JP2007522247A - 細胞増殖の阻害を示すアナログ、それを作製する方法およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
QuinnおよびBabb、「Patterns and Trends in Prostate Cancer Incidence、Survival、Prevalence and Mortality.Part:International Comparison」BJU Int.90:162〜173(2002) Gronberg、「Prostate Cancer Epidemiology」、Lancet 361:859〜864(2003)) Fosterら、「Cellular and Molecular Pathology of Prostate Cancer Precursors」Scand.J.Urol.Nephrol.205:19〜43(2000)) Agusら、「Prostate Cancer Cell Cycle Regulatiors:Response to Androgen Withdrawal and Developement of Androgen Independence」、J.Natl.Cancer.Inst.91:1869〜1876(1999) Djakiew、「Dysregulated Expression of Growth.Factors and Their Receptors in the Developement of Prostate Cancer」、Prostate 42:150〜160(2000)) Frydenbergら、「Prostate Cancer Diagnosis and Management」、Lancet 349:1681〜1687(1997) Beedassyら、「Chemothepy in Advanced Prostate Cancer」、Sern.Oncol.26:428〜438(1999) Raghavanら、「Evolving Strategies of Cytotoxic Chemotherapy for Advanced Prostate Cancer」、Eur.J.Cancer:33566〜574(1997) Rajら、「Guanosine Phosphate Binding Protein Coupled Receptors in Prostate Cancer:A Review」J.Urol.167:1458〜1463(2002) Kueら、「Essential Role for G Proteins in Prostate Cancer Cell Growth and Signaling」、J.Urol.164:2162〜2167(2000) Guoら、「Mitogenic Siganling in Androgen Sensitive and Insensitive Prostate Cancer Cell Lines」、J.Urol.163:1027〜1032(2000) Barki−Harringtonら、「Bradykinin Induced Mitogenesis of Androgen Independent Prostate Cancer Cells」、J.Urol.165:2121〜2125(2001) Hexら、「Influence of Pertussis Toxin on Local Progression and Metastasis After Orthotopic Implantation of the Human Prostate Cancer Cell Line PC3 in Nude Mice」、Prostate Cancer Prostatic Dis. 2:36〜40(1999) Qiら、「Lysophosphatidic Acid Stimulates Phospholipase D Activity and Cell Proliferation in PC−3 Human Prostate Cancer Cells」J.Cell.Physiol.174:261〜272(1998) Daakaら、「Mitogenic Action of LPA1 in Prostate」Biochim.Biophys.Acts 1582:265〜269(2002) Vivancoら、「The Phosphatidylinositol 3−Kinase AKT Pathway in Human Cancer」、Nat.Rev.Cancer 2:489〜501(2002)
本発明の第1の局面は、式(I)および式(II)
X1およびX2は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は酸素であり得;
X3およびX4は、必要に応じて存在し、そして各々は、硫黄または酸素であり得;
lは、1〜12の整数であり;
R1は、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または、
ここで、mが0〜10の整数であり、そして、Y1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり;
R2が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、R10−N(Z)−炭化水素−またはR10−炭化水素−であり、ここで、この炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
ここで、nが0〜10の整数であり、そして、Y2が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり;
R3は、水素、または、脂肪族もしくは非脂肪族の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素であり;
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;
R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され;
R10は、H(Z)N−、H(Z)N−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−、O炭化水素−、炭化水素−O−炭化水素−、炭化水素−N(Z)炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、H(Z)N−フェニル−、H(Z)N−フェニルアルキル−、H(Z)N−フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の基であり、そして、ここで、各アルキルが、C1〜C10のアルキルであり;そして
Zは、独立して、水素もしくはt−ブトキシカルボニルである。
X1およびX2は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は酸素であり得;
X5は、必要に応じて存在し、そして酸素であり得;
R1は、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または、
ここで、mが0〜10の整数であり、そして、Y1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり;
R2が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、R10−N(Z)−炭化水素−またはR10−炭化水素−であり、ここで、前記炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
R3は、存在しない、水素、または、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素であり;
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;
R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され;
R10は、H(Z)N−、H(Z)N−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−、O炭化水素−、炭化水素−O−炭化水素−、炭化水素−N(Z)炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、H(Z)N−フェニル−、H(Z)N−フェニルアルキル−、H(Z)N−フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の基であり、そして、ここで、各アルキルが、C1〜C10のアルキルであり;そして
Zは、独立して、水素もしくはt−ブトキシカルボニルである。
X3が、必要に応じて存在し、そして酸素であり得;
X6が、酸素または窒素であり;
R1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または
R2が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、R10−N(Z)−炭化水素−またはR10−炭化水素−であり、ここで、前記炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
R3は、存在しない、水素、または脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素であり;
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;
R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、およびR15は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され;
R10は、H(Z)N−、H(Z)N−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−、O炭化水素−、炭化水素−O−炭化水素−、炭化水素−N(Z)炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、H(Z)N−フェニル−、H(Z)N−フェニルアルキル−、H(Z)N−フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の基であり、そしてここで各アルキルが、C1〜C10のアルキルであり;そして
Zは、独立して、水素またはt−ブトキシカルボニルである。
X8が、OまたはSであり;
nが、1〜30の間であり;
R1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;そして、
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ヒドロキシ、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択される。
X7は、PO3HまたはO−ベンジルであり;
X9は、Oであるかまたは存在せず;
R16は、C1〜C30の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かまたは分枝鎖の、置換または非置換の、C1〜C30の炭化水素であり;
R17およびR18は独立して、存在しない、水素、−SO2R19、COR19、およびR19であり;そして、
R19が、脂肪族もしく非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のC1〜C30の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリールである。
さて、本発明は、本発明の特定の実施形態に対して時折文献を用いて、説明される。しかし、本発明は、異なる形態において具体的に示され、本明細書中において記載される実施形態に対して限定するように解釈されるべきでない。むしろ、これらの実施形態は、本開示が完全でありかつ完成したものとするために提供され、しかも本開示は、当業者に対して本発明の範囲を十分に伝える。
X1およびX2は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は酸素であり得;
X3およびX4は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は、酸素または硫黄であり得;
lは、1〜12の整数であり;
R1は、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または、
ここで、mが0〜10の整数であり、そして、Y1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり;
R2が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、R10N(Z)−炭化水素−またはR10−炭化水素−であり、ここで、該炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
R3は、水素、または、脂肪族もしくは非脂肪族の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素であり;
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;
R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖かもしくは分子鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され;
R10は、H(Z)N−、H(Z)N−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−、O炭化水素−、炭化水素−O−炭化水素−、炭化水素−N(Z)炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、H(Z)N−フェニル−、H(Z)N−フェニルアルキル−、H(Z)N−フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の基であり、そして、ここで、各アルキルが、C1〜C10のアルキルであり;そして
Zは、独立して、水素もしくはt−ブトキシカルボニルである。
X1およびX2は、各々に必要に応じて存在し、そして各々が、酸素であり得;
X5は、必要に応じて存在し、そして酸素であり得;
R1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖の、C1〜C30の炭化水素、または
R2が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、R10−N(Z)−炭化水素−またはR10−炭化水素−であり、ここで、該炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
R3は、存在しない、水素、または脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素であり;
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;
R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、およびR15は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され;
R10は、H(Z)N−、H(Z)N−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−、O炭化水素−、炭化水素−O−炭化水素−、炭化水素−N(Z)炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、H(Z)N−フェニル−、H(Z)N−フェニルアルキル−、H(Z)N−フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の基であり、そしてここで各アルキルが、C1〜C10のアルキルであり;そして
Zは、独立して、水素またはt−ブトキシカルボニルである。
X3が、必要に応じて存在し、そして酸素であり得;
X6が、酸素または窒素であり;
lが、1〜12の整数であり;
R1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または
R2が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、R10−N(Z)−炭化水素−またはR10−炭化水素−であり、ここで、前記炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
R3は、存在しない、水素、または脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素であり;
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;
R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、およびR15は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され;
R10は、H(Z)N−、H(Z)N−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−、O炭化水素−、炭化水素−O−炭化水素−、炭化水素−N(Z)炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、H(Z)N−フェニル−、H(Z)N−フェニルアルキル−、H(Z)N−フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の基であり、そしてここで各アルキルが、C1〜C10のアルキルであり;そして
Zは、独立して、水素またはt−ブトキシカルボニルである。
X8が、OまたはSであり;
nが、1〜30の間であり;
R1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;そして、
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ヒドロキシ、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択される。
X7は、PO3HまたはO−ベンジルであり;
X9は、Oであるかまたは存在せず;
R16は、C1〜C30の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かまたは分枝鎖の、置換または非置換の、C1〜C30の炭化水素であり;
R17およびR18は独立して、存在しない、水素、−SO2R19、COR19、およびR19であり;そして、
R19が、脂肪族もしく非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のC1〜C30の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリールである。1つの例において、式(X)の化合物は、X7がPO3HでありかつX8がOである場合、R16がC14H29でないように限定される。
用いられるすべての試薬および溶媒は、試薬グレードであるかまたは使用前に標準的な方法により精製された。感湿性反応をアルゴン大気下で行った。反応の進行を薄層クロマトグラフィー(TLC)分析により追跡した。フラッシュカラムクロマトグラフィーをFisherにより供給されるシリカゲル(200〜425メッシュ)を用いて行った。融点をThomas−Hoover融点装置の開口毛細管で測定し、補正しなかった。すべての化合物をNMRおよびMS(ESI)で特徴づけた。1H NMRスペクトルをVarian300計器で記録した。化学シフトを内標準としてMeaSiに相対的なS値で報告する。質量スペクトルをEsquire−LC(Broker)分光計を用いるエレクトロスプレー(ES)モードで得た。元素分析をAtlantic Microlab Inc.(Norceoss,GA)により行った。
N−アシル誘導体およびN−スルホニル誘導体(化合物28および29)を標準的な手順(スキーム2)により化合物5から合成した。簡単に、所望する誘導体を与えるために(2RS,4R)−2−フェニルチアゾリジン−4−カルボン酸オクタデシルアミド(化合物5)をピリジン中で無水酢酸または塩化メチルスルホニルのいずれかと反応させた。
チアゾール誘導体(化合物34)の合成をスキーム3に示されるようにシステインから出発して達成した。
ヒト前立腺癌細胞株DU−145、PC−3およびLNCaP、ならびにラット肝癌細胞RH7777をAmerican Type Culture Collection(Manassas、VA)より入手した。University of Tennessee Health Science CenterのMitchell Steinaer博士から、親切にもPPG−1細胞およびTSU−PrI細胞を提供していただいた。前立腺癌細胞およびRH7777細胞を、それぞれ10%ウシ胎児血清(Gibco、Grand Island、NY)を補充したRPMI1640培地およびDMEM培地中で37℃で5%CO2/95%湿めった空気中で維持した。
LPA1順方向 5’−GCTCCACACACGGATGAGCAACC−3’(配列番号:1)、および
LPA逆方向 5’−GTGGTCATTGCTGTGAACTCCAGC−3’(配列番号:2);
LPA2順方向 5’−CTGCTCAGCCGCTCCTATTTG−3’(配列番号:3)、および
LPA2逆方向 5’−AGGAGCACCCACAAGTCATCAG−3’(配列番号:4);
LPA3順方向 5’−CCATAGCAACCTGACCAAAAAGAG−3’(配列番号:5)、および
LPA3逆方向 5’−TCCTTGTAGGAGTAGATGATGGGG−3’(配列番号:6);
β−アクチン順方向 5’−GCTCGTCGTCGACAACGGCTC−3’(配列番号:7)、および
β−アクチン逆方向 5’−CAAACATGATCTGGGTCATCTTCTC−3’(配列番号:8)。
インビトロ細胞傷害性スクリーニングについて、1000〜5000の細胞を、増殖速度に依存して96ウェルプレートの各ウェルにプレートし、異なる濃度の試験化合物に3〜5連で96時間曝した。全ての化合物を、5〜20mMでジメチルスルホキシドに溶解し、完全培養培地中に所望の濃度に希釈した。薬物処理の終わりに、細胞の数をSRBアッセイ(Gududuruら、「Synthesis and Biological Evaluation of Novel Cytotoxic Phospholipids for Prostate Cancer」Bioorg.Med.Chem.Lett.14:4919〜4923(2004);Rubinsteinら「Comparison of in vitro Anticancer−Drug−Screening Data Generated with a Tetrazolium Assay Versus a Protein Assay Against a Diverse Panel of Human Tumor Cell Lines」J.Naatl.Cancer Inst.82:1113〜1118(1990)、上記の各々は本明細書によりその全体が参考として援用される)で測定した。簡単にいうと、細胞を10%トリクロロ酢酸(trichioroacetic acid)で固定し、0.4%SRBで染色し540nmの吸光度をプレートリーダー(DYNEX Technologies、Chantilly、VA)を使用して測定した。薬物濃度に対して細胞生存百分率をプロットし、IC50値(未処理コントロールの50%細胞増殖を阻害する濃度)を、WinNonlin(Pharsight Corporation、Mountain View、CA)を使用して非直線回帰分析により得た。5−フルオロウラシルを、新しい化合物の効力を比較するため、陽性コントロールとして使用した。
チアゾリジノン誘導体(化合物65〜72)の合成は、スキーム4(図6)で示されるように、簡単な化学反応を用い、ここでlは1である。さまざまな4−チアゾリジノン類を、ワン−ポット(one−pot)反応においてメルカプト酢酸、グリシンメチルエステルおよび芳香族アルデヒドを濃縮させ、続いてエステルの塩基性加水分解を行う既報の手順に従って合成した(Holmesら、「Strategies for Combinatorial Organic Synthesis:Solution and Polymer−supported Synthesis of 4−thiazolidinones and 4−metathiazanones Derived from Amino Acids」,J.Org.Chem.60:7328−7333(1995)、これはその全体が参考として本明細書中に援用される)。チアゾリジノンアミドを、標準条件下EDC/HOBtの存在において適切なアミンで処置することにより得た。側鎖をもたない化合物65を、図6(スキーム4)に示したように対応する酸から合成した。チアゾリジノンアミド(化合物73〜77)を、触媒量のDMAPの存在において、異なるイソシアン酸塩と酸性化合物64aの反応を含む単純かつ直接的な方法(Schuemacherら、「Condensation Between Isocyanates and Carboxylic Acids in the Presence of 4−dimethylaminopyridine(DMAP),a Mild and Efficient Synthesis of Amides」,Synthesis 22:243−246(2001)、これは、その全体が参考として援用される)により合成した(図7)(スキーム5)。還流条件下、BH3THFを用いる化合物68の完全な還元は、化合物79を生じる(図8)(スキーム6)。H2O2を用いる化合物68の酸化およびKMnO4での化合物68の酸化は、スキーム6に示したように、それぞれスルホキシド(化合物80)およびスルホン(化合物81)を生じた。全ての化合物を、1H NMRおよび13C NMR、質量分析、ある場合には元素分析により特徴づけた。
合成される全ての化合物の抗細胞増殖活性を、スルホローダミンB(SRB)アッセイを用いて5つのヒト前立腺癌細胞株に対しておよびRH777細胞(ネガティブコントロール)において評価した(上記実施例5の説明を参照せよ)。5−フルオロウラシル(5−FU)を、参照薬物として用いた。表6に示されるように、4−チアゾリジノンカルボン酸(化合物64aおよび64b)は、50μM未満で5つの前立腺癌細胞のいずれも成長を阻害することができなかった。しかしながら、関連するアミド類(化合物66〜68)は、より高い活性を示した。アルキル鎖の長さの増加[化合物66(10)、67(C14)および68(C18)]は、前立腺癌細胞においてこれらアナログの抗細胞増殖活性を増強することが観察された。興味深いことに、長いアルキル鎖をもたない単純なアミド65は、100μM未満では細胞障害性はなく、このことはアルキル側鎖の欠如が抗細胞増殖効果のかなりの低下を引き起こすことを示している。一方で、さまざまなアリール側鎖でのアルキル鎖の置換(化合物73〜78)は、生物学的活性を減少させた。このシリーズのなかで、化合物73は中程度の細胞障害性であり、一方、アナログ(化合物76〜78)は、いくつかの前立腺癌細胞において乏しい細胞障害性を示した。しかしながら、アリール環において電子吸引置換基をもつチアゾリジノンアミド(化合物74および75)は5つの前立腺癌細胞全てに対して、13〜29μMの範囲で細胞障害性を示したと言及されることに注目すべきである。
各構造式から最も強力な化合物を選択し、ヒト乳癌細胞株(MCF−7)および3つのヒト卵巣癌細胞株(CHO−I、CaOv−3、SKOv−3およびOVCAR−3)における増殖阻害活性を試験した。インビトロの細胞障害性アッセイを、同じスルホローダミンB(SRB)アッセイ(上記に記載した)により行った。表8以下に示されるこれらの化合物について、乳癌細胞株および卵巣癌細胞株に対する活性を試験した。
図9において説明されるように、CH2Cl2中の4−チアゾリジノン酸(ここでR1はフェニルおよびlは1である)(1.5g,6.32mmol)、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.51g,7.9mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(0.85g,6.32mmol)の混合物を氷浴で冷やし、10分間かき混ぜた。この溶液に4−ニトロフェノール(0.78g、5.61mmol)を加え、2時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2で希釈し、冷5%HCt、飽和炭酸水素ナトリウム、水、ブラインで連続的に洗い、乾燥し(無水Na2SO4)そして真空下で溶媒を除去した。このニトロフェニルエステル生成物(化合物100)を、EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィー(シリカゲル)により精製し、1.76g(78%)を得た。1H NMR(CDCl3):σ3.70(d,J=18Hz,1H),3.85(d,J=1.2Hz,2H),4.64(d,J=17.7Hz,1H),5.88(s,1H),7.24(d,J=2.1Hz,1H),7.26(d,J=2.4Hz,1H),7.40−7.46(m,5H),8.26(d,J=1.8Hz,1H),8.28(d,J=2.1Hz,1H)。
3,4,5Rおよび5Sの抗細胞増殖活性の効果を、ヒト前立腺癌細胞株(PC−3、DU145、LNCaP、PPC−1、TSU−Pr1)において4つの活性セリンアミドリン酸塩(SAP)誘導体および5−フルオロウラシル(5−FU、ポジティブコントロール)で観察される抗細胞増殖活性の効果と比較した。LPLレセプター4を発現していないコントロール細胞株(RH7777)、およびMCF−7(ヒト乳癌細胞株)を、選択性を評価するために含めた。この選択した細胞株は、活性AKTレセプターおよび活性LPLレセプター発現の異なる基底レベルを示す(後で考察される)。細胞を、広い濃度範囲(0〜100μM)の指示した化合物に96時間曝露した。処置の最後で細胞数をスルホローダミンB(SRB)アッセイ5を用いて測定した。IC50(すなわち、未処置のコントロールの50%まで細胞成長を阻害した濃度)値を非線形回帰分析(WinNonlin,Pharsight Corp.)により得た。
5つのヒトの前立腺癌細胞株(DU−145、PC−3、LNCaP、PPC−1、TSU−Pr1)およびLPLレセプターを欠いているネガティブコントロール細胞株(RH7777)におけるチアゾリジン誘導体およびSAP誘導体の細胞障害性を、スルホローダミンB(SRB)アッセイを用いて試験した。細胞を、広い濃度範囲(0〜100μM)の特定の化合物に96ウェルプレート中、96時間曝露した。細胞を10%トリクロロ酢酸で固定し、水で5回洗浄した。このプレートを一晩風乾し、固定した細胞をSRB溶液で染色した。この細胞のタンパク質結合したSRBを、プレートリーダーを用いて540nmで測定した。処置の最後で細胞数を測定した。IC50(すなわち、未処置のコントロールの50%まで細胞増殖を阻害した濃度)値をWinNonlinを用いて非線形回帰分析により得た。比較の目的のためおよび細胞障害性の程度を理解するために、5−フルオロウラシル(5−FU)を5つすべての前立腺癌細胞に対して試験した。より強力な抗細胞増殖活性を示す化合物は、5−フルオロウラシルのIC50値と比較して小さいIC50値を示す。これらの結果を、以下にまとめた。
5つのヒトの前立腺癌細胞株(DU−145、PC−3、LNCaP、PPC−1およびTSU)および2つのネガティブコントロール細胞株(CHOおよびRH7777)において、合成した化合物の細胞障害性をスルホローダミンB(SRB)アッセイ(Rubinstein,L.V.S.,R.H.Paull,K.D.Simon,R.M.Tosini,S.Skehan,P.Scudiero,D.A.Monks,A.Boyd,M.R. J.Natl.Cancer.Inst.1990,82,1113−1118、これは本明細書中に参考として援用される)を用いて試験した。細胞を96ウェルプレート中96時間広い濃度範囲(0〜100μM)の特定の化合物に曝露した。細胞を10%トリクロロ酢酸で固定し、水で5回洗浄した。このプレートを一晩乾燥し固定した細胞をSRB溶液で染色した。細胞タンパク質と結合したSRBをプレートリーダーを用いて540nmで測定した。処置の最後で細胞数を未処置のコントロールのパーセントとして算出した。IC50(すなわち、未処置のコントロールの50%まで細胞増殖を阻害した濃度)値を、WinNonlinを用いる非線形回帰分析により得た。比較の目的のためおよび細胞障害性の程度を理解するために、5−フルオロウラシルを5つすべての前立腺癌細胞に対して試験した。これらの結果を表1にまとめる。
以下の本発明の実施形態の詳細な説明は、以下の図と組み合わせて読む場合、最も理解され得る。:これらの図において、同じ構造が同じ参照番号を用いて示される。
Claims (30)
- 以下の式(V)または式(VI)
X1およびX2は、各々に必要に応じて存在し、そして各々は酸素であり得;
X5は、必要に応じて存在し、そして酸素であり得;
R1は、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または、
ここで、mが0〜10の整数であり、そして、Y1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、または、飽和もしくは不飽和の混合の複素環であり;
R2が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、R10−N(Z)−炭化水素−、またはR10−炭化水素−であり、ここで、該炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
R3は、存在しない、水素、または、脂肪族もしくは非脂肪族の飽和もしくは不飽和の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素であり;
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;
R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14およびR15は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され;
R10は、H(Z)N−、H(Z)N−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−、O炭化水素−、炭化水素−O−炭化水素−、炭化水素−N(Z)炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、H(Z)N−フェニル−、H(Z)N−フェニルアルキル−、H(Z)N−フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖もしくは分枝鎖の、C1〜C10の基であり、そして、ここで、各アルキルが、C1〜C10のアルキルであり;そして
Zは、独立して、水素もしくはt−ブトキシカルボニルである、化合物。 - 以下の式(VII)
X3が、必要に応じて存在し、そして各々が、酸素であり得;
X6が、酸素または窒素であり;
R1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または
R2が、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、R10−N(Z)−炭化水素−またはR10−炭化水素−であり、ここで、該炭化水素基が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、または
R3は、存在しない、水素、または脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素であり;
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;
R5、R6、R7、R8、R9、R11、R12、R13、R14、およびR15は、水素、ヒドロキシル、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択され;
R10は、H(Z)N−、H(Z)N−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−、O炭化水素−、炭化水素−O−炭化水素−、炭化水素−N(Z)炭化水素−、H(Z)N−炭化水素−カルボニル−炭化水素−、炭化水素−カルボニル−炭化水素、H(Z)N−フェニル−、H(Z)N−フェニルアルキル−、H(Z)N−フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−O−炭化水素−、フェニルアルキル−N(Z)−炭化水素−、H(Z)N−フェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−、またはフェニルアルキル−カルボニル−炭化水素−であり、ここで、各炭化水素が、独立して、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の基であり、そしてここで各アルキルが、C1〜C10のアルキルであり;そして
Zは、独立して、水素またはt−ブトキシカルボニルである、化合物。 - 以下の式(VIII)
X8が、OまたはSであり;
nが、1〜30の間であり;
R1が、飽和もしくは不飽和の環状炭化水素、飽和もしくは不飽和のN−複素環、飽和もしくは不飽和のO−複素環、飽和もしくは不飽和のS−複素環、飽和もしくは不飽和の混合の複素環、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C30の炭化水素、または
R4は、必要に応じて存在するか、あるいは、水素、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アリール、アセチル、またはメシルであり得;そして、
R5、R6、R7、R8、およびR9は、水素、ヒドロキシ、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖もしくは分枝鎖のC1〜C10の炭化水素、アルコキシ、アリールオキシ、ニトロ、シアノ、クロロ、フルオロ、ブロモ、ヨード、ハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アシルアミノ、アリールアミド、アミド、アルキルアミド、ジアルキルアミド、アリールアミド、アリール、C5〜C7のシクロアルキル、アリールアルキルの群より独立して選択される、化合物。 - 以下の式(IX)、式(X)、式(XI)、または式(XII)
X7は、PO3HまたはO−ベンジルであり;
X9は、Oであるかまたは存在せず;
R16は、C1〜C30の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かまたは分枝鎖の、置換または非置換のC1〜C30の炭化水素であり;
R17およびR18は独立して、存在しない、水素、−SO2R19、COR19、およびR19であり;そして、R19が、脂肪族もしく非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のC1〜C30の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリールであり、但しX7がPO3HでありかつX8がOである場合、R16はC14H29でない、化合物。 - 請求項6に記載の化合物であって、X9がOであり、X7がPO3Hであり、そしてR16がC7〜C20の直鎖または分枝の脂肪族もしくは非脂肪族の炭化水素である、化合物。
- X9がOである、請求項6に記載の化合物。
- X7がPO3Hである、請求項6に記載の化合物。
- R16が、C7〜C20の直鎖もしくは分枝の脂肪族もしくは非脂肪族の、炭化水素である、請求項6に記載の化合物。
- R17およびR18が水素である、請求項6に記載の化合物。
- 薬学的組成物であって:以下
薬学的に受容可能なキャリアおよび、
請求項1、3,5および12のいずれか1項に記載される化合物または該化合物の塩を含有する、薬学的組成物。 - 薬学的組成物であって:以下
薬学的に受容可能なキャリアおよび、
以下の式(IX)、式(X)、式(XI)、または式(XII)
X7は、PO3HもしくはO−ベンジルであり;
X9は、Oであるかもしくは存在せず;
R16は、C1〜C30の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かもしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の、C1〜C30の炭化水素であり;
R17およびR18は独立して、存在しない、水素、−SO2R19、COR19、およびR19であり;そして、
R19が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のC1〜C30の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリール、あるいは該化合物の塩を含有する、薬学的組成物。 - 癌細胞を破壊する方法であって:以下
請求項1、3、5および12のいずれか1項に記載の化合物を与える工程、および、
接触した癌細胞を破壊するために有効な条件下で、癌細胞と該化合物とを接触する工程
を包含する、方法。 - 前記接触工程がエクスビボにおいて行なわれる、請求項15に記載の方法。
- 前記接触工程がインビボにおいて行なわれる、請求項15に記載の方法。
- 前記癌細胞が、前立腺癌細胞、乳癌細胞、および卵巣癌細胞から選択される、請求項15に記載の方法。
- 癌細胞を破壊する方法であって:
以下の式(IX)、式(X)、式(XI)または式(XII)
接触した癌細胞破壊するために有効な条件下で、癌細胞と該化合物とを接触させる工程を包含する、方法であって、ここで
X7が、PO3HまたはO−ベンジルであり;
X9が、Oであるかまたは存在せず;
R16がC1〜C30の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かもしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換の、C1〜C30の炭化水素であり;
R17およびR18が独立して、存在しない、水素、−SO2R19、COR19、およびR19であり;そして、
R19が、脂肪族もしくは非脂肪族の直鎖か環状かもしくは分枝鎖の置換もしくは非置換のC1〜C30の炭化水素、または置換もしくは非置換のアリールである、方法。 - 前記接触工程がエクスビボにおいて行なわれる、請求項19に記載の方法。
- 前記接触工程がインビボにおいて行なわれる、請求項19に記載の方法。
- 前記癌細胞が、前立腺癌細胞、乳癌細胞、および卵巣癌細胞から選択される、請求項19に記載の方法。
- 癌の状態を処置するかまたは予防する方法であって:
請求項1、3、5および12のうち少なくとも1項に記載の化合物を提供する工程;
癌の状態を処置または予防するのに効果的な様式で、患者にある量の該化合物を投与する工程
を包含する、方法。 - 前記の癌の状態が、前立腺癌、乳癌、または卵巣癌である、請求項23に記載の方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記患者が前癌の状態の存在によって特徴付けられ、そして前記投与する工程が、該前癌の状態を癌の状態に発達することを予防するかまたは遅くするのに効果的である、方法。
- 請求項23に記載の方法であって、前記患者が癌の状態の存在によって特徴づけられ、そして前記投与する工程が、該癌の状態の後退を生じるか、または該癌の状態の進行を阻害するかのいずれかに対して効果的である、方法。
- 癌の状態を処置または予防する方法であって:
以下の式(IX)、式(X)、式(XI)または式(XII)
癌の状態を処置または予防するのに効果的な様式で、患者にある量の該化合物を投与する工程
を包含する、方法であって、ここで
X7は、PO3HまたはO−ベンジルであり;
X9は、Oであるかまたは存在せず;
R16は、C1〜C30の脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かもしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換のC1〜C30の炭化水素であり;
R17およびR18は独立して、存在しない、水素、−SO2R19、COR19、およびR19であり;そして、
R19は、脂肪族もしくは非脂肪族の、直鎖か環状かもしくは分枝鎖の、置換もしくは非置換のC1〜C30の炭化水素であるか、または置換もしくは非置換のアリールである、方法。 - 前記癌の状態が、前立腺癌、乳癌または卵巣癌である、請求項27に記載の方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記患者が癌の状態の存在によって特徴付けられ、そして前記投与する工程が、該前癌の状態から癌の状態に発達することを予防するために効果的である、方法。
- 請求項27に記載の方法であって、前記患者が癌の状態の存在によって特徴づけられ、そして前記投与する工程が、該前癌の状態の後退を生じるか、または、該癌の状態の成長を阻害するかのいずれか一方に効果がある、方法。
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