PL171095B1 - Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny PL PL PL - Google Patents

Abstract

( I ) w którym R oznacza rodnik metylenowy lub atom siarki, R 1 oznacza rodnik pirydylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród atomów chlorowca i rodni- ków alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej i R5 oznacza atom wodoru, albo R oznacza rodnik metylenowy, R 1 oznacza atom wodoru a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupe CHR6, zas R 1 1 R5 kazdy oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupe alkoksykarbonylowa lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi sposród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R 3 oznacza grupe fenyloaminowa, której pierscien fenylowy jest podstawiony grupa karboksylowa, grupa -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH. -CH=CH-COOH, -S-alk- COOH lub -CX=N-O-alk-COOH, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, R6 oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilenowy, alk' oznacza rodnik hydroksyalkilenowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe 1 grupy alkoksylowe zawieraja 1-4 atomów wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, rodniki acylowe zawieraja 2-4 atomów wegla i rodniki cyklo- alkilowe zawieraja 3-6 atomów wegla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych badz enancjomerów, gdy zawieraja co najmniej jedno centrum asymetryczne, znamienny tym, ze estrowa pochodna zwiazku o wzorze (I), w której R oznacza rodnik metylenowy, CHR6 lub atom siarki, R 1, R2, R4 i R5 maja wyzej podane znaczenia, a R3 ma wyzej podane znaczenia, lecz ma zestryfikowana grupe-COOH w podstawniku pierscienia fenylowego, hydrolizuje lub hydrogenolizuje sie, i wyodrebnia sie otrzymany produkt oraz ewentualnie przeksztalca go w sól. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),

oraz ich soli (I)

171 095

We wzorze (I) R oznacza rodnik metylenowy lub atom siarki, Ri oznacza rodnik pirydylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowyjmi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej, i R5 oznacza atom wodoru, albo R oznacza rodnik metylenowy, Ri oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupę CHRó, zaś Ri i R5 każdy oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą karboksylową, grupą -alk-COOH, -O-alk-COOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -S-alk-COOH lub -CX=N-O-alk-COOH, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Ró oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilenowy, alk' oznacza rodnik hydroksyalkilenowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1-4 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodniki acylowe zawierają 2-4 atomów węgla i rodniki cykloalkilowe zawierają 3-6 atomów węgla, oraz ich soli.

Związki o wzorze (I) zawierające jedno lub kilka centrów asymetrycznych, wykazują postacie izomeryczne. Mieszaniny racemiczne i enancjomery tych związków stanowią również część wynalazku.

Sposób wytwarzania nowych pochodnych o wzorze (I), w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru (I), polega według wynalazku na tym, że estrową pochodną związku o wzorze (I), w której R oznacza rodnik metylenowy grupę CHRó lub atom siarki, Ri, R2, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenie, a R3 ma wyżej podane znaczenie, lecz ma zestryfikowaną grupę-COOH w podstawniku pierścienia fenylowego, hydrolizuje lub hydrogenolizuje się, i wyodrębnia się otrzymany produkt oraz ewentualnie przekształca go w sól.

Gdy stosuje się estry alkilowe lub fenyloalkilowe, korzystnie jest prowadzić hydrolizę za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu lub wodorotlenek litu, w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dioksan, woda lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze 20-40°C. Gdy stosuje się ester trójmetylosililoetylowy, korzystnie jest działać w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, za pomocą fluorku, takiego jak fluorek czterobutyloamoniowy, w temperaturze 10-40°C. Gdy stosuje się estry fenyloalkilowe, można również prowadzić korzystnie hydrogenohzę za pomocą wodoru lub mrówczanu amonu w obecności katalizatora, takiego jak pallad na węglu w rozpuszczalniku, takim jak metanol lub octan etylu.

Estry trójmetylosililoetylowe można otrzymać, stosując lub adaptując metodę opisaną w przykładach.

Estrowe pochodne związku o wzorze (I) można wytwarzać np. w ten sposób, że reaktywną pochodną kwasu karbaminowego, otrzymaną ewentualnie in situ w reakcji reaktywnej pochodnej kwasu węglowego, wybranej spośród N,N'-dwuimidazolokarbonylu, fosgenu, dwufosgenu i chloromrówczanu p-nitrofenylu, z pochodną o wzorze (II),

(II) co-ch-nh₂ w którym R oznacza rodnik metylenowy, grupę CHRó lub atom siarki i Ri, R2, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), działa się na anilinę, której pierścień fenylowy jest odpowiednio podstawiony, albo pochodną o wzorze (II), w którym R oznacza rodnik metylenowy, grupę CHRó lub atom siarki a Ri, R2, R4, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I), działa się na fenyloizocyjanian, którego pierścień fenylowy jest odpowiednio podstawiony.

171 095

Reakcję z aniliną prowadzi się zwykle w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran, dwumetyloformamid, rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2dwuchloroetan) lub rozpuszczalnik aromatyczny (np. benzen, toluen), w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Aniliny ewentualnie podstawione znajdują się w handlu lub można je otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez R.Schrotera, Methoden der organischen Chemie, Houben Weil, BandXI/1, str. 3ć0; G.J.Esselena i współpr., J.Am.Chem.Soc., 36, 322 (1914); G.Adrianta i współpr., Bull.Soc.Chim.Fr., 1511 (1970); W.A.Jacobsa i współpr., J.Am.Chem.Soc., 39,2438 (1917) i J.Am.Chem Soc., 39, 1438 (1917) oraz w przykładach

Reakcję związku o wzorze (II) z fenyloizocyjanianem prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak tetrahydrofuran, dwumetyloformamid, rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2-dwuchloroetan), rozpuszczalnik aromatyczny (np. benzen, toluen), w temperaturze od 10°C do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.

Fenyloizocyjaniany znajdują się w handlu lub można je otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez R.Richtera i współp., The Chemistry of Cyanate and their derivatives, S.Patai, cz.2, Wiley New York (1977) oraz w przykładach.

Pochodne o wzorze (II) można otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze III,

CO-CH-NH-COOC(CH3) ₃ w którym R oznacza rodnik metylenowy, CHRć lub atom siarki, a R1, R2, R4, R5 i Rć mają te same znaczenia jak we wzorze (I).

Odbezpieczenia dokonuje się korzystnie za pomocą jodotrójmetylosilanu, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany (np. chloroform, 1,2-dwuchloroetan), w temperaturze 15 - 40°C.

Pochodne o wzorze (III) można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze IV,

R.

H (IV) w którym R oznacza rodnik metylenowy, CHRć lub atom siarki, a R1, R2, R5 i Rć mają te same znaczenia jak we wzorze (I), na kwas o wzorze V,

HOOC-CH-NH-COOCiCHj) ₃ (V) w którym R4jest określony, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji stosowanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np. N,N-dwuicykloheksyloknrbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu, w temperaturze 10 - 40°C.

171 095

Pochodne o wzorze (V) można otrzymać według zwykłych metod zabezpieczenia aminokwasów.

Pochodne o wzorze (IV) można wytworzyć stosując lub adaptując metody opisane w literaturze i metody opisane poniżej.

Pochodne o wzorze (IV), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, można otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze VI,

R

R

^R5

COOH

H (VI) w którym R oznacza rodnik metylenowy, CHRó lub atom siarki, a Ri, R5 i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I)

Estryfikację prowadzi się zwykle za pomocą alkoholu RrOH, w którym Ri3 oznacza rodnik alkilowy, cykloalkilowy lub cykloalkiloalkilowy, w środowisku kwasu w temperaturze wrzenia mieszaniny reakcyjnej. Dla związków o wzorze (IV), w którym R2 oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową działa się izobutenem na produkt o wzorze (VI) w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak rozpuszczalnik chlorowany w obecności kwasu, takiego jak kwas siarkowy, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik metylenowy, a Ri i R5 są określone, jak we wzorze (I) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez H.Gershona i współpracowników, J Org.Chem., 26, 2347 (i96i).

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik CHRó, a Ri, R5 iRó są określone, jak we wzorze (I) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez J.K.Thottathila i współpr., Tetrahedron Letters, 27, i5i (I986) i D.R.Kronenthala i współpr., Tetrahedron Letters, 3i, i24i (I990).

Pochodne o wzorze (VI), w których R oznacza rodnik metylenowy, Ri oznacza atom wodoru i R5 oznacza rodnik fenylowy można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez Y.N.Belokona i współpr., J.Chem.Soc Perkin Trans i, 2075 (I988) i J Riviera i G.R.Marshalla, Peptides, Chemistry, Structure andBiology, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, July 9 - i 4, i989 -La Jolla California USA -Escom Leidem i 990.

Pochodne o wzorze (VI), w którym R oznacza atom siarki, R i jest określony, jak we wzorze (I) i R5 oznacza atom wodoru można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze VII,

HS —CH-CH- NH₉ I I ²

Rc COOH ⁵ (VII) w którym R5 oznacza atom wodoru, na aldehyd o wzorze:

Ri-CHO (VIII) w którym Ri ma te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Tę reakcję prowadzi się korzystnie w alkoholu, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

171 095

Pochodne o wzorze (IV) można również otrzymać przez odbezpieczenie pochodnej o wzorze IX,

COOZ w którym R oznacza rodnik metylenowy, CHR6 lub atom siarki, R), R2, Rs i R6 mają te same oznaczenia, jak we wzorze (I), a Z oznacza rodnik alkilowy i korzystnie ΠΙ-rz.-butylowy, przy czym oczywiste jest, że gdy R2 oznacza grupę III-rz.-butoksykarbonylową, Z nie może być metylem lub etylem.

Te reakcje prowadzi się w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany, za pomocą jodotrójmetylosilanu, w temperaturze od 15°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (IX), w których R oznacza rodnik metylenowy, R) oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy ewentualnie podstawiony, lub 3-indolilowy, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, i R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze X,

RiH (X) w którym R) oznacza rodnik fenylowy, 2-tienylowy ewentualnie podstawiony lub 3-indoiilowy, na pochodną o wzorze XI,

COOZ (XI) w którym R oznacza rodnik metylenowy, R2 i R5 mają te same znaczenia, jak wyżej, Ri 1 oznacza grupę alkoksylową, zawierającą 1 lub 2 atomy węgla i Z oznacza rodnik alkilowy.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności silnego kwasu, takiegojak kwas p-toluenosulfonowy lub kwasu Lewisa, takiegojak trójchlorek glinu, ewentualnie w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik aromatyczny w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia środowiska reakcyjnego.

Pochodne o wzorze (XI) można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną przez T.Shono i współpr., J.Am.Chem. Soc., 104, 6697 (1982).

Pochodne o wzorze (IX), w których R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, a Z oznacza rodnik III-rz.-butylowy można wytworzyć przez estryfikację kwasu o wzorze XII, ^R1——COOH

I (XII)

COOC(CH ₃) ₃ w którym R oznacza rodnik metylenowy, CHRó lub atom siarki, R), R$ i Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

171 095

Estryfikację prowadzi się w warunkach opisanych poprzednio przy estryfikacji kwasów o wzorze (VI) lub za pomocą alkoholu w obecności chlorku tosylu w środowisku pirydyny.

Kwasy o wzorze (XII) można wytworzyć przez działanie węglanu dwu-III-rz.-butylu na kwas o wzorze (VI).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, w obecności węglanu metalu alkalicznego, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 jest określony jak w ogólnym wzorze (I) z wyjątkiem rodników lub podstawników, które mogą zostać zmienione w czasie redukcji, R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej oraz hydroksylowej, a R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez C.G.Overbergerai współpr., J. Am.Chem.Soc., 91,887 (1969). Metoda ta dotyczy redukcji piroli, które można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane w Synthesis, 613 (1991), Tetrahedron Letters 4407 - 4410 (1986).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej oraz hydroksylowej lub rodnik naftylowy, a R2 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej i hydroksylowej, zaś R5 oznacza atom wodoru, można również otrzymać w reakcji etylenu i pochodnej o wzorze XIII,

Ri-CH=N-CH2-R2 (XIII) w której R1 i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

Etylen można otrzymać in situ, rozkładając tetrahydrofuran w obecności zasady, takiej jak butylolit, w temperaturze 0 - 25°C. Można również wprowadzić etylen w obecności dwuizopropyloamidku litu do środowiska tetrahydrofuranu, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XIII) można otrzymać przez działanie aldehydu o wzorze (VIII), w którym R1 ma te same znaczenia jak poprzednio, na aminę o wzorze XIV,

R2-CH2-NH2 (XIV) w którym R2 ma te same znaczenia, jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak węglowodór (np. benzen, toluen), rozpuszczalnik chlorowany (np. dwuchlorometan, chloroform), ewentualnie w obecności kwasu p-toulenosulfonowego, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

Związki o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub fenylowy, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych, grupy alkoksylowej lub hydroksylowej, zaś R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez redukcję pochodnej o wzorze XV,

R

R-

R, (XV) w której R, R1 i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

Redukcję prowadzi się korzystnie za pomocą wodoru, w obecności katalizatora, takiego jak tlenek platyny w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiegojak etanol, w temperaturze zbliżonej do 20°C, lub za pomocą borowodorku sodu i węglanu potasu w mieszaninie woda-alkohol (korzystnie etanol), w temperaturze 0 - 20°C.

171 095

Pochodne o wzorze (XV) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez A.Mkairi i J.Hamelin'a, Tetrahedron Letters, 28, 1397 (1987), A.Vanderwerf'a i R.M.Kelloga, Tetrahedron Letters, 32, 3727 (1991), E.Kato i współpr., Chem. Pharm Bull., 33, 4836 (1985), J.Ackermanna i współpr., Helv. Chim.Acta, 73, 122 (1990).

Pochodne o wzorze (XV) można również otrzymać przez odbezpieczenie i dehydratację pochodnej o wzorze XVI lub XVII,

OH .R

O

R.

R₁ NH- COOC(CH 3) ₃

R. ^R2 ¹ I

COOC(CH ₃) ₃ (XVI) lub (XVII) w których R, R1 i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio lub mieszaniny tych pochodnych.

To odbezpieczenie i dehydratację prowadzi się zwykle zapomocą kwasu trójfluorooctowego lubjodotrójmetylosilanu w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak rozpuszczalnik chlorowany (np. dwuchlorometan), w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XVI) i (XVII) można otrzymać działaniem pochodnej o wzorze

XVIII,

R1-M (XVIII) w której Ri ma te same znaczenia, jak poprzednio i R1-M oznacza pochodną magnezoorgamczną, litoorganiczną lub miedzian, na pochodną karbonylową o wzorze XIX, (XIX)

COOC(CH ₃) ₃ w której R i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiegojak tetrahydrofuran, w temperaturze od -78°C do 20°C.

Pochodne o wzorze (XIX) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez J.Ackermanna i współpr., Helv. Chim. Acta, 73, 12 (199θ), T.Ohta, Chem.Lett., 2091 (1987) lub T.Ohta i współpr., Tetrahedron Letters, 29, 329 (1988). Korzystnie działa się węglanem dwu-III-rz.-butylu na pochodną o wzorze XX,

H w którym R i R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

171 095

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności trójetyloaminy 14-dwumetyloaminopirydyny w środowisku chlorowanego rozpuszczalnika, takiego jak dwuchlorometan, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (XX) można otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez T.Kolasa i współpr., J.Org.Chem., 5, 1711 (1990), A.L.Johnsona i współpr., J.Med.Chem., 28, 1596 (1985) i B.Rigo i współpr., J.Het.Chem., 25, 49 (1988), R.W.Rosemunda i P.Engelsa, Arch Pharm., 284, 16 (1951), C.F.Koelschai C.H.Strattona, J.Am.Chem.Soc , 66, 1883 (1944), S.Widequista, Ark.Kemi, Mineral.Geol., 26, 1 (1948), J.Sinnreicha i D.Elada, Tetrahedron Letters, 24, 4509 (1968), G.R.Browna i współpr., J.Chem.Soc.Chem., Commun., 1973 (1984).

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych, grupy alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową i R oznacza atom wodoru, można również otrzymać przez redukcję pochodnej o wzorze XXI,

w którym R1 R2 mają te same znaczenia, jak poprzednio.

Tę redukcję prowadzi się zwykle za pomocą amalgamatu rtęciowo-sodowego, w obecności dwuwodorofosforanu sodu lub wodorofosforanu sodu w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. metanol), tetrahydrofuran, woda lub mieszanina tych rozpuszczalników, w temperaturze od -10 do 40°C, lub za pomocą magnezu w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak alkohol (np. metanol), w temperaturze od 20°C do temperatury wrzenia mieszaniny reakcyjnej.

Pochodne o wzorze (XXI) można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (XIII), w którym R1 i R2 mają te same znaczenia jak poprzednio, na winylosulfon.

Reakcję tę prowadzi się zwykle w obecności soli metalu, takiej jak bromek litu lub octan srebra i trójalkiloaminy, takiej jak trójetyloamina, w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiegojak acetonitryl, w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (IV), w których R oznacza atom siarki, R1 jest określony, jak we wzorze (I), R2 oznacza rodnik fenylowy i R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez działanie pochodnej o wzorze (VIII) na 2-amino-2-fenyloetanotiol, którego pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej i hydroksylowej.

Tę reakcję prowadzi się zwykle w obojętnym rozpuszczalniku, takim jak alkohol, w temperaturze wrzenia środowiska reakcyjnego.

2-amino-2-fenyloetanotiole, których pierścień fenylowy jest ewentualnie podstawiony, można wytworzyć, stosując lub adaptując metodę opisaną w japońskim opisie patentowym JP 57 197 447, który stosuje 2-amino-2-fenyloetanole, wytworzone przy zastosowaniu lub adaptacji metod opisanych przez Z.L.Kisa i J.Morly, EP 258 191, J.Plessa, CH 590 820, S.Miyamoto i współpr., EP 432 661, J.Suzuki i współpr., EP 345 775.

Pochodne o wzorze (IV), w których R2 oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza atom wodoru, a R5 oznacza rodnik fenylowy, można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane W.H. Pearsona i współpr J.Am.Chem.Soc,. 114,1329 (1992), O.Tsuge i współpr., Buli.Chem.Soc.Japan, 59,2537 (1986).

Pochodne te można również wytworzyć przez redukcję odpowiednich piroli i pirolin, stosując lub adaptując metody opisane przez C.G.Overbergera i współpr., J.Am.Chem.Soc., 91, 687 (1969).

171 095

Te pirole i piroliny można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez M.Ohno i współpr., Tetrahedron Letters, 32, 5093 (1991), S.C.Cherkofsky, US 4 267 184, S.C.Cherkofsky i G.A.Boswella Jr., EP 25 884, O.Tsuge i współpr., Bull.Chem.Soc.Japan, 59 1809(1986).

Pochodne o wzorze (IV), w których R₂ oznacza fenyl ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, wybranymi spośród rodników alkilowych i grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R oznacza rodnik CHR6, Ri i R5 każdy oznacza atom wodoru i R6 oznacza rodnik fenylowy, można wytworzyć, stosując lub adaptując metody opisane przez M.C.Kloezela, J.Am.Chem.Soc., 69, 2271 (1947), W.H.Pearsona i współpr., J.Am.Chem Soc., 114, 1329 (1992), O.Tsuge i współpr., Buli.Soc.Japan, 59, 2538 (1986), M.Carricu i współpr., Can.J.Chem., 61,2359 (1983), E.Brewera i D.Melumada, J.Org.Chem., 37, 3949 (1972).

Niektóre z tych związków można także otrzymać, stosując lub adaptując metody opisane przez C.F.H.Allena i C.V.Wilsona, Org.Synth.Coll.Vol. III 358 (1955), W.Daveya i D.J.Tiveya, J.Chem.Soc.,2276 (2958), W.Chena. i współpr , Chin.Chem.Lett.,2, 439 (1991), S.M.Blooma i

P.P.Garcia, US 3 883 555 1US 3 691 161.

Pochodne o wzorze (III), w których R₂ oznacza grupę alkoksykarbonylową, można również otrzymać przez estryfikację kwasu o wzorze XXII,

R-r—R₅

Rj — COOH

I (xxii)

CO-CH-NH-COOC(CHj) 3 w którym R, R1, R4, R51 Ró mają te same znaczenia, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się korzystnie w takich samych warunkach, jak opisane poprzednio dla estryfikacji związków o wzorze (V).

Kwasy o wzorze (XXII) można otrzymać przez hydrolizę odpowiednich estrów metylowych lub etylowych o wzorze (III).

Tę hydrolizę prowadzi zwykle się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiegojak woda, dioksan lub mieszanina tych rozpuszczalników, za pomocą zasady, takiej jak wodorotlenek metalu alkalicznego (wodorotlenek sodu, wodorotlenek potasu) w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Pochodne o wzorze (III), w których R oznacza rodnik metylenowy, R1 oznacza rodnik pirydylowy, naftylowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową, a R5 oznacza atom wodoru, można otrzymać przez redukcję pochodnych o wzorze XXIII,

w którym Zi oznacza grupę III-rz.-butylokarbonylową lub grupę CO-CH(R4)-NH-COOC(CH3)3, Ri i R₂ mają te same znaczenia, jak poprzednio i R4 ma to samo znaczenie, jak we wzorze (I).

Reakcję tę prowadzi się w takich samych warunkach jak opisane poprzednio dla redukcji pochodnych o wzorze (XXI).

Pochodne o wzorze (XXIII) można otrzymać przez działanie kwasu o wzorze (V) lub węglanu dwu-III-rz.-butylu, zależnie od przypadku, na pochodną o wzorze (XXI).

Reakcję tę prowadzi się w środowisku obojętnego rozpuszczalnika, takiego jak acetonitryl, tetrahydrofuran lub rozpuszczalnik chlorowany, w obecności czynnika kondensacji, używanego w chemii białek, takiego jak karbodwuimid (np.N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimid) lub chloromrówczan alkilu w temperaturze 10-40°C.

Jest oczywiste dla fachowca, że dla użycia sposobu według wynalazku opisanego poprzednio, może być konieczne wprowadzenie grup zabezpieczających funkcyjne grupy aminowe, hydroksylowe, karboksylowe dla uniknięcia wtórnych reakcji. Funkcyjne grupy aminowe można np. blokować w postaci karbaminianów III-rz.-butylu lub metylu, następnie regenerować za pomocą jodotrójmetylosilanu lub karbaminianów benzylu, po czym regenerować przez uwodornienie po zastosowaniu sposobu według wynalazku. Funkcyjne grupy hydroksylowe można np. zablokować w postaci benzoesanu, następnie regenerować, hydrolizując w środowisku alkalicznym po zastosowaniu sposobu według wynalazku.

Enancjomery związków o wzorze (I), zawierające co najmniej jedno centrum asymetryczne, można otrzymać przez rozdzielenie mieszanin racemicznych np. przez chromatografię na kolumnie chiralnej lub przez syntezę z prekursorów chiralnych.

Jako fazy chiralnej używa się korzystnie fazy, której chiralny selektor, będący korzystnie D-3,5 dwunitrobenzoilofenyloglicyną, jest odsunięty od krzemionki przez grupę aminoalkanoilową, zawierającą 3-14 atomów węgla przyłączoną do funkcyjnych grup aminowych krzemionki aminopropylowej i której wolne funkcyjne grupy silanolowe blokuje się rodnikami trójalkilosililowymi.

Tę chiralną fazę można określić następującą strukturę o wzorze XXVII,

- O-Si(R-) ₃ °\

Si-(CH₂)₃-NH-CO-(CH2)_n-NH-CO-CH-NH-Gi

-O / ¹ I

OH p μ ^C6^M5

- O-Si(R) ₃ (XXIV) w której symbole R' jednakowe lub różne, i R jednakowe lub różne, oznaczają rodniki alkilowe o 1-10 atomach węgla, G1 oznacza grupę elektrofilową, a n oznacza liczbę całkowitą 3-13 włącznie.

Korzystnie jeden z symboli R' oznacza rodnik alkilowy, zawierający 7-10 atomów węgla, i dwa inne oznaczają rodnik alkilowy, zawierający 1-2 atomów węgla, a korzystnie rodnik metylowy, symbole R są jednakowe i oznaczają rodnik metylowy lub etylowy, G1 oznacza grupę benzoilową ewentualnie podstawioną korzystnie jednym lub kilkoma grupami nitrowymi, takimi jak grupa 3,5-dwunitrobenzoilowa i n jest równy liczbie 10.

Nową fazę chiralną można wytworzyć, działając na krzemionkę aminopropylową bezwodnikiem kwasu aminoalkanowego, zawierającego 3-14 atomów węgla, którego funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona grupą zabezpieczającą, taką jak grupa III-rz.-butoksykarbonylowa, po czym następuje zablokowanie części funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R')3, takimi jak określono poprzednio, a następnie po usunięciu grupy zabezpieczającej funkcyjną grupę aminową, amidowanie za pomocą D-fenylo-glicyny, której funkcyjną grupę aminową zabezpiecza się grupą elektrofilową G1, taką jak określono poprzednio, i wreszcie zablokowanie pozostałych funkcyjnych grup silanolowych grupami Si(R)3, takimi jak określono poprzednio.

171 095

Zazwyczaj działanie bezwodnika zabezpieczonego kwasu aminoalkanowego na krzemionkę aminopropylową zachodzi w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid w temperaturze zbliżonej do 20°C.

Zablokowanie funkcyjnych grup silanolowych grupami -Si(R.3), takimi jak określono poprzednio, zachodzi przez działanie chlorowcotrójalkilosilanu na krzemionkę aminopropylową szczepioną resztami kwasu aminoalkanowego, w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu w obecności czynnika zasadowego, takiego jak pirydyna.

Usunięcia grup zabezpieczających reszty aminoalkanoilowe dokonuje się zwykle, gdy grupą zabezpieczającą jest grupa III-rz. butoksykarbonylowa, działaniem kwasu trójfluorooctowego w rozpuszczalniku organicznym, takim jak chlorek metylenu.

Amidowanie za pomocą D-fenyloglicyny, której funkcyjna grupa aminowa jest zabezpieczona, prowadzi się w obecności czynnika kondensacji, takiegojak N-etoksykarbonylo-2-etoksy-i,2-dihydrochinolina, działając w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak dwumetyloformamid.

Blokowanie pozostałych silanolowych grup funkcyjnych grupami Si(R)3, takimi jak określono poprzednio wykonuje się zwykle za pomocą trójalkilosililoimidazolu, działając w organicznym rozpuszczalniku, takim jak chlorek metylenu.

Związki o wzorze (I) można oczyszczać zwykłymi znanymi metodami, np. przez krystalizację, chromatografię lub ekstrakcję.

Związki o wzorze (I) można ewentualnie przekształcać w sole addycyjne z kwasem mineralnym lub organicznym, działając takim kwasem w środowisku organicznego rozpuszczalnika, takiegojak alkohol, keton, eter lub rozpuszczalnik chlorowany.

Związki o wzorze (I), zawierające resztę karboksylową, sulfonową lub alk-SO3H, można również przekształcić w sole metali lub sole addycyjne z zasadami azotowymi według metod ogólnie znanych. Sole te można otrzymać działaniem zasad metalu (np. alkalicznego lub ziem alkalicznych), amoniaku, aminy lub soli kwasu organicznego na związek o wzorze (I) w rozpuszczalniku. Utworzoną sól wydziela się zwykłymi metodami.

Sole te stanowią również część wynalazku.

Jako przykłady soli farmaceutycznie dopuszczalnych można przytoczyć sole addycyjne z kwasami mineralnymi lub organicznymi (takie jak octan, propionian, bursztynian, benzoesan, fumaran, maleinian, szczawian, metanosulfonian, izotionian, teofilinooctan, salicylan, metylenobis-p-oksynaftoesan, chlorowodorek, siarczan, azotan lub fosforan), sole z metalami alkalicznymi (sód, potas, lit) lub z metalami ziem alkalicznych (wapń, magnez), sól amonową, sole zasad azotowych, (etanoloamina, trójmetyloamina, metyloamina, benzyloanuna, N-benzylo-βfenetyloamina, cholina, arginina, leucyna, lizyna, N-metyloglukamina).

Związki o wzorze (I) wykazują interesujące właściwości farmakologiczne. Związki te posiadają silne powinowactwo do receptorów cholecystokininy (CCK) i gastryny, są więc użyteczne przy leczeniu i zapobieganiu zaburzeń, związanych z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i żołądkowo-jelitowego.

To właśnie te związki można stosować do leczenia lub zapobiegania psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, później dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, wrzodom, zakłóceniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK oraz jako regulator apetytu.

Związki te wykazują również efekt potęgujący działanie znieczulające leków narkotycznych i nienarkotycznych. Poza tym mogą mieć własne działanie znieczulające.

Ponadto, związki mające silne powinowactwo do receptorów CCK, zmieniają zdolność zapamiętywania. Wobec tego związki te mogą być skuteczne przy zaburzeniach pamięci.

Powinowactwo związków o wzorze (I) do receptorów CCK określono metodą zainspirowaną przez metodę A.Saito i współpr.. (J. Neuro, Chem., 37, 483 - 490 (i98i), odnoszącą się do kory mózgowej i trzustki.

W tych testach CI50 związków o wzorze (I) jest zazwyczaj niższe lub równe i000 nM.

Ponadto wiadomo jest, że produkty, które rozpoznają receptory główne CCK, wykazują specyficzność podobną do receptorów gastryny w przewodzie żołądkowo-jelitowym (Bock i

171 095 współpr., J. Med. Chem., 32, 16 - 23 (1989)); Reyfeld i współpr., Am.J.Physiol., 240, G255 266 (1981); Beinfeld i współpr., Neuropeptides, 3, 411-427 (1983).

Związki o wzorze (I) wykazują małą toksyczność. Ich DL50 jest zazwyczaj wyższa od 40 mg/kg przy podaniu myszom drogą podskórną.

Szczególne znaczenie mają związki o wzorze (I), w których R oznacza rodnik metylenowy lub atom siarki, R1 oznacza rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony, R2 oznacza rodnik fenylowy lub grupę alkoksykarbonylową, R4 1 R5 oznaczają atom wodoru, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą karboksylową, -alk-COOH, -S-alk-COOH lub grupą alk'-COOH.

Szczególnie interesujące są produkty o wzorze (I), w których R1 i R2 są wobec siebie w pozycji cis.

Związek o wzorze (I) w postaci wolnej lub w postaci soli addycyjnej z kwasem farmaceutycznie dopuszczalnym, w stanie czystym lub w postaci kompozycji, w której łączy się z każdym innym produktem farmaceutycznie zgodnym, który może być obojętny lub fizjologicznie czynny, znajduje zastosowanie w środkach leczniczych. Nowe środki lecznicze można stosować drogą doustną, pozajelitową, doodbytniczą lub zewnętrznie.

Jako kompozycje stałe do podawania doustnego można stosować tabletki, pigułki, proszki (kapsułki żelatynowe, opłatki) lub granulat. W kompozycjach tych składnik czynny, wytworzony sposobem według wynalazku jest zmieszany z jednym lub kilkoma obojętnymi rozcieńczalnikami, takimi jak skrobia, celuloza, sacharoza, laktoza lub krzemionka przy przepływie argonu. Kompozycje te mogą również zawierać inne substancje niż rozcieńczalniki, np. jeden lub kilka środków smarujących, takich jak stearynian magnezu lub talk, barwnik, środek powlekający (drażetki) lub lakier.

Jako kompozycje ciekłe do podawania doustnego można stosować roztwory, zawiesiny, emulsje, syropy i eliksiry farmaceutycznie dopuszczalne, zawierające obojętne rozcieńczalniki, takie jak woda, etanol, gliceryna, oleje roślinne lub olej parafinowy. Kompozycje te mogą zawierać substancje inne niż rozcieńczalniki np. produkty zwilżające, słodzące, zagęszczające, zapachowe lub stabilizujące.

Kompozycje jałowe do podawania pozajelitowego mogą być korzystnie roztworami wodnymi lub niewodnymi, zawiesinami lub emulsjami. Jako rozpuszczalnik lub podłoże można stosować wodę, glikol propylenowy, glikol polietylenowy, oleje roślinne, w szczególności oliwę z oliwek, organiczne estry nadające się do wstrzyknięć np. oleinian etylu lub inne odpowiednie rozpuszczalniki organiczne. Kompozycje te mogą również zawierać środki pomocnicze w szczególności czynniki zwilżające, izotonizujące, emulgujące, dyspergujące i stabilizujące. Wyjaławiania można dokonywać kilkoma sposobami np. przez filtrację wyjaławiającą, włączenie do kompozycji czynników sterylizujących, przez napromieniowanie lub ogrzewanie. Można również je wytworzyć w postaci stałych kompozycji jałowych, które można rozpuszczać w momencie użytkowania w wodzie wyjałowionej lub każdym innym wyjałowionym medium do wstrzyknięć.

Kompozycje do podawania doodbytniczego są czopkami lub kapsułkami doodbytniczymi, które zawierają poza produktem czynnym wypełniacze, takie jak masło kakaowe, półsyntetyczne glicerydy lub glikole polietylenowe.

Kompozycje do podawania zewnętrznego mogą być np. kremami, płynami do przemywania, płynami do przemywania oczu, płynami do płukania ust, kroplami do nosa lub aerozolami.

W lecznictwie u ludzi związki, wytworzone sposobem według wynalazku, są szczególnie użyteczne w leczeniu i zapobieganiu zaburzeniom związanym z CCK i gastryną na poziomie układu nerwowego i układu żołądkowo-jelitowego. Związki te można również stosować w leczeniu i zapobieganiu psychozom, zaburzeniom lękowym, chorobie Parkinsona, późnej dyskinezji, zespołowi drażliwej okrężnicy, ostremu zapaleniu trzustki, owrzodzeniom, zaburzeniom czynności jelit, niektórym guzom wrażliwym na CCK, zaburzeniom pamięci oraz jako środki znieczulające, jako środek zwiększający zdolność znieczulania leków znieczulających narkotycznych i nienarkotycznych oraz jako regulator apetytu.

171 095

Dawki zależą od poszukiwanego efektu, od czasu leczenia i użytej drogi podawania: zwykle zawierają się między 0,05 g i 1 g dziennie przy podawaniu doustnym dla dorosłych przy jednostkowej dawce wynoszącej od 10 mg do 500 mg substancji czynnej.

Na ogół biorąc lekarz określi sposób dawkowania odpowiedni do wieku, ciężaru i innych czynników właściwych dla pacjenta.

Podane niżej przykłady objaśniają bliżej wynalazek, nie ograniczając jego zakresu.

Przykład 1. Do roztworu 8 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-etoksykarbonylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w 120 cm³ metanolu dodaje się roztwór 0,9 g wodorotlenku potasu w 60 cm³ wody destylowanej. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze bliskiej 25°C, po czym zatęża do objętości 50 cm³ pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany roztwór rozcieńcza się 30 cm³ wody, przemywa 2 razy 50 cm3 octanu etylu, zakwasza do pH 2 4N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje 3 razy 100 cm³ dwuchlorometanu. Fazy organiczne łączy się, przemywa 2 razy 50 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze bliskiej 40°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Po krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się 4,5 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}-benzoesowego o temperaturze topnienia 236°C.

Przykład 2. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 3,7 g (E)-3-{3-[2-((2RS,5SR)-2-III-rz. butoksykarbonylo-5-fenylo-1pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}cynamonianu etylu w 60 cm3 metanolu oraz 0,4 g wodorotlenku potasu, rozpuszczonego w 20 cm³ wody i po obróbce otrzymuje się 1 g kwasu (E)-3-{3-[2-((2RS,5SR)-2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}cynamonowego. [Protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dć, δ w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, opis rotameru przeważającego, ogólny opis ważny dla innych produktów serii: 1,5 (bs, 9H, (0^3)3); 1,9 i 2,2 (2m, 4H, H w 3 i 4 w pirolidynie); 3,2 i 3,9 (ABX, 2H, CH2N); 4,35 (dd, 1H, H w pirolidynie); 5,20 (dd, 1H, H w 5 w pirolidynie); 6,30 (dd, 1H, NH); 6,4 (bd, 1H, J=15, CH = trans); 7,1 do 7,7 (m, 10H, aromatyczne i CH - trans); 8,7 (s, 1H, NH). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne cm-¹: 3380, 3075, 3030, 3700 do 2250 z maksimum w 2475, 2980, 2935, 2875, 1735, 1705, 1695, 1640, 1610, 1590, 1560, 1495, 1450, 1430, 1395, 1370, 1315, 1250, 1225, 1155, 985, 910, 890, 860, 840, 790, 760, 705, 685.

Przykład 3. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 3,9 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-lpirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}-3-fenylopropionianu etylu w 60 cm³ metanolu i 0,45 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 20 cm³ wody, po obróbce, otrzymuje się 2,1 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3-[2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-l-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}-3-fenylopropionowego. [Protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dć, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C: 1,5 (bs, 9H, (CH3E); 2,5 (t, 2H, CH2); 2,8 (t, 2H, CH2); 6,8 do 7,60 (m, 9H, aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm¹: 3380, 3700 do 2250 z maksimum w 2625, 3160, 3060, 3030, 2980, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1440, 1395, 1370, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 865, 840, 790, 760, 705],

Przykład 4. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z 3,7 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-dIl-rz.-butoksykartxonylo-5-fenylo-l-piralidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenoksyoctanu etylu, rozpuszczonego w 80 cm³ metanolu i 0,4 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 40 cm3 wody. Po obróbce i krystalizacji z octanu izopropylu otrzymuje się 1,4 g kwasu (2RS,5S)-3-{3-[2-(2-IIRrz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2oksoety-lo]ureido}fenoksyoctowego o temperaturze topnienia 192°C.

Przykład 5. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 4 g (2RS,5SR)-{3-{3-{2-(2-III-rz.butoksykarbonylo-5-fenylo-i-piroiidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylotio} octanu etylu w 80 cm3 metanolu i 0,45 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 40 cm3 wody, po obróbce, i krystalizacji z mieszaniny eter izopropylo171 095 wy - octan izopropylu (50/50 objętościowo), otrzymuje się 2 g kwasu (2RS,5SR)-{3-{3-[2-(2III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-ureido}fenylotio} octowego o temperaturze topnienia 136°C.

Przykład 6. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 4,7 g (2RS,5SR)-5{3~|2-(2-11toksykarboinylo“5-fenylo-1pirolidynylo)-2-oksoetylo}ureido}salicylanu etylu w 80 cm³ metanolu i 1,04 g wodorotlenku potasu, rozpuszczonego w 40 cm ³ wody, po obróbce otrzymuje się 2,3 g kwasu (2RS,5SR)-5{3-[2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}salicylowego o temperaturze topnienia 190°C.

Przykład 7. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 4,9 g (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-III^ir^^ łbLuto<k>2^lsiudbony pirolidynylo-2-oksoetylo]ureido Ifenylooctanu metylu w 80 cm3 metanolu i 0,56 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 40 cm³ wody, po obróbce otrzymuje się 1 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-l-pirolidyny-lo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctowego. [Protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w 120°C: 1,5 (bs, 9H, (CH3); 3,5 (s, 2H, CH2CO); 6,8 do 7,7 (m, 9H, aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cml· 3380, 3700, do 2250 z maksimum w 2625, 3155, 3110, 3090, 3060, 3030, 2975, 2930, 2880, 1735, 1635, 1610, 1595, 1560, 1495, 1450, 1395, 1365, 1310, 1225, 1155, 905, 890, 860, 840,780, 760, 705],

Przykład 8. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 3 g cis-3 {3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-ureido}benzoesanu etylu w 50 ciF metanolu i 0,7 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 20 cm3 wody, po obróbce i krystalizacji z etanolu, otrzymuje się 2 g kwasu cis-3-{3ą2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-ureido}-benzoesowego o temperaturze topnienia 255°C.

Cis-3-{ 3-[2-(2,5-dwufenylo-1 -pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesan etylu można wytworzyć dodając wolno roztwór 3,4 g cis-1-(2-aminoacetylo)-2,5-dwufenylopirolidyny w 75 cm3 bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu do roztworu oraz 2,2 g N,N'-dwuimidazolokarbonylu w 75 cm’ bezwodnego 1,2-dwuchloroetanu oraz następnie wprowadzając 2 g 3-aminobenzoesanu etylu. Otrzymuje się po oczyszczeniu 3 g cis-3-{3-[2-(2,5-dwufenylopirolidynylo)-2-oksoetylo]-ureido}benzoesanu etylu w postaci białej pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 9. Do roztworu 1,2 g (2R,4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}-fenylooctanu metylu w 25 cm3 mieszaniny woda tetrahydrofuran (30/70 objętościowo) dodaje się 0,1 g wodorotlenku litu w temperaturze zbliżonej do 5°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym zatęża się ją do objętości 5 cm'3 pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany roztwór rozcieńcza się 50 cm3 wody, przemywa 2 razy 30 cm3 eteru etylowego, po czym zakwasza się do pH 2 2,8 cm³ 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 3 razy 10 cm³ wody, potem suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,7 g kwasu (2R,4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo)-2-lenylo-3-tiίlZ))lidyoylo)-2-oksoctylo]ureido}fenylooctowego o temperaturze topnienia 140°C ([α]β = +62,6° ± 1,6°(c = 0,64%, DMF)) [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 3,60 (bs, 2H, CH2CO2H); 6,8 (bd, 1H, N-CóHą-C w pozycji 6); 7,15 do 7,80 (m, 8H aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cml· 3385,2985,2945,2625, 1735, 1650, 1615, 1600, 1560, 1500, 1375, 1240, 1155, 785, 735, 705],

Przykład 10. Do roztworu 4,2 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3metoksyfenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w 80 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się w temperaturze zbliżonej do 25°C, 13,7 cm3 1M roztworu fluorku czterobutyloamoniowego w tetrahydrofuranie. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym zakwasza 15 cm3 1N wodnego roztworu kwasu siarkowego. Po 3-krotnej ekstrakcji 50 cm3 octanu etylu, połączone fazy organiczne przemywa się 60 cm3 wody, po czym ekstrahuje 2 razy 20 cm31N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Oddziela się fazy wodne, przemywa 2 razy 40 cm3 eteru etylowego, zakwasza do

171 095 pH 4 4N wodnym roztworem kwasu siarkowego i ekstrahuje 3 razy 50 cm eteru etylowego. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Otrzymane ciało stałe rozpuszcza się w 10 cm³ 0,5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymany roztwór odsącza się i zakwasza 5 cm3 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 5 cm3 wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 1,48 g kwasu (2r<4R)-3-{3-{2-[4-III-r/..-bLitoksykrn-bonylo-2-(3-metoksYfeny1o)-3-Liazolidynylc>}-2-ok5oet\·lo}ureido}benzoesowego o temperaturze topnienia 125°C ([α} 2β = +74° ± 2° (c = 0,32% DMF)), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 3,8 (s, 3H, OCH3); 6,85 (bd, 1H, O-C6H4-C w pozycji 4); 7,2 do 7,6 (m, 6H aromatyczne); 8,0 (bs, 1H, N-C6H4- w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm¹: 3380, 2975, 2930, 2830, 2600, 1715, 1690, 1655, 1600, 1555, 1490, 1370, 1230, 1150, 1050, 755, 690, 680],

A. (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butcksykarbonylo-2-(3-metoksyfenylo)-3-tiazclidynylo]2-cksoetylo}ureido}benzoesan 2-tróJmetylcsililcetylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 3,5 g (2RS,4R)-2-(3-metcksyfenylo)-4-tiazclidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 4,0 g kwasu 20{3-[3-(2-trójmetylosililo-etoksykarbonylc)-fenylo]ureido}cctowego w 20 cm³ bezwodnego tetrahydrofuranu ochłodzonego do temperatury zbliżonej do 5°C, dodaje się w ciągu 10 minut roztwór 2,45 g N,N'-dwucyklcheksylokarbodwuimidu w 10 cm3 bezwodnego tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 16 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C. Nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację i przemywa 2 razy 10 cm³ tetrahydrofuranu. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octanu etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 4,85 g (2R,4R)-3- {3- {2-[4-III-rz.-butoksy ka arbonylo-2-(3-metok sy fen ylo)-3-tiazolidynylc]-2-ckscetylo]ureidc}-benzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w postaci amorficznego proszku barwy beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach, ([ α]2^θ0 = +67,2° ± 1,3° (c = 0,52%, CHCI3)).

B. (2RS,4R)-2-(3-metoksyfenylc)-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć wkraplając 3,0 cm3 stężonego kwasu siarkowego do zawiesiny 14,0 g kwasu (2RS,4R)-2(3-metoksyfenylo)-4-tiazclidynokarbcksylowego w chloroformie, ochłodzoną do temperatury około 5°C, i nasycając mieszaninę nadmiarem izobutenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 11,0 g (2RS,4R)-2-(3-metoksyfenylc)-4-tia-zohdynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci żółtego oleju, mieszaniny (40/60 wagowo) izo-merów (2R,4R) i (2S,4R), używanego bez zmian w dalszych syntezach.

C. Kwas (2RS,4R)-2-(3-metoksyfenylc)-4-ttazolidynokarboksylowy można wytworzyć, wkraplając 23 cm3 3-metoksybenzaldehydu do roztworu 1,2 g L-cysteiny w etanolu w temperaturze około 50°C i następnie ogrzewając w ciągu 2 godzin w stanie wrzenia wobec powrotu skroplin. Otrzymuje się w ten sposób 38,0 g kwasu (2RS,4R)-2-(3-metoksyfenylo)-4tiazolidynokarboksylowegc o temperaturze topnienia 171°C, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

D. Kwas 2-{3-[3-(2-trójmetyloslliloetoksykarbonylc)fenylo]-ureido}octowy można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 24,7 g (3-etoksykarbonylometylo-uretdo)benzcesanu 2-tróJmetylcsililoetylu w 500 cm3 tetrahydrofuranu dodaje się roztwór 4,45 g wodorotlenu potasu w 160 cm3 wody. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym zatęża do objętości 150 cm³ pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany roztwór rozcieńcza się 200 cm³ wody, przemywa 2 razy 50 cm3 octanu etylu, zakwasza 68 cm ³ 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i ekstrahuje 3 razy 100 cmr eteru etylowego. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się po krystalizacji z eteru izopropylowego,

171 095

17.2 g kwasu 2-{3-[3-(2-trójmetylosililoetoksykarbonylo)-fenylo]ureido}octowego o temperaturze topnienia 173°C.

E. 3-(3-etoksykarbonylornetyloureido)benzoesan 2-trójetylosililoetylu można wytworzyć w następujący sposób: roztwór 29,5 g 2-(1-imidazolilokarboksyamido)octanu etylu i 36,2 g 3-aminobenzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w 1000 cm³ toluenu miesza się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 3 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury zbliżonej do 25°C przemywa się mieszaninę reakcyjną 3 razy 50 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęza do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce {eluent: octan etylu - cykloheksan (40/60 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 24,7 g 3-(3-etoksykarbonylometyloureido)benzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w postaci gęstego żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

F. 2-(1-imidazolilokarboksyamido)octan etylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 50,0 g N,N'-dwuimidazolokarbonylu i 43 cm³ trójetyloaminy w 800 cm ³ bezwodnego tetrahydrofuranu dodaje się w ciągu 2 godzin 42,3 g chlorowodorku 2-aminooctanu etylu Mieszaninę miesza się w ciągu 24 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację i przemywa 2 razy 50 cm^_i tetrahydrofuranu. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 36,7 g 2-(1-imidazolilokarboksyamido)octanu etylu o temperaturze topnienia 103°C.

G. 3-aminobenzoesan 2-trójmetylosililoetylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 42,7 g 3-nitrobenzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w etanolu dodaje się 2,1 g 5% palladu na sadzy. Zawiesinę miesza się przez 2 godziny w temperaturze zbliżonej do 25°C w atmosferze wodoru (100 kPa). Następnie katalizator oddziela się przez filtrację i przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 36,2 g 3-aminobenzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

H. 3-nitrobenzoesan 2-trójmetylosilioetylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 66 g chlorku 3-nitrobenzoilu w 1000 cm? 1,2-dwuchloroetanu ochłodzonego do temperatury 5°C dodaje się roztwór 41,8 g 2-trójmetylosililoetanolu w 200 cm3 1,2-dwuchloroetanu i 51 cm3 trójmetyloaminy. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym produkt nierozpuszczalny oddziela się przez filtracje i przemywa 2 razy 50 cm 1,2-dwuchloroetanu. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 76,9 g 3-nitrobenzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 11. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 2,3 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazolidynylio]-2-oksoetylo}ureido}benzoesanu 2-trójmetylosililoetylu 17,6 cm3 1M roztworu fluorku czterobutyloamoniowego. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 0,4 g kwasu (2R,4R)-3-{2-{2-[4-III-rz.butoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-1-oksoetylo}ureido} benzoesowego w postaci amorficznego ciała stałego ([α ]2°_D = +68,3° ± 1,8° (c = 0,57%, CHCl.3)), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C:

7.2 do 7,6 Jm, 6H 7,9 3bt, 1H, F-CóIH- w pozycjj 3, J_Hf= 9Hz); 8,0 3bs, 1H, N-C6H418

171 095 w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr) pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380,2980,2930, 2600, 1735, 1690, 1655, 1610, 1590, 1555, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 760, 680], (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesan 2-trójmetylosililoetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10A, ale wychodząc z 3,5 g (2RS,4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarbo-ksylanu III-rz.-butylu, 4,0 g kwasu 2-{3-[3-(2-trójmetylosililoetoksykarbonylo)fenylo]ureido}octowego i 2,45 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuiimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent:octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 2,4 g (2R,4R)-3{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo]urei-do} benzoesanu 2itrójmetyloslllloetylu w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach, ([α ]²⁰d = +50,2° ± 1,6° (c = 0,38%, CHCI3)).

Przykład 12. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 1,6 g (2R,4R)i3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-fluorofenylo)i3-tiazolii dynylo]-2ioksoetylo}ureido}benzoesanu 2-trójmetylosililoetylu i 5,3 cm3 1M roztworu fluorku czterobutyloamoniowego. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 0,22 g kwasu (2R,4R)-3-{3-{2i[4-IIIi rz.ibutoksykarbonylOi2i(3ifluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesowego w postaci amorficznego ciała stałego. ([α]²¹,) = +79,0° ± 2,0° (c = 0,43%, CHCb)), [protonowy NMR (250 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 25°C: 1,5 (bs, 9H, (CH3)3); 7,1 do 7,6 (m, 7H aromatyczne), 8,0 (bs, 1H, N-C6H4- w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380, 2975,2930, 2600, 1715, 1695, 1650,1610, 1590, 1560, 1490, 1450, 1370, 1240, 1150, 780, 755,685], (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.ibutoksykarbonylo-2-(3-fluorofenylo)-3-tlazolidynylo]i2 -oksoetylo} ureido} -benzoesan 2-trójmetyloslilloetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10A, ale wychodząc z 1,68 g (2RS,4R)-2i(3-fluotofenylo)-4-tlszolidynokarboksy-lanu III-rz.ibutylu i 2,0 g kwasu 2-{3-[3i(2ittójmetylosililoetoksykarbonylo)fenylo^reidojoctowego i 1,23 g N,N'dwucykloheksylokarbodwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,6 g (2R,4R)-3{3-{2-[4-IIl-rz.-butoksykarbo--nylo-2-(3-fΊuorofenylo)-3-tlarolldyI]ylo]-2iOksoetylo}ureiido}benzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w postaci amorficznego ciała stałego o barwie beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach, ([α]^ = +45,7° ± 1,5° (c = 0,53%, CHCb)).

(2RS,4R)-2-(3-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan III-tz.ibutylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego przykładzie 10 B, ale wychodząc z 11,4 g kwasu (2rS,4R)2-(3ifluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego w roztworze 200 cm3 chloroformu, 3,0 cm3 stężonego kwasu siarkowego i nadmiaru izobutenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 10,3 g (2RS,4R)i2-(3ifluorofenyi lo)-4itiszolldynokarboksylsnu III-rz.ibutylu w postaci żółtego oleju, mieszaniny (30/70 wagowo) izomerów (2R,4R) i (2S,4R) używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas ^RS^R^-O-fluorofenylo^-tiazolidynokarboksylowy można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 21,2 g L-cysteiny i 20 cm3 3-fΊuotobenzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 30,2 g kwasu (2RS,4R)-2-(3-fluorofenylo)-4-tlazolidynokari boksylowego o temperaturze topnienia 178°C używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 13. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 2,0 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-fluorofenylo)i3itlazolldynylo]-2-oksoetylo}ureido}benroesanu 2itrójmetylOiSlllloetylu i 6,6 cm3 1M roztworu fluorku

171 095 czterobutyloamoniowego. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 0,74 g kwasu (2R,4R)-3- {2- {2-[4-HI-rz.-butoksykarbonylo-2-(-4-fluorofenylo)-3-tiazołidynylo]-1-oksoetylo}ureido}benzoesowego o temperaturze topnienia 154°C ([α ]20_β = +49,7° ± 1,3° (c = 0,46%, DMF)), [protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 25°C: 1,5 (bs, 9H,(CH₃)3); 7,1 do 7,8 (m, 7H aromatyczne); 8,0 (bs, 1H, N-C0H4- w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm': 3380, 2985, 2945, 2625, 1695, 1650, 1610, 1560, 1510, 1490, 1375, 1235, 1155, 800, 760, 685], (2R, 4R)'3-{3-{2-[4-III-rz.'butoksykίllbonγlo-2'(4'ίΊuoroΓenylo)'3-tiazolidynylo]-2oksoetylo}ureido}-benzoesan 2-trójmetylosililoetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10A, ale wychodząc z: 1,68 g (2RS, 4R)-2-(4-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu IH-rz. -butylu, 2,0 g kwasu 2- {3-[3-(2-trójmetylo-sililoetoksykarbonylo)fenylo]ureido}octowego i 1,23 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 2,0 g (2R, 4R)-3-{ 3-{ 2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-fluorofenylo)-3-tiazol idy nylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach. ([α]²⁰d = 46,6° ± 1° (c = 0,50%, CHCb)).

(2RS, 4R)-2-(4-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10B, ale wychodząc z 11,4 g kwasu ((2RS,4R)-244-fluorofenylo)-4-tiazA}lidynokartx)ksylow'ego, 3,0 cm3 stężonego kwasu siarkowego i nadmiaru izobutenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na żelu krzemionkowym [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 10,0 g (2RS,4R)-2-(4-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci żółtego oleju, mieszaniny (40/60 wagowo) izomerów (2R,4R) i 2S,4R), używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-2-(4-fluorofenylo)-4-tiazolicynokarboksylowy można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 21,2 g L-cysteiny i 20 cm3 4-fluorobenzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 34,3 g kwasu (2RS,4R)-2-(4-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego o temperaturze topnienia 186°C używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 14. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 2,0 g(2R,4R)3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-chlorofenyło)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesanu 2-trójmetylo-sililoetylu i 6,5 cm3 1M roztworu fluorku czterobutylo-amoniowego. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 0,65 g kwasu (2R,4R)-3-{3-{3-[4-IIIrz.-butoksykarbonylo-2-(2-chloroienyio)-3-tiaizolidynylo]-2-oksoefylo}-ureido}berizoes^owego w postaci amorficznego ciała stałego ([α ]2°_D = +88° ± 2° (c = 0,39%, CHCI3)), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 7,3 do

7,6 (m, 7H aromatyczne); 7,95 (bs, 1H, N-C0H4- w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3390, 2985,2940, 2600, 1735, 1660, 1610, 1595, 1560, 1375, 1240, 1155,755,685], (2R,4R)-3-{3-{2-[4-ni-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-chlorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2-ok soetylo}ureido}-benzoesan 2-trójmetylosililoetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,6 g (2RŚ,4R)-2-(2-chlorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu, 2,0 g kwasu 2{3-[3-(2-trójmetylosililoetoksykarbonylo)fenylo]ureido}octowego i 1,23 g N,N'-dwucykłoheksylokarbodwuimidu. Surowy produkt

171 095 oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 2,0 g (2R,4R)-3[3-{2-[4-III-rz.-butoksy-karbonylo-2-(2-chlorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesanu 2-trójmetylosililoetylu w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach, ([ a]^ = + 87,0° ± 2,0° (c = 0,46%, CHCl3)).

(2RS,4R)-2-(2-chlorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i0 B, ale wychodząc z i2,2 g kwasu (2RS,4R)-2-(2-chlorofenylo)-4-tiazolidynokarboksy-lowego, 3,0 cm3 stężonego kwasu siarkowego i nadmiaru izobutenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób ii,0 g (2RS,4R)-2-(2-chlorofenylo)-4-tiazoli-dynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci żółtego oleju, mieszaniny (40/60 wagowo) izomerów (2R,4R) i (2S,4R), używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-2-(2-chlorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowy można wytworzyć jak w przykładzie i0 C, ale wychodząc z 2i,2 g L-cysteiny i 25,8 g 2-chlorobenzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 2i,9 g kwasu (2RS,4R)-2-(2-chlorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego o temperaturze topnienia i44°C, stosowanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład i5. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i0, ale wychodząc z 4,0 g (2R,4R)-3-[3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-hydroksyfenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido]benzoesanu 2-trójmetylo-sililoetylu i ii,8 cm³ iM roztworu fluorku czterobutyloamoniowego. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatorgafię na krzemionce [eluent: octan etylu]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Stałą pozostałość rozpuszcza się w 8.0 cm³ 0,5 N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór przesącza się i zakwasza 4,i cm3 i N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Nieprzepuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 5 cm' wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,65 g kwasu (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-hydroksyfenylo)-3-tiazolidynylo]-2oksoetylo}ureido}benzoesowego o temperaturze topnienia 150°C. [ a ]²⁰d = +62 ± 2° (c = 0,28%, DMF), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze i20°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze i20°C: 6,8 (bd, iH, O-C0H4-C w pozycji 4); 7,0 do 7,6 (m, 6H aromatyczne); 8,0 (bs, iH, N-C0H4- w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380, 2975, 2930, 2625, i700, i650, i590, i560, 1490, i370, i235, i 150,785,760, 690, 680], (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-hydroksyfenylo)-3-tiazolidynylo]-2oksoetylo}ureido}benzoesan 2-trójmetylosililoetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i0 A, ale wychodząc z i,66 g (2RS,4R)-2-(3-hydroksyfenylo)-4tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu, 2,0 g kwasu 2-{3-[3-(2-trójmetylosililoetoksykarbonylo)fenylo]ureido}-octowego i i,33 g N,N'-dwucykloheksylokarbodw'uimidu. Otrzymuje się w ten sposób 4,0 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.butoksykarbonylo-2-(3-hydroksyfenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo} ureido} -benzoesanu 2-trójmetyloslilloetylu w postać i amorficznego zóttego proszku używanego bez zmian w dalszych syntezach.

^RS^Rj^-G-hydroksyfenyloM-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i0 B, ale wychodząc z roztworu ii,3 g kwasu (2RS,4R)-2-(3-hydroksyfenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego w 200 cmó chloroformu, 3,0 cm3 stężonego kwasu siarkowego i nadmiaru izobutenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 4,5 g (2RS,4R)-2(3-hydroksyfenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci żółtego oleju, mieszaniny (50/50 wagowo) izomerów (2R,4R) i (2S,4R), używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-2-(3-hydroksyfenylo)-4-tiazolidynokarboksylowy można otrzymać, jak w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 21,2 g L-cysteiny i 22,8 g 3-hydroksybenzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 37,5 g kwasu (2RS,4R)-2-(3-hydroksyfenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego o temperaturze topnienia 207°C, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 16. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 1,3 g (2R,4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2oksoetylo}ureido}benzoesanu 2-trójmetyioslilloetyiu i 4,5 cm3 molowego roztworu fluorku czterobutyloamoniowego. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (95/5 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Stałą pozostałość rozpuszcza się w 4,0 cm³ 0,5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Roztwór przesącza się i zakwasza 2,1 cm'³ 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 5 cm3 wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,33 g kwasu (2R,4R)-3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3tiazolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}benzoesowego o temperaturze topnienia 134°C. ([ a]²⁰D = 85° ± 3° (c = 0,40%, CHCI3)),[protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dć, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 7,3 do 7,7 (m, 8H aromatyczne); 8,0 (bs, 1H, N-CćH4-C w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-!3380,2980,2930, 2600, 1690, 1650, 1610, 1590, 1555, 1490, 1370, 1235, 1150, 730, 700, 680],

A. (2R,4R)-3-{3-[ 1 (44III--r2^.butoksykarboi^^k)22-^^i^j^k)<5ti_:a^^oih^jynylo)-2-oksoe^tylo]ureido}benzoesan 2)trójmetylssillloetylu można wytworzyć, dodając do roztworu 1,2 g 3-amlnobenroesknu 2)t-óJmetyloslliloetylu w bezwodnym tetrkhydrofu-anie w ciągu 2 godzin -oztow-u 1,7 g (2R,4R)-3-[2-(1)lmidazolliokαrboksyamidoαcetyls)-2)fenylo-4)tiazoiidynoyarboysylanu III--z.-butylu w bezwodnym tetrkhydrofu-anle i mieszając całość w temperaturze około 25°C w ciągu 12 godzin. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieneim w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,3 g (2R,4R)-3){3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolldynylo))2-okssetylo]ureldo}benroesanu 2-trójmetylosililoetylu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 17. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 4,0 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-ΠI--z.-rutoksykarbonylo-2-(4-dwumetyloaminO)feny) lo)-3)tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido})benrsesanu 2)trójmetylosililoetylu i 4,2 cm³ 1M roztworu fluorku crterobutyloαmoniowego. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 0,35 g kwasu (2R,4R)-3{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylS)2-(4-dwumetylo-aminofenylo)-3-tiazolldynylo]-2-oksoely) lo}ureido}-benzoesowego w postaci amorficznego ciała stałego ([α ]2°d = + 138°± 3° (c = 0,37%, CHCfl)), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dć, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 6,7 (bd, 2H, (Me^N-CóH w pozycji 3 i 5); 7,3 do 7,6 (m, 5H aromatyczne); 8,0 (bs, 1H, N-CćH4- w pozycji 2). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380, 2975, 2930, 2805, 2600, 1715, 1690, 1650, 1610, 1555, 1520, 1485, 1365, 1230, 1150, 815,760, 685],

A. (2R,4R--3-{3-{2-[4-I2[-rz.Ibu-okryksrbony-o-2-S4-dwumety]oamtnofenylo)-ntilazo)idynylo]-2-oksoetylo}ureido}benroesan 2-tróJmetylssillloetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,66 g (2RS,4R)-2)(4-dwumetyloamlnofenylo)-4)tiarolidynokarboksylanu IIKr^-butylu, 2,0 g kwasu 2-{3-[3-(2t-ójmetyloslllloetoksyka-bonylo)-fenslo]u-eido}octowego i 1,23 g N,N'-dwucyklo heksylokarbodwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętośclows)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieneim w temperaturze 40°C. Otrzymuje się

171 095 w ten sposób 1,3 g (2R,4R)-3- {3-{ 2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-dwumetyloaminofenylo)3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}-ureido}benzoesanu 2-trójmetylosililo-etylu w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach ([α]^2θυ = +93° ± 2° (c = 0,49%, CHCI3)).

B. (2RS,4R)-2-(4-dwumetyloamino)-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 8,1 g (2RS,4R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4dwumetyloaminofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w 100 cm3 chloroformu wprowadza się po kropli 2,95 dmi jodotrójmetylosilanu w temperaturze zbliżonej do 25°C. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 18 godzin w tej temperaturze, po czym dodaje 50 cm3 wody. Oddziela się fazę organiczną, przemywa ją dwa razy 30 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu i 2 razy 30 cm wody, po czym ekstrahuje się 3 razy 30 cm3 1N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Fazy wodne łączy się, przemywa je 2 razy 20 cm? dwuchlorometanu, doprowadza do pH 7 4N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje 3 razy 30 ctm¹ dwuchlorometanu Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: eter izopropylowy], Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 2,3 g (2RS,4R)-2-(4-dwumetyloaminofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 142°C, mieszaniny (50/50 wagowo) izomerów (2R,4R) i (2S,4R), używanej bez zmian w dalszych syntezach.

C. (2RS,4R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-dwumetyloaminofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 14,8 g kwasu (2RS,4R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-dwu-metyloaminofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego i 16,0 g chlorku p-toluenosulfonylu w 70 cm3 bezwodnej pirydyny, ochłodzonego do temperatury zbliżonej do 0°C, dodaje się 3,1 g III-rz.-butanolu. Po powrocie do temperatury 20°C, miesza się jeszcze j^rzez 20 godzin, po czym mieszaninę wylewa się do 200 cm3 wody i ekstrahuje 3 razy 100 cmoctanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się kolejno 2 razy 100 cmwody, 2 razy 100 cm3 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodu i 2 razy 100 cm3 wody, po czym suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: eter izopropylowy]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 45°C. Otrzymuje się w ten sposób 8,1 g (2RS,4R)-3-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-dwumetyloaminofenylo)-4tiazolidyno-karboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

D. Kwas (2RS,4R)-3-III-rz.butoksykarbonylo-2-(4-dwumetyloaminofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowy można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 12,6 g kwasu (2RS,4R)-2-(4-dwumetyloaminofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego i 5,25 g węglanu sodu w 100 cm3 wody dodaje się po kropli, mieszając, roztwór 10,9 g węglanu dwu-III-rz.-butylu w 50 cm3 dioksanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, po czym utworzony osad oddziela się przez filtrację. Przesącz przemywa się 2 razy 100 cm3 octanu etylu, zakwasza do pH 4 4N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahuje 3 razy 100 cm3 octanu etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się 2 razy 50 cm3, wody suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po krystalizacji z eteru izopropylowego 14,8 g kwasu (2RS,4R)-3-in-rz.-butoksykarbonylo-2-(4-dwumetyloamino-fenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego o temperaturze topnienia 175°C.

Kwas (2RS,4R)-2-(4-dwumetyloaminofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowy można wytworzyć, jak w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 21,2 g L-cysteiny i 27,5 g 4-dwumetyloaminobenzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 41,5 g kwasu (2RS,4R)-2-(4-dwumetyloaminofenylo)-4-tiazolidynokarboksylowego o temperaturze topnienia 184°C, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 18. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 0,95 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-pirydylo)-3-tiazolidy171 095 nylc]-2-oksoetylo}uretdo}benzoesanu 2-trójmetylo-sililcetylu i 3,2 cm³ 1M roztworu fluorku cztercbutylcamcntowegc. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemince [eluent: octan etylu]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 0,36 g kwasu (2R,4R)-3-{3-{2-[4-IΠ-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-ptrydylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}bcnzoesc-wegc o temperaturze topnienia 147°C ([aft = +51,1° ± 1,7° (c = 0,49%, DMF)), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 7,3 do 7,6 (m, 5H aroma-tyczne); 8,0 (bs, 1H, N-CóHą-C w pozycji 2); 8,5 (bs, 1H, H w pozycji 2 pirydylu); 8,8 (bs, 1H, H w pozycji 6 pirydylu). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm³: 3385, 2975, 2930, 2600, 1500, 1730, 1660, 1610, 1590, 1560, 1485, 1370, 1240, 1150, 760,710, 685].

(2R,4R)-3-{3-{2-[4-ΠI-rz.-butcksykarbcnylo-2-(3-pirydylo)-3-tiazchdynylo]-2-cksoety l^ureido^enzoesan 2-trójmetylcsihloetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 2,0 g (2RS,4R)-2-(3-pirydylo)-4-tiazohdynckarboksylanu III-rz.-butylu, 2,5 g kwasu 2-{3-[3-(2-trójmetylosililoetoksykarbonylo) fenylo} ureido}octowego i 1,8 g ANAiwuicykloheksylokarbodwiinnidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (40/60 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,0 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.butoksykarbo-nylo-2-(3-pirydγlo)-3-tiazolidynylo]“2-ckscctylo}ureido}-benzoesan 2-trójmetylcsihlcetylu w postaci żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,4R)-2-(3-pirydylo)-1-tiazcltdynokarbcksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczy do opisanego w przykładzie 17 B, ale wychodząc z 3,4 g (2RS,4R)-3-III-rz.butcksykarbcnylc-2-(3-pirydylc)-4-tiazolidynokarbcksylanu III-rz.-butylu i 1,7 cm³ jodotrójmetylosilanu. Otrzymuje się w ten sposób 2,1 g (2RS,4R)-2-(3-ptrydylo)-4-ttazcltdynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,4R)-3-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-pirydylc)-4-tiazcltdynokarbcksylan III-rz.butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 17 C, ale wychodząc z 9,0 g kwasu (2RS,4R)-3-III-rz.-butoksykarbonylc-2- (3-ptrydylc)-4-ttazohdynckarboksylowego, 5,7 g chlorku p-toluenosulfonylu i 2,2 g In-rz.-butanolu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (50/50 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,25 g (2RS,4R)3-IΠ-rz.-butoksykarbonylo-2-(3-ptrydylc)-4-ttazolidynckarbcksylanu In-rz.-butylu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-3-ΠI-rz.-butcksykarbonylo-2-(3-pirydylo)-4-tiazclidynokarboksylcwy można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 17 D, ale wychodząc z 26,5 g kwasu (2RS,4R--2-(3-pryydy)o--4-tiazohdynokarboksy)owego, 130 cm³ 1N roztworu wodorotlenku sodu i 28,4 g dwuwęglanu dwu-III-rz.butylu. Otrzymuje się w ten sposób 31,6 g kwasu (2RS,4R)-3-IΠ-rz.-butcksykarbonylc-2-(3-pirydylc)-4-tiazcłidynokarboksylcwego w postaci amorficznego żółtego proszku używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-2-(3-ptrydylc)-4-tiazoltdynckarboksylcwy można wytworzyć, jak w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 25,0 g L-cysteiny, 22 cm³ aldehydu nikotynowego. Otrzymuje się w ten sposób 26,6 g kwasu (2RS,4R)-2-(3-pirydylc)-4-tiazolidynokarboksylowego o temperaturze topnienia 149°C, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 19. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9, ale wychodząc z 2,5 g (2R,4R)-3-{3-{3-[2-(4-IΠ-rz.-butcksykarbony]o-2-fenylo-3-tiazolidynylc)2-cksoetylc]-uretdo}fenylc}prcpionianu etylu i 0,2 g wodorotlenku litu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,25 g kwasu (2R,4R)-3-{3-{3-[2-(4-ΠI-rz.-butcksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylc)-2-cksoetylc]uretdc}fenylo}proptonowego w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej

171 095 ([α]²ϋ = +58,4° ± 1,6° (c = 0,61 %>, CHCb)), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 25°C: 1,5 (bs, 9H, (CH₃)₃); 2,5 (bt, 2H,CH₂); 2,8 (bt, 2H, CH₂); 6,8 (bd 1H, N-C6H4-C w pozycji 4); 7,1 do 7,5 (m, 7H aromatyczne); 7,7 (bd, 2H aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-1 3380,2975,2930,2620,1730, 1645,1610,1590,1555, 1490, 1370, 1235, 1150, 785, 730, 695], (2R,4R)-3-{3-{3-[2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylo}ureido}fenylo}-propionian etylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 16 A, ale wychodząc z 3,75 g (2R,4R)-3-[2-(1-imidazolilokarboksyamido)-acetylo]-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 3,5 g 3-(3-aminofenylo)propionianu etylu. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzmionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)] i frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 2,5 g (2R,4R)-3-{3-{3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazo-lidynylo)2-oksoetylo}ureido}fenylo}propionianu etylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 20. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9, ale wychodząc z 2,4 g (2R,4R)-3-{3-[2-(4-III-rz-.butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2oksoetylo]ureido}fenoksyoctanu etylu 10,2 g wodorotlenku litu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu]. Frakcje zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 1,3 g kwasu (2R,4R)-3{3-[2-(4-U.I-rz.butoksykćtrbony lo-2-feny Ιο-3-Η8'χ.ο1Η1νΓ^ loj^-oksoetylolureidolffenoksyoctowego w postaci amorficznego ciała stałego ([a]²D = +63,7° ± 1,2° (c, 0,96%, CHCl₃)), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 4,5 ((bs, 2H, OCH₂CO₂); 6,5 (ddd, 1H, N-C6H4-C w pozycji 4); 6,9 (d, 1H aromatyczny); 7,1 do 7,7 (m, 7H aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-‘: 3380, 2975, 2930, 2630, 2550, 1735, 1640, 1600, 1555, 1490, 1370, 1240, 1150, 770, 730, 695], (2R,4R)-3- {3-[2-(4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoety lo]ureido}fenoksyoctan etylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 16 A, ale wychodząc z 4,4 g (2R,4R)-3-[2-(1-imidazolilokarboksyamido)-acetylo]fenylo-4-tiazolidynokarbo-ksylanu III-rz.-butylu i 4,1 g 3-aminofenoksyoctanu etylu. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu cykloheksan (35/65 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 2,5 g (2R,4R)-3-{3-2-(4-III-rz.-bmoksy-karbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2-oksoetylc>]ureido}fenoksyoctanu etylu w postaci amorficznego proszku barwy beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 21. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9, ale wychodząc z 1,5 g (RS)-2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-III-rz.-butcksykarbonylc-2-fenylo-3-tiazolldynylc)-2-oksoetylo]ureido]fenylo}propiomanu metylu i 0,11 g wodorotlenku litu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 0,25 g kwasu (RS)-2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-fenylo-3-tiazolidynylo)-2oksoetylojureido} fenylo Jpropionowego w postaci amorficznego ciała stałego [protonowy' NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,4 (d, 3H, CH3) 3,5 (bm, 1H, Ph-CH-CO₂); 6,9 (bd, 1H, N-C6H4C w pozycji 4); 7,1 do 7,4 (m,6H aromatyczne); 7,7 (bd, 2H aromatyczne). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3385, 2975, 2935, 1735, 1650, 1610, 1560, 1495, 1455, 1370, 1240, 1155, 785, 730, 700],

171 095 (RS)-2-{3-{3-[2-((2R,4R)-4-III-rz.buSoksykarbonylo-2-renylo-3-tiazo]idynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}propionian metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i6 A, ale wychodząc z 3,75 g (2R,4R)-3-[2-( i-imidazolilokarboksyamido)aceSylo]-2-fenylo-4-tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 3,22 g (RS)-2-(3-aminofenylo)propionianu metylu. Otrzymaną oleistą pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu] i frakcje zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 3,i g (RS)-2- {3-{ 3-[2-((2 R^Rj-A-HUrz-duto^lt sy k arbon ylo©- fen yl ο-3-ti azoiidy-n ylo)-2-oksostylo-ureido}fenylo}propionianu metylu w postaci amorficznego proszku barwy beżowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(RS)-2-(3-aminofenylo)propionian metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i0 G, ale wychodząc z 4 g (RS)-3-(3-nittofenyloproplonianu metylu i 0,3 g 5% palladu na sadzy. Otrzymuje się w ten sposób 3,3 g (RS)-2-(3-aminofenylo)propiomanu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(RS)-3-(3-nitrofenylo)propionian metylu można wytworzyć w następujący sposób: w ciągu 3 godzin barbotuje się gazowy kwas chlorowodorowy przez roztwór 5 g (RS)-2-(3-nitrofenylo)propionitrylu w 40 cm’ metanolu. Otrzymaną mieszaninę miesza się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 30 minut i nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtracje. Przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: eter naftowy - octan etylu (80/20 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 4 g (RS)-3-(3-nitrofenylo)propionianu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(RS^-^-nitrofenylo^ropionitryl można wytworzyć metodą opisaną przez E.Feldera i współpr., J,Med.Chem., i3, 559 (1970).

Przykład 22. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 9, ale wychodząc z roztworu i0,6 g cis-3-{3-[2-(2,5-dwufenylo-i-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctanu metylu w 150 cm’ metanolu i 1,7 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 30 cm’ wody, po obróbce i krystalizacji z etanolu otrzymuje się 1,2 g kwasu cis-3-{3-[2-(2,5dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido} fenylooctowego o temperaturze topnienia i52°C.

Cis-3-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pitolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctan metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 4,5 g cis-2,5-dwufenylopirolidyny, 5,32 g kwasu 2-[3-(3-metoksykarbonylometylofenylo)ureido]octowego i 4,2 g N^-dwucykloheksylodwuimidu w 40 cm’ acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 10,6gcis-3-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pitolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctanu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

A. Kwas '2-[3-(3-metoksykarbonylometylolenylo)urcido]octowy można wytworzyć w ten sposób, że do roztworu 9,42 g glicyny i 34,69 g węglanu potasu w 220 cm’ wody dodaje się w ciągu 15 minut 24 g 3-izocyjanianofenylooctanu metylu, rozpuszczonego w 170 cm’ 1,4-dioksanu. Mieszaninę w ciągu 4 godzin miesza się w temperaturze około 25°C, po czym przemywa octanem etylowym i zakwasza do pH=1 4N wodnym roztworem kwasu chlorowodorowego. Po obróbce i krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się 46,85 g kwasu 2-[3-(3-metoksykarbonylometylofenylo)ureido]octowego o temperaturze topnienia 136°C.

Przykład 23. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 4,8 g cis-3-{3-[2-(2,5-dwufenyIo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}propionianu etylu w 25 cm³ metanolu i 0,25 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 5 cm’ wody, po obróbce otrzymuje się 0,9 g kwasu cis-3-{3-{3-[2-(2,5-dwyfenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]uteido}fenylo}propionowego o temperaturze topnienia 170°C.

Cis-3- {3-{ 3-[2-(2,5-dwufenylo-1 -ρπ'οϋόγ nyk))-2-oksoety 1 ojureido f tenylo}propiontnn etylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,68 g cis^^-dwufenylopirolidyny, 0,9 g kwasu 2-{3-[3-(2-etoksykatbonylkeSylk)fenylo]ureido}octowego i 0,63 g N,N'-dwucykloheksylkkarbkdwuimidu w 6 cm’ acetonitrylu. Po

171 095 obróbce otrzymuje się 1,8 g clSi3-{3-{3-[2-(2,5-dwufe.rp^Ί(^-l-piπ)lidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylo}propionian etylu w postaci oleju, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas 2-{3-[3-(2-etoksykarbonyloetylo)fenylo]ureido} octowy można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 A, ale wychodząc z 0,44 g glicyny i 1,63 g węglanu potasu w 1, cm³ wody oraz 1,3 g 3-(3iizocyjanlanofenylo)ptopionlanu etylu w roztworze 8 cm³ 1,4-dioksanu. Po obróbce otrzymuje się 0,9 g kwasu 2-{3-[3-(2etoksykarbonyloetylo)fenylo]uteldo}octowego w postaci amorficznego ciała stałego używanego bez zmian w dalszych syntezach.

3i(3-izocyjanianofenylo)ρroplonian etylu można wytworzyć w następujący sposób: do zawiesiny 0,45 g węgla w roztworze 3 g 3i(3-aminofenylo)ptoplonlanu etylu w 60 cm³ toluenu dodaje się w ciągu 30 minut w temperaturze zbliżonej do -20°C roztwór 2,36 g węglanu bis-trójchlorometylu w 20 cm³ toluenu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze zbliżonej do 110°C w ciągu 2 godzin i 30 minut, chłodzi się do temperatury bliskiej 20°C, odsącza przez celit i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 3,5 g 3-(3-izocyi janianofenylo)propionianu etylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 24. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,2 g (2RS,5SR)-3-{ 3-{2-[2-(2-metoksyfenylo)-5-fenylo-1iplrolldynylo]-2ioksoetylo}ureido}fenylooctanu metylu w 20 cm³ metanolu i 0,19 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 4 cm³ wody, po obróbce i krystalizacji z eteru etylowego, otrzymuje się 0,6 g kwasu (2RS,5SR)-3- {3- {2-[2-(2-metoksyfenylo)-5-fenylo-1 -pirolidynylo]-2-oksoetylo} ureido}-fenylooctowego o temperaturze topnienia 140°C.

ί^-3-{3-{ 242-11^1.(^0^2^117 lo)-5-fenylo-1-piiOlidy'riylo]-2-oksoetyl0} ureido}fenylooctan metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,57 g (2RS,5SR)i2-(2imetoksyfenylo)-5ifenylopirolidyny, 0,6 g kwasu 2-[3(3-metoksykarbonylometylofenylo)uteldo]octowego i 0,46 g N,N'-dwucykloheksylokarbOi dwuimidu w 4,5 cm³ acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 1,2 g (2RS,5SR)-3-{3- {2-[2( (2-metoksyfenylo^-fenyloH-pirolidynylo^-oksoetylojureidojfenylooctanu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

A. (2RS, 5SR)i2-(2-metoksyfenylo)i5ifenylopirolidynę można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 2,25 g N-benzylo-Oimetoksybenrαldlminy w 2, cm³ tetrahydrofuranu mieszając, dodaje się kroplami 12,8 cm³ 1,6M roztworu butylolitu w heksanie w temperaturze bliskiej -78°C. Po powrocie do temperatury około 20°C, kontynuuje się mieszanie w ciągu 40 godzin, po czym mieszaninę reakcyjną wylewa się do 100 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i ekstrahuje produkt 50 cm³, a potem dwukrotnie 25 cm³ eteru izopropylowego. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 35°C. Pozostałość rozpuszcza się w 25 cm3 normalnego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym ogrzewa się roztwór w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin przez 1 minutę. Po ochłodzeniu do temperatury zbliżonej do 20°C, roztwór przemywa się trzy razy 25 cm3 eteru izopropylowego, po czym pH doprowadza się do 9 za pomocą normalnego wodnego roztworu wodorotlenku sodu, po czym produkt ekstrahuje się 3 razy 25 cm3 eteru izopropylowego. Ekstrakty organiczne łączy się, przemywa dwa razy 25 cm³ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze bliskiej 35°C. Otrzymany produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: eter naftowy - eter izopropylowy (50/50 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 45°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,9 g (2RS, 5SR)-2(2-metoksyfeny]o)-5ifenyloplrolldyny w postaci amorficznego ciała stałego bez zmian w dalszych syntezach.

Nibenylo-o-metoksybenzaldimlnę można wytworzyć w następujący sposób: roztwór 60 cm3 o-metoksybenzaldehydu, 55 cm3 benzyloaminy i 5θ mg kwasu p-toulenosulfonowego w 150 cm3 toulenu ogrzewa się przez 3 godziny w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin, zbierając utworzoną wodę za pomocą aparatu Dean-Starka. Po powrocie do temperatury zbliżonej do 20°C, fazę organiczną przemywa się 100 cm³ nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, a następnie 100 cm³ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym

171 095 ciśnieniem. Po destylacji otrzymuje się 57,3 g N-benzylo-o-metoksybenzaldiminy destylującej między 155 i 159°Cprzy 130 Pa.

Przykład 25. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 0,46 g (2RS, 5SR)-3-{3-{2-[ 2--5-hydrr)ksy fe nylo)-5-fenylo-1-pirolidynylo]-2-oksoetylo}-ureido}fenylooctanu metylu w 10 cm3 metanolu i 0,1 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 2 cm³ wody, po obróbce i krystalizacji z etanolu otrzymuje się 0,2 g kwasu (2RS, 5ŚR)-3-{3-{2-[2-(3-hydlΌksyfenyΙo)-5-fenylo-1-pirolidynylo]-2-oksoetyΙo}ureido)fenylooctowego o temperaturze topnienia 166°C.

(2RS, 5SR)-3- {3- {2-[2-(3-hydroksyfenylo)-5-fenylo-1 -^f^^ii^o^ic^ynylo]-2-oksoetylo} u rei do}fenylooctan metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,48 g (2RS, 5SR)-2-(3-hydroksyfenylo)-5-fenylopirolidyny, 0,54 g kwasu 2-!3-(3-metoksykal'bonylomet\iofe'nylo)ureidojoctowego i 0,42 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 5 cm3 acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 0,73 g (2RS, 5SR)-3{3-{2- [2-(3-hydroksyfenylo)-5-fenylo-1 -ρΙγοΗ dy n ylo J-2-oksoety 1 o} rrej-ido f fnnylooctnuu metylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS, 5śR)-2-(3-hydlΌksyfenyΊo)-5-fenyiopirolidynę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 A, ale wychodząc z roztworu 4,22 g N-benzylo-m-hydroksybenzaldiminy w 40 cm³ tetrahydrofuranu i 33,6 cm3 2,5M roztworu butylolitu w heksanie. Po obróbce otrzymuje się 3,3 g (2RS, 5ŚR)-2-(3-hydroksyfenylo)-5-fenyΙopiroΙidyny w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

N-benzylo-m-hydroksybenzaldiminę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 A, ale wychodząc z 61,1 g 3-hydroksybenzaldehydu i 55 cm3 benzyloaminy w 450 cm’ toluenu. Po obróbce otrzymuje się 100,3 g N-benzylo-m-hydroksybenzaldiminy o temperaturze topnienia 151°C.

Przykład 26. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 4 g cis-4-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctanu benzylu w 65 cm³ metanolu i 0,61 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 12 cm'³ wody, po obróbce, otrzymuje się 1,8 g kwasu cis-4-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctowego o temperaturze topnienia 221°C, [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, w ppm); 1,4 do 2,4 (m, 4H, CH2-CH2); 3,3 (s, 2H, CH2CO2); 3,2 i 3,8 (ABX, 2H, CH2NH); 5,1 (m, 2H, 2CHN); 6,1 (t, 1H wymienialny, NH); 6,9 (d, 2H, aromatyczne w para); 7,1 do 7,4 (m, 12H aromatyczne); 8,6 (s, 1H wymienialny, NH)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3375,3095, 3070,3035,29δΟ, 2880,1'7'i‘5,1700, 1630, 1610, 1515, 1450, 1560, 805, 760, 705],

Cis-4-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-piroΙidynylo)-2-oksoetylo]urfido}fenyΙooctan benzylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z

1,7 g cis-2,5-dwufenylopirolidyny, 2,6 g 2-[3-(4-benzyioksykarbonylometylofenylo)ureido]octowego i 1,6 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 15 cm3 acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 4 g cis -4-(3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylooctanu benzylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas 2-[3-(4-bfnzyloksykarbonyΙometylofenylo)-ureido]octowy można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 A, ale wychodząc z 3,68 g glicyny i 4,1 g wodorowęglanu sodu w 150 cm ³ wody oraz roztworu 13 g 4-izocyjanianoffnylooctanu benzylu w 60 cmU 1,4-dioksanu. Po obróbce otrzymuje się 5,2 g kwasu 2-[3-(4-benzyloksykarbonylometylofenylo)ureido]octowego o temperaturze topnienia 192°C.

A. 4-izocyjanlayofenylooctyn benzylu mylu a wżlworzyć w następuaący sposób: 0o zawiesiny 1 g węgla w mieszaninie 5,9 cm' chloromrówczanu tróJahlbrbmetyΙu i 50 cm³ toluenu dodaje się w ciągu 15 minut w temperaturze zbliżonej do -25°C roztwór 11,8 g yjamiybfeyylooatαnu benzylu w 150 cm³ toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 2 godziny w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym ogrzewa w temperaturze około 110°C w ciągu 2 godzin. Po ochłodzeniu do temperatury zbliżonej do 25°C środowisko reakcyjne odgazowuje się, barbotując azot, przesącza się przez bibułę filtracyjną i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 52°C. Otrzymuje się w ten sposób 15,4 g 4-izoayjαnianbffnyΙobctayu benzylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

171 095

4)aminofenylosctαn benzylu można wytworzyć metodą opisaną przez E. Zurabyana i współpr., Izv.Akad.Nauk SSSR, Ser.Khim., (11), 2036 (1964).

Przykład 27. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 3,5 g (2RS,5SR)-3-{3){2-[2-(2-metylofenylo)-5-fenylo-1-plrolidynyls)) 2-okssetylo}-u-eldo}fenylooctanu metylu w 60 cm³ metanolu i 0,56 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 11 cm wody, po obróbce i krystalizacji z octanu etylu otrzymuje się 2,2 g kwasu (2RS,5SR)-3){3-{2)[2-(2-metylofenslo)-5-fenylo-1-pirolidyny lol-d-oksoetydo }ureido}fensiooctowego o temperaturze topnienia 133°C.

(3RS,5SR)-3- {3- {2-[2-(2-metylolcnylo))5-fbnylo-1 -ρ^οΗ*^ 1-^(^-—-oksoetylo u ureddo - fenyl-ctan metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,6 g (2RS,5SR))2-(2-metylsfenylo))5-fenyloplrolldyny, 1,8 g kwasu 2-[3)(3) metoksyka-bonylometylofenylo)u-eido]octowego i 1,4 g N,N'-dwucyklohrksylska-bodwul) midu w 15 cm^r acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 3,5 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2)mrtyiofenyls)-5-fenylo-1-plrolldynylo]-2)Okssetylo}ureido}fenylooctαnu metylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2Rs,5SR)-2-(2-metylofrnylo))5-frnslspi-olldynę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 A, ale wychodząc z roztworu 4,18 g N-benzylo-S)mety) lobrnraldiminy w 40 cm³ tetrahydrofuranu i 25,6 g 2,5M roztworu butylolitu w heksanie. Po obróbce otrzymuje się 1,7 g (2RS,5SR)(-2-(2)metylofenslo))5-fenylopl-olidyny w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

N)benrylo-o-metylobenraldlmlnę można wytworzyć metodą opisaną przez A. Padva i współpr., J.Am.Chem.Soc., 91, 2653 (1969).

Przykład 28. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,8 g (2RS,5SR))3-{3-{2-[2-(3-hydrokeyfenylo)-5-(3)metokesfenylo)1 -pirc)lidynylo])2-oksoetylo} ureido b bnnooesanu eyy to w30 cm³ metnooto i 0,99 g wodo-otrekku potasu rozpuszczonego w 6 cm³ wody, po obróbce i krystalizacji z eteru etylowego ot-zymnjo się 1 g kwasu (2R*5S*)-3-{3-{2-[2-(3)hydrokeyfenylo)-5-(3-metoksyfenylo)-1)plrolidyaylo]) 2)okssetylo}n-eldo}benzoesowego o temperaturze topnienia 172°C.

(2Rs,5sR)-3-{3-{2-[2-(3-hyd-oksyfenylo)-5-(3-metoksyfenylo)-1)pirolidyaylo]-2okeoetslo}ureldo}benzoeean etylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,3 g (2RS,5SR))2)(3)hydrokeyfenylo))5-(3-metoksyfenyio)plrolldyns, 1,3 g kwasu 2)[3-(3)Otokeykarbonylofbnylo)u-eldo]octowego oraz 1 g N,N'dwucyklohekeslokarbodwulmldn w 11 cm³ acetonitrslu. Po obróbce otrzymuje się 1,8 g (2RS, 5SR)-3-{3){2-[2)(3-hyd-okeyfbnylo)-5-(3-metoksyfenylo)-1)pirolldynylo] 2-oksoetylolureido}benzooeαan etylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-2-(3-hydroksyfenylo))5)(3-metoksyfenylo)plrolidynę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 A, ale wychodząc z 7,2 g N-[(3-hydrokeyfenyls))metyleno](3)mbtokeyfenylo)metylsamlny w 60 cm³ tetrahydrofuranu i 50,4 cm³ 2,5M roztworu butylolitu w heksanie. Po obróbce otrzymuje się 4,5 g (2RS,5SR)-2)(3)hydrokeyfbnylo)-5-(3-metoksyfenylo)pirolidyny w postaci sleJn używanego bez zmian w dalszych .syntezach. N)[(3-hydroksyfenylo)metyleno](3-motoksyfrnylo)metyloαminę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 B, ale wychodząc z 13,2 g 3-hyd-oksybenzaldehydu i 13,7 g m-metokeybenzyloamlny w 90 cm³ toluenu. Po obróbce otrzymuje się 20,7 g N-^-hydroksyfenyls)motyleno](3)motoksyfenylo)-mrtyloamlny o temperaturze topnienia 103°C.

Kwas 2-[3-(3-etokeykαrboaylofonylo)n-oido]octowy można wytworzyć jak opisano w przykładzie 22 A, ale wychodząc z roztworo 9,85 g glicyny i 11 g wodorowęglanu sodu w 150 cm3 wody oraz 25 g 3)izocyJanlaaobonzoesanu etylu. Po obróbce otrzymuje się 16 g kwasu 2-[3-(3)etokeykarbonylofenylo)urbido]octswbgo o temperatnrne topnienia 174°C. .

Przykład 29. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,8 g (2RS,5SR)-4){3-{2-[2-(3-hydroksyfenylo)-5-fenylo-i-pirołidyay) lo]-2-oksoetslo}u-eido}fenylooctann benzylu w 30 cm³ metanolu i 0,27 g wodorotlenku potasu rozpnsncnonego w 6 cm³ wody, po obróbce i krystalizacji z etem etylowego, otrzymuje się 0,5 g

171 095 kwasu (2RS,5SR)-4-{3-{2-[2-(3-hydroksyfenylo)-5-fenylo-1-pirolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylooctowego o temperaturze topnienia 260°C.

(2RS,5SR)-4-{3-{2-[2-(3-hydroksyfenyl^)^^-i^fenylo)-1-pirolidynylo]-2-oksoety lo}ureido}fenylooctan benzylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,4 g (2RS,5SR)-2-(3-hydroksyfenylo)-5-fenylopirolidyny, 2,0 g kwasu 2-[3-(3-metoksykarbonylometylofenylo)ureido]octowego i 1,2 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 11 cia acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 1,8 g (2RS,5SR)-4-{3{2-[!^-^(^^l^;^(^i^<^l^i^L^l^f^i^:ylo)^5-^enyl^-1-pirolidynylo]-;^^^!ksoet^lo}ureido}fenylooctanu benzylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 30. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,3 g cis-{4-{3-[2-(2,^^(^^ii^ł^e^n^yll^-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]ureido}fenylotio}octanu III-rz.-butylu w 20 cm^ metanolu i 0,17 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 4 cm’ wody, po obróbce otrzymuje się 0,5 g kwasu cis-{4-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirol1dynylo)-2-oksoetylo]ureldo}fenylotio}ojtowego o temperaturze topnienia 200°C, [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, d w ppm); 1,8 do 2,4 (m, 4H, CH2-CH2); 3,35 (s, 2H, CH2S); 3,3 i 3,85 (ABX, 2H, CH2N); 5,1 (m, 2h, 2cHN); 6,5 t, 1H wymienialny, NH); 7,1 do

7.4 (m, 14H, aromatyczne); 9 (s, 1H wymienialny, NH], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm³: 3400, 3090, 3060, 3030, 2975, 2875, 1640, 1595, 1540, 1495, 1450, 1400, 825,760, 700],

Cis-{4-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2-oksoetylo]-ureido}fenylotio{octan IIIrz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,46 g 2,5-dwufenylopii^oli^yny, 0,7 g kwasu 2-[3-(4-lIl-rz.-butoksykarbonylometylotiofenylo)ureido]octowego i 0,42 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 5 cm3 acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 1,3 g j1s-{4-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1-pirolidynylo)-2oksoetylo]ureido)fenylotio}octanu III.-rz.- butylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas 2-[3-(4-ΠI-rź.-butoksykarbDnylnmrtylntlnfenzlo)-ureido]octnwy można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 22 A, ale wychodząc z 0,65 g glicyny,

2.4 g węglanu potasu w 15 cm’’ wody i roztworu 2,3 g (4-izocyjanianofenylotio)-octanu III-rz.-butylu w 12 cm’ 1,4-dioksanu. Po obróbce otrzymuje się 1,7 g kwasu 2-[3-(4-III-rz.-butoksykarbonylometylotiofenylo)ureido]octowego w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(4-izojyjanianofenylotio)ojtan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 26 A, ale wychodząc z 3,1 g (--aminofenylotio^ctanu ΙΠ-rz.-butylu w 117 cm’ toluenu, 0,26 g węgla i 1,56 cm’ chloromrówczanu trójchlorometylu w 30 cm’ toluenu. Po obróbce otrzymuje się 2,3 g (--izocyjanianofenylotiojoctanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(4-aminofenylotio)octan III-rz.-butylu można wytworzyć w ten sposób, że do roztworu 5 g

4-aminotio-fenolu w 80 cm’ etanolu dodaje się w ciągu 5 minut 6,4 cm’ bromooctanu III-rz.-butylu. Mieszaninę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze około 20°C i następnie zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 7,45 g (4-aminofenylotio)octanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Prźykład 31. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 0,8 g (2RS,5SR)-3-{3-[!^-^(:^-ł^;^<^i^(^l^i^^y^e^i^;^llo)-^l^^:^e^i^;y]^o-1-pirolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}benzoesanu etylu w 15 cm’ metanolu i 0,27 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 3 cm wody, po obróbce i krystalizacji z eteru izopropylowego, otrzymuje się 0,21 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-hydroksyfenylo)-5-fenylo-l-pirolidynylo]-2oksoetyloj-ureido} benzoesowego o temperaturze topnienia około 160°C. [Protonowy NMR, (200 MHz, DMSO Dó, d ppm); 1,8 do 2,5 (2m, 4H, CH2-CH2); 3,3 i 4 (ABX, 2H, CH2N); 5,2 (m, 2H, 2CHN); 6,7 do 7,4 (m, 13H aromatyczne); 6,8 (bt, 9(s) 9,8 (bs) 12,8 (vbs) (4H wymienialne, 10H 1 CO2H i 2NH)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-¹: 3400, 3070, 2980, 1695, 1630, 1560, 1490, 1460, 760, 700, 685], (2RS,5SR)-3-{3-{ 2-[2-(2-hydroksyfenylo)-5-fenylo-1 - pirolidynyło]-2-oksoetylo } rreioo } bznzoes an etylu moana wyoworzyc w sposób analogiczny do opisegego

171 095 w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,5 g (2RS,5SR)-2-(2-hydroksyfenylo)-5-fenylopirolidyny, 0,56 g kwasu 2-[3-(3-etoksykarbonylofenylo)ureido]cctcwego i 0,43 g N,N'dwucyklcheksylokarbodwuimtdu w 7,5 cm³ acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 0,85 g (2RS,5SR)-3-{ 3-{ 2-[2-(2-hydroksyfenylo)-5-fenylo-l-pnOlidynylo]-2-oksoetylo Jureido Jbenzo esan etylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-(2-hydrcksyfenylo)-5-fenylcpirclidynę można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 8,6 cm³ dwutzcpropyloaminγ w 60 cm³ tetrahydrofuranu dodaje się w ciągu 10 minut w temperaturze bliskiej -78°C, 24 cm³ 2,5M roztworu butylolitu. Następnie miesza się środowisko reakcyjne w temperaturze zbliżonej do 20°C w ciągu 15 minut, po czym ochładza je do temperatury bliskiej -70°C. Dodaje się wtedy w ciągu 5 minut w temperaturze bliskiej -70°C roztwór 4,2 g N-benzylo-c-hydrcksybenzaldimtny w 5 cm³ tetrahydrofuranu. Roztwór miesza się przez 10 minut w temperaturze zbliżonej do -70°C, po czym pozwala się dojść do temperatury około 20°C. Następnie środowisko reakcyjne nasyca się przez barbotowanie etylenem w ciągu 40 godzin, po czym wylewa do 150 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu i produkt ekstrahuje się 100 cm³, a następnie dwa razy 50 cm³ eteru etylowego. Połączone fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 35°C. Pozostałość rozpuszcza się w 150 cm³ normalnego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego i roztwór ogrzewa się przez 1 minutę w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin. Po ochłodzeniu do temperatury bliskiej 20°C roztwór przemywa się 3 razy 100 cm³ eteru etylowego, po czym pH doprowadza się do 11 za pomocą 4N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i produkt ekstrahuje się 3 razy 75 cm³ eteru etylowego. Organiczne ekstrakty łączy się, przemywa dwa razy 50 cm ³ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 35°C. Otrzymany produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchloroetan, a następnie dwuchlorometan metanol (95/5 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 45°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,5 g (2RS,5SR)-2-(2-hydroksyfenylo)-5-fenylopirolidyny w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

N-benzylo-o-hydroksybenzaldiminę można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 24 B, ale wychodząc z 21,2 cm³ 2-hydroksybenzaldehydu i 22 cm3 benzyloaminy w 180 cm3 toluenu. Po obróbce otrzymuje się 38,2 g N-benzylc-c-hydrcksybenzaldiminy w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia poniżej 50°C.

Przykład 32. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,4 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-hydroksy ifeny lo)-5-fenylo-1-i0irolidynylc]-2-ckscetylo}ureido}fenylooctanu metylu w 30 cm3 metanolu i 0,49 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 6 cm3 wody, po obróbce i krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymuje się 0,45 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-(2-hydroksyfenylo)-5-fenylo-l-pirolidynylo]-2-ckscetylc}ureido}fenylccctowego o temperaturze topnienia około 165°C.

(2 R S ,5 S R )-3 -{3 -{ 2 -[ 2 - (2 - h y d r o k s y fe n y lo)-5-fe n y lo-1-pir oii d y n yl o[-2 -oksoetylo }ureido} fenyoooctan metyto można wytworzyć w sposób anaoogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,8 g ©RSÓSRA-P-hydiOksyfenyloRŚ-fenylopirolidyny, 2,0 g kwasu 2-[3-(3-metcksykarbonylcmetylofenylo)uretdc]cctcwego oraz 1,55 g N,N'dwucykloheksylckarbcdwutmtdu w 30 cm3 acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 1,4 g (2RS,5SR)-3- {3- {2-[2-(2-hydrcksyfenylo)-5-fenylc-1 -piiOHdyn yl o]-2-ok soetylo u ureddo} -feny looctanu metylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 33. Działając w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 0,2 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-HI-rz.-butoksykarbcnylc-5-(3-indolilo)-1-pirchdynylc]-2-ckscrtylo}ureidc}benzcesanu 2-trójmetylcsililoetylu i 1,0 cm3 1M roztworu fluorku czterobutyloamonicwego. Surowy produkt rozpuszcza się w 25 cm3 octanu etylu i ekstrahuje 2 razy 5 cm3 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Wodne fazy doprowadza się do pH 2, dodając 1N roztwór wodny kwasu chlorowodorowego. Wytrącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 5 cm³ wody destylacyjnej i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,12 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-(3-indolilo)-1-pirolidyńylo]-2-oksoetylo}ureido}benzcesowego w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia

171 095

160°C, [aft = +10,7° ± 1,1° (c = 0,43%, CHjOH). [Protonowy NMR (300 MHz, DMSO D⁶, d w ppm, J w H₂): 1,5 (s, 9H, -C(CH’)’), 1,8 do 2,5 (m, 4H, -CH₂CH₂i), 3,6 i 4,1 (£dd, J=17,5 i 5,1 2H, N-CO-CH₂-N), 4,26 (dd, J=9 i 8, 1H, N-CH-COO-), 5,52 (d, J=8,5, iH, N-CH-Ar), 6,38 (t, J=5, 1H, NH-CO-), 7,0 do 7,7 (m, 7H aromatyczne), 7,68 (s, 1H, N-CH=), 8 (bs, 1H w pozycji 2 w NH-Ph-COO), 9,03 (masyw, 1H, Ph-NH-CO-), 11,05 (masyw, 1H, -NH-), efekt NOE zaobserwowano między N-CH= w indolu i protonem w pozycji 5 pirolidyny], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm¹1 3380, 2980, 2935, 2700 do 2250 (pasmo szerokie), 1635, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1155,745, 685], (2S,5R)-3-{3-{2-[2-III-rz.-butkksykarbonylo-5(3-indolilo)-1-pirklidynylk]2-oksoetylo} ureido] benzoesan 2-trójmetylosi]iloetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,5 g (2S,5SR)-5-(3-indklilo)-2-pirolidynokarboksylanu III-rz.-butylu, 0,59 g kwasu 2-{3-[3-(2-trójmeSylosililoeSkksykarbonylo)fenylo] ureido} octowego i 0,35 g Ν,Ν'-dwucykloheksylokarbodwuimidUi Po pierwszej chromatografii na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (40/60 objętościowo] frakcje, zawierające mieszaninę diasSerekizkmerów zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C i otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez drugą chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (z gradientem octanu etylu)]. Frakcje, zawierające każdy z dwóch diasterekizkmerów, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,20 g (2S,5R)-3- {3- {2-[4-III-rz.-buSoksykarbonylo-5-(3-indolilo)-1-pirolidynylo]-2-oksoetylo}uteicio}benzoesanu 2-SróJmetylosililoetylu (pierwszy produkt eluowania) i 0,26 g (2RS,5SR)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butkksykarbknylk-5-(3-indolilk)-1-pirklidynylk]-2-oksoeSylo}-ureido}benzotsanu 2-tróJmetylksililketylu (drugi produkt eluowania).

(2S,5RS)-5-(3-indklilk)-2-pirklidynkkarbkksylan nI-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 17 B, ale wychodząc z 0,7 g (2S,5RS)-l-lII-rz.buSoksykarbknylo-5-(3-indolilo)-2-pirolidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 0,25 cm’ jodotrójmetylosilanu. Otrzymuje się w ten sposób 0,50 g (2S,5RS)-5-(3-indklilo)-5-pirolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2S,5RJ-1-Ill-r/..-blltkksykarbonylo-5-(3-indkkhlo)-2-pitΌhdynkkatbkksylan IIIirz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 10,0 g (2S,5RS)-i-III-rz.-butkksykarbonylk-5-metkksy-2-pirklidynokarboksylanu III-rz.-butylu i 0,6 g kwasu p-soluenosulfknowegk w 100 cm³ bezwodnego chlorku metylenu, oziębionego do temperatury zbliżonej do 5°C dodaje się roztwór 3,5 g indolu w 30 cm’ chlorku metylenu. Po zakończeniu dodawania doprowadza się środowisko reakcyjne do temperatury bliskiej 25°C, miesza 2 godziny w tej temperaturze, po czym hydrolizuje, dodając 40 cm’ nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Organiczną fazę dekantuje się, a fazę wodną ekstrahuje się 2 razy 50 cm’ chlorku metylenu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 30°C. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (10/90 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 35°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 1,2 g (2S,5R)-i-III-rz.-buSkksykarbknylk-5-(3-indolilk)-2-pirolidynokarboksylan III-rz..-butylu (pierwszy produkt eluowania) o temperaturze topnienia 214°C i 0,8 g (2S,5S)-1-III-rz,butoksykarbonylk-5-indkhlo)-2-pirolidynokarboksylanu III-rz.-butylu (drugi produkt eluowania) o temperaturze topnienia 194°C.

Przykład 34. Postępując w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 0,25 g (2S, 5S)-3-{3-{2-[2-lll-rz.-buSkksykarbonylo-5-(3-indk]ilk)-1-pirklidynylk]-2-oksketylk}ureidk}benzkesanu 2-trójmetylosililoeSylk i 1,5 cm’ 1M roztworu fluorku czSerobutylkamknikwegk. Surowy produkt rozpuszcza się w 25 cm’ octanu etylu i ekstrahuje 2 razy 10 cm’ 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Fazy wodne doprowadza się do pH 2, dodając iN wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Wytrącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 5 cm’ destylowanej wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,09 g kwasu (2S,5S)-3-{3- {2-[2-IIl-t'z.-butkksykarbknylk-5-(3-indohlo)-1 -pi32

171 095 rclidynylc]-2-okscetylc}ureldo}benzcescwego w postaci amorficznego produktu [ α] 2°_d+ -42,9° ± 1,5° (c = 0,503%, CH3OH), [protonowy NMR (300 MHz, DMSO D6, d w ppm, J w Hz): 1,44 (s, 9H, -CCCHsb): 1,7 do 2,4 (m, 4H, -CH2-CH2-); 3,59 i 3,99 (2dd, J = 18 i 6, 2H, N-CO-CH2-N): 4,55 (d, J = 9 Hz, 1H, N-CH-COO-); 5,53 (d, J = 8, 1H, N-CH-Ar); 6,3 (t, J = 6,1 Rz, 1H, 'NH-CO-); 6,9 do 7,6 (m, 714 aromatyczne); 7,15 'bs, 1H, N-CH=); 7,94 (s 1H w pozycji 2 w NH-Ph-COO); 8,95 (masyw, 1H, Ph-NH-CO-); 11,02 (masyw, 1H, -NH-); 12,75 (masyw, 1H, COOH). Dwa efekty NOE zaobserwowano między N-CH=indolu i protonami w pozycji 2 i 5 pirolidyny], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-: 3385, 2975, 2930, 2700 do 2250 (pasmo szerokie), 1730, 1690, 1640, 1560, 1490, 1460, 1395, 1370, 1150, 740, 685],

Przykład 35. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 1,37 g (2R,4R)-3-{3-[4-III-rz.-butoksykarbcnylc-2-(2-metylofenylo)-3-tlazolldy) nylc])2-okscetylu}ureido}benzoesanu 2-trójmetylcsilllcetylu i 4,6 cm ³ 1M roztworu fluorku cztercbutyloamonlcwegc. Surowy produkt rozpuszcza się w 25 cm³ nasyconego roztworu wodorowęglanu sodu i przemywa 25 cm³ octanu etylu. Fazę wodną doprowadza się do pH 2, dodając 4N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Wytrącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa wodą destylowaną do zobojętnienia przemywek i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,89 g kwasu ^R^R^-P-^-N-In.rz.-butoksykarbonylo^-^metylofenylc)-3-tlrzolldynylc])2-okscetylc}ureido}benzoesowegc w postaci ciała stałego o temperaturze topnienia 152°C ([α]²% = +70,3° ± 1,9° (c = 0,53%, dMf), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6 oraz kilka kropli CD3COOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 110°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 110°C: 1,56 (s, 9H, -C(CH3)₃); 2,42 (s, 3H, Ar-CH₃); 3,28 i 3,48 (2dd, J = 12 i 6,5, 2H( S-CH2-)( 3,65 (masyw, 1H z N-COCH₂-N)( 4,0^5 (d( j = 17,5 ( 4( 1H( inny H z N-COCH2-N); 4,98 (t, J = 6,5, 1H, N-CH-COO); 6,24 (masyw, 1H, -NH-CO-); 6,46 (s, 1H,

S-CH-N); 7,10 do 7,65 (m, 5H aromatyczne); 7,33 (t, J = 8,1H w pozycji 5 w CO-NH-Ph); 7,94 (masyw, 1H w pozycji 6 w S-CH-Ph); 8,0 (dd, J = 2 i 3, 1H w pozycji 2 w CO-NH-Ph); 8,67 (masyw, 1H, -CO-NH-Ph)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm¹: 3380,2980,2935, 2700 do 2250 (pasmo szerokie), 1715 do 1695 (pasmo szerokie), 16‘5!5,1610, 1595, 1560, 1490, 1370, 1155, 760, 745,685], (2R,4R)-3){3-{2-[4-IΠ-rz.-butcksykarbonylO)2-(2-metylcfenylc)-3-tlazclldynylc]2)<cksoetylo}ureido}benzoesan 2)trójmetylcsililoetylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 2,1 g BRSAR^-B-metylofenyloMtlrzolidynckarboksylanu III-rz.-butylu, 2,5 g kwasu 2-{3-[3)(2-trójmetylcsillloetoksykarbO) nyl^fenylojureido}octowego i 1,6 g N-N-dwucykloheksylokarbodwuiimidii' Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (40/60 objętościowo)]. Frakcje zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,7 g (2R,4R)-3{2-{2-[4-III-rz.butoksykarbonylo-2-(2-metylofenylo)-3-tiazolidynylo]-1-oksoetylc}ureido}benzoesrnu 2-trójmetylosililoetylu w postaci amorficznego ciała stałego używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,4R)-2-(2-metylofenylc)-4)tiazolidynokamoksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10B, ale wychodząc z roztworu 10,0 g kwasu (2RS,4R)-2-(2-metylofenylo))4-tiazclidynckarboksylowegc w 130 cm³ chloroformu, 3,0 cm³ stężonego kwasu siarkowego i nadmiaru izobutenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (10/90 objętościowo)]. Frakcje zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 3,8 g BRS^R^-^-metylofenylo)-4-tiazclldynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju, będącego mieszaniną izomerów (2R,4R) i (2S,4R), używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-2-(2)metylcfenylc))4-tiazolldynckarboksylcwy można wytworzyć jak w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 12,5 g L-cysteiny i 12,0 cm³ 2-metylobenzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 18,4 g kwasu (2RS,4R)-2-(2-metylcfenylc)-4)tlαzclidynckarboksytowego o temperaturze topnienia 167°C używanego bez zmian w dalszych syntezach.

171 095

Przykład 36. Do roztworu 0,95 g (2R,4R)-3-{3-{2--4-ΠI-rz.-butoksykarbonylo-2-(2fluotofenylo)-3-tiazolldynylo]i2iOksoetylo}ureido}fenylooctanu metylu w 6 cm³ mieszaniny woda - metanol (30/70 objętościowo) dodaje się w temperaturze zbliżonej do 25°C 0,12 g wodorotlenku potasu. Mieszaninę reakcyjną miesza się przez 3 godziny w temperaturze bliskiej 25°C, po czym zatęża do około połowy objętości pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymany roztwór rozcieńcza się 40 cm³ wody, przemywa 2 razy 30 cm3 eteru etylowego, po czym doprowadza się go do pH 2, dodając 2,1 cm³ 1N wodnego roztworu kwasu siarkowego. Nierozpuszczalny produkt oddziela się przez filtrację, oczyszcza przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - metanol (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Tak otrzymany amorficzny produkt (0,26 g) rozpuszcza się w 1N wodnym roztworze wodorotlenku sodu. Roztwór ten przesącza się i zakwasza, dodając 1N wodny roztwór kwasu siarkowego. Tak wytrącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 3 razy 10 cm³ wody, po czym suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,26 g kwasu (2R,4R)i3i{3i{2-[4-III-tz.-butoksyi karbonylo-2-(2ifluorofenylo)-3-tlazolidynylo]i2-oksoetylo}uteldo} fenylooctowego o temperaturze topnienia 110°C, ([ α]²⁰υ = +51,1 ± 1,6° (c = 0,528%, DMF), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó oraz kilka kropli CD3COOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,55 (s, 9H, -C(CHa)3); 3,34 i 3,52 (2dd, J = 12,5 i 6,5, 2H, S-CHe); 3,51 (s, 2H, ArCHiCOO-); 3,8 i 4,07 (2d, J = 17,5,2H, N-COCH2-N); 5,02 (t, J = 6,5 1H, N-CH-COO); 6,55 (s, 1H, -S-CH-N); 6,85 (bd, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph); 7,05 do 7,4 (m, 6H aromatyczne); 7,93 (bt, J = 8,5, 1H w pozycji 6 w S-CH-Ph)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne wciń¹: 3380,2980,2930,2700 do 2250 (pasmo szerokie), 1735,1650, 1615,1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1230, 1155,760,705], (2R,4R)-3-{3-{2i[4iIII-rz.-butoksykatbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2i -oksoetylo}ureido}fenylooctan metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,46 g (2RS,4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarbOi ksylanu III-rz.-butylu, 1,37 g kwasu 2-{3-[3-(metoksykarbonyknnetylo)fenylo]ureido}octowego i 1,15 g N,N'idwucykk)heksylokarbo-iwuiπιidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (50/50 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,95 g (2R,4R)-3-{3-{2--4iIΠ-rz.-butoksykarbonyk)i2i(2-ί^uotΌferlylo)-3itiαr.olidyIΊylo]i2-oksoetylo} ureidojfenylooctanu metylu w postaci amorficznego ciała stałego używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 37. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 36, ale wychodząc z 0,76 g (2R,4R)i3-{3-{2-[4-IIIitz.ibutoksykarbonylo-2-(2-metoksyfenylo)-3itiazolidynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylooctanu metylu w 6 cm³ mieszaniny woda - metanol (30/70 objętościowo)] i 0,09 g wodorotlenku potasu. Surowy produkt (0,45 g) rozpuszcza się w 75 cm3 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Tak otrzymany roztwór przemywa się 2 razy 10 cm3 eteru etylowego, doprowadza się do pH 2, dodając 1N wodny roztwór kwasu siarkowego, po czym ekstrahuje się 2 razy 20 cm3 octanu etylu. Fazy organiczne łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób po rozmieszaniu w eterze izopropylowym 0,25 g kwasu (2R,4R)-3{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylOi2i(2imetoksyfenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo}2 ureidojfenylooctowego w postaci amorficznego produktu ([α ]% = +6,4° ± 1,0° (c = 0,466%, CHCb), [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó z kilkoma kroplami CD3COOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,55 (s, 9H, -C(CH3)3); 3,22 i 3,45 (2dd, J = 12,5 i 7, 2H, S-CHe); 3,51 (s, 2H, ArC^COO-); 3,65 (bd, 1H z N-COCH^N); 3,93 (s, 3H, -OCHs); 4,05 (d, J = 17,5, 1H, inny H z N-COCH2-N); 4,91 (t, J = 7, 1H, N-CH-COO);

6,5 (s, 1H, S-CH-N); 6,85 (db, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph); 6,9 do 7,4 (m, 6H aromatyczne); 7,9 (db, J = 8, 1H w pozycji 6 w S-CH-Ph)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-¹: 3390,2975,2930,2840,2700 do 2250 (pasmo szerokie), 1735, 1645, 1610, 1600, 1595, 1560, 1495, 1370, 1245, 1155, 1025, 760, 705],

171 095 (2R,4R)-3){3-{2-[4-ΠI-rn.)butoksykarbonylo-2-(2)motokeyfeaylo)-3-tisnolldyaylo]-2) okeoetylo}n-eido}fenylooctaa metylu można wytworzyć w sposób αnslogiczay do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,9 g (2RS,4R)-2-(2-metoksyfoaylo)-4-tianolidynoks-bsksylanu IΠ-rn.)butylu, 1,73 g kwasu 2){3-[3)(metokeyka-bonylomotylo)-'onylo]nreldo}oct.owe) go i 1,4 g N,N'-dwucykioheksylokα-·bodwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się pram chromatografię na krzemionce [οΙ»^: octan etylu - cykloheksan (50/50 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temporatu-no 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,5 g (2R,4R)-3-{3){2-[4)III-rz.-butokeykαrbonylO)2-(2)metokeyfenylo)-3-tiαnolldynylo]-2)Okeoetylo}n-oido}feayiooctaaumetylu w postaci amorficznego białego ciała stałego używanego boz zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R))2-(2-metokeyfeaylo)-4-tianslidsaoka-bokeyian III-rn.-bntyln można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 B, ale wychodząc z roztworu 3,5 g kwasu (2RS,4R)-2)(2-motoksyfonylo)-4-tiαzolidynoks-bokeylswogo w 50 cm3 chloroformu, 1,0 cm³ stężonego kwasu siarkowego i nadmiaru izobntenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się prron chromatografię na krromionco octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)].

Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod nmaiojszoaym ciśnieniem w tomporstn-no 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 2,0 g (2RS,4R)-2-(2-motoksyfeaylo)-4)tianoiidyaokarbokeylaan III-rz.-bntyin w postaci oleju, będącego mieszaniną izomerów (2R,4R)- i (2S,4R) używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,4R))2-(2)motokeyfonylo)-4-tiazolidyaoka-bsksylowy można wytworzyć jak w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 7,26 g L-cysteiny i 8,9 g 2)motoksyboazaldohydn. Otrzymuje się w ten sposób 3,7 g kwasu (2RS,4R))2-(2)motokeyfonylo)-4-tianoiidyaoka-boksyiowogo o tompo-atn-zo topnienia 170°C używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 38. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 36, ale wychodząc z (RS)-3-{3-{2-[(2R,4R)-4)ΠI-rn.-bntokeykarboayio-2-(2-finorofoaylo)-3)tianolidyayio]-2-okeootyio}nroido}mlgdalann metylu w 7 cm³ mieszaniny woda - metanol (30/70 objętościowo) i 0,08 g wodorotlenku potasu. Surowy produkt (0,45 g) ronpnszcna się w 8,5 cm³ 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Tak otrzymany roztwór przemywa się 2 razy 25 cm³ octanu etylu, przesącza i zakwasza do pH 2, dodając 1N wodny roztwór kwasu chlorowodorowego. Wytrącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 10 cm3 wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,15 g kwasu (RS)-3-{3-{2-[(2R,4R)-4-IΠ)rz.-bntoksykα-boaylO)2-(2)flnorofonylo)-3-tiazolidyaylo]-2-okeootylo}nroido}migdαłowogo w postaci białego produktu o tomporatn-no topnienia 135°C, [protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dć z kilkoma kroplami CDćCOOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamo-y w tompo-αtn-zo pokojowej, koaloecoacja linii w tompo-atn-zo 110°C, cha-akto-yetycnno przesunięcia chemiczne w tempe«^ήο 110°C: 1,55 (s, 9H, -C(CH3)3; 3,32 i 3,53 (2dd, J = 12,5 i 6,5, 2H, S-CH^); 3,8 (bd, 1H z N-COCH2-N); 4,08 (d, J = 17,5, 1H, inny H z N-COCH2-N); 5 (m i s, 2H w całości kolejno N-CH-COO i Ar-CH-); 6,2 (masyw, 1H, -NHCO-); 6,54 (s, 1H, S-CH-N); 7,02 (db, J = 7,5, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph); 7,1 do 7,5 (m, 6H aromatyczno); 7,94 (dd, J = 7,5 i 9,1H w pozycji 6 w S-CH-Ph)]; 8,5 (masyw, -CONH-Ar)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma ^^^0^styczno w cm-1: 3390, 2980, 2930, 2840, 2700 do 2250 (pasmo snorokie), 1735, 1650, 1610, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1150, 1060, 790, 760, 700], (2R,4R)-3-{3-{2-[(R,4R)-rz.-bntokeyks-boayio-2-(2-flnorofoayio))3)tianolidyayio]-2) okeoetylo}nreldo}migdalαa metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 16 A, ale wychodząc z 3,2 g (2R,4R)-3-[2-(1-imidazollloka-bokeyamido))acetylo]2)(2-flnorofonylo-4)tianolldynoka-bokeylann ΠI--z.-bntyln i 2,7 g (RS))3)aminomigdalaan metylu. Surowy produkt oczyszcza się dwukrotnie przez kolejno chromatografowanie na krzemioncr [eluent: chlorek metylenu - metanol (95/5 objętościowo) dla piorwezej chromatografii, otomt: octan etylu dla drugiej chromatografii]. Frakcjo, zawio-αJąco oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób

1,6 g (RS)-3-{3-{ 2-[(2R,4R)-4-TII-I'z.~but0ksykarbonyl0-2-(2-fluorofenylo)-3)tiaz«lldynylo])2-okeoetylo}n-eido}migdalann metylu w postaci pianki używanej boz zmian w dalszych syntezach.

171 095 (2R,4R)-3-[2-( 1 -imidazolilokarboksyamido)acetylo]-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: (Jo roztworu 7 g (2R,4R)-3-(2-aminoacetylo)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu ΙΠ-rz.-butylu w 100 cm³ bezwodnego tetrahydrofuranu, dodaje się wolno w temperaturze zbliżonej do 25°C, roztwór 4,8 g Ν,Ν'-dwuimidazolokarbonylu w 50 cm³ bezwodnego tetrahydrofuranu. Środowisko reakcyjne miesza się 12 godzin w tej temperaturze, po czym zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 200 cm³ octanu etylu i przemywa 2 razy 50 cm³ wody. Organiczną fazę suszy się nad siarczanem magnezu i odparowuje do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 8,7 g (2R,4R)-3-[2-(l-imidazolilokarboksyamido)acetylo]-2-(2-fluorofenylo)4-tiazolidynokarboksylanu ΙΠ-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-(2-aminoacetylo)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan ΙΠ-rz.-butylu można wytworzyć w ten sposób, że do roztworu 15,0 g (2RS,4R)-3-(2-in-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu ΠΙ-rz.-butylu w chloroformie wkrapla się 5,34 cm³ jodotrójmetylosilanu w temperaturze około 25°C i miesza w ciągu 1 godziny w tej temperaturze, po czym dodaje się wodę. Tak otrzymuje się 10 g (2R,4R)-3-(2-aminoacetylo)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu ΙΠ-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-(2-III-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 25,0 g (2RS,4R)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazolidynokarboksylanu ΙΠ-rz.-butylu, 15,5 g kwasu 2-III-rz.-butoksykarbonyloaminooctowego i 18,2 g N,N'dwucykloheksylokarbodwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 25,0 g (2R,4R)-3-(2-HI-rz.-butoksykarbonyloaminoacetylo)-2-(2-fluorofenylo)-4tiazolidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(RS)-3-aminomigdalan metylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 15 g (RS)-3-nitromigdalanu metylu w 150 cm³ etanolu dodaje się 0,5 g 5% palladu na węglu. Zawiesinę miesza się przez 2 godziny w temperaturze zbliżonej do 25°C w atmosferze wodoru (100 kPa). Następnie katalizator oddziela się przez filtrację i przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 13,1 g (RS)-3-aminomigdalanu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(RS)-3-nitromigdalan metylu można wytworzyć metodą opisaną przez L.S. Fosdicka i J.C. Calabdra, J.Adm.Chem.Soc., 63, 1101 (1961).

Przykład 39. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 1,37 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-chloro-6-fluorofenylo)3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo]ureido]benzoesan 2-trójmetylosililoetylu i 4,3 cm³ IM roztworu fluorku czterobutyloamoniowego. Surowy produkt rozpuszcza się w 10 cm³ 0,5N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i przemywa 2 razy 20 cm³ octanu etylu. Fazę wodną doprowadza się do pH 2, dodając IN wodny roztwór kwasu siarkowego. Wytrącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 5 cm³ wody destylowanej i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,12 g kwasu (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-chloro-6-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetylo]ureido] benzoesowego o temperaturze topnienia 148°C, ([α]^2θϋ = +3,1 ± 0,8° (c = 0,518%, DMF), [protonowy NMR (250 MHz, DMSO D_ć, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,5 (s,9H, -C(CH3)3); 3,48 (dd, J = 12,5 i 6,5, 1H, S-CH₂); 3,62 (dd, J = 12,5 i 5, 1H, inny H z S-CH₂); 3,96 (dd, J = 17,5 i 5, 1H z N-COCH₂-N); 4,18 (dd, J = 17,5 i 5,5, 1H, inny H z N-COCH₂-N); 5,11 (dd, J = 6,5 i 5, N-CH-COO); 6,24 (masyw, 1H, -NHCO-); 6,01 (s, 1H, S-CH-N); 7,05 do 7,65 (m, 6H aromatyczne); 7,98(bs, 1H w pozycji 2 w CO-NH-Ph), 8,66 (masyw, 1H, ArNHCO-)], [widmo

171 095 w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm³: 3380, 2980, 2930, 2700 do 2250 (pasmo szerokie), 1715, 1695, 1655, 1605, 1590,1560,1490, 1460, 1370, 1150, 785, 760, 680], (2R,4R)-3-{3-{2-[4-UI-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-chloro-6-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-2-oksoetyln}ureido}benzoepab 2-trójmenylns1l1lnrtzlu można wytworzyć, dodając do roztworu 1,40 g (2R,4R)-3-(2-amiboacetzlo)-2-(2-chloro-6-flunrnfebzln)-4-t1aznl1dznokarbnksylanu Ill-^-butylu w bezwodnym trtrahzdrofuranie 1,4 g 3-iźoczjabiabnbenźoepabu 2-trójmrtzlns1liloetylu i mieszając w ciągu 12 godzin w temperaturze około 25°C. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu-cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,44 g (2R,4R)-3-{3-{2-[4-IΠ-rz.-butokszkarbonylo-2-(2-chlnro-6-fluornfebzln)-3-tiazolidznylo]-2nkpnetzln}ureidn}benźnepanu 2-trójmetylopililoenylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-(2-am1nnacenylo)-2-(2-chlnro-6-fluorofebzlo)-4-tiaźnlidynokarbnkszlan IIIrz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w końcowym fragmencie przykładu 38, ale wychodząc z 1,86 g (2R,4R)-3-(2-ΠI-rz.-butokszkarbonzlnammoacenyln)-2(2-chlnro-6-fluornfenyln)-4-n1aznlidzbokarbokszlanu ΠI-rz.-butzlu i 0,67 cm’ jodotrójmrtzlop1lanu. Otrzymuje się w ten sposób 1,4 g (2R,4R)-3-(2-aminoacetzln)-2-(2-chloro-6-fluornfebyln)-4-t1aźo-lidynokarbokszlanu III-rz.-bunylu w postaci pasty używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-(2-III-rz.-butnkpzkarbonyloam1noacenzln)-2-(2-chlorn-6-fluornfebzlo)-4-tiaznl1dznnkarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 2,2, g (2RS,4R)-2-(2-chlorn-6-flunrofenzlo)-4-t1aźnlidzbokarbnksylanu III-rź.-bunzlu, 1,22 g kwasu 2-III-rz.-butnkPzkarbobzlnam1nnnctowego i 1,45 g

N, N'-dwucyklnhekszlokarbodwuim1du. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [e^ent: chlorek metylu - metanol (98/2 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod źmn1ejpźobzm ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 1,56 g (2R(4R)-3-(2-IΠ-rź.-butokPzkarbobzloamibnacenzln)-2-(2-chlnro-6-flunrnfenylo)-4-niaźolidzbokarbokPzlabu ΠI-rź.-butylu w postaci ciała stałego używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-2-(2-chloro-6-fluorofenzlo)-4-niaznlidynnkarbokpzlan III-rź.-bunzlu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 B, ale wychodząc z roztworu, 6,1 g kwasu (2RS,4R)-2-(2-chlnrn-6-fluorofenyln)-4-niaźol1dznnkarbokpzlnwegn w 60 cm’ chloroformu, 1,4 cm’ stężonego kwasu siarkowego i nadmiaru ^butenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [rluebn: octan etylu - cykloheksan (25/75 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 4,4 g (2RS,4R)-2(2-chlnro-6-flunrofenyln)-4-t1aźol1dzbnkarboksylanu ΠI-rź.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-2-(2-chloro-6-fluornfebzlo)-4-t1aźol1dzbokarbnkszlnwy można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 11,4 g L-cysteiny i 16,7 g 2-chloro-6-fluornbenzaldehzdu. Otrzymuje się w ten sposób 12,3 g kwasu (2R,4R)-2(2-chloro-6-fluornfenyln)-4-t1azolidznokarbokszlowego o temperaturze topnienia 148°C używanego bez zmian w dalszych syntezach.

3-iźocyjanianobenznepab 2-trójmetzlop1l1loetylu można wytworzyć analogicznie do znanych sposobów z 2,37 g 3-am1nnbenznesanu 2-trójmetylopil1loetzlu, 1,32 cm3chloromrówczabu nrójchlorometzlu i 0,21 g węgla. Otrzymuje się w ten sposób 2,6 g 3-iźoczjabiabobenzoesabu 2-trójmrtzlop1hloetylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 40. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 36, ale wychodząc z 0,38 g 3-{3-{(2S)-1-[(2R(4R)-4-III-rź.-butnkszkarbonzln-2-(2-flunrofenzlo)-3n1aźolidynylo)-1-nksn-2-prnpzlo}ure1dn}fenylnncnanu metylu w 6 cmi mieszanmy woda - metanol (30/70 objętościown) i 0,05 g wodorotlenku potasu. Surowy produkt rozpuszcza się w 3,5 cm’

O, 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Tak otrzymany roztwór przemywa się 2 razy 10 cm’ octanu etylu, przesącza i doprowadza do pH 2, dodając 1N wodny roztwór kwasu siarkowego.

171 095

Strącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 5 cm’ wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,13 g kwasu (2R,4R)-3-{3-{(2S-1-[(2R,4R)-4-Πl·-rz.ibutkksykarbonylo-2-(2-rluorkfenylo)-3-tiazklidynylo]-1-kksk-2-ptopylo}ureidk}fenylokctkwego o temperaturze topnienia 110°C, ([ot]²°c> =° +103° ±4° ty =° 0,244%i DMF) i tyrotonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze i20°C: 1,05 (d, J = 7,3H, -CH’); 1,55 (s, 9H, -C(CH’)3); 3,25 (dd, J = 12,5 i 7,1H, SiCH2); 3,52 (dd, J = 12,5 16, iH, inny H z S-CH2); 3,53 (s, 2H, ArCH2COO); 4,4 (m, 1H, N-COCH-N); 4,86 (dd, J = 7 i 6, N-CHiCOO); 6,3 (d, J = 8, 1H -NHCO-); 6,83 (s, 1H, S-CH-N); 6,89 (bd, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph-); 7,10 do 7,5 (m, 6H aromatyczne); 8,0 (dt, J = 8,5, 1H w pozycji 6 w S-CH-Ph-); 8,20 (masyw, 1H, ArNHCO-)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380, 2980, 2935, 2700 do 2250 (pasmo szerokie), 1735, 1640, 1615, 1595, 1560, 1490, 1460, 1370, 1235, 1155, 760, 705],

3-{3-{ (2S)-1 -[(2R,4R)-4-IΠ-rz.-butoksykatbonylki2-(2ifluorofenylk)-3itiazolidynylo]1ikkso-2-propylo}ureidk}fenylooctan metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w środkowym fragmencie przykładu 39, ale wychodząc z 0,85 g (2R,4R)-3-((2S)-2i aminopiO-pionydo^-ty-fkiorofenylcóH-tiazolidynokarboksylanu IIIirz.-butylu i 0,53 g 3izocyJanianorenylkkctanu metylu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,38 g 3-{3-{(2S)-1-[(2R,4R)-4-ΠI-rz.-butkksyi karbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazklidynylo]-1 -okso-2-propylo} -ureido} fenylooctanu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-((2S)-2iaminkpropionylo)-2-(2-rluotkrenylk)-4-Siazklidynkkarbkksylan IIIrz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w końcowym fragmencie przykładu 38, ale wychodząc z 1,0 g (2R,4R)-3-((2S)-2-III-rz.ibutkksykarbonylkaminkpropiknylk)-2-(2-rlukrkfenylo)-4~tiazklidynkkarboksylanu IIIirz.-butylu i 0,39 cmyjodotrójmei sylksilanu. Otrzymuje się w ten sposób 0,85 g (2R,4R)-3-((2S)-2-aminopropionylk)i2-(2-flukrki fenylo)-4-tiazklidynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-((2S)i2-ΠI-rz.-butkksykarbonyloaminopropionylo)-2-(2-flukrkfenylk)i4tiazolidynkkarbkksylan IIIirz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 2,0 g (2RS,4R)-2-(2-fluorofeny]o)-4-tiazklidynkkarbkksylanu III-rz.ibutylu, 1,36 g N-IΠ-tz.-butoksykarbknylk-L-alaniny i 1,47 g N,N'idwucyklkheksylkkarbkdwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (15/85 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 1,0 g (2R,4R)-3i((2S)-2-ΠI-rz.-butoksykarbonyloaminopropionylk)-2i(2iflukrOi fenylo)i4-tiazklidynokarbkksylanu IΠ-tz.ibuSylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 41. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 36, ale wychodząc z 0,48 g 3i{3i{(2R)-1-[(2R,4R)-4iΠI-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-flukrofenylk)-3tiazolidynylo]-1-kksk-2ipropylo}ureidk}fenylkkctanu metylu w 7 cm’ mieszaniny woda - metanol (30/70 objętościowo) i 0,06 g wodorotlenku potasu. Produkt otrzymany po filtracji przez krzemionkę [eluent: octan etylu - metanol (90/10 objętościowo)] rozpuszcza się w 7,0 cm’ 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Tak otrzymany roztwór przesącza się i doprowadza do pH 2, dodając 1N wodny roztwór kwasu siarkowego. Wytrącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 5 cm’ wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,25 g kwasu 3-{ (2R)-3- {l-[(2R,4R--4IΠitrz.-butoktykarbonylo-2-(2rfluorofenylo)-3-itazoiidynyloikokso-Z-propylo} ureido} ί'οη^ΊοοοΚηνΌρο o eemperaturze Opriema 200)^OC ° ([α]₂<^ = +83° ± 2,0° (c = 0,48%, DMF), [protonowy NMR (250 MHz, DMSO Dó, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, kkalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,27 (d, J = 7,5, 3H, -CH3); 1,54 (s, 9H, -C(CH’)’); 3,40 i 3,56 (2dd, J = 12,5 i 6,5, 2H, S-CH2-); 3,50 (s, 2H, -CH2COO); 4,50 (m, 1H, N-COCH-N);

171 095

5,45 (masyw, 1H, N-CH-COO); 6,3 (d, J = 8,5, -NHCO-); 6,50 (s, 1H, S-CH-N); 6,9 (bd, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph-); 7,0 do 7,45 (m, 6H aromatyczne); 7,9 (bt, J = 8,5,1H w pozycji 6 w S-CH-Ph-); 8,3 (masyw, 1H, ArNHCO-)], [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3380,2975,2930,2700 do 2250 (pasmo szerokie), 1730, 1640,1610,1595, 1555, 1490, 1455, 1365, 1230, 1150, 755,700],

3-{3-{(2R)-1-[(2R,4R)-4-III-rz.-buSoksykarbonylc-2-)2-flucrofenylc)-3-tiazolidynylo]1- oksc-2-propylo}uretdo}fenylocctan metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w środkowym fragmencie przykładu 39, ale wychodząc z 0,55 g (2R,4R)-3-((2R)-2aminopropicnylo)-2-(2-fluorofenylc)-4-ttazolidynokarbcksylanu III-rz.-butylu i 0,37 g 3tzocyJaniancfenylcoctanu metylu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (40/60 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,48 g 3-{3-{(2R)-1-[(2R,4R)-4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofenylo)-3-tiazolidynylo]-1-ckso-2-propylc}ureido]fenylooctanu metylu w postaci amorficznego produktu używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-((2R)-2-aminopropicnylo)-2-(2-fluorofenylo)-4-tiazclidynckarbcksylan IIIrz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w końcowym fragmencie przykładu 38, ale wychodząc z 0,8 g (2R,4R)-3-((2R)-2-III-rz.-butoksykarbcnyloamtnopropionylc)-2-(2-fluorofenylo)-4-Siazcltdynokarbcksylanu III-rz-.butylu 10,30 cm³ JcdctróJmetylosilanu. Otrzymuje się w ten sposób 0,55 g (2R,4R)-3-((2R)-2-aminopropionylc)-2-(2-fluorofenylc)-4-tiazolidynckarbcksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-((2R)-2-III-rz.-buScksykarbcnylcamincpropionylo)-2-(2-flucrofenylo)-4-tiazcltdynckarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 2,0 g (2RS,4R)-2-(2-fluorofenylc)-4-tiazclidynokarbcksylanu III-rz.-butylu i 1,36 g N-III-rz.-butoksykarbonylo-D-alaniny i 1,47 g N,N'-dwucykloheksylckarbodwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (15/85 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób, 1,0 g (2R,4R)-3-(2R)-2-III-rz.-butoksykarbonylcammcpropicnylc)-2-(2-}Ίuorofenylc)-4-tiazohdynokarboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 42. Do roztworu 0,35 g 2-{3-{3-{2-[(2R,4R)-4-III-rz.-butoksykarbonylo2- (2-flucrofenylc)-3-tiazclidynylo]-2-cksoeSylc}ureido}fenylo}proptcnianu benzylu (postać B) w 40 cm3 octanu etylu dodaje się 0,1 g 1^%c palladu na węglu. Zawiesinę miesza się w ciągu 48 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C w atmosferze wodoru (100 kPa). Następnie katalizator oddziela się przez filtrację i przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się w 10 cm³ 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i przemywa się 2 razy 10 cm3 eteru etylowego. Fazę wodną doprowadza się do pH 2, dodając 1N wodny roztwór kwasu siarkowego. Wytrącony produkt oddziela się przez filtrację, przemywa 2 razy 10 cm3 wody i suszy na powietrzu. Otrzymuje się w ten sposób 0,12 g kwasu 2-{3-{3-{ 2-[(2R,4R)-4-III-rz.-butoksykarbcnylc-2-(2-fluorofenylo)3- tiazolidynylo]-2-oksoetylo} ureido} fenylo p propionowego p^osaać B ) o -empetaruree topmnma 126°C, ([a]20_D = +97° ± 2°(c = 0,502%, DMF). Protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, z kilkoma kroplami CD3COOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,4 (d, J = 7,5, 3H, -CH₃); 1,54 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 3,32 (dd, J = 12 i 6,5 1H z S-CH₂); 3,52 (dd, J =12 i 7, 1H, inny H z S-CH2-); 3,62 (q, J = 7,5 1H, Ar-CHCOO); 3,78 (bd, 1H, z N-COCH2-N); 4,07 (d, J = 17, 1H, inny H z N-COCH2-N); 5,0 (dd, J = 7 i 6,5 1H, N-CH-COO); 6,17 (masyw, 1H, -NHCO-); 6,53 (s, 1H, S-CH-N); 6,86 (bd, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph-); 7,10 do 7,5 (m, 6H aromatyczne); 7,92 (bt, J = 8,5,1H w pozycji 6 w S-CH-Ph-); 8,43 (masyw, 1H, ArNHCO-). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm’! 3380, 2975, 2930, 2650 do 2250 (pasmo szerokie), 1735, 1650, 1610, 1595, 1560, 1490, 1455, 1370, 1230, 1155,760, 700).

171 095

A. 2-{3-{3-{2- [(2R,4R)-4-III-rn.-bntokeykαrbonylo-2-(2)flnorofenylo))3-tiαzoiidynylo]2-okeoetylo}ureido}fenylo}proplonian benzylu (postać B) można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w środkowym fragmencie przykładu 39, ale wychodząc z 1,02 g (2R,4R)-3)(2-amlnoacetylo))2)(2--insrofeaylo))4-tlsnolldynokarboksylann III)rn.-bntyln i 0,89 g 2-(3)lzocyJaaisaofeayls)proploaiαnn benzylu (postać B). Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (50/50 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,2 g 2){3){3-{2-[(2R,4R))4-ΠI)rz.-bntoksykarbonylo-2-(2-flnorofeaylo)-3)tianolidynylo]-2-okeoetylo} uroido} fenylo } psoplorann bnnyj^hi (postać B) w postaci żółtoj pasty używanej bez zmian w dalszych syntozach.

B. 2-(3-inocyjαnlaaofenylo)propioniαa benzylu (postać B) można wytworzyć aaαlogicnaie do znanych sposobów z 2,85 g (+)-2-(3)amiaofoaylo)propionlaan benzylu, 1,48 cm3 chloromrów^anu trójchlorometylu i 0,24 g węgla. Otrzymuje się w ton sposób 3,1 g 2-(3)izocyJαaiαnofonylo)propioaiaan benzylu (postać B) w postaci oleju barwy pomarańczowej używanej boz zmian w dalszych syntozach.

C. (+))2)(3-amiaofenylo)propionlan benzylu można wytworzyć w następujący sposób: do mieszaniny 8,0 g (+))2-(3-nltrofenyls)-proploaisan benzylu w 35 cm³ metanolu i 300 cm3 wody dodaje się 75 g chlorku amonu i 37,0 g sproszkowanego cynku. Środowisko reakcyjne ogrzewa się w temperaturze wrzenia wobec powrotu skroplin w ciągu 1 godziny, po czym ochładza do temperatury 0°C. Nierozpuszczalne solo oddziela się przez filtrację i przesącz ekstrahuje się 3 razy 200 cm³ eteru otylowego. Zebrane fazy organiczne przemywa się kolejno 100 cm3 wody i 1θ0 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Otrzymuje się w ten sposób, po wysueneain nad siarczanom magnezu i zatężoniem do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w tomporaturzo 40°C, 6,7, g (+)-2-(3-amiaofoayis)propioaiann benzylu w postaci żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntozach.

D. (+)-2)(3)nltrofenylo)proplonlsn benzylu można wytworzyć w następujący sposób: do mieszaniny, zawierającej 9,75 g kwasu (+))2-(3-nitrofeayls)propionowego i 0,5 cm3 1,2-dwuchloroetanu dodajo się wolno 4,72 cm³ dwuchlorku oksalilu. Środowisko reakcyjno miesza się 3 godziny w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym dodajo się 5,4 g alkoholu benzylowego. Mieszanie kontynuuje się przez 12 godzin w tej samej temperaturze, po czym mieszaninę reakcyjną przemywa się kolejno 2 razy 200 cm³ nasyconogo wodnego roztworu wodorowęglanu sodu, 100 cm3 wody i 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Zebrane fazy organiczno przemywa się kolejno 100 cm³ wody i 100 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Zebrane fazy organiczne suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość oczyszcza się przoz chromatografię na krzomionco [otomt: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniom w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 11,5 g (+)-2-(3-aitrofonylopropionlαan benzylu w postaci żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

E. Kwas (+)-2-(3)nitrofeaylo)propioaowy można wytworzyć w następujący sposób: roztwór 21,5 g 2-(3)aitrofenylo))N-[(R))2-hydrokey-1)fonyloetyio]proplonoamidn (postać B) w mieszaninie 450 ™ dioksanu i 450 cm 4N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego ogrzewa się w temperaturze zbliżonej do 80°C w ciągu 5 godzin, po czym miesza się 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C. Środowisko reakcyjno zatęża się do połowy objętości przez odparowanie pod nmaioJsnonym ciśnieniom w temperaturze 40°C, rozcieńcza przoz dodanie 500 cm3 i ekstrahuje 2 razy 500 cm ³ eteru etylowego. Zebrano fazy organiczno przemywa się kolejno 3 razy 250 cm³ wody i 250 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Otrzymuje się w ten sposób, po wysuszeniu nad siarczanom magnezu i zatężeniu do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C, 14 g kwasu (+)-2-(3-nitrofeaylo)propioaowego (postać B) w postaci ciała stałego barwy kromowoj używanego bez zmian w dalszych syntozach.

F. 2-(3)aitrofeayio)-N-[(R))2-hydroksy-1 -foayloetylo]propioaamid (postać B) można wytworzyć w następujący sposób: do mieszaniny, zawierającej 39,0 kwasu (RS))2)(3-aitrofoaylo)propioaowogo i 0,5 cm3 dwufenyloformamidu w 400 cm3 1,2-dwnchiorootsan dodaje się wolno 17,2 cm dwuchlorku oksalilu. Środowisko reakcyjno miesza się w ciągu 3 godzin w

171 095 temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcza się 150 cm3 1,2-dwuchloroetanu. Tak otrzymany roztwór chlorku kwasowego dodaje się do roztworu 27,4 g (2R)-2-fenyloglicynolu, utrzymując temperaturę mieszaniny reakcyjnej poniżej 10°C. Po zakończeniu dodawania mieszaninę miesza się 12 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C, po czym przemywa kolejno 1 raz 1000 cm3 wody, 500 cm3 1N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, 2 razy 500 cm3 wody i 1 raz 500 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu. Zebraną fazę organiczną suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymane dwa diastereoizomery rozdziela się przez chromatografię na krzemionce [eluent: chlorek metylenu - octan etylu 70/30 objętościowo]. Frakcje, zawierające każdy z dwóch diastereoizomerów, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 21,0 g 2-(3-nitrofenylo)-N-[(R)-2-hydroksy-1-fenyloetylo]propionoamidu (postać A) (pierwszy produkt eluowania) o temperaturze topnienia 135°C i 19,0 g 2-(3-nltrofenylo)iN-[(R)-2-hydroksy-l-ίe.nyloetylo]ptΌplonαmldu (postać B) (drugi produkt eluowania) o temperaturze topnienia 150°C.

Przykład 43. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 42, ale wychodząc z 3,8 g 2-{3i{3-{2-[(2R,4R)i4iIII-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluotofenylo)-3itlai zolldynylo]-2-oksoetylo}ureido{fenylo{ptoplonianu benzylu (postać A) i 0,8 g 10% palladu na węglu. Otrzymuje się w ten sposób 1,4 g kwasu 2-{3-{3-{2--(2R,4R)i4-III-rz.-bUi toksykαtbonylOi2i(2ifluorofenylo)i3-tlazolldynylo]-2-oksoetylo}ureido}fenylo}propionOi wego (postać A) o temperaturze topnienia 145°C. ([ α]²0_ο = +20,0 ± 1,1° (c = 0,539%, DMF). Protonowy NMR (200 MHz, DMSO Dó, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,4 (d, J = 7, 3H, -CH3); 1,53 (s, 9H, - C(CH3)3); 3,3 i 3,48 (2dd, J = 12,5 i 6,2H, S-CH2); 3,6 (q, J = 7,1H, Ar-CH-COO); 3,77 i 4,05 (2dd, J = 17,5 i 5,5,2H, N-COCH2-N); 5,0 (t, J = 6, 1H, N-CH-COO); 6,17 (t, J = 5,5, 1H, -NHCO-); 6,53 (s,lH,S-CH-N); 6,85 (bd, J = 7,5, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph); 7,05 do 7,45 (m, 6H aromatyczne); 7,91 (dt, J = 8 i 1, 1H w pozycji 6 w S-CH-Ph-); 8,43 (masyw, 1H, ArNHCO-). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm-¹: 3380, 3100 do 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 do 2350 (pasmo szerokie), 1735, 1650, 1615, 1595, 1555, 1490, 1460, 1420, 1395, 1370, 1155, 760, 700.

2-{3-{3-{ 2-[(2R,4R)i4-III-rz.-butoksykαtbonylOi2-(2-fluotofenylo)-3-tlazolldynylo]-2oksoetylo}uteido{fenylo}ptopionian benzylu (postać A) można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w środkowym fragmencie przykładu 39, ale wychodząc z 4,0 g (2R,4R)-3(2iaminoacetylo)-2i(2-fluorofenylo)-4-tlazolidynokarboksylanu III-rz.- butylu i 4,0 g 2-(3ilzocyjanianofenylo)-ptoplonlanu benzylu (postać A). Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu/cykloheksan (40/60 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 3,8 g 2-{3-{3i{2-[(2R,4R)i4-IIIitr.-butoksyi karbonylo-2-(2-fluotofenylo)-3-tiazolldynylo]i2-oksoe.tylo}ut^eido} fenylojpropionianu benzylu (postać A) w postaci amorficznego produktu używanego bez zmian w dalszych syntezach.

2-(3-izocyjanianofenylo)propionian beznylu (postać A) można wytworzyć analogicznie do znanych sposobów z 4,0 g (-)-2-(3-aminofenylo)propionianu benzylu, 2,1 cm3 chloromrówczanu trójchlotometylu i 0,33 g węgla. Otrzymuje się w ten sposób 4,7 g 2i(3-lzocyjanianofei nylo)propionianu benzylu (postać A) w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(i)-2-(3iaminofenylo)propionian benzylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 42 C, ale wychodząc z 5,3 g (i)-2-(3inltrofenylo)ptopnlonianu benzylu, 50 g chlorku amonu i 24,8 g sproszkowanego cynku. Otrzymuje się w ten sposób 4,2 g (i)i2-(3iaminofenylo)proplonlanu benzylu w postaci żółtego oleju używanego bezizmian w dalszych syntezach.

(i)-2-(3inltrofenylo)propionlan benzylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 42 D, ale wychodząc z 4,45 g kwasu (-)-2-(3-nittofenylo)propionowego, 0,3 cm3 dwumetyloformamidu i 2,15 cm' dwuchlorku oksalilu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu/cykloheksan (30/70 objętościowo)].

Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 5,8 g (-jB-U-nitrofenylo^ropionianu benzylu w postaci żółtego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (-)-2-(3)nitrofenylo)proplcnowy można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 42 E, ale wychodząc z roztworu 9,4 g 2-(3-nitrofenylc)-N)[(R)-2)hydroksy-1-fenyloetylo]propionoamidu (postać A)( w mieszaninie 200 cm' dioksanu i 200 cm³ 4N wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego. Otrzymuje się w ten sposób 5,85 g kwasu ()))2)(3-nitrofenylo)propicnowego w postaci ciała stałego barwy kremowej bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 44. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 36, ale wychodząc z 0,68 g (2R,4R))3-{3){2)[4-ΠI-rz.-butcksykarbonylC)2-(2,3-dwuflucrofenylo))3tlazclidynylo]-2)cksoetylo}ureldo}fenylccctanu metylu w 6 cm3 mieszaniny woda - metanol (30/70 objętościowo) i 0,08 g wodorotlenku potasu. Surowy produkt (0,45 g) rozpuszcza się w 7,5 cm³ 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu. Tak otrzymany roztwór przemywa się 2 razy 10 cm3 eteru etylowego, doprowadza się (go do pH 2, dodając 1N wodny roztwór kwasu siarkowego, po czym ekstrahuje 2 razy 20 cm octanu etylu. Organiczne fazy łączy się, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymany produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: chlorek metylenu - metanol (80/20 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,05 g kwasu (2R,4R)-3){3-[2-[4-III-rz.-butoksykarbonylC)2-(2,3-dwufluorofenylc)-3-tiazclidynylo])2-ckscetylc]ureldo}fenylcoctowego w postaci amorficznego produktu. [α]²°ο = +64° ± 2° (c = 0,577%, CHCb). Protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6 z kilkoma kroplami CD3COOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, koalescencja linii w temperaturze 120°C, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,52 (s,9H, -C(CH3)3); 3,31 i 3,51 (2dd, J = 12,5 i 6, 2H, S-CH2); 3,46 (s, 2H, Ar-CTR-COO-); 3,82 (bd, 1H z N-COCH2N); 4,05 (d, J = 17, 1H, inny H z N-COCH2-N); 5,0 (t, J = 6, 1H, N-CH-COO); 6,15 (masyw, 1H, S-CH-N); 6,82 (bd, J = 7,5 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph-); 7,05 do 7,45 (m, 5H aromatyczne); 7,68 (dt, J = 8,1H w pozycji 6 w S-CH-Ph); 8,7 (masyw, 1H, ArNHCO-). Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm³: 3380,3100 do 3000, 2975, 2930,2750 do 2350 (pasmo szerokie), 1735, 1655, 1615, 1595, 1560, 1490, 1405, 1370, 1150, 775, 745.

(2R,4R)-3){3-{2-[4-I^-rz.)butoksykarbonylC)2)(2,3-dwufluorofenylc))3-tlazclidynylo] -2-ckscetylo}ureido}fenylccctan metylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,5 g (2RS,4R)-2-(2,3-dwuf]uorofenylo)-4-tiazclldynckarboksylanu III-rz.-butylu, 1,33 g kwasu 2- {3-[3-(metoksy karbony k)me ty lo)feny lo] ureido} octowego i 1,0 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (40/60 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,4 g ^^)-3^3-(2^4-111- rz.-butcksykarbcnylc-2-(2,3-dwufluorofenylo)-3-tiazolidynylc]2-okscetylo}ureido}fenylcoctanu metylu w postaci bezbarwnego oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

BRSHRlB-B.d-dwuifluoiOfenyloj-A-tiazolidynokarboksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 B, ale wychodząc z roztworu 14,3 g kwasu BRSARjB-BJ-dwuftuorofenylojM-t.iazolidynokarboksylowego w 50 cm³ chloroformu, 3,5 cm3 stężonego kwasu siarkowego i nadmiaru izobutenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu/cykloheksan (10/90 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 14,0 g (2RS,4R)2-(2,3-dwuflucrofenylo)-4-tiazclidynokarbcksylanu III-rz.-butylu w postaci żółtego gęstego oleju, mieszaniny izomerów (2R,4R) 9 (2S,4S) używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R))2)(2,3-dwuflucrofenylo)-4-tlazclidynokarboksylowy można wytworzyć jak w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 8,5 g L-cysteiny i 10,1 g 2,3-dwuflucrobenzaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 3,7 g kwasu (2RS,4R)-2-(2,3-dwufluorofenylc)-4-tiazclidynokarboksytowego o temperaturze topnienia 120°C, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

171 095

Przykład 45. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,35 g (2RŚ,4R)-3-{3-{2-[2-(2-flubrbffnylo)j4j3jtiazbΙidyyyΙo]-2j oksoetylo}ureido}ffnylooatαnu metylu w 25 c.m’ metanolu i 0,22 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 5 cm3 wody i po obróbce otrzymuje się 0,45 g kwasu (2RŚ,4R)-3j{3-{2j[2(2jfluorofenylb)jyjfenyl0j3-tiazolidynyΊo]-2.-oksoetyio}ureidc^} fenylooctowego w postaci pianki. MS (jonizacja chemiczna w amoniaku, 70 eV, m(z), 494 (M+), 343. Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3375, 3060, 3025, 2930, 2700 do 2250, 1710, 1640, 1610, 1485, 1455, 1560, 760, 700.

(2RŚ,4R)-3- {3-3-{ 2-[2-(2-flubroffnyΙo)j4-ffyyΙb-3-titzolidyyyΙb]-2jbkąbetyΙb} ureido - feny^o^n metylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,3 g (2RS,4R)-2-(2-fluorofeyylb)-4-feyyΙbtiazbΙidyyy, 1,33 g kwasu 2j[3-(3-metokąykarZoyyΙbmetyΙofeyylo)urfidb]oatowego i 1,03 g N,N'-dwuayklbhekąylbkarZbdwuimidu w 14 cm3 acftoyitryΙu. Po obróbce otrzymuje się 1,5 g (2RŚ,yR)-3-{3-{2j[2-(2-flubrbfeyyΙb)-4-feyylb-3tlαzbΙidynyΙb]j2-bkąoetyΙb}ureidb}feyylobatayu metylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RŚ,yR)-2-(2jflubroffyylb)-4-feyyΙotiαzbΙidyy^ można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 1,9 g chlorowodorku (R)-2-amiyo-2-fenyΙoetayotibΙu, 2,75 cm3 trójetyloaminy i 1,37 g 2-fluorbZfnzaldfhydu w 25 crn etanolu. Otrzymuje się w ten sposób 1,5 g (2RŚ,yR)-2j(2-fΙubrofenylb)jy-ffyyΙbtiazolidyyy w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 46. Działa się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 0,9 g(2S,5śR)-1-{2-[3-(3jftbksykarbbnylbffnyΙb)urfidb]αcetylb}-5-(2j metylofenyl^prolinianu III-rz.-ZutyΙu w 30 cm³ metanolu i 0,1 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 15 cm3 wody. Po obróbce i krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i octanu izopropylu (9/1 objętościowo) otrzymuje się 0,35 g kwasu ^RS^SR^-P^ 2-(2411rz.-Zutoksykarbonylo-5-(2-metylofenylo)-1 -pirolidynylo]-2-oksoft.ylo} ureido b ^ΐΌ^.κηνεοο o temperaturze topnienia 235°C.

(2RS,5SR)4-{2-[3-(3jftoksykarZonylbfeyyΙb)ureidb]aaetyΙb}j5j(2-metylbfenyΙo)proj linian ΠI-rz.jbutyΙu można wytworzyć jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,3 g (2RŚ,5SR)-5-(2-metyΙoffnyΙo)proΙiylayu m-^-butylu, 1,32 g kwasu 2-[3-(3-ftbkąykarZonyΙbffnylb)ureido]octowfgo i 1,03 g N,N'-dwuayklohfkąyΙoktrZodwuimidu w 50 cm3 tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 1,9 g (2RŚ,5ŚR)j|-{2-[3-(3-etoksykal'bonyj Ιo)urfido]aaftylb}-5-(2-mftylofenylb)prblinianu ΣΗ-κ.-Ζ^υΙο w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5ŚR)-5j(2-metyΙoffnylo)proliniay III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: zawiesinę 3 g magnezu w roztworze 4 g mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 4 (2RŚ,5ŚR)-5j(2-metyΙbffnyΙb)-y-ffyyΙosulfbyyΙbproΙiyiayu ΙΙΙ-rz.-Zutylu w 200 «1? metanolu miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C. Następnie mieszaninę reakcyjną wiewa się do 200 cm3 normalnego wodnego roztworu kwasu chlorowodorowego, po czym ekstrahuje 3 razy 200 cm3 dwuahlbrometanu. Organiczne ekstrakty łączy się, przemywa 2 razy 100 cm³ nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość ahromatogrαfuje się na krzemionce [ehenC cykloheksan - octan etylu (70/30 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 0,6 g ^RS^SR)5j(2-metyΙbffyyΙb)proΙinianu ΠI-rz.jbutylu w postaci oleju używanego Zez zmian w dalszych syntezach.

A. (2RS.5RS)-5-(S-metyk)l'enylof4-fenyl0SuryonsSoprollo-an ΙΠ-rn .butylu można w)u tworzyć w następujący sposób: do zawiesiny 5 g octanu srebra w roztworze 3,4 g fenolowinylosulfonu i 4,7 g Nj(0jmftoΙbZfyzoΙideyb)glicoylayu 0-^.-1^010 w 150 cm3 αaetbnltroΙu dodaje się po kropli 2,8 cm³’ trójetyloamino w temperaturze zbliżonej do 20°C. Mieszaninę reakcyjna miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze bliskiej 20°C, po czym wiewa do 200 cml nasyconego wodnego roztworu chlorku amonu. Przesącza się fazę wodną i ekstrahuje ja trzykrotnie 100 cm³ dwuahΙorbmetanu. Organiczne ekstrakty łączy się, przemywa 100 cml nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod

171 095 zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób po krystalizacji z eteru etylowego 5 g (2RS,5RS)-5-(2-mrtylofenyln)-4-fenzlosulfnnzlnprnl1b1anu ill-rz.-butzlu (mieszaninę dwóch epimerów w pozycji 4) o temperaturze topnienia 180°C.

B. N-(-o-me-olobenzntidnźo)d}icnnian ΙΠ-ιο.-butylu mzżna wytworzyć w zastypujpcy sposób: do zawiesiny 3 g sita molekularnego 4 A w roztworze 3,35 g chlorowodorku glicyni-cu III-rz.-butylu w 2,4 aldehydu n-toluilowrgo i 50 cm’ dwuchlnromenaou dodaje się po kropli

2,8 cm’ trójetyM-miny w temperaturze zbliżonej do 20°C. Mieszaoioę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, przesącza i zatęża pod zmniejszonym ciścieciem. Do pozostałości dodaje się 250 cm’ eteru etylowego, przesącza się ją i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 4,7 g N-(o-metzlnbrnzyhdeco)gl1cyc1acu III-rz.-bunylu w postaci oleju używ-cego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 47. Postępuje się w sposób analogiczny do opisacego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,1, g (2Rs,5SR)-l-{2-[3-(3-rtokszkarbonzlnfeczln)ureldo]acetzlo}-5(2-flunrofeozlo)prol1niaou III-rz.-butylu w 30 cm’ metanolu i 0,12 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 15 cm’ wody. Po obróbce i krystalizacji z eteru izopropylowego otrzymuje się 0,4 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3-{2[2-lII-rź.-butoksykarbonylo-5-(2-fluorofenylo)-l-p1rolidzczlo]-2-okportzlo}ureido}beoznrsnwegn o temperaturze topnienia 180°C.

(2RS,5SR)-1-{2u[3-(3-etnkpykarboozlofenylo)ureido]acetylo}-5-(2-fluorofenylo)u prolinian III-rz.-butylu można wytworzyć, jak opis-so w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,8 g (2RS,5SR)-5-(2-fluorofesylo)prolinianu ΠI-rź.-butylu, 0,8 g kwasu 2-[3-(3-etokpzkarboozlnfeoylo)ureidn]ojtowego i 0,62 g N,N'dwujzklnheksylokarbodwuimidu w 30 cm’ tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 1,5 g (2RS.,5SR)^1-{2u[3-(3-etoksykarbooyloirnylo)ureido]-cetylo}-5-(2-fluorofenylo)prolmianu m-^-butylu w post-ci pianki używ-cej bez zmian w dalszych syntezach.

A. (2RS,5SR)-5-(2-fluorofenzlo)prolini-s ΠI-rź.-butzlu możc- wytworzyć w następujący sposób: zawiesinę 5,7 g wndorofopfor-cu dwusodowrgn i 7,7 g 6% -malgamatu sodu (w rtęci) w roztworze 4,06 g mieszaniny dwóch epimerów w pozycji© (2RS,5SR)-5-(2-flunrofeczlo)©frcylopulfonyloprolin1anu III-rz.-butzlu w 150 cm’ metanolu miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbiżonej do 20°C. Mieszaninę reakcyjną oastępcie wlew- się do 200 cm wody i oddziela się rtęć przez dek-otację. F-zę wodną ekstrahuje się 3 razy 100 cm’ nctaou etylu. Orgaciczoe ekstrakty łączy się, przemywa 2 razy 100 cm’ wody, suszy n-d siarcz-cem m-goezu i z-tęż- pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatogr-fuje się ca krzemionce [eluent: cykloheksan - octas etylu (70/30 objętośj1nwn)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 0,4 g (2RS,5SR)5-(2-fluorofesylo)prolinianu III-rz.-butzlu w post-ci oleju używanego bez zmiac w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-5-(2-fluorofrnzlo)-4-fenylopulfonylnprohnian ΠI-rź.-butylu możca wytworzyć j-k npisann w przykładzie 46 A, ale wychodząc z 4,8 g N-(o-fluorobenzzl1denn)gl1czc1-cu ΠIurz.-butzlu, 5 g octanu srebra, 3,4 g fenzlnw1nzlnsulfnnu i 2,8 cm’ trójetzloaminz. Po obróbce i krzpt-l1z-cji z eteru etylowego otrzymuje się 8 g (2RS,5RS)-5-(2-fluorofenzln)©-feczlnsulfnnzloprol1n1asu III-rz.ubutylu, mieszaniny dwóch epimerów w pozycji© o temperaturze topnienia 200°C.

N-(o-fluorobrnzyl1denn)gliczn1-c III-rź.-Sutylu można wytworzyć jak npip-cn w przykładzie 46 A, ale wychodząc z 2 cm’ o-flunrobrsźaldrhydu, 3,35 g chlorowodorku glicyni-cu ΠI-rź.-butzlu, 2,8 cm’ trójetyloaminy i 3 g sita molekularnego 4 A w 50 cm’ dwuchlorometaou. Po obróbce otrzymuje się 4,8 g N-(o-fluorobenźyl1denn)glicyni-nu IΠ-rź.-butylu, w postaci oleju używanego bez zmi-n w dalszych syntezach.

Przykład 48. Postępując w sposób -ο-Ι^^οι do opisanego w przykładzie 1, -le wychodząc z roztworu 2,6 g (2S,5R)-l-{2-[2>·^(3rt.oksykarSonylofenylo)ure1dojacetylo}-5u frnzloprolin1-nu III-rź.-butzlu w 40 cm ³ metanolu i 0,33 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 20 cm’ wody. Po obróbce otrzymuje się 1,8 g kwasu (2S,5R)-3-{3-[2-(2-ΠI-rz.-butnkpzkarbnnylo-5-feny]o-1-plrolldynzln)-2-nksoetyln]urrido}benznePOwegn, którego dace -ο-ΙΗ]czne zgadzają się z danymi pr-w^krętnego enascjnmeru, wytworzonego przez chromatografię n- chiralnej fazie pt-cjncarneJ produktu recemicźnego.

171 095 (2S₎5R)-1-{2-[3-(3-etoksykarbonylsfenylo)nreldo]-acotylo}-5-fenyloprollalαn III-rz.butylu można otrzymać w następujący sposób: wychodząc z 6,6 g (2RS,5SR)-1-{2)[3-(3)Otokey) kαrboayisfeayls)uroido]αcotylo}-5-foayisprolinlαan III-rz.-bntyln rozdziela się go za pomocą wysokseprawnej chromatografii cieczowej na 400 g nośnika, którego przygotowanie opisano poniżej, zawartego w kolumnie o długości 26 cm i środnicy 6 cm, przy nżyclnjsko fazy ruchomej mieszaniny heksan - etanol (70/30 objętościowo) przy przepływie 70 cm³/min w kolejności elnowanls:

- 2,9 g (2S, 5R)-1){2)[3-(3-etoksykarboaylofeaylo)nreido]scotslo}-5)foayloproliaίαan nI-rz.-butylu, którego skręcalność wynosi [ α ]²°d = +30° ± 0,8° (c = 0,922, metanol),

- 2,8 g (2R,5S)-l-{—N3--(3-etoksykarbonylofonylo)uroido]aco.t.ylo }-5-fenyloJ-rolinlann III-rz.-bntyln, którego skręcalność wynosi [α]²% = -27° ± 0,6° (c = 1,213, metanol).

Przykład 49. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z 3,5 g (2S,5R)-1-ł2)[3-(3-metokeykarboaylo)nroido]acotyls})5-feayioproliaiaan In-rz-butylu w roztworze 60 cm3 metanolu i 0,45 g wodorotlenku potasu ronpnszcnoaego w 30 cm3 wody. Po obróbce otrzymuje się 2,0 g kwasu (2S,5R)-3-{3-[2-(2-in-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1)plrolldynylo))2-okeoetylo]nroldo}benzooeowogo, którego dane analityczne zgadzają się z danymi prawoskrętnogo eaancjomern wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu rαcomicnngo.

(2S,5R)-1-{2)[3-(3-motokeykarbonyiofeayio)nroido]acotylo})5-feayloproiiaian III-rz.butylu można wytworzyć jak opisano w przykładzio 10 A, alo wychodząc z 0,1 g (2S,5R)-5foayloprollnisan IΠ)rz.-bntyln, 0,1 g kwasu 2-[3)(3-metokeykαrbonylofoayls)-nreido]sctowego i 0,8 g N,N'-dwucyklohoksylokarbodwuimidu w 5 cm3 tetrahydrofnrann. Po obróbce otrzymuje się 0,1 g (2S,5R)-1){2-[3-(3-metoksykarbonylofeaylo)nreido]acetylo})5-fenyloproliniaan IIIrz-butylu, którego dane analityczne zgadzają się z danymi prawoekrętaego oaαacJomorn, wytworzonego przoz chromatografię na chiralnej fazio stacjonarnoj produktu racemlczago.

(2S,5R)-fenyloprollniaa III-rz.-bntyln można wytworzyć w następujący sposób: do emulsji 0,83 g_l(S))5-fonylo-Δ5-plrolino-2-karbsksylann ΠI-rz.-bntyln w mieszaninie 0,5 cm3 etanolu i 1,5 cmk wody dodaje się w ciągu 5 minut w temperaturze zbliżonej do 2°C roztwór 0,14 g borowodorku sodu i 0,07 g węglanu potasu w 0,8 cm3 wody. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze bliskiej 20°C, po czym dodajo się roztwór 0,14 g borowodorku sodu i 0,07 g węglanu potasu w 0,8 cm 3 wody. Środowisko reakcyjno miesza się jeszcze przez 70 godzin w temperaturze bliskiej 20°C, po czym rozcieńcza się je 25 cm3 wody i ekstrahuje trzykrotnie 20 cm dwuchlorometanu. Organiczno ekstrakty łączy się, przemywa 10 cm³ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 50°C. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemioncr [otomt: dwnchioromotaa]. Frakcjo, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 0,1 g (2S,5R)-5)fenyloprollnlaan III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(S)-5-foaylo-Δ5-plrollno-karboksylaa III)rz.-bntyln można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 1,8 g (S)-2)IH-rn.-bntokeyksrboayloαmino-5-okeo-5-fonylopentanlαnn Ill-ra.butylu w 25 cm³ dwuchloromotanu dodaje się w temperaturze zbliżonej do 20°C 2,3 cm³ kwasu tróJ-inorooctowego. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 6 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, po czym dodaje się 120 cm3 nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację, przemywa 20 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ton sposób 0,9 g (S)-5-foaylS)Δ-ρlrolino-2-karbokeylann ΠI-rz.-bntyin w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(S))2)ΠI-rz.-bntoksykarbonyloαmlas-5-skeo-foaylopentαniαn IH-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do zawiesiny 0,72 g magnezu w 20 cm3 tetrahydrofnrann dodaje się w ciągu 35 minut w temperaturze od 20 do 30°C roztwór 2,8 cm3 bromobonzoan w 60 cm3 tetrahydrofnrann. Środowisko reakcyjno miesza się jeszcze w temperaturze zbliżonej do 24°C w ciągu 145 minut, po czym dodaje się w ciągu 20 minut do roztworu 5,7 g (S)-1-HI-rn.)bntokeykαrboaylo-5-okso-2-plrolldynokarbokeylaan III-rz.-butylu w 80 cm3 tetrahydrofnrαnn utrzymywanego w temperaturze zbliżonej do -75°C. Środowisko reakcyjne miesza się jeszcze 3 godziny w temperaturze zbliżonej do -78°C, po czym ogrzewa do temperatury zbliżonej do -15°C. Dodaje się wtedy w ciągu 15 minut 100 cm ° i(0% wodnego roztworu chlorku amonu. Fazę wodną oddziela się przez dekantację i ekstrahuje 3 razy 100 cm’ eteru etylowego. Fazy organiczne łączy się i przemywa 2 razy 25 cm’ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 50°C. Pozostałość oczyszcza się przez krystalizację z 20 cm’ pentanu. Otrzymuje się w ten sposób 2,5 g (S)-2iIΠirz.-butkksykarbknyloamink-5-oksk-5ifenylopentanianu ΠΊ-rz.-butylu o temperaturze topnienia 107°C. Produkt ten może również występować w postaci (2S,5RS)-l-^Iirz.-buSkksykarbonylk-5-hydrkksy-5-fenylk-2-pirolidynokarboksylanu III-rz.- butylu o temperaturze topnienia 85°C.

(S)^1-IΠ-rz.ibuSkksykatbknylk-5-kkso-pitolidynkkarbkksylan III-rz.-butylu można również otrzymać metodą opisaną przez J. Ackermanna i M. Mathesa, Helv.Chim.Acta, 73, 122 132(1990).

(2S,5R)-i-{2i[3-(3imetkksykarbknylofenylo)ureidk]acetylo}-5ifenyloprklmian III-rz.butylu można również otrzymać w następujący sposób: wychodząc z 7,8 g (2RS,5SR)-1-{2-[3(3-metoksykarbknylofenylo)ureido]acetylk}-5-fenyloprolinianu III-rz.-buSylU) rozdziela się go przez wysokosprawną chromatografię cieczową na 400 g nośnika, którego wytworzenie opisano we wcześniejszym przykładzie, zawartego w kolumnie o długości 26 cm i średnicy 6 cm, przy czym jako fazy ruchomej używa się mieszaniny heksan - etanol (70/30 objętościowo) o przepływie 70 cm’/min w kolejności eluowania:

- 3,7 g (2S,5R)-1-{2i[3i(3imeSoksykatbonylofenylo)ureido]acetylo}-5-fenylkprołmianu III-rz.ibutylu o skręcalności [akO, = +31,4° ± 1,2° (c, 0,579, metanol);

- 3,6 g (2R,5S)-1-{2-[3-(3-metkksykarbknylkfenylo)ureido]aceSylo}-5-fenylkprolinian IIIirz.-butylu o skręcalności [aft = -28,2° ± 0,8° (c = 0,949, metanol).

Przykład 50. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i, ale wychodząc z 2,6 g (2R,5S)-l-{2-'3-(3-etoksykarbonylkfenylk)ureidk]aceSylo}i5-renylkprolinianu III-rz.-butylu w roztworze 60 cm’ metanolu i 0,3 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 40 cm³ wody. Po obróbce otrzymuje się 1,3 g kwasu (2R,5S)-3-{3-[2iIII-rz.ibuSkksykarbonyloi5ifenylo-1ipirklidynylk)i2ioksoetylo]ureido}benzkesowego, którego dane analityczne zgadzają się z danymi lewoskrętnego enancJkmetu wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego.

Przykład 51. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie i, ale wychodząc z 3,38 g (2R,5S)-i-{2-[3-(3-metoksykarbonylofenylo)ureidk]acetylo}-5-fenyloprklinianu III-rz.-butylu w roztworze 60 cm’ metanolu i 0,45 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 20 cm’ wody. Po obróbce otrzymuje się 2,0 g kwasu (2R,5S)-3-{3-[2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-ίenylo-1-pitolidynylo)i2-kksoeSylklureidk} benzoesowego, którego dane analityczne zgadzają się z danymi lewoskrętnego enancjomeru wytworzonego przez chromatografię na chiralnej fazie stacjonarnej produktu racemicznego.

Przykład 52. Postępuje się jak w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,9 g (2S,5R)-3-{3-[2-(2-IIIirz.-buSoksykarbknylo-5-fenylo-1-pirolidyny lk)i2-kkskeSylo]ureid o}fenylkkctanu metylu w 60 cm’ metanolu i 0,22 wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 30 cm’ wody. Po obróbce otrzymuje się 0,65 g kwasu (2S,5R)-3-{3-[2iIII-rz.-butoksykarbknylk-5-fenylo-1-pirklidynylo)-2-kksketylo]ureido}fenylkOctowegk o temperaturze topnienia ii2°C, [ aft = +30,6° ±0,8° (c = i, metanol).

(2S,5R)-3- {3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylk-5ifenylo-1 -ptcoiidynylo-22-okcoetyloi iureido}fenylkkcsan metylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,2 g (2S,5R)-5-fenyloprolinianu III-rz.-butylu, 1,29 g kwasu 2-[3-(3-metoksykarbonyłometylofenylo)ureidk]kctowegk i 1 g N,N^,-dwucykloheksylokarbkdwuimidu w 50 cm’ aceSknitrylu. Po obróbce otrzymuje się 1,9 g (2S,5R)i3-{3-[2-(2-III-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-lpirolidynylo)-2-oksoetylk]ureido}fenylooctanu metylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2S)5R)-5-fenylkprklinian nI-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 1,25 g (S)i5-fenylkiΔ⁵ipirolmo-2ikarbkksylanu IIIirz.-butylu w 50 cm³ etanolu dodaje się 0,02 g tlenku platyny. Zawiesinę miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C w atmosferze wodoru (130 kPa). Katalizator oddziela się przez filtrację i przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlorometan - metanol (97,5/2,5 objętościowo)] . Frakcje, zawierające oczekiwany produkt łączy się i zatęża pod zmniejszonym ctśnlenirm. Otrzymuje się w ten sposób 1,2 g (2S,5R)-5-fenylcprollnlanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(S)-5-fenylo-Δ⁵-plrclino-2-karbcksylan III-rz.-butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 3,65 g (S)-2-III-rz.-butcksykarbonyloamlnc-5-ckso-5-fenylcpenSanianu III-rz.-buSylu w 50 cm³ dwuchlorcmeSanu dodaje się w temperaturze zbliżonej do 20°C 1,4 cm³ jcdctrójmetylosilanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, po czym dodaje się w 50 cm³ nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodu. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację, przemywa 20 cm3 wody destylowanej, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 2,0 g (S)-5-fenylc-Δ⁵-pirclino-2-karboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 53. Do roztworu 1,7 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-benzyloksykarbonylofenylo)ureidc]acetylc}-5-fenyloprclinianu etylu w 100 cm3 etanolu dodaje się 0,5 g 5% palladu na węglu. Zawiesinę miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 25°C w atmosferze wodoru (130 kPa). Katalizator oddziela się przez filtrację i przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość krystalizuje się z 80 cm3 etanolu. Otrzymuje się w ten sposób 0,7 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3-[2-(2-etoksykarbonylo-5-fenylo-1-pnOlidynylo)2-oksoeSylo]ureidc}benzcesowegc o temperaturze topnienia 240°C.

(2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-benzylcksykarbonylcfrnylo)ureidc]aceSylc}-5-fenylcprclinian etylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 2 g (2RS,5SR)-5fenyloprolinianu etylu, 2,99 g kwasu 2-[3-(3-benzylcksykarbonylofenylo)ureido]cctcwegc i 2,07 g N,N'-dwucyklchrksylokarbodwuimidu w 180 cm³ tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 1,95 g (2RS,5SR)-l-{2-[3-(3-benzylcksykarbonylofenylo)ureid0>]acetylo}-5-fenyloprolinianu etylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas 2-{3-(3-benzyloksykarbcnylofenylo)ureldo]octcwy można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 22 A, ale wychodząc z 3,97 g glicyny i 14,62 g węglanu potasu w roztworze 90 cm3 wody oraz 13,4 g 3-lzocyjanlancbenzcrsanu benzylu w roztworze 70 cm3 1,4-dioksanu. Po obróbce otrzymuje się 13 g kwasu 2-[3-(3-benzyloksykarbcnylcfenylc)-ureldc]ocScwegc używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-5-fenyloprolinian etylu można otrzymać w następujący sposób: do roztworu 5,5 g (2RS,5SR)-5-fenylcproliny w 50 cm3 etanolu dodaje się po kropli 0,5 cm³ stężonego kwasu siarkowego. Środowisko reakcyjne miesza się następnie w ciągu 5 godzin w temperaturze bliskiej 80°C, po czym ochładza się do temperatury zbliżonej do 20°C i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do pozostałości dodaje się 50 cm³ wody, doprowadza do około pH 9 normalnym wodnym roztworem wodorotlenku sodu i ekstrahuje 3 razy 100 cm³ octanu etylu. Połączone ekstrakty organiczne przemywa się 50 cm3 nasyconego wodnego roztworu chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość chromatografuje się nakrzemionce [eluent: cykloheksan - octan etylu (90/10 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 2,16 g (2RS,5SR)-5-fenylcprollnianu etylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 54. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 53, ale wychodząc z 10,2 g (2RS,5SR)-l-{2-[3-(3-benx.tιloksykarbonylo}'enylo)rlreido]acetylo}’5fenyloprolinianu III-rz.-butylu i 1 g 5% palladu na węglu w 300 cml· etanolu. Po obróbce otrzymuje się 7,1 g kwasu (2RS,5SR)-3-(3-[2-(2-IΠ-rz.-butcksykarbcnylc-5-fenylo-l-ptrolidynylo)-2-oksoeSylo]ureidc}benzcesowegc o temperaturze topnienia 236°C.

Przykład 55. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 53, ale wychodząc z roztworu 0,8 g (2RS,5SR)-1-{2-[3-(3-benzylcksykarbcnylcfenylo)ureldo]acrtylo}-5-(3-metylofenylo)prolianianu III-rz.-butylu w 50 cm3 octanu etylu i 0,1 g 5% palladu na węglu. Po obróbce otrzymuje się 0,45 g kwasu (2RS,5SR)-3-{3-{2-[2-III-rz.-butoksykarbonylo171 095

5-(3-metylofenylo)-1iplrolldynylo]-2-oksoetylo}uteldo} benzoesowego o temperaturze topnienia 208°C.

(2RS,5SR)-1-{2--3-(3-benzyloksykαtbony]ofenylo)ureldo]acetylo}i5-(3-metylOi fenylo)prolinian III-rz.ibutylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,4 g (2RS,5SR)i5-(3-metylofenylo)ptoliniαnu IIIitz.-butylu, 0,5 g kwasu 2i[3-(3-benzylOi ksykatbonylofenylo)uteido]octowego i 0,31 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 20 cm3 acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 0,8 g (2RS,5SR)-1-{2i[3i(3-benzyloksykarbonylofenylo)ureido]acetylo}-5-(3-metylofenylo)prolinianu IIIirr.ibutylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-5i(3imetylofenylo)prolinian IIIirz.-butylu można wytworzyć, jak opisano w końcowym fragmencie przykładu 38, ale wychodząc z 1 g (2RS,5SR)-liIiiirz.-butoksykatbonyloi5-(3imetylofenylo)prollnianu III-tz.ibutylu i 0,4 cm3jodotrójmetylosilanu w 40 cm³ chloroformu. Po obróbce otrzymuje się 0,4 g (2RS,5SR)-5-(3-metylofenylo)-prolinianu III-tz.-butylu w postaci oleju, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-1illl-rz.-butoksykarbonylo-5i(3-metylofenylo)ptΌlinian ΠIitr.ibutylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 47 A, ale wychodząc z 2,4 g dwuwodorofosforanu sodu i 7,63 g 6% amalgamatu sodu (w rtęci) w roztworze 2,5 g mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 4 (2RS,5SR)i1-IΠ-rz-butoksykarbony(o-5-(3-metylsfenylo)-4-feny]osulfónyloprolinianu ΙΠrz.-butylu w mieszaninie 20 cm³ metanolu i 40 cm³ tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 1 g(2RS,5SR)-i-ΠΊIiz.-buloksykarbonyto-5-i3-metatoSenyto(prollnianu III-iz.-2>uty 1u w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5SR)-1illl-l'z.iblltoksykatt)onyΊo-5-(3-mctyloίenylo)i4-fenylotulΓonyloprollnian III-rz. -butylu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 2,01 g mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 4 (2RS,5SR)i5-(3-metylofenylo)i4-fenylosulfsnyloprolinianu IIIirz.-butyi lu w 50 cm³ dwuchlorometanu dodaje się kolejno 0,42 g wodorowęglanu sodu, potem roztwór 1,09 g dwuwęglanu dwu-III-rz.-butylu w 2(0 cm³ dwuchlorometanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 72 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, po czym dodaje się 50 cm³ wody. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 2,5 g (2RS,5SR)-1-III-tz.i butoksykarbonylo-5-(3-metylofenylo)-4-fenylstulfsnyloptollnianu IΠirz.ibutylu, mieszaninę dwóch epimerów w pozycji 4, w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2Rs,5SR)-5-(3imetylsfenylo)i4-fenylotulfonyloprolinlαn I^itz.ibutylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 46 A, ale wychodząc z 4,7 g N-(m-metylobenzylideno)glicyi nianu III-rz.-butylu, 5 g octanu srebra, 3,4 g fenylowinylosulfonu i 2,8 cm³ trójmetyloaminy. Po obróbce otrzymuje się 6,1 g (2RS,5SR)-5i(3imetylofenylo)-4-fenylosulfonyloprollnlanu III-rz.butylu, mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 4, o temperaturze topnienia 139°C.

N-(m-metyIsbenryIldeno)gllcynlan HI-rŁ-butylu można wytworzyć jak opisano w przykładzie 46 B, ale wychodząc z 2,4 cm3 aldehydu m-toluilowego, 3,35 g chlorowodorku glicynianu III-rz-butylu, 2,8 cm³ trójetyloaminy i 3 g sita molekularnego 4 A w 30 cm3 dwuchlorometanu. Po obróbce otrzymuje się 4,7 g N-(m-metylobenzylideno)glicynianu nI-rz.butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 56. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,2 g mieszaniny (2RS,3RS) i (2RS,3SR)-1i{2-[3-(3ietoksykatbonylofenylo)ureido]-acetylo} -3-fenyIopr^olin]an^u III-rz.-butylu (15 do 85 wagowo) w 30 cm? tetrahydrofuranu i 2,4 cm i normalnego roztworu wodorotlenku sodu rozcieńczonego 15 cm3 wody. Po obróbce otrzymuje się mieszaninę 0,7 g kwasu (2RS,3SR) i (2RS,3RS)i3-{3i[2-(2iΠI-tz.-butoksykarbonylo-3-fenylo-1-plrolidynylo)-2-oktoetyls]uteldo}benzoetswego w stosunku wagowym 85 do 15, o temperaturze topnienia 225°C.

(2RS,3SR)-1i{2i-3-(3ietoktykαtbonylofenylo)ureido]acetylo}-3-fenyloprollnlan HI-rz.butylu można wytworzyć jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1 g mieszaniny (2RS,3SR) i (2RS,3RS)i3ifenyloprolinianu πIirr.ibutylu w stosunku wagowym 85 do 15,1,1 g kwasu 2--3i(3-etoktykarbonylofenylo)urelds]sctowego i 0,83 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 3, cm3 tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się mieszaninę 1,2 g

171 095 (2RS,3SR) i (2RS,3RS)-1 - {2-[3)(3-etoksykarbonylofenylo)ureido]acetylo} B-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w stosunku wagowym 85 do 15, o temperaturze topnienia 154°C.

BRSBSROB-fenyloprolinian III-rz.-butylu i (2RS,3RS)-3-fenyloprolinian III-rz.-butylu można wytworzyć jak opisano w środkowym fragmencie przykładu 39, ale wychodząc z 10 g mieszaniny (2RS,5RS) i BRSBSR^-fenyloproliny, izobutenu i 3 cm³ kwasu siarkowego w 200 cm³ chloroformu. Po obróbce i chromatografii na krzemionce [eluent: cykloheksan - octan etylu (50/50 objętościowo)] otrzymuje się 1 g mieszaniny (2RS,3SR) i (2RS,3RS)-3-fenyloprC) linianu III-rz.-butylu w stosunku wagowym 85 do 15 w postaci oleju, używanego bez zmian w dalszych syntezach, i 2,5 g mieszaniny (2Rs,3RS) i BRS^SR^-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w stosunku wagowym 85 do 15 w postaci oleju, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,5RS) i (2RS,5SR))3-fenylcprolinę można wytworzyć metodami opisanymi przez Y.N. Belokona i współpr., J.Chem.Soc. Perkin Trans., 1, 2075 (1988) i J. Riviera, G.R. Marshalla, Peptides, Chemistry, Structure and Biology, Proceedings of the Eleventh American Peptide Symposium, July 9/14 1989, La Jolla California, USA, ESCOM, Leiden 1990.

Przykład 57. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z 2,5 g mieszaniny (2RS,3RS) i (2RS,3SR)-1-{2)[3-(3-etcksykarbonylofenylo)ureido]αcetylo})3)fenylcprclinianu III-rz.-butylu w stosunku wagowym 80 do 20 w roztworze 30 cm³ tetrahydrofuranu i 5 cm³ normalnego roztworu wodorotlenku sodu rozcieńczonego 15 cm³ wody. Po obróbce otrzymuje się mieszaninę 1 g kwasu (2RS,3RS) i (2RS,3SR)B-{3-[2)(2-III-rz.)butC) ksyk;rrboriylo-3-fenylo-I-pilΌlidynylo)-2)()ksoetyk)]ureid<c}benzoe.soweg)) w stosunku wagowym 90 do 10 o temperaturze topnienia 200°C.

(2RS,3RS)-1-{2-[3)(3)etoksykarbonylofenylo)ureido]acetylo}-3-fenyloprolinian DI-rz.butylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 2,5 g mieszaniny (2RS,3RS) i (2RS,3RS)-3-fenyloprolinianu III-rz.-butylu w stosunku wagowym 90 do 10,2,7 g kwasu 2-[3-(3-etoksykarbonylofenylc)ureidc]cctowegc i 2,1 g N,N'-dwucykloheksylokarbodwuimidu w 50 cm³ tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się mieszaninę 1,2 g (2RS,3RS) i (2RS,3RS)-1){2-[3-(3)etcksykarbonylcfenylo)ureido]acetylc}-3-fenylcproliniαnu III-rz.-butylu w stosunku wagowym 80 do 20, o temperaturze topnienia 141°C.

Przykład 58. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 2,1 g (2S,4S)-1){2-[3-(3-metoksykarbcnylcfenylo)ureidc]acetylc}-4fenyloprolinianu III-rz.-butylu w 30 cm³ metanolu i 0,5 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 15 cm³ wody. Po obróbce i krystalizacji z mieszaniny eter izopropylowy - octan izopropylu (90/10 objętościowo) otrzymuje się 0,65 g kwasu (2S,4S)-3){3-[2)(2)IΠ-rz.-butcksykrrbonylo4-fenylo-1-pirolidynylc))2)Oksoetylc]ureido})benzcesowego o temperaturze topnienia 144°C.

(25.45) -1){2)[3-(3-metcksykarbcnylofenylc)ureido]acetylc})4)fenylcprollnlan III-rz.butylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1,2 g (2S,4S)-4fenyloprolinianu III-rz.-butylu, 1,2 g kwasu 2-[3)(3-metoksykarbonylofenylo)ureidc]octowego i 1 g N,N')dwucyklcheksylokarbcdwulmidu w 30 cm3 acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 2,1 g (2S,4S)-1-{2-[3-(3)metoksykαrbonylofenylo)ureido]acetylc}-4-fenyloprollnianu III-rz.butylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(25.45) -4-fenyloprolinian III-rz.-butylu można wytworzyć, jak opisano w środkowym fragmencie przykładu 39, ale wychodząc z 3,4 g PSASM-fenyloproliny, izobutenu i 1,5 cm3 kwasu siarkowego w 150 cm3 chloroformu. Po obróbce otrzymuje się 1,2 g ^S^S^-fenylopro-linianu III-rz.-butylu w postaci pianki używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(25.45) -4-fenyloprolinę moina wyt^oorzc metooami ooisannmi przze J.K. TTottadtila i J.L. Moniota, Tetrahedron Lett. 27,151 (1986) i D.R. KroneatOala i współpr., Tetrn0edron Lett., 31, 1241 (1990).

Przykład 59. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, ale wychodząc z roztworu 1,8 g (2S,4R)-1-{2-[3-(3-metokaykarbcnylcfeaylc)ureidc]acetylo]-4fenylorrollniaau III-rz.-butylu w 30 cm³ metanolu i 0,21 g wodorotlenku potasu rozpuszczonego w 15 cm3 wody. Po obróbce i krystalizacji z mieszaniny eteru izopropylowego i octanu izopropylu (90/10 objętościowo) otrzymuje się 0,55 g kwasu BSAR^-P-B-B-nI-rz.-butokayknrboaylo-4-fenylo-1-plroliaynylc)-2)Cksoetylo]ureiao}-benzoescwegc o temperaturze topnienia 140°C.

171 095 (2S,4R)-1 -{2j[3-(3-metokąokαrbonoΙoffnoΙo)ureido]acetylo} -yjfenoΙbprolinian Ill-rz.butylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 1 g ^S^RM-fenyloprbliyiayu III-rz.-ZutoΙu, 1 g kwasu 2-[3-(3-mftbksykarZonolofenylo)-ureido]bctowegb i 0,85 g N,N'-dwucyklbhfkąolokarbodwuimidu w 30 cm3 acetoniU-ylu. Po obróbce otrzymuje się 1,8 g (2Ś,4R)-1j{2-[3-(3-metbksykαrZoyyΙofenylo)ureido]acetyΙo}-4jfenoloprblinianu ΠIjrz.-ZutoΙu w postaci pianki, używanej bez zmian w dalszych syntezach.

(2Ś,yR)-4-fenyΙbprolinian ΠΙ-rz.-butylu można wytworzyć, jak opisano w środkowym fragmencie przykładu 39, ale wychodząc z 4,4 g (2S,4R)-4-ffnoΙbprbΙlyy, izbZutfyu i 1,5 cm³ kwasu siarkowego w 150 cm3 chloroformu. Po obróbce otrzymuje się 1 g (2S,yR)-y-ffyoΙoprbj linianu o temperaturze topnienia 62°C.

(2Ś,yR)j4-fenoΙbproΙinę można wytworzyć metodami opisanymi przez J.K. Thottathila i J.L. Moniota, Tetrahedron Lett., 27,151 (1986) i D.R. Kroneythala i współpr., Tetrahedron Lett., 31, 1241 (1990).

Przykład 60. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 1, aie wychodząc z roztworu 0,55 g (2Rs, 4ŚR)-1-{2-[3-(3-benzoloksokarZbyolofenoΙb)urfidb]acetolo}j5-(2jpirydolo)prolinianu ΙΠ-rz.-Zutylu w 20 cm3 metanolu i 10 cm3 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku potasu. Po oZróZce otrzymuje się 0,17 g kwasu (2ŚR,5śR)-3j{3j[2-(2-ΠIjrz.butbkąokarZbnolb-5-(2-pirodylo)-1-pirolidonylo)-2-okąbetylo]ureido}benzbeąowfgo o temperaturze topnienia 174°C.

(2RŚ,5ŚR)-1-{2-[3j(3-Zenzoloksykarbonylofenylo)ureido]acetylo}5-(2-pirydylo)u proiinian ΠI-rz.-Zutolu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 2, ale wychodząc z 0,5 g (2RŚ,5SR)-1-(2-aminbaaetylb)-5-(2-pirydolo)proΙinianu ΠΣ-κ.-ΖοφΙα i 0,45 g 3-izbaojanianoZeyzbfąayu benzylu w 25 cm³ tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 0,7 g ^RS^SR)1 - {2-[3j(3jZfyzoΙokąykarZoyyΙbffyoΙo)urfidb]acetylo} -5-(2jpirodyΙb)prbliyiayu ΠΙ-rz.-Zutylu w postaci pianki używanej Zez zmian w dalszych syntezach.

(2RŚ,5ŚR)-1-(aminbaaetolb)j5-(2-pirodylb)proliyian ΠIjrz.-Zutolu można wytworzyć, jak opisano w końcowym fragmencie przykładu 38, ale wychodząc z 0,7 g (2RŚ,5ŚR)-1-(2-IIIrz.jbutoksokarZoyylbamino-aaetylo)-5-(2-pirydyΙb)prblinianu IIIjrz.-butolu i 0,25 cm³ jodotrójmetoΙbąilanu w 30 cm3 chloroformu. Po obróbce otrzymuje się 0,5 g (2Rś,5SR)-1-(2-aminoaaetoΙb)-5-(2jpirodylb)proΙinianu III-rz.-ZutoΙu w postaci oleju używanego Zez zmian w dalszych syntezach.

(2RŚ,5śR)-1-(2-ΠI-rz.-Zutbksokarbonoloaminoaaftolo)-5-(2jpirodolb)prolinlan III-rz.butylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 47 A, aie wychodząc z 4,8 g dwuwodorofosforanu sodu i 15,3 g 6% amalgamatu sodu (w rtęci) w roztworze 5,5 g mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 4 (2RS,5RS)-1-(2jIII-rz.jZutokąokarZbyoΙbamiybaaetyΙo)-4fenylbąuΙfoyolbj5-(2-pirodylo)prolinlanu IIIjrZljZutylu w mieszaninie 20 cm³ metanolu i 60 cm³ tetrahydrofuranu. Po obróbce otrzymuje się 0,7 g (2RŚ,4SR)-1-(2-ΠI-rz.jZutbkąokarZbnoloaminoaaftolo)-5-(2-pil·odylb)prolinianu IIIjrz.-Zutylu w postaci oleju używanego Zez zmian w dalszych syntezach.

(2RŚ,5RS)-1-(2-ΠI-rZl-ZutoksokarbbnoΙoaminoaaftylo)-4-feyyloąulfoyoΙb-5j(2-plryj dylb)prbiinian ΠI-rz.-butolu można wytworzyć w następujący sposób: do roztworu 2,7 g kwasu 2-III-rz.-ZutbkąokarZonoΙoaminobctbwego w mieszaninie 2,2 cm³ trójftoΙoamiyo i 100 cm'³ dwuahΙbrbmetayu utrzymywanego w temperaturze zbliżonej do 0°C dodaje się 1,5 cm³ ahΙoromrówazayu etylu. Środowisko reakcyjne miesza się w ciągu 30 minut w temperaturze zbliżonej do 0°C, po czym dodaje się roztwór 6 g (2RŚ,5RS)-4-fenyk)sul'Όnolb-5-(2-pirydy'lb)proiinianu IΠ-rz.jbutylu w 50 cm3 dwuahloromftanu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 20 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, po czym dodaje się 100 cm3 wody. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację, przemywa 25 cm3 wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: cykloheksan - octan etylu (50/50 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 5,6 g (2RŚ,5Rś)-1-(2jΠI-rz.jZutoksokarZbnoΙoaminoacetolo)jy-fenoΙbąuΙfonoΙbj5(2-pirodoΙb)proΙiyianu III-rz.-butylu, mieszaniny dwóch epimerów w pozycji 4, w postaci oleju używanego Zez zmian w dalszych syntezach.

171 095 (2RS,5SR))4-feayloenlfonslo-5-(2)pirydylo)prolialαa III)rz.-bntyln można wytworzyć, jak opisano w przykładzio 46 A, ale wychodząc z 4,4, g N-[(2-pirydyls)motyleao]glicyaiαnn ΠI-rz.-bntyln i 5 g octanu srebra, 3,4 g fonylowlaylosnlfonn i 2,8 cm³ trójetyloaminy w 200 cm³ acetonitrylu. Po obróbce otrzymuje się 6 g (2RS,5SR))4-feaslsenlfonylO)5)(2-enlfoayio-5)(2) plrydyls)proliaisnu III-rz.)bntsln, mieszaniny dwóch opimerów w pozycji 4, w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

N-[(2-plrydyls)metyleao]glicyaian III-rz.-butylu można wytworzyć, jak opisano w przykładzie 46 B, ale wychodząc z 1,4 cm3 2)pirydylokarboksyaldohydn, 3,35 g chlorowodorku glicyniami Ill-rz-butylu, 2,8 cm' trójetyloaminy i 3 g sita molekularnogo 4 A w 30 cm3 dwnchlsrometaan. Po obróbce otrzymuje się 4,8 g N-[(2-pirydylo)metyleno]gllcyaiαnn III)rn.) butylu w postaci oleju używanego boz zmian w dalszych syntezach.

Przykład 61. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzio 10, ale wychodząc z 1,85 g (2R,4S)-3-{3-{2-[4-IΠ-rz.-butoksykarboaylo-2-(1-naftyio))3-tianolidyay) lo]-2-skeoetylo}nreldo}boazsoesan 2)tróJmetsloslliloetyln i 5,82 cm3 1M roztworu fluorku czterobntsloamsniowego. Otrzymuje się w ten sposób 0,47 g kwasu (2R,4R)-3-{3){2-[4-ΠI)rz.) bntoksyksrboaylo-2-(1-naftslo))3)tlanolidyaylo]-2)Oksoetyls}nreido}benzoeeowego w postaci ciała stałego barwy beżowej o temporatnrne tspaienla 210°C, ([α]^ = +222° ± 5° (c = 0,5%, CHG3). [Protsaows NMR (200 MHz, DMSO Dć z kilkoma kroplami CD3COOD, 8 w ppm, J w Hz), 2 rotamory w temperaturze pokojowej, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,53 (s, 9H, -C(Ch3)3); 3,25 (2dd, J =12 i 7, 1H, 1H z S-CH2); 3,49 (dd, J = 12 i 6,5, 1H, inny H z S-CH£); 3,7 (bd, J = 17,5, 1H, 1H z N-COCH^N); 4,08 (d, J = 17,5, 1H, inny H z N-COCH2-N); 5,02 (dd, J = 7,0 i 6,5 1H, N-CH-COO); 7,08 (s, 1H,

S-CH-N); 7,15 do 8,15 (m, 11 H aromatyczne). [Widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystscnne w cm-! 3390, 3100 do 3000, 2975, 2930, 1735, 1655, 1595, 1555, 1510, 1485, 1400, 1370, 1150, 785,770], (2R,4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(1)naftylo))3-tlazolldynylo])2-ok' eoetyls}nreldo}bennooean 2)trójmetyloeillloetyln można wytworzyć w następujący sposób snaloglcrny do splesaego w środkowym fragmencie przykładu 39, alo wychodząc z 2,4 g (2R,4R)-3-(2-aminoacetylo)-2-(1-aaftylo)-4)tisnolidsaokarboksylαan III-rz.)bntyin i 2,1 g 3inscyjaalαnobeazoeesan 2)trójmetylosllllsetyln. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [etat: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcjo, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmaloJezoaym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,85 g (4R-3-{2-[4)III)rz.-bntoksyksrbonylO)2) (i-naftsls)-3-tiano]ldyaylo]-2-okeootslo]}nreldo})beazoesann 2-trÓJmetyloslliloetyln (postać A) w postaci pasty barwy beżowoj używanej boz zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-(2)αminoαcetylo)-2-(l-nαftylo))4-tiazolidynokarboksylsnΠI)rz.-bntylnmożaa wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w końcowym fragmencie przykładu 38, ale wychodząc z 3,65 g ί2R,4RK3R74II)γ.4rutΌkseskaIlrorlydsarrnnoacetykt^2-ί:-naftylo))4-tia) zoli-dyaskαrbokeslaan III-rn.)bntsln i 1,13 cm jodotrójmetyloellanu. Otrzymuje się w ton sposób 2,43 g (2R,4R)-3-(2-smlasacetylo)-2-(1-naftylo))4)tlαzslldynoksrboksylann III-rz.)bn) tylu w postaci żółtego ciała stałego używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2R,4R)-3-(2)IΠ-rn.-bntokeskarbonyloaminoacetyl^o)-2-(1)naftylo)-4-tiαzoli) dynokarboksylan III)rz.-bntsln można wytworzyć w sposób aaaloglcnay do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 7,54 g (2RS,4R)-2-(1)aaftylo)~4-tiazolldyaokαrbokeylaan ΠI-rz.-bntyln, 4,23 g kwasu 2)III)rn.)bntoksyksrboaylosmlnssctswego i 4,98 g N,N'-dwucyklohekeylodwnlmldn. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [otomt: octan otylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniom. Otrzymuje się w ten sposób 13,9 g (2R,4R))3-(2-III-rn.-butokssksrbonyloaminoacetylo)-2-(1)aaftylo)-4-tlanolldyaokαrhoksylann III-rz.-butylu w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego boz zmian w dalszych syntozach.

(2RS,4R)-2-( 1 -nfetylo)-4titnzolidynokrrboksytan IΠ-rz.rbutylu można wytwozzyć w pposób αaalsglczay do opisanego w przykładzie 10 B, ale wychodząc z 20,0 g kwasu (2RS,4R)-2(1-aαftyls)-4)tiazolldynokαrbskeslowogo w roztworze 300 cm³ chloroformu, 5,8 cm3 stężonego

171 095 kwasu siarkowego i nadmiaru izobutenu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 10,15 g (2RS,4R)-2-(1-naftylc)-4-tiazclidynckarboksylanu III-rz.-butylu w postaci oleju barwy pomarańczowej, mieszaniny izomerów (2R,4R) i (2S,4R), używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-2-( 1 -naSty)o--4sttzcolidynokarbokty)owy można wytworyyć , aak w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 20,0 g L-cysteiny i 28,5 g 1-naftylokarbcasyaldehydu. Otrzymuje się 36,3 g kwasu (2RS,4R)-2-(1-naftylo)-4-tlazclidynckarboksylcwegc o temperaturze topnienia 208°C używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 62. Postępuje się w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10, ale wychodząc z 0,12 g (4R)-3-{3-{2-[4-ΠI-rz.-butoasykarbonylo-2-(5-metylc)-2-tienylc)-3-tlazoltdynylc]-2-cksoetylc]urridc}benzoesanu 2-tróJmrtylcsillloetylu (postać A) i 0,4 cm³ 1M roztworu fluorku czSerobuSyloamonicwego. Otrzymuje się w ten sposób 0,08 g kwasu (4R)-3{3-{2-[4-IΠ-rz.-brlt(casyaarbonylc-2-(5-rnety]o-2-tienylo)-3-tiazolidynylo]-2-olasoetylo}ureido} benzoesowego (postać A) w postaci ciała stałego barwy pomarańczowej o temperaturze topnienia 85-90°C. [Protonowy NmR (300 MHz, DMSO Dó z kilkoma kroplami CD₃CoOD, d w ppm, J w Hz), 2 rotamery w temperaturze pokojowej, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,5 (s, 9H, -C(CH₃)₃); 2,46 (s, 3H, -CH3); 3,4 i 3,52 (2dd, J = 12 i 6,5, każdy 1H 3 S-CH₂)3 3,96 (d 3 J = 17,53 1H 3 1H z N-COCH₂N)3 4,05 (d 3 J = 17,53 1H 3 inny H z N-COCH2N); 4,96 (t, J = 6,5 1H, OOC-CH-N); 6,65 (s, 1H, S-CH-N); 6,65 (d, J = 4,1H, H w pozycji 4 w tienylu); 7,12 (d, J = 4, 1H, H w pozycji 3 w tienylu); 7,55 i 7,62 (2dd, J = 8 i 2, każdy 1H, H w pozycji 4 i 6 w CO-NH-Ph-); 8,02 (t, J=2, 1H, H w pozycji 2 w CO-NH-Ph-), [widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3390, 3100 do 3000, 2975, 2930, 2830, 2750 - 2300 (pasmo szerokie), 1715, 1695, 1650, 1615, 1595, 1560, 1490, 1425, 1395, 1370, 1150, 800, 785, 755].

(4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-buScksykarbonylo-2-(5-metylo-2-tienylo)-3-Siazclidynylo]2-casoetylo}ureido}benzorsan 2-tróJmrtylosllilorSylu (postać A) można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 10 A, ale wychodząc z 0,38 g (2RS,4R)-2-(5-metyk>2-tienylo)-4-ttazolidynylckarboksylanu III-rz.-butylu, 0,45 g kwasu 2-{3-[3-(2-SróJmetylosililceScksyaarbcnylc)fenylc]-ureldo}ccScwego i 0,30 g N,N'-dwucykloheksylckarbodwuimidu. Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 0,12 g (4R)-3-{3-{2-[4-III-rz.-butcksykarbcnylc-2-(5-metylo-2-tienylo)-3-tiarclidynylo]-2okscetylo}ureldc}benzoesanu 2-SróJmrtylcsililcetylu (postać A) w postaci ciała stałego barwy żółto-pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(2RS,4R)-2-(5-metylo-2-tienylo)-4-tlarclldynckarbcksylan nI-rz.-butylu można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 17 B, ale wychodząc z 1,0 g (4R)-IIIrz.-butcasykarbonylc-2-(5-metylc-2-tirnylo)-4-tiazolldynoaarbcksylanu III-rz.-butylu (postać A) i 0,38 cm³ JodctrójmeSylcsilanu. Otrzymuje się w ten sposób 0,38 g ^RS^^^-metylo2-tienylc)-4-tlazclldynckarboasylanu III-rA-butylu w postaci oleju barwy żółtej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(4R)-3-III-rr.-butcksykarbonylo-2-(5-mrtylo-2-tienylo)-4-tiazclldynokarboasylan III rz.-butylu (postać A) można wytworzyć w sposób analogiczny do opisanego w przykładzie 17 C, ale wychodząc z 2,,97 g kwasu (4R))3-ΠI-rz.-burokaykatbonyto-2--5-me-yto-2-ttenyto)-4tlazcltdynckarboksylowego (postać A), 1,72 g chlorku p-toluenosulfonylu i 0,67 g III-rz.-butanolu. Otrzymany surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (30/70 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,0 g (4R)-3-III-rz.-buScksykarbonylc-2-(5-metylo-2-tienylo)-4-tiazcltdynckarbcksylanu III-rz.-butylu (postać A) w postaci oleju barwy pomarańczowej używanego bez zmian w dalszych syntezach.

171 095

Kw-s (4R)-3-III-rz.-butoksyk-rbonylo-2-(5-metylo-2-t1enyln-4-tiazol1dynok-rbnkpzlnwz (postać A) można wytworzyć w sposób -οι^^η] do npisanegn w przykładzie 17 D, -le wychodząc z 2,7 g kwasu (2RS,4R)-2-(5-metylo-2-tienzlo)-4-t1-znlidzcokarbnkszlnwego, 11,9 cm’ 1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i 2,6 g węglanu dwu-ΠI-rź.-butzlu. Otrzymuje się w ten sposób 3,0 g kwasu (4R)-3-III-rz.-butokszk-rbncylo-2-(5-mety]o-2-tienyln)-4t1-zol1dynnk-rbokszlnwegn (postać A) w postaci żółtego ciała pt-łegn używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Kwas (2RS,4R)-2-(5-metzlo-2-tieczlo)-4-tiaźnlidycnkarbokpzlnwy możca wytworzyć, jak w przykładzie 10 C, ale wychodząc z 10,0 g L-cysteiny i 11,3 g (5-metylo-2-tieczlo)k-rbokszaldehydu. Otrzymuje się w ten sposób 7,86 g kwasu (2RS,4R)-2-(5-metzlo-2-tiebyln)-4t1aźnl1dznnkarbnkpylnwegn o temper-turze topciecia 178°C używacego bez zmi-o w dalszych syntezach.

Przykład 63. Postępuje się, j-k w przykładzie 42, ale wychodząc z 0,88 g 2-{3-{3-[2-((2S(5R)-2-IH-rz.-butokpzk-rbnczlo-5-fenylo-1-pirol1dznylo)-2-nkpnetzln]ureido}u feoylo}propiooiaou benzylu (postać B) w roztworze 50 cm’ octanu etylu i 0,22 g 10% p-ll-du o- węglu. Po obróbce otrzymuje się 0,5 g kwasu 2-{3-{3u[2-((2S,5R)-2-III-rź.ubutnksykarbonzlou5ufenylo-1-pirol1dznzlo)-2-okpoetzln]ure1dn}feczln }propiocowego (postać B) o temperaturze topnieci- 120°C. [α]²θϋ = +49,8° ± 0,8° (c, = 0,53, met-ool).

2-{3-{3-[2-((2s,5R)-2-III-rz.ubutnksykarbonylo-5-fenylo-1-p1rolidznzln)-2nksnetyls)]ureido}fenylo}prΌpis>rπan benzylu (postać B) możca ntrzzmać w reakcji 0,79 g (2S,5R)-1-(2--micnacetyln)-5-fenyloprolini-nu III-rŁ-butylu i 0,8 g 2-(3-izoczjani-cnfecyu lo)prop1nnianu benzylu (postać B) w 40 cm’ bezwodnego tetr-hzdrofur-nu, prowadzonej w ciągu 20 godzin w temper-turze około 25°C. Po obróbce otrzymuje się 0,9 g 2-{3-{ 3-[2-((2S,5R)2-'ΠI-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-l-pirolidyblylo)-2ussksoetyls)]tlre1do}fenylo }-propionianu benzylu o temperaturze topnienia 75°C.

(2S,5R)-1-(2-aminoacrtylo)-5-fecyloprolin1an ΠΙ-rz.-butzlu można otrzymać w sposób analogiczny do npisanegn w końcowym fragmencie przykładu 38, ale wychodząc z 1,22 g (2S,5R)-1 -^-Ulrz.-bu t^ksy k arbonyIoΊuni noacetylDj-ii - fenyl oproii nt anu IUtz. -butylu i 0,45 cm’jodotrójmetylnp1lacu w roztworze 30 cm’ bezwodnego chloroformu. Otrzymuje się w ten sposób 0,79 g (2S,5R)-1 -(2--minn-cetylo)u5-fenzlnprolin1-nu 111-^^^]^ w pnpt-c1 oleju, używanego bez zmian w dalszych syntezach.

^SARH-^dn-rz.-butoksykarbcniyloamiitoacetzkOfo-fenyloprOlinian III-rz.-butylu możc- otrzymać jak w przykładzie 10 A, -le wychodząc z roztworu, zawierającego 8 g (2S,5R)-5-fenzloprolini-nu 111-^.-6^1^, 5,7 g kw-su 2-IΠ-rz.-butokpykarboczln-minooctowego i 6,7 g N(N'-dwuczklohekpzlnkarbndwuimidu w 75 cm’ bezwodnego -cetocitrylu. Otrzymuje się w tec sposób 10,5 g (2S,5R)-1 -(2-III-rz.-buts>kszkarbs>nyloaminoacetylo)-5-fenylnprol1niacu ΠI-rź.-butzlu o temper-turze topniecia 136°C, [ α ]²θο = +19,1° ± 0,8° (c = 0,64, met-nol).

Przykład 64. Do kolby, zawierającej 1,38 g 243^3-(2-1)^^)-4-111-^.^^^1karbonylo-2-(2,3-dwufluorofenylo)-3-tiaźol1dznylo]-2-nkpnetyln} ure1dn}fenylo}propioni-bu benzylu (postać B), 0,85 g mrówczanu -mocu i 1,38 g 10% palladu n- węglu, dodaje się wolno w atmosferze obojętnej 20 cm’ metanolu. Środowisko re-kcyjce ogrzewa się w temper-turze wrzenia wobec powrotu skroplić w ciągu 1 godzić], po czym ochł-dza do temperatury zbliżonej do 25°C. Kataliz-tor oddziela się przez filtrację i przesącz zatęż- do sucha pod zmciejpźnczm ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymaną pozostałość rozpuszcz- się w 20 cm’ 0,1N wodnego roztworu wodorotlenku sodu i przemywa 2 razy 10 cm’ eteru etylowego. F-zę wodcą doprowadza się do pH 2, dodając 1N wodny roztwór kw-su siarkowego. Wytrącony produkt oddziel- się przez filtrację, przemywa 2 razy 10 cm J wody i suszy n- powietrzu. Otrzymuje się w tec sposób 1,0 g kwasu 2-·l3-{3-·l2-l(2R,4R)-;4-lllIUZ.-buton$ykarbonykI-2-(2,3-dwuΠuoIΌfenykI)-3-tiaznlidynylnl-2-nkpoetylo}ureidn}fenzln}propiocnwegn (postać B) o temperaturze topcienia 130°C, [α]ο = +82° ± 2° (c = 0,707%, DMF).

2-{3-{3u{2-[(2R,4R)u4-III-rz.-butokszkarbnnyln-2-(2,3-dwuflunrofecylo)-3-tiaźnlidzcz ln]-2uokpnetylo}urrido}fenzln}propinnian benzylu (postać B) możca wytworzyć w sposób -ο-Μι^ο] do npip-begn w środkowym fragmeccie przykładu 39, ale wychodząc z 2,5 g

171 095 (2R,4R)-3-(2-aminoacetylk)-2i(2,3idwurluorkfenylk)-4-tiazolidynokarboksylanuI^-rz.-butylu i i,96 g 2-(3iizkcyjanianofenylk)prkpionianu benzylu (postać B). Surowy produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: octan etylu - cykloheksan (40/60 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 1,8 g 2-{3-{3-{2i[(2R,4R)-4-IHirz.butkksykarbknylo-2-(2,3-dwufluorkfenylk)-3-tiazklidynylo]-2-oksoeSylk}ureido}fenylk}propiknianu benzylu (postać B) w postaci amorficznego produktu używanego bez zmian w dalszych syntezach.

Przykład 65. Roztwór 2,1 g cis-{3-{3-[2-(2,5-dwufenylo-l-pirolidynylk)-2-kksoeSylk]ureido}fenylk}metylenoaminkksykctanu IIIirz.-butylu w 10 cm’ kwasu trójflukrokctowegk miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze zbliżonej do 20°C, po czym środowisko reakcyjne zatęża się do sucha pod zmniej szonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 40°C. Pozostałość krystalizuje się z 50 cm’ wody, przesącza, przemywa 3 razy 15 cm’ wody i suszy w temperaturze zbliżonej do 20°C. Tak otrzymany produkt oczyszcza się przez chromatografię na krzemionce [eluent: dwuchlkrkmetan - metanol (95/5 objętościowo)]. Frakcje, zawierające oczekiwany produkt, łączy się i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 35°C. Otrzymuje się w ten sposób po krystalizacji z acetonitrylu 1 g kwasu cis-{3-{3-[2i(2,5dwufenylo-i -pirolidynylo)-2-kksoetylk]ureidk}fenylo}metylenkaminkksykctkwegk o temperaturze topnienia 194°C.

Cis-{3-{3-[2-(2,5-dwufenylo-1ipirydynylk)-2-oksoetylk]ureidk] fenyl^metylenkaminkksyocSan III-rz.-butylu można otrzymać, dodając do roztworu i,78 g N,N'dwuimidazklkkarbonylu w 60 cm’ 1,2-dwuchlkroetanu powoli roztwór 4,2 g cis-1-(2;tminoaceSylo)i2,5-dwufenyloptrolidyny w 60 cm³1,2-dwuchloroetanu i mieszając w ciągu 1 godziny w temperaturze około 25°C oraz następnie dodając 2,5 g (3-aminkfenylk)meSylenoaminkksykcSanu IH-rz.ibutylu. Po obróbce otrzymuje się 2,i g ^-{3-{3-[2-(2,5dwufenylo-1 ipirolidynylo^ioksoetylolurekio }fenylo} metylenkaminkksykctanu III-rz.-buty lu w postaci amorficznego ciała stałego barwy beżowej.

(3-aminofenylk)meSylenoaminkksyoctan nIirz.ibutylu można otrzymać w następujący sposób: do roztworu 7,5 g (3initrkfenylk)imetylenoaminoksykctanu III-rz.ibutylu w i00 cm° etanolu dodaje się 0,75 g tlenku platyny. Zawiesinę miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze zbliżonej do 20°C w atmosferze wodoru (130 kPa). Katalizator oddziela się przez filtrację i przesącz zatęża się do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze 45°C. Pozostałość rozpuszcza się w 50 cm’ octanu etylu i fazę organiczną przemywa się 50 cm’ wody, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się w ten sposób 6,2 g (3-aminofenylo)metylenkaminkksykcSanu nI-rz.-butylu w postaci oleju używanego bez zmian w dalszych syntezach.

(3inisrkfenylk)metylenkaminkksyoctan III-rz.-butylu można otrzymać w następujący sposób: 60% roztwór 4,3 g wodorku sodu w wazelinie odtłuszcza się, przemywając 2 razy 50 cm’ heksanu. Następnie dodaje się 100 cm’ SeSrahydroruranu, po czym ochładza się zawiesinę do temperatury zbliżonej do 5°C i wprowadza po kropli roztwór 4,98 g 3initrobenzaldoksymu w 20 cm’ tetrahydrofuranu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 1 godziny w temperaturze zbliżonej do 25°C, dodaje roztwór 6 g bromokctanu III-rz.-butyiu w 5 cm’ Setrahydroruranu i kontynuuje mieszanie w ciągu i godziny w temperaturze zbliżonej do 25°C. Środowisko reakcyjne wylewa się następnie do mieszaniny 200 cm’ wody i 100 cm’ octanu etylu. Fazę organiczną oddziela się przez dekantację, suszy się nad siarczanem magnezu i zatęża do sucha pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze zbliżonej do 40°C. Otrzymuje się w ten sposób 7,5 g (3-niSrofenylo)metylenoaminoksyoctanu III-rz.-butylu o temperaturze topnienia 120°C.

3inisrobenzaldoksym można wytworzyć metodą opisaną przez T.M. Opryshko i współpr., Izv.Vyssh.Uchebn.Zaved.Kim.Tekhnki., 31, 53 (1088).

Analogicznie do poprzednich przykładów wytwarza się następujące związki (skrót tt. oznacza temperaturę topnienia): kwas (2S,5R)i3i{3-[2-(2-ΠI-rz.-butkksykarbknyik-5-fenylo-1piroiidynyik)-2-kksoetylk]ureidk}benzkesowy o tt. 204°C i o [aft = +32,3° ± 0,7 (c = 1,08, metanol); kwas (2R,5S)i3-{3-[2i(2iIIl-rz.-butoksykarbonylo-5-fenylo-1-pirklidynylo)-2i oksketylk]ureido}benzkesowy o tt. 24°C i o [afto = -33,1° ± 0,80 (c, = 1,03, metanol); kwas

171 095

2-{3-{ 3-{2-[( 1 RS,2R,4R)-4-III-rz.-butoksykarbonylo-2-(2-fluorofeaylo)-1 -llenko-3-tiacoliynπy lo]-2-ckaoetylo}ureiac}fenylc}prorloaowy (postać A) o postaci amorficznego proszku [protonowy NMR (200 MHz, DMSO D6, δ w ppm, J w Hz), w temperaturze 120°C obserwuje się mieszaninę dwóch aiastereclzcmerów w stosunku 85/15, charakterystyczne przesunięcia chemiczne w temperaturze 120°C: 1,32(d, J = 7,5,3H,-CH3); 1,50 i 1,58 (2s,9H w całości,-C(CH3)3 izomeru przeważającego, następnie izomeru mniejszościowego); 2,85 (t, J = 12,5, 0,85H, 1H z -S-CH2 dla izomeru przeważającego); 3,4 do 4,4 (m, 6, 15H, -CH-COO, inny H z -S-CH2 dla izomeru przeważającego, -S-CH2 izomeru mniejszościowego i N-COCH2-N); 4,8 (t, J = 8,0, 15H, S-CH-N izomeru mniejszościowego); 4,97 (dd, J = 12,5 i 5,0, 0,85H, S-CH-N izomeru przeważającego); 6,3 do 6,45 (m, 1H, -NHCO-); 6,5 i 6,6 (2s, 0,15H i 0,85H, S-CH-N- izomeru mniejszościowego i izomeru przeważającego), 6,8 (bd, J = 8, 1H w pozycji 4 w CO-NH-Ph-); 7,0 do 7,o (m, 6H aro matyczne); 7,7 7 18,1 0(1, J = 8 ,0,1 5Hi 0,8 5H w pwzycJi (5 w S-CH-Pbdla izomeru mniejszościowego i izomeru przeważającego); 8,84 i 8,96 (2s, 0,85H i 0,15H, ArNHCO- dla izomeru przeważającego i izomeru mniejszościowego); widmo w podczerwieni (KBr), pasma charakterystyczne w cm⁴: 3390, 3100 do 3000, 2975, 2930, 2875, 2750 do 2300 (pasmo szerokie), 1735, 1670,1615,1595,1555,1490, 1460,1400, 1^^^, 1370,1150,760,700],

Następujące przykłady objaśniają nowe kompozycje, zawierające związki, wytworzone sposobem według wynalazku.

Przykład A. Zwykłą metodą wytwarza się kapsułki o zawartości 50 mg produktu czynnego, mające następujący skład:

kwas (2RS,5SR)-3){3-[2-(2-III-rz.-butoksyknrbcaylc-5-fenylc-
1 )rirolidyaylo))2-okaoetylo]ureido} -3-feny)obenzoeso wy	50 mg
celuloza	18 mg
laktoza	55 mg
krzemionka koloidalna	3 mg
kαrbcksymetyloskrobia sodowa	10 mg
talk	10 mg
stearynian magnezu	3 mg
Przykład B. Zwykłą metodą wytwarza się tabletki o zawartości 50 mg produktu
czynnego, mające następujący skład:
kwas (2R,5S)-3){3)[2)(2-III)rz.-butoksyknrbcaylo-5-fenylo-1)
pirolidynylc)-2-okacetylc]ureidc} benzoesowy	50 mg
laktoza	104 mg
celuloza	40 mg
pcllwiayloplroliaca	10 mg
karbokaymetylcakrobln sodowa	22 mg
talk	10 mg
stearynian magnezu	2 mg
krzemionka	2 mg
mieszanina hyarokaymetyloeelulczy, gliceryny, tlenku tytanu
(72/3, 5/24, 5) q.s.ad 1 tabletka z powłoką ukończoną przy	245 mg.

Przykład C. Wytwarza się roztwór do wstrzyknięć, zawierający 10 mg produktu czynnego, o następującym składzie:

kwas (2R,4R)-3){3-[2)(4-III-rz.)butckaykarbcaylo-2)fenylo-3tlαzclidynylc)-2-ckscetylc}ureldc}fenylcoctcwy 10 mg kwas benzoesowy 80 mg alkohol benzylowy 0,00 ccr benzoesan sodu 80 mg etanol 95 % 0,4 ccO wodorotlenek sodu 24 mg glikol propylenowy 1,6 ccr woda ą.s.ad 4 cm³.

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł

Claims (1)

1. Zastrzeżenie patentowe

   Sposób wytwarzania nowych pochodnych pirolidyny o wzorze (I),

   I (I)

   CO-CH-NH-CO- Ro 1 r₄ w którym R oznacza rodnik metylenowy lub atom siarki, Ri oznacza rodnik pirydylowy, tienylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami alkilowymi, naftylowy, indolilowy lub fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród atomów chlorowca i rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej, hydroksylowej, dwualkiloaminowej i R5 oznacza atom wodoru, albo R oznacza rodnik metylenowy, Ri oznacza atom wodoru a R5 oznacza rodnik fenylowy, albo R oznacza grupę CHRć, zaś Ri i R5 każdy oznacza atom wodoru, R2 oznacza grupę alkoksykarbonylową lub rodnik fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami wybranymi spośród rodników alkilowych oraz grup alkoksylowej lub hydroksylowej, R3 oznacza grupę fenyloaminową, której pierścień fenylowy jest podstawiony grupą karboksylową, grupą -alk-COOH, -O-alk-CoOH, -alk'-COOH, -CH=CH-COOH, -S-alk-COOH lub -CX=N-O-alk-COOH, R4 oznacza atom wodoru lub rodnik alkilowy, Rć oznacza rodnik fenylowy, X oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy lub fenyloalkilowy, alk oznacza rodnik alkilenowy, alk' oznacza rodnik hydroksyalkilenowy, przy czym rodniki alkilowe, alkilenowe i grupy alkoksylowe zawierają 1-4 atomów węgla o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, rodniki acylowe zawierają 2-4 atomów węgla i rodniki cykloalkilowe zawierają 3-6 atomów węgla, oraz ich soli i ich mieszanin racemicznych bądź enancjomerów, gdy zawierają co najmniej jedno centrum asymetryczne, znamienny tym, że estrową pochodną związku o wzorze (I), w której R oznacza rodnik metylenowy, ChRć lub atom siarki, Ri, R2, R4 i R5 mają wyżej podane znaczenia, a R3 ma wyżej podane znaczenia, lecz ma zestryfikowaną grupę-COOH w podstawniku pierścienia fenylowego, hydrolizuje lub hydrogenolizuje się, i wyodrębnia się otrzymany produkt oraz ewentualnie przekształca go w sól.