú skupinu, R ₂ a R s majú vyššie uvedené významy, Rn znamená a 1koxy-skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka a Z znamená alkylovú skupinu.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti silnej kyseliny, ako je kyselina p-to 1 uénsu1 tónová, alebo Lewisovej kyseliny, ako je chlorid hlinitý, prípadne v inertnom rozpúšťadle, ako je aromatické rozpúšťadlo, pri teplote 20 °C až teplote varu reakčnej zmesi.

Deriváty všeobecného vzorca XIII sa môžu pripraviť použitím metódy, ktorú popísal T.Shono a kol. v J . Am.Chem.Soc . , 104, 669 7 ( 1 982 ) .

Deriváty všeobecného vzorca XI, v ktorom R₂ znamená alkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkyloxykarbonylovú skupinu alebo cyk1oa1ky1 a 1ky1oxykarbony 1ovú skupinu a Z znamená terc.butylovú skupinu, sa môžu pripraviť esteri f ikáciou kyseliny všeobecného vzorca XIV

COOH

N

ČOOC(CH₃)₃ (XIV) v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRe alebo atóm síry, Ri, Rs a Rs majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I.

Táto esteri f ikáci a sa uskutočňuje pri podmienkach, ktoré boli popísané vyššie pre esteri f i káci u kyselín všeobecného vzorca VI, alebo použitím alkoholu v prítomnosti tosy1 ch 1 or idu a v pyridíne.

Zlúčeniny všeobecného vzorca XIV sa môžu získať reakciou d iterc . buty 1 d i karbonátu s kyselinou všeobecného vzorca VI.

Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je voda, dioxán alebo zmes týchto rozpúšťadiel, v prítomnosti uhličitanu aka1 k a 1 ického kovu a pri teplote asi 20 °C.

Deriváty všeobecného vzorca XI, v ktorom R- znamená zvyšok -CONR9R10 a Z znamená terc.butylovú skupinu, sa môžu získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca XIV alebo reaktívneho derivátu tejto kyseliny s amínom všeobecného vzorca XV

H N R 9 R 10 (xv) v ktorom R₃ a Rio majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I.

V prípade, že sa použije kyselina, potom sa reakcia uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla používaného v chémii peptidov, ako je karbodiimid (napríklad N , N '-d icyk 1 ohexy 1 karbodiimid), alebo Ν,Ν'-diimidazolkarbonyl, v inertnom rozpúšťadle, ako je éter (napríklad tetrahydrofurán alebo dioxán), amid (napríklad d i mety 1 formam i d) alebo chlórované rozpúšťadlo (napríklad mety 1 énch 1 or i d , 1,2-di ch 1óretán alebo chloroform), pri teplote 0 °C až teplote spätného toku reakčnej zmesi.

V prípade, že sa použije reaktívny derivát kyseliny, možno uviesť do reakcie anhydrid, zmesový anhydrid alebo ester (ktorý môže byť zvolený z aktivovaného alebo neaktivovaného esterukyseliny).

Reakcia sa uskutočňuje v organickom prostredí, prípadne v prítomnosti činidla viažuceho kyselinu, ako je dusíkatá organická zásada (napríklad tri a 1ky1amín, pyridín, 1,8-diazabicyk1o/5.4.0/undec-7-én alebo 1,5-diazabicyk 1 o/4.3.0/nón-5-én, v rozpúšťadle, ako je vyššie uvedené rozpúšťadlo, alebo v zmesi týchto rozpúšťadiel pri teplote O °C až teplotou spätného toku reakčnej zmesi, alebo v dvojfázovom vodno-organi okom prostredí v prítomnosti zásady alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín (hydroxid sodný, hydroxid draselný) alebo uhličitanu alebo hydrogénuh 1 i č i tanú alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín pri teplote 0 až 40 °C.

Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, Ri má význam uvedený pre všeobecný vzorec I s výnimkou skupín alebo substituentov, ktoré by mohli byt pri redukcii zmenené (napríklad chinolylová skupina alebo nitro-skupina), R₂ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými skupinami zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, a 1 koxy-skupinu a hydroxy-skupinu a Rs znamená atóm vodíka, sa môžu získať použitím metód, ktoré popísal C.G.Overberger a kol. v J.Amer.Chem.Soc. , 9 1 , 887 ( 1 9 69 ) alebo modifikovaným uskutočnením týchto metód. Pri tejto metóde sa uskutočňuje redukcia pyrtolov, ktoré sa môžu získať použitím metód popísaných v Synthesis, 6 1 3( 1 99 1 ) , Tetrahedron Letters 4407-4410(1986) alebo modifikovaným uskutočnením týchto metód.

Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, R, znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, a 1koxy-s k u p i n u a hydroxy-skupinu alebo prípadne substituovanú naftylovú skupinu a R₂ znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými skupinami zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupínu a R® znamená atóm vodíka, sa môžu získať tiež reakciou etylénu s derivátom všeobecného vzorca XVI

R i-CH = N-CH2-R= (XVI) v ktorom R, a R ₂ majú predchádzajúce uvedené významy.

Etylén môže byť vytvorený in situ rozkladom tetrahydrofur á n u v prítomnosti zásady, ako je b u t y 11 í t i u m, pri teplote 0 až 25 °C. Možno tiež pridať etylén k tetrahydrofuránu v prítomnosti diizopropylamidu lítneho pri teplote asi 20 ° C.

Deriváty všeobecného vzorca XVI sa môžu získať reakciou aldehydu všeobecného vzorca VIII, v ktorom R, má predchádzajúce uvedené významy, s amínom všeobecného vzorca XVII

R2-CH2-NH (XVII) v ktorom R₂ má predchádzajúce uvedené významy.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je uhľovodík (napríklad benzén alebo toluén), c h 1 ó rované rozpúšťadlo (napríklad dichlórmetán alebo chloroform), prípadne v prítomnosti kyseliny p-to 1 énsu1 tónovej, pri teplote varu reakčnej zmesi.

Zlúčeniny všeobecného vzorca IV, v ktorom R znamená metylénovú skupinu alebo skupinu CHOH, R1 znamená pyridylovú skupi n u, naftylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, R2 znamená a 1 koxykarbony 1ovú skupinu, cyk 1oa1ky1oxykarbonylovú skupinu, cykloalkylalkyloxykarbonylovú skupinu alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu a R s znamená atóm vodíka, sa môžu získať redukciou derivátu všeobecného vzorca XVIII

(XVIII) v ktorom R, Ri a R^ majú predchádzajúce uvedené významy.

Táto redukcia sa výhodne uskutočňuje pri použití vodíka v prítomnosti katalyzátora, ako je oxid platiny, v inertnom rozpúšťadle, ako je etanol, pri teplote asi 20 °C alebo použitím tetrahydroborátu sodného (nátriumbórhydridu sodného) a uhličitanu draselného v zmesi vody a alkoholu (výhodne etanolu) pri teplote 0 až 20 °C.

Deriváty všeobecného vzorca XVIII sa môžu získať použitím metódy, ktorú popísal A.Mkairi a J.Hamelin v Tetrahydron Letters.28,1397 (1987) alebo A.Vanderwerf a R.M.Kellogg v Tetrahedron Letters.32 3 72 7 ( 1 99 1 ) alebo E.Kato a k o 1. v Chem. Pharm.Bu 1 1 . 33 4836 ( 1 985 ) alebo J.Ackermann a kol. v Helv.Chim. Acta 73 122(1990) alebo použitím modifikovaných uskutočnení týchto metód.

Deriváty všeobecného vzorca XVIII sa môžu tiež získať deprotekciou (odstránením ochranných skupín) a dehydratáciou derivátu všeobecného vzorca XIX alebo XX

R

R₁ NH-COOC(CH₃)₃

Οί

i (XIX)

COOC(CH₃)₃ (X X) v ktorých R, Ri a Rs majú predchádzajúce uvedené významy, alebo zmesi týchto derivátov.

Táto deprotekcia a dehydratácia sa obvykle uskutočňuje pri použití kyseliny trifluóroctovej alebo jódtrimetylsilánu v inertnom rozpúšťadle, ako je chlórované rozpúšťadlo (napríklad d i ch 1órmetán ) , pri teplote asi 20 °C.

Deriváty všeobecných vzorcov XIX a XX sa môžu získať reakciou derivátu všeobecného vzorca XXI

R n-M (XXI) v ktorom Ri má predchádzajúce uvedené významy, pričom Ri-M znamená organohorečnatý derivát, organolítny derivát alebo kuprát, s karbonylovým derivátom všeobecného vzorca XXII

(XXII) v ktorom R a Rs majú predchádzajúce uvedené významy.

Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote -78 až 20 °C.

Deriváty všeobecného vzorca XXII sa môžu získať použitím metódy, ktorú popísal J.Ackermann a kol. v He1 v.Ch i m.Acta, 73,1 22 ( 1 990) alebo T.Ohta v Chem.Lett. ,209 1 ( 1 987 ) alebo T. Ohta a kol. v Tetrahedron Letters 29 329(1988) alebo použitím modifikovaných uskutočnení týchto metód. Výhodne sa uvedie do reakcie d i terc.buty 1 d i karbonát s derivátom všeobecného vzorca XXIII

(XXIII) v ktorom R a Ra majú predchádzajúce uvedené významy.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v prítomnosti trietylamínu a 4-dimetylaminopyridínu v chlórovanom rozpúšťadle, ako je d i ch 1órmetán, pri teplote asi 20 °C.

Deriváty všeobecného vzorca XXIII sa môžu získať použitím metód, ktoré popísali T.Kolasa a kol. v J.Org.Chem.,55,1711 ( 1 990), A.L.Johnson a kol. v J . Med.Chem. , 28 , 1 596 ( 1 985 ) , B.Rigo a kol. v J.Het.Chem.,25,49 ( 1 988 ), R . W . Rosenmund a P.Engels v Árch.Pharm.284 16 (1951), C.F.Koelsch a C.H.Stratton v J.Am. Chem.Soc. 66 1883(1944), S.Widequist v Ark. Kemi, Minerál.Geol.26 1 (1948), J.Sinnreich a S.Elad v Tetrahedron Letters,24 4509(1968) a G.R.Brown a kol. v J.Chem.Soc., Chem. Commun.,1973(1984) alebo použitím modifikovaných uskutočnení týchto metód.

Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, Ri znamená prípadne substituovanú pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú chinolylovú skupinu, prípadne substituovanú naftylovú skupinu alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénu, alkylovú skupinu, aklkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, d ialkylamino-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -CO-NRyRs alebo skupinu -NH-CO-CHa, R- znamená alkoxykarbonylovú skupinu, cyk 1oa 1 ky1oxykar bony 1 ovú skupinu alebo cykloalkylalkyloxykarbonylovú skupinu a R₅ znamená atóm vodíka, sa môžu tiež získať redukciou derivátu všeobecného vzorca XXIV

(XXIV) v ktorom Ri a Rs majú predchádzajúce uvedené významy.

Táto redukcia sa obvykle uskutočňuje pri použití amalgamu ortuti a sodíka v prítomnosti d ihydrogénfosforečnanu sodného alebo hydrogénfosforečnanu sodného v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol (napríklad metanol), tetrahydrofurán, voda alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote -10 až 40 °C, alebo použitím horčíka v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol (napríklad metanol), pri teplote 20 °C až teplote varu reakčnej zmes i .

Deriváty všeobecného vzorca XXIV sa môžu získať reakciou derivátu všeobecného vzorca XVI, v ktorom R, a R- majú predchádzajúce uvedené významy, s feny1 v iny1su1 fonom.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v

ako je	bromid 1 í t n y alebo octan	str i eborný
ako	je	trietylamín,	v i nertnom	rozpúšťadle,
r i 1 ,	, pr '	i teplote asi	2 0 ° C.

prítomnosti kovu, a trialkylamínu, ako je acetonitDeriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom R znamená atóm síry, R -i má význam uvedený pre všeobecný vzorec I, R s znamená fenylovú skupinu a R s znamená atóm vodíka, sa môžu získať reakciou derivátu všeobecného vzorca VIII s 2-arnino-2-fenyletántiolom, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol, pri teplote varu reakčnej zmesi.

2-Amino-2-fenyletántioly, ktorých fenylové jadro je prípadne substituované, sa môžu pripraviť použitím prípadne modifikovanej metódy popísanej v patente JP 57 197 447, pri ktorej sa používajú 2-amino-2-fenyletanoly, ktoré sa pripravia prípadne modifikovanými metódami, ktoré popísali Z.L.Kis a J. M o r 1 y v EP 258 191, J.Pless v CH· 590 820, S.Miyamoto a kol. v EP 432 661, J.Suzuki a kol. v EP 345 775.

Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom R- znamená fenylovú skupinu prípadne prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu, R znamená metylénovú skupinu, R i znamená atóm vodíka a Rs znamená fenylovú skupinu, sa môžu pripraviť prípadne modifikovanými metódami, ktoré popísal W.H.Pearson a kol. v J.Am.Chem.Soc.114 1329(1992) a O.Tsuge a kol. v Bu11.Chem.Soc.Japan 59 2537 (1986).

Tieto deriváty sa môžu tiež pripraviť redukciou zodpovedajúcich pyrolov a pyrolínov použitím prípadne modifikovaných metód, ktoré popísal C.G.Overberger a kol. v J.Am.Chem.Soc.91 687 (1969).

Tieto pyroly a pyrolíny sa môžu pripraviť prípadne modifikovanými metódami, ktoré popísali M.Ohno a kol. v Tetrahedron Letters 32 S.C. Cherkofsky

5093 (1991), S.C.Cherkofsky v a G.A.Boswell Jr. v EP 25884 a

US 4 267 184, 0.T s u g e a kol.

Bu11.Chem.Soc.Japan 59 1 809 ( 1 986 ).

Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom R znamená etylénovú skupinu, R2 znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, a 1koxy-s kupi n u a hydroxy-skupinu, Rs znamená atóm vodíka a Ri má významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa môžu pripraviť použitím prípadne modifiko6430 ( 1 957 ) , D . Y . Jakson a P a C.G.Overberger

J.Thesing a G . Schu 1 z v J a L . P . H e r i n vaných metód, ktoré popísali C.G.Over berger a kol. v J.Am.

H.Meyer v Ann . 609 46 Am.Chem.Soc . 1 1 3 2 3 1 9 v J.Org.Chem.27 2423

Chem.Soc.79 ( 1 9 5 7 ), (1991) ( 1 9 62 ) .

116 3931 (1983)

Ser . C 275 299(1972)

Pri niektorých z týchto metód sa používajú redukcie pepiridínov, ktoré sa môžu tiež získať použitím prípadne modifikovaných metód, ktoré popísal H.Quast a B.Mueller v Chem.Ber.

a R.Weil a N.Collingnon v C.Rend.Acad. Sci a v Bu 1 1 . Soc.Ch i m . Fr .

v C . Rend.Acad 758 ( 1 974 ).

Deriváty všeobecného vzorca IV, v ktorom R; znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a hydroxy-skupinu, R znamená skupinu CHRe, R i a R_s každý znamená atóm vodíka a Rs znamená fenylovú skupinu, sa môžu pripraviť použitím prípadne modifikovaných metód, ktoré popísali M.C.Kloezel

J.Am.Chem.Soc. 69 2271(1947),

W.H. Pearson a kol. v J.Am.Chem . Soc. 1 1 4 1 32 9 ( 1 9 9 2 ), O.Tsuge a kol. v B u 11.Soc.Japan 59 v Can. J.Chem. 61 2359(1983) a E.B r e w e r Chem.37 3949 (1972).

2537(1986), M.Carriou a kol.

a D . Me1umad v J.Or g.

Pri niektorých z týchto metód sa používa redukcia pyrolov a pyrolínov, ktoré sa môžu získať tiež použitím prípadne modifikovaných metód, ktoré popísali C.F.H.Alien a C.V.Wilson v Or g.Synth . Co 1 1 . zv.III 358 ( 1 955 ), W.Davey a D.J.Tivey v J. Chem.Soc . 227 6 ( 1 958 ) , W.Chen a kol. v Ch i n.Ch i m.Lett.2 439 (1991) a S.M.Bloom a P.P.Garcia v US 3 883 555 a US 3 691 161.

Deriváty všeobecného vzorca III, v ktorom FL· znamená alkoxykarbony lovú skupinu, cykloalkyloxykarbonylovú skupinu alebo cykloalkylalkyloxykarbonylovú skupinu, sa môžu tiež získať esteri f ikáciou kyseliny všeobecného vzorca XXV

R-Π ^RS

FU—\ >—COOH

N (xxv)

CO-CH-NH-COOC(CH₃)₃

Ŕ₄ v ktorom R, Ri, R₄, R_e a R® majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I.

Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v podmienkach, ktoré boli popísané v predchádzajúcom texte pre esterifikáciu zlúčenín všeobecného vzorca V.

Kyseliny všeobecného vzorca XXV sa môžu získať hydrolýzou zodpovedajúcich metyl- alebo etylesterov všeobecného vzorca

III.

Táto hydrolýza sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je voda, dioxán alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri použití zásady, ako je hydroxid alkalického kovu (hydroxid sodný, hydroxid draselný), pri teplote asi 20 °C.

Deriváty všeobecného vzorca III, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, Ri znamená prípadne substituovanú pyridylovú skupinu, prípadne substituovanú chinolylovú skupinu, prípadne substituovanú naftylovú skupinu alebo prípadne substituovanú fenylovú skupinu jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, d i a 1ky 1 am ino-skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -CO-NRvRe alebo skupinu -NH-CO-CHa, R₂ znamená alkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkyloxykarbonylovú skupinu alebo cyk1oa1ky1 a 1ky1oxykar bony 1 ovú skupinu a Rs znamená atóm vodíka, sa môžu získať redukciou derivátov všeobecného vzorca XXVI

(XXVI) v ktorom Zi znamená terc.butoxykarbonylovú skupinu alebo skupinu CO-CH(R 4)-NH-COOC(CH₃ ) a , R i a R a majú predchádzajúce uvedené významy a Rn má významy uvedené pre všeobecný vzorec I.

Táto reakcia sa uskutočňuje v rovnakých podmienkach, ako boli popísané v predchádzajúcej časti popisu pre redukciu derivátov všeobecného vzorca XXIV.

Deriváty všeobecného vzorca XXVI sa môžu získať reakciou kyseliny všeobecného vzorca V alebo prípadne d i terc.buty 1 d i karbonátu s derivátom všeobecného vzorca XXIV.

Táto reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrofurán alebo chlórované rozpúšťadlo, v prítomnosti kondenzačného činidla používaného v chémii peptidov, ako je karbodiimid (napríklad N , N '-d icyk1ohexy1 kar bod i imid), alebo a 1ky 1 ch 1órformiát, pri teplote 10 až 40 °C.

Prípadne substituované anilíny sú komerčne dostupné alebo sa môžu pripraviť použitím prípadne modifikovaných metód, ktoré popísal R.Schrôter v Methoden der organischen Chemíe, Houben W e i 1 , zv. XI/1, str.360, G.J.Esselen a kol. v J.Am,Chem. Soc. ,36 , 322 ( 1 9 1 4 ) , G.Adriant a kol. v Bu11.Soc.Ch i m.FR, 1 5 1 1 ( 1 970), W.A.Jacobs a kol. v J . Am.Chem.Soc.,39,2438 ( 1 9 1 7 ) alebo metód popísaných v ďalej zaradených príkladoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRs alebo atóm síry a R₃ znamená feny1 am ino-skupinu, ktorej fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, a 1 koxy-skupi n u, a 1ky11 io-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitro-skupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk, trifluórmetylsulfónamidovú skupinu, skupinu a 1 kSOaH, vo forme soli, skupinu alk-COOX alebo skupinu alk 'COOX, kde X je odlišný od atómu vodíka, sa môžu tiež pripraviť reakciou derivátu všeobecného vzorca II s fenylizokyanátom, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénu, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitro-skupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk, trifluórmetylsulfónamidovú skupinu alebo skupinu alk-SOsH, vo forme soli.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, d i mety 1 formám i d, chlórované rozpúšťadlo (napríklad chloroform, 1 ,2-di ch 1 óretán), aromatické rozpúšťadlo (napríklad benzén alebo toluén), pri teplote 10 °C až teplote varu rozpúšťadla.

Feny1 izokyanáty sú komerčne dostupné alebo sa môžu získať použitím prípadne modifikovaných metód, ktoré popísali R.Richter a kol. v The Chemistry of Cyanate and their the derivates,

S.Patal, diel 2 , Wiley New York (1977) alebo použitím metód, ktoré sú uvedené v ďalej zaradených príkladoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRe alebo atómom síry a Ra znamená fenylamino-skupinu, ktorej fény 1 o v é jadro je substituované karboxy-skupinou, skupinou -a 1 kCOOH, skupinou -O-alk-COOH, skupinou -alk'-COOH, skupinou -CH= CH-COOH, skupinou -CO-COOH, skupinou -S-alk-COOH, skupinou -C(-N0H ) —C00H, skupinou OCH - a 1 k ' COOH alebo skupinou CX = N-Oalk-COOH a Ri, Rľ, Rs a Re majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa môžu tiež pripraviť hydrolýzou alebo prípadne hydrogenolýzou príslušných ešte rov.

alebo h y d r o x i d 1 í t n y, d i o x á n , voda 20 až 40 °C.

V prípade, že sa použijú a 1 k y 1 - alebo fenylalkylestery, potom je výhodne uskutočniť hydrolýzu pri použití zásady, ako je hydroxid sodný, hydroxid draselný v inertnom rozpúšťadle ako je tetrahydrofurán, alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote V prípade, že sa použije tri mety 1 s i 1 y 1ety1ester, potom je výhodné reakciu uskutočniť v inertnom rozpúšťadle, ako je t e t r ahydrofurán, pri použití fluoridu, ako je tetrabutylamóniumfluorid, pri teplote 10 až 40 °C. V prípade, že sa použije fenylalkylester, potom sa môže tiež výhodne uskutočniť hydrogenolýza pri použití vodíka alebo mravenčanu amónneho v prítomnosti katalyzátora, ako je paládium na uhlí, v rozpúšťadle, ako je metanol alebo etylacetát.

Tri met y 1 s i 1 y 1ety 1 stery sa môžu získať použitím prípadne modifikovanej metódy popísanej v ďalej zaradených príkladoch.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená mety26

Iónovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRs alebo atóm síry a Rs znamená fenylamino-skupinu, ktorej fenylové jadro je prípadne substituované hydroxyiminoalkylovou skupinou alebo alkoxyiminoalkylovou skupinou, R i, R s, Rs a Re majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa môžu tiež získať reakciou príslušného acylového derivátu s derivátom všeobecného vzorca XXVII

HsN-OR₁₂ (XXVII) v ktorom R12 znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je alkohol (napríklad metanol alebo etanol), voda alebo zmes týchto rozpúšťadiel, pri teplote varu rozpúšťadla a prípadne v prítomnosti zásady, ako je pyridín.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRs alebo atóm síry a Rs znamená fenylovú skupinu prípadne substituovanú naftylovú, indolylovú alebo chinolylovú skupinu alebo fenylamino-skupinu, ktorej fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmí zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu, alkyltio-skupínu, trifluórmetylovú skupinu, n i t r o skupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, trifluórmetylsulfónamidovú skupinu, skupinu -alk-O-alk, skupinu alk-COOX alebo skupinu alk'-COOX, kde X je odlišný od atómu vodíka, a R1, Rs, Rs a Rs majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa môžu tiež pripraviť reakciou derivátu všeobecného vzorca IV s kyselinou všeobecného vzorca XXVIII

I

HOOC-CH-NH-CO-Ra (XXVIII)

I r₄ v ktorom R3 má vyššie uvedený význam, alebo s reaktívnym derivátom tejto kyseliny, pričom R* má význam uvedený pre všeobecný vzorec I .

Táto reakcia sa výhodne uskutočňuje v prítomnosti kondenzačného činidla používaného v chémii peptidov, ako je karbodiimid, v rozpúšťadle, ako je acetonitril, tetrahydrofurán alebo chlórované rozpúšťadlo, alebo použitím t i ony 1 ch 1 or idu v dichlórmetáne pri teplote 10 °C až teplote varu rozpúšťadla.

Kyseliny všeobecného vzorca XXVIII sa môžu získať použitím prípadne modifikovanej metódy, ktorú popísal J.R.Johnson a kol. v J.Am.Chem.Soc.,69,2370 (1947), alebo v prípade zlúčenín, v ktorých R₃ znamená prípadne substituovanú fenylamino-skupinu, reakciou feny1 izokyanátu, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, a 1 koxy-skupinu, a 1 ky11 io-skupinu, tri f 1uórmety1ovú skupinu, n itro-skupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, a 1 koxykar bo n y 1 ovú skupinu, skupinu -alk-0alk, skupinu alk-COOX alebo skupinu alk'-COOX, kde X je odlišný od atómu vodíka, alebo trifluórmetylsulfónamidovú skupinu, s derivátom všeobecného vzorca XXIX

HOOC-CK-NH

I r₄ (XXIX) v ktorom R₄ má význam uvedený pre všeobecný vzorec I.

Táto reakcia sa obvykle uskutočňuje vo vodnom roztoku v prítomnosti zásady, ako je hydrogénuh1 i č itan alkalického kovu, alebo vo vodnom roztoku dioxánu pri teplote asi 20 °C.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená skupinu SO alebo skupinu SOs, Ri, Rs a Rs majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, sa môžu pripraviť oxidáciou príslušných zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená atóm síry, pričom platí, že ostatné substituenty sa zvolia tak, že nereagujú pri použitých reakčných podmienkach.

Táto oxidácia sa obvykle uskutočňuje pri použití oxónu (peroxymonosíran draselný), ktorý je komerčne dostupný vo firme Aldrich, v alkohole, ako je metanol, alebo v zmesi metanolu a vody pri teplote 25 °C.

Pre odborníka v danom odbore je zrejmé, že pri uskutočňovaní vyššie popísaných spôsobov môže byt nevyhnutné zavedenie ochranných skupín amino-funkcie, hydroxy-funkci e alebo karboxy-funkcie za účelom eliminácie sekundárnych reakcií. Aminofunkcie môžu byt napríklad blokované vo forme terc.butyl- alebo metylkarbamátu a potom uvoľnené použitím jódtrimety l s i l ánu alebo vo forme benzy l karbamátov a potom uvoľnené po uskutočnení spôsobu podľa vynálezu hydrogenáciou. Hydroxy-funkcie môžu byt napríklad blokované vo forme benzoátu a potom opäť uvoľnené po uskutočnení spôsobu podľa vynálezu hydrolýzou v alkalickom prostredí.

Enantioméry zlúčenín všeobecného vzorca I obsahujúcich aspoň jedno asymetrické miesto sa môžu získať štiepením racemických zmesí, napríklad chromatografiou na chirálnom stĺpci alebo syntézou, pri ktorej sa vychádza z chirálnych prekurzor o v.

Ako chirálna fáza sa výhodne používa fáza, ktorej chirálny selektor, ktorým je výhodne 3,5-di n itrobenzoyl-D-feny l g l ycín, je od oxidu kremičitého oddelený aminoalkanoylovým reťaz29 com obsahujúcim 3 až 14 atómov uhlíka a viazaným na aminofunkcie silikaaminopropylovej skupiny, a ktorej voľné siláno lové funkcie sú blokované t r i a 1 k y 1 s i 1 y 1 ovými skupinami.

Táto chirálna fáza, ktorá tvorí ďalší predmet vynálezu, môže byť definovaná nasledujúcou chemickou štruktúrou všeobecného vzorca XXX

-O-Si(R')₃ — O\

OH — O-Si(R*)₃

(XXX) v ktorom všeobecné substituenty R', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, a všeobecné substituenty R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylové skupiny s 1 až 10 atómami uhlíka, G·, znamená skupinu priťahujúcu elektróny (skupina s afinitou k elektrónom, elektrofilná skupina) a n znamená celé číslo od 3 do 13.

Výhodne jeden zo všeobecných substituentov R' znamená alkylovú skupinu so 7 až 10 atómami uhlíka, zatiaľ čo zvyšné dva všeobecné substituenty R' znamenajú alkylovú skupinu s 1 alebo 2 atómami uhlíka, výhodne metylovú skupinu, všeobecné substituenty R sú rovnaké a znamenajú metylovú alebo etylovú skupinu, Gi znamená benzoylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná, výhodne jednou alebo niekoľkými nitro-skupinami, ako je 3,5-di n itrobenzoy1ová skupina, a n sa rovná 10.

Táto nová chirálna fáza podľa vynálezu sa môže pripraviť reakciou am inopropy 1 oxidu kremičitého s anhydridom kyseliny aminoalkánovej s 3 až 14 atómami uhlíka, pričom amino-funkcia uvedenej aminoa1kánovej kyseliny je chránená ochrannou skupinou, ako je terc.butoxykarbonylová skupina, následným blokovaním časti silanolových funkcií skupinami Si(R')s, ktoré boli predtým definované, a potom po odstránení ochrannej skupiny am ino-funkci e amidáciou pri použití D-feny 1 g 1ycínu, ktorého amino-funkcia je chránená e 1 ektrofi 1nou skupinou Gi, ktorá bola definovaná vyššie, a nakoniec blokovaním zvyšných silanolových funkcií skupinami Si(R)3, ktoré boli definované vyššie.

Reakcia anhydridov kyseliny aminoalkánovej chránenej ochrannou skupinou s aminopropyloxidom kremičitým sa obvykle uskutočňuje v bezvodom organickom rozpúšťadle, ako je d i mety 1 formamid, pri teplote asi 20 °C.

Blokovanie silanolových funkcií vyššie definovanými skupinami -SiCRa) sa uskutočňuje reakciou halogéntrialkylsilánu s am inopropy1oxi dom kremičitým štiepeným am inoa1kanoy1ovými zvyškami v organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid, v prítomnosti zásaditého činidla, ako je pyridín.

Odstránenie ochranných skupín aminolakanoylových zvyškov sa obvykle uskutočňuje v prípade, keď ochrannou skupinou je terc.butoxykarbonylová skupina, pôsobením kyseliny trifluóroctovej v organickom rozpúšťadle, ako je metylénchlorid.

Amidácia D-fenylglycínom chránená, sa uskutočňuje v p r ako je N-etoxykarbony 1-2-etoxy organickom rozpúšťadle, ako je , ktorého aminová funkcia je í tomnosti kondenzačného činidla, -1,2-dihydrochinolín, v bezvodom d i mety 1 formám i d.

Blokovanie zvyšných nými skupinami S i(R )□ tri a 1 k y 1 s i 1 y 1 i m idazo 1 u v lénchlorid.

silanolových funkcií vyššie definovasa obvykle uskutočňuje pri použití organickom rozpúšťadle, ako je metyZlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu známymi metódami, napríklad kryštalizáciou čistiť obvyklými chromatografiou a 1ebo extrakc i ou .

Zlúčeniny všeobecného vzorca I môžu byť prípadne prevedené na adičné soli s minerálnou alebo organickou kyselinou pôsobením takejto kyseliny v organickom rozpúšťadle, ako je alkohol, ketón, éter alebo chlórované rozpúšťadlo.

Zlúčeniny všeobecného vzorca I obsahujúce karboxy-zvýšok, sulfo-zvyšok alebo zvyšok alk-SOsH, môžu byť tiež prevedené na soli kovov alebo na adičné soli s dusíkatými zásadami známymi spôsobmi. Tieto soli sa môžu získať pôsobením zásady kovu (napríklad alkalického kovu alebo kovu alkalických zemín), amoniaku, amínu alebo soli organickej kyseliny na zlúčeninu všeobecného vzorca I v rozpúšťadle. Vytvorená soľ sa oddelí obvyklými metódami.

Tieto soli tiež tvoria súčasť vynálezu.

Ako príklady farmaceutický prijateľných solí možno uviesť adičné soli s minerálnymi alebo organickými kyselinami (ako sú acetát, propionát, sukcinát, benzoát, fumarát, maleát, oxalát, metánsu 1 fonát, isetionát, teofy 1 ínacetát, salicylát, metylénbis-beta-oxynaftoát, hydroch 1 or i d, sulfát, nitrát a fosfát), soli s alkalickými kovmi (sodíkom, draslíkom, lítiom) alebo s kovmi alkalických zemín (vápnikom, horčíkom), amónne soli, soli dusíkatých zásad (etano 1 amínu, trimety 1 amínu, metylamínu, benzylamínu, N-benzyl-beta-fenetylamínu, cholínu, arginínu, leucínu, lyzínu, N-mety 1 g 1 u kam í n u).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I majú zaujímavé farmakologické vlastnosti. Tieto zlúčeniny majú silnú afinitu k receptorom cholecystokinínu (C C K) a gastrínu a sú teda použiteľné na liečenie a prevenciu porúch združených s CCK a gastrínom na úrovni nervovej sústavy a gastrointestinálneho ústrojenstva.

V dôsledku toho sa môžu tieto zlúčeniny použiť na liečenie a prevenciu psychóz, stavov úzkosti, Par k insonovej choro32 by, pozdnej diskinézy, syndrómu iritovateľného hrubého čreva, akútnej pankreati tídy, vredov, porúch intestiná1 nej motility, niektorých nádorov senzibilných voči CCK a ako regulátory chuti do jedenia.

Tieto zlúčeniny majú tiež zosilujúci účinok na analgetickú účinnosť narkotických a nenarkoti okých liečiv. Okrem toho môžu mať vlastný analgetický účinok.

Vzhľadom na to, že tieto zlúčeniny majú silnú afinitu k receptorom CCK, modifikujú kapacitu pamäti. V dôsledku toho môžu byť tieto zlúčeniny účinné pri liečení porúch pamäti.

Afinita zlúčenín všeobecného vzorca I k receptorom CCK bola stanovená technikou predstavujúcou modifikáciu techniky, ktorú popísal A.Saito a kol. v J.Neuro.Chem.,37,483-490( 1 98 1 ) na úrovni mozgovej kôry a pankreasu.

Pri týchto testoch boli pre zlúčeniny všeobecného vzorca I stanovené hodnoty CIso, ktoré sú všeobecne nižšie alebo rovné 1000 nM.

Je známe, že produkty, ktoré identifikujú centrálne receptory CCK sú podobne špecifické tiež pre receptory gastrínu v gastrointestinálnom trakte (Bock a kol. J . Med.Chem.,32,

6-23 ( 1 989 ); Reyfeld a ko1. ,Am.J.P h ys i o 1. ,240,G2 55-266 ( 1 9 S 1); Beinfeld a kol., Neuropepti des, 3,4 1 1 -42 7 ( 1 983 ).

Zlúčeniny všeobecného vzorca I vykazujú iba malú toxicitu. Ich DLso je celkove vyššia ako 40 mg/kg u myší pri subkutánnom podaní.

Obzvlášť zaujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, atóm síry alebo skupinu SO, Ri znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, R₂ znamená fenylovú skupinu alebo a l koxykar bonylovú skupinu, Rd a Rs znamená atóm vodíka, R 3 znamená fenylamino-skupinu, kto33 rej fenylové jadro je substituované karboxy-skupinou, skupinou -alk-COOH, skupinou -S-alk-COOH, hydroxya 1 ky1ovou skupinou, skupinou alk '-COOH , skupinou a 1 kSO₃ alebo hydroxyiminoalkýlovou skupinou. Mimoriadne z-aujímavé sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom Ri a Ra sa vzájomne nachádzajú v polohe c i s .

Obzvlášť zaujímavé sú nasledujúce zlúčeniiny:

(2 R S,5SR)-terc,butyl-1-/2-/3-(3-(1-hydroxy-(RS)-etyl) feny 1)-ureido/acetyl/-5-fenylprolinát, kyselina 2-/3-/3-/2-((2S,5R)- ’terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyro1 í d í n - 1-y 1)-2-oxoet y 1/u r e í do/fe n y 1/propi onová (forma B), kyselina (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyro1 i d í n- 1-y 1)2-oxoetyl/ureido/fenyltio/octová, kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fluór-3-tiazolidinyl)2-oxoetyl/ureido/fenyloctová, kyselina 2-/3-/3-/2-((2R,4R)-2-terc.'butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/propionová (forma B) , (RS)-1-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidíη-3-y1)-2-oxoety1/ure ido/feny1/etánsu1 fonát draselný, zmes foriem A a B, (RS)-1-/3-/3-/2-((2RS,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/etánsulfonát draselný, (2S,5R)-1-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/metánsulfonát draselný, kyselina (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyroli dín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoová, kyselina (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-fluórf eny 1)pyroli d í n-1-y 1)-2-oxoetyl/ureido/benzoevá, kyselina cis-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrolid í n-1-yl)-2-oxoetyl/Líre i do/benzopvá, kyselina (2RS,5SR)-3-/2-(2-hydroxyfenyl )-5-fenylpyrol i d í n- 1 yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctová, kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbenyl-2-fenyltiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctová, kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazo1 idín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoová, kyselina 2-/3-/3-/2-((1RS,2R,4R)-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2fluórfenyl)oxidtiazoli d í n - 3- y 1)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/p r p p iónová (forma A), kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butPxykarbonyl-2-(2,3-difluórfenyl)tíazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctová a (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-/3-/1-hydroxyiminoetyl)-(E)-fenyl/ ureido/-5-fenylprolinát.

V nasledujúcej časti popisu bude vynález bližšie objasnený pomocou príkladov jeho konkrétneho uskutočnenia, ktoré však majú iba ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

K suspenzii 3,1 g (2RS , SSR)-ter c.b uty 1 - 5-fen y 1 p r o 1 inátu a 2,6 g kyseliny 2-/3-(3-mety1 fény 1)ure i do/octovéj v 100 cm³ bezvodého 1,2-dichlóretánu zahrievaného na teplotu varu pod spätným chladičom sa pomaly pridá 0,9 cm³ sulfinylchloridu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom ešte 15 minút, potom sa ochladí na teplotu 50 °C a neutralizuje na pH 7-8 pridaním 10 % vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje trikrát 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí chróm a t ograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Frakcie s obsahom požadovaného produktu sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Po rekryšta1 i z á c i i z acetonitrilu sa získa 1 g (2 R S , 5SR)-terc.butyl-1/2-/3-(3-metylfenyl)-ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota topenia: 156 °C.

A) Kyselina 2-/3-(3-mety1 fény 1)ure i do/octová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 30 g glycínu a 53 g hydrogénuhličitanu sodného v 600 cm³ vody sa v priebehu 15 minút pridá 53,2 g 3-metylfeny1 izokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny pri teplote asi 25 °C, potom sa premyje 200 cm³ etylacetátu a okyslí na pH 1 200 cm³ 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Nerozpustný produkt sa oddelí filtráciou, trikrát premyje 80 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Týtmo spôsobom sa získa 72 g kyseliny kyseliny 2-/3-(3-metylfenyl)ureido/octovej.

Teplota topenia: 208 °C.

b) (2RS,5SR)-terc.buty 1-5-feny1pro 1 inát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Suspenzia 45 g (2RS , 5SR )-5-feny 1 pro1 ín-hydroch 1 or idu v 500 cm³ bezvodého chloroformu sa mieša a chladí na teplotu asi 5 °C. Po kvapkách sa pridá 5,5 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej, potom sa reakčná zmes pri miešaní a pri udržovaní teploty 5 °C sýti dve hodiny izobutánom. Po ohriatí na teplotu 20 °C sa v miešaní pokračuje ešte 20 hodín. pH reakčnej zmesi sa potom nastaví 4N vodným roztokom hydroxidu sodného na 8. Organická fáza sa dekantuje, premyje trikrát 100 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 40 g (2RS , 5SR )-terc.buty 1 -5-feny1pro 1 inátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-5-fenylprolín-hydrochlorid sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal H.Gershon a A.Scala v J.Org.Chem.,26, 234750( 1 96 1 ).

Príklad 2

K roztoku 2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-aminoacetyl)-5feny1pro 1 inátu v 20 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,9 cm³ 3-metoxyfenylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote asi 25 °C. Po odparení rozpúšťadla pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C sa získaný surový produkt prečistí chromatograficky na si 1ikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Frakcie e 1 u á t u obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Po rskryštalizácii z acetonitrilu sa získa 1,9 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-metoxyfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu. Teplota topenia: 174 °C.

A) (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-aminoacety1)-5-fenylprolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 16 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-terc.butoxykarbony1 am inoacetv1)-5-feny1pro1 inátu v 150 cm³ chloroformu sa po kvapkách a pri teplote asi 25 °C pridá 5,6 cm³ jódtri mety 1 s i lanu. Reakčná zmes sa mieša pri tejto teplote 20 hodín, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na s i likagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 10 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2aminoacety1)-5-feny 1 pro 1 inátu vo forme bieleho amorfného produktu, ktorý sa použije ako taký v nasledujúcich reakčných stupňoch .

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote , 5(s,9H,CÍCHsla),

1,8 až 2,4(š i r.m,4H,CH2-CH- ) ,

2,7, 3,25, 3,45 a 3,6(š i r.d,2H,AB,CH2CO2 ) ,

4,3(šir.t,1H, CHN) ,

5,05(š i r.m,1 H,C H N) ,

7,2 až 7,8(m,5H,aromat.).

B) (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)5-fenylprolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 11,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-fenylpro1inátu a

8,2 g kyseliny 2-terc.butoxykar bony 1 am inooctovej v 150 cm³ bezvodého acetonitrilu udržovaného na teplote 0 ⁰C sa v priebehu 30 minút pridá roztok 9,6 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 cm³ bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa nerozpustný produkt oddelí filtráciou a trikrát premyje 30 cm³ d i ch 1 órmetánu. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Týmto spôsobom sa získa po rekryšta 1 izáci i z pentánu 16 g (2RS,5SR)terc.butyl-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu .

Teplota topenia: 112 °C.

Príklad 3

K roztoku 1,8 g N,N '-kar bony 1 d i i m idazo1 u v 50 cm³ bezvodého 1,2-di ch 1óretánu sa pomaly pridá roztok 3,1 g (2RS,5SR)terc.buty1 - 1 -(2-aminoacety1)-5-feny1pro 1 inátu v 50 cm³ bezvodého 1,2-di ch 1óretánu. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote asi 25 °C, potom sa pridá 1,4 g (RS)-1 -(3-aminofeny1)etanolu. Reakčná zmes sa potom zahrieva pri miešaní na teplotu varu pod spätným chladičom 4 hodiny. Po ochladení sa reakčná zmes trikrát premyje 50 cm³ vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí pri zníženom tlaku a pri teplote 45 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetán u a metanolu v objemovom pomere 95:5. Frakcie eluátu s obsahom požadovaného produktu sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Po rekryšta 1 izáci i z acetonitrilu sa získa 1,8 g (2RS,5SR)-terc.buty1-1-/2-/3-(3-f(RS)- 1-hydroxyetyl)feny1)ureido/acetyl/-5-fenylproli nát u.

Teplota topenia: 160 °C.

Príklad 4

Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak pri použití 1,8 N,N'-kar bony 1 d i i m idazolu, 3,1 g (2RS,5SR)-terc.buty1 - 1 -(2-aminoacety 1)-5-feny1prolinátu v roztoku 100 cm³ 1 , 2-di ch 1 órmetánu (bezvodého) a 1,3 cm³ 3-mety11 ioani 1 ínu sa po rekryšta 1 izáci i z acetonitrilu získa 1,8 g (2RS , 5SR )-terc.buty1 - 1 -/2-/3-(3-mety 11 iofeny1)u reido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota topenia: 163 °C.

Príklad 5

Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 1,8 g N,N '-kar bony 1 d i i m idazolu, 3,1 g (2RS , 5SR )-terc.buty1 - 1-(2-aminoacety1)-5-feny1prolinátu v roztoku 100 cm³ bezvodého 1 , 2-di ch 1óretánu a 1,25 g 3-aminofeny1metano1 u, sa po rekryšta1 izáci i z acetonitrilu získa 1,8 g (2RS, 5SR)-terc.buty1 - 1-/2-/3-(3-hydroxymety1 fenyl)ureido/acetyl/-5-fenylproli nátu.

Teplota topenia: 168 °C.

Príklad 6

Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 1,8 g N, N'-karbony1 d iimidazo1 u, 3,1 g (2RS, 5SR)-terc.buty1 -1 -(2-ami noacety1/-5-feny1pro1 inátu a 1,5 g 3-aminoacetofenónu sa po rekryšta 1 izáci i zo zmesi cyklohexánu a metanolu v objemovom pomere 9:1 získa 1,1 (2RS, 5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-acetylfenyl/ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota topenia: 122 °C.

Príklad 7

K roztoku (2RS,5SR)-terc.butyl-1-2-/3-(3-acetylfenyl/ureido/acety 1/-5-fe n y 1 p ro 1 inátu v 12 cm³ metanolu a 6 cm³ pyridínu sa pridá 0,5 g hydroxy1 am ín-hyd r och 1 or idu v roztoku 6 cm³ vody. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Po odparení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C sa získaný zvyšok vyberie 100 cm³ etylacetátu a organická fáza sa trikrát premyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na si 1 ikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1 órmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 40 °C. Po rekryštalizácii z acetonitrilu sa získa 1,1 g (E)-(2RS, -5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-/3-(l~hydroxyiminoetyl/ureido/acetyl/ -5-feny 1 pro1 i nátu.

Teplota topenia: 118 °C.

3.

Príklad 8

Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 12,5 g N,N'-karbonyldiimidazolu, 21,3 g (2RS,5SR)-terc.buty 1 - 1 -(2-aminoacety1/-5-feny1 prolinátu v roztoku 400 cm³ bezvodého 1 , 2-di ch 1óretánu a 10,5 cm³ ety 1-3-aminobenzoátu sa získa 24,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl1-/2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu vo forme bieleho speneného produktu.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, všeobecný popis platný pre ostatné produkty série,

1,35(t,3H,CH₃ etylu),

1,50(ši r.s,9H,(CH₃)₃),

1,90 až 2,5(m,4H,H v 3 a 4 na pyrolidíne),

3,9 a 3 , 5(ABX , 2H , CH₂N),

4,3(q,2H,CH₃0 ) ,

4,5(š i r.d d,1 H , H v 2 na pyrolidíne), 5,15(dd,1H,H v 5 na pyrolidíne),

6.2 ( š i r.dd,1 H , NH ) ,

7.2 až 7,6(m,8 H, a r o m a t. ) ,

8(šir.s,1H,H v 2 na fenyle močoviny), 8,7(šir.s,1H,NH).

Infračervené spektrum (K B r ) :

(charakteristické pásy v cm^-1)

3375 ,	3 150,	3090 ,	3065 ,	3030 ,	, 2980,	2930 ,	2870 ,	1 720,	1 635,
16 10,	1 595,	1 5 5 5 ,	1490,	1450 ,	1 430,	1 390,	1 365 ,	1 300 ,	1 2 8 5,
1 2 3 5,	1180,	1150,	1105,	1030 ,	860, 840, 755.	, 700,	68 5 .

P r í k l a d 9

K roztoku 8 g (2RS,5SR)-terc.b uty 1- 1-/2-/3-(3-etoxykar bony I f eny I) ure i do/acety 1/-5-f eny I pro I i nátu v 120 cm³ metanolu sa pridá 0,9 g hydroxidu draselného v roztoku 60 cm³ destilovanej vody. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote asi 25 °C, potom sa zahustí na objem 50 cm³ pri zníženom tlaku. Získaný roztok sa zriedi 30 cm³ vody, dvakrát premyje 50 cm³ etylacetátu, okyslí na hodnotu pH 2 4N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a extrahuje trikrát 100 cm³ dichlórmetánu. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 40 °C. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlómetánu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Po rekryštalizácii z etylacetátu sa získa 4,5 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyroli d í n- 1 -y 1)-2-oxoetyl) u r e i d o /benzoovej .

Teplota topenia: 236 ° C.

Príklad 10

Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 1,8 g N,N'-karbony1 d i im idazolu, 3,1 g (2RS,5SR )-terc.buty1- 1-(2-aminoacety1)-5-feny1pro1 i nátu v roztoku 100 cm³ bezvodého 1 , 2-di ch 1óretánu a 1,4 g 2(3-aminofeny1)etano1 u sa po rekryštalizácii z acetonitrilu získa 1,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-(2-hydroxyetyl)/fenyl/ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota topenia: 162 °C.

A) 2-(3-Aminofeny 1 ) etano1 sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 15 g 2-(3-nitrofenyl)etano1u v 250 cm³ etanolu sa pridá 0,75 g 5 % paládia na uhlí. Získaná suspenzia sa mieša 2 hodiny pri teplote asi 25 °C a pod atmosférou vodíka (130 kPa). Hydrogenačný katalyzátor sa potom odstráni filtrá42 ciou a filtrát sa zahustí pri °C. Týmto spôsobom sa získa forme oranžového oleja, ktorý cich reakčných stupňoch.

zníženom tlaku a pri teplote 45 12 g 2-(3-am i nofe n y 1)etano 1 u vo sa ako taký použije v nasledujúPríklad 11

Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 3,6 g N,N'-karbonyldiimidazolu, 6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku 150 cm³ bezvodého 1,2-dichlóretánu a 3,9 g (E) ety1-3-ami noc inamátu sa získa 4,8 g (E)-ety1 - 3-/3-/2-((2RS,5SR)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ure i do/c i namátu.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm, J v Hz) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C,

1,3(t,3H,CHs ) ,

1,5(šir.s,9H,(CH3)₃),

4,25(q,2H,CH=O),

6,4(d,1H,j=15,CH= t r a n s) ,

7,10 až 7,70(m,10H,aromatic. a C H = trans).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm“¹)

3375 ,	3 150,	3090,	3065, 3030,	, 2980, 2930,	2870,	1 720,	1635
16 10,	1 595,	1 55 5,	1490, 1450,	1430, 1390,	1 365,	1 300 ,	1285
1 2 35,	1180,	1150,	1105, 1030,	860, 840, 755,	, 700 ,	685 .

(E)-etyl-3-amino-cinamát sa môže pripraviť metódou popísanou v patentovej prihláške NL 74 1 6449 (C . A . 84,58882 q ) .

Príklad 12

Použitím postupu, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade, avšak použitím 3,7 g (E)-etyl-3-/3-/2-((2RS,5SR)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/urei do/c inamátu v roztoku 60 cm³ metanolu a 0,4 g hydroxidu draselného rozpusteného v 20 cm³ vody sa po spracovaní získa 1 g kyseliny (E)-3-/3-/2-((2RS,5SR)-2-terc.butoxykarbonyl5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/škoricovej.

¹H-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm, J v Hz) rotaméry pri izbovej teplote, popis majoritného rotaméru, všeobecný popis platný pre pstatné produkty daného radu,

1,5(šir.s,9H,(CH₃)₃),

1,9 a 2,2(2m,4H,H v 3 a 4 na pyrolidíne),

3,2 a 3,9(ABX,2H,CH₂N) ,

4,35(dd,1H,H v 2 na pyrolidíne),

5,2O(dd,1H,H v 5 na pyrolidíne),

6,30(dd, 1 H , NH ) ,

6,4(š i r.d,1 H,J = 15,CH= trans),

	7 8	,1 až 7,7(m,10H,aromati c .	a CH =	trans ) ,
, 7 ( s ,	1H , NH) .
Infračervené spekt	rum (	KBr ) :
(charakter i st i cké	pásy	v cm-1 )
3380 ,	3075, 3030,	3700	až 2250	s max. pri	2 4 7 5,	2980 ,	2 935
2875 ,	1735, 1705,	1695	, 1640,	1610, 1590,	1 560,	1 49 5 ,	1450
1430 ,	1395, 1370,	1315 ,	1 250,	1225, 1155,	985, 910, 890,	, 860

840, 790, 760, 705, 685.

Príklad 13

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 3,6 g N,N'-karbonyldiimidazolu, 6,2 g ( 2 R S , 5 S R ) -1 e r c . b u t y 1 - 1 - ( 2 - am i noace t y 1 ) - 5 - f e n y 1 p r o 1 i ná t u v roztoku 125 cm³ bezvodého 1 , 2-di ch 1 óretánu a 3,9 g ety1-3-(3-ami nofeny1)propionátu sa po kryštalizácii zo zmesi pentánu a izopropanolu v objemovom pomere 60:40 získa 5,3 g (2RS,5SR)-etyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/-3-fenylpropionátu.

Teplota topenia: 96 °C.

Ety1-3-(3-aminofeny1)propionát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 10 A), avšak použitím 1,8 g (E)-etyl-3-nitrocinamátu v roztoku 500 cm³ etanolu a 0,9 g 5 % paládia na uhlí. Týmto spôsobom sa získa 14,2 g ety 1-3-(3-aminofeny1)propionátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(E)-etyl-3-nitrocinamát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 31 g kyseliny (E)-3-nitroškoricovej v 300 cm³ etanolu sa pridá 5 cm³ čistej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa mieša a zahrieva tri hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení a pridaní 50 cm³ vody sa roztok zahustí na objem asi 60 cm³ pri zníženom tlaku a pri teplote 40 ° C. Pridá sa 250 cm³ etylacetátu, potom sa organické fázy premyjú postupne dvakrát 100 cm³ 2N vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát 100 cm³ vody, potom sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 32 g (E)-etyl-3-nitrocinamátu. Teplota topenia: 70 °C.

Kyselina (E)-3-nitroškoricová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Zmes 30,2 g 3-nitrobenza 1 dehydu , 20,8 g kyseliny malónovej, 15,8 g pyridínu a 0,15 cm³ piperidínu sa zahrieva jednu hodinu na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa pridá 50 cm³ vody a nerozpustný produkt sa oddelí filtráciou, trikrát premyje 50 cm³ vody a vysušia na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 31 g kyseliny (E)-3-nitroškoricovej.

Teplota topenia: 205 °C.

Príklad 14

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 3,9 g (2RS,5SR)-ety1-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyroli d í n- 1 -y 1)-2-oxoetyl/ureido/-3-fenylpropionátu v roztoku 60 cm³ metanolu a 0,45 g hydroxidu draselného rozpusteného v 20 cm³ vody sa po spracovaní získa 2,1 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-1e r c.b u toxy kar bo n y 1 -5-fe fenylpyroli d í n-1 - y 1)-2-oxoetyl/ureido/-3-fenylpropionovej. Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO D_e, d v ppm) rotáméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, 1,5(šir.s,9H,(CH₃)₃), , 5 (t , 2H , CH:-,) ,

2,8(t,2H , CHz) ,

6,8 až 7,60(m,9H,aromat.).

Infračervené spektrum ( K B r) :

(charakteristické pásy v cm-1)
3380 ,	3700 až 2250	s max	. u 2 6 2 5 ,	3 160,	3060, 3030,	2980 ,	2 9 30
2880 ,	1735, 1635,	16 10	, 1595,	1 560,	1495, 1450,	1 440 ,	139 5
1 3 70,	1310, 1225,	1155,	905, 890,	865 ,	940, 790, 760, 705

Príklad 15

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 2,9 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu, 5 g (2RS,5SR)-terc.buty 1 - 1 -(2-aminoacety1)-5-feny1pro 1 i nátu v roztoku 100 cm³ bezvodého 1 , 2-di ch 1 óretánu a 3,2 g etyl-3-aminofenoxypropionátu sa získa (2RS,5SR)-etyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenoxyacetátu .

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO D e, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, popis majoritného rotaméru, 1,15(šir.t,3H,CH₃ etylu),

1,50(š i r.s,9H,(CH₃)₃), , 2 ( q , 2 Η , C H a ety 1 u ) ,

4,5(š 1 r.s,2 H,OCH~CO ),

6,4(šir.d,1H,H v 6 na fenyle močoviny),

6,8 až 7,75(m,8H,aromat. ) .

Infračervené spektrum (K B r):
(charaktér isti oké	pásy v	cm 1 )
3375, 3150, 3090,	, 3060,	3030,	2980,	2930,
1638, 1600, 1550,	, 1495,	1450,	1430,	1 3 9 0,
1190, 1155, 1085,	1030 ,	860, 840, 760,	700,

2875 , 1 365, 690 .

7 58, 1 2 95,

735, 1 220,

Ety 1-3-aminofenoxyacetát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 10 A),avšak použitím 18 g etyl-3-nitrofenoxyacetátu v roztoku 250 cm³ etanolu a 0,2 g 5 % paládia na uhlí. Týmto spôsobom sa získa 15 g ety 1 -3-aminofenoxyacetátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Etyl-3-nitro-fenoxyacetát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 13,9 g 3-nitrofenolu v 125 cm³ bezvodého metylformamidu sa v priebehu 20 minút pridá 4,8 g olejovej suspenzie (50 %, hmotnostne) hydridu sodného). Získaná zmes sa mieša pri teplote asi 25 °C 30 minút, potom sa v priebehu 10 minút pridá 10,8 cm³ ety 1 ch 1 óracetátu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote asi 20 °C, potom sa naleje do 400 cm³ vody a extrahuje trikrát 200 cm³ etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 35 °C. Týmto spôsobom sa získa 18 g etyl-3-nitrofenoxyacetátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 16

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 3,7 g (2RS,5SR)-ety1-3-/3-/2-(247 terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyroli d í η-1 -y 1)-2-oxoetyl/u r e i d o /fenoxyacetátu v roztoku 80 cm³ metanolu a 0,4 g hydroxidu draselného rozpusteného v 40 cm³ vody. Po spracovaní a rekryšta1 i z ác i i izopropy 1 acetátu sa získa 1,4 g kyseliny (2RS,5SR)-3/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ -ureido/fenoxyoctovej.

Teplota topenia: 192 °C.

Príklad 17

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 3,6 g N,N'-karbonyldiimidazolu,

6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku 160 cm³ bezvodého 1,2-dichlórmetánu a 4,2 g e t y 1 -(3aminofenyltio)acetátu sa získa 4,9 g (2RS,5SR)-ety 1-3-/3-/2-(2 -terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyro1idín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyltio/acetátu.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum: ( 250 MHz, D M S 0 D e, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, popis majoritného rotaméru: 1 , 2(t, 3H , CH₃ etyl u ) ,

1,5(šir.s,9H,(CH₃)₃), , 8 ( š i r . s , 2 H , C H - S ) ,

4,2(q,2H,CH-O etyl u ) ,

6,9 až 7,7(m,9H,aromat.).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3365 ,	3 130,	3085 ,	3065 ,	3030 ,	2980 ,	2930 ,	28 75 ,	1 735,	1 700 ,
1 635,	1 58 5,	, 1545,	1480	, 1425,	1450,	1 39 5,	1365	, 1305,	1 2 9 5,
1 2 7 5,	1220,	1150,	1030 ,	885, 865	, 840,	, 780,	760 ,	700, 690

Etyl-(3-aminofenyltio)acetát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 12,5 g 3-aminotiofeno 1 u v 200 cm³ etanolu sa v priebehu 5 minút pridá 16,7 g etylbrómacetátu. Zmes sa mieša pri teplote asi 20 °C 3 hodiny, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný produkt sa rozpustí v 100 cm³ etylacetátu a premyje 100 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Organická fáza sa oddelí, dvakrát premyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 70:30. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 13 g ety1 -(3-aminofeny11 i o)acetátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 18

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 4 g (2RS,5SR)-ety 1 -/3-/3-/2-(2-1e r c.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyltio/acetátu v roztoku 80 cm³ metanolu a 0,45 g hydroxidu draselného rozpusteného v 40 cm³ vody sa po spracovaní a kryštalizácii zo zmesi izopropyloxidu a izopropylacetátu v objemovom pomere 50:50 získajú 2 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc. -butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyltio/octovej.

Teplota topenia: 136 °C.

Príklad 19

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 3,6 g N,N'-karbonyldiimidazolu, 6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinátu v roztoku 150 cm³ bezvodého 1 , 2-di oh 1óretánu a 3,7 g ety1-5-aminosalicylátu sa získa 3,1 g (2RS,5SR)-etyl-5-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/salicylátu.

E t y 1-5-ami n o sa 1 icy1át sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 10 A), avšak použitím 10 g ety1-5-nitrosa1 icy1átu vo forme roztoku v 200 cm³ etanolu a 0,5 g 5 % paládia na uhlí. Takto sa získa 8,5 g ety 1 -5-ami nosa 1 icy1átu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Ety1-5-nitrosa1 icy1át sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 10 g kyseliny 5-nitrosa1 icy1 ovej v 250 cm³ etanolu sa pridajú 3 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 70 hodín. Po ochladení a pridaní 50 cm³ vody sa roztok zahustí na objem asi 60 cm³ pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C. Pridá sa 250 cm³ etylacetátu a organická fáza sa premyje dvakrát 100 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný surrový produkt sa prečistí chromatograficky na si 1 ikagéle pri použití elučného činidla tvoreného d i ch 1órmetánom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zahustia do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 40 ° C. Takto sa získa 10 g etyl-5-nitrosalicylátu. Teplota topenia: 97 °C.

Príklad 20

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 4,7 g ( 2RS,5SR)-ety 1 - 5-/3-/2-(2-1e r c . -butoxy-5-fenylpyroli dí n-1-y 1)-2-oxoetyl/ureido/salicylátu v roztoku 80 cm³ metanolu a 1,04 g hydroxidu draselného rozpusteného v 40 cm³ vody sa po spracovaní získa 2,3 g kyseliny (2RS,5SR)-5-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1yl)-2-oxoetyl/ureido/salicylovej.

Teplota topenia: 190 °C.

Príklad 21

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, avšak použitím 6,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-aminoacety 1 -5-feny1propionátu v roztoku 150 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu a 4,2 g metyl-3-izokyanatofenylacetátu sa získa 6 g (2RS,5SR)-metyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyro1idín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu.

Ή-Nukleárne magnetickorezonanóné spektrum:

(200 MHz, DMSO Do d, v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C,

1,5(s,9H,(CH₃)₃, , 6( s , 2H , CHsCO) ,

3,65(S,3H,0CH₃),

6,8 až 7,7(m,9H,aromat.).

Infračervené spektrum (K B r ) : (charakteristické pásy v cm^-1)

3365 ,	3 155,	3 110,	3090 ,	3060 ,	3030 ,	29 7 5	, 2950, 2930,	28 7 5
1 738,	1 700 ,	1 650,	16 10,	1 5 9 5,	1 560,	1495	, 1 435 , 1 3 9 5,	1365
1315,	1 250,	1 2 2 0,	1155,	1015,	905 ,	890 ,	860, 845, 780,	760

700.

Metyl-3-izokyanatofenylacetát sa pripraví nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1 g uhlia a 6 cm³ difosgénu v 70 cm³ toluénu sa pridá pri teplote asi -20 °C a pod atmosférou argónu 8,25 g mety 1-3-aminofeny 1 acetátu v roztoku 100 cm³ toluénu. Reakčná zmes sa mieša a udržuje 15 minút na teplote -20 °C, potom sa po ohriatí na teplotu asi 20 °C zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 2 hodiny a 30 minút. Zmes sa odplyní 30-minútovým prebub1ávaní m argónom, potom sa prefiltruje cez celit, premyje 50 cm³ dichlórmetánu a zahustí pri zníženom tlaku a pri teplote asi 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 9,3 g metyl-3-izokyanatofenylacetátu vo forme žltej kvapaliny, ktorá sa uchováva pod argónom a použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Metyl-3-aminofenylacetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 10 A), avšak použitím 37,1 g metyl-3-nitrofenylacetátu v roztoku 550 c m³ metanolu a 2 g paládia na uhlí. Týmto spôsobom sa získa

28,2 g mety 1-3-aminofeny1acetátu vo forme tmavožltej kvapaliny, ktorá sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Metyl-3-nitrofenylacetát sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal Sergers a A.Bruylants v Vu1.Soc.Ch i m.Be1 g . , 64,87 (1955).

Príklad 22

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 4,9 g ( 2RS , 5SR )-me ty 1-3-/3-/2-(.2-ter c . -butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v roztoku 80 cm³ metanolu a 0,56 g hydroxidu draselného rozpusteného v 40 cm³ vody sa po spracovaní získa 1 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctovej.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, 1,5(šir.S,9H,(CH₃)3),

3,5(s,2H,CH-CO),

6,8 až 7,7 í m,9 H,a romat. ) .

Infračervené spektrum (K B r) : (charakteristické pásy v cirr ¹ )

3380 ,	3700	až 2250 s max. u	2 62 5 ,	, 3155,	3 110,	30 90,	3060
3030 ,	2 9 7 5 .	, 2930,	2880, 1735,	1 6 3 5,	, 1610,	1 5 9 5,	1 560 ,	1495
1450 , 705 .	1 395,	1 365,	1310, 1225,	1155,	905, 890	, 8 60	, 780,	, 760

Príklad 23

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, avšak použitím 2,2 g (2RS,5SR)-ety1-5-feny1pro1 i nátu, 2,1 g kyseliny 2-/3-(3-mety1 fény 1)ure i do/octové j vo forme suspenzie v 50 cm bezvodého 1 , 2-di ch 1 óretánu a 0,72 cm³ sulfinylchloridu sa po rekryštalizácii z acetonitrilu získa

1,2 g (2RS,5SR)-ety1- 1-/2-/3-(3-mety1 feny1)ure ido/acety1/-5fenylprolinátu.

Teplota topenia: 115 ° C.

( 2RS,5SR)-Ety1-5-feny1pro1 inát sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal F.Leonard v patente GB 997097 (C.A.,62P,9109® (1965)/.

Príklad 24

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 4,1 g N,N'-karbonyldiimidazolu, 7 g (2RS,5SR)-ety1 - 1-(2-aminoacet y 1)-5-feny1pro 1 inátu v roztoku 135 cm³ bezvodého 1,2-dichlóretánu a 4,1 g etyl-3-aminobenzoátu sa získa 1,5 g (2RS,5SR)-etyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureído/acetyl/-5-fenylprolinátu.

Teplota topenia: 136 °C.

(2RS,5SR)-Etyl-1-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2 A), avšak použitím 11,1 g (2RS,5SR)-etyl-1-(2-terc. -butoxykarbony1 am inoacety1)-5-feny1pro1 inátu a 4,3 cm³ jódtrimetylsilánu v roztoku 150 cm³ bezvodého chloroformu. Týmto spôsobom sa získa 7 g (2RS,5SR)-etyl-1-(2-aminoacetyl)-5-feny 1 pro 1 inátu , ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-Etyl-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 2 B), avšak použitím roztoku obsahujúceho 7 g (2RS,5SR)-etyl5-feny 1 pro 1 inátu , 5,6 g kyseliny 2-terc.butoxykarbony1 am inooc53 tovej a 6,6 g N,N'-d icyk 1ohexy 1 kar bod i i m i d u v 65 cm³ bezvodého acetonitrilu. Týmto spôsobom sa získa 11,1 9 (2RS,5SR)-etyl1-(2-terc.butoxykar bony 1 am inoacety1)-5-feny1pro1 inátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 25

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, avšak použitím 2 g (2RS , SSR)-cyk1opropyImety1-5-feny 1 pro 1 i nátu , 1,7 g kyseliny 2-/3-( 3-me,t y 1 f eny 1) ur e i do /octo ve j vo forme suspenzie 50 cm³ bezvodého 1,2-di ch 1óretánu a 0,6 cm³ s u 1 f i n y 1 ch 1 or i d u sa po rekryšta 1 izáci i z acetonitrilu získa 1,1 g (2RS,5SR)-cyk 1 opropy1 mety 1 - 1 -/2-/3-(3-mety1 fen y 1)ure i do/ -acetyl-5-fenylprol inátu.

Teplota topenia: 130 °C.

A) (2RS,5SR)-cyk1opropy1 mety 1-5-feny1pro1 inát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,5 g (2RS,5SR)-cyklopropylmetyl-i-(terc.butoxykarbo n y 1 )-5-fe n y 1 p r o 1 inátu v 50 cm³ bezvodého chloroformu sa po kvapkách pridá 1,5 cm³ jódtrimety1 s i lánu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 45 °C. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na si 1 ikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získajú 2 g (2RS,5SR)-cyk1opropy1 mety 1-5-feny1prolinátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

B) (2RS,5SR)-Cyklopropylmetyl-1-(terc.butoxykarbonyl-5-fenylprolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 7 g (2RS,5SR)-terc.butoxykarbony1-5-feny 1 pro 1 í nu a 4,6 g parato1uénsu 1 fony 1 ch 1 or idu v 40 cm³ bezvodého pyridínu sa po kvapkách za súčasného miešania pri teplote asi 0 °C pridá 1,8 g cyk1opropylmetano1 u. Po ohriatí na teplotu 20 °C sa v miešaní pokračuje ešte 20 hodín, potom sa reakčná zmes naleje do 100 cm³ vody a produkt sa trikrát extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú vodou (vždy 100 cm³), dvakrát 100 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, dvakrát 100 cm³ 1N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom ešte trikrát 100 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Získaný surový produkt sa prečistí chromatografiky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 97:3. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Týmto spôsobom sa získa 3,6 g (2RS,5SR)-cyklopropylmetyl-1-(terc.butoxykarbony1)-5-feny1pro 1 inátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich stupňoch.

C) (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbony1)-5-feny1pro1 í n sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 22,8 (2RS,5SR)-5-fenylprolín-hydrochloridu a 22 g uhličitanu sodného v 160 cm³ vody sa po kvapkách a pri miešaní pridá 21,8 g d íterc.buty1 d i karbonátu v roztoku 120 cm³ dioxánu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote asi 20 °C, potom sa vylúčená zrazenina oddelí filtráciou. Filtrát sa dvakrát premyje 100 cm³ etylacetátu a okyslí na hodnotu pH 4N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Kyslá vodná fáza sa trikrát extrahuje 150 cm³ d i ch 1órmetánu. Zlúčené organické extrakty sa dvakrát premyjú 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 40 °C. Po rekryšta1 izáci i z acetonitrilu sa získa 24 g (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolínu.

Teplota topenia: 170 °C.

Príklad 26

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, avšak použitím 3 g (2RS,5SR)-izopropyl-5-fenylprolinátu, 2,7 g kyseliny 2-/3-(3-mety1 fény 1)ureido/octovej vo forme suspenzie v 75 cm³ bezvodého 1,2-dichlóretánu a i cm³ s u 1 finy1 ch 1 or idu sa po prečistení získa 1,2 g (2RS,5SR)-izopropyl-1-/2-/3-(3-metylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu. Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

( 200 MHz , CDC1₃, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, popis majoritného rotaméru:

, 1(d,6H,(CH₃)c) ,

1,7 až 2 , 5 (m , 4 H , H v 3 a 4 na pyrolidíne), , 15(s ,3H , CH₃) , a 4,1(2 š i r.d,2 H,CH 3 N ) ,

4,4(šir.t,1H,H v 2 na pyrolidíne),

4,9(m,2 H,C H izopropylu a H v 5 na p y r o 1 i d í n e ) ,

6,6 až 7,5(m,9H,aromat).

Infračervené spektrum (K B r ) :

(charakteristické pásy v cm^-')

3365 ,	3 150,	3060 ,	3030 ,	, 2980, 2935,	28 75 ,	1 7 38,	1 700 ,	16 4 5
16 15,	1 59 5,	1 560 ,	1 495 ,	, 1450, 1430,	1 375,	1 305 ,	1 2 9 5,	1 280
12 10,	1190,	1145,	1120,	915, 890, 860,	, 780 ,	755 ,	705 .

(2RS,5SR)-Izopropy1-5-feny1pro1 inát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 25 A), avšak použitím 5 g (2RS,SSR)-izopropy 1 - 1-terc.butoxykarbony1-5-feny1pro 1 inátu a 2,4 cm³ jódtri mety 1 s i 1ánu v roztoku 50 cm³ bezvodého chloroformu. Týmto spôsobom sa získajú 3 g (2RS,5SR)-izopropy1-5-feny1pro1 inátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-Izopropyl-1-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 25 B), avšak použitím 5,85 g (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbonyl)-5-fe56 nylprolinu, 3,85 g paratoluénsulfonylchloridu a 1,6 g 2 - p r o panolu v 30 cm³ bezvodého pyridínu. Po spracovaní sa získa 5 g (2RS,5SR)-izopropyl-1-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolinátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 27

Enantioméry (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-metylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu boli rozdelené vysokotlakovou kvapalinovou ch romatografi o u na chirálnej fáze typu Pirckle pri použití 400 g (D)-N-3,5-dinitrobenzoylfenylglycínu štiepeného na aminopropyloxid kremičitý vo funkcii stacionárnej fázy, ktorá bola umiestnená do kolóny s výškou 200 mm a priemerom 80 mm, pričom ako mobilná fáza je použitá zmes hexánu, 2-propanolu a metyléncnloridu v objemovom pomere 85:7,5:7,5. Z 1 g racemickej zmesi sa získa:

0,48 g (2RS,5SR)-terc.buty 1- 1 -/2-/3-(3-mety1 feny1)ure i do / acetyl/-5-fenylproli n á t u, teplota topenia: 7 9 °C, /alfa/^'⁰ - +33,4° ±0,9° (c - i,metanol), H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, DMSO	D e , d v	P P m')
2 rotaméry pri	izbovej	teplote, popis majoritného rotaméru
	1 , 5 ( s ;	, 9 H , ( C H 3 ) 3 ) ,
	1,9a	2,2(2m,4H,H v 3 a 4 na pyrolidíne),
	2,2(s;	, 3 H , C H 3 ) ,
	3,2 a	3 , 9 (ABX , 2H , ChkN) ,

4,3 5 ( d d , 5 , 2 0 ( d d , 6,30(d d , 6,7 0 (š i r 7,1 až 7 8 , 7 ( s , 1 H

1H,H v 2 na pyrolidíne), 1 H , H v 5 na 1 H , N H ) , . d , 1 H , H v 4 ,7(m,8H,aromat.) , NH) p y r o 1 i d í n e ) , na feny1 e močov i ny) ,

0,48 g (2R,5S)-terc.buty1-1-/2-/3-(3-mety1 feny1)ure i do/ acetyl/-5-fenylprolinátu, teplota topenia: 79 °C, /alfa/³⁰ = -31,6° ±0,8 (c= 1 ,metano1).

Nosič sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

V trojhrdlovej banke s obsahom šesť litrov sa 600 g aminopropy 1 oxidu kremičitého (100 Angstremov - 10 _zum - NHc,

Macherey-Nagel) suspenduje v 2 litroch dimetylformamidu. Pridá sa 95 g anhydridu kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylam inou ndekanovej a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote asi 20 °C. Oxid kremičitý sa oddelí filtráciou a premyje postupne dvakrát 1500 cm³ dichlórmetánu a potom dvakrát 1500 cm³ dimetylformamidu. Takto premytý oxid kremičitý sa opäť suspenduje v 2 litroch dimetylformamidu, potom sa pridá 95 g anhydridu kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanovej a reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri teplote asi 20 °C. Oxid kremičitý sa oddelí filtráciou, postupne premyje dvakrát 600 cm³ dichlórmetánu, dvakrát 600 cm³ metanolu a dvakrát 600 cm³ dietyloxidu, potom sa vysuší pri zníženom tlaku a pri teplote asi 20 °C. Týmto spôsobom sa získa 610 g oxidu kremičitého označeného názvom B o c - C i i - C ₃ - s i 1 i k a vo forme bieleho prášku, ktorého štruktúra je potvrdená infračerveným spektrom a elementárnou analýzou: získané: C(%)=9,8, H(%)=1,7, N(%)=1,2.

V trojhrdlovej banke s obsahom 6 litrov sa 607 g oxidu kremičitého Boc-Cii-C₃-silika suspenduje v 2 litroch dichlórmetánu a 69 cm³ pyridínu. Po kvapkách sa pridá 530 cm³ dimety1okty1 ch 1órs i 1ánu a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote asi 20 °C. Pevný podiel sa oddelí filtráciou a postupne dvakrát premyje 1 1 dichlórmetánu, dvakrát 1 1 metanolu, dvakrát 1 1 tetrahydrofuránu, dvakrát 1 1 dichlórmetánu a dvakrát 1 1 dietyloxidu a potom vysuší pri zníženom tlaku a pri teplote asi 20 °C. Týmto spôsobom sa získa 712 g oxidu kremičitého označeného názvom Boc-Cii-C₃-silika-0-Si(CH₃)2(CH₃)7C H 3 vo forme bieleho prášku, ktorého štruktúra bola potvrdená infračerveným spektrom a elementárnou analýzou: získané: 12,1, H(%)- 2 , 4, N(%)=1,0.

V trojhrdlovej banke s obsahom 6 litrov sa 711 g oxidu kremičitého B o c - C i i -C ₃-s i 1 i k a-0-Si(C H ₃)a(C H 2)? C H 3 suspenduje v 2200 cm³ 6 % (obj.) roztoku kyseliny tri f 1 uóroctovej v díchlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote asi 20 °C. Oxid kremičitý sa oddelí filtráciou a postupne premyje dvakrát 1 1 d i ch 1 órmetánu, dvakrát 1 1 zmesi d i ch 1órmetánu a d i izopropy1ety1amínu v objemovom pomere 70:30, 1 1 dichlórmetánu, dvakrát 1 1 tetrahydrofuránu, dvakrát 1 1 metanolu a dvakrát 1 1 dietyloxidu a potom vysuší pri zníženom tlaku pri teplote asi 50 °C. Takto premytý oxid kremičitý sa vysuší a opäť suspenduje v 2 1 6 % (obj.) roztoku kyseliny trifluóroctovej v dichlórmetáne. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote asi 20 °C. Oxid kremičitý sa oddelí filtráciou a postupne premyje dvakrát 1,5 1 d i ch 1órmetánu, dvakrát 1 1 zmesi d i ch 1 órmetánu a d i izopropy 1 ety 1 am ínu v objemovom pomere 70:30, 1,5 1 d i c h 1 ó r metánu, dvakrát 2 1 tetrahydrofuránu, dvakrát 2 1 metanolu a dvakrát 2 1 dietyloxidu, potom sa vysuší pri zníženom tlaku a pri teplote asi 50 °C. Týmto spôsobom sa získa 607 g oxidu kremičitého označeného názvom CnCs-silika-O-SiCCHaísíCHaíyCHs vo forme bieleho prášku, ktorého štruktúra bola potvrdená infračerveným spektrom a elementárnou analýzou: získané: C(% ) - 8,8, H(%) = 1 , 7 , N(%)- 1,3.

V trojhrdlovej banke s obsahom štyri litre sa 400 g oxidu kremičitého CiiCs-silika-O-SiCCHsísCCHsĺzCHs suspenduje v 1800 cm³ dimetylformamidu. Pridá sa 42 g 3,5-dinitrobenzoylD-feny 1 g 1 ycínu a 30 g 2-etoxy-1-etoxykar bony 1 - 1,2-di h ydroch inolínu a reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote asi 20 °C. Oxid kremičitý sa oddelí filtráciou a premyje postupne dvakrát 1 1 d i ch 1 órmetánu , dvakrát 1 1 tetrahydrofuránu, dvakrát 1 1 metanolu a dvakrát 1 1 dietyloxidu. Takto premytý oxid kremičitý sa opäť suspenduje v 2 1 dimetylformamidu, potom sa pridá 30 g 2-etoxy-1-etoxykar bony 1 - 1,2-dihydrochi no 1 ínu a 42 g 3,5-dinitrobenzoy 1-D-feny1 g 1 ycínu a reakčná zmes sa mieša 5 hodín pri teplote asi 20 °C. Oxid kremičitý sa oddelí filtráciou, postupne premyje dvakrát 1 1 d i mety 1 formám i d u, dvakrát 1 1 d i ch 1órmetánu , dvakrát 1 1 tetrahydrofuránu, dvakrát 1 1 metanolu a dvakrát 1 1 dietyloxidu a potom vysuší pri zníženom tlaku a pri teplote asi 140 °C. Týmto spôsobom sa získa 434 g oxidu kremičitého označeného názvom DNB-D-Phg-C-ii-Cs-silika-0Si(CH3)s(CH2)7CH3 vo forme bieleho prášku, ktorého štruktúra bola potvrdená infračerveným spektrom a elementárnou analýzou: získané: C(%)=12,3, H(%) = 1 ,8, N(%) = 2 , 1 .

V trojhrdlovej banke s obsahom štyri litre sa 434 g oxidu kremičitého DNB-D-Phg-Cii-C₃-silika-OSi(CH₃)2(CH2)₇CH₃ s u spenduje v 1,3 1 d i ch 1 órmetánu, potom sa pridá 100 cm³ dimetylokt y 1metoxys i 1ánu a reakčná zmes sa mieša 54 hodín pri teplote asi 20 °C. Oxid kremičitý sa oddelí filtráciou, postupne premyje dvakrát 1 1 dichlórmetánu, dvakrát 1 1 metanolu, dvakrát 1 1 tetrahydrofuránu a dvakrát 1 1 dichlórmetánu a potom vysuší pri zníženom tlaku a pri teplote asi 140 °C. Týmto spôsobom sa získa 425 g oxidu kremičitého označeného názvom DNB-D-PhgCti-C₃-silika-0Si(CH₃)2(CH2)7CH₃reoktylovaný vo forme bieleho prášku, ktorého štruktúra je potvrdená infračerveným spektrom a elementárnou analýzou: získané: V(%)=12,7, H(%)=1,9, N(%)= 2,0.

V trojhrdlovej banke s obsahom štyri litre sa 425 g oxidu kremičitého DNB-D-Phg- C i , - C ₃ - s i 1 ika-OSi (d-MsCCHcjyCHsreoktylovaný suspenduje v 1,3 1 dichlórmetánu. Po kvapkách sa pridá 545 cm³ t r i m e t y 1 s i 1 y 1 i m i d a z o 1 u a reakčná zmes sa mieša 15 hodín pri teplote asi 20 °C. Získaný pevný podiel sa oddelí filtráciou a postupne premyje dvakrát 1 1 tetrahydrofuránu, dvakrát 1 1 metanolu, dvakrát 1 1 acetónu a dvakrát 1 1 dichlórmetánu, potom sa vysuší pri zníženom tlaku a pri teplote asi 20 °C. Týmto spôsobom sa získa 431 g oxidu kremičitého označeného názvom DNB-D-Phg-C11-Ca-si 1 ika-/0-Si(CH₃)₂(CH₌)₇CHa/-/0-Si(CHa)a/ vo forme bieleho prášku, ktorého štruktúra je potvrdená infračerveným spektrom a elementárnou analýzou: získané: C(%) = 13,7 , H(%) = 2,2, N(%)=2,0.

Anhydrid kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanovej sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 30,1 g kyseliny 11-N-terc.butoxykarbony 1 am inoundekanovej v 480 cm octanu etylnatého, udržovanému na teplote asi 5 °C, sa pridá v priebehu 10 minút roztok 10,63 g N,N'dicyk 1ohexy1 karbod i i m idu v 120 cm³ sa mieša 1 hodinu pri teplote asi °C. Vylúčená zrazenina sa oddelí filtráciou a cm³ etylacetátu. Filtrát sa zahustí pri zníženom teplote 30 °C. Získaný pevný podiel sa vysuší vo Týmto spôsobom sa získa 31 g a n hydridu kyseliny 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekanovej. Teplota topenia: 58 °C.

etylacetátu. Reakčná zmes 5 °C a potom 16 hodín pri teplote asi premyje 30 tlaku a pri vákuu pri teplote asi 30

Kyselina 11-N-terc.butoxykarbonylaminoundekánová sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal J.T.Sparrow v J.Or g.Chem.,41, 1350 (1976).

Príklad 28

K roztoku 0,08 g ( 2 S , 5R )-1e r c.b uty 1 - 1 -(2-am inoacety 1)-5fenylprolinátu v 10 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,05 cm³ 3-metylfenylizokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote asi 25 °C, potom sa rozpúšťadlo odparí pri zníženom tlaku a pri teplote 45 ° C. Získaný surový produkt sa p r e č i t í chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Frakcie e 1 u á t u obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 0,04 g (2S,5R)-terc.buty1-1-/2-/3-(3-mety1 fény 1)urei do/acetyl/-5-fenylprolinátu, ktorého analytické údaje sú v súlade s analytickými údajmi pravotočivého enantioméru, pripraveného chromatografiou racemického produktu na stacionárnej chirálnej fáze.

/alfa/³⁰ = +35,6° ±0,8° (c - 0,11 %, metanoi).

(2S,5R)-terc.butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinát sa

1 môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,08 g kyseliny (2S,5R)-terc.butoxykarbonylaminoacety 1)-5-fe n y 1 pyr o 1 i d í n karbox y 1 ovej v 20 cm³ chloroformu ochladeného na teplotu 5 °C sa pridá 0,1 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa potom pri miešaní a udržovaní teploty 5 °C sýti 2 hodiny izobuténom. Po opätovnom zahriatí na teplotu asi 20 °C sa v miešaní pokračuje 20 hodín. pH roztoku sa nastaví na hodnotu 8 pridaním 10 % vodného roztoku hydrogénuh1 i č i tanú sodného, potom sa oddelí vodná fáza, ktorá sa extrahuje trikrát 30 cm³ chloroformu. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú 10 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,08 g (2 S,5R)-1e r c.b uty 1 - 1 -(2-am inoacety 1)5-feny1pro 1 inátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich rekačných stupňoch.

Kyselina (2S,5R)-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5fenylpyrolidínkarboxylová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,16 g (2S,5R)-metyl-l-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu v 15 cm³ zmesi d i o x á n u a vody v objemovom pomere 70:30 ochladenej na teplotu 5 °C sa pridá 0,5 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po ohriatí na teplotu asi 20 ° C sa v miešaní pokračuje 12 hodín, potom sa znovu pridá 0,5 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Po 3 hodinách miešania pri teplote 20 °C sa reakčná zmes dvakrát premyje 10 cm³ éteru, potom sa jej pH nastaví na hodnotu asi 2 pridaním 20 cm³ 0,1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa 3-krát extrahuje 40 cm³ etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 35 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,09 g kyseliny (2S,5R)- 1-(2-terc.butoxykar bony 1 am i noacet y 1)-5-fe n y 1 - 2-pyr o 1 i d í n karbox y 1 ovej vo forme bezfarebnej živice, ktorá sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2S,5R)-metyl-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenyl prolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,1 g (2S,5R)-mety 1-5-feny1pro 1 inátu a 0,1 g kyseliny 2-terc.butoxykarbony 1 am inooctovej v 10 cm³ bezvodého acetonitrilu udržovaného na teplote 0 °C sa naraz pridá 0,12 g N , N '-d icyk 1 ohexy 1 kar bod i i m idu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa nerozpustný produkt oddelí filtráciou a trikát premyje 5 cm³ dichlórmetánu. F i 11 r á t sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 ° C. Týmto spôsobom sa získa O, í 6 g (2S,5R)-metyl-1-(2-terc.butoxykarbony1aminoacetyl)-5-fenyiprolinátu vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2S,5R)-Metyl-5-feny1prol inát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 0,6 g (2S,5R)-metyl-l-metoxykarbonyl-5-fenylprolinátu sa po kvapkách pridá 0,45 cm³ jódtrimetylsilánu pri teplote asi 25 ° C. Reakčná zmes sa potom zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 18 hodín. Po ochladení na teplotu asi 25 °C sa pridá 20 cm³ vody. Vodná fáza sa oddelí a potom dvakrát extrahuje 20 cm³ chloroformu. Organické fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 10 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Zmes oboch d iastereoizomérον, ktorá sa takto získala, sa prečití chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,12 g (2S,5R)-mety 1-5-feny 1 prolinátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2S,5R)-met y 1 - 1-metoxykar bony 1-5-feny1prο 1 inát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 5,1 g (2S,5RS)-metyl-5-metoxy-1-metoxykarbonylprolinátu v 400 cm³ benzénu ochladeného na teplotu asi 5 °C sa pridá 3,1 g chloridu hlinitého. Reakčná zmes sa 12 hodín mieša pri teplote asi 25 °C, potom sa pridá 50 cm³ nasýteného vodného roztoku hyd rogénuh 1 i č itanu sodného. Hydroxidy hlinité sa oddelia filtráciou a dvakrát premyjú 20 cm³ mety 1énch 1 or idu . Zlúčené organické fázy sa premyjú dvakrát 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na si 1 ikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80. Frakcie eluátu obsahujúceho požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,6 g (2S,5RS)-mety 1 - 1-metoxykarbony1-5-fenylprolinátu vo forme svetložltého oleja, tvoreného zmesou izomérov (2S,5R) a (2S,5S) v hmotnostnom pomere 40:60.

(2S,5RS)-mety 1-5-metoxy-1-metoxykarbony1pro1 inát sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal T.Shono a kol. v J.Am.Chem. Soc. , 104,669 7 ( 1 982 ) .

Príklad 29

Enantioméry kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej sa rozdelia vysokotlakovou kvapalinovou chromatografiou na chirálnej fáze typu Pirckle, pričom sa ako stacionárna fáza použije 400 g (D)-N-3,5-di n i t robenzoy 1 feny1 g 1 yc ínu štiepeného na am inopropy1oxi d kremičitý v kolóne s výškou 220 mm a priemerom 70 mm, zatiaľ čo ako mobilná fáza sa použije zmes h e p t á n u, 2 propanolu a kyseliny tri f 1uóroctovej v objemovom pomere 80: 20:0,05. Z 3,5 g racemickej zmesi sa získa:

0,72 g kyseliny (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej, teplota topenia: 204 °C, /alfa/²⁰ - +32,3° ±0,7° (c=1,08, metanol) a

0,54 g kyseliny (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej, teplota topenia: 240 °C, /alfa/²⁰ - -33,1° ±0,8° (c=1,03, metanol).

D

Príklad 30

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, avšak použitím 2 g c i s-1-(2-aminoacety1)-2,5-di feny1pyrolidínu a 0,9 cm³ 3-mety1 fény 1 izokyanátu v roztoku 25 cm³ bezvodého tetrahydrofu ránu sa po rekryštalizácii z 2-propanolu získa (2R,5SR)-1-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/-3(3-metylfenyl)močoviny.

Teplota topenia: 168 °C.

c i s-1-(2-aminoacety1)-2,5-di fény 1 pyr o 1 i d í n sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2 A), avšak použitím 6,6 g c i s-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2,5-difenylpyrolidínu a 2,5 cm³ jódtrimetylsilánu v 70 cm³ chloroformu (bezvodého). Týmto spôsobom sa získa 4,8 g cis-1-(2-aminoacetyl)-2,5-difenylpyrolidínu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote,

1,8 až 2,4(š i r.m,4H,CH2-CH2 ) ,

2,7 až 3,3(š i r.d,2 H,AB,CH 2CO2),

5,0 ( š i r . m , 1 H , C H N) ,

5,2(šir.m,1H,CHN),

7,2 až 7,5(m,1 OH,aromat.) .

hmotnostné spektrum:

(ionizácia nárazom elektrónu, 70 eV, m/z) 230 (M*), 263 (M⁺NHa), 222 (kr-COCI-k-NH;·) , 91 ( C_eH₅CH₂ ) * .

cis-1-(2-terc.Butoxykarbonylaminoacetyl)-2,5-difenylpyro1 i d í n sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 2 B), avšak použitím roztoku 6,6 g 2 , 5-di feny 1 pyro 1 i d ínu (zmes izomérov cis-trans), 5,2 g kyseliny 2-(terc.butoxykarbonylami no ) octové j a 6,1 g N , N '-d i c y k 1 oh ex y 1 kar b od i i m i d u v 50 cm³ bezvodého acetonitrilu. Takto sa po chromatografickom delení na si 1ikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 98:2 získa 3,6 g cis-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacety1)-2,5-difenylpyrolidínu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch .

2,5-Difenylpyrolidín (zmes izomérov cis a trans) sa môže pripraviť metódou, ktorú popísali C.G.Overberger, M.Valentín a J.P.Anselm v J.Amer.Chem.Soc.,91, 687-94(1969).

Príklad 31

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 3 g cis-etyl-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-)2-oxoetyl/ureido/benzoátu v roztoku 50 cm' metanolu a 0,7 g hydroxidu draselného rozpusteného v 20 cm³ vody sa po spracovaní a rekryštal izáci i z etanolu získajú 2 g kyseliny cis-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzo ove j .

Teplota topenia: 255 °C.

cis-Etyl-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, avšak použitím 3,4 g c i s 1-(2-aminoacetyl)-(2,5-difenylpyrolid í nu, 2,2 g N,N'-karbonyldiimidazolu v roztoku 75 cm³ bezvodého 1 ,2-di ch 1 óretánu a 2 g ety1-3-aminobenzoátu. Po prečistení sa získajú 3 g cis-3-/3/2-(2,5-difeny1pyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoátu vo forme bieleho nadýchaného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 32

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, avšak pri použití 1,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1(2-aminoacety1)-6-feny 1-2-pi per idínkarboxylátu v roztoku 30 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu a 0,7 cm³ 3-mety1 fény 1 izokyanátu sa po rekryšta 1 izáci i v d i izopropy1oxide získa 0,7 g (2RS,5SR)-terc. -b uty 1 - 1-/2-/3-(3-metylfenyl)ureido/acetyl/-6-fenyl-2-p i peridí nkarboxylátu.

Teplota topenia: 123 °C.

(2RS,5SR)-terc.Butyl-1-(2-aminoacetyl)-6-fenyl-2-piperidínkarboxylát sa môže získať postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2 A), avšak použitím 5,9 g 1-(2terc.butoxykarbonylam i noacetyl)-6-fenyl-2-piperidínkarboxylátu a 2 cm³ jódtrimety1 s i 1ánu v roztoku 50 cm³ bezvodého chloroformu. Týmto spôsobom sa získ.a 1,8 g (2RS,5SR)-terc.buty 1 - 1 aminoacety1)-6-feny 1 -2-pi per i d ínkarboxy 1átu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Hmotnostné spektrum:

(ionizácia nárazom elektrónu, 70 eV, m/z 318 (M), 159 (M⁺COCH2-NH2 a -CO-tBu.

(2RS,5SR)-terc.Butyl-1-(2-terc.butoxykarbony1aminoacetyl)

-6-fenyl-2-piperidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 2 B, avšak pri použití 5,1 g (2RS,5SR)(terc.butoxykar bony 1 am i no)octovej a 4 g N,N-d icyk1ohexy1karbodiimidu v roztoku 90 cm³ bezvodého acetón itri 1 u . Získa sa 5,9 g (2RS,5SR)-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-6-fenyl-2-piperidínkarboxylátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-terc.Butyl-6-fenyl-2-piperidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1 B), avšak pri použití 14 g h y d r och 1 o r i d u kyseliny (2RS , 5SR)-6-feny 1-2-pi per i d ínkarboxy 1ovej vo forme suspenzie v zmesi 5 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a 250 cm³ bezvodého chloroformu. Zmes sa potom sýti izobutánom a po spracovaní sa získa 5,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-6-fenyl-2-piperidínkarboxylátu.

Teplota topenia: 68 °C.

Hydrochlorid kyseliny (2RS , 5SR)-6-feny1-2-pi per i d ínkarboxylovej sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

g hydrochloridu kyseliny 6-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-2pyridínkarboxylovej a 0,7 g oxidu platiničitého vo forme suspenzie v 200 cm³ etanolu sa mieša 3 hodiny pri teplote asi 20 ° C a pod atmosférou vodíka (130 k P a). Hydrogenačný katalyzátor sa odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 45 °C. Po rekryštalizácii z a c e t o nitrilu sa získa 14 g hydrochloridu kyseliny 6-fenyl-2-piperidínkarboxylovej.

Teplota topenia: 184 °C.

Hydrochlorid kyseliny kyseliny 6-feny1-2,3,4,5-tetrahydro-2-pyridínkarboxylovej sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 4,1 g sodíka v 180 cm³ bezvodého etanolu, sa pridá 38,3 g ety1acetami doma 1 οπέ t u . Po 1 hodine miešania pri teplote asi 20 °C sa prileje 40 g 2-(3-chlórpropyl)-2-fenyl-1,3-dioxolánu a pridá 2,1 g jodidu draselného. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 24 hodín, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Pastovitý zvyšok sa vyberie 400 cm³ dichlórmetánu, premyje trikrát 100 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného d i ch 1 órmetánom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 25 g oranžového oleja, ktorý sa suspenduje v 102 cm³ vody a 102 cm³ 12N kyseliny chlorovodíkovej. Reakčná zmes sa zahrieva pri miešaní 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení kyslého roztoku sa roztok trikrát premyje 100 cm³ dietyloxidu a potom zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 50 °C. Po rekryšta1 izáci i z acetonitrilu sa získa 14 g hydroch 1 or idu kyseliny 6-fenyl-2,3,4,5-tetrahydro-2-pyridínkarboxylovej. Teplota topenia: 146 °C.

2-(3-Chlórpropyl)-2-fenyl-1,3-dioxolán sa môže pripraviť metódou, ktorú popísali M.T.Wi lis, J , E . W i 11 s , L.Von Do 11 en , 3. L.Butler a J.Porter v J . Or g.Chem. ,45 ( 1 2 ) 2495 ( 1 980).

Príklad 33

K suspenzii 0,5 g (2S,5R)-terc.butyl-5-(2-furyl)prolinátu a 0,48 g kyseliny 2-/3-(3-mety 1 feny1)ure i do/octovej v 50 cm³ zmesi bezvodého acetonitrilu a bezvodého 1,2-di ch 1óretánu v objemovom pomere 80:20, udržovanej na teplote asi 0 °C, sa v priebehu 10 minút pridá roztok 0,48 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 10 cm³ bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa nerozpustný produkt oddelí filtráciou, premyje trikrát 5 cm³ dichlórmetánu. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa po rekryšta 1 izáci i zo zmesi etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50:50 0,1 5 g (2S,5R)-terc.buty 1 - 1 /2-/3-(3-metylfenyl)ureido/acetyl/prolinátu.

Teplota topenia: 144 °C.

/alfa/²⁰ - +4,8° ±0,8° (c=0,51 %, metanol).

¹H-Nuk 1 eárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia pri 120 °C, popis pri 120 °C.

1, 50(ši r.s,9H,(CH₃)₃),

2,10(šir.m,2H,CHc),

2,30(š i r.m,2 H,CH a),

2,30(s,3H,CH 3 ) ,

3,8 a 4,O(ABX,2H,CH 2 N ) ,

4,45(š i r .t, 1H,NCHC00) ,

5,20(š i r.dd, 1H,NCHC) ,

6,15(Š i r .t, 1 H,NH) ,

6,40(š i r.dd, 1 H,C^H^O , v polohe 4),

6,5 O(š i r.d,1 H,C 4 H O v polohe 3),

6,70(š i r.d,1 H,N-CeHd-C v polohe 4),

7,15 až 7,25(m,3H, aromat.), 7,50(šir.s,1H,Co.H«0 v polohe 5),

8,40(šir.s,1 H,NH).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3365, 2975, 2930, 2850, 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490,

1390, 1365, 1150, 780, 745, 695.

(2S,5R)-terc.Buty1-5-(2-furyl)prolinát sa môže pripraviť, nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,8 g (2S,5RS)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyi 5-(2-furyl)prolinátu v 50 cm³ chloroformu sa po kvapkách pridá 1,77 cm³ jódtrimetylsilánu pri teplote asi 25 °C. V miešaní sa pokračuje 30 minút, potom sa pridá 20 cm³ vody. Vodná fáza sa oddelí a potom extrahuje dvakrát 20 cm³ chloroformu. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú 30 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a dvakrát 30 cm³ vody, potom vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaná zmes oboch diastereoizomérov sa rozdelí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,50 g (2 S , 5R) terc.buty1-5-(2-fury 1)pro 1 inátu vo forme ž 1to-oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2 S,5RS)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-(2-furyl) pr olinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

k roztoku 9,6 g (2 S , 5RS )-1erc.b u ty 1- 1-terc.b u taxy kar bony 1-5-metoxypro 1 i nátu v 100 cm³ furánu sa pridá 0,42 g kyseliny parato1uénsu1 fónovej. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa pridá 1 g hydrogénuh1 i č i tanú sodného. Heterogénna reakčná zmes sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 30 °C. Získaný zvyšok sa vyberie 250 cm³ etylacetátu a dvakrát premyje 50 cm³ vody. Organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 30 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 5:95. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 35 °C. Týmto spôsobom sa získa 3,8 g (2S,5RS)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-(2-furyl)p r o 1 i n á t u.

Teplota topenia: 70 °C.

Tento produkt, ktorý tvorí zmes izomérov ( 2 S , 5 R ) a (2 S , 5S ) v hmotnostnom pomere 30:70, sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2S,5RS)-terc.buty1-1-terc.butoxykarbonyl-5-metoxyprolinát sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal T.Shono a kol. v J . Am.Che.Soc. ,104,6697 ( 1 982 ), pričom sa však vychádza z (2S)terc.butyl-1-terc.butoxykarbonylprolinátu.

1 (2S)-terc.Buty1 - 1-terc.butoxykarbony 1pro1 inát sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal S.Yoshifuji a kol. v Chem. Pharm.Bul1.,34,3873(1986).

Príklad 34

K roztoku 2,0 g (2R,4R)-terc.butyl-3-('2-aminoacetyl)-2feny1-4-1 iazo 1 i d í n kar boxy 1átu v 25 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá 0,8 cm³ 3-mety1 fény 1 izokyanátu. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa zriedi 100 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa premyjú dvakrát 40 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 98:2. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa po vytrepani s heptánom získa 0,5 g (2S)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-metylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyl-4tiazo1 i d ínkarboxy 1 átu vo forme bieleho amorfného prášku. /alfa/²⁰ - +70,0° ±1,3° (c=1 ,02 %, chloroform).

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, CDCls, d v ppm) retaméry pri izbovej teplote, popis majoritného rotaméru pri 25 °C 1 , 45(š i r.s,9H,(CHa)s,

2,2(s, 3H,CH₃), , 2(AaX , 2 H,CH a S),

3,2 a 4 , 3(ABX,2H,CHaN), , 9(t , 1 H , CHN ) , , 1 (š i r . dd , Ή,NH), , 2(s , 1 H , SCHN) ,

6,8 až 7 ,7(m,9H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr):

(charaktér istické pásy v cm~’)

3375, 2975, 2930, 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455,

1370, 1150, 780, 730, 695.

A) (2R,4R)-terc.Butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-tiazoli d í nkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbony1 am inoacety1)-2-feny1-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu v 15 cm³ chloroformu sa po kvapkách pridá 0,9 cm³ jódrtimetylsilánu pri teplote asi 25 °C. Reakčná zmes sa mieša jednu hodinu pri teplote asi 25 °C, potom sa pridá 15 cm³ vody. Vodná fáza sa oddelí a potom extrahuje dvakrát 10 cm³ chloroformu. Organické fázy sa zlúčia, postupne premyjú 20 cm³ vody, 20 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh 1 i č i tanú sodného a 20 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získajú 2 g (2R,4R)-terc.butyl-3(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-tiazolidínkarbox y 1 á t u vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO D_s d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote

1,5(s,9H,C(CH₃)3),

2,9 až 4,2(v e ľ m i šir.m,4H,2 C H s),

4,8 a 5,4(2m, 1 H,NCHCO),

6.2 a 6 , 5 5 f 2 s,1H,NCHS) ,

7.2 až 7,8(m,5H,aromat.),

8,3(veľmi Š i r . s , 1 H,N H ₃ ⁺ .

B) (2R,4R)-terc.Butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2fenyl-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 37,4 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-fenyl-4-tiazo1idinkarboxylátu a 24,7 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctovej v 150 cm³ bezvodého acetonitrilu, udržovaného na teplote asi 0 °C, sa v priebehu 30 minút pridá roztok 29,1 g N,N'-dicyk 1ohexy1 kar bod i i m idu v 80 cm³ bezvodého acetonitrilu. Reak73 čná zmes sa potom mieša 16 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa nerozpustný produkt oddelí filtráciou a trikrát premyje 20 cm³ acetonitrilu. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 45 °C. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 39,6 g (2R,4R )-terc.buty1-3-(2-terc.b utoxykar bony1 am inoacety 1 )-2-f eny 1-4-t i azo 1 i d í nkar boxy 1 átu vo forme hutného žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch, /alfa/^° = +60,3° ±1,1° (c = 0,98 %, chloroform).

C) (2 R S,4R)-1e r c.B u ty 1 - 2-fe n y 1-4-1 i a zo 1 i d í n karboxy 1 á t sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 53,7 g kyseliny (2RS,4R)-4-tiazo1 i d ínkarbo^ x y 1 o v e j v 590 cm³ chloroformu ochladeného na teplotu asi 5 ° C sa po kvapkách pridá 15 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa potom pri miešaní a udržovaní teploty 5 °C sýti 5 hodín izobuténom. Po ohriatí na teplotu asi 20 °C sa v miešaní pokračuje ešte 20 hodín. pH roztoku sa nastaví na hodnotu 8 pridaním nasýteného vodného roztoku hyarogénuh 1 i č i tanú sodného, potom sa vodná fáza oddelí a extrahuje dvakrát 300 cm³ chloroformu. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú 300 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 20:80. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku do sucha. Týmto spôsobom sa získa 42,8 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-fenyl-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu vo forme svetložltého oleja, ktorý tvorí zmes rotamérov (2R,4R) a (2S,4R) v hmotnostnom pomere 40:60 a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

D) Kyselina (2RS,4R)-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 2,4 g L-cysteínu v 35 cm³ etanolu sa po kvapkách pridá pri teplote asi 50 ^ύC 2,3 cm³ benzaldehydu. Reakčná zmes sa potom zahrieva 2 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu asi 25 °C sa nerozpustný produkt oddelí filtráciou a postupne premyje 20 cm³ etano 1 u cnr dietyloxidu. Týmto spôsobom sa získa 3,7 g kyseliny (2RS,4R)-2-feny1-4-1 iazo 1 i d í n kar boxy 1 ovej.

Teplota topenia: 190 °C.

Tento produkt sa použije v 'nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 35

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, avšak použitím 0,3 g (2S,4S)-terc.butyl-3-(2-aminoacety1)-2-feny1-4-tiazo1 idínkarboxy1átu a 0,12 cm³ 3-metylfenylizokyanátu sa po v y t r e p a n í s c y k 1 o g e x á n o m získa 0,16 g (2 S, -4S)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-metylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyl-4 t iazo1 i d í n kar boxy 1átu vo forme svetložltého amorfného prášku. /alfa/³⁰ = -62,0° ±1,1° (c=1,02 %, chloroform!

Ή-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, všeobecný popis je platný pre ostatné produkty skupiny tiazolidínov (pri 120 °C) , 5 0 ( š i r . s , 9 H , (C H ₃ ) 3 ) ,

2,3(s , 3H , CH3 ) ,

3,25 a 3,5(ABX,2H,CHcS),

3,7 a 4,05(ABX,2H , CHcN) ,

5,0(šir.d,1H,CHN),

6,2(š i r . ds , 1 H,NH),

6,4(šir.s, 1 H,S C H N),

6,7(šir.d,1H,N-CeH.,. v polohe 4 alebo 6),

7,05 až 7,2(m,3H,N-CôH.a-C v polohe 2,4 a 5), , 3 5 ( m , 3 Η , C & H s ) ,

7,65(šir.d,2H,CeH_s),

8,35(šir.s,1H,NH).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 2990, 2940, 2860, 1745, 1650, 1615, 1600, 1560, 1495,

1460, 1375, 1155, 785, 735, 700.

(25.45) -terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 A), avšak použitím 0,53 g (2S,4S)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu a 0,18 cm³ jódtrimetylsilanu. Týmto spôsobom sa získa 0,31 g (2S,4S)-terc. -butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-tiazol idínkarboxylátu vo forme svetložltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich r eakčných stupňoch.

(25.45) -terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2 -fenyl-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 B), avšak použitím 0,75 g ( 2 R S , 4 S ) -1 e r c . butyl-2-fenyl-4-tiazol idínkarboxylátu, 0,53 g kyseliny 2-1 e r c. butoxykarbonylaminooctovej a 0,62 g N,N'-dicyk1ohexylkarbodiimidu. Týmto spôsobom sa získa 0,56 g (2S,4S)-terc.butyl-3-(2terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme béžového amorfného prášku, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

/alfa/²⁰ = -52,4° ±1,1° (¢=1,01 chloroform). ΐ>

(2RS,4S)-terc.butyl-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 C), avšak použitím

4,5 g kyseliny (2RS,4S)-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylovej, 1,3 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Týmto spôsobom sa získa 1,5 g (2RS,4S)-terc.buty1-2-feny1-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme svetložltého oleja, ktorý tvorí zmes izomérov (2R,4S) a (2S,4S) a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4S)-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylová sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 D, avšak použitím 3,0 g D-cysteínu a 2,85 cm³ benzaldehydu. Týmto spôsobom sa získa

4,5 g kyseliny (2RS,4S)-2-feny1-4-1 iazo1 i d ínkarboxy 1 ovej. Teplota topenia: 190 °C.

Tento produkt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 36

K roztoku 1,1 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 30 c m ³ chloroformu sa pridá roztok 0,97 g etyl-3-aminobenzoátu v 10 cm³ chloroformu. Reakčná zmes sa mieša ô hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa k nej pridá 1,3 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu v roztoku 10 cm³ chloroformu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote asi 25 °C. potom sa premyje postupne 50 c m³ vody, 40 cm³ 0,5 N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a 50 cm³ vody. Organické fázy sa oddelia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elúčnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 35:65. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 40 cm³. Týmto spôsobom sa po vytrepaní s heptánom získa 1,0 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acety1/-2-feny1-4-tiazo 1 i d ínkarboxy 1átu vo forme bieleho amorfného prášku.

Teplota topenia: 85 °C.

/alfa/^° = +61,5° ±1,2° (¢=0,97 %, chloroform)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C ,3(s,3H,CH₃) ,

4,3(q,2H,CHaO),

7,3 až 7,7(m,8H aromat.),

8,0( š i r . s , 1 Η , N-Cel-U-C v polohe 2).

Infračervené spektrum (K B r):

(charakteristické pásy v cm'¹)

3375, 2980, 2930, 1720, 1655, 1610, 1600, 1560, 1490, 1370,

1240, 1155, 760, 735, 700, 690.

Príklad 37

K roztoku 0,6 g N,N '-kar bony 1 d i i m idazo1 u v 15 cm³ chloroformu sa pridá roztok 1,0 g (2R , 4R)-terc.buty1-3-(2-aminoacetyl)-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu v 10 cm³ chloroformu. Reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote asi 25 °C, potom sa k nej pridá 0,44 g 2-(3-ami n o fen y 1)etano1 u v roztoku 5 cm³ chloroformu. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C, Získaný olejovitý zvyšok sa prečisti chromátograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa po rek.r yšta 1 i zác i i z acetonitrilu získa 0,18 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(2-hydroxyetyl)-3-fenyl)ureido/acety1/-2-fen y 1-4-1 iazo1 i d ínkarboxy 1átu vo forme bielych kryštálov.

Teplota topenia: 164 °C.

/alfa/.;⁰ = +59,6° ±1,8° (C = O,5O % DMF)

Ή-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(300 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri Í20 °C

2,7 a 3,6O(2t,4H,CH2CH2O),

6,8(š i r.d,1 H,N-CsHa-C v polohe 4 alebo 6), 7,05 až 7,20(m,3H,N-CsHa-C v polohe 2,5 a 6), 7,3(m,3H,CeH_s),

7,6(d,2H,CeHs)

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm¹)

3320, 2975, 2930, 2880, 2950, 1740, 1660, 1610, 1590, 1560,

1510, 1480, 1450, 1365, 1150, 1060, 790, 730, 695.

Príklad 38

K roztoku 1,3 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 15 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa v priebehu dvoch hodín pridá roztok

2,6 g (2R,4R)-terc.buty1-3-(2-aminoacety1)-2-feny1-4-tiazo 1 i dínkarboxylátu v 15 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša pri teplote asi 25 °C, potom sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného ety1acetátom. Takto získaný roztok

2,8 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(1-imidazolylkarboxamido)acetyl/ -2-feny1—4 —tiazo1 idínkarboxylátu a 2,7 g mety 1-3-aminofeny1acetátu v 100 cm³ toluénu sa zahrieva 4 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu asi 25 °C sa reakčná zmes postupne premyje 50 cm³ vody, 50 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a dvakrát 50 cm³ vody. Organická fáza sa oddelí, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečití chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a c y k 1 o h exánu v objemovom pomere 50:50. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a potom zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 30 °C. Týmto spôsobom sa po vytrepaní s heptánom získa 1,9 g (2R,4R)-metyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbony1-2-feny1-t iazo1 i d íη-3-y1)-2-oxoety1/ure ido/feny1acetátu vo forme svetlobéžového prášku.

Teplota topenia: 69 °C /alfa/²⁰ = +59,1° ±1,2° íc=O,55 chloroform) ¹H-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C

3,7(2s,5H,CH2C0₂CH₃), , 8(d , 1 H , N-Cel-U-C v polohe 4 alebo 6),

7,1 až 7,7(m,8H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm“')

3370, 2980, 2950, 2930, 1740, 1650, 1610, 1595, 1560, 1495,

1370, 1240, 1155, 780, 735, 700.

Príklad 39

K roztoku 1,2 g ( 2 R , 4R )-me t y 1 - 3-/3-/2 - ( 4-1 er c . b u t o x y k arbonyl-2-fenyltiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v 2 5 c m³ zmesi vody a tetrahydrofuránu v objemovom pomere 30:70 sa pri teplote asi 5 ° C pridá 0,1 g hydroxidu 1 í t n e h o. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa zahustí na 5 cm³ pri zníženom tlaku a pri teplote 40

Získaný roztok sa zriedi 50 cm³ vody, dvakrát premyje 30 cm³ dietyléteru a potom okyslí na hodnotu pH 2 pridaním 2,8 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Nerozpustený produkt sa oddelí filtráciou, trikrát premyje 10 cm³ vody a potom vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 0,7 g kyseliny (2R,4R)-3-/3/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctovej.

Teplota topenia: 140 °C /alfa/³⁰ = +62,6° ±1,6° (c=0,64 %, DMF) 'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO D_e, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C

3,60(š i r.s,2H,CH-COsH ),

6,8(š i r.d,1 H,N-Ce-Ha-C v polohe 6), 7,15 až 7,80(m,8H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm“¹)

3385, 2985, 2945, 2625, 1735, 1650, 1615, 1600, 1560, 1500,

1375, 1240, 1155, 785, 735, 705.

Príklad 40

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 33, avšak použitím 3,5 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-f1uórfeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu, 2,3 g kyseliny 2-/3-(3-mety 1fenyl)ureido/octovej a 2,3 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu sa po vytrepaní s heptánom získa 1,05 g (2 R,4R)-ter c.b u t y 1 - 3-/2 /3-(3-metylfenyl)ureido/acetyl/-2-(2-fluórfenyl)-4-t i azo1 i d í n karboxylátu vo forme pevného bieleho produktu.

Teplota topenia: 107 °C /alfa/³⁰ = +61,8° ±1,5° (c-0,66 %, OMF) is

Ή-Nukleárne magnetickorezonancné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C

2,2(šir.s,3H,CHs),

6,7(š i r.d,1 H,N-CeH^-C v polohe 4 alebo 6),

7,1 až 7,4 0(m , 6 H a r o m a t.) ,

7,9(š i r.m,1 H,C ·Ή d F v polohe 3)

Infračervené spektrum (K B r):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3370, 2975, 2925, 1735, 1645, 1615, 1590, 1560, 1490, 1460,

1370, 1150, 775, 760, 690.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazo1idínkarboxylát sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 C, avšak použitím 5,7 g kyseliny (2RS , 4R)-2-(2-f1uórfeny1)-t iazo1 i d ínkarboxylovej v roztoku 60 cm³ chloroformu, 1,5 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Týmto spôsobom sa získa 5,8 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-chlórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý tvorí zmes izomérov (2R,4R) a (2 S, 4 R) a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-fluórfenyl)-4-t i azo1idínkarboxylová sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 D), avšak použitím 21,2 g L-cysteínu a 19,2 cm³ 2-fluórbenzaldehydu. Týmto spôsobom sa získa 28,2 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-f1uórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylovej.

Teplota topenia: 147 °C.

Tento produkt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 41

K roztoku 4,2 g (2 R , 4R )-2-1 r i mety 1 s i 1 y 1 ety 1 - 3-/3-/2-/4terc.butoxykarbonyl-2-(3-metoxyfenyl)tiazolidín-3-yl/2-oxoetyl/ -/ureido/benzoátu v 80 cm³ tetrahydrofuránu sa pri teplote asi 25 °C pridá 13,7 1M roztoku tetrabuty1amóniumf1uoridu v tetrahydrofuráne. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa okyslí 15 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny sírovej. Po trojnásobnej extrakcii 50 cm³ etylacetátu sa organické fázy zlúčia, premyjú 60 cm³ vody a potom dvakrát extrahujú 20 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodné fázy sa oddelia, dvakrát premyjú 40 cm³ dietyloxidu, okyslia na pH 4 4N vodným roztokom kyseliny sírovej a trikrát extrahujú 50 cm³ dietyloxidu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 30 °C. Získaný pevný podiel sa rozpustí v 10 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Získaný roztok sa prefiltruje a okyslí 5 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Nerozoustený produkt sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 1,48 g kyse1iny ( 2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-metoxyfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 125 °C /alfa/£° = +74° ±2° (c=O,32 %, DMF) ¹H-Nukleárne magnet i ckor e z o nančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C

3,8(s,3H,OCH 3 ) ,

6,85 ( š i r . d , 1 H , O-CeH-i-C v polohe 4),

7,2 až 7,6(m,6 H,aromat. ) ,

8,9(š i r,s,1 H,N-CsHa- v polohe 2)

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm’¹)

3380, 2975, 2930, 2830, 2600, 1715, 1690, 1655, 1600, 1555,

1490, 1370, 1230, 1150, 1050, 755, 690, 680.

A) (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl -2-(3-metoxyfenyl)tiazolidín-3-yl/2-oxoetyl/ureido/benzoát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,5 g (2RS,4R)-ter c.b ut y 1 - 2-(3-metoxyfeny1)-4tiazolidínkarboxylátu a 4,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimetylsi1 y 1etoxykar bony 1)feny1/urei do/octovej v 20 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu ochladeného na teplotu asi 5 °C sa v priebehu 10 minút pridá roztok 2,45 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 10 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 16 hodín pri teplote asi 25 °C. Nerozpustený produkt sa oddelí filtráciou a dvakrát premyje 10 cm³ tetrahydrofuránu. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky pri použití e 1 učnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 4,85 g (2R,4R)-(2-trimetylsily1etyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-metoxyfenyl) -t iazo1 idíη-3-y1/-2-oxoety1/ureido/benzoátu vo forme béžového amorfného prášku, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch .

/alfa/^° - +67,2° ±1,3° (c=O,52 %, chloroform).

B) (2RS,4R)-terc.Butyl-2-(3-metoxyfenyl)-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C), avšak použitím 14,0 g kyseliny 2(3-metoxyfeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1ovej, 3,0 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 11,0 g (2RS,4R)-terc.buty 1-2-(3metoxyfeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu vo forme žltého oleja, ktorý tvorí zmes izomérov (2R,4R) a (2S,4R) a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

C) Kyselina (2RS,4R)-2-(3-metoxyfenyl)-4-tiazolidínkarboxylová sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 0, avšak použitím

21.2 g L-cysteínu a 23 cm³ 3-metoxybenzaldehydu. Takto sa získa 38,0 g kyseliny (2RS,4R)-2-(3-metoxyfenyl)-4-tiazo1idínkarboxylovej.

Teplota topenia: 171 °C.

Tento produkt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

D) Kyselina 2-/3-/3-(2-1r i mety 1 s i 1 y 1etoxykarbony 1)feny1/-u re ido/octová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 24,7 g 2 -1 r i me t y 1 s i 1 y 1 e t y 1 - 3-( 3-e t ox y kar bo n y 1 mety1urei do)benzoátu v 500 cm³ tetrahydrofuránu sa pridá roztok 4,45 g hydroxidu draselného v 160 cm³ vody. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa zahustí na objem 150 cm³ pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný roztok sa zriedi 200 cm³ vody, dvakrát premyje 50 cm³ etylacetátu, okyslí 68 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a trikrát extrahuje 100 cm³ dietyloxidu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Po kryštalizácií z d i izopropy1oxidu sa získa

17.2 g kyseliny 2 -/3-/3-( 2-1 r i me t y 1 s i 1 y 1 eto xy k ar bo n y 1 ) f e n y 1/urei do/octovej.

Teplota topenia: 173 °C.

E) 2-Trimetylsilyletyl-3-(3-etoxykarbonylmetylureido)benzoát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 29,5 g etyl-2-(1-imidazolylkarboxamido)acetátu a

36,2 g 2-tri mety 1 s i 1 y 1ety1-3-aminobenzoátu v 1000 cm³ toluénu sa mieša a zahrieva 3 hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu asi 25 °C sa reakčná zmes premyje trikrát 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cy klohexánu v objemovom pomere 40:60. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2 4,7 g 2-trimetylsi1 y 1ety1-3-(3-etoxykar bony 1 met y 1urei do)benzoátu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

F) Etyl-2-(1-imidazolylkarboxamido)acetát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 50,0 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolum a 43 cm³ trietylamínu v 800 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pridá v priebehu dvoch hodín 42,3 g etyl-2-aminoacetát-hydrochloridu. Reakčná zmes sa mieša 24 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa nerozpustený produkt oddelí filtráciou a premyje dvakrát 50 cm³ tetrahydrofuránu. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 ° C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Takto sa získa 36,7 g ety 1-2-(1 - i m idazo1 y 1 karboxami do)acetátu.

Teplota topenia: 103 °C.

G) 2-Tri mety 1 s i 1 y 1ety1-3-aminobenzoát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku

42,7 g 2-trimety 1 s i 1 y 1ety1-3-nitrobenzoátu v 600 cm³ etanolu sa pridá 2,1 g 5 % paladia na uhlí. Suspenzia sa 2 hodiny mieša pri teplote asi 25 °C pod atmosférou vodíka (100 kPa). Hydrogenačný katalyzátor sa potom oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 36,2 g 2-trimetylsilyletyl-3-aminobenzoátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

H) 2-Trimetylsilyletyl-3-nitrobenzoát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 66,0 g 3 - n i t r o b en zoy1 ch 1 o r i d u v 1000 cm³ 1,2 — dichlóretánu ochladeného na teplotu 5 °C sa. pridá roztok 41,3 g 2-trimetylsilyletanolu v 200 cm³ 1,2-dichlóretánu a 51 cm³ trietylamínu. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 25 ° C, potom sa nerozpustený produkt oddelí filtráciou a d v arát premyje 50 cm³ 1,2-dichlóretánu. Filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku a pri teplote 40 ° C. Získaný olejov itý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu zlúčia a zahustia do sucha obsahujúce požadovaný produkt sa *

pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 76,9 g 2 -1 r i me t y 1 s i 1 y 1 e t y 1 - 3-n i t r o be nzoátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 42

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 2,3 g (2R,4R)-(2-trimetylsilyletyl-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/2-oxoety1/ure i do/benzoátu a 7,6 cm³ 1M roztoku tetrabuty 1 amóniumfluoridu sa získa surový produkt, ktorý sa prečisti chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a za86 hustia do sucha pri zníženom tlak. u a pri teplote 40 ° C. Takto sa po vytrepaní s d i izopropy1oxi dom získa 0,4 g kyseliny (2R,4R)-3-/2-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl/tiazolidín3-/-1 - oxoe ty 1/u r e i do/be n z oo ve j vo forme pevného amorfného produktu.

/alfa/³⁰ = +68,3° ±1,8° (c = O,57 %, CHCla) ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHZ, DMSO De, d V ppm) rotaméry pri izbovej teplote, charakteristi oké chemické posuny

7,2 až 7,6(m,6H a r o m a t. ) ,

7,9(š i r.t,1 H , F-CeH» v polohe 3),

J H F = 9 H z ) , , O ( š i r . s , 1 H , N-CehU- v polohe 2) koalescencia čiar pri 120 ° C , pri 120 ° C

Infračervené spektrum (K B r):

(charakteristické	pásy v cm- ' )
3380, 2980, 2930,	2600, 11735,	, 1690, 1655, 1610, 1590,	15 5 5
1490, 1455, 1370,	1230, 1150,	760, 680.

(2R,4R)-2-Trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)t i a z o 1idín-3-y1/2-oxoetyl/ureide/benzeát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 4í A), avšak použitím 3,35 g (2RS,4R)-terc. -butyl-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu, 4,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimetylsilyletoxykarbonyl)feny1/ureido/octovej a 2,45 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2,4 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/2-oxoety1/ureido/benzoátu vo forme béžového pevného amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch. /alfa/-° = +50,2° ±1,6° (c=0,38 %, chloroform).

Príklad 43

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 1,6 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/2-oxoety1/urei do/benzoátu a 5,3 cm³ 1M roztoku tetrabuty1amóniumf1uoridu , ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa po vytrepaní s diizopropyloxidom získa 0,22 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-(2-(3-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureído/ -benzovej vo forme pevného amorfného produktu.

/alfa/²⁰ = +79,0° ±2,0° (c=0,43 %, chloroform) 'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO Ds, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, charakteristické chemické posuny pri 25 °C , 5(š i r . s,9H , (CH₃)s),

7,1 až 7,6(m,7H aromat.),

8,0(šir.s,1H,N-CsH^- v polohe 2)

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 2975, 2930, 2600, 1715, 1695, 1650, 1610, 1590, 1560,

1490, 1450, 1370, 1240, 1150, 780, 755, 685.

(2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-fluórfenyl)t i a z o 1 i d í n-3-y 1/-2-oxoetyl/ureido/benzooát sa môže pripraviť postupom, ktorý je popísaný v príklade 41 A), avšak použitím 1,68 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-fluórfenyl)

4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-tri mety 1 s i 1 y 1 etoxykarbony1)fény 1/urei do/octové j a 1,23 g N,N'-dicyklohexy1 kar bod i i m i d u . Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie e88 luátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 1,6 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3f1uórfeny1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ure ido/benzoátu vo forme pevného béžového amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

/alfa/²⁰ = + 45,7° ±1,5° (c=O,53 %, chloroform). ú (2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-fluórfenyl)-4-1 i a z o 1idínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C), avšak použitím 11,4 g kyseliny (2RS,4R)-2-(3-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylovej v roztoku 200 cm³ chloroformu, 3,0 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 10,3 g (2RS , 4R)-terc.buty1-2-(3-f1uórfeny1)-4-1 iazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý tvorí zmes izomérov (2R,4R) a (2S,4R) a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(3-fluórfenyl)-4-1 i azo1idínkarboxylová sa môže pripraviť postupom poísaným v príklade 34 D), avšak použitím 21,2 g L-cysteínu a 20 cm³ 3-f 1 uórbenza1dehydu . Takto sa získa 30,2 g kyseliny (2RS , 4R)-2-(3-f1uórfeny1)-4-1 iazo1 i dínkarboxylovej. Teplota topenia: 178 °C. Tento produkt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 44

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 2,0 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/2-oxoetyl/ureido/benzoátu a 6,6 cm³ 1M roztoku tetrabutylamó89 niumfluoridu, sa získa surový produkt, ktorý sa prečisti chromatograficky na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa po vytrepaní s d i izopropy1oxi dom získa 0,74 g kyseliny 3-/2-/2-(4-ter c.butoxyk a r b o n y 1 - 2-(4-f1uór fény 1 ) t i azo 1 i d í η-3-y 1/-1-oxoety 1/ure i do/benzoove j vo forme izoméru (2R , 4R).

Teplota topenia: 154 °C.

/alfa//° = +49,7° ±1,3° (c=0,46 %, DMF)

O ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, charakteristické chemické posuny pri 25 °C

1,5(šir.s,9H,(CH₃)3),

7,1 až 7 , 8(m , 7 H a r o m a t.),

8,0(šir.s,1H,N-CeH^- v polohe 2)

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 2985, 2945, 2625, 1695, 1650, 1610, 1560, 1510, 1490,

1375, 1235, 1155, 80, 760, 635.

(2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2(4-f1uórfény 1)t iazo1 i d ín-3-y 1/-2-oxoety 1/urei do/benzoát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,68 g (2RS,4R )-terc.buty 1-2-(4-f1uór feny1-4-1 iazo 1 i d ínkarboxylátu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimety1 s i 1 yletoxykarbonyl)fenyl/ureido/octovej a 1,23 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 2,0 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2(4-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoátu vo forme pevného béžového amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

/alfa/^²⁰ = +46,6° +1° (c=0,50 %, CHCÚ).

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(4-fluórfenyl-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C), avšak použitím 1í,4 g kyseliny (2RS,4R)-2-(4-fluórfenyl-4-tiazolidínkarboxylovej, 3,0 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograticky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyk'lohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie e 1 u á t u obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 10,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(4f1uórfeny 1 -4-tiazo1 idínkarboxy1átu vo forme žltého oleja, ktorý tvorí zmes izomérov (2 R , 4 R ) a (2 S , 4 R ) a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

kyselina (2RS , 4R)-2-(4-f1uórfeny1)-4-tiazo1 i d í n kar boxy 1ová sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 D), avšak použitím

21.2 g L-cysteínu a 20 cm³ 4-f 1 uórbenza1dehydu. Takto sa získa

34.3 g kyseliny (2RS,4R)-2-(4-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxy1 ovej .

Teplota topenia: 186 °C.

Tento produkt sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 45

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 2,0 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlórfenyl)t i azo1idín-3-yl/2-oxoety1/ure i do/benzoátu a 6,5 cm³ 1M roztoku tetrabutylamóniumf1uoridu , sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku do sucha a pri teplote 40 °C. Takto

1 sa po vytrepaní s d i izopropy1oxi dom získa 0,65 g kyseliny (2R, -4R)~3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidíη-3-y1/-2-oxoety1/ureido/benzoovej vo forme pevného amorfného produktu.

/alfa/:;⁰ - 88° ±2° (c=O,39 %, chloroform)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakter istické chemické posuny pri 120 °C

7,3-7,7(m,7H aromat. ) ,

7,95(šir.s,1H,N-CeH-i- v polohe 2)

Infračervené spektrum (K B r):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3390, 2985, 2940, 2600, 1735, 1660, 1610, 1595, 1560, 1375,

1240, 1150, 755, 685.

(2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 41 A, avšak použitím 1,6 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-chlórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimetylsilyletoxykarbonyl)fenyl/ureido/octovej a 1,23 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na si 1 ikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 2,0 g (2R,4R) -2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlór fen y 1 )-4-1 i a z o 1 i d í n-3-y1/-2-oxoety 1/u r e i do/benzoátu vo forme béžového pevného amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

/alfa/^²⁰ - +87,0° ±2,0° (c = 0,46 %, chloroform).

(2R,4R)-terc.butyl-2-(2-chlórfenyl)-4-1 i a zo 1 idínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popi92 saným v príklade 34 C, avšak použitím 12,2 g kyseliny (2RS,4R) -2-(2-ch1órfény 1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy1 ovej , 3,0 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 11,0 g (2RS,4R)-terc.buty1-2-(2-ch1órfeny 1 )-4tiazo1 i d í n kar boxy 1átu vo forme žltého oleja, ktorý tvorí zmes izomérov (2R,4R) a (2S,4R) a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-chlórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylová sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 D, avšak použitím 21,2 g L-cysteínu a 25,8 g 2-ch1órbenza1dehydu. Takto sa získa 21,9 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-chlórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylove j.

Teplota topenia: 144 °C.

Tento produkt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 46

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 4,0 g (2R , 4R)-2-trimety1 s i 1 y 1ety1-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-hydroxyfenyl)t i azo1idín-3-yl/ -/2-oxoety1/ure1do/benzoátu a 11,8 cm³ 1M roztoku tetrabutylamóniumf 1 uoridu, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky pri použití elučného činidla tvoreného etylacetátom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku do sucha pri teplote 40 °C. Pevný zvyšok sa rozpustí v 8,0 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok sa prefiltruje a okyslí 4,11 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Roztok sa prefiltruje a okyslí 4,1 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa kyselina (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-hydroxyfenyl)tiazo i d í n- 3 -y 1/2-oxoetyl/ureido/benzoová.

Výťažok: 0,65 g, teplota topenia: 150 °C.

/alfa/²⁰ = ⁺62° ±2° (c=O,28 %, DMF) i?

'H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C

6,8(š i r.d,1 H,0-CeH₄-C v polohe 4), 7,O-7,6(m,6H aromat.),

8,0(š i r.s,1H,N-CôHa- v polohe 2)

Infračervené spektrum (K B r):

(charakteristické pásy v c m ~')

3380, 2975, 2930, 2625, 1700, 1650, 1590, 1560, 1490, 1370,

1235, 1150, 785, 760, 690, 680.

(2R,4R)-etyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-hydroxyfenyl)

-t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/u re i do/benzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,66 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-hydroxyfenyl)tiazolidínkarboxylátu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimety1 s i 1 y 1etoxykarbony 1)fény 1/ureido/octovej a 1,33 g N,N'-dicyk 1ohexy1 kar bod i i m idu. Týmto spôsobom sa získa 4,0 g (2R,4R)etyl-3~/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-hydroxyfenyl)tiazoiidí n-3 - y 1/-2-oxoety 1/u r e i do/benzoát u vo forme amorfného žltého prášku, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-hydroxyfenyl)-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C), avšak použitím 11,3 g kyseliny (2 R S, -4R)-2-(3-hydroxyfeny 1)-4-1 i a zo 1 i d í n kar boxy 1 ovej v roztoku 200 cm³ chloroformu, 3,0 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zrne94 sou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa (2RS,4R)-terc.butyl-2-(3-hydroxyfenyl)-4-tiazolidínkarboxylát v množstve 4,5 g. Tento produkt má formu žltého oleja a tvorí ho zmes izomérov (2R,4R) a (2S,4R) v hmotnostnom pomere 50:50 a použije sa v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyseli na (2RS,4R)-2-(3-hydroxyfenyl)-4-1 i a z o 1idínkarboxylová sa môže získať postupom podľa príkladu 34 D), avšak použitím 21,2 g L-cysteínu a 22,8 g 3-hydroxybenza 1 dehydu. Získa sa kyselina (2RS,4R)-2-(3-hydroxyfenyl)-4-tiazolidínkarboxylová v množstve 37,5 g.

Teplota topenia: 207 °C.

Tento púrodukt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 47

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 1,3 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazoli d í n- 3 - y 1)-2-oxoetyl / -ureido/benzoátu s 4,5 cm³ jednomolárneho roztoku tetrabutylsa získa surový produkt, ktorý sa prečistí amón i umf1uor i du, chromatograficky tvorenej zmesou na silikagéle etylacetátu a pri použití elučnej sústavy metanolu v objemovom pomere

95:5. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom Pevný zvyšok sa rozpustí v 4,0 cm xidu sodného. Roztok sa prefiltruje, okyslí

1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej diel sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 5 tlaku a pri teplote 40 °C. 0,5 N vodného roztoku hydropridaním 2,1 c m³ Nerozpustený pocm³ vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 0,33 g kyseliny (2R,4R)-3/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazoli d í n-3-y 1)-2-oxoetyl / -ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 134 °C /alfa/³⁰ - +85° ±3° (c=0,40 %, chloroform)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO D « , d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny:

7,3-7,7(m,8H a r o m a t. ) ,

8,0(š i r.s,1 H,N-CeH^-C v polohe 2)

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm¹)

3380, 2980, 2930, 2600, 1690, 1650, 1610, 1590, 1555, 1490,

1370, 1235, 1150, 760, 700, 680.

(RR,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/1-(4-terc.butoxykarbonyl-2fenyltiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/-ureido/benzoát sa môže pripraviť postupom. ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 1,7 g (2 R,4R)-1 e r c.b ut y 1 - 3-/2 (1-imidazolylkarboxamido)acetyl-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu a 1,2 2-trimetylsilyletyl-3-aminobenzoátu. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pni zníženom tlaku a pri teplote 40 ° C. Týmto spôsobom sa získa (RR,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/1-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidín-3-yl) -2-oxoetyl/ureido/benzoátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 48

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 4,0 g (2R,4R)-2-trimety1silyetyl-3-/3 -/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimetylaminofenyl)tiazolidín3-y1)-2-oxoetyl/urei do/benzoátu a 4,2 cm³ 1M roztoku tetrabuty1amóniumf 1 uoridu , sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 90: 10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa po vytrepaní s d i izopropy1oxi dom získa 0,35 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykar bony 1-2-(4-dimetylaminofenyl)tiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej vo forme pevného amorfného produktu.

/alfa/2° = +138° ±3° (c=O,37 %, chloroform)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

( 200 MHz, DMSO D s, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C ô , 7 ( š i r . d , 2 H , (Me .Ή Ν-ΉΗλ v polohe 3 a 5),

7,3-7,6(m,5H a r o m a t.),

8,0(š i r.s,1 H,N-CeHí- v polohe 2)

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 2975, 2930, 2805, 2600, 1715, 1690, 1650, 1610, 1555,

1520, 1485, 1365, 1230, 1150, 815, 760, 685.

A) (2R,4R)-etyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimetylaminofenyl)tiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v v príklade 41 A), avšak použitím 1,66 g (2RS,4R)-terc.butyl2-(4-dimetylaminofenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu, 2,0 g kyseliny 2-/3-/3-(2-trimetylsilyletoxykarbonyl)fenyl/ureido/octovej a 1,23 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 1,3 g (2R,4R)-etyl-3-/3-/2-/4erc.butoxykarbonyl-2-(4-dimetylaminofenyl)tiazolidín-3-yl/-2oxoety1/ureido/benzoátu vo forme pevného amorfného béžového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch. /alfa//²⁰ - +93° ±2° (c = O,49 %, chloroform).

B) (2RS,4R)-terc.butyl-2-(4-dimetylaminofenyl)-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 8,1 g (2RS,4R)-terc.buty1-3-terc.butoxykarbony 1 -2- ( 4-d i mety 1 am i nof eny 1 ) -4- t i azo 1 i d í nkar boxy 1 át u v 100 cm³ chloroformu sa po kvapkách pridá 2,95 cm³ jódtrimety1 s i 1anu pri teplote, asi 25 °C. Reakčná zmes sa mieša 18 hodín pri uvedenej teplote, potom sa k nej pridá 50 cm³ vody. Organická fáza sa oddelí, dvakrát premyje 30 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh1 i č i tanú sodného a dvakrát 30 cm³ vody, potom sa extrahuje trikrát 30 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vodné fázy sa zlúčia, dvakrát premyjú 20 cm³ dichlórmetánu, ich pH sa nastaví na hodnotu 7 4 N vodným roztokom hydroxidu sodného a nakoniec sa trikrát extrahujú 30 cm³ dichlórmetánu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného diizopropyloxidom. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 2,3 g (2RS, -4R)-terc.butyl-2-(4-dimetylaminofenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu .

Teplota topenia: 142 °C.

Tento produkt tvorí zmes izomérov (2R,4R) a (2S,4R) v hmotnostnom pomere 50:50 a použije sa v nasledujúcich reakčných stupňoch .

C) (2RS,4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbony1-2-(4-dimetylaminofeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1át sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 14,8 g kyseliny (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbony1 98

2- (4-dimety1 am inofeny1)-4-tiazo1 idínkarboxy1ovej a 16,0 g parato1uénsu 1 fony 1 ch 1 or idu v 70 cm³ bezvodého annhydridu, ochladeného na teplotu asi 0 °C sa pridá 3,1 g terc.butano1 u. Po opätovnom ohriatí na teplotu 20 °C sa v miešaní pokračuje 20 hodín, potom sa reakčná zmes naleje do 200 cm³ vody a extrahuje trikrát 100 cm³ etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa postupne premyjú dvakrát 100 cm³ vody, dvakrát 100 cm³ 1 N vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát 100 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40°C. Získaný produkt sa prečistí chromatogra-’ ficky na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného diizopropy1oxi dom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Týmto spôsobom sa získa 8,1 g (2RS,4R)-terc.butyl3- terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimetylaminofenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

D)

Kyselina (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimetylamino)-4tiazo1 i d ínkarbox y 1ová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom .

K roztoku 12,6 g kyseliny (2RS,4R)-2-(4-di mety 1 am inofeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1ovej, 5,25 g uhličitanu sodného v 100 cm³ vody sa po kvapkách a pri miešaní pridá 10,9 diterc.butyl v roztoku 50 cm³ dioxánu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote asi 20 °C, potom sa vylúčená zrazenina oddelí filtráciou. Filtrát sa premyje dvakrát 100 cm³ etylacetátu, okyslí na pH 4 4N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a trikrát extrahuje 100 cm³ etylacetátu. Zlúčené organické fázy sa dvakrát premyjú 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40°C. Týmto spôsobom sa po kryštalizácii z d i izopropy1oxi d u získa kyselina (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(4-dimetylamino)-4-tiazolidínkarboxylová.

Výťažok : 14,8 g , teplota topenia: 175 °C.

Kyselina (2RS,4R)-2-(4-dimetylaminofenyl)-4-1 i azo1idínkarboxy1 o v á sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 D, avšak použitím 21,2 g L-cysteínu a 27,5 g 4-dimetylaminobenzaldehydu. Týmto spôsobom sa získa kyselina (2RS,4R)-2-(4-dimety1 am inofeny1)-4-tiazo 1 i d ínkarboxy1ová v množstve 41,5 g. Teplota topenia: 184 °C.

Tento produkt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 49

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 0,95 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-pyridyl)tiazolidín-3-yl/-2oxoetyl/ureido/benzoátu a 3,2 cm³ 1M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej ety1acetätom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa po vytrepaní s d i izopropy1oxi dom získa 0,36 g kyseliny ( 2R , 4R )-3-/3-/2 -/4-1 e r c . b u t oxy k ar b o n y 1 - 2 - ( 3 p y r i d y 1)t i a z o 1idín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovej.

Teplota .topenia: 147 ° C ’H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 ° C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

7,3-7,6(m,5H aromat. ) ,

8,0(šir.s,lH,N-CeH.»-C v polohe 2), 8,5(šir.s,1H,H v polohe 2 pyridylu), 8,8(šir.s,1H v polohe 6 pyridylu).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm'¹)

100

3385, 2975, 2930, 2600, 2500, 1730, 1660, 1610, 1590, 1560,

1485, 1370, 1240, 1150, 760, 710, 685.

(2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2(3-pyridy1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ure ido/benzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 2,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2(pyr id-3-y1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu, 2,5 g kyseliny 2-/3-/3(2-tri mety 1 s i 1 y 1etoxykar bony 1)fény 1/ure ido/octovej a 1,8 g N,N'-d icyk 1ohexy1 karbod i i m idu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 1,0 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl)-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(3-pyridyl)tiazolidín-3-yl/-2oxoet y 1/u r e i do/b e n zoátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(pyrid-3~yl) - 4-t i azo1idínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 48 B, avšak použitím 3,4 g (2RS,4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-tiazolidínkarboxylá tu a 1,7 cm³ jódtrimetylsilánu. Takto sa získa 2,1 g (2 R S, 4 R) terc.butyl-2-(pyrid-3-yl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-terc.buty1-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-tia zolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 43 C), avšak použitím 9,0 g kyseliny (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)4-tiazo1 i d ínkarboxy 1 ovej, 5,7 g parato1uénsu1 fony 1 ch 1 or idu a 2,2 g terc.butano1 u. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50:50. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia

1 a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 1,25 g (2RS,4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch. Kyselina (2RS,4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-1 i azolidínkarboxylová sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 48 D), avšak použitím 26,5 g kyseliny (2RS,4R)-2-(pyr i d-3-y1)-4-1 iazo1 i d ínkarboxy 1ovej, 130 cm³ 1N roztoku hydroxidu sodného a 28,4 g diterc.butyldikarbonátu. Týmto spôsobom sa získa 31,6 g kyseliny (2 R S_: 4R)-3-terc.butoxykarbonyl-2-(pyrid-3-yl)-4-tiazolidínkarboxylovej vo forme žltého amorfného prášku, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(pyr id-3-y1)-4-1 iazo1 i d ínkarboxy 1 ová sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 D), avšak použitím

25,0 g L-cysteínu a 22 cm³ n ikotí na 1dehydu. Takto sa získa kyselina (2RS,4R)-2-(pyrid-3-yl)-4-tiazolidínkarboxylová v množstve 2 6,6 g .

Teplota topenia: 149 °C.

Tento produkt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 50

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 39, avšak použitím (2RS,4R)-ety1-3-/3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyl-3-tíazoli d í n -3-y 1)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/ -propionátu a 0,2 g hydroxidu lítneho, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri znáženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,25 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidín-3-yl)2-oxoet y 1/u r e i do/feny1/propi onovej vo forme pevného amorfného béžového produktu.

102 /alfa/³⁰ - +58,4° ±1,6° (c=O,61 %, chloroform)

-Ď ¹H-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(200 MHZ, DMSO De, d V ppm) rotaméry pri izbovej teplote, charakteristické chemické posuny pri 25 °C:

1,5(šir.s,9H,(CH3)3),

2,5(š i r.t,2H,CHa) ,

2,8(š i r.t,2H , CHs ) ,

6,8(š i r.d, 1 H,N-CeHd-C v polohe 4),

7,1-7,5(m,7H aromat. ) ,

7,7(šir.d,2H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 2975, 2930, 2620, 1730, 1645, 1610, 1590, 1555, 1490,

1370, 1235, 1150, 785, 730, 695.

(2R,4R)-etyl-3-/3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidí n-3-y1)-2-oxoety 1/u r e i do/feny1/propionát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 3,75 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(i-imidazo1 y 1 karboxami do)acety1/-2-feny1-4-1 iazo1 i d ínkarboxy 1átu a 3,5 g et y 1 - 3-(3-aminofe n y 1)p ropi oná t u. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získa sa (2R,4R)-ety1-3-/3-/3-/2-terc.butoxykarbony1-2-feny11 i a z o 1 i d í n-3-y 1)-2-oxoet y 1/u r e i do/f e n y 1/p ropi onát vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch. Výťažok: 2,5 g.

Príklad 51

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 39, avšak použitím (2 R,4R)-e t y 1 - 3-/3-/3-/2 -1e r c.b utoxy103

2- feny11 iazo1 i d íη-3-y1)-2-oxoety1/urei do/fenoxyacetátu a 0,2 g hydroxidu lítneho, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučného činidla tvoreného ety1acetátom. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa po vytrepaní s d i izopropy1oxi dom získa 1,3 g kyseliny (2 R,4R)-3-/3-/3-/4-terc.b utoxykar bo n y 1 - 2-feny11 iazo1 i d íη-3-y1)-2-oxoety1/ure i do/fenoxyoctovej vo forme pevného amorfného produktu.

/alfa/^²⁰ - +63,7° ±1,2° (c=O,96 %, chloroform)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO D®, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

4,5(š i r . s,2H,OCH2C0₂), , 5 ( š i r.s,2H,OCH2CO2),

6,9(d,1H aromat. ) ,

7, 1 -7 , 7(m,7H aromat.).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm')

3380, 2975, 2930, 2630, 2550, 1735, 1640, 1555, 1490, 1370,

1240, 1150, 770, 730, 695.

(2R,4R)-etyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidín3- y1)-2-oxoety 1/u re i do/fenoxyacetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 4,4 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(1-imidazolylkarboxami do)acety 1/-2-feny1-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu a 4,1 g etyl3-aminofenoxyacetátu. Získaný olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 35:65. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 2,5 g (2R,4R)-ety 1 -3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl)-2-fenyltiazolídín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenoxyacetátu vo

04 forme amorfného béžového prášku, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 52

K roztoku 2,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-acetylfeny1)u r e i do/acety1/-2-feny1-4-1 iazo 1 i d ínkarboxy 1átu v 10 cm³ metanolu a 5 cm³ pyridínu sa pridá 0,4 g hydroxy1amín-hydrochloridu v roztoku 5 cm³ vody. Reakčná zmes sa mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 2 hodiny. Po odparení rozpúšťadiel pri zníženom tlaku a pri teplote 45 °C sa získaný zvyšok vyberie 100 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa trikrát premyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50:50. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Po vytrepani s d i i z opropy1oxi dom sa získa 0,5 g (2R,4R)-terc.buty1-3-/2-/3-/3-(1hydroxyiminoetyl)(E)-fenyl/ureido/acetyl/-2-fenyl-4-tiazoli d í n karboxylát vo forme pevného amorfného produktu.

/alfa/³⁰ = 54° ±1,5° (c=0,61 %, chloroform)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C 2,1(s,3H,CH₃),

7,2-7,6( m,8H aromat.),

7,7(š i r.s,1 H,N-CeH^-C v polohe 2),

10,8(š i r . s . , 1H,NOH ) , medzi metylom pri 2,1 ppm a oxímom pri 10,8 ppm bol pozorovaný efekt NOE

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm“¹)

3350, 2975, 2030, 1740, 1650, 1610, 1590, 1560, 1370, 1240,

105

1150, 1005, 790, 730, 695.

(2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-acetylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 3,75 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(1-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu a 1,46 g 3-aminoacetofenónu. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50:50. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 2,5 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-/3-(3-acetylfenyl)ureido/acetyl/-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme žltého amorfného prášku, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 53

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 2,3 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(1-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxy1átu a 4,7 g tetra-n-butylamóniumbenzylsulfonátu, sa získa surový produkt, ktorý sa rozpustí v 20 cm³ acetónu, potom sa k získanému roztoku pridá roztok 1,86 g nonafluórbutánsulfonátu draselného v 20 cm³ acetónu. Reakčná zmes sa potom mieša 18 hodín pri teplote asi 25 ° C , potom sa k nej pridá 80 cm³ d i i z o p r opyloxidu. Nerozpustený podiel sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 3 cm³ zmesi acetónu a diizopropyloxidu v objemovom pomere 30:70. Týmto spôsobom sa po vytrepaní s acetonitrilom získa 0,75 g (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/benzénsulfonátu draselného.

Teplota topenia: 185 °C.

/alfa/³⁰ - +37,3° ±1,4° (c=0,38 %, chloroform) ¹ H-Nuk 1 eárne magnet ickorezonančné spektrum:

(300 MHz, DMSO D₆, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote,

106 koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

, 7(AB,2 H,CH c CO 3), , 9 ( š i r . d , 1 H , N-CeHU-C v 6), , 1-7 , 6(m,8H aromat.)

Infračervené spektrum (KBr) :

(charakteristické pásy v cm^-1)

400, 2980, 2945, 17 40, 1660, 1615, 1600, 1560, 15 00, 1375,

1220, 1200, 1160, 1050, 800, 735, 700.

Tetra-n-buty1amónium-3-aminobenzy1su1 fonát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 G), avšak použitím 11,6 g tetra-n-butylainónium-3-nitrobenzylsulfonátu a 0,3 g 5 % paladia na uhlí. Takto sa získa 10,5 g tetra-n-butylamónium-3-aminobenzylsulfonátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Tetra-n-butylamónium-3-nitrobenzylsulfonát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K 800 cm³ 0,5M vodného roztoku d ihydrogénfosforečannu draselného sa pridá 6,9 g 3-nitrobenzy1su 1 fonátu sodného a potom 9,9 g tetra-n-buty 1 amónium-hydrogénsu 1 fonátu . Reakčná zmes sa extrahuje 500 cm³ metylénchloridu. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 13 g tetra-n-buty1amónium-3-nitrobenzylsulfonätu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

3-Nitrobenzylsulfonát sodný sa môže pripraviť postupom, ktorý popísal Purgott a Monti v Gaz z.Ch i m.11a 1. ,30,1 1,247 .

Príklad 54

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v pri107 klade 39, avšak použitím 1,5 g (RS)-metyl-2-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidín-3-yl)-(2R,4R)-2-oxoetyl/ureido/fény 1/propionátu a 0,11 g hydroxidu lítneho, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa po vytrepaní s d i izopropy 1 oxi dom získa 0,25 g kyseliny (RS)-2-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbony1-2-fenyltiazolidíη-3-y1)-2-oxoety1/ure i do/feny1/propi onovej vo forme pevného amorfného produktu.

¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

1,4(d,3H,CHa),

3,5(š i r.m,1H,Ph-CH-C0₂), , 9(š i r.d,1 H,N-CeHa-C v polohe 4),

7,1-7,4(m,6H aromat. ) , , 7 ( š i r . d,2H aromat. ) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm“¹)

3385, 2975, 2935, 1735, 1650, 1610, 1560, 1495, 1455, 1370,

1240, 1155, 785, 730, 700.

(RS)-metyl-2-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazo1 i d íη-3-y1)-2-oxoety1/ure idofeny1/propionát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 3,75 g (2R,4R)-4-terc.butyl-3/2-(1-imidazolylkarboxamido)-acetyl/-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu a 3,22 g (RS)-mety 1-2-(3-aminofeny 1)propionátu. Olejovitý zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 3,1 g

108 (RS)-metyl-2-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenylt iazo1 i d íη-3-y1)-2-oxoety1/ure idofeny1/propionátu vo forme béžového amorfného prášku, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(RS)-mety 1-2-aminofeny1/propionát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 G), avšak použitím 4 g (RS)-mety1-3-(3-nitrofenyl)propionátu a 0,3 g 5 % paladia na uhlí. Získa sa (RS)-mety 1-2-(3-aminofeny1propionát vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Výťažok: 3,3 g.

(RS)-mety 1-3-(3-ni t rofeny1)propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 5 g (RS)-mety 1-2-(3-nitrofeny1)propi on i tr i 1 u v 40 cm³ metanolu sa prebubláva 3 hodiny plynným chlorovodíkom. Získaná zmes sa potom mieša a zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 30 minút, potom sa nerozpustený podiel oddelí filtráciou. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 80:20. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získajú sa 4 g (RS)-mety 1 - 3-(3-ni t rofen y 1)p ropi onátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(RS)-2-(3-nitrofeny 1 ) propionnitri 1 sa môže pripraviť postupom, ktorý popísal E.Felder a kol. v J.Med.Chem. ,1 3,55 9 ( 1 9 70 ) .

Príklad 55

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade A), avšak použitím 1,7 g (2R,4R)-terc.buty1-2-(4-f 1 uór109 fenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu v roztoku 20 cm³ bezvodého acetonitrilu, 1,24 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu a 1,3 g kyseliny 2-(2-indo1 y 1karboxami do)octové j v zmesi 40 cm³ bezvodého acetonitrilu a 40 cm³ dichlórmetánu, sa po kryštalizácii z diizopropyloxidu získa 1,7 g (2R,4R)-terc.butyl-2-(4-fluórfenyl)-3-/2-(2-indolylkarboxamido)acetyl/-4-tiazolidínkarboxylátu .

Teplota topenia: 176 °C.

Kyselina 2-(2-indo 1 y 1 karboxami do)octová sa môže získať metódou, ktorú popísal J.R.Johnson a kol. v J . Am.Chem.So c.,69 2 370 ( 1 947 ).

Príklad 56

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, avšak použitím 1,2 g (2RS , 5SR)-N-mety 1-N-fen y 1 - 5-fény 1 pr o 1 í nam i du , 0,94 g kyseliny 2-/3-(3-mety1 fény 1)u r e i do/octovej vo forme suspenzie 25 cm³ 1 , 2-di ch 1 óretánu a 0,33 cm³ sulfinylchloridu, sa získa po rekryštalizácii z acetonitrilu 1 g (2RS,5SR)- 1 -/3-(3-mety1 fen y 1)ure idoacety 1/-N-feny1 -5-feny1 -pro1 í nam i du .

Teplota topenia: 210 °C.

(2RS,5SR)-N-mety1-N-feny1-5-feny1pro 1 ínami d sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 25 A), avšak použitím 2,2 g (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbonyl)-N-metyl-N-feny1-5-fenylprolínamidu v 25 cm³ bezvodého chloroformu a 0,85 cm³ jódtr i met y 1 s i 1 anu. Získa sa 1,2 g (2RS,5SR)-N-mety 1-N-feny1-5-feny1pro1 ínamidu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

A) (2RS,5SR)-i-(terc.butoxykarbonvl)-N-metyl-N-fenyl-5-fenylprolínamid sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

10

K suspenzii 2,9 g (2RS,5SR )-1-(terc.butoxykar bony 1)-5-fenylprolínu a 1,1 cm³ N-mety 1 a 1anínu bezvodého acetonitrilu sa po kvapkách pridá pri teplote asi O °C roztok 2, 1 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 15 cm³ bezvodého acetonitrilu. Reakčná zmes sa mieša 30 minút pri teplote asi 0 °C a potom ešte 20 hodín pri teplote 20 °C. Nerozpustený podiel sa potom oddelí filtráciou a dvakrát premyje 20 cm³ dichlórmetánu. Filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 40 °C. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 99:1. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a potom zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa po kryštalizácii z pentánu 2,2 g (2RS, 5SR )-1-(terc . butoxykarbony 1)N-fenyl-5-fenylprolínamidu.

Teplota topenia:

Príklad 57

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, avšak použitím 3 g (2RS,5SR)-5-fenyl-(1,2,3,4-tetrahydrochinol-1-yl)-2-karbonylpyrolidínu, 2 g kyseliny 2-/3-(3mety1 fény 1)ureido/octovej vo forme suspenzie v 100 cm³ 1, 2-di- chlóretánu a 0,7 cm³ s u 1 f iny1 ch 1 or idu, sa po rekryštalizácii z acetonitrilu získa 1,5 g (2RS, 5SR)- 1 -/2-/3-(3-met y 1 fenyl)ureido/acetyl/-5-fenyl-(1,2,3,4-chinol-1-yl)-2-karbonylpyrolidínu.

Teplota topenia: 158 °C.

(2RS,5SR)-5-fenyl-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinol-yl)-2-karbonylp y r o 1 i d í n sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom v príklade 25 A), avšak použitím 4,1 g (2RS,5SR)-1(terc.butoxykarbony1-5-fenyl-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinol-1-yl) -kar bony 1pyro1 i d ínu v 50 cm³ bezvodého chloroformu a 1,4 cm³ jódtri mety 1 s i 1anu. Týmto spôsobom sa získa 3 g (2RS,5SR)-5-feny1-2-(1,2,3,4-tetrahydrochinol-l-yl)-karbonylpyrolidínu vo

1 1 forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2 R S,5SR)-1-(terc .butoxykarbonyl)-5-fenyl-2-(1,2,3,4-chinol-1y1)kar bony 1pyro 1 i d í n sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 56 A), avšak použitím

8,7 g (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenylprolínu, 3,8 cm³ 1,2,3,4-tetrahydrochinolínu v 75 cm³ bezvodého acetonitrilu a 6,2 g N,N '-d icyk 1 ohexy1 kar bod i i m idu v 45 cm³ bezvodého acetonitrilu. Po rekryšta1 izáci i z hexánu sa takto získa 4,1 g (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbonyl)-5-fenyl-2-(1,2,3,4-ch i no 1 1-yl)karbonylpyrol idínu.

Teplota topenia: 132 °C.

Príklad 58

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1, avšak použitím 1,8 g (2RS , 5SR)-2-(3,3-di mety 1 p i per i di no)karbon y 1-5-feny 1 pyr o 1 i d í n u, 1,3 g kyseliny 2-/3-(3-mety1 fenyl)ureido/octovej v 75 cm³ 1,2-díchlóretánu a 0,5 cm³ sulfinylchloridu, sa po rekryštalizácii z acetonitrilu získa 0,7 g (2RS,5SR)-2-(3,3-dimetylpiperidino)karbonyl-1-/2-/3-(3-metylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylpyrolidínu.

Teplota topenia: 150 °C.

(2RS,5SR)-2-(3,3-dimetylpiperidino)karbonyl-5~feny1pyrolidín sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 25 A), avšak použitím (2RS , 5SR)-1 -(terc . butoxykarbonyl-2-(3,3-dimetylpiperidino)karbonyl-5-fenylpyrolidínu v 50 cm³ bezvodého chloroformu a 1,9 cm³ jódtrimety 1 s i lanu. Týmto spôsobom sa po rekryštalizáci i z d í izopropy1oxidu získa C 2 R S,5SR) — 2 — (3 , 3-dimetylpiperidino)karbonyl-5-fenylpyrolidín v množstve 1,8 g.

Teplota topenia: 163 °C.

(2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,3-dimetylpiperidino)kar

1 2 bony 1-5-feny1pyr ο 1 i d í n sa môže získať postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 56 A), avšak použitím

5,8 g (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbony 1)-5-feny1pro1 ínu, 2,6 cm³ 3,3-di mety 1 p i per i d ínu v 50 cm³ acetonitrilu (bezvodého) a 4,1 g N , N '-d icyk 1ohexy1 kar bod i i m idu v 30 cm³ bezvodého acetonitrilu. Po kryštalizácii z hexánu sa takto získajú 4 g (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbonyl)-2-(3,3-dimetylpiperidino) -karbonyl-5-fenylpyrolidínu.

Teplota topenia: 110 °C.

Príklad 59

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, avšak použitím 1,9 g (2RS,5SR)-1-(2-aminoacety1)-5fenyl-N-terc.butylprolínamidu v roztoku 20 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu a 0,82 cm³ 3-metylfenylizokyanátu, sa po rekryštalizácii z acetonitrilu získa 0,7 g (2RS , 5SR)-N-terc.buty1 - i /3-(3-metylfenyl)ureidoacetyl/-5-fenylprolínamidu.

Teplota topenia: 169 °C.

(2RS,5SR)-1-(2-aminoacetyl)-5-fenyl-N-terc.butylprolínamid sa môže získať postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1 A), avšak použitím 2,7 g (2RS, 5SR)-1-(2terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-N-terc.butyl-5-fenylprolínamidu v roztoku 50 cm³ bezvodého chloroformu a 0,95 cm³ jódtrimetylsilanu. Týmto spôsobom sa získa 1,9 g (2RS, 5SR)-1-(2-aminoacetyl)-5-fenyl-N-terc.butylprolínamidu vo forme amorfného prášku, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch. Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHZ, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote , 3 5 ( s , 9 H , C ( C H 3 ) 3 ) , ,8-2,4(ši r.m,4H,CH₂-CH₂ ) ,

2,7, 3,25 a 3,8(d,2H,AB,CHsCOz),

4,45(š i r.m,1 H , CHN ) ,

5,1(šir.m,1H,CHN),

7,2-8(m,6H,aromat. a NH).

1 3

1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-N-terc.butyl-5-fenylprolinamid sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2 B), avšak použitím 1,8 g (2RS,5SR)-N-terc.buty1-5-feny1pro 1 ínamidu, 1,28 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctovej v 50 cm³ bezvodého acetonitrilu a 1,5 g N,N '-d icyk 1 ohexy1 kar bod i i m idu v 25 cm³ bezvodého acetonitrilu. Po kryštalizácii z petroléteru sa týmto spôsobom získa 2,7 g 1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl-N-terc.butyl5-fenylprolínamidu.

Teplota topenia: 117 °C.

(2RS,5SR)-N-terc.butyl-5-fenylprolínamid sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 25 A), avšak použitím 3,5 g (2RS,5SR)-1-(terc.butoxykarbony1)-N-terc.buty 1-5-feny1pro 1 ínamídu v 50 cm³ bezvodého chloroformu a 2,1 cm³ jódtrimetylsilánu. Získa sa 1,8 g ( 2 R S , 5SR)-N-terc . b u ty 1-5-feny1pro 1 ínamidu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-1-terc.butoxykarbonyl-N-terc.butyl-5-fenylprolínamín sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,9 g (2RS,5SR)-1-terc.butoxykarbonyl-5-fenylprolinu v 50 cm³ 1 , 2-di ch 1óretánu sa pri teplote asi 20 °C pridá 1,8 g N,N '-kar bony 1 d i i m idazo1 u. Reakčná zmes sa potom mieša dve hodiny pri teplote asi 20 °C, potom sa k nej pridá cm³ terc.buty1amínu a zmes sa zahrieva 5 hodín na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení sa reakčná zmes zriedi 100 cm³ dichlórmetánu a postupne premyje dvakrát 50 cm³ jednonormá1 neho vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a potom trikrát premyje 50 cm³ vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a potom odparí do sucha pri zníženom tlaku. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získajú 3 g (2RS,5SR)-1-terc.butoxykarbony1 1 1 4

N-terc.buty1 feny1pro 1 ínamidu vo forme žltého oleja, použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

) i

ktorý sa

Príklad 60

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 10,6 g c is-mety1-/3-/3-/2-(2,5-di fény 1 py r o 1 i d í n-1-y 1 )-2-oxoety 1/ur e i do/f eny 1 acetátu v roztoku 150 cm³ metanolu a 1,7 g hydroxidu draselného rozpusteného v 30 cm³ vody, sa po spracovaní a rekryštalizáci i z etanolu získa 1,2 g kyseliny c is-3-/3-/3-/2-(2,5-d i feny1pyr o 1 i d í n-1-y 1)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctovej.

Teplota topenia: 152 °C.

cis-Metyl-3-/3-/2-(2,5-difenylpyroli d í n- 1-y 1)-2-oxoetyl/u r e i do/feny1acetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 4,45 g c i s-(2,5-di feny 1 pyro 1 i d ínu , 5,32 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykarbonyImety1 feny1)ureido/octovej a 4,2 g N , N '-d icyk 1ohexy1 karbodiimidu v 40 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní sa získa cis-metyl-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2~oxoetyl/u r e i do/fény 1acetát vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Výťažok : 10,6 g.

Kyselina 2-/3-(3-metoxykar bony 1 mety 1 feny1)ure i do/octová sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1 A), avšak použitím 9,42 g glycínu, 34,69 g uhličitanu draselného v 220 cm³ vody a 24 g metyl-3-izokyanatofeny1acetátu rozpusteného v 170 cm³ 1,4-dioxánu. Po spracovaní a rekryšta1 izáci i z etylacetátu sa takto získa 46,85 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykarbonylmetylfenyl)ureido/octovej. Teplota topenia: 136 °C.

Príklad 61

1 5

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 4,8 g c is-ety1-3-/3-/3-/2-(2,5-di fény 1 py r o 1 i d í n-1-y 1)-2-oxoety 1/ure i do/f eny 1/pr op i onátu v roztoku 25 cm³ metanolu a 0,25 g hydroxidu draselného rozpusteného v 5 cm³ vody, sa po spracovaní získa 0,9 g kyseliny cis-3-/3/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/prop i onovej.

Teplota topenia: 170 °C.

cis-Ety1-3-/3-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/feny1/propionát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 0,68 g c is-2,5-di feny1pyro1 i d ínu , 0,9 g kyseliny 2-/3-/3-(2-etoxykarbony 1ety1)feny1/-ureido/octovej a 0,63 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 6 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní sa získa

1,8 g c is-ety1-3-/3-/3-/2-(2,5-di feny1pyro 1 i d í n-1-y 1)-2-oxoety 1/ure i do/f eny 1/prop i onátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina 2-/3-/3-(2-etoxykar bony 1ety1)fény 1/urei do/octová sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1 A), avšak použitím 0,44 g glycínu, 1,63 g uhličitanu draselného v 10 cm³ vody a 1,3 g e t y 1 - 3-(3-i zo k yanatofeny1)propionátu v roztoku 8 cm³ 1,4-dioxánu. Týmto spôsobom sa získa 0,9 g kyseliny 2-/3-/3-(2-etoxykar bony 1 e ty 1)fény 1/ure i do/octove j vo forme pevného amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Ety1-3-(3-izokyanatofeny1)propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 0,45 g uhlia v 3 g ety1-3-(3-aminofeny 1) propionátu v roztoku 60 cm³ toluénu sa v priebehu 30 minút pri teplote asi -20 °C pridá roztok 2,36 g b is-tri ch 1 órmety 1 karbonátu v 20 cm³ toluénu. Reakčná zmes sa potom 2 hodiny a 30 minút zahrieva na teplotu asi 110 °C, ochladí sa na teplotu asi 20 °C, prefiltruje cez celit a zahustí pri zníženom tlaku.

1 6

Týmto spôsobom sa získa 3,5 g etyl-3-(3-izokyanatofenyl)propionátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 62

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím (2RS,5SR)-metyl-/3-/3-/2-(2-metoxyfenyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl/2-oxoetyl/ureído/fenylacetátu v roztoku 4 cm³ vody, sa po spracovaní a kryštalizácii z dietyloxidu získa 0,6 g kyseliny (2RS,5SR)-/3-/3-/2-/2-(2-metoxyfenyl)-5-feny1pyrolidín-1-yl/2-oxoetyl/ureido/fenyloctovej. Teplota topenia: 140 °C.

cis-Metyl-3-/3-/2-/2-(2-metoxyfenyl-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2oxoety1/ure i do/feny1acetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 0,57 g (2RS,5SR)-2-(2-metoxyfenyl)-5-fenylpyrolidínu, 0,6 g kyseliny 2-/3-/3-metoxykar bony 1 mety 1 fény 1/ure i do/octovéj a 0,46 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 4,5 cm³ acetonitrílu. Po spracovaní sa týmto spôsobom získa 1,2 g c is-mety1-3-/3-/2/2-(2-metoxyfenyl-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

A) (2RS,5SR)-2-(2-metoxyfenyl)-5-fenylpyrolidín sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,25 g N-benzyl-o-metoxybenzaldimínu v 20 cm³ tetrahydrofuránu sa pri miešaní a po kvapkách pridá 12,8 cm³ 1 ,6M roztoku butyl lítia v hexáne pri teplote asi -73 °C. Po ohriatí na teplotu asi 20 °C sa v miešaní pokračuje 40 hodín, potom sa reakčná zmes naleje do 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahuje 50 cm³ a potom dvakrát 25 cm³ d i izopropy 1 oxidu. Zlúčené organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníže1 1 7 nom tlaku a pri teplote asi 35 °C. Zvyšok sa rozpustí v 25 cm³ normálneho vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a roztok sa 1 minútu zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa roztok premyje trikrát 25 cm³ d i izopropy1oxidu, potom sa pH roztoku nastaví na hodnotu 9 pomocou 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje trikrát 25 cm³ d i izopropy1oxidu. Organické extrakty sa zlúčia, dvakrát premyjú 25 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 35 °C. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou petroléteru a d i izopropy 1 oxidu v objemovom pomere 50:50. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Získa sa 0,9 g (2RS,5SR ) -2-(2metoxyfenyl)-5-fenylpyrolidínu vo forme pevného amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

B)

N-Benzyl-o-metoxybenzaldimín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Roztok 60 cm³ ortometoxybenza1dehydu, 55 cm³ benzylamínu a 50 g kyseliny parato1uénsu1 fónovej v 150 cm³ toluénu sa zahrieva tri hodiny na teplotu varu pod spätným chladičom, pričom sa pomocou Dean-Starkovho aparátu odlučuje tvoriaca sa voda. Po vychladnutí na teplotu asi 20 °C sa organická fáza premyje 100 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a potom 100 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Po destilácii sa získa N-benzyl-ometoxybenzaldimín v množstve 57,3 g. Tento produkt destiluje pri teplote 155 až 159 °C a pri tlaku 130 Pa.

Príklad63

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 0,46 g (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-(3-hydro1 18 xyfenyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v roztoku 10 cm³ metanolu a 0,1 g hydroxidu draselného v roztoku 2 cm³ vody, sa po spracovaní a rekr yšta1 izáci i z etanolu získa 0,2 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenyloctovej.

Teplota topenia: 166 °C.

(2 RS,5SR)-Metyl-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenyl-pyroli d í n1 - y 1/-2-oxoety1/u r e i do/fen y 1acetát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogiský s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 0,48 g (2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenyl-pyrolidínu, 0,54 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykar bony 1 mety 1 fény 1)ureido/octovej a 0,42 g N , N '-d icyk 1ohexy1 kar bod i i m idu v 5 cm³ acetón itri 1 u . Po spracovaní sa týmto spôsobom získa 0,73 g C 2 R S,5SR)-metyl-3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín1-y 1/-2-oxoety1/urei do/feny1acetátu vo forme nadýchaného pevného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5 SR)-2-(3~hyd roxyfe n y 1)-5-fe n y 1pyro 1 i d í n sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 62 A), avšak použitím 4,22 g N-benzy 1 -m-hydroxybenza1 d i mínu v roztoku 40 cm³ tetrahydrofuránu a 33,6 cm³ 2,5M roztoku butyl 1í t i a v hexáne. Po spracovaní sa získa 3,3 g (2RS,5SR)-2(3-hyd roxyfeny1)-5-feny1pyr o 1 i d ínu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

N-Benzyl-m-hydroxybenzaldimín sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 62 A), avšak použitím 61,1 g 3-hydroxybenza 1 dehydu a 55 cm³ benzylamínu v 450 cm³ toluénu. Po spracovaní sa získa 100,3 g N-benzyl-mhydroxybenzaldimínu.

Teplota topenia: 151 °C.

Príklad 64

1 9

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 4 g cis-benzyl-4-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v roztoku 65 cm³ metanolu a 0,61 g hydroxidu draselného v roztoku 12 cm³ vody, sa po spracovaní získa 1,8 g kyseliny c iS-4-/3-/2-(2,5-di fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetvl/ureido/fenyloctovej.

Teplota topenia: 221 °C.

'Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm) , 4 - 2 , 4 (rr , 4 H , C H 2 - C H 2 ) ,

3,3(S , 2H , CH-žCOí) ,

3,2 a 3,8(ABX,2H,CH^NH) ,

5,1(m , 2H , 2 CHN) ,

6,1(t,IH.CHcCOc),

3,2 a 3,8(ABX,2H,CH~NH) ,

5,1(m , 2H , 2 CHN) ,

6,1(t, 1 H vymeníte ľ n ý,N H ) ,

6,9(d,2H,aróm at. v para),

7,1—7,4(m,12H aromat), , 6 ( s , 1 H v y m e n i t e ľ n ý , N H ) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-’)

3375, 3095, 3070, 3055, 2980, 2880, 1735, 1700, 1630, 1610,

1515, 1450, 1560, 805, 760, 705.

cis-benzyl-4-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fen y 1acetát sa môže získať postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,7 g c is-2,5-di feny1pyro1 ínu, 2,6 g kyseliny 2-/3-(4-benzy1oxykar bony1 mety 1 feny1)ure i do/octovej a 1,6 g N,N '-d icyk1ohexy1 karbodiimidu v 15 cm³ acetón i t r ilu. Po spracovaní sa získajú 4 g cis-benzyl-4-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/u r e i do/fe ny 1acetát u vo forme nadýchaného pevného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina 2-/3-(4-benzy 1oxykar bony 1 mety 1 feny1)ure i do/octová sa

120 môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1 A), avšak použitím 3,68 g glycínu, 4,1 g hydrogénuh1 i č i tanú sodného v 150 cm³ vody a 13 g benzy1-4-izokyanatofeny1acetátu v roztoku 60 cm³ 1,4-dioxánu. Získa sa 5,2 g kyseliny 2-/3-(4-benzyloxykarbonylmetylfenyl)ureido/octovej. Teplota topenia: 192 °C.

A)

Benzy 1-4-izokyanatofeny1acetát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 1 g uhlia v zmesi 5,9 cm³ trichlórmetylchlórformiátu a 50 cm³ toluénu sa pridá v priebehu 15 minút pri teplote asi -25 °C roztok 11,8 g benzyl-4-aminofenylacetátu v 150 cm³ toluénu. Reakčná zmes sa 2 hodiny mieša pri teplote asi 2 5 °C, potom sa zahrieva 2 hodiny na teplotu asi 110 °C. Po ochladení na teplotu asi 25 °C sa reakčná zmes odplyní p r e bublávaním dusíkom, prefiltruje cez filtračný papier a zahustí pri zníženom tlaku a pri teplote asi 52 °C. Takto sa získa

15,4 g benzy1-4-izokyanatofeny1acetátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Benzy1-4-aminofeny 1 acetát sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal E.Zurabyan a k o 1 . , Izv.Akad. Náuk.ZSSR,Ser.Khim., ( 1 1 ) 2036 ( 1 964 ).

Príklad 65

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím (2RS,5SR)-metyl-3-/3-/2-/2-(2-metylfenyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v roztoku 60 cm³ metanolu a 0,56 g hydroxidu draselného v roztoku 11 cm³ vody, sa po spracovaní produktu a rekr yšta1 izáci i z etylacetátu získa 2,2 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-(2-metylfenyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenyloctove j .

2 1 (2RS,5SR)-metyl-3-/3-/2-/2-(2-metylfenyl)-5-fenylpyrolidín-1y1/-2-oxoety1/ure i do/feny1acetát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,6 g (2RS,5SR )-2-(2-mety1 feny1)-5-feny1pyro 1 i dínu, 1,8 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykar bony1 mety 1 feny1)ure i do/octovej a 1,4 g N,N '-d icyk 1ohexy1 kar bod i i m idu v 15 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní produktu sa týmto spôsobom získa 3,5 g (2RS,5SR)-metyl-3-/3-/2-/2-(2-metylfenyl)-5-fenylpyrolidín-1y1/-2-oxoety 1/u r e i do/fen y 1acetátu vo forme nadýchaného pevného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch .

(2RS,5SR)-2-mety 1 feny1)-5-feny1pyro 1 i d í n sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 62 A), avšak použitím 4,18 g N-benzy1-o-mety1benza1 dimínu v roztoku 40 cm³ tetrahydrofuránu a 25,6 cm³ 2,5M roztoku butyllítia v hexäne. Po spracovaní produktu sa získa 1,7 g (2RS,5SR)-2-metylfenyl)-5-fenylpyrolidínu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

N-Benzy1-o-mety1benza1 d imín sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal A.Padva a kol. v J.Amer.Chem.Soc.,91 2653(1969).

Príklad 66

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 1,8 g (2RS,5SR)-e ty 1 - 3-/3-/2-/2-(3(hydroxyfenyl-5-(3-metoxyfenyl)pyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureidobenzoátu v roztoku 30 cm³ metanolu a 0,29 g hydroxidu draselného v roztoku 6 cm³ vody, sa po spracovaní produktu a kryštalizácii z dietyloxidu sa získa 1 g kyseliny (2R,5S)-3/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl-5-(3-metoxyfenyl)pyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 17 2 °C.

(2RS,5SR)-etyl-3-/3-/2-/2-(3-(hydroxyfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)122 pyr ο 1 i d í η-1-y 1/-2-oxoety1/ure i do/benzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,3 g (2RS,5S)-2-(3-hydroxyfeny1)-5-(3-metoxyfeny1)pyro 1 i d ínu, 1,3 g kyseliny 2-/3-(3-etoxykarbony 1 fény 1/ur e i do/octo ve j a 1 g N,N'-d icyk 1ohexy1 karbod 11 m i d u v 11 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní sa získa 1,8 g (2RS,5SR)-etyl3-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-(3-metoxyfenyl)pyrolidín-1-yl/-2 -oxoety1/ure1 do/benzoátu vo forme pevného nadýchaného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stuňoch.

(2RS,5SR)-2-(3-hydroxyfeny1)-5-(3-metoxyfeny1)pyro 1 i d í n sa môže získať postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 62 A), avšak použitím 7,2 g N-/(3-hydroxyfenyl)mety 1én/-(3-metoxyfen y 1)mety 1 am í n u v 60 cm³ tetrahydrofuránu a 50,4 cm³ 2,5M roztoku butyllítia v hexáne. Po spracovaní produktu sa týmto spôsobom získa 4,5 g (2RS , 5SR)-2-(3-hydroxyfeny1)-5-(3-metoxyfeny 1 ) pyr o 1 i d ínu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

N-/(3-hydroxyfen y 1)mety 1én/-(3-metoxyfeny1)mety1amin sa môže získať spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 62 B), avšak použitím 13,2 g 3-hydroxybenza1dehydu a 13,7 g m-metoxyben z y 1 am í n u v 90 cm³ toluénu. Po spracovaní získaného surového produktu sa takto získa 20,7 g N-/(3-hydroxyfenyl)metylén/-(3-metoxyfenyl)metylamínu.

Teplota topenia: 103 °C.

Kyselina 2-/3-(3-etoxykarbony 1 feny1)ureido/octová sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 1 A), avšak použitím 9,85 g glycínu, 11 g hydrogénuh1 i č i tanú sodného v roztoku 150 cm³ vody a 25 g ety1-3-izokyanatobenzoátu. Po spracovaní získaného surového produktu sa týmto spôsobom získa 16 g kyseliny 2-/3(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/octovej.

Teplota topenia: 174 °C.

Príklad 67

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 1,8 g (2RS,5SR)-benzy1-4-/3-/2-/2-(3123 hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v roztoku 30 cm³ metanolu a 0,27 g hydroxidu draselného v 6 cm³ vody, sa po spracovaní produktu a rekryšta1 izáci i z dietyloxidu získa 0,5 g kyseliny (2RS,5SR)-4-/3-/2-/2-(3hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenyloctove j.

Teplota topenia: 260 °C.

(2RS, 5SR)-benzyl-4-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyroli d í n1-y 1/-2-oxoety1/ureido/feny1acetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,4 g (2RS,5SR)-2-(3-h yd roxyfen y 1)-5-fe n y 1 p y ro1 i d í n u , 2,0 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykar bony 1 mety 1 fény 1)ure i do/octovej a 1,2 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 11 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní produktu sa získa 1,8 g (2RS,5SR)benzyl-4-/3-/2-/2-(3-hydroxyfenyl)-5-fenylpyro1idín-1-yl/-2-oxoety1/ureido/feny1acetátu vo forme pevného nadýchaného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 68

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 1,3 g c is-terc.buty1-/4-3-/2-(2,5-di feny1pyro 1 i d ĺ n-1-y 1)-2-oxoety1/urei do/fény 1/acetátu v roztoku 20 cm³ metanolu a 0,17 g hydroxidu draselného v roztoku 4 cm³ vody, sa po spracovaní produktu získa 0,5 g kyseliny cis-/4-/3 -/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyltio/octo vej .

Teplota topenia: 200 °C.

'Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, D v ppm)

1, 8-2,4(m,4H,CHa-CH2), , 35(s , 2H,CH₂S) ,

3,3 a 3,85(ABX , 2H , CHaN) ,

5, 1 (m,2H,2 CHB),

6,5(t,1H vymeň i teľný,NH) ,

24

7,1-7,4(m,14 Η , a r ο m a t . ) ,

9(s,1Η vymeníte ľ η ý,Ν Η) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm'¹)

3400, 3090, 3060, 3030, 2975, 2875, 1640, 1595, 1540, 1495,

1450, 1400, 825, 760, 700.

cis-terc.Butyl-/4-/3-/2-(2,5-difenylpyro1 i d í n- 1 — y 1 )-2-oxoetyl/ -ureido/fenyltio/acetát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 0,46 g 2,5-difenylpyrolidínu, 0,7 g kyseliny 2-/3-(4-ter c. -butoxykar bony 1 met y 11 iofeny1)ure i do/octovej a 0,42 g N,N'-dicyklohexylkarbodiimidu y 5 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní získaného surového produktu sa týmto spôsobom získa 1,3 g cisterc.buty1-/4-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyltio/acetátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina 2-/3-(4-terc.butoxykarbonylmetyltiofenyl)ureido/octová sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 1 A), avšak použitím 0,65 g glycínu, 2,4 g uhličitanu draselného v 14 cm³ vody a 2,3 g terc.butyl-izokyanatofenyltio)acetátu v roztoku 12 cm³ 1,4-dioxánu. Po spracovaní získaného produktu sa získa 1,7 g kyseliny 2-/3-(4terc.butoxykarbonylmetyltiofenyl)ureido/octovej vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

terc.Butyl-(4-izokyanatofenyltio)acetát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 64 A), avšak použitím 3,1 g terc.buty1-(4-aminofeny11 i o)acetátu v 117 cm³ toluénu, 0,26 g uhlia a 1,56 cm³ trichlórmetylchlórf o r m i á t u v 30 cm³ toluénu. Po spracovaní surového produktu sa získa 2,3 g terc.butyl-(4-izokyanatofenyltio)acetátu v o forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

125 terc.Butyl-(4-aminofeny11 i o)acetát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 17 pre prípravu etyl-(3-amino)fenyltio)acetátu, avšak pri použití 5 g 4-aminotiofenolu a 6,4 cm³ terc.butyl-brómacetátu v 80 cm³ etanolu. Týmto spôsobom sa získa 7,45 g terc.butyl-(4-aminofeny11 i o)acetátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 69

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 0,8 g (2RS,5SR)-etyl-3-/3-/2-/2-(2hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoátu v roztoku 15 cm³ metanolu a 0,27 g hydroxidu draselného v roztoku 3 cm³ vody, sa po spracovaní surového produktu a kryštalizácii z diizopropyloxidu získa 0,21 g kyseliny (2RS,5SR)-3/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ure i do/benzoovej.

Teplota topenia: 160 °C.

Ή -Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

DMSO De, d	v	ppm)
1,8	-2 ;	, 5(2m , 4H , CH2-CH2)
3 , 3	a	4(ABX,2H,CHcN),

5,2(m,2H , 2 CHN),

6,7-7,4(m,13H, aromat.), , 8 ( š i r . t) , ( s ) , , 8 ( š i r . s ) ,

12,8(veľmi šir.s,4H vymeň .,10H,1CO₂H a 2 NH ) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charaktér istické pásy v cm^-1)

3400, 3070, 2980, 1695, 1630, 1560, 1490, 1460, 760, 700, 685.

(2 R S,5SR)-etyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín-1126 y 1/-2-oxoety1/ureido/benzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 0,5 g (2RS , 5SR)-2-(2-hydroxyfeny1)-5-feny1pyrolidínu , 0,56 g kyseliny 2-/3-(3-etoxykarbony 1 fény 1)urei do/octovej a 0,43 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 7,5 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní surového produktu sa týmto spôsobom získa 0,85 g (2RS,5SR)-etyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín1-y 1/2-oxoety1/ureido/benzoátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

(2RS,5SR)-2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 8,6 cm³ diizopropylamínu v 60 cm³ tetrahydrofuránu sa v priebehu 10 minút pridá pri teplote -78 °C 24 cm³ 2,5M roztoku b u t y 11 í t i a. Reakčná zmes sa potom 15 minút mieša pri teplote asi 20 °C, potom sa ochladí na teplotu asi -70 °C. V priebehu 5 minút sa pridá pri teplote asi -70 °C 4,2 g Nbenzyl-o-hydroxybenzaldimínu v 5 cm³ tetrahydrofuránu. Roztok sa mieša 10 minút pri teplote asi -70 °C, potom sa teplota nechá vystúpiť na 20 °C. Reakčná zmes sa potom 40 hodín sýti prebub 1 ávaním etylénu, potom sa naleje do 150 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu amónneho a produkt sa extrahuje 100 cm³ a potom dvakrát 50 cm³ dietyloxidu. Zlúčené organické frakcie sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 35 °C. Zvyšok sa rozpustí v 150 cm³ normálneho vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej a získaný roztok sa potom zahrieva jednu minútu na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ochladení na teplotu asi 20 °C sa roztok trikrát premyje 100 cm³ dietyloxidu, potom sa jeho hodnota pH nastaví na 11 pridaním 4N vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje trikrát 75 cm³ dietyldioxidu. Organické extrakty sa zlúčia, dvakrát premyjú 50 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 35 °C. Produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle a potom elučnou sústavou tvorenou zmesou dichlórmetánu a metanoiu v objemovom pomere 95:5. Frakcie

127 obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi 45 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,5 g (2RS , 5SR )-2-(2-hydroxyfeny1)-5-feny1pyr o 1 i d ínu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

N-benzyl-o-hydroxybenzaldimín sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 62 B), avšak použitím 21,2 cm³ 2-hydroxybenza1dehydu a 22 cm³ benzylamínu v 180 cm³ toluénu. Po spracovaní surového produktu sa získa 38,2 g g N-benzyl-o-hydroxybenzaldimínu vo forme pevného produktu s teplotou topenia nižšou ako 50 °C.

Príklad 70

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 1,4 g (2RS,5SR)-met y 1-3-/3-/2-/2-(2 hydroxyfenyl)-5-feny1pyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v roztoku 30 cm³ metanolu a 0,49 g hydroxidu draselného v roztoku 6 cm³ vody, sa po spracovaní surového produktu a kryštalizácii z d i izopropy1oxidu získa 0,45 g kyseliny 3-/3/2-/2-(2-hydroxyfenyl )-5-fenylpyroli d í n-1 -y 1/-2-oxoetyl/urei do/ -fény 1 octovej.

Teplota topenia: 165 °C.

(2RS,5SR)-metyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín1-y 1/-2-oxoety1/ureido/feny1acetát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,8 g (2RS , 5SR )-2-(3-hydroxyfeny1)-5-feny1pyrolidínu, 2 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykarbony1 mety 1 fen y 1)u reido/octovej a 1,55 g N , N '-d icyk 1ohexy1 kar bod i i m idu v 30 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní získaného produktu sa získa 1,4 g (2RS,5SR)-metyl-3-/3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín1-y 1/-2-oxoety1/u r e i do/fe n y 1acetátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

128

Príklad 71

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, ale s použitím 0,2 g (2S,5R)-2-tri mety 1 s i 1 y 1 etyl-3-/3-/2-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)pyrol idín1-y 1/-2-oxoety1/ureido/benzoátu a 1,0 cm³ 1M roztoku tetrabuty1amóniumf1uoridu . Surový produkt sa rozpustí v 25 cm³ etylacetátu a dvakrát extrahuje 5 cm³ 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. pH vodných fáz sa nastaví na hodnotu 2 1N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 5 cm³ destilovanej vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 0,12 g kyseliny (2S,5R)—33-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)pyrolidín-1-y1/-2-oxoety 1/u r e i do/ben zoovej vo forme pevného produktu.

Teplota topenia: 160 °C.

/alfa/³⁰ - +10,7° ±1,1° (c=0,43 %, CHaOH)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(300 MHz, DMSO De, d v ppm, J v Hz)

I, 8-2,5(m,4H,-CH₂-CH₂-),

3,6 a 4,1(2dd,J=17,5 a 5,1,2H,N-CO-CH-N) , 4,26(dd,J=9 a 8,1 H,N-CH-COO-),

5,52(d,J = 8 , 5 , 1H,N-CH-Ar) ,

6,38(t,J = 5,1H,-NH-C0-) ,

7,0-7,7( m,7H, a r o m a t. ),

7,68(s , 1H,N-CH = ) ,

8(šir.s,1H, v polohe 2 na NH-Ph-COO), 9,O3(masif,1 H,-NH-) ,

II, 05( masif,1H,-NH-), medzi n-CH= indolu a protónom v polohe 5 pyrolidínu bol pozorovaný efekt NOE.

Infračervené spektrum (KBr):

(charaktér istické pásy v cm^-1)

3380, 2980, 2935, 2700 až 2250 (široký pás), 1720 až 1695 (široký pás), 1635, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1155, 745, 685.

(2S,5R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5129 (indo1-3-y1)pyr ο 1 i d í η-1-y 1/-2-oxoety1/urei do/benzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 0,5 g (2S,5RS)-2-terc.buty 1-5 -(indo1-3-y1)-2-pyro 1 i d ínkarboxy 1átu, 0,59 g kyseliny 2-/3-/3(2-tri mety 1 s i 1 y 1etoxykarbony 1)feny1/ureido/octovej a 0,36 g

N, N'-d icyk1ohexy1 kar bod i i m idu. Po prvej chromatografi i na silikagéle pri použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt (zmes diastereoizomérov) sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C, potom sa získaný zvyšok prečistí druhou chromatografiou na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu. Frakcie obsahujúce každý z oboch diastereoizomérov sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,20 g (2S,5R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-5(indol-3-y1)-2-oxoetyl/ureido/benzoátu (prvý elučný produkt) a 0,26 g (2 S,5S)-2-1r i mety 1 s i lyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-5-(i ndo1-3-y1)pyro 1 i d í n-1-y 1/-2-oxoety1/u re i do/benzoátu (druhý elučný produkt) .

(2S,5S)-terc.butyl-5(indol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxylát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 48 B), avšak použitím 0,7 g (2S,5S)-terc.buty 1 - 1

-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxylátu a

O, 25 cm³ jódtrimetylsilanu. Týmto spôsobom sa získa (2S,5RS) terc.b uty 1 - 5-(i n do 1 - 3-y1)-2-py r o 1 i d í n karboxy 1át vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Výťažok : 0,50 g.

(2S,5R)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)-2-pyro1 i d í n kar boxy 1át sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 10,0 g (2S,5R S)-1e r c.b u t y 1 - 1 -1e r c.b u toxy k an όση y 1 - 5-me t o x y - 2 - py r o 1 i d i n k a r b ox y 1 á t u a 0,6 g kyseliny paratoluénsulfónovej v 100 cm³ bezvodého metylénchloridu, ochladeného na teplotu asi 5 °C, sa pridá roztok 3,5 g indolu v 30 cm³ me130 tylénchloridu. Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes ohr e je na teplotu asi 25 °C , mieša sa 2 hodiny pri tejto teplote a potom hydrolyzuje pridaním 40 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh 1 i č i tanú sodného. Organická fáza sa dekantuje a vodná fáza sa dvakrát extrahuje 50 cm³mety1énch1 or idu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 30 °C. Získaný zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 10:90. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 35 °C. Po vytrepaní do d i izopropy1oxidu sa získa 1,2 g (2S , 5R )-terc .butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)-2-pyrolidínkarboxylátu (prvý elučný produkt s teplotou topenia 214 °C) a 0,8 g (2S,5S)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-y1)-2-pyro1idínkarboxylátu (druhý elučný produkt s teplotou topenia 194 °C .

Príklad 72

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 0,25 g (2S,5S)-2-trimetylsilyletyl-3/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(indol-3-yl)-2-pyrolidín-1-yl/2-oxoety1/ureido/benzoátu a 1,5 cm³ 1M roztoku tetrabuty 1 amóniumfluoridu sa získa surový produkt, ktorý sa rozpustí v 25 cm³ etylacetátu a dvakrát extrahuje 10 cm³ 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. pH vodných fáz sa nastaví na 2 pridaním 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 5 cm³ destilovanej vody a vysušia do sucha. Týmto spôsobom sa získa 0,09 g kyseliny (2S,5S)-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(i n d o 1-3-y 1)pyroli d í n — 1-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovej vo forme amorfného produktu.

/a 1 f a/-° = -42,9° ±1,5° ( c = 0,5 0 %, m e t a n o 1 )

Ή-Nukleárne magnetickorezonancné spektrum:

(300 MHz, DMSO D , d v ppm, J v Hz)

1,44(s,9H,-V(CH₃)₃),

131

I, 7-2,4(m,4Η,-CH^-CHs-) ,

3,59 a 3 , 99(2dd,J= 1 8 a 6 , 2 Η , N - C Ο - C Η _Ľ - N ) , 4,55(d,J = 9Hz,1H,N-CH-COO-) , , 53(d , J = 8 , 1 Η,N-CH-Ar ) ,

6,3(t,J = 6,1 Hz,1H,-NH-CO-) ,

6,9-7,6(m,7Η , aromat. ) ,

7, 15(š 1 Γ .s, 1 Η , N-CH = ) ,

7,94(š i r.s,1 H,v polohe 2 na NH-Ph-COO),

8,95(masif,1H , Ph-NH-CO-),

II, 02(masif , 1H,-NH-) ,

12,75(mas i f,1H,COOH) , medzi N-CH = indolu a protónmi v polohe 1 a 5 pyrolidínu boli pozorované dva efekty NOE.

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-'¹)

3385, 2975, 2930, 2.700 až 2250 (široký pás), 1 730, 1 690, 1 640,

1560, 1490, 1460, 1395, 1370, 1155, 740, 685.

Príklad 73

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 4,84 g (2S,4R)-terc.butyl-3-/2-(1-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu a 8,85 g (RS)-tetra-n-buty1amóni um-1 -(3-aminofeny1)etánsu1 fonátu, sa získa surový produkt vo forme tetra-n-buty1amóni ovej soli, ktorý sa rozpustí v 20 cm³ acetónu a k získanému roztoku sa pridá roztok 2,5 g nonafluórbutánsulfonátu draselného v 15 cm³ acetónu. Po 2 hodinách miešania pri teplote asi 25 °C sa pridá 220 cm³ d i izoproppy1oxidu. Nerozpustený produkt sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 3 cm³ zmesi acetónu a diizopropyloxidu v objemovom pomere 30:70 a prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 85:15. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 C. Týmto spôsobom sa po vytrepaní

132 do acetonitrilu získa 0,40 g (RS)-1-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolídín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/

-etánsu 1 fonátu draselného (zmes foriem A a B) vo forme pevného produktu .

Teplota topenia: 240 °C /alfa£²° - +50,1° ±1,5° (c=O,57 %, metanol)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De + niekoľko kvapiek CDeCOOD, d v ppm, J v Hz) 2 rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C

1,51(m,12H,-C(CHo)₃ a CH₃),

3,28 a 3,45(2 d d,J=12,5 a 6,2 H,S-CH₃-) ,

3,7(m,2H,-CH- a 1H od N-COCH₂-N),

4,O5(d,J=17,1H,druhý H od N-COCH₂-N),

5,0(t,J = 6, 1H,N-CH-C00) ,

6,4(s , 1 H , S-CH-N), , 97(š i r . d , J = 8 , 1 H , v polohe 4 na CO-NH-Ph),

7,O8(t,J = 8,1 H, v polohe 5 na CO-NH-Ph), ,2-7,5(m,5H,aromat.), 7,64(šir.d,J=8,2H,aromat.).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakter istické pásy v cm^-1)

3370, 2970, 2920, 2870, 1725, 1655, 1610, 1590, 1555, 1490,

1365, 1205, 1150, 1025, 725, 695.

(RS)-tetra-n-butylamónium-1-(3-aminofenyl)etánsulfonát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 G, avšak použitím 22,4 g (RS)-tetra-n-butylamóni um-1-(3-n i t rofeny1)etáns u 1 fonátu a 0,8 g 5 % paladia na uhlí. Po spracovaní získaného surového produktu sa získa 20,7 g (RS)-tetra-n-buty1amóni um-i-(3-aminofeny 1)etánsu 1 fonátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(RS)-tetra-n-buty1amóni um-1-(3-aminofeny1)etánsu 1 fonát sa môže

133 pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 9,45 g siričitanu sodného v 125 cm³ destilovanej vody sa pridá 11,5 g 3-(1-brómety1)-5-nitrobenzénu . Reakčná zmes sa potom zahrieva 3 hodiny na teplotu asi 70 °C, ochladí na teplotu asi 25 °C a zavedie do 1450 cm³ 0,5M vodného roztoku d ihydrogénfosforečnanu draselného. Potom sa pridá 17,8 g tetra-n-buty1amónium-hydrogénsu1 fátu a zmes sa extrahuje 300 cm³ metylénchloridu. Organické fázy sa postupne premyjú trikrát 300 cm³ vody a 300 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa (RS) tetra-n-buty1amóni um-1 -(3-ni t rofeny1)etánsu1 fonát vo forme ΟΙ e j a , ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch. Výťažok: 22,4 g.

(RS)-3-(1-brómetyl)nitrobenzén sa môže pripraviť postupom, ktorý popísal E.Felder a kol. v J.Med.Chem.,13,559(1970).

Príklad 74

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 2,42 g (2R,4R)-terc.buty1-3-/2-(1-i midazolylkarboxamido)acetyl/-2-fenyl-4-tiazolidínkarboxylátu a 1,4 g 1 -(3-aminofeny1)etano1 u, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexáhu v objemovom pomere 75:25. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa po rekryštalizácii z acetonitrilu získa 0,62 g (2R,4R)-terc.buty1-3-/2-/3-/3-(1-hydroxyetyl)-(RS)-fenyl/ureido/acetyl/-2-feny1-4-1 iazo 1 i d í n kar boxy 1átu (zmes foriem A a B).

Teplota topenia: 160 °C /alfa/³⁰ = +60,7° ±1,3° (c=0,51 %, DMF)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De a niekoľko kvapiek CDsCOOD, d v ppm, J v

134

Hz ) , rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakter isti oké chemické posuny pri 120 °C:

, 3 5 ( d , J = 6 , 5 , 3 H , — C H s ) , , 5 ( s , 9 H , - C ( C H 3 ) 3 ) ,

3,29 a 3,45(2 dd,J=12 , 5 a 6,2H,S-CHc-) ,

3,72(š i r.d,1 H od N-COCHs.N ) , , O 6 ( d , J = 1 7 , 1 H , d r u h ý Hod N-C0CH = -N),

4,68(q,J = 6,5,1H.-CH-0-) ,

5,O(t , J = 6 , 1H,N-CH-COO) ,

6,4(s,1H,S-CH-N) ,

6,93(š i r.d,J = 8,1H v polohe 4 na CO-NH-Ph),

7,14(t,J - 8 , 1 H v polohe 5 na CO-NH-Ph), 7,22(dd,J=3 a 2,5,1H v polohe 2 na COO-NH-Ph),

7,2-7,5(m,4H ,aromat. ) ,

7,64(šir.d,J = 8,2H,aromat. ) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v c in ¹ )

3350, 2975, 2930, 1740, 1660, 1615, 1590, 1560, 1480, 1445,

1365, 1155, 1060, 730, 705, 700.

Príklad 75

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, avšak použitím 2,0 g (2R,4R)-terc.buty1-3-(2-aminoacety1)-2-feny1-4-tiazo 1 i d ínkarboxy 1átu a 1,6 g 4-chlór-3-trif1uórmety1 fény 1 - izokyanátu, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 40 °C. Takto sa po vytrepaní do 20 cm³ hexánu získa 0,7 g (2R,4R)-terc . butyl-3-/2-/3-(4-chlór-3-fluórmetylfenyl)ureido/acetyl)-2-feny1-4-1 iazo 1 i d í n karbox y 1 átu vo forme amorfného prášku.

135 /alfa/²⁰ = 58,2° ±1,3° (c=O,49 %, metanol) ¹ H-Nuk 1 eárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm, J v Hz) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 130 °C, charakteristi oké chemické posuny pri 130 °C:

, 5 3 ( s , 9 H , - C ( C H s ) s ,

3,29 a 3,47(2dd,J=12,5 a 6 , 5 , 2H , S-CH —) , , 73(mas if , 1 H od N-COCHľ-N), , 1 0 ( d d , J - 1 7 , 5 a 4,1H, druhý H od N-COCH — N), 5,0(masif, 1H,N-CH-C00) ,

6,33(masif,1H,-NHC0-),

6,4(s,1H,S-CH-N),

7,2-7,8(m,7H,aromat. ) , , 97(š i r.s,1 H , v polohe 2 na CO-NH-Ph),

3,98(mas if, 1 H,-CO-NH-Ph) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v c m ~¹)

3375, 2980, 2930, 2875, 1740, 1640, 1595, 1550, 1485, 1455,

1370, 1325, 1175, 1150, 895, 730, 695.

Príklad 76

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 1,37 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-metylfenyltiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/urei do/benzoátu a 4,5 cm³ 1M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu, sa získa surový produkt, ktorý sa rozpustí v 25 cm³ nasýteného roztoku hydrogénuh1 i č i tanú sodného a premyje 25 cm³ etylacetátu. pH vodnej fázy sa nastaví na hodnotu 2 pridaním 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, premyje destilovanou vodou až do neutrálnej reakcie premývacej vody a vysuší na vzduchu. Takto sa získa 0,89 g kyseliny (2 R,4R)-3-/3-/2-/4-1e r c.b utoxykarbony1 2-(2-metylfenyltiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovej vo

136 forme pevného produktu.

Teplota topenia: 152 °C /alfa/^° - +70,3° ±1,9° (c=O,53 %, DMF) ^-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De a niekoľko kvapiek CDaCOOD, d v ppm, J v Hz) 2 rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 110 °C, charakteristické chemické posuny pri 110 ° C:

, 5 6 ( s , 9 H , - C ( C H s ) 3 ) ,

2,42(s ,3H,Ar-CHs ) ,

3,28 a 3,4 8 ( 2 d d , J = 1 2 a 6 , 5 , 2H , S-CH —) , 3,65(masif , 1H od N-COCH^N),

4,05(d, J=17,5, 1H,druhý H od N-COCH—N), 4,98(t,J = 6,5,1H,N-CH-COO ) ,

6,24(mas i f,1 H,-NH-CO-) ,

6,4 6 ( s , 1 H , S - C H - N ) ,

7,10-7,65(m,5H,aromat. ) ,

7,33(t,J = 8,1 H,v polohe 5 na CO-NH-Ph),

7,94(masi f,1 H,v polohe 6 na S-CH-Ph-), 8,0(dd,J=2 a 3,1H,v polohe 2 na CO-NH-Ph),

8,67(masíf,1H,-CO-NH-Ph).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm“¹)

3380, 2980, 2935, 2700 až 2250 (široký pás), 1715 až 1695 (široký pás), 1655, 1610, 1595, 1560, 1490, 1370, 1155, 760,

745, 685.

(2R,5R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl)-2mety1 fény 1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ureido/benzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 2,1 g (2RS,4R)-terc.butyl-2(2-mety 1 fény 1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy1átu, 2,5 g kyseliny 2-/3/3-(2-tri mety 1 s i 1 y 1etoxykar bony1)feny1/ure i do/octovej a 1,6 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom po137 mere 40:60. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 1,7 g (2R,4R)-2-tri mety 1 s i 1 y 1ety1-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl)-2-(2-metylfenyl)tiazolidín-3-yl/ -2-oxoety1/ureido/benzoátu vo forme pevného amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-metylfenyl) t i azo1idínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C), avšak použitím 10,0 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-met y 1 feny 1 )-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1 ovej v roztoku 130 cm³ chloroformu, 3,0 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 10:90. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 3,8 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-metylfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme oleja, ktorý tvorí zmes izomérov (2R,4R) a (2S,4R) a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-mety1 feny1)-4-1 iazo1 i d í n karboxy 1 ová sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 D), avšak použitím. 12,5 g L-cysteínu a 12,0 cm³ 2-metylbenzaldehydu. Po spracovaní získaného surového produktu sa takto získa 18,4 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-mety1 feny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1ovej, ktorá sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Teplota topenia: 167 °C.

Príklad 77

K roztoku 0,95 g (2R,4R)-mety 1-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)t i azo1idín-3-yl/-2-oxoetyl/ure i do/fenylacetátu v 6 cm³ zmesi vody a metanolu v objemovom pomere 30:70 sa pri teplote asi 25 °C pridá 0,12 g hydroxidu drasel138 ného. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote asi 25 °C , potom sa zahustí na polovičný objem pri zníženom tlaku. Získaný roztok sa zriedi 40 cm³ vody, dvakrát premyje 30 cm³ dietyléteru, potom sa jeho pH nastaví na hodnotu 2 pridaním 2,1 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny sírovej. Nerozpustený produkt sa oddelí filtráciou a prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto získaný amorfný produkt (0,26 g) sa rozpustí v 1N vodnom roztoku hydroxidu sodného. Tento roztok sa prefiltruje a potom okyslí pridaním 1N vodného roztoku kyseliny sírovej. Takto vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, trikrát premyje 10 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Takto sa získa 0,26 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctovej.

Teplota topenia: 110 °C.

/alfa/³⁰ = +51,1° ±1,6° (c=O,528 %, DMF)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De a niekoľko kvapiek CD3COOD, d v ppm, J v Hz) 2 rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

1,55(s,9 H,-C(CH 3)3)

3,34 a 3,52(2dd,J=12,5 a 6,5,2H,S-CHz-),

3,51(s,2H,ArCH2COO ) ,

3,8 a 4,07(2d,1 = 17,5,2H,N-COCHz-N ) ,

5,O2(t,J = 6,5,1H,N-CH-C00) ,

6,55(S,1H,S-CH-N),

6,85(š i r.d,J = 8 , 1 H , v poolhe 4 na CO-NH-Ph),

7,05-7,4(m,6H,aromat. ),

7,93(š i r.t,J = 8,5 , 1 H , v polohe ô na

S-CH-Ph-) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

139

3380, 2980, 2930, 2700 až 2250 (široký pás), 1735, 1650, 1615, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1230, 1155, 760, 705).

(2R,4R)-metyl-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)11azo11 d íη-3-y1/-2-oxoety1/ure 1 do/feny1acetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,46 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-/3/3-(metoxykarbonylmetyl)fenyl/u reido/octovej a 1,15 g N,N'-dicyk 1 ohexy1 karbod i i m i d u. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50:50. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 ° C. Takto sa získa 0,95 g (2RS,4R)-metyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfeny1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety 1/ure i do/feny1acetátu vo forme pevného amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 78'

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 77, avšak použitím 0,76 g (2R,4R)-metyl-3-/3-/2-/4-terc. -butoxykarbonyl-2-(2-metoxyfenyl)t i azo1idín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v 6 cm³ zmesi vody a metanolu v objemovom pomere 30:70 a 0,09 g hydroxidu draselného, sa získa surový produkt (0,45 g), ktorý sa rozpustí v 7,5 cm³ 0, 1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok sa premyje dvakrát 10 cm³ dietyléteru, jeho pH sa nastaví na hodnotu 2 pridaním 1N vodného roztoku kyseliny sírovej, potom sa dvakrát extrahuje 20 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Po vytrepaní do diizopropyloxidu sa takto získa 0,25 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-metoxyfenyl)t i azo1idín-3-yl/-2-oxoetyl/ure1 do/fenyloctovej vo forme amorfného produktu.

/alfa/^° = +6,4° ±1,0° (c=0,466 %, chloroform)

140

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm, J v Hz) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

, 5 5 ( s , 9 H , - C ( C H s ) s )

3,22 a 3,45(2 dd,J = 12,5 a 7 , 2H , S-CH--), , 5 1 (s , 2H,ArCHaCOO.),

3,65(šir.d,1H od N-COCH--N), , 93(s , 3H,-OCHs) , , O 5 ( d , J = 1 7 , 5 , 1 H , d r u h ý H od N-COCH — N),

4,9 1 (t,J = 7, 1 H,N-CH-COO),

6,5(s, 1 H,S-CH-N), , 85(š i r.d,J = 8 , 1 H , v polohe 4 na CO-NH-Ph),

6, 9-7,4(m,6 H,aromat.), , 9 ( š i r . d , J = 8 , 1 H , v polohe 6 na S-CH-Ph-).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm“’)

3390, 2975, 2930, 2840, 2700 až 2250 (široký pás), 1735, 1645,

1610, 1600, 1595, 1560, 1495, 1370, 1245, 1155, 1025, 760,

705 .

(2R,4R)-metyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-metoxyfenyl)

-t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety 1/u re i do/fen y 1acetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,9 g (2R,4R)-terc.buty1-2-(2-metoxy f eny 1 ) -4-t i azo 1 i d í nkar boxy 1 átu , 1,73 g kyseliny 2-/3-/3(metoxykarbonylmetyl/ureido/octovej a 1,4 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarr bod i i m idu . Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej súústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50:50. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 1,5 g (2R,4R)metyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-metoxyfenyl)tiazolidí n-3-y1/-2-oxoety 1/u r e i do/fe n y 1acetátu vo forme pevného amorfného bieleho produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich

141 reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-2-(2-metoxyfenyl)-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C), avšak použitím 3,5 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-metoxyfeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1 ovej v roztoku 50 cm³ chloroformu, 1,0 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a. cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 cm³. Takto sa získajú 2 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-metoxyfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme oleja, ktorý tvorý zmes izomérov (2R,4R) a (2S,4R) a ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-metoxyfenyl)-4-tiazolidí nkarboxylová sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 D), avšak použitím

7,26 g L-cysteínu a 8,9 g 2-metoxybenzaldehydu. Získa sa k y s e 1ina (2RS,4R)-2-(2-metoxyfenyl) -4-1 i a z o 1idínkarboxylová, ktorá sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.

Výťažok: 3,7 g

Teplota topenia: 170 °C.

Príklad 79

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 77, avšak použitím 0,70 g (RS)-metyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl-(2R,4R)/-2-oxoety1/ure i do/mande1átu v 7 cm³ zmesi vody a metanolu v objemovom pomere 30:70 a 0,08 g hydroxidu draselného, sa získa surový produkt (0,45 g), ktorý sa rozpustí v 8,5 cm³ 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok sa premyje dvakrát 25 cm³ etylacetátu, prefiltruje a okyslí na pH 2 pridaním 1N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 10 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 0,15 g kyseliny (RS)-3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-f1uórfenyl)tiazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ure ido/mandľovej vo forme bieleho produktu.

Teplota topenia: 135 °C ¹H-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

200 MHz, DMSO De a niekoľko kvapiek CDsCOOD, d v ppm, J v Hz) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

, 55(s,9H,-C(CH₃)₃),

3,32 a 3 , 53(2 d d , J= 1 2 , 5 a 6 , 5 , 2H , S-CH--) ,

3,8(š i r.d, 1H od N-COCHc-N) ,

4,08 í d,J=17,5, 1 H , druhý H od N-COCHs-N),

5(m a s,2H celkom N-CH-COO resp.Ar-CH-),

6,2(masif, 1H,-NHC0-) ,

6,54(s,1H,S-CH~N),

7,O2(šir.d,J=7,5,1H,v polohe 4 na CO-NH-Ph'l, 7,1-7,5(m,6K,aromat. ) ,

7,94(dd,J = 7,5 a 9,1H,v polohe 6 na

S-CH-Ph ) ,

8,5(masif,-C0NH-Ar).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristicképásyvcm·1)
3390,	2980 ,	2930 ,	2840 ,	2700	až 2250 (široký pás), 1735, 1650,
1610,	1 560,	1 490,	1 4 5 5,	1 370,	1230, 1150, 1060, 790, 760, 700.

(2R,4R)-mety1-3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfeny1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/u r e i do/mande1át sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 3,2 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-(2-fluórfenyl-4-tiazolidínkarboxylátu a 2,7 g (RS)-metyl-3-aminomandelátu. Získaný surový produkt sa prečistí dvomi následnými chromatografi am i na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou mety lénchloridu a metanolu v objemovom pomere 95:5 v prípade prvej

143 chromatografi e a elučného činidla tvoreného etylacetátom v prípade druhej chromatografie. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa 1,6 g (2R,4R)-metyl-3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fl órfeny1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ure i do/mande1átu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch .

(2R,4R)-terc.butyl-3-/2-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-(2-flu órfenyl-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 7 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2f1uórfenyl)-4-tiazolidínkarboxy1átu v 100 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu sa pomaly pridá pri teplote asi 25 °C roztok 4,3 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu v 50 cm³ bezvodého tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri uvedenej teplote, potom sa zahustí d o _ s u c h a pri zníženom tlak. u a pri teplote 40 ^,:,C. Zvyšok. sa rozpustí v 200 cm³ etylacetátu a dvakrát premyje 50 cm³ vody. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a odparí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 8,7 g (2R,4R)-terc.butyl-3-/2-(1-imidazolylkarboxamido)acetyl/-2-(2-fluórfenyl)-4-1 i azo1idínkarboxylátu vo forme oleja,ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch .

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazo1 i d ínkarboxy1át sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 A), avšak použitím 15,0 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2(2-fluórfenyl)-4-tiazolÍdínkarboxylátu a 5,34 cm³ jódtrimetylsilanu. Týmto spôsobom sa získa 10 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2aminoacetyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-t i azo1idínkarboxylátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-(2f1uórfeny1)-4-tiazo 1 i d ínkarboxy 1át sa môže pripraviť postupom,

144 ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 B), avšak použitím 25,0 g (2R,4R)-terc.butyl-2-(2-fluórfenyl)-4tiazo1 i d ínkarboxy 1átu, 15,5 g kyseliny 2-terc.butoxykarbony 1aminooctovej a 18,2 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na si 1 ikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 25,0 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2(2-f1uórfeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy1átu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(RS)-mety 1-3-aminomande1át sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 15 g (RS )-mety 1-3-nitromande1átu v 150 cm³ etanolu sa pridá 0,5 g 5 % paladia na uhlí. Suspenzia sa mieša 2 hodiny pri teplote asi 25 °C pod atmosférou vodíka. Hydrogenačný katalyzátor sa oddelí filtráciou a f i Itrát sa zahustí pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 13,1 g (RS)-mety 1-3-aminomande1átu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(RS)-mety 1 - 3-n i t romande1át sa môže pripraviť postupom, ktorý popísal L.S.Fosdick a J.C.Calandra v J.Am.Chem.Soc.,63, 1101(1941).

Príklad 80

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 38, avšak použitím 2,17 g (2R , 4R)-terc.buty1-3-/2-i m idazolylkarboxamido)acetyl/-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu a 1,37 g 2-(3-aminofeny1)etano1 u, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí dvomi ch romatografi am i, pričom sa pri prvej chromatografi i na silikagéle použije elučná sústava tvorená zmesou mety 1énch 1 or idu a metanolu v objemovom pomere 95:5

145 a pri druhej, nalsedujúcej chromatografi i sa ako elučné činidlo použije čistý acetát. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 0,5 g (2R , 4R)-terc.buty 1 - 3-/2-/3-/3-(2hydroxyetyl)fenyl/ureido/acetyl-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme amorfného produktu.

/alfa/^° = +69,0° ±2,0° (c=0,48 %, chloroform)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

, 5 5 ( s , 9 H , - C ( C H a ) 3 ) ,

2,72(t,J=7,2,2H,ArCHs-) ,

3,31 a 3,52(2dd , J = 1 2 a 6,2H,S-CH₂), , 67 (t,J = 7,2 H,-C H 20-) ,

3,8 ( š i r . d ,1H od N-CONHs-N) ,

4,1(d,J=17,1H,druhý H od N-COCH₂-N),

5,01(t,J = 6,1H,N-CH-C00) ,

6,2(masi f,1H,-NHCO-) ,

6,54(s,1H,S-CH-N),

6,81(š i r.d,J = 7,5,1 H,v polohe 4 na CO-NH-Ph-), 7,05-7,45(m,6H,aromat. ) ,

7,93(š i r.t,J = 8,5 , 1 H , v polohe 6 na S-CH-Ph), 8,36(masif,1H,ArNHC0-).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm’¹)

3380, 2975, 2930, 2875, 1740, 1655, 1610, 1590, 1560, 1490,

1460, 1370, 1230, 1150, 1050, 760, 700.

2-3-Aminofeny1)etano 1 sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal B.Carnmalm a kol. v Acta Pharm , Suecica,1 1,33( 1 974 ).

Príklad 81

146

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, avšak použitím 1,37 g (2R,4R)-trimetylsilyletyl-3/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)t i azo1idíη-3-y1/ureidobenzoátu a 4,3 cm³ 1M roztoku tetrabuty 1 amóniumf1uoridu , sa získa surový produkt, ktorý sa rozpustí v 10 cm³ 0,5N vodného roztoku hydroxidu sodného a premyje dvakrát 20 cm³ etylacetátu. pH vodnej fázy sa nastaví na hodnotu 2 pridaním 1N vodného roztoku kyseliny sírovej. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 5 cm³ destilovanej vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 0,12 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-chlór-6-fluórfenyl) -tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureidobenzoovej.

Teplota topenia: 148 °C.

/alfa/.²⁰ = +3,1° ±0,8° (c = 0,518 %, DMF)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

, 5(s,9H,-C(CH_{3 3} ) ,

3,48(dd,J=í 2 , 5 a 6,5,1H od S-CHa),

3,62(dd,J= 1 2,5 a 5,1H,druhý H od S-CHs-),

3,96(dd,J=17,5 a 5, 1H od N-COCH₂-N),

4,1 8(dd , J= 1 7 , 5 a 5,5, 1H,druhý H od

N-COCHa-N) ,

5,11(dd , J = 6,5 a 5,N-CH-COO),

6,25(mas i f, 1 H,-NHCO-),

6,01(s,1H.S-CH-N),

7,05-7,65(m,6h',aromat. ) ,

7,98(ši r.s,1 H,v polohe 2 na CO-NH-Ph-), 8,66(masif,1H,ArNHC0-).

Infračervené spektrum (KBr):

(charaktér istické pásy v cm^-1)

3380, 2980, 2930, 2700 až 2250 (Široký pás), 1715, 1695, 1655, 1605, 1590, 1560, 1490, 1460, 1370, 1150, 785, 760, 680.

147 (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2(2-chlór-6-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, avšak použitím 1,40 g (2R,4R)-terc .butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-t i azo1 i d í nkarboxylátu a 1,4 g 2-1 r i mety 1 s i 1 y 1ety1-3-i zokyanatobe n zoátu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatografiou na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 1,44 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureído/benzoátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom popísaným v príklade 34 A), avšak použitím 1,86 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacety1-2-(2-ch1ór-6-f1uórfeny1)-4-1 iazo1 i d ínkarboxy 1átu a 0,67 cm³ jódtrimety1 s i 1 anu. Týmto spôsobom sa získa 1,4 g (2R,4R)terc.butyl-3-(2-aminoacetyl-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme pastovitého produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl-2-(2ch 1 ó r - 6 - f 1 uór fe n y 1 )-4-1 iazo 1 i d í n k a r box y 1 át sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 B, avšak použitím 2,2 g (2R,4R)-terc.butyl-2~(2-chlór-6fluórfenyl)-4-tíazolídínkarboxylátu, 1,22 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctovej a 1,45 g N,N '-d icyk1ohexy1 kar bod i imidu. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej mety 1énch1 or i dom a metanolom v objemovom pomere 98:2. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 1,56 g (2R,4R)-ter c.b u ty 1 - 3-(2 148 terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-tia zo 1 i d í n kar boxy 1átu vo forme pevného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarbo xylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C, avšak použitím 6,1 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-1 i azo1idínkarboxylovej v roztoku 60 cm³ chloroformu, 1,4 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 25:75. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získa sa 4,4 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4tiazolidínkarboxylátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2-chlór-6-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylová sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 D, avšak použitím 11,4 g L-cysteínu a 16,7 g 2-ch 1 ór-6-f1uórbenza 1dehydu. Týmto spôsobom sa spracovaním získaného produktu získa 12,3 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2-chlór-6-fluórfeny1)-4-tiazolidĺnkarboxy 1 ovej , ktorá sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch .

Teplota topenia: 148 °C.

2-Tr i mety 1 s i 1 y 1ety 1 -3-izokyanatobenzoát sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 21, avšak použitím 2,37 g 2-trimety 1 sily lety 1-3-ami nobenzoátu , 1,32 cm³ tri ch 1 órmety1 ch 1órformiátu a 0,21 g uhlia. Týmto spôsobom sa získa 2,6 g 2-trimetylsilylety1-3-izokyanatobenzoátu vo forme oleja, ktorý sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 82

149

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 77, avšak použitím 0,38 g met y 1 - 3-/3-/1 -/(2 R,4R)-4-1e r c. -butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-1-oxo-2-(2S)propy1/urei do/fény 1acetátu v 6 cm³ zmesi vody a metanolu v objemovom pomere 30:70 a 0,05 g hydroxidu draselného, sa získa surový produkt, ktorý sa rozpustí v 3,5 cm³ 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok sa dvakrát premyje 10 cm³ etylacetátu, prefiltruje a jejo pH sa nastaví na hodnotu 2 pridaním 1N vodného roztoku kyseliny sírovej. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, premyje dvakrát 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 0,13 g kyseliny

3-/3-/1-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-1-oxo-(2S)-2-propyl/ureido/fenyloctovej.

Teplota topenia: 110 °C /alfa/í³⁰ = +103° ±4° (c=0,244 %, DMF)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHZ, DMSO De, d v ppm, J v Hz) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

1,05(d,J = 7,3 H,-CH 3),

1,55(S,9H,-C(CH 3 ) s ) , , 2 5 ( d d , J = 1 2 , 5 a 7,1H od S-CHz),

3,52(dd,J=12,5 a 6,druhý H od S-CHc-),

3,53(S,2H,ArCHoCOO) ,

4,4(m,1H,N-COCH-N) ,

4,86(dd,J = 7 a 6,N-CH-COO) ,

6,3(d,J = 8,1 H,-NHCO-) ,

6,83(s,1H,S-CH-N), , 89(š i r.d,J = 8,1 H,v polohe 4 na CO-NH-Ph),

7,10-7,5(m,6H,aromat. ) ,

8,0(š i r.t,J - 8,5,1 H,v polohe 6 na S-CH-Ph-), 8,29(masif,1H,ArNHC0-).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm’¹)

3380, 2980, 2935, 2700 až 2250 (široký pás), 1735, 1640, 1615,

150

1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1235, 1155, 760, 705.

Metyl-3-/3-/1-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)t iazo1 i d í n-3-y1/-1-οχο-2-(2 S ) - p ropy 1/u r e i do/feny1acetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, avšak použitím 0,85 g (2R,4R)-terc.butyl-3((2S)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-1 i a z o 1 i d ínkarboxylátu a 0,53 g mety 1-3-izokyanatofeny1acetátu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle použiitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 ^raC. Týmto spôsobom sa získa 0,38 g metyl-3-/3-/1-/(2R,4R)-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-y1/oxo-2-(2S)-propy1/urei do/fény 1acetátu vo forme oleja, ktorý sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-((2S)-2-aminopropionyl)-2-(2-fluórfenyl)4-1 iazo 1 i d ínkarboxy 1 át sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 A), avšak použitím 1,0 g (2R,4R )-1e r c.b ut y 1 - 3-((2 S )-4-1e r c . b utoxykar bo n y 1 aminopropionyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu a 0,39 cm³ jódtrimetylsilanu. Po spracovaní produktu sa takto získa 0,85 g (2R,4R)-terc.buty1-3-((2S)-2-aminopropi ony 1 )-2-(2-f 1 uórfeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-((2S)-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 B), avšak použitím 2,0 g (2RS,4R)-ter c.b uty 1 - 2-(2 - f 1 uč r fény 1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy1átu, 1,36 g N-terc.butoxykar bony 1-Lalanínu a 1,47 g N,N'-d 1cyk 1ohexy1 kar bod i i m i d u. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 15:85. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Získa sa 1,0

151 g (2R,4R)-terc.butyl-3-((2S)-2-terc.butoxykarbonylaminopropiony1)-2-(2-f1uórfeny 1)-4-1 iazo1 i d ínkarboxy 1átu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 83

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 77, avšak použitím 0,48 g metyl-3-/3-/1-/(2R,4R)-4terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-1-oxo-2(2R)-propy1/ureido/feny1acetátu v 7 cm³ zmesi vody a metanolu v objemovom pomere 30:70 a 0,06 g hydroxidu draselného. Získaný produkt po chromatografi i na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a metanolom v objemovom pomere 90:10 sa rozpustí v 7,0 cm³ 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného. Takto získaný roztok sa prefiltruje a jeho pH sa nastaví na hodnotu 2 pridaním 1N vodného roztoku kyseliny sírovej. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 5 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 0,25 g kyseliny 3-/3-/1-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)t i azo1 i d íη-3-yl/-1-oxo-2-propyl/ureido/fenyloctovej. Teplota topenia: 200 °C /alfa/³® = +83° ±2,0° (c=0,48 %, DMF) ¹H-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm, J v Hz) rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

, 27(d , J = 7,5,3H,-CH₃) ,

1,54(s,9H,-C(CH₃ ) ₃ ) ,

3,40 a 3,56(2dd,J=12,5 a 6,5,2H,S-CH₂-) ,

3,50(s,2H, -CHsCOO-) ,

4,50(m,1H,N-C0CH-N) ,

5,45(masif,1H,N-CH-COO) ,

6,3(d,J = 8,5,1H,-NHC0-) ,

6,5O(s,1H,S-CH-N) ,

6,9(š i r.d,J = 8,1 H,v polohe 4 na CO-NH-Ph-),

$.

7,0-7,5(m,6Η,aromat.), , 9 ( š i r . t, J = 8 , 5 , 1 Η , v polohe 6 na S-CH-Ph-),

8,3(mas i f,1H,ArNHC0-).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 2975, 2930, 2700 až 2250 (široký pás), 1730, 1640, 1610, 1595, 1555, 1490, 1455, 1365, 1230, 1150, 755, 700.

Metyl-3-/3-/1-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazo1 i d íη-3-y1/-1-oxo-2-(2R)-propy1/u r e i do/fen y 1acetát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, avšak použitím 0,55 g (2R,4R)-4-terc.butyl3- (2-amino-(2R)-propionyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu a 0,37 g metyl-3-izokyanatofenylacetátu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 0,48 g metyl-3-/3-/1-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazo1idín-3-yl/-1-o:<o-2-(2R)-propy1/ureido/feny1acetátu vo forme amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-((2R)-(2-aminopropíonyl)-2-(2-fluórfenyl)4- 1 iazo1 i d í n kar box y 1át sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 A), avšak použitím 0,8 g (2R,4R)-terc.butyl-3-((2R)-2-terc.butoxykarbonylaminopropionyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu a 0,30 cm³ jódtrimety1 s i 1anu . Týmto spôsobom sa získa 0,55 g (2R,4R)terc.buty1-3-((2R)-aminopropionyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-t iazo1idínkarboxylátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-((2R)-butoxykarbonylamínopropionyl)-2-(2f1uórfeny1)-4-1 iazo 1 i d ínkarboxy 1 át sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 B),

153 avšak použitím 2,0 g (2RS,4R )-terc.buty 1-2-(2-f1uórfeny1)-4tiazo 1 i d ínkarboxy 1átu, 1,36 g N-terc.butoxykar bony 1-D-a 1 anínu a 1,47 g N , N ' - d icyk 1ohexy1 karbod i i m i d u. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej etylacetátom a cyklohexánom v objemovom pomere 15:85. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Takto sa získa 1 g (2R,4R)-terc.butyl-3-((2R)-2-terc.butoxykarbonylaminopropiony1/-2-(2-f1uórfeny1)-4-1 iazo1 i d í n kar boxy 1átu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 84

K roztoku 0,35 g benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/propionátu (forma B) v 40 cm³ etylacetátu sa pridá 0,1 g 10 % paladia na uhlí. Získaná suspenzia sa mieša 48 hodín pri teplote asi 25 °C pod atmosférou vodíka (100 kPa). Hydrogenačný katalyzátor sa potom odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 10 cm³ 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného a premyje dvakrát 10 cm³ dietyloxidu. pH vodnej fázy sa nastaví na hodnotu 2 pridaním 1N vodného roztoku kyseliny sírovej. Vylúčený produkt sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 10 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 0,12 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylpropionovej (forma B) .

Teplota topenia: 126 °C.

/alfa/^° +97° ±2° (c = 0,502 %, DMF)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De a niekoľko kvapiek CDsCOOD, d v ppm, J v Hz) 2 rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

1,4(d,J=7,5,3H,-CHs),

54 , 54(s , 9 Η,-C(CH s)₃),

3,32(dd,J = t 2 a 6,5,1H od S-CHs),

3,52(dd,J=12 a 7,1H,druhý H od S-CHs-), 3,62(q,J=7,5,1H,Ar-CH-COO),

3,78(šir.d,1H od N-COCH₂) ,

4,07(d,J=17,1H,druhý H od N-COCH₂-N),

5,O(dd,J = 7 a 6,5,1 H,N-CH-COO),

6, 17(mas if,1 H,-NHCO-), , 53(s , 1H,S-CH-N),

6,86(š i r . d,J = 3,1 H,v polohe 4 na CO-NH-Ph-),

7,10-7,5(m,6H,aromat. ) , , 92(š i r . t, J = 8 , 5 , 1 H , v polohe 6 na S-CH-Ph-), 8,43(masif,1H,ArNHCO-) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 2975, 2930, 2650 až 2250 (široký pás), 1735, 1650, 1610,

1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 11150, 760, 700.

A)

Benzyl-2-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfeny1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ureido/propionát (forma B) sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, avšak použitím 1,02 g (2R,4R)-4-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylátu a 0,89 g benzy 1 -2-(3-izokyanatofeny1)propionátu (forma B). Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 50:50. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 1,2 g benzyl2-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ure i do/propionátu (forma B) vo forme žltej pasty, ktorá sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

155

B)

Benzy1-2-(3-izokyanatofeny1)propionát (forma B) sa môže pripraviť. postupom podľa príkladu 21, avšak použitím 2,85 g (+)benzy1-2-(3-aminofeny 1 ) propi onátu , 1,48 cm³ tri ch 1órmety 1chlórformiátu a 0,24 g uhlia. Týmto spôsobom sa získa 3,1 g benzy1-2-(3-izokyanatofeny1)propionátu (forma B) vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch.

C) ( + )-Benzy1-2-(3-aminofeny1)propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K zmesí 8,0 g ( + )-ben z y 1-2-(3-n i t rofeny1)propionátu v 35 cm³ metanolu a 300 cm³ vody sa pridá 75 g chloridu amónneho a 37,0 g zinkového prášku. Reakčná zmes sa potom zahrieva jednu hodinu na teplotu varu pod spätným chladičom, potom sa ochladí na 0 °C. Nerozpustené soli sa oddelia filtráciou a filtrát sa trikrát extrahuje 200 cm³ dietyloxidu. Organické fázy sa postupne premyjú 100 cm³ vody a 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranom horečnatým a zahustení do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C sa takto získa 6,7 g ( + )-benzy 1-2-(3-aminofeny1)propionátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.’

D) ( + )-Benzy 1-2-(3-n i t rofeny1)propionát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom .

K zmesi obsahujúcej 9,75 g kyseliny (+)-2-(3-nitrofeny1)propionovej a 0,5 cm³ d i mety 1 formamidu v 100 cm³ 1,2-d i ch 1óretanu sa pomaly pridá 4,72 cm³ oxa1 y 1 ch 1 or idu. Reakčná zmes sa mieša 3 hodiny pri teplote asi 25 °C, potom sa k nej pridá 5,4 g benzylalkoholu. V miešaní sa pokračuje 12 hodín pri uvedenej teplote, potom sa reakčná zmes postupne premyje dvakrát 200 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh 1 i č i tanú sodného, 100

156 i, cm³ vody a 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Zlúčené organické fázy sa premyjú postupne 100 cm³ vody a 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Organické fázy sa vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný zvyšok sa prečistí na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesi etylacetátu a hexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 11,5 g ( + )-benz y 1 - 2(3-nitrofenyl)propionátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

E)

Kyselina ( +)-2-(3-n i trofeny1)propi onová sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

21,5 g 2-(3-Nitrofenyl)-N-/(R)-2-hydroxy-1-fenyletyl/propionamidu (forma B) v roztoku 450 cm³ dioxánu a 450 cm³ 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej sa zahrieva 5 hodín na teplotu asi 80 °C, potom sa zmes mieša 12 hodín pri teplote asi 25 °C. Reakčná zmes sa zahustí na polovičný objem pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C, potom sa zriedi pridaním 500 cm³ vody a extrahuje dvakrát 500 cm³ dietyloxidu. Organické fázy sa postupne premyjú 250 cm³ vody a 250 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného. Týmto spôsobom sa získa po vysušení nad síranom horečnatým a zahustení do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C 14 g kyseliny ( + )- 2- (3-nitrofenyl)propionovej (forma B) vo forme krémovo sfarbeného pevného produktu, ktorý sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch .

F)

2-(3-Nitrofenyl)-N-/(R)-2-hydroxy-1-fenyletyl/propioamid (forma B) sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K zmesi obsahujúcej 39,0 g kyseliny (RS)-2-(3-nitrofeny1) -propionovej a 0,5 cm³ d i mety 1 formamidu v 400 cm³ 1,2-di157 chlór etánu sa pomaly pridá 17,2 cm³ oxalyldichloridu. Reakčná zmes sa potom mieša 3 hodiny pri teplote asi 25 ’ C, potom sa zahustí do sucha pri zníženom 11 a k u a pri teplote 40 C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 150 cm³ 1,2-dichlóretánu. Takto získaný chlorid kyseliny sa pridá k roztoku 27,4 g (2R)-2-fenylglycinolu pri udržovaní teploty reakčnej zmesi nižšej ako 10 ° C . Po ukončení tohoto prídavku sa reakčná zmes mieša 12 hodín pri teplote asi 25 °C, potom sa postupne premyje raz 1000 cm³ vody, 500 cm³ 1N vodného roztoku kyseliny ch 1 oro.vod í kove j , raz 500 cm³ nasýteného vodného roztoku

Organická fáza sa vysuší nad síranom h o r e č do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 diastereoizoméry sa rozdelia chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou m etylénchloridu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30. Frakcie eluátu obsahujúce oba diastereoizoméry sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 C. Týmto spôsobom sa získa 21,0 g 2 -(3- n i t r o f e n y 1 i -N-/(R)- 2 - h y d r o x y- i -f s n y lety 1 /p r op i o n am i d u f for ma B) (druhý e 1 uč n ý produkt s teplotou topenia 150 ° C 1, dvakrát 500 cm³ vody a chloridu sodného n a t ý m a zahustí ° C, Oba získané

Príklad 85

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 84, avšak použitím 3,8 g benzy1-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4t e r c , b u t o x y k a r b o n y 1 - 2 - (. 2 - f 1 u ó r f e n y 1 ! t i a z o 1 i d í n - 3 1 /- 2 - o x o e t y 1 /

-urei do/fény 1/propionátu (forma Aj a 0,8 g 10 % paladia na uhlí, sa získa 1,4 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/(2R x y k a r b o n y 1 - 2 - ( 2 - f 1 u ó r f e n y 1 ) p r o p i o n o v e j ( f o r m a i p e n i a : 1 4 5 ° C .

4R)-4-terc.b u t oA) .

/alfa/^° = +20,0±1,1 ( 0 = 0,539 %, DMF.) ’H-Nukleárne magnetickorezonančné s p e k t r um: f 2 0 0 MHz, DMSO D «·, , d v ppm, -J v H z J 2 rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 C, charakteristické chemické posuny pri 120 C:

158 ,4(d,J = 7,3 Η,-CH ₃ ) ,

1,53(s,9 Η,-C(C Η 3 ) 3 ,

3,3 a 3,43(2dd,J = 12,5 a 6,2H,S-CH₃) ,

3,6(q,J = 7,1 ,1Η,Ar-CH-COO) ,

3,77 a 4,05(2dd,J = 17,5 a 5,5,2Η,N-COCHz-N ) , 5,0(t,J = 6,1 Η,N-CH-COO ) ,

6,17(t,J = 5,5 , 1 Η ,-NHCO-) ,

6,53(S,1H,S—CH—Ν) , , 85(š i r.d,J = 7,5,1 Η,v polohe 4 na

CO-NH-Ph-),

7,05 až 7,45(m,6Η,aromat. ) , ,91(dt,J = 8 a 1,1H,v polohe 6 na S-CH-Ph), 8,43(masif,1H,ArNHC0-).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 3100 až 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 až 2350 (široký pás), 1735, 1650, 1615, 1595, 1555, 1490, 1460, 1420, 1395,

1370, 1155, 760, 700.

Benzyl-2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenyl/propionát (forma A) sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, avšak použitím 4,0 g (2R,4R)-4-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(2-fluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxy1 á t u a 4,0 g benzyl-2-(3-izokyanatofenyl)propionátu (forma A). Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 3,8 g benzyl2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ure i do/feny1/propionátu (forma A) vo forme amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Benzyl-2-(3-izokyanato)prropionát (forma A) sa môže pripraviť

159 postupom podľa príkladu 21, avšak použitím (-)-benzyl-2-(3-aminofeny 1 ) propionátu, 2,1 cm³ tri ch 1órmety1 ch 1órformiátu a 0,33 g uhlia. Takto sa získa 4,7 g benzy1-2-(3-izokyanatofeny1)p ropionátu (forma A) vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(-)-Benzyl-2-(3-aminofenyl)propionát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 84

C) , avšak použitím 5,3 g (-)-benzy1-2-(3-nitrofeny1)propionátu, 50 g chloridu amónneho a 24,8 g zinkového prášku. Týmto spôsobom sa získa 4,2 g (-)-2-(3-aminofeny1)propionátu vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(-)-Benzy 1-2-(3-ni t rofeny1)propionát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 84

D) , avšak použitím 4,45 g kyseliny (-)-2-(3-nitrofeny1)propionovej, 0,3 cm³ d i mety 1 formam i d u a 2,15 cm³ oxa1 y 1 ch 1 or idu . Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 5,6 g (-)benz y 1-2-(3-ni t rofeny1)propionátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (-)-2-(3-nitrofeny1)propionová sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 84

E) , avšak použitím 9,4 g 2-(3-n i t rofeny1)-N-/(R)-2-hyd roxy-1 feny1ety1/propionamídu (forma A) v roztoku 200 cm³ dioxánu a 200 cm³ 4N vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Týmto spôsobom sa získa 5,85 g kyseliny (-)-2-(3-nitrofenylpropionovej vo forme krémovo sfarbeného pevného produktu, ktorý sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 86

160

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 77, avšak použitím 0,68 g (2R,4R)-mety 1-3-/3-/2-/4-terc. -butoxykarbonyl-2-(2,3-difluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ -ureido/feny1/acetátu v 6 cm³ zmesi vody a metanolu v objemovom pomere 30:70 a 0,08 g hydroxidu draselného, sa získa surový produkt (0,45 g), ktorý sa rozpustí v 7,5 cm³ 0,1N vodného roztoku hydroxidu sodného, premyje 10 cm³ dietyléteru pridaním 1N vodného roztoku

Takto získaný roztok sa dvakrát jeho pH sa nastaví na hodnotu 2 kyseliny sírovej, potom sa extrahuje dvakrát 20 cm³ etylacetátu. Organické fázy sa zlúčia, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 80:20. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,05 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluór)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/ -fény 1 octové j vo forme amorfného produktu.

/alfa/²⁰ = +64 ±2 (c=O,557 %, chloroform)

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De a niekoľko kvapiek CDaCOOD, d v ppm, J v Hz) 2 rotaméry pri izbovej teplote, koalescencia čiar pri 120 °C, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

, 52(s , 9H,-C(CH₃)3),

3,31 a 3,51(2 dd,J= 1 2 , 5 a 6,2H,S-CHa),

3,46(s,2H,Ar-CH2-C00 ) ,

3,82(šir.d,1H,od N-COCHa-N),

4,05(d,J = 17,1 H,druhý H od N-COCHa-N), 5,0 ( t, J = 6 , 1 H ,N-CH-COO) ,

6,15(masif,1H,-NHC0-) ,

5,5(S,1H,S-CH-N) , , 82(š i r . d , J = 7 , 5,1 H,v polohe 4 na

CO-NH-Ph-),

7,05-7,45(m,5H,aromat. ) , , 68 ( š i r . t, J = 8,1 H,v polohe 6 na S-CH-Ph-),

6 1

j.

8,7(m a s i f,1H,ArNHC0-).

Infračervené spektrum (KBr ) :

(charakteristické pásy v cm^-1)

3380, 3100 až 3000, 2975, 2930, 2750 až 2350 (široká pás),

1735, 1655, 1615, 1595, 1560, 1490, 1405, 1370, 1150, 775,

745 .

(2R,4R)-metyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluórfeny 1 ) t iazo 1 i d ín-3-y 1/-2-oxoety 1/u r e i do/fe n y 1acetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným príklade 41 A), avšak použitím 1,5 g (2RS,4R)-terc.butyl-2( 2 , 3-di f 1uórfeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy1átu , 1,33 g kyseliny 2/3-/3-(metoxykar bony 1 met y 1)feny1/u r e i do/octovej a 1,0 g N,N'dicyk 1ohexy1 karb od i i m i d u. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa (2R,4R)-metyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetát vo forme bezfarebného oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(2,3-difluórfenyl)-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C), avšak použitím 14,4 g kyseliny (2 R S, -4R)-2-(2,3-di f 1uórfeny1)-4-1 iazo1 i d í n kar boxy 1 ovej v roztoku 50 cm³ chloroformu, 3,5 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný surový produkt sa prečistí ch r omatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 10:90. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 14,0 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(2,3-difluórfeny1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1átu vo forme žltého hustého oleja, ktorý tvorí zmes izomérov (2R,4R) a 2S,4R) a ktorý sa použije

162 v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(2,3-fenyl)-4-tiazelidínkarboxylová sa môže pripraviť postupom podľa príkladu 34 D, avšak použitím 8,5 g L-cysteínu a 10,1 g 2,3-di f 1uórbenza1dehydu. Získa sa 3,7 g kyseliny (2RS,4R)-2-(2,3-fenyl)-4-tiazolidínkarboxylovej. Teplota topenia: 120 °C.

Tento produkt sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 87

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím í,2 g (2RS,4R)-2,4-difenyltiazolidínu, 1,04 g kyseliny 2-/3-(3-mety 1 f en y 1)u r e i d o/o ctovej a 1,03 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 15 cm³ acetonitrilu, sa po prečistení a spracovaní surového produktu získa 0,98 g ( 2 R S , 4 R )-1-/2-/3-(3-metylfenyl)ureido/acety1/-2,4-difenyltiazoli d í nu vo forme snehového produktu.

H m o t o v é spektrum:

(chemická ionizácia amoniakom, 70 eV,m/z) 432 (M).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm’¹)

3340, 3085, 3060, 3030, 2920, 1635, 1610, 1490, 1450, 1560,

780, 765, 695.

(2RS,4R)-2,4-Di feny 11 iazo 1 i d í n sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 D), avšak použitím 1,9 g (R)-2-amino2 - fe n y 1 etánt i o 1 -hyd r och 1 o r i d u a 1,15 cm³ benzaldehydu v 25 cm³ etanolu. Získa sa takto 1,15 g (2RS,4R)-2,4-di feny11 iazo 1 i d ín u .

Teplota topenia: 120 °C.

(R)-2-amino-2-fenyletántiol sa môže pripraviť postupom popísaným v patentovej prihláške JP 57 1 93447 (C.A.98,1 78 9 24 r ) .

Príklad 88

163

}.

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 1,35 g (2RS,4R)-mety 1 -3-/3-/3-/2-(2fluórfenyl)-4-fenyltiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v roztoku 25 cm³ metanolu a 0,22 g hydroxidu draselného rozpusteného v 5 cm³ vody, sa po spracovaní surového produktu získa 0,45 g kyseliny 3-/3-/2-/2-(2-f1uórfény 1)t iazo1 i d ín-3y1/-2-oxoety1/u r e i do/fény 1octovej vo forme snehového produktu. Hmotové spektrum:

(chemická reakcia amoniakom, 70 eV,m/z 494 (M*), 343

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3375, 3060, 3025, 2930, 2700 až 2250, 1710, 1640, 1610, 1485,

1455, 1560, 760, 700.

(2RS,4R)-Metyl-3-/3-/2-/2-(2-fluórfenyl)-4-fenyltiazolidín-3yl/-2-oxoetyl/ureido/fenylacetát sa môže pripraviť postupom, ktorý je popísaný v príklade 41 A), avšak použitím 1,3 g (2RS, -4R)-2-(2-fluórfenyl)-4-fenyltíazolidínu, 1,33 g kyseliny 2/3-(3-metoxykar bony 1 mety 1 feny1)ure i do/octovej a 1,03 g N,N'dicyk1ohexy1 kar bod i im idu v 15 cm³ acetón itri 1 u . Po spracovaní získaného surového produktu sa týmto spôsobom získa 1,5 g (2RS, -4R)-metyl-3-/3-/2-/2-(2-fluórfenyl)-4-fenyltiazoli d í n-3-y1/2-oxoety1/urei do/fény 1acetátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-2-(2-fluórfenyl)-4-fenyltiazolidín sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 D), avšak použitím 1,9 g (R)— 2-amiηο-2-feny1etánti o 1-hydroch 1 o r idu a 1,37 g 2-f1uórbenza 1 dehydu v 25 cm³ etanolu. Týmto spôsobom sa získa 1,5 g (2RS,4R)-2-(2-f1uórfeny1)-4-feny11 iazo1 i d ínu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 89

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 0,9 g (2RS,5SR)-terc.buty1-1-/2-/3-(3164 etoxykarbonyl-3-fenylureido/acetyl/-5(2-metylfenyl) pro 1i nátu v roztoku 30 cm³ metanolu a 0,1 g hydroxidu draselného rozpusteného v 15 cm³ vody, sa po spracovaní a kryštalizácii so zmesou diizopropyloxidu a izopropy1acetátu v objemovom pomere 9:1 získa 0,35 g kyseliny (2RS,5SR)-/3-/3-2-/2-terc.butoxykar bony 1 -5-(2-metylfenyl)pyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovej. Teplota topenia: 235 °C.

(2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonyl-3-fenyl)ureido/acety 1/-5-(2-mety1 fen y 1)pro1 inát sa môže získať postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 1,3 g (2RS,5SR)-terc .butyl-5-(2-metylfenyl)prolinátu, 1,32 g kyseliny 2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/octovej a 1,03 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní sa získa 1,9 g (2RS,5SR)-terc.buty1 - 1 -/2-/3-(3-etoxykar bony 1-3-feny1Jure i do/acety 1/-5-( 2-met y 1 fény 1 ) pro 1 i nát u vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-metylfenyl)prolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Suspenzia 3 g horčíka v roztoku 4 g zmesi oboch epimérov v polohe 4 (2RS , 5SR )-terc.buty1-5-(2-mety1 feny1)-feny1 s u 1 fonylprolinátu v 200 cm³ metanolu sa mieša tri hodiny pri teplote asi 20 °C. Reakčná zmes sa potom naleje do 200 cm³ normálneho vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej, potom extrahuje trikrát 200 cm³ dichlórmetánu. Organické extrakty sa zlúčia, premyjú dvakrát 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografu je na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Získa sa 0,6 g (2RS,5SR)-terc.buty1-5-(2-mety1 feny1)pro 1 inátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

A)

165 *

(2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-metylfenyl)-4-fenylsulfonylprolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 5 g octanu strieborného v roztoku 3,4 g feny1 v iny 1 su 1 fónu a 4,7 g terc.buty1-N-(ortomety1benz y 1 idén)g 1ycinátu v 150 cm³ acetonitrilu sa po kvapkách pridá 2,8 cm³ trietylamínu pri teplote asi 20 cm³. Reakčná zmes sa mieša dve hodiny pri teplote asi 20 °C, potom sa naleje do 200 cm³ nasýteného roztoku chloridu amónneho. Vodná fáza sa prefiltruje a extrahuje trikrát 100 cm³ dichlórmetánu. Organické extrakty sa zlúčia, premyjú 100 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa po kryštalizácii z dietyloxidu 5 g (2RS,5SR)-1e r c.b ut y 1 - 5-(2-met y 1 fe n y 1)-4-fe n y 1 s u 1 fonylprol inátu (zmes oboch epimérov v polohe 4).

Teplota topenia: 130 °C.

B)

Terc.Butyl-N-(ortometylbenzylidén)glycinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K suspenzii 3 g molekulárneho sita 4Ä v roztoku 3,35 g terc.buty1-g 1ycinát-hydroch1 or idu v 2,4 cm³ ortoto1ua 1 dehydu a 50 cm³ dichlórmetánu sa po kvapkách pridá 2,8 cm³ trietylamínu pri teplote asi 20 °C. Reakčná zmes sa mieša dvadsať hodím pri teplote asi 20 °C, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie 250 cm³ dietyloxidu, prefiltruje a zahustí pri zníženom tlaku. Takto sa získa 4,7 g terc.butylN-(ortometylbenzilidén)glycinátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 90

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, avšak použitím 1,1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3etoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(2-fluórfenylprolinátu v

166

j.

roztoku 30 cm³ metanolu a 0,12 g hydroxidu draselného rozpusteného v 15 cm³ vody, sa po spracovaní produktu a kryštalizácii z d i izopropy 1 oxidu získa 0,4 g kyseliny (2RS,5SR)-/3-/3/2-/2-terc.butoxykarbony1-5-(2-fluórfenylpyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 180 °C.

(2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonylfeny1)ureido/acetyl/-5-(2-fluórfenyl)prolinát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), avšak použitím 0,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-fluórfenyl)pro1inátu, 0,8 g kyseliny 2-/3-(3-etoxykarbony1 fe n y 1)u r e i do/oct ovej a 0,62 g N,N ' -d i c y k 1 o h e x y 1 k a r b o d i i m i d u v 30 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní sa získa 1,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(2-fluórfenyl)p r o 1 i n á t u vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

A) (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-fluórfenyl)prolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

Suspenzia 5,7 g hydrogénfosforečnanu dvojsodného a 7,7 g 6 % sodíkového amalgamu (v ortuti) v roztoku 4,06 g zmesi oboch epimérov v polohe 4 (2RS,5SR)-terc.b u ty 1 - 5-(2-f 1 uórfeny 1 ) -fenylsulfonylprolinátu v 150 cm³ metanolu sa mieša dvadsať hodín pri teplote asi 20 °C. Reakčná zmes sa potom naleje do 200 cm³ vody a ortuť sa oddelí dekantáciou. Vodná fáza sa extrahuje trikrát 100 cm³ etylacetátu. Organické extrakty sa zlúčia, dvakrát premyjú 100 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 70:30. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 0,4 g (2RS, -5SR)-terc.butyl-5-(2-fluórfenyl)pro1inátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

167 (2RS,5SR)-terc.butyl-5-(2-fluórfenyl)-4-fenylsulfonylprolinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 89 A), avšak použitím 4,8 g te r c . b uty 1-N-(o rtof1uórbenz i 1 idén)g 1 yc inátu, 5 g octanu striborného, 3,4 g feny1 v iny1su 1 fónu a 2,8 cm³ trietylamínu. Po spracovaní a kryštalizácii z dietyloxidu sa získa 8 g (2RS,5SR)-ter c.buty1-5-(2-f1uórfeny1)-4-feny1su1 fony 1prolinátu, ktorý tvorí zmes oboch epimérov v polohe 4.

Teplota topenia: 200 °C.

terc.Buty 1-N-(ortof 1 uórbenzi 1 idén)g 1ycinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 39 B), avšak použitím 2 cm³ ortof1uórbenza1dehydu , 3,35 g terc.buty1 g 1ycinát-hydroch 1 or idu,

2,8 cm³ trietylamínu a 3 g molekulárneho sita 4 Á v 50 cm³ d i chlórmetánu. Po spracovaní získaného produktu sa získa 4,8 g terc.butyl-N-(ortofluórbenzylidén)glycinátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich rekačných stupňoch.

Príklad 91

Volí sa postup, ktorý je analogický v postupom popísaným v príklade 2, použije sa však 1,12 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1(2-am inoacety 1)-5-feny 1 pro 1 inátu a 1,3 cm³ parach1órfeny1 izoky a n á t u v 50 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní surového produktu sa získa 1,2 g (2RS,5SR)-terc.buty1- 1-/2-/3-(4-ch1órfény 1) ur e i do/acety 1/-5-f eny 1 pr o 1 i nátu vo forme pevného amorfného produktu .

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(250 MHz, DMSO De, d v ppm)

1,50(s,9H,(CH₃)₃), , 8 5 ( m , 2 H , C H >) ,

2.2 a 2,4(2m,2H,CH2),

3,25 a 3 , 85(ABX , 2H,CH-N),

4,30(dd, 1 H,CHN),

5,20(dd,1H,CHN), , 3(t, 1 H vymeníte T n ý , N H) ,

7.2 až 7,6(m,9H,aromat. ) ,

168

C s,1 H vymeníte T n ý,N H).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3370, 3065, 3030, 2980, 2930, 2875, 1735, 1595, 1490, 1450,

1545, 1365, 1150, 830, 760, 700.

Príklad 92

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, použije sa však 3,05 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1(2-aminoacety1)-5-feny1pro1 inátu, 1,78 g N,N'-karbony1 d i i m idazolu a 4,5 g (RS)-tetrabuty1amóni um-1 -(3-aminofeny1)etán s u 1 fοη á t u v 100 cm³ 1,2-dichlóretánu. Po spracovaní surového produktu sa získa 0,6 g (2RS,5SR)-1-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/etánsulfonátu draselného (zmes oboch epimérov v polohe 1) vo forme pevného amorfného produktu.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm)

1,6(s + d, 1 2H,CCH₃ a (CH₃)₃) ,

1.8- 2,4(m,4H,2 CH.-,),

3,5(m, 1H,CHS0₃),

3,1 a 3,8(ABX , 1H,CH₂N) ,

4,2(dd,1 H,CHN) ,

5,1(dd , 1H,CHN),

6,2(t,1 H vymeniteľný,MH),

6.8- 7,6(m,9H,aromat.), , 7(š i r . s , i H vymeň i teľný,NH) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm'¹)

3380, 3060, 3025, 2975, 2930, 2875, 1730, 1555, 1490, 1445,

1390, 1360, 1215, 1030, 790, 755, 700.

Príklad 93

169

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), použije sa však 4,95 g (2RS,5SR)-terc.butyl5-feny 1 pro 1 inátu, 5,04 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykarbony 1 f eny1) -ureido/oOtovej a 4,12 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 75 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní surového produktu a kryštalizácii zo zmesi d i izopropy 1 oxidu a d i izopropy 1 acetátu v objemovom pomere 90:10 sa získa 1,2 g (2RS,5SR)-terc.buty1- 1-/2/3-/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu. Teplota topenia: 141 °C.

Kyselina 2-/3-(3-metoxykarbo n y 1 feny1)u re i do/octová sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 1 A), použije sa však 7,5 g glycínu, 8,4 g hydrogénuhličitanu sodného v 150 cm³ vody a 17,7 g mety 1-3-izokyanatobenzoátu . Po spracovaní surového produktu sa získa 14,5 g kyseliny 2-/3-( 3-rnetoxykar bony 1 f e n y 1)ureido/octovej.

Teplota topenia: 215 °C.

Príklad 94

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, použije sa však ** (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3(3-etoxykar bony 1 fény 1)urei do/acety1/-5-feny1pro1 inátu v roztoku 40 cm³ metanolu a 0,33 g hydroxidu draselného v roztoku 20 cm³ vody. Po spracovaní surového produktu sa získa 1,8 g kyse1iny (2S,5R)-3-/3-/2-(3-butoxykarbonyl-5-feny1pyrolidín-1-yl/2-oxoety1/ureido/benzoovej, ktorej analytické údaje sú v súlade s analytickými údajmi pravotočivého enantioméru pripraveného chromatografiou racemického produktu na stacionárnej chirálnej fáze.

(2S,5R)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/ -5-feny 1 pro 1 inát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

6,6 g (2RS,5SR)-terc.buty1 - 1 -/2-/3-(3-etoxykar bony 1 fény 1)ure i do/acety1/-5-feny1pro1 inátu sa rozdelí vysokotlakovou kva170 palinovou chromatografiou na 400 g nosiče, ktorého príprava je popísaná ďalej a ktorý sa nachádza v kolóne s dĺžkou 26 cm a priemerom 6 cm, pričom ako mobilná fáza sa použije zmes hexánu a etanolu v objemovom pomere 70:30 a prietok kolónou je 70 cm³ za minútu. Pri tomto prietoku následne eluuje: 2,9 g (2S,5R)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/ -5-feny1pro1 i nátu, /alfa/²⁰ = +30° ±0,8° (c=O,922, metanol), a

2,8 g (2S,5R)-ter c.buty 1 - 1 -/2-/3-(3-etoxykar bony 1 fen y 1)ure i do/ -acetyl/-5-fenylprolinátu, /alfa/²⁰ - -27° ±0,6° (c=1,213, metanol).

Príklad 95

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, použije sa však 3,5 g (2S,5R)-terc.butyl-1-/2/3-(3-metoxykarbony1 fenyl)ureido/-acetyl/-5-fenylprolinátu v roztoku 60 cm³ metanolu a 0,45 g hydroxidu draselného v roztoku 30 cm³ vody. Po spracovaní surového produktu sa získajú 2,0 g kyseliny (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl)-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureidobenzoovej, ich analytické údaje sú v súlade s analytickými údajmi pravotočivého enantioméru, pripraveného chromatografiou racemického produktu na stacionárnej fáze.

(2S,5R)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 41 A), použije sa však 0,1 g (2S , 5R)-terc.buty1 ty 1/5-feny1pro1 inátu , 0,1 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykarbony1 fény 1)ureido/octovej a 0,08 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 5 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní surového produktu sa získa 0,1 g (2S,5R)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/acety1/-5-feny1pro1 inátu, ktorého analytické údaje sú v súlade s analytickými údajmi pravotočivého enantioméru, pripraveného chromatografiou racemického produktu na stacionárnej chirálnej f áze .

2S,5R)-terc.Butyl-5-fenylprolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K emulzii 0,83 g 2-(S )-ter c.b u ty 1 -5-feny1-de1 tas-py r o 1 inkarboxylátu v zmesi 0,5 cm³ etanolu a 1,5 cm³ vody sa v priebehu 5 minút a pri teplote asi 2 °C pridá roztok 0,14 g borohydridu sodného a 0,07 g uhličitanu draselného v 0,8 cm³ vody. Reakčná zmes sa potom mieša 20 hodín pri teplote asi 20 °C , potom sa pridá roztok 0,14 g borohydridu sodného a 0,07 g uhličitanu draselného v 0,8 cm³ vody. Reakčná zmes sa mieša ešte 70 hodín pri teplote asi 20 °C, potom sa zriedi 25 cm³ vody a extrahuje trikrát 20 cm³ dichlórmetánu. Organické extrakty sa zlúčia, premyjú 10 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 50 °C. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití e Tučného činidla tvoreného dichlórmetánom. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Takto sa získa 0,1 g (2S,5R )-5-terc.buty1-5-feny1pro1 inátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

2-(S)-terc.butyl-5-fenyl-delta-5-pyrolínkarboxylát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,8 g (S)-terc.buty1-2-terc.butoxykar bony 1-am ino-5-oxo-5-fenylpentanoátu v 25 cm³ dichlórmetánu sa pridá pri teplote asi 20 °C 2,3 cm³ kyseliny tri f 1 uóroctové j. Reakčná zmes sa mieša šesť hodín pri teplote asi 20 °C, potom sa k nej pridá 120 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh1 i č i tanú sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, premyje 20 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Takto sa získa 0,S g 2-(S)-terc.butyl-5-fenylde1ta-5-pyro1 í d ínkarboxy 1átu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(S)-terc.butyl-2-terc-butoxykarbonylamino-5-oxofenylpentanoát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

cm

K suspenzii 0,72 g horčíka v 20 cm³ tetrahydrofuránu sa v priebehu 35 minút pridá pri teplote od 20 do 30 °C roztok 2,8 brómbenzénu v 60 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša ešte 145 minút pri teplote asi 24 °C, potom sa k nej pridá v priebehu 20 minút terc.butoxykarbonyl-5-oxo-pyroli d ínkarboxylátu hydrofuránu, udržovaný na teplote asi -75 mieša ešte tri hodiny pri teplote asi -78 na teplotu asi -15 ° C. V cm % vodného roztoku roztok 5,7 g 2-(S)-terc.b u ty 1 - 1 v 80 cm³ t e t r aC. Reakčná zmes sa C, potom sa ohreje priebehu asi 15 minút sa pridá 100 chlpridu amónneho. Vodná fáza sa oddelí dekantáciou a extrahuje trikrát 100 cm³ dietyloxidu. Organické fázy sa zlúčia a dvakrát premyjú 25 cm³ vody, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote asi 50 ° C. Zvyšok sa prečistí kryštalizáciou z 20 cm³ pentánu. Takto sa získa 2,5 g (S)-terc.butyl-2-terc.butoxykarbonylamino-5-oxofenylpentanoátu.

Teplota topenia: 107 °C.

Tento produkt sa môže vyskytovať tiež vo forme 2-(2S,5RS)terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-hydroxy-5-fenylpyrolidínkarboxy1átu.

Teplota topenia: 85 ^ΰ C .

2-(S)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-oxopyrolídínkarboxylát sa môže získať postupom, ktorý popísal A.Ackermann a M. Matthes v Helv.Chim.Acta,73,. 122-132,(1990).

(2S,5R)-5-terc.butyl-1-/2-/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/ace tyl/-5-fenylprolinát sa môže tiež získať nasledujúcim spôsobom .

7,8 g ( 2RS,5SR)-5-terc.buty 1 - í-/2-/3-(3-metoxykar bony 1 fény 1 ) ure i do/acety 1/-5-f eny 1 pr o 1 i nátu sa rozdelí vysokotlakovou kvaplainovou chromatografiou na 400 g nosiče, ktorého príprava je popísaná v predchádzajúcom príklade a ktorý je naplnený v kolóne s dĺžkou 26 cm a priemerom 6 cm, pričom sa ako mobilná zmes použije zmes hexánu a etanolu v objemovom pomere 70:30, pričom pri prietoku mobilnej fázy kolónou 70 cm³/m i n sa

173 postupne eluuje:

3,7 g (2S,5R)-terc.buty1 - 1 -/2-/3-(3-metoxykar bony 1 feny1)ure i do/acetyl/-5-fenylprolinátu, /alfa/²⁰ - +31,4° ±1,2° (c=O,579 %, metanol) a

3,6 g (2R,5S)-terc.buty1 -1-/2-/3-(3-metoxykarbony 1 fény 1)urei do/acetyl/-5-fenylprolinátu, /alfa/²⁰ - -28,2° ±0,8° (c=0,949 %, metanol).

í)

Príklad 96

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade, použije sa však 2,6 g (2R,5S)-terc.butyl-1-/2-/3(3-etoxykarbony1 fény 1)u re i do/acety 1/-5-fen y 1 p r o 1 inátu v roztoku 60 cm³ metanolu a 0,3 g hydroxidu draselného v roztoku 40 cm³ vody. Po spracovaní sa získa 1,3 g kyseliny (2R,5S)-3-/3/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ure ido/benzoovej, ktorej analytické údaje sú v súlade s analytickými údajmi ľavotočivého enantioméru, pripraveného chromatografiou racemického produktu na stacionárnej chirálnej fáze.

Príklad 97

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, použije sa však 3,38 g (2R,5S)-terc.butyl-i/2-/3-(3-metoxykarbonylfenyl)urei do/acety 1/-5-fenylprolinátu v roztoku 60 cm³ metanolu a 0,45 g hydroxidu draselného v roztoku v'20 cm³ vody. Po spracovaní sa získa 2,0 g kyseliny (2R,5S)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoety1/ureido/benzoovej, ktorej analytické údaje sú v súlade s analytickými údajmi ľavotočivého enantioméru, pripraveného chromatografiou racemického produktu na stacionárnej chirálnej fáze.

Príklad 98

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným

174 v príklade 9, použije sa však 1,9 g (2S,5R)-mety 1-3-/3-/2-(2terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenylacetátu v roztoku 60 cm³ metanolu a 0,22 g hydroxidu draselného rozpusteného v 30 cm³ vody. Po spracovaní surového produktu sa získa 0,65 g kyseliny (2S,5R)-metyl-3-/3-/2-(2terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2~oxoetyl/ureido/feny1 octové j .

Teplota topenia: 112 °C.

/alfa/r° - +30,6° ±0,8° (c=1 , metanoi).

U . ₍ (2S,5R)-metyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonylfenyl)pyrolidín-1y1)-2-oxoety1/u re í do/feny1acetát sa môže pripravit postupom podľa príkladu 41 A), použije sa však 1,2 g (2S,5R)-terc.buty1-5-feny1pro 1 inátu, 1,29 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykarbonylmety1 feny1)ure i do/octovej a 1 g N , N '-d icyk 1ohexy1 kar bod i i m idu v 50 cm³ acetón itri 1 u. Po spracovaní sa takto získa 1,9 g (2S, -5R)-metyl-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonylfenyl)pyrolidín-1-yl) -2-oxoety1/urei do/fény 1acetátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2S,5R)-terc . buty 1-5-feny1pro 1 inát sa môže pripravit nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 1,25 g 2-(S)-terc.butyl-5-fenyl-5-delta-pyrolidínkarboxylátu v 50 cm³ etanolu sa pridá 0,02 g oxidu platiničitého. Získaná suspenzia sa mieša 3 hodiny pri teplote asi 20 °C pod atmosférou vodíka (130 kPa). Hydrogenačn.ý katalyzátor sa oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku pri teplote 45 °C. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití, elučnej sústavy tvorenej zmesou d i ch 1órmetánu a metanolu v objemovom pomere 97,5:2,5. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zahustia pri zníženom tlaku. Takto sa získa 1,2 (2S,5R)-terc.buty1-5-fenylprolinátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch .

2-(S)-terc.buty1-5-feny1-5-de1 ta- pyr o 1 i d í n karboxy 1át sa môže

175 pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 3,65 g (S)-terc.buty1-2-terc.butoxykarbonyl-amino-5-oxo-5-fen y 1 pentanoátu v 50 cm³ d i ch 1 órmetánu sa pridá pri teplote asi 20 °C 1,4 cm³ jód t r i met y 1 s i 1 anu. Reakčná zmes sa mieša 20 hodín pri teplote asi 20 °C, potom sa k nej pridá 50 cm³ nasýteného vodného roztoku hydrogénuh 1 i č itanu sodného. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, premyje 20 cm³ destilovanej vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku. Takto sa získa 2,0 g 2-(S)-terc.butyl-5feny 1-5-de 1 ta-pyro 1 i d ínkarboxy 1átu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 99

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, použije sa však 1,93 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1(2-aminoacety1)-5-feny1pro1 inátu a 3,61 g benz y 1-3 - izokyanatobenzoátu v 50 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní sa získa 1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/ -acetylP-5-fenylprolinátu.

Teplota topenia: 75 °C.

Benzyl-3-izokyanatobenzoát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 64 A), použije sa však 27 g benzyl-3-aminobenzoátu v 200 cm³ toluénu, 14,4 cm³ trietylamínu, 2 g uhlia a 12,5 cm³ trichlórmetylchlórformíátu v 200 cm³ toluénu. Po spracovaní sa získa 27 g benzyl-3-izokyanatobenzoátu vo forme oleja, ktorý sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch.

Benzyl-3-aminobenzoát sa môže pripraviť postupom, ktorý popísal H.A.Shonle a kol. v J.Amer.Chem.Soc . , 43,36 1 ( 1 9 2 1 ).

Príklad 100

K roztoku 1,7 g (2RS,5SR)-ety 1 - 1-/2-/3-(3-benzy1oxykarbo176 ny1 feny1)ure ido/acety1/-5-feny1prο 1 inátu v 100 cm³ etanolu sa pridá 0,5 g 5 % paladia na uhlí. Suspenzia sa mieša 20 hodín pri teplote asi 25 °C pod atmosférou vodíka (130 kPa). Hydrogenačný katalyzátor sa oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rekryšta1 i žuje v 80 cm³ etanolu. Týmto spôsobom sa získa 0,7 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2etoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureído/benzoove j .

Teplota topenia: 240 °C.

(2RS,5SR)-etyl-1-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/p rol inát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 41 A), použijú sa však 2 g (2RS , 5SR)-ety1-5-feny1pro1 inátu,

2,99 g kyseliny 2-/3-(3-benzy 1oxykar bony 1 fény 1)ureido/octovej a 2,07 g N.N'-dicyklohexylkarbodiimidu v 180 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní získaného surového produktu sa získa 1,95 g (2RS,5SR)-etyl-1-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/prolinátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina 2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/octová sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 1 A), použije sa však 3,97 g glycínu a 14,62 g uhličitanu draselného v roztoku 90 cm³ vody a 13,4 g benzy1-3-izokyanatobenzoátu v roztoku 70 cm³ 1,4-dioxánu. Po spracovaní produktu sa získa 13 g kyseliny 2 /3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/octovej, ktorá sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-ety1-5-feny1pro1 inát sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 5,5 g (2RS,5SR)-5-fenylprolínu v 50 cm³ etanolu sa po kvapkách pridá 0,5 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej. Reakčná zmes sa potom päť hodín mieša pri teplote asi 80 °C, potom sa ochladí na teplotu asi 20 °C a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa vyberie 50 cm³ vody, jeho pH sa nastaví na hodnotu asi 9 normálnym vodným roztokom hydroxidu sodného, po\π tom sa extrahuje trikrát 100 cm³ etylacetátu. Organické extrakty sa premyjú 50 cm³ nasýteného vodného roztoku chloridu sodného, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia pri zníženom tlaku. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 90:10. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 2,15 g (2RS,5SR)-ety1-5-feny1pro 1 inátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 101

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 100, použije sa však 10,2 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinátu a 1 g 5 % p a 1 a d i a na uhlí v 300 cm³ etanolu. Po spracovaní sa získa 7,1 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyroli d í n-1-y 1)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 236 °C.

Príklad 102

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 100, použije sa však 0,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-5-(3-metylfenyl) -prolinátu v roztoku 50 cm³ etylacetátu v 0,1 g 5 % paladla na uhlí. Po spracovaní sa získa 0,45 g kyseliny (2RS,SSR )-3-/3/2-/2-terc.butoxy karbonyl-5-(3-metylfenyl)pyroli d í n - 1 - y 1)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 208 °C.

(2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/ acetyl/-5-(3-metylfenyl)prolinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 41 A), použije sa však 0,4 g (2RS,5SR)terc.buty 1-5-(3-mety1 feny1)pro 1 inátu, 0,5 g kyseliny 2-/3-(3178 benzy 1oxykar bony 1 fény 1)u re i do/octovej a 0,31 g N,N'-d icyk1ohexy 1 kar bod i i m i du v 20 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní sa získa 0,8 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)urei do/acety1/-5-(3-mety1 fény 1)pro1 inátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-terc.b u ty 1-5-(3-mety 1 feny1)pro 1 inát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 2 A), použije sa však 1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-l-terc.butoxykarbonyl-5-(3-metylfenyl)pro linátu a 0,4 cm³ jódtrimetylsilanu v 40 cm³ chloroformu. Po spracovaní sa získa 0,4 g (2RS,5SR)-terc.buty1-5-(3-mety1 fenyl)prolinátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbony1-5-(3-metylfenyl)pro linát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 90 A), použije sa však 2,4 g d ihydrogénfosforečnanu sodného a 7,63 g sodíkového amalgamu (6 % v ortuti) v roztoku 2,5 g zmesi oboch epimérov v polohe 4 (2RS,5SR)-terc.buty1 - 1-terc.butoxykarbony1 - 5-(3-mety 1 fen y 1)-4-feny1 s u 1 fony1 p r o 1 inátu v zmesi 20 cm³ metanolu a 40 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní sa získa 1 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-(3-metylfenyl)pro linátu vo forme oleja, ktorý sa použije pri nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-(3-metylfenyl)-4feny 1 su 1 fony 1 pro1 inát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,01 g zmesi oboch epimérov v polohe 4 (2RS,— 5SR )-ter c . buty1 - 5-(3-mety1 feny 1 )-4-feny1 s u 1 fony 1pro 1 i nátu v 50 cm³ d i ch 1 órmetánu sa postupne pridá 0,42 g hydrogénuh1 i č i tanú sodného a potom roztok 1,09 g diterc.butyl-dikarbonátu v 20 cm³ d i ch 1órmetánu. Reakčná zmes sa mieša 72 hodín pri teplote asi 20 °C, potom sa pridá 50 cm³ vody. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 2,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-terc.butoxykarbonyl-5-(3-metylfenyl)-4-fenylsulfonyl179 prο 1 i nát u, ktorý tvorí zmes oboch epimérov v polohe 4. Tento produkt má formu oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2 R S,5SR)-terc.butyl-5-(3-metylfenyl)-4-fenylsulfonylprolinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 89 A), použije sa však 4,7 g terc . buty1-N-(metamety1benzy1 idén)g 1 y c inátu, 5 g octanu stieborného, 3,4 feny1 v iny1su1 fónu a 2,8 cm³ trietylamínu. Po spracovaní získaného surového produktu sa získa 6,1 g (2RS,5RS)-terc . buty 1-5-(3-mety1 feny1)-4-feny1 s u 1 fony 1 prolinátu, ktorý tvorí zmes oboch epimérov v polohe 4.

Teplota topenia: 13 9 °C.

terc.Buty1-N-(metamety 1 benzy1 idén)g 1ycinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 89 B, použije sa však 2,4 cm³ metato1ua 1 dehydu , 3,35 g terc . buty 1 g 1 ycinát-hydroch 1 or idu, 2,8 cm³ trietylamínu a 3 g molekulárneho sita 4Ä v 30 cm³ dichlórmetánu. Po spracovaní získaného produktu sa získa 4,7 g terc.buty 1 - N-(metamety 1 benz y 1 idén)g 1 yc inátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 103

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, použije sa však zmes (2RS,5SR)-terc.buty1-1-/2/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-3-fenylprolinátu a príslušného (2RS,3RS) - izoméru v hmotnostnom pomere 85:15 v roztoku 30 cm³ tetrahydrofuránu a 2,4 cm³ normálneho roztoku hydroxidu sodného zriedeného 15 cm³ vody. Po spracovaní sa získa zmes 0,7 g kyseliny (2RS,3SR)-3-/3/-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-3-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej a príslušného (2RS,3SR) - izoméru v hmotnostnom pomere 85:15. Teplota topenia: 225 °C.

(2RS,3SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonyl-3-fenyl)ureido/acety1/-3-feny1pro 1 inát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 41 A), použije sa však 1 g zmesi (2RS , 3SR)-terc . buty 1

180

-3-feny 1 prο 1 inátu a príslušného (2RS , 3SR)izoméru v hmotnostnom pomere 85:15, 1,1 g kyseliny 2-/3-(3-etoxykarbony1 fény 1)ureidooctovej a 0,83 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 30 cm³ tetrahydr of uránu . Po spracovaní sa získa 1,2 g zmesi (2RS,3SR)terc.butyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonyl-3-fenyl)ureido/acetyl/-3feny 1 pro 1 inátu a príslušného (2RS,3SR) izoméru v hmotnostnom pomere 85:15.

Teplota topenia: 154 °C.

(2RS,3RS)-terc.butyl-3-fenylprolinát a (2RS,3SR)-terc.butyl-3-fenylprolinát sa môžu pripraviť postupom popísaným v príklade 1 B), použije sa však 10 g zmesi (2RS,5SR)-3-fenylprolínu a príslušného (2RS,5RS)-izoméru, izobuténu a 3 cm³ kyseliny sírovej v 200 cm³ chloroformu. Po spracovaní a chromatografi i na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50 sa získa 1 g zmesi (2RS,3SR)-terc.butyl-3-fenylp r o 1 i n á t u a príslušného (2 R S , 3 SR)-izoméru v hmotnostnom pomere 85:15 vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch, a 2,5 g zmesi (2RS,3SR)-terc.butyl-3-fenylprolinátu aprí slušného (2RS.3SR)-izoméru v hmotnostnom pomere 85:15 vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-3-fenylprolín a príslušný (2RS,5SR)-izomér sa môžu pripraviť podľa metódami, ktoré popísali Y.N.Belokon a kol. v J.Chem.Soc.,Perkin T r a n s.,1, 2075 (1983) a J-Ríver a G.R.

Marschall v Peptides, Chemistry, Structure and Biology, Proceedings of the E 1 e v e n t h American Peptide Symposium, July-0-14 1989, La Jol la, California, USA, ESCOM, Leiden, 1990.

Príklad 104

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, použije sa však 2,5 g zmesi (2RS,3SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-3-fenylpro181 linátu a príslušného (2RS,3SR)-izoméru v hmotnostnom pomere 80:20 v roztoku 30 cm³ tetrahydrofuránu a 5 cm³ normálneho roztoku hydroxidu sodného zriedeného 1 cm³ vody. Po spracovaní sa získa 1 g zmesi kyseliny (2RS,3SR)-3-/3-/2-(2-ter c.butoxykarbony1 - 1-y 1)-2-oxoety1/ureido/benzoovej a príslušného (2RS,3SR)-izoméru v hmotnostnom pomere 90:10.

Teplota topenia: 200 °C.

(2RS,3RS)-terc.butyl-l-/2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acety1/-3-feny1pro1 inát sa môže získať postupom popísaným v príklade 41 A), použije sa však 2,5 g zmesi (2RS,3SR)-terc.butyl3-fenylprolinátu a príslušného (2RS,3SR)-izoméru v hmotnostnom g kyseliny 2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureiΝ,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 50 cm³ t e tspracovaní sa získa 1,2 g zmesi (2RS,3RS)terc.butyl-1-/2-/3-(3-etoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-3-fenylprolinátu a príslušného (2RS,3$R)-izoméru v hmotnostnom pomere 80:20.

Teplota topenia: 14 °C.

pomere 90:10, 2,7 do/octovej a 2,1 g rahydrofuránu. Po

Príklad 105

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, použije sa však 2,1 g (2S,4S)-terc.butyl-1-/2/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-3-fenylprolinátu v roztoku 30 cm³ metanolu a 0,5 g hydroxidu draselného rozpusteného v 15 cm³ vody. Po spracovaní a kryštalizácii zo zmesi diizopropyloxidu v objemovom pomere 90:10 sa získa 0,55 g k y s e 1iny 3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-4-fenylpyroli d í n-1 - y 1) -2oxoety1/ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 144 °C.

(2S,4S)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/acety1/-3-feny1pro 1 inát sa môže získať postupom popísaným v príklade 41 A), použije sa však 1,2 g (2S,4S)-terc.butyl-4-fenylprolinátu, 1,2 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykarbony 1 fény 1)-urei do/

182

-octovej a 1 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 30 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní sa týmto spôsobom získa 2,1 g (2S,4S)terc.butyl-1-/2-/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-3-fenylprolinátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2S,4S )-terc . buty 1-4-feny1pro1 inát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 1 B), použije sa však 3,4 g (2S,4S)-4-fenylprolínu, izobuténu a 1,5 cm³ kyseliny sírovej v 150 cm³ chloroformu. Po spracovaní sa získa 1,2 g (2S,4S)-terc . buty 1 4-feny1pro 1 inátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2S,4S)-4-feny1pro 1 í n sa môže pripraviť metódami, ktoré popísali J.L.Moniot v Tetrahedron Lett., 27, 151 (1986) a D.

R.Kronenthal a kol. v Tetrahedron Lett. , 3 1 , 1 24 1 ( 1 990).

Príklad 106

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, použije sa však 1,8 g (2S,4R)-terc.butyl-1-/2/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/acetyl/-4-fenylprolinátu v roztoku 30 cm³ metanoiu a 0,21 g hydroxidu draselného rozpusteného v 15 cm³ vody. Po spracovaní a kryštalizácii zo zmesi d i izopropy1oxidu a izopropy1acetátu v objemovom pomere 90:10 sa získa 0,55 g kyseliny (2S,4R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-4-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 140 °C.

(2S,4R)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-metoxykarbonylfenyl)ureido/acety1/-4-feny1pro 1 inát sa môže získať postupom popísaným v príklade 41 A), použije sa však 1 g (2S,4R)-terc.butyl-4-fenylprolinátu, 1 g kyseliny 2-/3-(3-metoxykar bony 1 fény 1)u re i do/octovej a 0,85 g Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 30 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní získaného surového produktu sa takto získa 1,8 g (2S,4R)-terc.but y 1 - 1-/2-/3-(3-metoxykar bony 1 feny1)

183

-ure i do/acety1-4-feny1pro1 inátu vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2S,4R)-terc.buty1-4-feny1pro 1 inát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 1 B), použije sa však 4,4 g (2S,4R)-4-fenylprolínu, izobuténu a 1,5 cm³ kyseliny sírovej v 150 cm³ chloroformu. Po spracovaní sa získa 1 g (2S,4R)-terc.butyl-4fenylprolinátu.

Teplota topenia: 62 °C.

(2S,4R)-4-feny1pro 1 í n sa môže pripraviť metódami, ktoré popísali J.K.Thottath i 1 a J.L.Moniot v Tetrahedron Lett. ,27,151 ( 1 986 ) a D.R.Kronentha1 a kol. v Tetrahedron Lett.,31,124 1 (1990).

Príklad 107

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 9, použije sa však 0,55 g (2RS , 5SR)-terc.buty 1 - 1/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acetyl /-5 ( py rid-2-yl )prolinátu v roztoku 20 cm³ metanolu a 10 cm³ 0,1N vodného roztoku hydroxidu draselného. Po spracovaní sa získa 0,17 g kyseliny (2RS,5SR)-3-/3-./2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-(pyrid-2-yl)pyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovej.

Teplota topenia: 174 °C.

(2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-benzyloxykarbonylfenyl)ureido/acety1/-5-(pyr id-2-y1)pro1 inát sa môže získať postupom popísaným v príklade 2, použije sa však 0,5 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1 -(2-aminoacety1)-5-(pyr id-2-y1)pro1 inátu a 0,45 g benzyl-3-izokyanatobenzoátu v 25 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní sa získa 0,7 g (2RS , 5SR )-terc.buty 1 - 1 -/2-/3-benzy1oxykar bony 1 fény 1) ur e i do/acety 1/-5-(py r i d-2-y 1) pr o 1 i nát u vo forme snehového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2 R S,5SR)-terc.butyl-1-(2-aminoacetyl) — 5 — (pyrid — 2 — yl)p r o 1inát

184 sa môže získať postupom popísaným v príklade 2 A), použije sa však 0,7 g (2RS,5SR)-terc.buty 1 - 1 -(2-terc.butoxykar bony 1 am inoacety 1 ) - 5-(py r i d-2-y 1) pr o 1 i nát u a 0,25 cm³ jódtrimetylsilánu v 30 cm³ chloroformu. Po spracovaní sa získa 0,5 g (2RS,5SR)terc.buty1 - 1 -(2-aminoacety1)-5-(pyr id-2-y1)pro1 inátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5(pyr id-2-y1)pro1 inát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 90 A), použije sa však 4,8 g d ihydrogénfosforečnanu sodného a 1,3 g sodíkového amalgamu (6 % v ortuti) v roztoku 5,5 g zmesi oboch epimérov v polohe 4 (2RS , 5RS)-terc.b u t y 1 - 1 (2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-4-fenylsulfonyl-5-(pyrid-2yl)prolinátu v zmesi 20 cm³ metanolu a 60 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní získaného surového produktu sa takto získa 0,7 g (2RS,5SR)-terc.butyl-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacety 1 ) -5-(pyr id-2-y1) pro 1 inátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5RS)-terc.butyl-i-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-4-fe nylsulfonyl-5-(pyríd-2-yl)prolinát sa môže pripraviť nasledujúcim spôsobom.

K roztoku 2,7 g kyseliny 2-terc . butoxykarbony1 am inooctovej v zmesi 2,2 cm³ trietylamínu a 100 cm³ dichlórmetánu, udržovanej na teplote asi 0 °C, sa pridá 1,5 cm³ ety1 ch 1órformiátu. Reakčné prostredie sa potom mieša 30 minút pri teplote asi 0 °C, potom sa pridá roztok 6 g (2RS,5RS )-terc.buty1-4-fenyΙέ u 1 fony 1-5-(pyr i d-2-y1)pro 1 ínátu v 50 cm³ dichlórmetánu. Reakčná zmes sa mieša dvadsať hodín pri teplote asi 20 °C, potom sa pridá 100 cm³ vody. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, premyje 25 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou cyklohexánu a etylacetátu v objemovom pomere 50:50. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 5,6 g (2RS,5RS)-terc.buty 1 185 á»

1- (2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-4-fenylsulfonyl-5-(pyrid2- y1)pro1 inátu (zmes oboch epimérov v polohe 4) vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,5RS)-terc.butyl-4-fenylsulfonyl-5-(pyrid-2-yl)prolinát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 89 A), použije sa však 4,4 g terc.buty1-N-/(pyr id-2-y1)mety 1én/g 1ycinátu, 5 g octanu strieborného, 3,4 g feny1 v iny1su 1 fónu a 2,8 cm³ trietylamínu v 200 cm³ acetonitrilu. Po spracovaní sa získa 6 g (2RS,5RS)-terc.butyl-4-fenylsulfonyl-5-(pyrid-2-yl)pro1inátu (zmes oboch epimérov v polohe 4) vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

terc.B uty 1-N-/(p yr i d-2-y 1)met y 1én/g 1 yc inát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 89 B), použije sa však 1,4 cm³ 2-pyridy1 karboxa1dehydu, 3,35 g terc . buty 1 g 1 ycinát-hydroch 1oridu, 2,8 cm³ trietyiamínu a 3 g molekulárneho sita 4Á v 30 cm³ dichlórmetánu. Po spracovaní sa získa 4,8 g terc.butyl-N/(pyr id-2-y1)mety 1én/g 1 yc inátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 108

K roztoku 0,65 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)t i azo1idín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenyl/ -propionovej (forma A) v 6 cm³ metanolu sa pridá 1,3 g produktu Oxon v roztoku 8 cm³ destilovanej vody. Reakčná zmes sa mieša 12 hodín pri teplote asi 25 °C a potom zahustí pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou mety 1 énch1 or idu a metanolu v objemovom pomere 90:10. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 0,4 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2(2-fluórfenyl)-1-oxidtiazolidín-3-yl-(1RS,2R,4R)-2-oxoetyl/ure i do/fény 1/propi o novej (forma A) vo forme amorfného produktu.

186

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm, J v Hz) pri 120 °C možno pozorovať zmes dvoch d iastereoizoméro v v pomere 85:15, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

1,32(d,J=7,5,3H,-CH₃),

1,50 a 1 , 5 8(2 s , 9 H celkom,-C(C H ₃1 s majoritného izoméru a majoritného izoméru), 2,85(t,J=12,5,0,85H,1 H od -S-CH₃ pre major i tný i zomér ) ,

3,4-4,4(m,6, 15H, -CH-COO,druhý H od -S-C H 2 pre majoritný izomér, -S C H ₌ majoritného izoméru a N-COCH^-N), 4,8(t,J=8,0,15H,S-CH-N minoritného izoméru), , 3-6,45(m , 1 H,-NHCO-) ,

6,5-6,6(2s,O,15H a O,85H, S-CH-N minoritného izoméru a majoritného izoméru),

6,8(š i r.d,J = 8,1 H,v polohe 4 na CO-NH-Ph-), 7,0-7,6(m,6H,aromat.) ,

7,77 a 8,1O(t,J=3,O,15H a O,85H,v polohe 6 na S-CH-Ph- pre minoritný izomér a pre majoritný izomér),

8,84 a 8 , 96(2 s,0,85 H a O , 1 5H,ArNHCO- pre majoritný izomér a pre minoritný izomér).

Infračervené spektrum (KBr): (charakteristické pásy v cm^-1)

3 90 , pás) , 1150,

3100 až 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 až 1735, 1670, 1615, 1596, 1555, 1460, 1400, 760, 700.

2300 (š i roký 1395, 1370,

Príklad 109

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným

187 v príklade 41, použije sa však 1,85 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(naft-1-yl)tiazolidín-3y 1/-2-oxoety1/ureido/benzoátu a 5,82 cm³ 1M roztoku tetrabuty1amóniumf1uori d u . Týmto spôsobom sa získa 0,47 g kyseliny (2R,4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(naft-1-yl)tiazolidín -3-y1/-2-oxoety1/ureido/benzoovej vo forme pevného béžového produktu .

Teplota topenia: 210 °C.

/alfa/^° = +222° ±5° (c=0,5 %, chloroform) ¹H-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO Ds a niekoľko kvapiek CDsCOOD, d v ppm, J v Hz) 2 rotaméry pri izbovej teplote, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

1,53(s,9H,-C(CH₃)₃),

3,25(dd,J=12 a 7, 1H,1H od S-CH = ),

3,49(dd,J=12 a 6 , 5 , 1H , d r ruhý H od S-CH_a), , 7 ( š i r . d , J = 1 7 , 5 , 1 H , 1 H od N-COCH₂-N),

4,08(d,J-1 7 , 5 , 1 H,druhý H od N-COCH^-N),

5,0 2 ( d d , J = 7,0 a 6,5,1 H,N-CH-COO),

7,O8(s,1 H,S-CH-N ) ,

7,15-8,15(m,11 H,aromat.) .

Infračervené· spektrum (KBr):

(charakter istické pásy v cm^-1)

3390, 3100-3000, 2975, 2930, 1735, 155, 1595, 1555, 1510,

1485, 1400, 1370, 1150, 785, 770.

(2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2(naft-1-y 1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ureido/benzoát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, použije sa však 2,4 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacety1)-2-(naft-1-y 1)-4-1 i a zo 1 i d ínkarboxy1átu a 2,1 g 2tr i met y 1 s i 1 y 1 ety 1-3-izokyanatobenzoátu. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci si 1 ikagélu pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40

188 °C. Takto sa získa 1,85 g (2R,4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2/4-terc.butoxykarbonyl-2-(naft-1-yl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ -ureido/benzoátu (troma A) vo forme béžovej pasty, ktorá sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(naft~1-yl)-4-tiazolidí n kar boxy 1át sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 A, použije sa však (2R,4R)terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2-(naft-1-yl)4-tiazo 1 i d ínkarboxy 1átu a 1,13 cm³ jódt r imety 1 s i 1anu. Takto sa získa 2,43 g (2R,4R)-terc.butyl-3-(2-aminoacetyl)-2-(naft-1yl)-4-tiazolidínkarboxylátu vo forme pevného žltého produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2R,4R)-terc.butyl-3-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-2(naft-1-yl)-4-tiazoliaínkarboxylát sa môže pripraviť postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 B), použije sa však 7,54 g (2RS,4R)-terc.butyl-2-(naft-1-yl)-4-tiazolidínkarboxylátu, 4,23 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctovej a 4,98 g N , N '-d icyk 1ohexy1 ak r bod i i m i d u. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na stĺpci s i 1 i k a g é 1 u pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexanónu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku. Týmto spôsobom sa získa 13,9 g (2RS , 4R )-terc.buty1-3-(2terc.butoxykarbonylaminoacety!)-2-(naft-1-yl)-4-1 i azo 1i d í n kar boxylátu vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(naft-1-yl)-4-tiazolidínl<arboxylát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34 C, použije sa však 20,0 g kyseliny (2RS,4R)-2-(naft-1-y 1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy love j v roztoku 300 cm³ chloroformu, 5,8 cm³ koncentrovanej kyseliny sírovej a prebytku izobuténu. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frak189 cie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 10,15 g (2RS,4R)-terc.buty1-2-(naft-1-y 1)-4-tiazo1 i d ínkarboxylátu vo forme oranžového oleja (zmes izomérov (2R,4R) a (2S,4R), ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (2RS,4R)-2-(naft-1-y 1)-4-tiazo1 i d ínkarboxy1ová sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 D), použije sa však 20,0 g L-cysteínu a 28,5 g 1 -nafty 1 karboxa1dehydu. Získa sa kyselina (2RS,4R)-2-(naft-1-yl)-4-tiazo1idínkarboxylová (36,3 g), ktorá sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch. Teplota topenia: 208 °C.

Príklad 110

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41, použije sa však 0,12 g (4R)-2-trimetylsilyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(5-metyl-2-tienyl)tiazolidíη-3-y1/-2-oxoety1/ureido/benzoátu (forma A) a 0,4 cm³ 1M roztoku tetrabutylamóniumfluoridu. Týmto spôsobom sa získa 0,08 g kyseliny (4R)-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(5-metyl-2-tienyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovej (forma A) vo forme pevného oranžového produktu.

Teplota topenia: 85-90 °C.

¹H-Nukleárne magnet ickorezonančné spektrum:

(300 MHz, DMSO Ds a niekoľko kvapiek CDaCOOD, d v ppm, J v Hz) rotaméry pri izbovej teplote, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

1,5(s,9H,-C(CH₃ ) ₃ ,

3,4 a 3,52 ( 2dd,J = 12 a 6,5, 1H každý, -S-CH₂),

3,96(d , J= 1 7 , 5 , 1 H , 1 H od N-COCH₂-N),

4,05(d,J= 1 7,5, 1 H,d ruhý H od N-COCHs-N), 4,96(t,J=6,5,1H,OOC-CH-N),

6,65(S, 1H,S-CH-N),

6,65(d , 1 =4 , 1 H , H v polohe 4 na tienyle),

7,12(d,J = 4,1 H,H v polohe 3 na tienyle),

190

7,55 a 7,62(2dd,J = 8 a 2, 1H každý,H v polohe 4 a 6 na CO-NH-Ph-),

8,O2(t,J = 2,1H,H v polohe 2 na CO-NH-Ph-).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^-1)

3390, 3100-3000, 2975, 2930, 2830, 2750-2300 (široký pás),

1715, 1695, 1650, 1615, 1595, 1560, 1490, 1425, 1395, 1370,

1150, 800, 785, 755.

(4R)-2-trimety1silyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(5metyl-2-tienyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoát (forma A) sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 41 A), použije sa však 0,38 g (2 R S,(4R)-terc.butyl-2-(5-metyl-2-tienyl)-4-t i azo1idínkarboxylátu a 0,45 g kyseliny 2-/3-/3-(2-tr i met y 1 s i 1 y 1etoxykar bony 1)feny1/ure i do/octové j a 0,30 g N , N '-d icyk1ohexy1karbodi i m idu. Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,12 g (4R)-2-t r i mety 1silyletyl-3-/3-/2-/4-terc.butoxykarbonyl-2-(5-metyl-2-tieny1)tiazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ureido/benzoátu (forma A) vo forme pevného ž 1 tooranžového produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R)-terc.butyl-2-(5-metyl-2-tienyl)-4-tiazolidínkarboxylát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 48 B), použije sa však 1,0 g (2RS,4R)terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(5-metyl-2-tienyl)-4-tiazo1 idínkarboxylátu (forma A) a 0,38 cm³ jódtri mety 1 s i 1anu . Získa sa (2RS,4R)-terc.butyl-2-(5-metyl-2-tienyl ) - 4-t i azo1idínkarboxylátu (0,38 g) vo forme žltého oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných sstupňoch.

(4R)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbonyl-2-(5-metyltienyl)-4-tiazo 1 idínkarboxy1át sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analo191 g i ck ý so spôsobom popísaným v príklade 48 C), použije sa však 2,97 g kyseliny (4R)-3-terc.butoxykar bony 1-2-(5-mety1-2-tienyl)-4-tiazolidínkarboxylovej (forma A), 1,72 g paratoluénsulfony 1 ch 1 or idu a o,67 g terc.butano1 u. Získaný surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 30:70. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa (4)-terc.butyl-3-terc.butoxykarbony1-2-(5-metyltienyl)4-tiazo1 i d ínkarboxy 1át (1,0 g) (forma A) vo forme oranžového oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Kyselina (4R)-terc.butoxy-3-terc.butoxykarbonyl-2-(5-metyl-2tieny1)-4-1 iazo1 i d í n kar boxy 1 ová (forma A) sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 48 D), použije sa však 2,7 g kyseliny (2RS,4R)-2-(5-metyl-2tienyl)-4-tiazolidínkarboxylovej, 11,9 cm³ 1N vodného roztoku hydroxidu sodného a 2,6 g d iterc.buty 1 d í karbonátu . Takto sa získa 3,0 g kyseliny (4R)-3-terc.b utoxykar bony 1-2-(5-mety 1-2tienyl)-4-tíazolidínkarboxylovej (forma A) vo forme žltého pevného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

(2RS,4R )-2-(5-mety 1 - 2-1 ieny1)-4-ti a zo 1 i d ínkarboxy 1ová sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 34 0, použije sa však 10,0 g L-cysteínu a 11,3 g (5-mety1-2-tieny1)karboxa1dehydu. Týmto spôsobom sa zsíka 7,86 g kyseliny (2RS,4R)-2-(5-metyl-2tieny1 )-4-tiazo1 i d ínkarboxy 1 ovej, ktorá sa použije v nasledujúcich rekačných stupňoch.

Teplota topenia: 178 °C.

Príklad 111

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 84, použije sa však 0,88 g benzyl-2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/u192 r e i do/fény 1/propionátu (forma B) v roztoku 50 cm³ etylacetátu a 0,22 g 10 % paladia na uhlí. Po spracovaní sa získa 0,5 g kyseliny 2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyro1 i d í n-1-)-2-oxoety1/urei do/fény 1/propionovej (forma B). Teplota topenia: 120 °C.

/alfa^²° - +49,8° +0,8° (c=O,53 %, metanol).

Benzyl-2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyroli d í n-1-y 1)-2-oxoety1/urei do/feny1/propionát (forma B) sa môže získať spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, použije sa však 0,79 g (2 S,5R)-1erc.b uty 1 - 1-am inoacetyl )-5-fenylpropionátu a 0,8 g benzy 1-2-(3-izokyanatofeny1)-propionátu (forma B) v 40 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní sa získa benzyl-2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/propionát. Teplota topenia: 75 °C.

(2S,5R)-terc.butyl-1-(2-aminoacetyl)-5-fenylprolinát sa môže získať spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2A, použije sa však 1,22 g (2S , 5R)-terc.buty 1 - 1 -(2terc.butoxykar bony 1 am inoacety1)-5-feny1pro 1 inátu, 0,45 cm³ jódtrimety1 s 11anu v roztoku 30 cm³ bezvodého chloroformu. Po spracovaní získaného surového produktu sa takto získa 0,79 g (2S,5R)-terc.butyl-1-(2-amínoacetyl)-5-fenylpro1i n á t u vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich rekačných stupňoch.

(2S,5R)-terc.butyl-1-(2-terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinát sa môže získať postupom popísaným v príklade 2B) , použije sa však roztok obsahujúci 8 g (2S , 5R )-terc.buty1-5-fenylprolinátu, 5,7 g kyseliny 2-terc.butoxykarbonylaminooctovej a 6,7 Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimidu v 75 cm³ bezvodého acetonitrilu. Po spracovaní sa týmto spôsobom získa 10,5 g (2 S , 5R)terc.butyl-1-(2terc.butoxykarbonylaminoacetyl)-5-fenylprolinátu .

Teplota topenia: 136 °C.

/alfa^²° = +19,1° ±0,8° (c=0,64 %, metanol).

193

Príklad 112

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, použije sa však 2,5 g (2S,5R)-terc.butyl-1-(2-aminoacety 1)-5-feny1pro1 inátu, 5 g (RS)-tetrabuty1amón iummetánsulfonátu v 60 cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní sa získa 0,23 g (2S,5R)-1-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/etánsulfonátu draselného (zmes oboch epimérov v polohe i) vo forme pevného amorfného béžového produktu.

/alfa^²° = +20,7° ±0,9° (c=0,55 %, metanol).

(RS)-tetrabutylamónium-1-(3-izokyanatofenyl )etánsulfonát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 21, použije sa však 4,5 g (RS)-tet rabuty 1amón i um-1 -(3-aminofe n y 1)etáns u 1 fonátu v 40 cm³ toluénu, 0,2 g uhlia a 1,21 cm³ tri ch 1 órmety 1 for m i á t u. Po spracovaní surového produktu sa získa 5 g (RS)-tetrabuty1amóni um-1 -(3-izokyanatofeny1)etánsu 1 fonátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 113

Volí sa postup, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 2, použije sa však 2,6 g (2S,5R)-terc.butyl-1-(2-aminoacety 1 )-5-feny1pro1 inátu, 4,8 g tetrabuty1amóniummetánsu1 fonátu v 6o cm³ tetrahydrofuránu. Po spracovaní sa získa 0,21 g (2S,5R)-1-/3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín1-y 1)-2-oxoety 1/u r e i do/fen y 1/metáns u 1 fo n át u draselného vo forme pevného amorfného béžového produktu.

/alfa/j²° = + 18,7° ±0,8° (c=O,63 %, metanol)

Tetrabuty1amóni um-(3-izokyanatofeny1)metánsu1 fonát sa môže pripraviť postupom popísaným v príklade 21, použije sa však 10 g (RS)-tetrabuty1amóni um-(3-aminofeny1)metán s u 1 fonátu v 80 cm³ toluénu, 0,49 g uhlia a 2,85 cm³ tri ch 1órmety1 ch 1órformiátu. Po spracovaní surového produktu sa takto získa 11 g tetrabu194 ty 1 amóni um-(33-izokyanatofeny1)metán s u 1 fonátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 114

Do banky s obsahom 1,38 g benzyl-2-/3-/3-/2-(2R,4R)-4terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoety 1/u r e i do/fe n y 1/p ropi onátu (forma B), 0,85 g formiátu amónneho a 1,38 g 10 % paladia na uhlí sa poamly pod atmosférou inertného plynu pridá 20 cm³ metanolu. Reakčná zmes sa zahrieva na teplotu varu pod spätným chladičom 1 hodinu, potom sa ochladí na teplotu asi 25 °C. Hydrogenačný katalyzátor sa potom odstráni filtráciou a filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Získaný zvyšok sa rozpustí v 20 cm³ 0?1N vodného roztoku hydroxidu sodného a dvakrát premyje 10 cm³ dietyloxidu. pH vodnej fázy sa nastaví na hodnotu 2 pridaním 1N vodného roztoku kyseliny sírovej. Vlúčená zrazenina sa oddelí filtráciou, dvakrát premyje 10 cm³ vody a vysuší na vzduchu. Týmto spôsobom sa získa 1,0 g kyseliny 2-/3-/3-2/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluórfenyl)tiazolidín3-y1/-2-oxoety1/ureido/feny1/propionovej (forma B).

Teplota topenia: 130 °C.

/alfa^²° - +82° ±2° (c=O,7O7 0, DMF§ .

Benzyl-2-/3-/3-2/-(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluórfeny1)t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ureido/feny1/propíonát sa môže pripraviť spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 34, použije sa však 2,5 g (2R,4R)-4-terc.butyl3-(2-aminoacetyl-2-(2,3-difluórfenyl)-4-tiazo1idínkarboxylátu (forma B). Surový produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a cyklohexánu v objemovom pomere 40:60. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Týmto spôsobom sa získa 1,8 g benzyl-2-/3-/3-2/-(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonýl-2(2,3-difluórfenyl)tiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/ureido/fenyl/pro195 pionátu (forma B) vo forme amorfného produktu, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

Príklad 115

Roztok 2,1 g c i s-terc.buty1-/3-/3-2-/-(2,5-di fény 1pyro 1 ιό i ny 1)-2-oxoety 1/ure i do/f eny 1/mety 1 énam i noxyacetátu v 10 cm³ kyseliny t r i f 1uóroctovéj sa mieša dve hodiny pri teplote 20 °C, potom sa reakčná zmes zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 50 cm³ vody, prefiltruje sa, premyje trikrát 15 cm³ vody a vysuší pri teplote asi 20 °C. Takto získaný produkt sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou dichlórmetánu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia pri zníženom tlaku a pri teplote asi 35 °C. Po rekr y š ta 1 i záci i z acetonitrilu sa takto získa 1 g kyseliny c i s-/3-/3-2/-(2,5-di fenylpyro1idín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/metylénaminooxyoctove j .

Teplota topenia: 194 °C.

cis-terc.butyl-/3-/3-2/-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ -ure ido/feny1/mety 1énaminoxyacetát sa môže získať spôsobom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 3, použije sa však 4,2 g cis-1-(2-aminoacetyl)-2,5-difenylpyrolidínu, 1,78 g Ν,Ν'-karbonyldiimidazolu a 2,5 g terc.butyl-(3-aminofeny 1 )mety lénaminoxyacetátu v 60 cm³ 1 , 2-di ch 1óretánu. Po spracovaní surového produktu sa takto získa 2,1 g cis-terc.butyl/3-/3-2-/-(2,5-difeny1pyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/mety1énaminoxyacetátu vo forme pevného amorfného béžového produktu.

terc.Butyl-(3-aminofenyl)metylénaminoxyacetát sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

K roztoku7,5g terc.buty1-(3-ni t rofe n y 1)mety 1 énaminoxya196 cetátu v 100 cm³ etanolu sa pridá 0,75 g oxidu p 1ati n i č itého. Suspenzia sa mieša jednu hodinu pri teplote asi 20 °C pod atmosférou vodíka (130 k P a) . Hydrogenačný katalyzátor sa oddelí filtráciou, filtrát sa zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 45 °C. Zvyšok sa rozpustí v 50 cm³ etylacetátu a organická fáza sa premyje 50 cm³ vody, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí pri zníženom tlaku. Takto sa získa 6,2 g terc.buty1-(3-aminofeny 1 )mety 1 énaminoxyacetátu vo forme oleja, ktorý sa použije v nasledujúcich reakčných stupňoch.

terc.Buty1 -(3-nitrofeny1)mety1énaminoxyacetát sa môže získať nasledujúcim spôsobom.

Roztok 4,3 g 60 % hydridu sodného vo vazelíne sa zbaví tuku premytím dvomi dávkami 50 cm³ hexánu. Potom sa pridá 100 cm³ tetrahydrofu ránu a suspenzia sa ochladí na teplotu asi 5 °C, potom sa do nej zavedie po kvapkách roztok 4,98 g 3-nitrobenzaldoxímu v 20 cm³ tetrahydrofuránu. Reakčná zmes sa mieša niekoľko hodín pri teplote 25 °C, potom sa pridá roztok 6 g terc.butylbrómacetátu v 5 cm³ tetrahydrofuránu a v miešaní sa pokračuje jednu hodinu pri teplote asi 25 °C. Reakčná zmes sa potom naleje do zmesi 200 cm³ vody a 100 cm³ etylacetátu. Organická fáza sa oddelí dekantáciou, vysuší nad síranom horečnatým a zahustí do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote asi získa 7,5 g terc.butyl-(3-nitrofenyl)metylén40 °C. Takto sa aminooxyacetátu . Teplota topenia:

'C .

3-Nitrobenzaldoxím sa môže pripraviť metódou, ktorú popísal T.M.Opryshko a kol. v I z v.Vy ssh.Uchebn.Zavea.,Khi m,Khi m.Tekhnol. ,3 1 ,53( 1 988 ) .

Príklad 116

Postupom, ktorý je analogický s postupom popísaným v príklade 108, avšak použitím 0,5 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/( 2R,4R)197

4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidín-3-/-2-oxoetyl/ -ureido/feny1/propionovej (forma B) a 1,0 g produktu Oxon, sa získa surový produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou metylénchloridu a metanolu v objemovom pomere 90:10, pričom sa zachytávajú frakcie po 10 cm³. Frakcie 15 až 19 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C . Takto sa získa 0,2 g kyseliny 2-/3-/3-/2-/(1RS,2R,4R)-4-terc,butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)-1-oxidtiazolidín-3-/-2-oxoetyl/-ureído/feny1/propionovej (forma B) vo forme amorfného produktu. Frakcie 9 až 14 sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 40 °C. Takto sa získa 0,1 g zmesi kyseliny 2-/3-/3-/2-/(1RS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl) -1-oxidtiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/-ureido/fenyl/propionovej (forma B) a kyseliny 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbony 1 -2-(2-f1uórfenyl)-1-dioxidtiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/-ureido/fenyl/propionovej (forma B).

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO De, d v ppm, J v Hz) pri 120 °C možno pozorovať zmes dvoch d iastereoméro v v pomere 88:12, charakteristické chemické posuny pri 120 °C:

, 3 2 ( d , J = 7 , 5 , 3 H ,-CHs) ,

1,50 a 1,58(2s,9H ce1 kom,-C(CHa)3 majoritného izoméru a minoritného izoméru), , 8 5 (t, J = 1 2 , 5 , 0,38H,1H od -S-CHs pre majoritný i zomér ) ,

3,4-4,4(m,6, 1 2H,-CH-COO,druhý H od -S-CH ₌ pre majoritný izomér,-S-CH2 minoritného izoméru a N-COCH2-N),

4,8(t,J = 8, 0, 12H, S-CH-N minoritného izoméru),

4,97(dd,1=12,5 a 5,0 0,88H, S-CH-N majoritného izoméru),

6,3 až 6,45(m , 1 H,-NHCO- ) ,

6,5 a 6,6(2s,0,12H a 0,88H,S-CH-N minoritného izoméru a majoritného izoméru),

198

6,8(š i r.d,J = 8,1 H,v polohe 4 na CO-NH-Ph-), ,0-7,6(m,6H,aromat.),

7,77 a 8,10(t, J = 8, O,12H a 0,88H, v polohe 6 na S-CH-Ph- pre minoritný izomér a pre majoritný i zomér ) ,

8,84 a 8,96(2s, O,88H a O,12H,ArNHCO, pre majoritný izomér a pre minoritný i zomér).

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm^{- 1})

3380, 2975, 2930, 1650-2250 (široký pás), 1735, 1650, 1610,

1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 1050, 760, 700.

Kyselina 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2fluórfenyl)-1-dioxidtiazo1idin-3-yl/-2-oxoetyl/-ureido/feny1/propionová (forma B) sa oddelí zo zmesi kyseliny 2-/3-/3-/2-/ -(1R S,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)-1-oxidtiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/-ureido/fenyl/propionovej (forma B) a kyseliny 2-/3-/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)-1-dioxidtiazolidín-3-yl/-2-oxoetyl/-ureido/fenyl/propio novej (forma B) chromatograficky na silikagéle pri použití elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a metanolu v objemovom pomere 95:5. Frakcie eluátu obsahujúce požadovaný produkt sa zlúčia a zahustia do sucha pri zníženom tlaku a pri teplote 30 °C. Týmto spôsobom sa získa 0,02 g kyseliny 2-/3/3-/2-/(2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)-1-dioxid t iazo1 i d íη-3-y1/-2-oxoety1/ure i do/fény 1/propi onovej (forma B) vo forme amorfného produktu.

Ή-Nukleárne magnetickorezonančné spektrum:

(200 MHz, DMSO D_e, d v ppm)

1,3(d,3H,-CH₃), ,5(s,9H,-CH₃)₃),

3,6(m,2H,CH₃-S0₃),

4,0-4,3(m,3H,Ar-CH-COO a N-C00CH₃-N), 4,8(šir.t, 1H,N-CH-C00) ,

6,4(šir .t, 1H,-NHCO-),

199 , 5( S , 1Η,S-CH-N),

6,8(š i r .1 d,1 H, v polohe 4 na CO-NH-Ph-), 7,1-7,8(m,6H,aromat. ) ,

8,1(š 1 r.t,1 H,v polohe 6 na S-CH-Ph-), 8,8(šir.s,1H,ArNHCO-) .

Infračervené spektrum (KBr):

(charakteristické pásy v cm¹)

3380, 2975, 2930, 2650-2250 (široký pás), 1735, 150, 1610,

1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1345, 1230, 1150, 760, 700, 550.

Liečivá podľa vynálezu tvorí zlúčenina všeobecného vzorca I vo voľnej forme alebo vo forme adičnej soli s farmaceutický prijateľnou kyselinou, a to samotnou alebo vo forme kompozície, v ktorej je združená s ľubovoľnou inou farmaceutický kompatibilnou látkou, ktorá môže byť inertná alebo fyziologicky účinná. Liečivá podľa vynálezu sa môžu podávať perorálne, parenterálne, rektálne alebo topicky.

Ako pevné kompozície pre perorálne podanie sa môžu použiť tablety, pilulky, prášky (želatínové kapsle, vrecká) alebo granule. V týchto kompozíciách je účinná látka zmmiešaná s jedným alebo niekoľkými inertnými riedidlami, ako je škrob, celulóza, laktóza alebo oxid kremičitý, a to pod argäonovou atmosférou. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať aj iné látky ako riedidlá, ako je napríklad jedno alebo niekoľko mazív, ako je stearát horečnatý alebo mastenec, farbivo, zapúzdrovaci e činidlo (dražé) alebo lak.

Ako kvapalné kompozície pre perorálne podanie, sa môžu použiť roztoky, suspenzie, emulzie, sirupy a elixíry, obsahujúce inertné riedidlá, ako je voda, etanol, glycerol, rastlinné oleje alebo parafínový olej. Tieto kompozície môžu obsahovať aj iné látky ako riedidlá,' ako sú napríklad zmáčadlá, sladidlá, zahusťovadlá a aromati žujúce a stabilizujúce látky.

Sterilnými kompozíciami pre parenterálne podanie výhodne

200 môžu byť vodné alebo nevodné roztoky, suspenzie alebo emulzie. Ako rozpúšťadlo alebo vehikulum sa môže použiť voda, propylénglykol, po 1yety1éng 1 yko1, rastlinné oleje, najmä olivový olej, injikovateľné organické estery, napríklad e t y 1 o 1 e á t, alebo ďalšie vhodné rozpúšťadlá. Tieto kompozície môžu tiež obsahovať prísady, najmä zmáčadlá, izotoni z ujúce činidlá, emulgačné činidlá, dispergančé činidlá a stabilizačné činidlá. Sterilizácia sa môže uskutočniť niekoľkými spôsobmi, napríklad filtráciou cez aseptizujúci filter, zabudovaním stabilizačného činidla, ožiarením alebo zahriatím. Tieto kompozície sa môžu pripraviť aj vo forme pevných sterilných kompozícií, ktoré môžu byť rozpustené v okamihu použitia v sterilnej vode alebo v ľubovoľnom inom i n j i kováte ľnom sterilnom prostredí.

Kompozíciami pre rektálne podanie sú čipky alebo rektálne kapsle, ktoré obsahujú okrem účinnej látky pomocné farmaceutické látky, ako je kakaové maslo, po 1 osyntetické glyceridy alebo polyetylénglykoly.

Kompozíciami pre topické použitie môžu byť napríklad krémy, lotiony, ústne dezinfekčné prostriedky, nosné kvapky a 1ebo aerosóly.

V humánnej medicíne sú zlúčeniny podľa vynálezu zvlášť vhodné na liečenie a prevenciu porúch združených s CCK a gastrinom na úrovni nervovej sústavy gastrointestiná1 neho traktu. Tieto zlúčeniny sa teda môžu použiť pri liečení alebo prevencii psychóz, stavov úzkosti, Parkinsonovej choroby, pozdnej diskinézy, syndrómu iritovateľnej časti slepého čreva, akútnej pankreati t ídy, vredov, porúch intestiná1 ne j motility, niektorých nádorov senzibilných voči CCK, porúch pamäti, ako analgetiká, ako zosilujúce činidlá analgetickej účinnosti narkotických a nenarkotických analgetík a ako regulátory chuti do jed1 a.

Podávané dávky budú závisieť od požadovaného účinku, doby pôsobenia a spôsobu podania. Tieto dávky sa všeobecne pohybujú

201 medzi 0,05 a 1 g na deň pri perorálnom podaní dospelým osobám pri unitárnych dávkach pohybujúcich sa od 10 do 500 mg účinnej látky.

Zvyčajne bude režim podávaných dávok stanovený ošetrujúcim lekárom v závislosti od veku, hmotnosti a všetkých ďalších faktorov liečeného pacienta.

V nasledujúcej časti popisu sú uvedené príklady týchto kompozícií podľa vynálezu.

Príklad A

Obvyklou technikou sa pripravia želatínové tobolky s obsahom účinnej látky 50 mg, ktorá má nasledujúce zloženie:

Kysel ina (2 RS,5SR )-3-/3-/2-(2-terc. butoxykarbonyl-5-fenylpyroli d í n- 1-y 1)-

2-oxoetyl/ureido/-3-fenylbenzoová	50 mg
Celulóza	18 mg
Laktóza	55 mg
Koloidný oxid kremičitý	1 mg
Nátriumkarboxymetylškrob	10 mg
Mastenec	10 mg
Stearát horečnatý	1 mg

P r í k 1 a d B

Obvyklou technikou sa pripravia tablety s obsahom účin-

nej látky 50 mg s nasledujúcim zložením:
Kyselina (2R,5S)-3-/2-/2-(2-terc.- butoxykarbonyl-5-fenylpyroli d í n- 1 - y 1)- 2-oxoetyl/ureido/benzoová	50	mg
Laktóza	104	mg
Celulóza	40	mg

202

Po 1 yv i don

Nátriumkarboxymetyl škrob

Mastenec

Stearát horečnatý

Koloidný oxid kremičitý

Zmes hydroxymety1ce 1 u 1 ózy, glycerínu a oxidu titaničitého v pomere 72:3,5:24,5 v dostatočnom množstve na dosiahnutie celkovej hmotnosti ovrstvenej tablety

Príklad C

Pripraví sa injikovateľný roztok s obsahom 10 mg s nasledujúcim zložením:

Kyselina (2R,4S)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazoli d í n- 3-y 1 ) 2-oxoetyl/ureido/fenyloctová

Kyselina benzoová

Benzy1akoho1

Benzoát sodný

Etanol (95 %)

Hydrox i d sodný

Propylénglykol

Voda doplnitna mg 22 mg 10 mg mg 2 mg

245 mg.

účinnej látky mg 80 mg 0,06 cm³ 80 mg 0,4 cm³ 24 mg 1,6 cm³ 4 cm³ .

203

Claims (14)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   Zlúčeniny všeobecného vzorca I ^R1

   CO-CH—NH-CO-R3 v ktorom buď R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu,

   SO, skupinu S O - , skupinu CHOH alebo atóm síry,/ mená pyridylovú skupinu prípadne substituovanú alebo niekoľkými alkylovými skupinami, furylovú prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými vými skupinami, tienylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, chinolylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, naftylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami, indolylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmí zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, monoalkylamino-skupinu, d i a 1 k y 1 am ino-skupi n u, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -CO-NRtRs, skupinu - N H-C 0-C H 3 , trifluórmetylovú skupinu a trifluórmetoxy-skupinu a R s znamená atóm vodíka, skupinu 'R 1 z n a jednou skupinu alk ylo204 alebo alebo

   R 2

   R znamená metylénovú skupinu, R i znamená atóm vodíka a R s znamená fenylovú skupinu,

   R znamená skupinu CHRe, Ri a Rs každý znamená atóm vodíka , znamená alkoxykarbonylovú skupinu, cykloalkyloxykarbonylovú skupinu, cykloalkylalkyloxykarbonylovú skupinu, skupinu -CONRoR,o alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej alkylovú skupinu, alkoxyskupinu a hydroxy-skupinu, znamená fenylovú skupinu (prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxyskupinu a alkyltio-skupinu), naftylovú skupinu, idolylovú skupinu, chinolylovú skupinu alebo fenylamino-skupinu, ktorej fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, a l koxy-skupinu, alkyltio-skupinu, tri f l uórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxy-skupinu, nitro-skupinu, amino-skupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, karbamoylovú skupinu, hydroxyiminoalkylovú skupinu, alkoxy i m i noalkýlovú skupinu, hydroxyaminokarbonylovú skupinu, alkoxyaminokarbonylovú skupinu, a l koxyaminokarbonylovú skupinu, tetrazol-5-yl-skupinu, tetrazol-5-yl-alkýlovú skupinu, tri f l uórmety l sulfónamido-skupinu, alky lsulfτη y l o v ú skupinu, mono- alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, sulfo-skupinu, skupinu -alk-O-CO-alk, skupinu a l kCOOX , skupinu -alk-O-alk, skupinu -alk'-COOX, skupinu

   -O-alk-COOX, skupinu skupinu -alk-SOsH, vo

   -CH=CH-COOX, skupinu -CO-COOX, forme soli, skupinu -CH=CH-alk', skupinu -C(=NOH)-COOX, skupinu -S-alk-COOX, skupinu -0CHs-alk'-COOX, skupinu -CX=N-O-alk-COOX, skupinu -alkN(OH)-CO-alk alebo 2,2-dimetyl-4,6-dioxo-1,3-dioxán-5ylovú skupinu,

   205

   R A 206

   Rs

   Ry

   Rs alebo

   R₉ alebo

   X alk znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, znamená fenylovú skupinu, znamená atóm vodíka alebo alkylovú, fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentm i zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a a 1ky11 i o-skup i nu, znamená alkylovú, fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu, prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a alkyltio-skupinu ,

   Ry a Rs tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtený alebo nenasýtený, mono- alebo polycyklický heterocyklus so 4 až 9 atómami uhlíka a jeden alebo niekoľko heteroatómov (Ο,Ν), pričom tento heterocyklus je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovým i skupinami, znamená atóm vodíka alebo alkylovú, cykloalkylalkylovú, cyk 1oa1ky1ovú , fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a alkyltio-skupinu , znamená alkylovú, cykloalkylalkylovú, cyk 1oa1ky1ovú, fenylalkylovú alebo fenylovú skupinu prípadne substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov a alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu a alkyltio-skupinu,

   R s a R i o tvoria spolu s atómom dusíka, na ktorý sa viažu, nasýtený alebo nenasýtený mono- alebo polycyklycký heterocyklus so 4 až 9 atómami uhlíka a jeden alebo niekoľko heteroatómov (O,N,S), pričom tento heterocyklus je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkýlovým i skupinami, znamená atóm vodíka, alkylovú skupinu alebo fenylalkylovú skupinu, znamená alkylovú alebo alkylénovú skupinu a

   206 a 1 k' znamená hydroxyalkylovú skupinu, hydroxyalkylénovú skupinu, a 1koxya1ky1ovú skupinu alebo a 1koxya1ky1énovú skupinu, pričom alkylové, alkylénové a alkoxylové skupiny a alkylové, alkylénové a alkoxylové zvyšky obsahujú 1 až 4 atómy uhlíka v priamom alebo rozvetvenom reťazci, acylové skupiny a zvyšky obsahujú 2 až 4 atómy uhlíka a cyk 1oa1ky1ové skupiny a zvyšky obsahujú 3 až 6 atómov uhlíka,, a ich soli a ich racemické zmesi a enantioméry, pokiaľ uvedené zlúčeniny obsahujú aspoň jedno asymetrické centrum.
2. 2 1 2 •O-Si(3'

   -0\ •CZ I ^{ά J ά} T ¹ °H Č₆H₅ •O-Sí(R)₃ ^{d 0} v ktorej všeobecné substituenty R', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, a R, ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú alkylové skupiny obsahujúce 1 až 10 atómov uhlíka, Gi znamená benzylovú skupinu prípadne substituovanú jednou alebo niekoľkými n i t ro-skupinami a n znamená celé číslo 3 až 13.

   2. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, atóm síry alebo skupinu SO, R i znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, R : znamená fenylovú alebo a 1koxykar bony 1ovú skupinu, R₄ a R₅ znamenajú atóm vodíka a Rs znamená fenylamino-skupinu, ktorej fenylovú jadro je substituované karboxy-skupinou , skupinou -alk-COOH, skupinou -S-alk-COOH, hydroxya 1 kýlovou skupinou, skupinou alk' -COOH alebo skupinou alk-SOs^-.
3. 3. Zlúčeniny podľa nároku 1 všeobecného vzorca I z množiny zahrňujúcej (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-(3-((RS)-í-hydroxyetyl)fenyl)ureido/acetyl/-5-fenylprolinát, kyse1inu 2-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyro 1 i d í n-1-y 1)-2-oxoety1/ure i do/feny1/propi onovú (forma B), kyselinu (2RS,5SR)-/3-/3-/2-(2~terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyro lidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyltio/octovú, kyselinu (2R,4R)-/3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluór207 tiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctovú, kyselinu 2-/3-/3-/2-((2R,4R)-2-terc.butoxykarbonyl-2-(2-fluórfenyl)tiazolidin-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/propionovú (forma B) .

   (RS)-1-/3-/3-/2-((2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/etánsulfonát draselný, zmes foriem A a B, (RS)-1-/3-/3-/2-((2S,5R)-2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/etánsulfonát draselný, (2S,5R)-1-/3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyrolidín-1yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl/metánsulfonát draselný, kyselinu (2S,5R)-3-/3-/2-(2-terc.butoxykarbonyl-5-fenylpyro1 i d í n- 1 -y 1)-2-oxoetyl/ureido/benzoovú, kyselinu (2RS,5SR)-3-/3-/2-/2-terc.butoxykarbonyl-5-(2-fluórfenyl)pyrolidín-1-yl/-2-oxoetyl/ureido/benzoovú, kyselinu cis-3-/3-/2-(2,5-difenylpyrolidín-1-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovú, kyselinu (2RS,5SR)-3-/2-/2-(2-hydroxyfenyl)-5-fenylpyrolidín1-yl)-2-oxoureido/fenylocto.vú, kyselinu (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyloctovú, kyselinu (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-fenyltiazo1idin-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/benzoovú, kyselinu 2-/3-/3-/2-((1RS,2R,4R)-4-terc.butoxykarbonyl-2-(2fluórfenyl)-1-oxid-tiazolidín-3-yl)-2-oxoetyl/ureido/fenyl /pro pionovú (forma A),

   208 kyselinu (2R,4R)-3-/3-/2-(4-terc.butoxykarbonyl-2-(2,3-difluórfenyl ) t i azo 1 idín-3-yl )-2-oxoetyl/ureido/fenyloctovú a (2RS,5SR)-terc.butyl-1-/2-/3-/3-(1-hydroxyiminoetyl)-(E)-fenyl) ureido/acetyl/-5-fenylprolinát.
4. 4. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRs alebo atóm síry a R ₃ znamená fenylamino-skupinu, ktorej fenylovú jadro je prípadne substituované, vyznačený tým, že sa uvedie do reakcie reaktívny derivát kyseliny karbamovej, získaný prípadne in situ reakciou reaktívneho derivátu kyseliny uhličitej, zvoleného z množiny zahrňujúcej N,N '-kar bony1 d i i m idazo1, fosgén, difosgén a p-nitrofenylchlórformiát, s derivátom všeobecného vzorca II (II)

   CO-CH —NH₂ i r₄ v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRs alebo atóm síry a Ri, R₂, R₄, Rs a Rs majú významy uvedené pre všeobecný vzorec I, s anilínom, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, karboxylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, hydroxy-skupínu, nitro-skupinu, amino-skupinu,

   209 acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, karbamoy 1 o v ú skupinu, hydroxyiminoalkylovú skupinu, alkoxyiminoalky1 ovú skupinu, hydroxyaminokarbonylovú skupinu, alkoxyaminokarbonylovú skupinu, tetrazol-5-ylovú skupinu, tetrazol-5-ylalkylovú skupinu, trifluórmetylsulfónamido-skupinu, alkylsulfinylovú skupinu, mono- alebo polyhydroxyalkylovú skupinu, sulfoskupinu, skupinu -alk-O-CO-alk, skupinu -a 1k-COOX, skupinu -alk- O-alk, skupinu -alk'-COOX, skupinu -O-alk-COOX, skupinu -CH=CH-COOX, skupinu -CO-COOX, skupinu -alk-SOsH, skupinu -CH=CH-alk', skupinu -C(=NOH)-COOX, skupinu -S-alk-COOX, skupinu -O-CH2-a 1 k '-COOX, skupinu -CX=N-O-a1k-COOX alebo skupinu alk-N(OH)-CO-alk alebo 2,2-dimetyl-4,6-dioxo-1,3-dioxán5-ylovú skupinu a potom sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na soľ.
5. 5. Spôsob podľa nároku 4, v y z n a č e n ý t ý m , že sa reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 20 °C a teplotou varu rozpúšťadla.
6. 6. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRe alebo atóm síry a R₃ znamená feny1 am ino-skupinu , ktorej fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupinu, trifluórmetylovú skupinu, nitroskupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk, tri f 1uórmety 1 sulfónamido- skupinu, skupinu -alk-SOsH, vo forme soli, skupinu alk-COOX alebo skupinu alk'-COOX, kde X je odlišný od atómu vodíka, vyznačený tým, že sa uvedie do reakcie produkt všeobecného vzorca II s feny1acetátom, ktorého fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, a 1koxy-skupinu, a 1ky11 io-skupinu , trifluór210 metylovú skupinu, nitro-skupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, skupinu -alk-O-alk, tri f 1uórmety1su1 fónamido-skupinu a skupinu alkSOsH, potom sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na soľ .
7. 7. Spôsob podľa nároku 6, vyznačený tým, že sa reakcia uskutočňuje v inertnom organickom rozpúšťadle pri teplote medzi 10 °C a teplotou varu rozpúšťadla.
8. 8. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRs alebo atóm síry a R₃ znamená fenylamino-skupinu, ktorej fenylové jadro je substituované karboxy-skupinou, ' skupinou -alk-COOH, skupinou -O-alk-COOH, skupinou -alk'-COOH, skupinou -CH=CH-COOH, skupinou -CO-COOH, skupinou -alk'-COOH, skupinou -C ONOH)-COOH, skupinou O-CH₃alk'-COOH alebo skupinou CX = N-O-a1 k-COOH, vyznačený t ý m , že sa hydrolyzuje alebo hydrogeno 1 yzuje príslušný ešte r a potom sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na soľ .
9. 9. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca I, v ktorom R znamená metylénovú skupinu, etylénovú skupinu, skupinu CHOH, skupinu CHRs alebo atóm síry a R₃ znamená prípadne substituovanú fenylovú skupinu, naftylovú skupinu, indolylovú skupinu, chinolylovú skupinu, prípadne substituovanú, alebo fenylamino-skupinu, ktorej fenylové jadro je prípadne substituované jedným alebo niekoľkými substituentmí zvolenými z množiny zahrňujúcej atómy halogénov, alkylovú skupinu, alkoxy-skupinu, alkyltio-skupínu, trifluórmetylovú skupinu, nitro-skupinu, acylovú skupinu, kyano-skupinu, sulfamoylovú skupinu, alkoxykarbonylovú skupinu, tri f 1 uórmety1su1 fónamido-skupinu, skupinu -alk-O-alk, skupinu alk-COOX alebo sku211 pinu alk'-COOX č e n ý tým vzorca IV kde X .je odlišný od atómu že sa do reakcie uvedie vodíka, v y z n a kyselina všeobecného

   R_£ ’N'

   H

   R.

   (IV) v ktorom R má vyššie vedené v nároku 1 , s uvedený význam a Ri a Rs majú významy ukyselinou všeobecného vzorca

   HOOC-CH-NH-CO-Ro i ^ύ

   R₄ v ktorom R₃ má vyššie uvedený význam a R₄ má význam uvedený v nároku 1, alebo s reaktívnym derivátom tejto kyseliny, potom sa získaný produkt izoluje a prípadne prevedie na soľ.
10. 10. Spôsob prípravy zlúčenín podľa nárokov vzorca I, v ktorom R znamená SO alebo SOc, t ý m , že sa oxiduje príslušný produkt, v atóm síry, potom sa získaný produkt izoluje d i e na soľ.

    až 3 všeobecného vyznačený ktorom R znamená a prípadne prevelí.
11. Spôsob separácie enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nárokov 1 až 3, vyznačený tým, že sa uskutoční chromatografi a na chĺrálnej fáze definovanej štruktúrou
12. 12. Chirálna fáza definovaná v nároku 11.
13. 13. Liečivá, v y z n a č e n é t ý m , že ako účinnú látku obsahujú aspoň jednu zo zlúčenín podľa nárokov 1 až 3.
14. 14. Liečivá podľa nároku 13 použiteľné na liečenie porúch združených s CCK a gastrínom.