BRPI0620940A2

BRPI0620940A2 - compostos macrocìclicos úteis como inibidores de bace

Info

Publication number: BRPI0620940A2
Application number: BRPI0620940-8A
Authority: BR
Inventors: Claudia Betschart; Manuel Koller; Kurt Laumen; Andreas Lerchener; Rainer Machauer; Clive Mccarthy; Marina Tintelnot-Blomley; Siem Jacob Veenstra
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2005-12-30
Filing date: 2006-12-28
Publication date: 2011-11-29
Also published as: AU2006332123A1; US20090029960A1; CN101351455A; RU2008130926A; US8039455B2; KR20080089369A; CA2634983A1; WO2007077004A1; EP1968954A1; JP2009522225A; GB0526614D0

Abstract

COMPOSTOS MACROCìCLICOS úTEIS COMO I- NIBIDORES DE BACE. A presente invenção refere-se a novos compostos macrocíclicos da fórmula onde todas as variáveis são como definidas no relatório descritivo, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido, a sua preparação, ao seu uso como medicamentos e a medicamentos compreendendo os mesmos.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOS- TOS MACROCÍCLICOS ÚTEIS COMO INIBIDORES DE BACE".

A presente invenção refere-se a novos compostos macrocíclicos, a sua preparação, ao seu uso como medicamentos e a medicamentos com- preendendo os mesmos.

Mais particularmente a invenção refere-se a um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 2</formula>

onde

R1 é -(CH2)kN(Ra)Rb, onde

k é 0,1 ou 2;

Ra é hidrogênio ou um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil-(Ci-4)alquila, arila, aril(Ci-4)alquila, heteroarila, heteroaril(Ci- 4)alquila, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1 -dioxo-1 lâmbda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lâmbda*6*-isotiocroman-4- ila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetrahidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*- benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lâmbda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lâmbda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída; e Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, onde

(a) um dos membros do anel de carbono da porção (C3-8)cicloalquila, que são diferentes dos membros do anel de carbono, ao qual o átomo de nitro- gênio contendo Ra está ligado, é opcionalmente substituída por um hetero membro de anel, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=O)2- e -N(Rc)-, onde Rc é hidrogênio ou um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1- 4)alquila opcionalmente substituída,

(b) a porção (C3-8)cicloalquila é substituída com 1 a 4 substituintes, indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C1-4)alcóxi, (C1-4)alcoxi(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, (C1-4)alquilsulfinila, (C1-4)alquilsulfonila, (C1-4)alquilcarbonila, (C1-4)alquilcarbonilóxi, (C1- 4)alcoxicarbonila, (C1-4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (Ci-8)alquila, (C3. 8)cicloalquila, (C3.8)cicloalquil- (C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila, heteroaril(C1-4)alquila, heterociclila não-aromática, heterociclila (Ci-4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman- 4-ila, 1,1 -dioxo-1 lâmbda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lâmbda*6*- isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol- 4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-l -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*- benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lâmbda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lâmbda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*- benzo[e][1,2]oxatijn-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída, e (c) a porção (C3.8)cicloalquila é opcionalmente substituída em dois membros adjacentes do anel de carbono com dois substituintes, que formam, junto com os dois membros adjacentes do anel de carbono, ao qual estão ligados, um grupo (C3.8)cicloalquila, onde

(i) um dos membros do anel de carbono do grupo (C3- 8)cicloalquila formados dessa maneira, que são diferentes dos dois referidos membros adjacentes do anel de carbono, aos quais os referidos dois substi- tuintes estão opcionalmente ligados, é opcionalmente substituída por um hetero membro de anel, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, - S(=O)-, -S(=O)2- e -N(Rd)-, onde

Rd é hidrogênio ou um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1- 4)alquila opcionalmente substituída, e (ii) o grupo (C3-8)cicloalquila formado dessa maneira é opcional- mente substituída com 1 a 4 substituintes, independentlemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C1-4)alcóxi, (C1- 4)alcoxi(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, (C1-4)alquilsulfinila, (C1-4)alquilsulfonila, (C1- 4)alquilcarbonila, (C1-4)alquilcarbonilóxi, (C1-4)alcoxicarbonila, (C1- 4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(C1-4)alquila, arila, aril(Ci-4)alquila, heteroarila, heteroaril(C1- 4)alquila, heterociclila não-aromática, heterociclila (C1-4)alquila não- aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lâmbda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lâmbda*6*-isotiocroman-4- ila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetrahidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*- benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lâmbda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lâmbda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída;

R2 é hidrogênio ou (C1-4)alquila;

R3 é hidrogênio, (C1-6)alquila ou um grupo (C1-6)alquil0C(=0)NH, (C3-8)cicl0alquil0C(=0)NH, (C3-8)cicloalquil(C1-4)alquilOC(=0)NH, aril(C1- 4)alquil0C(=0)NH, heteroaril(C1-4)alquilOC(=0)NH, (C1-4)alquilC(=0)NH, (C3. 8)cicloalquilC(=0)NH, arilC(=0)NH, aril(C1-4)alquilC(=0)NH, heteroa- rilC(=0)NH ou heteroaril(C1-4)alquilC(=0)NH opcionalmente substituída;

Ar é um anel arileno ou heteroarileno, anel este que é opcionalmen- te substituída com halogênio, (C-|.4)alcóxi, hidróxi ou (Ci-4)alquila, com o que U e Xi estão na posição orto ou para um em relação ao outro;

U é uma ligação, O, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1,2- ileno, (C1-3)alquilenóxi, (C1-3)alquilenamino, (C1-8)alquileno ou NR e, onde Re é hidrogênio, (Ci-8)alquila ou (C3-8)cicloalquila;

ou

V1 é hidrogênio e

V2 é hidróxi ou

V1 e V2 juntos são oxo;

W é CH=CH, cicloprop-1,2-ileno, fen-1,2-ileno, CH2CH(OH),

CH(OH)CH2 ou CRfRfCRfRf, onde

cada Rf, independentemente, é hidrogênio, flúor ou (C1-4)alquila; X é um grupo (C1-4alcanililideno, (C1-4)alquileno, (C3- 8)cicloalquileno, piperidin-diila, pirrolidin-diila, benzotiazol-4,6-diila, benzoxa- zol-4,6-diila, 1H-benzotriazol-4,6-diila, imidazo[1,2-a]piridina-6,8-diila, ben- zo[1,2,5]oxadiazol-4,6-diila, benzo[1,2,5]tiadiazol-4,6-diila, 1 H-indol-5,7-diila, 1H-indol-4,6-diila, 1 H-benzimidazol-4,6-diila ou 1H-indazol-1,6-diila opcio- nalmente substituída ou um anel arileno ou heteroarileno opcionalmente substituída, com o que Y e C(=O)NR2 estão na posição meta um em relação ao outro;

X1 é CRgRg, onde

cada Rg, independentemente, é hidrogênio, flúor ou um grupo (C1-8)alquila, (C1-4alcoxi(C1-4)alquila, (C3-8)cicloalquila ou (C3-8)cicloalquil(C1- 4)alquila opcionalmente substituída;

Y é uma ligação, O, S(=O)2, S(=O)2NRh, N(Rh)S(=O)2, NRh,

C(Rh)OH, C(=O)NRh, N(Rh)C(=O), C(=O)N(Rh)O ou ON(Rh)C(=O), onde

Rh é hidrogênio, (C1-8)alquila ou (C3-8)cicloalquila; e

Z é O, CH2, CF2, CHF, cicloprop-1,2-ileno ou uma ligação, o número de átomos de anel incluídos no anel macrocíclico sendo 14, 15, 16 ou 17, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

Mais particularmente a invenção refere-se a um composto da fórmula I, onde

R1 é -(CH2)kN(Ra)Rb, onde

k é O, 1 ou 2;

Ra é hidrogênio ou um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil-(C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila, heteroaril(C1- 4)alquila, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1 -dioxo-1 lâmbda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lâmbda*6*-isotiocroman-4- ila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetrahidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*-

benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lâmbda*6*-

benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lâmbda*6*-

benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*-

benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída; e Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila,

(a) um dos membros do anel de carbono da porção (C3-8)cicloalquila, que são diferentes dos membros do anel de carbono, ao qual o átomo de nitro- gênio contendo Ra está ligado, é opcionalmente substituída por um hetero membro de anel, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=0)-, - S(=0)2- e -N(Rc)-, onde

Rc é hidrogênio ou um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1- 4)alquila opcionalmente substituída,

(b) a porção (C3-8)cicloalquila é substituída com 1 a 4 substituintes, indepen- dentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C1-4)alcóxi, (C1-4)alcoxi(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, (C1-4)alquilsulfinila, (C1-4)alquilsulfonila, (C1-4)alquilcarbonila, (C1-4)alquilcarbonilóxi, C1- 4)alcoxicarbonila, (C1-4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (C1-8)alquila, (C3- 8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil- (C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila, heteroaril(C1-4)alquila, heterociclila não-aromática, heterociclila (C1-4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman- 4-ila, 1,1 -dioxo-1 lâmbda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lâmbda*6*- isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol- 4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*- benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lâmbda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lâmbda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída, e

(c) a porção (C3-8)cicloalquila é opcionalmente substituída em dois membros adjacentes do anel de carbono com dois substituintes, que formam, junto com os dois membros adjacentes do anel de carbono, ao qual estão ligados, um grupo (C3-8)cicloalquila, onde

(i) um dos membros do anel de carbono do grupo (C3- 8)cicloalquila assim formado, que são diferentes dos dois referidos membros adjacentes do anel de carbono, aos quais os referidos dois substituintes es- tão opcionalmente ligados, é opcionalmente substituída por um hetero mem- bro de anel, selecionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=O)-, - S(=O)2- e -N(Rd)-, onde

Rd é hidrogênio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3. 8)cicloalquil(C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(Ci. 4)alquila opcionalmente substituída, e

(ii) o grupo (C3-8)cicloalquila formado dessa maneira é opcional- mente substituída com 1 a 4 substituintes, independentlemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C1-4)alcóxi, (C-i- 4)alcoxi(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, (C1^alquilsulfinila, (C1-4)alquilsulfonila, (C1. 4)alquilcarbonila, (C1-4)alquilcarbonilóxi, (C-i-4)alcoxicarbonila, (C1- 4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- 8)cicloalquil(C1-4)alquila, arila, aril(C-i-4)alquila, heteroarila, heteroaril(C1- 4)alquila, „ heterociclila não-aromática, heterociclila (Ci-4)alquila não- aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1 -dioxo-1 lâmbda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lâmbda*6*-isotiocroman-4- ila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetrahidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*- benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lâmbda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lâmbda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio ou (C1-4)alquila; R3 é hidrogênio, (C1-6)alquila ou um grupo (C1-6)alquilOC(=O)NH, (C3-8)cicloalquilOC(=0)NH, (C3-8)cicloalquil(C1-4)alquilOC(=0)NH, aril(C1- 4)alquil0C(=0)NH, heteroaril(C1-4)alquil0C(=0)NH, (C1-4)alquilC(=0)NH, (C3- 8)cicloalquilC(=0)NH, arilC(=0)NH, aril(C1-4)alquilC(=0)NH, heteroa- rilC(=0)NH ou heteroaril(C1-4)alquilC(=0)NH opcionalmente substituída; Ar é um anel aromático ou heteroaromático, anel este que é opcio-

5 nalmente substituída com halogênio, (C1-4)alcóxi, hidróxi ou (C1-4)alquila, com o que U e Xi estão na posição orto ou para um em relação ao outro; U é uma ligação, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, cicloprop-1,2-ileno,

(C1-3)alquilenóxi, (C1-3)alquilenamino, (C1-8)alquileno ou NRe, onde Re é hidrogênio, (C1-8)alquila ou (C3-8)cicloalquila;

V1 é hidrogênio, e

V2 é hidróxi, ou

V1 e V2 juntos são oxo;

W é CH=CH, cicloprop-1,2-ileno, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 ou CR-

t RfC Rf Rf, onde

cada Rf, independentemente, é hidrogênio, flúor ou (Ci-4)alquila;

X é um grupo (C1-4)alcanililideno, (C1-4)alquileno, (C3- 8)cicloalquileno, piperidin-diila, pirrolidin-diila, benzotiazol-4,6-diila, benzoxa- zol-4,6-diila, 1 H-benzotriazol-4,6-diila, imidazo[1,2-a]piridina-6,8-diila, ben- zo[1,2,5]oxadiazol-4,6-diila, benzo[1,2,5]tiadiazol-4,6-diila, 1 H-indol-5,7-diila, 20 1H-indol-4,6-diila, 1 H-benzimidazol-4,6-diila ou 1 H-indazol-1,6-diila opcio- nalmente substituída ou um anel aromático ou heteroaromático opcional- mente substituída, com o que Y e C(=0)NR2 estão na posição meta um em relação ao outro;

XI é CRgRg, onde

cada Rg, independentemente, é hidrogênio, flúor ou um grupo

(C1-8)alquila, (C1-4)alcoxi(C1-4)alquila, (C3-8)cicloalquila ou (C3-8)cicloalquil(C1-4) alquila opcionalmente substituída;

Y é uma ligação, O, S(=0)2, S(=0)2NRh, N(Rh)S(=0)2, NRh,

C(Rh)OH, C(=0)NRh, N(Rh)C(=0), C(=0)N(Rh)0 ou 0N(Rh)C(=0), onde Rh é hidrogênio, (C1-8)alquila ou (C3-8)cicloalquila; e

Z é O, CH2, CF2, CHF, cicloprop-1,2-ileno ou uma ligação,

o número de átomos de anel incluídos no anel macrocíclico sendo 14, 15, 16 ou 17,

na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

Devido aos átomos de carbono assimétricos presentes nos compostos da fórmula I, os compostos podem existir na forma oticamente ativa pura ou na forma de misturas de isômeros óticos, por exemplo na for- ma de misturas racêmicas. Todos os isômeros óticos puros e todas as suas misturas, inclusive as misturas racêmicas, fazem parte da presente inven- ção.

Halogênio significa flúor, bromo, cloro ou iodo.

Substituintes opcionais nos grupos ou porções alquila, alcóxi ou cicloalquila podem ser, por exemplo, um a três grupos, independentemente selecionados de hidróxi, hidróxi(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, (C1-4)alcoxi(C1- 4)alquila, (C1-4alcoxi(C1-4alcóxi, (C1-4)alquiltio, (C1-4)alcoxicarbonila, (C1- 4)alquilcarbonilóxi, (C1-4)alquilcarbonila, (C1-4)alquilsulfonila, ciano, oxo e (C3- 8)cicloalquil.

Substituintes opcionais nos anéis ou porções croman-4-ila, iso- croman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lâmbda*6*- tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lâmbda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro- quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-1-ila, 1,1- dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-

1.2.3.4-tetrahidro-2lâmbda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro- 1H-1 lâmbda*6*-benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H- 2lâmbda*6*-benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila, 1.3.4.5-tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila, benzotiazol-4,6-diila, benzoxazol-4,6- diila, 1H-benzotriazol-4,6-diila, imidazo[1,2-a]piridina-6,8-diila, ben- zo[1,2,5]oxadiazol-4,6-diila, benzo[1,2,5]tiadiazol-4,6-diila, 1 H-indol-5,7-diila, 1H-indol-4,6-diila, 1H-benzimidazol-4,6-diila, 1 H-indazol-1,6-diila, heterocicli- Ia não-aromática, arila ou heteroarila são, for example, um a quatro, especi- almente um a três, grupos independentemente selecionados de hidróxi, (C1- 8)alquila opcionalmente substituída, (C1-6)alcóxi opcionalmente substituída, S(=0)2(C1-4)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil(C1-4)alquila, ciano, ni- tro, trifluormetila, halogênio, arila, heteroarila e carbamoila opcionalmente substituída.

Um grupo arila ou heteroarila opcionalmente substituída também pode conter, como substituintes opcionais, por exemplo, um a três grupos selcionados de benzilóxi, íenóxi, S(=O)2NH2, N(H)S(=O)2(C1-6)alquila, N[(C1- 6)alquil]S(=O)2(C1-6)alquila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2,5-dioxa-ciclopent-1-ila, carbóxi, (C1-4)alcoxicarbonila, (C1-4alquilcarbamoila, (C1-4)alquilsulfonila, (C1- 4)alquilcarbonilóxi, (C1-4)alquilcarbonila, hidróxi(C1-4)alquila e amino opcio- nalmente substituída.

Substituintes opcionais nos grupos ou porções alcanililideno, alquileno, cicloalquileno, piperídin-diila ou pirrolidin-diila podem ser, por e- xemplo, um a três grupos independentemente selecionados de hidróxi, hi- dróxi(C1-4)alquila, (C1-4)alcóxi, (C1-4)alcoxi(C1-4)alquila, (C1-4)alcoxi-(C1- 4)alcóxi, (C1-4)alquilsulfanila, (C1-4)alcoxicarbonila, (C1-4)alquilcarbonilóxi, (C1- 4)alquilcarbonila, (C1-4)alquilsulfonila, ciano, oxo, carbóxi, carbamoila e (C3- 8)cicloalquil.

Substituintes opcionais nos grupos amino podem ser, por exem- plo, um ou dois grupos independentemente selecionados de (C1-4)alquila, (C1-4)alcoxi(C1-4)alquila, (C1-4)alcoxicarbonila, aril(C1-4)alcoxicarbonila e hete- roaril(C1-4)alcoxicarbonil.

Substituintes opcionais no carbamoila podem ser, por exemplo, um ou dois grupos selecionados de (C1-4)alquila e (C1-4)alcoxi(C1-4)alquil.

Arila (e a porção arila em arileno) é, por exemplo, naftila ou de preferência fenil.

Heteroarila (e a porção heteroarila em heteroarileno) é, por e- xemplo, um anel aromático de 5 ou 6 membros, onde 1, 2 ou 3 átomos do anel são heteroátomos independentemente selecionados de O, N e S, tal como tiazolila, oxazolila, isoxazolila, ou de preferência piridil.

Heterociclila não-aromática é, por exemplo, um anel não- aromática de 5 ou 6 membros, onde 1, 2 ou 3 átomos do anel são heteroá- tomos independentemente selecionados de O, N e S, tal como pirrolidinila, tetrahidrofurila, tetrahidrotienila ou piperidil.

Qualquer grupo ou porção contendo carbono não cíclico com mais de 1 átomo de carbono é de cadeia reta ou ramificada.

A menos que outra forma definido, grupos, porções ou molécu- las contendo carbono contêm, por exemplo, 1 a 8, de preferência 1 a 6, mais preferivelmente 1 a 4, ainda mais preferivelmente 1 ou 2, átomos de carbo- no.

Em modalidades preferidas, a invenção refere-se a um compos- to da fórmula I, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de áci- do, onde

(I) Ra é hidrogênio;

(2)ké0;

(3) R2 é hidrogênio;

(4) R3 é hidrogênio;

(5) W é CH2CH2, CH=CH ou fen-1,2-ileno;

(6) Y é O ou NH;

(7) Z é uma ligação;

(8) o número de átomos de anel incluídos no anel macrocíclico é 15 ou 16;

(9) V-i é hidrogênio e V2 é hidróxi;

(10) X1 é CH2;

(II) Ar é um anel fen-1,2-ileno ou de preferência fen-1,3-ileno, anel este que é substituído com.hajogênio ou do não-substituído;

(12) U é O, CH2OuCH2O;

(13) Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, de preferência um grupo ciclopropila, grupo (C3-8)cicloalquila este que é substituído com 1 a 4 substituintes, de preferência com 1 substituinte, independentemente selecionado do grupo que consiste em um grupo arila e um grupo heteroarila, de preferência con- sistindo em um grupo fenila, um grupo piridila e um grupo isoxazol, grupo arila ou heteroarila este que é não-substituído ou substituído com 1 a 4 subs- tituintes, de preferência com 1 substituinte, independentemente selecionado do grupo que consiste em (Ci.8)alquila e hidróxi(Ci-8)alquila; (14) X é um anel ar-1,3-ileno ou heteroar-2,4-ileno opcionalmente substituí- da, de preferência um anel fen-1,3-ileno ou pirid-2,4-ileno monossubstituído, o substituinte sendo selecionado do grupo que consiste em halogênio, (C1- B)alquila, (C1-8)alcóxi, N(H)S(=0)2(C1-6)alquila, N[C1-6)alquil]S(=O)C1- 6)alquila, 2-oxo-pirrolidin-1-ila, 2,5-dioxa-ciclopent-1-ila, heteroarila, (C1- 4)alcoxi- (C1-4)alquila, (C1-8)alquila monossubstituído com oxo, (C1-8)alcóxi monossubstituído com oxo e carbamoila substituído com dois grupos inde- pendentemente selecionados de (C1-4)alquil.

As modalidades preferidas (1) a (14) são preferidas independen- temente, coletivamente ou em qualquer combinação ou subcombinação.

Em modalidades especialmente preferidas, a invenção refere-se a um ou mais de um dos compostos da fórmula I mencionados nos exem- pios mais adiante, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

Em um outro aspecto, a invenção refere-se a um processo para a preparação dos compostos da fórmula I e seus sais, compreendendo as etapas de

a) ciclização por metátese de um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde R1, R2, R3, Ar, U, V1, V2, X, Xi1 Y e Z são como definidos para a fórmu- la I, na presença de um catalisador, por exemplo um complexo de rutênio, tungstênio ou molibdênio, opcionalmente seguida de redução ou funcionali- zação da ligação dupla carbono-carbono resultante, ou b) ciclização intramolecular de um composto da fórmula

<formula>formula see original document page 12</formula>

onde R1, R2, R3, Ar, U, V1, V2, ,1 X, X1, Y e Z são como definidos para a fórmula I, Gi é um grupo deslocável e G2 é hidrogênio ou um grupo protetor, em cada caso opcionalmente seguido de redução, oxidação ou funcionaliza- ção do composto resultante e/ou de clivagem dos grupos protetores opcio- nalmente presentes, e de recuperação do composto da fórmula I obtido des- sa maneira na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

As reações podem ser efetuadas de acordo com métodos con- vencionais, por exemplo como descrito nos exemplos.

O tratamento das misturas reacionais e a purificação dos com- postos obteníveis dessa forma podem ser realizados de acordo com proce- dimentos conhecidos.

Sais de adição de ácido podem ser produzidos a partir da base livre de maneira conhecida, e vice-versa.

Os compostos da fórmula I também podem ser preparados por outros processos convencionais, processos estes que constituem outros as- pectos da invenção, por exemplo como descrito nos exemplos.

Os materiais de partida das fórmulas Il e Ill são conhecidos ou podem ser preparados de acordo com procedimentos convencionais partin- do de compostos conhecidos, por exemplo como descrito nos exemplos.

Os compostos da fórmula I e seus sais de adição de ácido far- maceuticamente aceitáveis, doravante denominados "agentes daJnvenção", apresentam propriedades farmacológicas valiosas quando testados in vitro e em ainais, e são portanto úteis como medicamentos.

Os agentes da invenção são inibidores de proteases aspáticas e podem ser usados para o tratamento de distúrbios que envolvem processa- mento por estas enzimas. Particularmente eles inibem a beta-secretase e como tal inibem a geração de beta-amilóide e a subsequente agregação em oligômeros e fibrilas.

Teste 1: Inibição de BACE humano

BACE recombinante (domínio extracelular, expresso em baculo- vírus e purificado usando métodos tradicionais) a uma concentração de 0,1- 10 nM é incubado com o composto de teste a várias concentrações por 1 hora à temperatura ambiente em 10 - 100 mM de tampão acetato, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. Substrato peptídico sintético com fluorescência interrompida bruscamente, derivado da seqüência de APP e contendo um par fluoróforo-extintor adequado é adicionado a uma concentração final de 1 - 5 μΜ e o aumento na fluorescência é registrado a um comprimento de on- da de excitação / emissão adequado em um espectrofluorímetro de micro- placa por 5 - 30 minutos a intervalos de 1 minuto. Os valores de IC5o são calculados a partir da percentagem de inibição da atividade de BACE em função da concentração de composto de teste.

Teste 2: Inibição de BACE-2 humano

BACE-2 recombinante (domínio extracelular, expresso em bacu- lovírus e purificado usando métodos tradicionais) a uma concentração de 0,1-10 nM é incubado com o composto de teste a várias concentrações por 1 hora à temperatura ambiente em 10 - 100 mM de tampão acetato, pH 4,5, contendo 0,1% de CHAPS. Substrato peptídico sintético derivado da se- qüência de APP e contendo um par fluoróforo-extintor adequado é adiciona- do a uma concentração final de 1 - 5 μΜ e o aumento na fluorescência é re- gistrado a um comprimento de onda de excitação / emissão adequado em um espectrofluorímetro de microplaca por 5 - 30 minutos a intervalos de 1 minuto. Os valores de IC5o são calculados a partir da percentagem de inibi- ção da atividade de BACE-2 em função da concentração de composto de teste.

Teste 3: Inibição de catepsina D humana

Catepsina D recombinante (expressa como procatepsina D em baculovírus, purificada usando métodos tradicioniais e ativada por incubação no tampão formiato de sódio pH 3,7) é incubada com o composto de teste a várias concentrações por 1 hora à temperatura ambiente no tampão formiato de sódio ou acetato de sódio a um pH adequado na faixa de pH 3,0 - 5,0. O substrato peptídico sintético Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu- Lys(DNP)-D-Arg-NH2 é adicionado a uma concentração final de 1 - 5 μΜ e o aumento na fluorescência é registrado a uma excitação de 325 nm e uma emissão de 400 nm em um espectrofluorímetro de microplaca por 5 - 30 mi- nutos a intervalos de 1 minuto. Os valores de IC50 são calculados a partir da percentagem de inibição da atividade de catepsina D em função da concen- tração de composto de teste.

Teste 4: Inibição da liberação celular do peptídio amilóide 1-40

Células de ovário de hamster chinês são transfectadas com o gene da proteína precursora amilóide. As células são plaqueadas a uma densidade de 8000 células/cavidade em uma placa de microtitulação de 96 cavidades e cultivadas por 24 horas em meio de cultura de célula DMEM contendo 10% de FCS. O composto de teste é adicionado às células a vá- rias concentrações, e as células são cultivadas por 24 horas na presença do composto de teste. Os sobrenadantes são recolhidos, e a concentração do peptídio amilóide 1-40 é determinada usando ELISA do tipo sanduíche. A potência do composto é calculada a partir da inibição da liberação de peptí- dio amilóide em função da concentração do composto de teste.

Em pelo menos um dos testes indicados acima, os agentes da invenção mostram atividade a concentrações abaixo de 50 μΜ.

Especificamente, o agente da invenção descrito no exemplo 5 apresenta um valor de IC5o de 0,25 μΜ no teste 1.

Os agentes da invenção são portanto úteis por exemplo para o tratamento e/ou a prevenção de distúrbios neurológicos e vasculares associ- ados à geração e/ou agregação de beta-amilóide, tais como doenças neuro- degenerativas como mal de Alzheimer, síndrome de Down1 enfraquecimento da memória e enfraquecimento cognitivo, demência, neuropatias amilóides, inflamação cerebral, traumatismo nervoso e cerebral, amiloidose vascular, ou hemorragia cerebral com amiloidose.

Alguns dos agentes da invenção também inibem a BACE2 (en- zima de clivagem de APP beta-sítio) ou catepsina D, homólogos precisos das aspartila proteases tipo pepsina e de beta-secretase. Devido à correla- ção da expressão de BACE2 e CathD com um potencial mais tumorigênico e metastático de células tumorais, estes inibidores são úteis para a supressão do processo de metástase associado a células tumorais.

Para as indicações mencionadas acima, a dosagem apropriada naturalmente vai variar dependendo, por exemplo, do composto empregado, do hospedeiro, do modo de administração e da natureza e severidade da condição sendo tratada. No entanto, em geral, resultados satisfatórios em animais são obtidos a uma dosagem diária de cerca de 0,1 a cerca de 100, de preferência de 1 a cerca de 50, mg/kg de peso corporal do animal. Em mamíferos maiores, por exemplo seres humanos, uma dosagem diária indi- cada está na faixa de cerca de 10 a cerca de 2000, de preferência de cerca de 10 a cerca de 200, mg de um agente da invenção convenientemente ad- ministrado, por exemplo, em foses fracionadas até quatro vezes ao dia ou na forma de liberação sistemática.

O agente da invenção pode ser administrado por qualquer via convencional, em particular por via entérica, de preferência oral, por exemplo na forma de comprimidos ou cápsulas, ou parenteral, por exemplo na forma de soluções ou suspensões injetáveis.

De acordo com o acima exposto, a presente invenção também fornece um agente da invenção, para uso como medicamento, por exemplo para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares associados à geração e/ou agregação de beta-amilóides.

A presente invenção fornece ainda uma composição farmacêuti- ca compreendendo um agente da invenção em associação com pelo menos um veículo, ou diluente farmacêutico. Tais composições podem ser produzi- das de maneira convencional. As formas de dosagem unitária contêm, por exemplo, de cerca de 1 a cerca de 1000, de preferência de cerca de 1 a cer- ca de 500, mg de um agente da invenção.

Os agentes da invenção podem ser administrados isolados ou em combinação com outros agentes farmacêuticos eficazes no tratamento das condições mencionadas acima.

A combinação farmacêutica pode estar na forma de uma forma de dosagem unitária, com o que cada dosagem unitária vai compreender uma quantidade predeterminada dos dois componentes, em mistura com veículos ou diluentes farmacêuticos adequados. Alternativamente, a combi- nação pode estar na forma de um pacote contendo os dois componentes separadamente, por exemplo uma embalagem ou dispositivo dispensador adaptado para a administração concomitante ou separada dos dois agentes ativos, onde estes agentes estão dispostos separadamente.

Além disso a presente invenção fornece o uso de um agente da invenção, para a produção de um medicamento para o tratamento de qual- quer um dos distúrbios neurológicos ou vasculares associados à geração e/ou agregação de beta-amilóides.

Em ainda um outro aspecto, a presente invenção fornece um método para o tratamento de qualquer um dos distúrbios neurológicos ou vasculares associados à geração e/ou agregação de beta-amilóides, em um indivíduo com necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um agente da in- venção.

Os exemplos a seguir ilustram a invenção, sem contudo limitá-la.

Exemplos

<table>table see original document page 17</column></row><table> <table>table see original document page 18</column></row><table> Exemplo 1: (S)-19-Acetil-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-etil}-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15.3.1.1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

a) éster benzílico do ácido [3-Acetil-5-((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi- benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-2- hidróxi-propila carbamoil)-fenil]-alil-carbâmico

500 mg (795 pmols) de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1 -(3-alilóxi- benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropi!]-amino}-2- hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) são dissolvidos em 4 ml de HCI 4 N em dioxano, e a mistura é agitada por 1 hora, concentrada e co- evaporada com tolueno. O resíduo é dissolvido em DCM (5 ml), e a solução é adicionada a uma solução de HOBt (183 mg, 1,19 mmol, 1,5 eq), EDC*HCI (234 mg, 1,19 mmol, 1,5 eq), Et3N (445 μΙ, 3,18 mmols, 4 eq) e ácido 3- acetil-5-(alil-benziloxicarbonil-amino)-benzóico (bloco de construção A5) em DCM (10 ml). A mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 16 horas e em seguida interrompida bruscamente com HCI 1 N em H2O. A mis- tura é diluída com DCM, e a camada orgânica é separada, lavada com NaHCO3 aquoso e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtO- Ac/hexano em uma proporção de 3 para 7 para dar o produto.

MS (ES+): 864 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 7,12 min.

b) éster benzílico do ácido (Z)-(S)-19-Acetil-4-((R)-2- {benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidróxi-etil)-2- oxo-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa-1 (21), 6,8,10(22), 13,17,19-heptaeno-16-carboxílico

Catalisador de Grubbs Il (24,3 mg, 28,6 pmols, 0,05 eq) é dissol- vido em DCM seco em uma atmosfera de argônio, e a solução é refluxada por 5 minutos. Éster benzílico do ácido [3-Acetil-5-((1S,2R)-1-(3-alil-benzil)- 3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propila carbamoil)-fenil]-alil-carbâmico (495 mg, 573 pmols, 1 eq) é dissolvido em DCM (8 ml), e a solução é adicionada por meio de uma seringa em 3 minu- tos. A mistura reacional é refluxada por 90 minutos e em seguida resfriada até a temperatura ambiente. Carvão vegetal (2 g) é adicionado, a mistura é agitada por 30 minutos e filtrada, e o filtrado é concentrado. O resíduo é puri- ficado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma propor- ção de 2 para 3 para dar o produto. MS (ES+): 836 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 6,79 minutos.

c) (S)-19-Acetil-4-{(R)-1-hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopro- pila amino]-etil}-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1, 1*6,10*]docosa-

1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

Éster benzílico do ácido (Z)-(S)-19-Acetil-4-((R)-2- {benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-1-hidróxi-etil)-2- oxo-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22),13, 17,19-heptaeno-16-carboxílico (402 mg, 481pmols, 1 eq) é dissolvido em THF (6 ml), e a solução é adicionada a uma suspensão de Pd/C (58,3 mg, 5%) em EtOH (30 ml). A mistura reacional é agitada em 1 atmosfera de hi- drogênio por 2 horas. A mistura é filtrada, o filtrado é concentrado, o resíduo é dissolvido em MeOH1 e éter dietílico é adicionado, até o produto precipitar. MS(ES+): 570 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,09 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,03 (d, 1H), 7,20-6,94 (m, 8H), 6,81-6,67 (m, 3H), 6,15 (t, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,95-3,82 (m, 2H), 3,55- 3,35 (m, 2H), 3,09-2,92 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 1H), 2,71-2,45 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,80-1,45 (m, 4H), 1,14 (d, 6H), 0,95-0,75 (m, 4H). Exemplo 2: (S)-4-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-(2-oxo-propóxi)-11,16-dioxa-3-aza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17, 19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclo- propil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-alilóxi-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico (bloco de construção A2). MS(ES+): 601 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,33 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,95 (d, 1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 7,08-6,94 (m, 3H), 6,78 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,44 (s, 1H), 4,86- 4,74 (m, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,39-4,27 (m, 1H), 4,26-4,16 (m, 1H), 4,11-3,83 (m, 3H), 3,55-3,44 (m, 1H), 2,94 (dd, 1H), 2,88-2,75 (m, 1H), 2,71-2,48 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,86-1,60 (m, 4H), 1,16 (d, 6H), 0,99-0,76 (m, 4H). Exemplo 3: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-oxazol-2-il-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-oxazol-2-il-benzóico (bloco de cons- trução A3).

MS(ES+): 595 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μητι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,16 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,15 (s, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,27 25 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,18-7,07 (m, 3H), 7,06-6,91 (m, 3H), 6,80-6,64 (m, 3H), 6,21 (t, 1H), 4,74 (d, 1H), 4,28-4,18 (m, 1H), 3,95-3,83 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 3H), 3,08-2,92 (m, 2H), 2,81-2,65 (m, 1H), 2,64-2,42 (m, 3H), 1,80-1,45 (m, 4H), 1,10 (d, 6H), 0,97-0,75 (m, 4H).

Exemplo 4: dimetilamida do ácido (S)-4-{(R)-2-[3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi-etil}-2-oxo-11,16-dioxa-3-aza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaene-19-carboxílico

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C6) e ácido 5-alilóxi-N,N-dimetil-isoftalâmico (bloco de construção A4).

Rf (DCM/MeOH/NHs = 90/9/1): 0,38.

MS (ES+): 614 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): 8,08 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 7,06-6,90 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 6,73 (dd, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,43-4,32 (m, 1H), 4,26-4,19 (m, 1H), 4,16-4,08 (m 1H), 4,01-3,84 (m, 2H), 3,55-3,47 (m, 1H), 3,01-2,80 (m, 7H), 2,69-2,57 (m, 2H), 1,88-1,62 (m, 5H), 1,24 (s, 9H), 1,02-0,79 (m, 5H).

Exemplo 5: (S)-18-Acetil-4-{(R)-1-hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-etil}-15-oxa-3-aza-triciclo[14,3,1,1 *6,10*]henicosa- 1(20),6,8,10(21),16,18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alil-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C5) e ácido 3-acetil-5-alilóxi-benzóico (bloco de construção A6).

MS(ES+): 555 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,59 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,20 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,44-7,37 (m, 2H), 7,21-6,91 (m, 8H), 4,81 (d, 1H), 4,42-4,33 (m, 1H), 4,22-4,07 (m, 2H), 3,56- 3,50 (m, 1H), 3,15-3,08 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 1H), 2,76-2,52 (m, 8H), 2,00- 1,78 (m, 2H), 1,54-1,32 (m, 2H), 1,18 (d, 6H), 1,05-0,82 (m, 4H).

Exemplo 6: (S)-18-Acetil-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-etil}-3,15-diaza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa- 1 (20),6,8,10(21), 16,18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S,2R)-1-(3-alil-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C5) e ácido 3-acetil-5-(alil-benziloxicarbonil-amino)-benzóico (bloco de construção A5).

MS(ES+): 554 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,33 minutos.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 7,99 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20-6,94 (m, 9H), 6,49 (s, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,14-4,04 (m, 1H), 3,56-3,48 (m, 1H), 3,40-3,35 (m, 1H), 3,13-2,95 (m, 2H), 2,90-2,79 (m, 1H), 2,72-2,55 (m, 5H), 2,45 (s, 3H), 1,96-1,87 (m, 1H), 1,85-1,72 (m, 1H), 1,52-1,38 (m, 1H), 1,18 (d, 6H), 1,18-1,05 (m, 1H), 1,05-0,95 (m, 3H), 0,92-0,85 (m, 1H).

Exemplo 7: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-18-metoximetil-3,15,17-triaza-triciclo[14,3,1,r6,10*]henicosa- 1(20),6,8,10(21), 16,18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alil-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C5) e ácido 2-alilamino-6-metoximetil-isonicotínico (bloco de construção A1). MS(ES+): 557 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιτι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,08 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,05 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,20-7,07 (m, 3H), 7,06-6,94 (m, 4H), 6,66 (t, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,93 (s, 1H), 4,72 (d, 1H), 4,18 (s, 2H), 4,10-3,98 (m, 1H), 3,53-3,43 (m, 1H), 3,30-3,20 (m, 1H), 3,27 (s, 3H), 3,13-2,94 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 5H), 1,92-1,85 (m, 1H), 1,80-1,68 (m, 1H), 1,42-1,26 (m, 1H), 1,25-1,10 (m, 1H), 1,16 (d, 6H), 1,05- 0,77 (m, 4H).

Exemplo 8: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-metoximetil-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de cons- trução A7).

MS(ES+): 572 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 3,91 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,86 (d, 1H), 7,18-6,95 (m, 6H), 6,80-6,65 (m, 2H), 6,58-6,45 (m, 3H), 5,81 (t, 1H), 4,75-4,68 (m, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 4,23 (s, 2H), 3,95-3,78 (m, 2H), 3,50-3,33 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,05-2,92 (m, 2H), 2,89-2,52 (m, 1H), 2,70-2,46 (m, 3H), 1,77-1,45 (m, 4H), 1,17 (d, 6H), 0,98-0,88 (m, 3H), 0,84-0,75 (m, 1H).

Exemplo 9: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-metil-11 -oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e cloridrato de ácido 2-alilamino-6-metil-isonicotínico (bloco de construção A8). MS(ES+): 543 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,03 (d, 1H), 7,18-7,09 (m, 3H), 7,06-6,94 (m, 3H), 6,78-6,68 (m, 2H), 6,51 (t, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,11 (s, 1H), 4,75 (d, 1H), 4,26-4,17 (m, 1H), 3,95-3,77 (m, 2H), 3,46-3,30 (m, 2H), 3,07-2,94 (m, 2H), 2,88-2,77 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,82-1,58 (m, 3H), 1,57- 1,45 (m, 1H), 1,17 (d, 6H), 0,98-0,88 (m, 3H), 0,87-0,79 (m, 1H). Exemplo 10: (S)-19-Acetil-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-etil}-11,16-dioxa-3-aza-triciclo[15,3,1,r6,10*]docosa- 30 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-acetil-5-alilóxi-benzóico (bloco de construção A6). MS(ES+): 571 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,43 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,14 (d, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (S, 1H), 7,19-7,11 (m, 3H), 7,07 (d, 1H), 7,01-6,95 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,47-4,37 (m, 1H), 4,27-4,12 (m, 2H), 4,02-3,91 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,00-2,92 (m, 1H), 2,85-2,76 (m, 1H), 2,73-2,65 (m, 1H), 2,65-2,49 (m, 2H), 2,56 (s, 3H), 1,87-1,63 (m, 4H), 1,15 (d, 6H), 1,00- 0,87 (m, 3H), 0,87-0,80 (m, 1H).

Exemplo 11: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-metoximetil-11 -oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 2-alilamino-6-metoximetil-isonicotínico (bloco de construção A1). MS(ES+): 573 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,02 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,10 (d, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,09-6,98 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,64 (t, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,29-4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,96-3,80 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 2H), 3,31 (s, 3H), 3,10-2,95 (m, 2H), 2,90-2,77 (m, 1H), 2,70-2,46 (m, 3H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,16 (d, 6H), 1,00-0,88 (m, 3H), 0,87-0,75 (m, 1H).

Exemplo 12: (S)-4-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-18-metoximetila -3,15-diaza-triciclo[14,3,1,1 *6,10*]henicosa-

1 (20),6,8,10(21 ),16,18-hexaen-2-ona O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1-(3-alil-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C5) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de cons- trução A7).

MS(ES+): 556 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,39 minutos. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,81 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,19-7,10 (m, 3H), 7,08-6,95 (m, 4H), 6,57 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,21 (s, 1H), 5,81 (t, 1H), 4,69 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,08-3,98 (m, 1H), 3,52-3,45 (m, 1H), 3,38-3,25 (m, 1H), 3,20 (s, 3H), 3,13-3,05 (m, 1H), 3,02-2,90 (m, 1H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,70-2,50 (m, 5H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,83-1,70 (m, 1H), 1,53-1,38 (m, 1H), 1,19 (d, 6H), 1,18-1,03 (m, 1H), 1,06-0,90 (m, 3H), 0,87-0,79 (m, 1H).

Exemplo 13: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-18-(2-oxo-propóxi)-15-oxa-3-aza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa- 1 (20),6,8,10(21 ),16, 18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1-(3-alil-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C5) e ácido 3-alilóxi-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico (bloco de construção A2).

MS(ES+): 585 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιη, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,67 minutos. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): 7,95 (d, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,20-6,93 (m, 7H), 6,54 (s, 1H), 6,39 (s, 1H), 6,33 (s, 1H), 4,80-4,71 (m, 3H), 4,33-4,24 (m, 1H), 4,13-4,02 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,12-3,06 (m, 1H), 2,90-2,78 (m, 1H), 2,72-2,48 (m, 5H), 2,12 (s, 3H), 1,98-1,73 (m, 2H), 1,56-1,32 (m, 2H), 1,18 (d, 6H), 1,05-0,80 (m, 4H).

Exemplo 14: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-18-oxazol-2-il-3,15-diaza-triciclo[14,3,1,1*6,1 O*]henicosa- 1(20),6,8,10(21),16,18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alil-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)-

ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C5) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-oxazol-2-il-benzóico (bloco de cons- trução A3).

MS(ES+): 579 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,54 minutos. 1H-RMN (400 MHz1 DMSOd6): 8,13 (s, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,25-7,09 (m, 5H), 7,09-6,94 (m, 4H), 6,37 (s, 1H), 6,28 (t, 1H), 4,70 (d, 1H), 4,11-3,99 (m, 1H), 3,54-3,44 (m, 1H), 3,41-3,29 (m, 1H), 3,11 (dd, 1H), 3,09-2,95 (m, 1H), 2,88-2,73 (m, 1H), 2,73-2,53 (m, 5H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,85-1,68 (m, 1H), 1,52-1,36 (m, 1H), 1,20-1,05 (m, 6H), 1,04-0,89 (m, 3H), 0,88-0,79 (m, 1H).

Exemplo 15: (S)-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi- etil}-19-metoximetil-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22),17, 19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C6) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de cons- trução A7).

MS(ES+): 586 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,18 minutos.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,91 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,07-6,98 (m, 2H), 6,80-6,68 (m, 2H), 6,60-6,47 (m, 3H), 5,84 (t, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,53-3,35 (m, 2H), 3,24 (s, 3Η), 3,05-2,94 (m, 2Η), 2,71-2,45 (m, 3Η), 1,81-1,45 (m, 4Η), 1,25 (s, 9Η), 0,98-0,85 (m, 3Η), 0,84-0,77 (m, 1Η).

Exemplo 16: (S)-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi- etil}-19-metoximetil-11 -oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C6) e ácido 2-alilamino-6-metoximetil-isonicotínico (bloco de construção A1).

MS(ES+): 587 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 3,53 minutos.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,11 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20-7,10 (m, 3H), 7,05-6,98 (m, 2H), 6,77-6-70 (m, 2H), 6,63 (t, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,23 (s, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,27-4,21 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,95-3,79 (m, 2H), 3,50-3,30 (m, 2H), 3,30 (s, 3H), 3,09-2,94 (m, 2H), 2,66-2,45 (m, H), 2,66-2,45 (m, 3H), 1,82-1,58 (m, 3H), 1,55-1,42 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,97-0,86 (m, 3H), 0,86- 0,80 (m, 1H).

Exemplo 17: (S)-4-{(R)-2-[1-(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1-hidróxi- etil}-19-(2-oxo-propóxi)-11,16-dioxa-3-aza-triciclo[15,3,1, 1*6,10*]docosa- 1 (21),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S,2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-terc-butil-fenil)-

ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C6) e ácido 3-alilóxi-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico (bloco de construção A2). Rf (ciclohexano/EtOAc = 50/50): 0,14.

MS (ES+): 615 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,97 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 7,05-6,97 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,46 (s, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,39-4,29 (m, 1H), 4,26-4,18 (m, 1H), 4,11-4,01 (m 1H), 3,99-3,84 (m, 2Η), 3,55-3,46 (m, 1 Η), 2,95 (d, 1Η), 2,67 (t, 1H), 2,62-2,55 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,86-1,60 (m, 4H), 1,24 (s, 9H), 0,98-0,79 (m, 4H). Exemplo 18: (S)-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi- etil}-19-oxazol-2-il-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C6) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-oxazol-2-il-benzóico (bloco de cons- trução A3).

Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0,29. MS (ES+): 609 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 8,17 (s, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,21 (s, 1H), 7,19-7,09 (m, 3H), 7,05-7,00 (m, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,72 (dd, 1H), 6,68 (s, 1H), 6,22 (dd, 1H), 4,79 (d, 1H), 4,29-4,21 (m, 1H), 3,97-3,84 (m, 2H), 3,53-3,40 (m, 2H), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,70-2,50 (m, 3H), 1,82-1,47 (m, 4H), 1,22 (s, 9H), 0,98-0,78 (m, 4H).

Exemplo 19: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-18-(2-oxo-propóxi)-15-oxa-3-aza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa- 1(19),6,8, 10(21 ),16(20),17-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alil-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil- piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C8) e ácido 3-alilóxi- 5-(2-oxo-propóxi)-benzóico (bloco de construção A2).

Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0,47.

MS (LC / MS, ES+): 600 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,33 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17-7,10 (m, 2H), 7,07 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,41 (s, 1H), 6. 37 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,34-4,27 (m, 1H), 4,15-4,04 (m, 2H), 3,64-3,60 (m, 1H), 3,14 (dd, 1H), 2,75-2,60 (m, 6H), 2,11 (s, 3H), 1,96- 1,78 (m, 2Η), 1,53-1,3 (m, 2Η), 1,27 (s, 9Η), 1,26-1,17 (m, 2Η), 1,06-0,98 (m, 2Η).

Exemplo 20: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-18-oxazol-2-il-3,15-diaza-triciclo[14,3,1,1 *6,10*]henicosa- 1(19),6,8,10(21),16(20), 17-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alil-íenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil- piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C8) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-oxazol-2-il-benzóico (bloco de construção A3). Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0,36.

MS (LC / MS, ES+): 594 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz1 DMSOd6): 8,32 (d, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (s, 1H), 7,22 (s, 2H), 7,18 (t, 1H), 7,12-7,07 (m, 2H), 7,01 (d, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,33 (t, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,15-4,06 (m, 1H), 3,62-3,57 (m, 1H), 3,19-3,15 (m, 1H), 3,07-2,98 (m, 1H), 1,78-2,64 (m, 6H), 1,97-1,74 (m, 2H), 1,50-1,40 (m, 1H), 1,30-1,09 (m, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,08- 0,98 (m, 2H).

Exemplo 21: ((S)-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-2-oxo-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1, 1* 6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-19-il)-metil-amida de ácido propano-1-sulfô- nico

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-[metil-(propano-1-sulfonila)-amino]-benzóico (bloco de construção A13).

MS(ES+): 663 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηη, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,43 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,01 (d, 1H), 7,25-7,00 (m, 6H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (d, 1 Η), 6,67 (s, 2H), 6,55 (s, 1H), 6,07 (t, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,32-4,24 (m, 1H), 4,00-3,87 (m, 2H), 3,68-3,48 (m, 1H), 3,55-3,39 (m, 2H), 3,16 (s, 3H), 3,10-2,92 (m, 4H), 2,90-2,80 (m, 1H), 2,75-2,68 (m, 1H), 2,65-2,45 (m, 2H), 1,82-1,50 (m, 6H), 1,19 (d, 6H), 0,96 (t, 3H), 1,00-0,78 (m, 4H).

Exemplo 22: (S)-19-Acetil-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-11,16-dioxa-3-aza-triciclo[15,3,1,r6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C6) e ácido 3-acetil- 5-alilóxi-benzóico (bloco de construção A6). MS(ES+): 585 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιη, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,75 min

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,11 (d, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,25 (s, 1H), 7,20-7,09 (m, 3H), 7,04-6,94 (m, 2H), 6,79 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,84 (d, 1H), 4,46-4,30 (m, 1H), 4,25-4,11 (m, 2H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,52-3,49 (m, 1H), 3,00-2,90 (m, 1H), 2,70-2,45 (m, 3H), 2,49 (s, 3H), 1,86-1,60 (m, 4H), 1,22 (s, 9H), 0,98-0,78 (m, 4H).

Exemplo 23: ((S)-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-2-oxo-11,16-dioxa-3-aza-triciclo[15,3,1, 1*6,10*)docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-19-il)-metil-amida do ácido propano-1- sulfônico

O composto do título *é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e éster alílico do ácido 3-alilóxi-5-[metoxi-(propano-1-sulfonila)-amino]-benzóico (bloco de construção A9).

MS (ES+): 663 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιτι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,66 min

1H-RMN (400 MHz1 DMSOd6): 8,10 (d, 1H), 7,20-6,95 (m, 9H), 6,81 (d, 1H), 6,75 (d, 1H), 4,89 (d, 1H), 4,39-4,32 (m, 1H), 4,28-4,20 (m, 1H), 4,12-4,08 (m, 1H), 4,00-3,88 (m, 2H), 3,68-3,48 (m, 1H), 3,55-3,50 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,10-3,05 (m, 2H), 2,92 (d, 1H), 2,84-2,74 (m, 1H), 2,69 (t, 1H), 2,57- 2,50 (m, 2H), 1,85-1,60 (m, 6H), 1,19 (d, 6H), 0,94 (t, 3H), 1,00-0,77 (m, 4H). Exemplo 24: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-19-metil-11,16-dioxa-3,18-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

a) Éster metílico de ácido 2-[4-(3-{(2S,3R)-2-terc-Butoxicarbonilamino-4-[1- (4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-3-hidróxi-butil}-fenóxi)-butóxi]-6- metil-isonicotínico

O produto é preparado de acordo com o método descrito no e- xemplo 43 (step a), partindo de éster terc-butílico do ácido [(1S,2R)-3-[1-(4- terc-butii-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-2-hidróxi-1 -(3-hidróxi-benzil)-propil]- carbâmico (bloco de construção C16) e éster metílico do ácido 2-(4- metanossulfonilóxi-butóxi)-6-metil-isonicotínico (bloco de construção E1).

Rf: DCM/MeOH/25% NH3 aq 90/9/1): 0,24

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μιτι, 50 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,775 min

MS (ES+): 691 = [M+H]+

b) (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi-etil}- 19-metiM 1,16-dioxa-3,18-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

Uma solução de 60 mg (0,0868 mmol) éster metílico do ácido 2- [4-(3-{(2S,3R)-2-terc-butóxicarbonilamino-4-[1-(4-terc-butil-piridin-2-il)- ciclopropila amino]-3-hidróxi-butil}-fenóxi)-butóxi]-6-metil-isonicotínico é tra- tada com 0,17 ml de hidróxido de sódio aquoso 1 N e agitada por 18 horas. A mistura é acidificada com 0,17 ml de ácido clorídrico aquoso 1 N e evapo- rada. O resíduo é recuperado em 3 ml de ácido clorídrico 4 N em dioxano, agitado por 2 horas e evaporado. O produto é recuperado em 20 ml de DCM. À mistura agitada a +4°C são adicionados subseqüentemente 22,3 mg (0,13 mmol) de HOBt, 25 mg (1,5 mmol) de EDC e 0,048 ml de N-metilmorfolina. A mistura é lentamente aquecida até a temperatura ambiente e agitada por 18 horas. Água é adicionada e a fase orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 5% e salmoura, secada em sulfato de sódio e cromatografa- da em sílica-gel usando um gradiente de DCM e MeOH/25% NH3 aq 2-10%. O composto do título é obtido como uma resina incolor. Rf: (DCM/MeOH/25% NH3 aq 90/9/1): 0,35

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,264 min MS (ES+): 559 = [M+H]+

Exemplo 25: dimetilamida do ácido (S)-4-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropila- fenil)-ciclopropila amino]-etil}-2-oxo-11-oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22),17,19-hexaene-19-carboxílico O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 5-(alil- benziloxicarbonil-amino)-N,N-dimetil-isoftalâmico (bloco de construção A15). MS(ES+): 599 = [M+H]+ HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,82 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,99 (d, 1H), 7,18-7,09 (m, 3H), 7,08-6,96 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 2H), 6,59 (s, 2H), 6,51 (s, 1H), 6,02 (t, 1 H), 4,76 (d, 1H), 4,30-4,20 (m, 1H), 3,96-3,82 (m, 2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,08-2,75 (m, 9H), 2,70-2,48 (m, 3H), 1,82-1,45 (m, 4H), 1,18 (d, 6H), 0,96-0,73 (m, 4H).

Exemplo 26: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-metóxi-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-metóxi-benzóico (bloco de construção A14). MS(ES+): 558 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,09 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,87 (d, 1H), 7,18-7,10 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,03-6,95 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,24 (s, 1H), 6,19 (s, 2H), 5,82 (t, 1H), 4,77 (d, 1H), 4,28-4,20 (d, 1H), 3,95-3,80 (m, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,52- 3,32 (m, 2H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,88-2,78 (m, 1H), 2,70-2,62 (m, 1H), 2,60- 2,47 (m, 2H), 1,82-1,47 (m, 4H), 1,19 (d, 6H), 0,97-0,82 (m, 4H).

Exemplo 27: (S)-4-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-(2-oxo-propóxi)-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- (21 ),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1 -(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico (bloco de construção A12).

MS(ES+): 600 = [M+H]+ HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,07 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,89 (d, 1H), 7,19-7,11 (m, 3H), 7,18-6,97 (m, ' 3H), 6,78 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,26 (s, 1H), 6,17-6,11 (m, 2H), 5,82 (t, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,63 (m, 2H), 4,29-4,20 (m, 1H), 3,96-3,81 (m, 2H), 3,53-3,32 (m, 2H), 3,04-2,92 (m, 2H), 2,89-2,79 (m, 1H), 2,71-2,61 (m, 1H), 2,61-2,48 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,81-1,47 (m, 4H), 1,19 (d, 6H), 0,97-0,78 (m, 4H).

Exemplo 28: (S)-19-Acetil-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-ll-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1,*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C6) e ácido 3-acetil- 5-(alil-benziloxicarbonil-amino)-benzóico (bloco de construção A5). MS(ES+): 584 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,38 min 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 8,02 (d, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,20-7,07 (s, 5H), 7,05-6,95 (m, 2H), 6,82-6,68 (m, 3H), 6,14 (t, 1H), 4,80 (d, 1H), 4,28-4,17 (m, 1H), 3,95-3,74 (m, 2H), 3,55-3,35 (m, 2H), 3,08-2,90 (m, 2H), 2,70-2,42 (m, 3H), 2,45 (s, 3H), 1,80-1,44 (m, 4H), 1,23 (s, 9H), 0,97-0,76 (m, 4H). Exemplo 29: (S)-4-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil} -18-metoximetil-11,15-dioxa-3-aza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa- 1 (20),6,8,10(21), 16,18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 50, partindo de éster terc-butílico do ácido [(2R, 3S)-4-(3-benzilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1 -(3-

isopropila-fenil)-ciclopropil]-carbâmico e éster metílico do ácido 3-(3- metanossulfonilóxi-propóxi)-5-metoximetil-benzóico (bloco de construção E3).

MS(ES+): 559 = [M+H]+ HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,37 min 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 7,95 (d, 1H), 7,21-7,12 (m, 4H), 7,07 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 6,92-6,86 (m, 2H), 6,82-6,78 (m, 2H), 6,55 (s, 1H), 4,71 (d, 1H), 4,54 (ddd, 1H), 4,40 (ddd, 1H), 4,31 (s, 2H), 4,25-4,08 (m, 2H), 4,03-3,90 (m, 1H), 3,55-3,43 (m, 1H), 3,24 (s, 3H), 3,12 (dd, 1H), 2,90-2,70 (m, 1H), 2,61- 2,50 (m, 3H), 2,04-1,85 (m, 1H), 1,83-1,68 (m, 1H), 1,17 (d, 6H), 1,05-0,80 (m, 4H).

Exemplo 30: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil} -19-metoximetil-11,16-dioxa-3,18-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-íenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 2-alilóxi- 6-metoximetil-isonicotínico (bloco de construção A11).

MS(ES+): 574 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,17 min

Exemplo 31: (S)-4-((R)-2-{1-[5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropila amino]-etil} -1 -hidróxi-etil)-19-metoximetil-11 -oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-{1-[5-(2,2-dimetil- propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropil}-carbâmico (bloco de construção C19) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de construção A7).

MS(ES+): 591 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μπι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,85 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,95 (d, 1H), 7,15 (t, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,53 (s, 1H), .6,16 (s, 1H), 5,86 (t, 1H), 4,76 (d, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,94-3,82 (m, 2H), 3,46-3,34 (m, 2H), 3,24 (s, 3H), 3,04-2,93 (m, 2H), 2,78-2,70 (m, 1H), 2,70-2,58 (m, 3H), 2,54 (s, 2H), 1,76-1,45 (m, 4H), 1,05-0,76 (m, 4H), 0,87 (s, 9H).

Exemplo 32: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)-ciclopropila amino]-etil}-18-metoximetil-3,15,17-triaza-triciclo[14,3,1,1 *6,10*]henicosa- 1(20),6,8,10(21 ),16,18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alil-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1 -(4-isopropila piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C12) e ácido 2- alilamino-6-metoximetil-isonicotínico (bloco de construção A1). MS(ES+): 558 = [M+H]+ HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,27 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,28 (d, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20-6,90 (m, 4H), 6,72-6,65 (m, 1H), 6,53 (s, 1H), 5,98 (s, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,15-4,05 (m, 1H), 4,00-3,85 (m, 1H), 3,60-3,50 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,24-2,95 (m, 3H), 2,92-2,78 (m, 1H), 2,75-2,60 (m, 4H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,43-1,10 (m, 8H), 1,09-0,82 (m, 4H).

Exemplo 33: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)-ciclopropila amino]-etil}-19-metoximetil-11 -oxa-3,16,18-triaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-isopropila - piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C11) e ácido 2- alilamino-6-metoximetil-isonicotínico (bloco de construção A1).

MS(ES+): 574 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,14 min

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,29 (d, 1H), 8,16 (d, 1H), 7,51 (s, 1H), 7,16 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,96 (d, 1H), 6,79 (d„1H), 6,72 (d, 1H), 6,64 (t, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 4,95 (d, 1H), 4,26-4,22 (m, 1H), 4,22 (s, 2H), 3,96- 3,85 (m, 2H), 3,58-3,50 (m, 1H), 3,50-3,35 (m, 1H), 3,32 (s, 3H), 3,10-2,98 (m, 2H), 2,88-2,80 (m, 1H), 2,73-2,58 (m, 4H), 1,80-1,62 (m, 3H), 1,58-1,44 (m, 1H), 1,28-1,04 (m, 4H), 1,17 (d, 6H).

Exemplo 34: (S)-18-Acetil-4-{(R)-2-[1-(4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropila a- mino]-1 -hidróxi-etil}-3,15-diaza-triciclo[14,3,1,1 *6,10*]henicosa- 1(20),6,8,10(21),16,18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alil-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil-pirid- 2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C8) e ácido 3-acetil-5-(alil- benziloxicarbonil-amino)-benzóico (bloco de construção A5). MS(ES+): 569 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μπι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,32 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,31 (d, 1H), 8,05 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18-7,02 (m, 5H), 6,98 (d, 1H), 6,52 (s, 1H), 6,21 (t, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,13-4,06 (m, 1H), 3,62-3,59 (s, 1H), 3,12 (d, 1H), 3,05-2,97 (m, 1H), 2,79-2,59 (m, 6H), 2,43 (s, 3H), 1,95-1,85 (m, 1H), 1,81-1,70 (m, 1H), 1,49- 1,38 (m, 1H), 1,26 (s, 9H), 1,30-1,00 (m, 5H).

Exemplo 35: (S)-4-[(R)-1 -Hidróxi-2-(2-fenil-ciclopropila amino)-etil]-19- metoximetil-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido as mixture of two epimers por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster ben- zílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-alilóxi-íenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2- hidróxi-butil]-(2-fenil-ciclopropil)-carbâmico (bloco de construção C20) e áci- do 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de constru- ção A7).

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,02-7,90 (m, 1H), 7,22-6,99 (m, 7H), 6,81- 6,69 (m, 2H), 6,62-6,49 (m, 3H), 5,91-5,82 (m, 1H), 4,92-4,81 (m, 1H), 4,28- 4,22 (m, 3H), 3,95-3,80 (m,_2H), 3,50-3,35 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,03-2,92 (m, 2H), 2,76-2,59 (m, 3H), 2,28-2,24 (m, 1H), 1,85-1,15 (m, 5H), 1,00-0,85 (m, 2H).

Exemplo 36: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-propila -isoxazol-5-il)-ciclopropila amino]-etil}-19-metoximetil-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2^

propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropil}-carbâmico (bloco de construção C19) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de construção A7).

MS(ES+): 563 = [M+H]+ HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,27 min Exemplo 37: (S)-19-Acetil-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropila a- mino]-1 -hidróxi-etil}-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil- piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C18) e ácido 3-acetil- 5-(alil-benziloxicarbonil-amino)-benzóico (bloco de construção A5). MS(ES+): 585 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,10 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,28 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 7,17-7,13 (m, 2H), 7,09-7,05 (m, 2H), 6,84-6,78 (m, 2H), 6,72 (d, 1H), 6,14 (t, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,30-4,21 (m, 1H), 3,96-3,87 (m, 2H), 3,61- 3,54 (m, 1H), 3,51-3,40 (m, 1H), 3,07-2,97 (m, 2H), 2,74-2,55 (m, 4H), 2,44 (s, 3H), 1,80-1,42 (m, 4H), 1,25-1,10 (m, 2H), 1,21 (s, 9H),1,02-0,93 (m, 2H). Exemplo 38: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etjl}-19-metóxi-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil- piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C18) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-metóxi-benzóico (bloco de construção A14). MS(ES+): 573 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,97 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,28 (d, 1H), 7,90 (d, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,17- 7,03 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,25 (s, 1H), 6,18-6,16 (m, 2H), 5,82 (t, 1H), 4,98 (d, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 3,94-3,83 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 3,60- 3,52 (m, 1 Η), 3,49-3,35 (m, 1 Η), 3,04-2,92 (m, 2Η), 2,74-2,52 (m, 4Η), 1,80- 1,45 (m, 4Η), 1,27 (s, 9Η), 1,28-1,10 (m, 2Η), 1,03-0,92 (m, 2Η).

Exemplo 39: (E)-(S)-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-9-flúor-19-metil-11-oxa-3,16,18-triaza- triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22),13,17,19-heptaen-2-ona

a) Éster benzílico do ácido [(R)-2-((E)-(S)-16-Acetil-9-flúor-19-metil-2-oxo-11- oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1(21),6,8,10(22),13,17,19- heptaen-4-il)-2-hidróxi-etil]-[1-(3-terc-butil-íenil)-ciclopropil]-carbâmico

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações (etapas a e b) análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-alilóxi-4-flúor-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi- butil]-[1-(2-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C10) e ácido 2-(acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotínico (bloco de construção A17).

Rf (EtOAc): 0,30.

MS(ES+): 749,3 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6, 121 °C): 7,94 (d, 1H), 7,26-7,13 (m, 8H), 7,01 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,88 (d, 1H), 6,81-6,77 (m, 1H), 5,90-5,84 (m, 1H), 5,70-5,63 (m, 1H), 5,09 (dd, 2H), 4,77-4,66 (m, 2H), 4,53-4,46 (m, 1H), 4,13 (dd, 1H), 4,06-3,94 (m, 2H), 3,76 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,11-3,06 (m, 1H), 2,77-2,70 (m, 1H), 2,46 (s, 3H), 2,00 (s, 3H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,54-1,47 (m, 1H), 1,34-1,19 (m, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,13-1,08 (m, 1H), 0,90-0,83 (m, 1H).

b) (E)-(S)-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi-etil}-9- flúor-19-metil-11 -oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),13,17,19-heptaen-2-ona

A uma solução de éster benzílico do ácido [(R)-2-((E)-(S)-16- acetil-9-flúor-19-metil-2-oxo-11 -oxa-3,16,18-triaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22), 13,17,19-heptaen-4-il)-2- hidróxi-etil]-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-carbâmico (35 mg, 0,047 mmol) em 2 ml de DCM é adicionado iodotrimetilsilano (137 μΙ, 0,935 mmol) e a mistura é agitada por 10 minutos. O excesso de iodotrimetilsilano é destruído pela adição de 1 ml de MeOH, a mistura reacional é diluída com 10 ml de água, basificada pela adição de 2 ml de amônia aquosa 14 N e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é dissolvido em 1 ml de EtOH1 hidróxido de sódio 2 N (100 μl, 0,2 mmol) é adicionado e a mistura é agitada por 20 horas. Depois de aquecimento a 60°C por 110 minutos a mistura reacional é resfriada até 0°C e 500 μΙ de ácido clorídrico 0,5 M são adicionados. O solvente orgânico é separado, a solução aquosa é basificada pela adição de 1 ml de carbonato ácido de potássio 1 M e extraída com DCM. As camadas orgânicas combi- nadas são secadas em sulfato de sódio e evaporadas, o resíduo é purificado por cromatografia em camada fina preparatória (DCM/MeOH/NH3 = 95/4,5/0,5) para dar o produto como um sólido incolor. HPLC (Waters SunFire C18, 5 μΓΏ, 4,6x150 mm, 30-100% de MeCN (3 min), 100% de MeCN (2,0 min), 1,5 ml/min) tempo de retenção: 1,70 minuto. MS(ES+): 573 = [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 8,04 (d, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,15-7,08 (m, 2H), 6,99-6,95 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,77 (t, 1H), 6,72-6,69 (m, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,81-5,76 (m, 1H), 5,58-5,50 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 4,76-4,62 (m, 2H), 4,01-3,93 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,62-2,52 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 1,21 (s, 9H), 0,94-0,77 (m, 4H).

Exemplo 40: dimetilamida do ácido (E)-(S)-4-{(R)-2-[1-(3-terc-Butil-fenil)- ciclopropila amino]-1-hidróxi-etil}-9-flúor-2-oxo-11-oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22),13,17,19-heptaeno-19- carboxílico

a) éster benzílico do ácido (E)-(S)-4-((R)-2-{Benziloxicarbonil-[1- (3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidróxi-etil)-19-dimetilcarbamoil-9- flúor-2-oxo-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),13,17,19-heptaeno-16-carboxílico

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações (etapas a e b) análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-alilóxi-4-flúor-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi- butil]-[1-(2-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C10) e ácido 5-(alil-benziloxicarbonil-amino)-N,N-dimetil-isoftálmico (bloco de cons- trução A15). Rf(EtOAc): 0,51. MS(ES+): 897 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6) 120°C): 7,82 (d, 1H), 7,46-7,41 (m, 3H), 7,32- 7,12 (m, 10H), 7,05 (dd, 1H), 6,95 (dd, 1H), 6,87-6,84 (m, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,01-5,95 (m, 1H), 5,71-5,64 (m, 1H), 5,19-5,02 (m, 4H), 4,80-4,67 (m, 3H), 4,51-4,46 (m, 1H), 4,16-3,94 (m, 3H), 3,76 (dd, 1H), 3,32 (dd, 1H), 3,07 (dd, 1H), 2,87 (s, 6H), 2,74 (dd, 1H), 1,81-1,75 (m, 1H), 1,53-1,47 (m, 1H), 1,32-1,18 (m, 3H), 1,23 (s, 9H), 1,12-1,06 (m, 1H).

b) dimetilamida do ácido (E)-(S)-4-{(R)-2-[1-(3-terc-Butil-fenil)- ciclopropila amino]-1 -hidróxi-etil}-9-flúor-2-oxo-11 -oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1, 1*6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22), 13,17,19-heptaeno-19- carboxílico

A uma solução de éster benzílico do ácido (E)-(S)-4-((R)-2- {benziloxicarbonil-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidróxi-etil)-19- dimetilcarbamoil-9-flúor-2-oxo-11 -oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22), 13,17,19-heptaeno-16- carboxílico (67 mg, 0,075 mmol) em 4 ml de DCM é adicionado iodotrimetilsi- Iano (220 μΙ, 1,5 mmol) e a mistura é agitada à temperatura ambiente. De- pois 25 minutos mais iodotrimetilsilana (33 μΙ, 0,0225 mmol) é adicionado e a agitação continua por 20 minutos. O excesso de iodotrimetilsilano é destruí- do pela adiçãao de 1 ml de MeOH1 e os solventes são evaporados. O resí- duo é dissolvido em 1,8 ml de MeOH e purificado por HPLC preparatória (XTerra RP18, 5 pm, 19x150 mm, 10-100% de MeCN (20 min), 20 ml/min) para dar o produto como uma resina esbranquiçada.

Rf (DCM/MeOH/NHs = 90/9/1): 0,21.

MS(ES+): 629 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,96 (d, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,14-7,08 (m, 2H), 7,00-6,94 (m, 2H), 6,89-6,86 (m, 1H), 6,76-6,67 (m, 4H), 6,34-6,31 (m, 1H), 5,87-5,80 (m, 1H), 5,58-5,50 (m, 1H), 4,82-4,63 (m, 3H), 4,02-3,92 (m, 1H), 3,82 (br s, 2H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,04-2,99 (m, 1H), 2,91 (brs, 3H), 2,84 (br s, 3H), 2,66-2,52 (m, 2H), 1,25-1,13 (m, 2H), 1,20 (s, 9H), 0,92-0,76 (m, 4H). Exemplo 41: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-18-metóxi-3,15,17-triaza-triciclo[14,3,1,1 *6,10*]henicosa- 1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexaen-2-ona

O composto do título pode ser obtido por uma seqüência de rea- ções análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1 S,2R)-1 -(3-alil-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C5) e ácido 2-alilamino-6-metóxi-isonicotínico (bloco de construção A18). Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0,29.

HPLC (Waters SunFire C18, 5 um, 4,6x150 mm, 30-100% de MeCN (3 min), 100% de MeCN (2,0 min), 1,5 ml/min) tempo de retenção: 2,48 minutos. MS(ES+): 543 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,94 (d, 1H), 7,32 (s, 1H), 7,18-7,12 (m, 3H), 7,06-6,97 (m, 4H), 6,57 (t, 1H), 5,83 (s, 1H), 5,59 (s, 1H), 4,73 (d, 1H), 4,06- 15 3,98 (m, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,52-3,46 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 3,09-2,95 (m, 2H), 2,87-2,80 (m, 1H), 2,68-2,61 (m, 2H), 2,58-2,53 (m, 1H), 1,95-1,87 (m, 1H), 1,77-1,69 (m, 1H), 1,45-1,39 (m, 1H), 1,26-1,15 (m, 3H), 1,18 (d, 6H), 1,00-0,89 (m, 3H), 0,86-0,81 (m, 1H).

Exemplo 42: (S)-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi- etil}-19-metil-11 -oxa,-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

a) (S)-16-Acetil-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-butil-fenil)-ciclopropila amino]- 1-hidróxi-etil}-19-metil-11-oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1, 1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C6) e ácido 2- (acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotínico (bloco de construção A17).

Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0,25.

MS (LC / MS, ES+): 598,7 = [M+H]+.

HPLC (Waters SunFire C18, 3,5 pm, 4,6x50 mm + pré-coluna 3,5 pm, 4,6x20 mm, 5-95% de MeCN (7,5 min), 100% de MeCN (2,5 min), 1,5 ml/min) tempo de retenção: 3,61 minutos.

b) (S)-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi- etil}-19-metil-11 -oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

A uma solução de (S)-16-acetil-4-{(R)-2-[1 -(3-terc-butil-fenil)- ciclopropila amino]-1-hidróxi-etil}-19-metil-11-oxa-3,16,18-triaza- triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona (25 mg, 0,042 mmol) em 1,5 ml de EtOH a 0°C é adicionado hidróxido de sódio a- quoso 2 N (84 μΙ, 0,17 mmol) e a mistura é agitada por 5 horas a 60 °C. A mistura reacional é resfriada até 0°C e 340 μ! de ácido clorídrico aquoso 0,5 M são adicionados. O solvente orgânico é evaporado, a solução aquosa é basificada pela adição de 1 ml de carbonato ácido de potássio aquoso 1 M e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em camada fina preparatória (DCM/MeOH = 95/5) para dar o produto como um sólido incolor. Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0,24. MS(ES+): 557 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,03 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,16-7,11 (m, 3H), 7,01-6,97 (m, 2H), 6,76-6,70 (m, 2H), 6,52-6,48 (m, 1H), 6,23 (s, 1H), 6,12 (s, 1H), 4,78-4,75 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 1H), 3,93-3,87 (m, 1H), 3,86-3,77 (m, 1H), 3,47-3,40 (m, 1H), 3,38-3,32 (m, 2H), 3,03-2,93 (m, 2H), 2,63-2,54 (m, 2H), 2,48-2,42 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 1,76-1,59 (m, 2H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,24 (s, 9H), 0,94-0,79 (m, 4H).

Exemplo 43: 13,14-Benzo-(S)-4-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)- ciclopropila amino]-etil}-19-metil-11,16-dioxa-3,18-diaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

a) éster metílico do ácido 2-{2-[3-((2S,3R)-4-{Benziloxicarbonil- [1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-2-terc-butóxicarbonilamino-3-hidróxi- butil)-fenóximetil]-benzilóxi}-6-metil-isonicotínico

Uma suspensão de 1 g (2,72 mmols) de éster metílico do ácido 2-(2-metanossulfoniloximetil-benzilóxi)-6-metil-isonicotínico (bloco de cons- trução E2), 1,62 g (2,72 mmols) de éster benzílico do ácido [(2R,3S)-3-terc- butóxicarbonilamino-2-hidróxi-4-(3-hidróxi-fenil)-butil]-[1-(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C17), 0,5 g (1,368 mmol) de io- deto de tetrabutilamônio, 0,44 g (1,368 mmol) de carbonato de césio, e 0,56 g (4,10 mmols) de carbonato de potássio em DMF (10ml) é agitada por 6 horas. A mistura é diluída com EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio e cromatografada em síli- ca-gel (hexano/EtOAc 6:1, 4:1, 2:1) para dar uma resina amarela.

Rf: (EtOAc/hexano 1:2): 0,3

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8pm, 70 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 3,862 min

MS (ES+): 858 = [M+H]+

b) éster benzílico do ácido 13,14-Benzo-[(R)-2-hidróxi-2-((S)-19- metil-2-oxo-11,16-dioxa-3,18-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22),17,19-hexaen-4-il)-etil]-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- carbâmico

1,35 g (1,57 mmol) de éster metílico do ácido 2-{2-[3-((2S,3R)-4- {benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-2-terc- butóxicarbonilamino-3-hidróxi-butil)-fenóximetil]-benzilóxi}-6-metil- isonicotínico são dissolvidos em 10 ml de MeOH e 4 ml de hidróxido de só- dio aquoso 1 N, e agitado por 18 horas. A mistura é acidificada com 5 ml de ácido clorídrico aquoso 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo é re- cuperado em 10 ml de ácido clorídrico 4 N em dioxano, agitado por 2 horas e o solvente é evaporado a 25°C à pressão reduzida. O produto residual é dis- solvido em 100 ml de DCM contendo 1,05 ml de N-metila morfolina e adicio- nado com o uso de uma bomba seringa a uma solução agitada de 1,2 g (3,15 mmols) de HATU em 10 ml de DCM por um período de 3 horas. A agi- tação continua por 1 hora. A mistura é lavada com ácido cítrico aquoso a 5%, água, bicarbonato de sódio aquoso a 5% e água, secada em sulfato de sódio, e cromatografada em sílica-gel (hexano/EtOAc 5:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2) para obter uma resina incolor.

Rf: (EtOAc/hexano 1:1): 0,38

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μηη, 50 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 3,369 min

MS (ES+): 726 = [M+H]+

c) 13,14-Benzo-(S)-4-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)- ciclopropila amino]-etil}-19-metil-11,16-dioxa-3,18-diaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

Éster benzílico do ácido 13,14-Benzo-[(R)-2-hidróxi-2-((S)-19- metil-2-oxo-11,16-dioxa-3,18-diaza-tricicio[15,3,1,1 *6,10*]docosa-

1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-4-il)-etil]-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- carbâmico (279 mg, 0,384 mmol) é hidrogenado em THF na presença de 40 mg de Pt/C (Engelhard 4709) e 40 mg de Pd/C (Engelhard 4505) por 8 ho- ras. A mistura é filtrada e cromatografada em sílica-gel (EtOAc/hexanos 3:1, 1:1 e 2:1) para dar uma resina.

Rf: (EtOAc/hexano 2:1): 0,28

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,809 min

MS (ES+): 592 = [M+H]+

Exemplo 44: (S)-19-[1,3]Dioxolan-2-il-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(3-isopropila- fenil)-ciclopropila amino]-etil}-11-oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma reação análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi- benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-2-

hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-[1,3]dioxolan-2-il-benzóico (bloco de construção A21).

Rf: (DCM/MeOH/25% NH3 aq, 90/9/1): 0,43

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,509 min

MS (ES+): 600 = [M+H]+ Exemplo 45: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-tiazol-2-il-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (20),6,8,10(22), 17(21), 18-hexaen-2-ona

a) éster benzílico do ácido (Z)-(S)-4-((R)-2-{Benziloxicarbonil-[1- (3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidróxi-etil)-2-oxo-19-tiazol-2-il-11 - oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (20),6,8,10(22),13,17(21),18- heptaeno-16-carboxílico

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1 (etapas a-b), partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-tiazol-2-il-benzóico (bloco de constru- ção A20).

Rf: (hexano/EtOAc 1:1): 0,37 HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 70 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,454 min MS (ES+): 877 = [M+H]+

b) (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila ami- no]-etil}-19-tiazol-2-il-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1 (20),6,8,10(22), 17(21), 18-hexaen-2-ona

Éster benzílico do ácido (Z)-(S)-4-((R)-2-{Benziloxicarbonil-[1-(3- isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidróxi-etil)-2-oxo-19-tiazol-2-il-11 -oxa- 3,1 6-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (20),6,8,10(22),13,17(21), 18- heptaeno-16-carboxílico (163 mg, 0,187 mmol) é hidrogenado em THF na presença de 56 mg de Pd/C (Engelhard 4505) por 5 horas. A mistura é filtra- da com grande fluxo e concentrada. O resíduo é recuperado em ácido clorí- drico aquoso 6 N e aquecido a 60°C por 3 horas. A mistura é diluída com água e lavada com hexano, basificada com carbonato de sódio sólido e ex- traída com THF. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada. O produto é obtido como uma resina incolor depois de cromatografia em síli- ca-gel (DCM/MeOH/25% NH3 aq 9/2/0,2).

Rf: (DCM/MeOH/25% NH3aq, 90/9/1): 0,23 HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 40 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 1,893 min MS (ES+): 611 = [M+H]+

Exemplo 46: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-11 -oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (bloco de constru- ção A19).

Rf: (DCM/MeOH/25% NH3 aq, 90/9/1): 0,20

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μηι, 40 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 0,914 min MS (ES+): 611 = [M+H]+

Exemplo 47: (S)-8-Fluor-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-etil}-19-metoximetiM 1 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido {(1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-5-flúor-benzil)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropila amino]-propil}-carbâmico (bloco de construção C14) e ácido 3- (alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de construção A7).

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,579 min MS (ES+): 590 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 7,87 (d, 1H), 7,16 (t, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,64-6,52 (m, 4H), 6,44 (s, 1H), 5,85 (t, 1H), 4,79 (d, 1H,), 4,25-4,19 (m, 1H), 4,21 (s, 2H), 3,96-3,84 (m, 2H), 3,48- 3,40 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,01-2,89 (m, 2H), 2,85-2,75 (m, 1H), 2,68- 2,59 (m, 1 Η), 2,57-2,40 (m, 2Η), 1,74-1,45 (m, 4Η), 1,14 (d, 6Η), 0,95-0,75 (m, 4H).

Exemplo 48: (S)-18-Cloro-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)- cíclopropila amino]-etil}-3,15,17-triaza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa- 1 (20),6,8,10(21 ),16,18-hexaen-2-ona

a) éster benzílico do ácido [(R)-2-((E)-(S)-15-Acetil-18-cloro-2- oxo-3,15,17-triaza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa-1(20),6,8,10(21),12,16,18- heptaen-4-il)-2-hidróxi-etil]-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1 (etapas a-b), partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-alil-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4- isopropila -piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C12) e ácido 2-(acetil-alil-amino)-6-cloro-isonicotínico (bloco de construção A16). Rf: (hexano/EtOAc 1:2): 0,55

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 40 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,383min MS (ES+): 722, 724 = [M+H]+

b) (S)-18-Cloro-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)- ciclopropila amino]-etil}-3,15,17-triaza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa- 1 (20),6,8,10(21 ),16,18-hexaen-2-ona

Uma solução de 413 mg (0,572 mmol) de éster benzílico do áci- do [(R)-2-((E)-(S)-15-acetil-18-cloro-2-oxo-3,15,17-triaza- triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa-1(20),6,8,10(21),12,16,18-heptaen-4-il)-2- hidróxi-etil]-[1-(4-isopropila -piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico em 5 ml de EtOH é hidrogenada na prsença de 80 mg de 5% de Pt/C (Engelhard 4709) por 5 horas. A mistura é filtrada com grande fluxo e evaporada. Para despro- teção completa do grupo protetor o resíduo é recuperado em ácido clorídrico aquoso 6 N e agitado a 60°C por 2 horas. A mistura é diluída com água e lavada duas vezes com hexano. A camada aquosa é basificada com carbo- nato de sódio sólido e extraída com THF. As camadas orgânicas combina- das são secadas em sulfato de sódio e evaporadas. Purificação por croma- tografia em sílica-gel (gradiente de DCM e MeOH/25% NH3 aq 9:1, 2-10%) dá o produto.

Rf: (DCM/MeOH/25% NH3 aq 90/9/1): 0,29

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μητι, 40 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 1,966 min MS (ES+): 548, 550 = [M+H]+

Exemplo 49: (S)-19-Cloro-4-{(R)-1 -hidróxi-2-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)- ciclopropila amino]-etil}-11 -oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1, 1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 48, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4- isopropila -piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C11) e ácido 2-(acetil-alil-amino)-6-cloro-isonicotínico (bloco de construção A16). Rf: (DCM/MeOH/25% NH3 aq 90/9/1): 0,36 HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μιη, 40 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 1,273 min MS (ES+): 564, 566 = [M+H]+

Exemplo 50: (S)-4-{(R)-1-Hidróxi-2-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-metil-11,16-dioxa-3,18-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

a) éster terc-butílico do ácido {(1S,2R)-1-(3-Benziloxi-benzil)-2- hidróxi-3-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-propil}-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5 (etapas a-d), partindo de éster metílico do ácido (S)-3-(3-benzilóxi-fenil)-2-terc-butóxicarbonilamino-propionic (bloco de construção C1) e 1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amina (bloco de cons- trução D1).

MS(ES+): 545 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 5,35 min

b) éster terc-butílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Benziloxi-fenil)-3- terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- carbâmico

Éster terc-butílico do ácido {(1S,2R)-1-(3-Benziloxi-benzil)-2- hidróxi-3-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-propil}-carbâmico (1,60 g, 2,94 mmols, 1 eq) é dissolvido em 20 ml de THF. N,N-Diisopropila etilamina (1,06 ml, 5,87 mmols, 2 eq) e dicarbonato de di-terc-butila (838 mg, 3,82 mmols, 1,3 eq) são adicionados. A reação é agitada por 65 horas a 60 °C. A mistura é diluída com 10 ml de ácido cítrico (10% em água) e EtOAc. A ca- mada orgânica é secada em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 3/7) para dar o produ- to.

MS(ES+): 645 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιτι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 7,60 min

c) éster terc-butílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Hidróxi-fenil)-3-terc- butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- carbâmico

Éster terc-butílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Benziloxi-fenil)-3-terc- butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- carbâmico (925 mg, 1,49 mmol, 1 eq) é dissolvido em 60 ml de EtOH e adi- cionado a Pd/C (181 mg) em 5 ml de EtOH em uma atmosfera de argônio. A atmosfera é trocada por hidrogênio, e a reação é agitada por 2 horas. A mis- tura é filtrada através de Hyflo e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (hexano/EtOAc 7/3) para dar o produto.

MS(ES+): 529 = [M+H]+ HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 6,21 min

d) éster metílico do ácido 2-{4-[3((2S,3R)-2-terc- Butoxicarbonilamino-4-{terc-butóxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- amino}-3-hidróxi-butil)-fenóxi]-butóxi}-6-metil-isonicotínico

Éster terc-butílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Hidróxi-fenil)-3-terc- butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- carbâmico (400 mg, 721 μη-iols, 1 eq) e éster metílico do ácido 2-(4- metanossulfonilóxi-butóxi)-6-metil-isonicotínico (229 mg, 721 μηιοίε, 1 eq) (bloco de construção E1) são dissolvidos em 4 ml de DMF. Carbonato de césio (470 mg, 1,44 mmol, 2 eq) e TBAI (53 mg, 144 μιτιοΙ, 0,2 eq) são adi- cionados. A mistura reacional é agitada por 16 horas à temperatura ambien- te. A mistura é diluída com água e EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, secada em sulfato de magnésio e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 3/7) para dar o produto.

MS(ES+): 776 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 65-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 6,61 min

e) (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila ami- no]-etil}-19-metil-11,16-dioxa-3,18-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

Éster metílico do ácido 2-{4-[3((2S, 3R)-2-terc- Butoxicarbonilamino-4-{terc-butóxicarbonil-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- amino}-3-hidróxi-butil)-fenóxi]-butóxi}-6-metil-isonicotínico (260 mg, 335 μηιοΙ, 1 eq) é dissolvido em 0,67 ml hidróxido de sódio aquoso 1 N e 3 ml de MeOH e agitado à temperatura ambiente por 150 minutos. A mistura é con- centrada e diluída com 8 ml de ácido clorídrico 4 N em dioxano. A mistura é agitada à temperatura;_ambiente por 1 hora e em seguida concentrada. O sólido branco obtido é dissolvido em DCM (50 ml), N-metilmorfolina (209 μΙ, 1,90 mmol, 5,67 eq) e Et3N (210 μΙ, 1,50 mmol, 4,47 eq). Esta solução é len- tamente adicionada a HOBt (206 mg, 1,51 mmol, 4,5 eq) e EDC*HCI (295 mg, 1,51 mmol, 4,5 eq) em 150 ml de DCM em 6 horas. A mistura reacional é agitada por mais 12 horas e em seguida diluída com ácido cítrico (10% em água), seguido de bicarbonato de sódio aquoso e EtOAc. A camada orgâni- ca é lavada com água, secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (DCM/MeOH/NH3 480/20/1) para dar o produto.

MS(ES+): 544 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,68 min 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-de): 8,11 (d, 1H), 7,32-6,98 (m, 5H), 6,83 (s, 1H), 6,78-6,60 (m, 3H), 6,53 (s, 1H), 4,88 (d, 1H), 4,45-4,39 (m, 1H), 4,27-4,20 (m, 1H), 4,18-4,12 (m, 1H), 4,00-3,92 (m, 1H), 3,92-3,83 (m, 1H), 3,53-3,46 (m, 1H), 2,99 (d, 1H), 2,87-2,78 (m, 1H), 2,63-2,45 (m, 3H), 2,37 (s, 3H), 5 1,82-1,50 (m, 4H), 1,18 (d, 6H), 0,95-0,79 (m, 4H).

Exemplo 51: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]- etil}-19-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-11,16-dioxa-3-aza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-alilóxi-benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- amino}-2-hidróxi-propil)-carbâmico (bloco de construção C7) e ácido 3-alilóxi- 5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico (bloco de construção A22). HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 2,68 min MS (LC / MS, ES+): 612 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,01 (d, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,18-7,13 (m, 3H), 7,05 (d, 1H), 7,0-6,98 (m, 2H), 6,83 (s, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 4,82 (d, 1H), 4,44-4,33 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 1H), 4,10-4,04 (m, 1H), 3,98-3,86 (m, 2H), 3,75 (t, 2H), 3,54-3,47 (m, 1H), 2,93 (dd, 1H), 2,83-2,76 (m, 1H), 2,67 (dd, 1H), 2,57 (dd, 1H), 2,51-2,45 (m, 4H), 2,06-1,98 (m, 2H), 1,82-1,62 (m, 4H), 1,13 (d, 6H), 0,93-0,87 (m, 3H), 0,81-0,78 (m, 1H).

Exemplo 52: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-18-metiI-3,15,17-triaza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa- 1 (19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alil-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil-pirid- 2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C8) e ácido 2-(alil- benziloxicarbonil-amino)-6-metil-isonicotínico (bloco de construção A23).

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μιτι, 10-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 2,90 min MS (LC / MS, ES+): 542 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,33 (d, 1H), 8,08 (d, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,07 (d, 1H), 7,02 (d, 1H), 6,59 (t, 1H), 6,34 (s, 1H), 5,89 (s, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,11-4,03 (m, 1H), 3,60-3,59 (m, 1H), 3,43-3,38 (m, 1H), 3,37-3,24 (m, 1H), 3,16 (d, 1H), 3,05-2,95 (m, 1H), 2,75- 2,62 (m, 6H), 2,18 (s, 3H), 1,98-1,88 (m, 1H), 1,80-1,70 (m, 1H), 1,40-1,30 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,21-1,16 (m, 2H), 1,06-0,98 (m, 2H). Exemplo 53: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-19-metil-11 -oxa-3,16,18-triaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil- piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C18) e ácido 2-(alil- benziloxicarbonil-amino)-6-metil-isonicotínico (bloco de construção A23).

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 0-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 3,09 min MS (LC / MS, ES+): 558 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 8,33 (d, 1H), 8,15 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,13 (dd, 1H), 7,08 (s, 1H), 6,82 (d, 1H), 6,75 (dd, 1H), 6,56 (dd, 1H), 6,30 (s, 1H), 6,19 (s, 1H), 5,03 (d, 1H), 4,30-4,23 (m, 1H), 3,96-3,83 (m, 2H), 3,59-3,51 (m, 1H), 3,05 (d, 2H), 2,72-2,52 (m, 3H), 2,21 (s, 3H), 1,8-1,6 (m, 3H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,27 (s, 9H), 1,28-1,16 (m, 2H), 1,03-0,93 (m, 2H). Exemplo 54: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)-ciclopropila amino]-etil}-18-metoximetil-3,15-diaza-triciclo[14,3,1,r6,10*]henicosa- 1(19),6,8,10(21), 16(20), 17-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alil-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-isopropila piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C12) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de construção A7). HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 0-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 3,45 min MS (LC / MS, ES+): 557 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,32 (d, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,06 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,02-7,00 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,96 (t, 1H), 4,92 (d, 1H), 4,22 (s, 2H), 4,13- 4,05 (m, 1H), 3,6-3,5 (m, 1H), 3,22 (s, 3H), 3,20-3,16 (m, 1H), 3,03-2,63 (m, 8H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,82-1,72 (m, 1H), 1,52-1,42 (m, 1H), 1,30-1,27 (m, 1H), 1,20 (d, 6H), 1,21-0,99 (m, 4H).

Exemplo 55: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-18-metoximetil-3,15-diaza-triciclo[14,3,1,1*6,10*]henicosa- 1(19),6,8,10(21 ),16(20), 17-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alil-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil-pirid- 2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C8) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico e (bloco de construção A7). HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μιτι, 30-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 2,69 min MS (LC / MS, ES+): 571 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 8,33 (d, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 7,01 (d, 1H), 8,58 (s, 1H), 6,53 9s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,95 (t, 1H), 4,97 (d, 1H), 4,21 (s, 2H), 4,12-4,02 (m, 1H), 3,61-3,5 (m, 1H), 3,43-3,47 (m, 1H), 3,21 (s, 3H), 3,16(d, 1H), 3,03- 2,90 (m, 1H), 2,74-2,65 (m, 5H), 1,97-1,87 (m, 1H), 1,81-1,71 (m, 1H), 1,52- 1,41 (m, 1H), 1,29-1,15 (m, 3H), 1,27 (s,9H), 1,13-0,99 (m, 2H).

Exemplo 56: (S)-4-{(R)-1 -Hidróxi-2-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)-ciclopropila amino]-etil}-19-metoximetil-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-isopropila - piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C11) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de construção A7). HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μηι, 30-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 2,04 min MS (LC / MS, ES+): 573 = [M+H]+.

tH-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,31 (d, 1H), 7,99 (d, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,76 (dd, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 5,89 (dd, 1H), 4,96 (d, 1H), 4,30-4,24 (m, 1H), 4,25 (s, 2H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,57-3,41 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,07-2,96 (m, 2H), 2,87-2,81 (m, 1H), 2,74-2,60 (m, 4H), 1,8-1,5 (m, 4H), 1,25 (dd, 1H), 1,21- 1,10 (m, 1H), 1,20 (d, 3H), 1,18 (d, 3H), 1,01-0,95 (m, 2H).

Exemplo 57: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-19-metoximetil-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil- piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C18) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de construção A7). HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo.de retenção: 2,38 min MS (LC / MS, ES+): 587 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,32 (d, 1H), 7,98 (d, 1H), 7,73 (s, 1H), 7,18 (t, 1H), 7,12-7,10 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (dd, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,54 (s, 1H), 5,88 (dd, 1H), 5,00 (d, 1H), 4,32-4,22 (m, 1H), 4,24 (s, 2H), 3,96-3,85 (m, 2H), 3,6-3,4 (m, 2H), 3,25 (s, 3H), 3,07-2,95 (m, 2H), 2,73-2,56 (m, 3H), 1,8-1,4 (m, 4H), 1,26 (s, 9H), 1,28-1,17 (m, 2H), 1,03-0,93 (m, 2H). Exemplo 58: (S)-4-{(R)-2-[1 -(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1 - hidróxi-etil}-19-oxazol-2-il-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (20),6,8,10(22), 17(21), 18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil- piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C18) e ácido 3-(alil- benziloxicarbonil-amino)-5-oxazol-2-il-benzóico (bloco de construção A3).

Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0,42.

MS (LC / MS, ES+): 610 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 8,32 (d, 1H), 8,18 (s, 1H), 8,14 (d, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,21-7,16 (m, 2H), 7,11-7,08 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 6,75-6,70 (m, 2H), 6,26 (s, br, 1H), 5,05-5,00 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 3,97-3,87 (m, 2H), 3,62-3,44 (m, 2H), 3,10-3,00 (m, 2H), 2,75-2,55 (m, 4H), 1,80-1,45 (m, 4H), 1,21 (s, 9H), 1,05-0,95 (m, 2H).

Exemplo 59: (S)-4-{(R)-2-[1-(4-terc-Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-1- hidróxi-etil}-19-(2-oxo-propóxi)-11,16-dioxa-3-aza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (20),6,8,10(22),17(21 ),18-hexaen-2-ona

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1, partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)- 4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1 -(4-terc-butil- piridin-2-il)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C18) e ácido 3-alilóxi- 5-(2-oxo-propóxi)-benzóico (bloco de construção A2).

Rf (DCM/MeOH/NH3 = 90/10/1): 0,46.

MS (LC / MS, ES+): 616 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHzl DMSO-d6): 8,32 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,17 (t, 1H), 7,11 (d, 1H), 7,07 (s, 1H), 6,83 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,49 (t, 1H), 5,06 (d, 1H), 4,79 (s, 2H), 4,44-4,34 (m, 1H), 4,28- 4,24 (m, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 4,00-3,90 (m, 1H), 3,62-3,56 (m, 1H), 3,02 (dd, 1H), 2,75-2,69 (m, 2H), 2,62-2,58 (m, 1H), 2,13 (s, 3H), 1,85-1,63 (m, 4H), 1,29-1,15 (m, 3H), 1,26 (s, 9H), 1,02-0,92 (m, 2H).

Exemplo 60: (S)-4-((R)-1 -Hidróxi-2-{1 -[3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]- ciclopropila amino}-etil)-19-metoximetil-11-oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21 ),6,8,10(22), 17,19-hexaen-2-ona

a) éster benzílico do ácido (S)-4-((R)-2-{Benziloxicarbonil-[1-(3- bromo-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidróxi-etil)-19-metoximetil-2-oxo-11 -oxa- 3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1(21),6,8,10(22),13,17,19- heptaeno-16-carboxílico O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela do exemplo 1 (etapas 1a-b), partindo de éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-alilóxi4enil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1- (3-bromo-fenil)-ciclopropil]-carbâmico (bloco de construção C22) e ácido 3- (alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico (bloco de construção A7).

MS(ES+): 876 e 874 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηη, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 6,59 min

b) (S)-4-{(R)-2-[1-(3-Bromo-fenil)-ciclopropila amino]-1-hidróxi- etil}-19-metoximetil-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),13,17,19-heptaen-2-ona

Éster benzílico do ácido (S)-4-((R)-2-{Benziloxicarbonil-[1-(3- bromo-fenil)-ciclopropil]-amino}-1 -hidróxi-etil)-19-metoximetil-2-oxo-11 -oxa- 3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22),13,17,19-

heptaeno-16-carboxílico (250 mg, 283 μmols, 1 eq) é dissolvido em 4 ml de acetonitrila. TMSI (450 μΙ, 3,24 mmols, 11 eq) é adicionado em 3 minutos a 0°C. A mistura reacional é agitada por 40 minutos à temperatura ambiente e em seguida despejada em uma solução de amônia aquosa (7 ml, 25% em água) em MeOH (30 ml). A mistura é agitada à temperatura ambiente por 12 horas. Depois de concentração o resíduo é diluído com EtOAc e água. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (Me- OH/DCM/NH3 20/ 380/1) para dar o produto. MS(ES+): 608 e 606 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιτι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,78 min

c) (S)-4-((R)-1 -Hidróxi-2-{1 -[3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-

ciclopropila amino}-etil)-19-metoximetil-11-oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22),13,17,19-heptaen-2-ona (S)-4-{(R)-2-[1 -(3-Bromo-fenil)-ciclopropila amino]-1 -hidróxi-etil}-19- metoximetil-11 -oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa- 1 (21),6,8,10(22), 13,17,19-heptaen-2-ona (20 mg, 33 μηηοίε, 1 eq) é dissolvi- da em 1 ml de THF. Cloreto de isopropila magnésio (2 N em THF, 140 μΙ, 0,28 mmol, 8,75 eq) é adicionado, e a reação é resfriada até -78°C e agitada por 30 minutos a esta temperatura. Terc-butila lítio (1,7 N em pentano, 129 μl, 0,20 mmol, 6,4 eq) é adicionado, a reação é agitada por 60 segundos, e acetona (0,7 ml) é adicionada em 10 segundos. A reação é aquecida até - 60°C e agitada por 10 minutos. A reação é aquecida até -30 0C1 1,5 ml de acetona é adicionado seguido da adição de água e EtOAc. A camada orgâ- nica é secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (EtOH/DCM/NH3 4/96/0,7) para dar o produto. MS(ES+): 586 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,32 min

d) (S)-4-((R)-1 -Hidróxi-2-{1 -[3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]- ciclopropila amino}-etil)-19-metoximetil-11-oxa-3,16-diaza- triciclo[15,3,1,1 *6,10*]docosa-1 (21),6,8,10(22),17,19-hexaen-2-ona (S)-4-((R)-1 -Hidróxi-2-{1 -[3-(1 -hidróxi-1 -metil-etil)-fenil]-ciclopropila amino}- etil)-19-metoximetil-11-oxa-3,16-diaza-triciclo[15,3,1,1*6,10*]docosa- 1(21),6,8,10(22),13,17,19-heptaen-2-ona (10 mg, 17 μιηοίε, 1 eq) é dissolvi- da em 10 ml de EtOH e adicionada à Pd/C (10 mg) em 2 ml de EtOH em uma atmosfera de argônio. A atmosfera é trocada por hidrogênio, e a reação é agitada por 2 horas. A mistura é então filtrada e concentrada. O produto é purificado por HPLC preparatória (Sunfire Prep C180BD, 19x50 mm, 5 μιτι, 5-50% de MeCN (17 min), 50-100% de MeCN (50 sec), 100% de MeCN (70 sec)).

MS(ES+): 588 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,13 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,95 (d, 1H), 7,35-7,02 (m, 6H), 6,80 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 5,88 (t, 1H), 4,90 (s, 1H), 4,79 (s, 1H), 4,28-4,20 (m, 3H), 3,97-3,82 (m, 2H), 3,50-3,32 (m, 2H), 3,28 (s, 3H), 3,08-2,98 (m, 2H), 2,70-2,30 (m, 3H), 1,81-1,50 (m, 4H), 1,41 (s, 6H), 1,00-0,79 (m, 4Η).

Bloco de construção A1: ácido 2-Alilamino-6-metoximetil-isonicotínico

a) ácido 2-Cloro-6-metil-1-oxi-isonicotínico

Ácido 2-Cloro-6-metil-isonicotínico (6,86 g, 40 mmols, 1 eq) é dissolvido em AcOH (40 ml). 2 ml de H2O2 (35% in H2O) são adicionados, e a mistura reacional é agitada por 76 horas a 95°C. Durante esse tempo, 2 ml de H2O2 (35% em H2O) são adicionados cinco vezes em intervalos regula- res. A mistura reacional é concentrada e co-evaporada com tolueno para dar o produto.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 5-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 2,46 minutos. 1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): 8,05 (d, 1H), 7,96 (d, 1H), 2,46 (s, 3H).

b) ácido 2-Cloro-6-hidroximetil-isonicotínico

Ácido 2-Cloro-6-metil-1-oxi-isonicotínico (7,3 g, 39 mmols, 1 eq) é dissolvido em anidrido de ácido acético, e a mistura reacional é agitada a 100°C por 2 horas. A mistura reacional é então resfriada até 40°C, e H2O (40 ml) é adicionada durante 2 horas. A mistura é concentrada, e o resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando DCM/MeOH/AcOH em uma proporção de 360 para 39 para 1 para dar o produto acetilado. O produto acetilado é dissolvido em MeOH (50 ml), e NaOH (25 ml, 2N em H2O) é adi- cionado. A mistura reacional é agitada por 4 horas e em seguida diluída com HCI (2N em H2O). A mistura é concentrada, e o resíduo é diluído com DCM. A camada orgânica é separada, secada em sulfato de sódio, filtrada e con- centrada para dar o produto. MS (ES-): 186 = [M-H]".

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 5-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 2,97 minutos.

c) ácido 2-Cloro-6-metoximetil-isonicotínico

Ácido 2-Cloro-6-hidroximetil-isonicotínico (4,6 g, 24,5 mmols, 1 eq) é dissolvido em 100 ml de DMF. NaH (3,53 g, 73,5 mmols, 3 eq) é adi- cionado a 0°C. A mistura reacional é agitada por 1 hora a 10°C. Mel (7,63 ml, 123 mmols, 5 eq) é adicionado em 15 minutos. A mistura reacional é agi- tada à temperatura ambiente por 4 horas e em seguida interrompida brus- camente com 10 ml de NaOH (4N em H2O), diluída com 4N HCI in H2O e concentrada. O resíduo é diluído com DCM/MeOH 9 para 1, e a camada or- gânica é concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando DCM/EtOH/AcOH em uma proporção de 180 para 19 para 1 para dar o produto.

MS (ES+): 202 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 5-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 3,80 minutos.

d) éster terc-butílico do ácido 2-Cloro-6-metoximetil-isonicotínico

Ácido 2-Cloro-6-metoximetil-isonicotínico (3,48 g, 15,5 mmols, 1 eq) é dissolvido em toluene (60 ml), e a solução é aquecida até 80°C. N,N- dimetilformamida-di-terc-butilacetal (7,53 ml, 31 mmols, 2 eq) é adicionado aos poucos durante 8 horas. A mistura reacional é então diluída com TBME e lavada com NaHCO3 aq. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o produto.

MS (ES+): 258 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιτι, 5-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 6,24 minutos.

e) éster terc-butílico do ácido 2-Alilamino-6-metoximetil- isonicotínico

Pd(OAc)2 (97 mg, 0,42 mmol, 0,05 eq), BINAP (269 mg, 0,42 mmol, 0,05 eq), Na-terc-butanolato (1,66 g, 17 mmols, 2 eq) e alilamina (784 mg, 12,7 mmols, 1,5 eq) são dissolvidos em tolueno (80 ml), e a solução é agitada a 50°C por 20 minutos. Éster terc-butílico do ácido 2-Cloro-6- metoximetil-isonicotínico (1,38 g, 5,4 mmols, 1 eq) é dissolvido em tolueno (20 ml) e adicionado à mistura reacional a 50°C em 20 minutos. A mistura reacional é agitada a 50°C por 1 hora, resfriada até a temperatura ambiente e despejada em gelo e TBME (200 ml). 4 g de NH4CI são adicionados, e a mistura é agitada por 20 minutos. A camada orgânica é separada, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o produto.

MS (ES+): 279 = [M+H]+. HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 5-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,33 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,18 (s, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,02-5,92 (m, 1H), 5,37-5,19 (m, 2H), 4,88-4,82 (m, 1H), 4,47 (s, 2H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,50 (s, 3H), 1,62 (s, 9H).

f) ácido 2-Alilamino-6-metoximetil-isonicotínico Éster terc-butílico do ácido 2-Alilamino-6-metoximetil- isonicotínico (270 mg, 0,97 mmol, 1 eq) é dissolvido em HCI 4 N em dioxano (4,9 ml). A mistura reacional é agitada por 83 horas à temperatura ambiente, concentrada e co-evaporada com tolueno para dar o produto. MS (ES+): 223 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 5-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 2,59 minutos. Bloco de construção A2: Ácido 3-Aliloxi-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico

a) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico 300 mg (1,44 mmols, 1 eq) de éster metílico do ácido 3-alilóxi-5- hidróxi-benzóico (Sõrme et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 1737-1743) são dissolvidos em acetona (10 ml). Kl (361 mg, 2,16 mmols, 1,5 eq), K2CO3 (603 mg, 4,32 mmols, 3 eq) e cloroacetona (192 pmols, 2,16 mmols, 1,5 eq) são adicjonados. A mistura reacional é refluxada por 19 horas e então resfri- ada até a temperatura ambiente. HCI (1N em H2O) e éter dietílico são adi- cionados. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma proporção de 1 para 4 para dar o produto.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,55 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,26 (t, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,70 (t, 1H), 6,10-6,00 (m, 1H), 5,50-5,30 (m, 2H), 4,60-4,57 (m, 4H), 3,93 (s, 3H), 2,32 (s, 3H). MS: 265 (M+1), 263 (M-1).

b) ácido 3-Aliloxi-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico Ácido 3-Aliloxi-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico é obtido por uma rea- ção de hidrólise análoga àquela usada para o bloco de construção A3, par- tindo de éster metílico do ácido 3-alilóxi-5-(2-oxo-propóxi)-benzóico. MS (ES"): 249 = [M-1].

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιτι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 3,57 minutos.

Bloco de construção A3: Ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-oxazol-2-il- benzóico

a) éster metílico do ácido N-(2,2-Dimetoxi-etil)-5-nitro- isoftalâmico

Com resfriamento em gelo uma solução de 22,1 g (90,7 mmols) de éster metílico do ácido 3-clorocarbonil-5-nitro-benzóico (US 4.120.891) em 200 ml de DCM é adicionada em gotas a uma suspensão agitada de 11,2 g (181 mmols) de K2CO3 e 11,7 ml (109 mmols) de aminoacetaldeído dimetilacetal em 200 ml de DCM. A mistura é agitada à temperatura ambien- te por 2 dias, diluída com acetato de etila e abundantemente lavada com água. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada para dar o produto na forma de um óleo amarelo. MS(ES"):311 =[M-H]\

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 9,00 (t, 1H), 8,88 (t, 1H), 8,75 (t, 1H), 6,60 (br s, NH), 4,56 (t, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,69 (t, 2H), 3,48 (s, 6H).

b) éster metílico do ácido 5-Nitro-N-(2-oxo-etil)-isoftalâmico Uma mistura de 29,7 g (95,1 mmols) de éster metílico do ácido

N-(2,2-dimetoxi-etil)-5-nitro-isoftalâmico em 300 ml de THF e 300 ml de HCI 2 N é agitada por uma noite. Acetato de etila é adicionado, e a mistura é Ia- vada duas vezes com salmoura. A fase orgânica é secada em sulfato de só- dio e evaporada para dar o produto na forma de um óleo amarelo. MS (ES-): 265 = [M-H]'.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 9,82 (s, 1H), 9,03 (t, 1H), 8,91 (t, 1H), 8,80 (t, 1H), 7,20 (br s, NH), 4,54 (d, 1H), 4,03 (s, 3H).

c) éster metílico do ácido 3-Nitro-5-oxazol-2-il-benzóico

Uma mistura de hexacloroetano (42,7 g,180 mmols) e 47,2 g de trifenilfosfina (180 mmols) en 1 I de acetonitrila é agitada por 20 minutos. Uma solução de 24 g (90,2 mmols) de éster metílico do ácido 5-nitro-N-(2- oxo-etil)-isoftalâmico em 400 ml de acetonitrila é adicionada, seguida de 25,8 ml (361 mmols) de piridina. Depois de 18 horas à temperatura ambiente, a mistura é diluída com 500 ml de acetato de etila e lavada com salmoura. A fase orgânica é secada em sulfato de sódio e concentrada, e o resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/hexano 1:3) para dar o produto na forma de cristais incolores. MS (ES+): 249 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 9,11 (t, 1H), 9,06 (t, 1H), 8,96 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,39 (s, 1H), 4,05 (s, 3H).

d) éster metílico do ácido 3-Amino-5-oxazol-2-il-benzóico Uma solução de 11,7 g (47,1 mmols) de éster metílico do ácido 3-nitro-5-oxazol-2-il-benzóico em 1 I de MeOH e 200 ml de THF é agitada em uma atmosfera de hidrogênio na presença de 0,6 g de Pd/C (10 %) até cessar a absorção de hidrogênio. A mistura é filtrada com grande fluxo, e o filtrado é lavado com THF e evaporado para dar o produto.

MS (ES+): 219 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,22 (t, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,47(t, 1H), 7,39 (s, 1H), 7,33 (t, 1H), 5,77 (br, 2H), 3,86 (s, 3H).

e) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-oxazol-2-il-

bezóico

Uma mistura de 10,3 g (47,2 mmols) de éster metílico do ácido 3-amino-5-oxazol-2-il-benzóico, 25 g de carbonato de sódio anidro e 7,69 ml (51,9 mmols) de cloroformiato de benzila é agitada por 16 horas à tempera- tura ambiente e filtrada. O filtrado é concentrado, e o resíduo é cromatogra- fado em sílica-gel (EtOAc/hexano 1:2) para dar o produto na forma de cris- tais incolores.

MS (ES+): 353 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,30 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,50-7,28 (m, 6H), 5,22 (s, 2H), 3,90 (s, 3H).

f) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- oxazol-2-il-benzóico Éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-oxazol-2-il- benzóico (330 mg, 0,927 mmol, 1 eq) é dissolvido em THF (10 ml). NaH (48 mg, 60%, 1,21 mmol, 1,3 eq) é adicionado aos poucos, e a mistura reacional é agitada for 30 minutos à temperatura ambiente. TBAI (35 mg, 92,7 pmols, 0,1 eq) e brometo de alilaa (119 μΙ, 1,39 mmol, 1,5 eq) são adicionados, e a mistura reacional é agitada por 20 horas e em seguida interrompida brusca- mente com HCI (1N in H2O). A fase aquosa é extraída com EtOAc. A cama- da orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o produto. MS (ES+): 393 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,60-8,55 (m, 1H), 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,32-7,24 (m, 6H), 6,0-5,8 (m, 1H), 5,20 (s, 3H), 5,18-5,15 (m, 1H), 4,38 (d, 2H), 3,95 (s, 3H).

g) ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-oxazol-2-il-benzóico

Éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-oxazol- 2-il-benzóico (300 mg, 757 pmols, 1 eq) é dissolvido em metanol (10 ml) e H2O (4 ml). Li0H*H20 (100 mg, 2,37 mmols, 3,13 eq) é adicionado à mistura reacional, que é agitada por 8 horas à temperatura ambiente e em seguida diluída com HCI (1 N em H2O) e DCM. Os solventes orgânicos combinados são separados e lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, filtra- dos e concentrados. Os cristais resultantes são lavados com hexano e seca- dos a vácuo para dar o produto.

MS(ES+): 379 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,30 (m, 1H), 8,24 (m, 1H), 8,10 (dd, 1H), 7,95 (dd, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,35-7,20 (m, 5H), 6,0-5,8 (m, 1H), 5,18-5,12 (m, 4H), 4,38 (d, 2H).

Bloco de construção A4: Ácido 5-Aliloxi-N,N-dimetil-isoftalâmico

a) éster monometílico do ácido 5-Aliloxi-isoftálico

O produto é obtido da maneira descrita por Fang et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 8543-8544.

b) éster metílico do ácido 5-Aliloxi-N,N-dimetil-isoftálmico Uma solução de 2,17 g (9,18 mmols) de éster monometílico do ácido 5-alilóxi-isoftálico em 9,2 ml de cloreto de tionila é aquecida até o re- fluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é removido à pressão redu- zida para dar o éster metílico do ácido 3-alilóxi-5-clorocarbonil-benzóico na forma de um óleo incolor, que é usado sem purificação posterior. A uma so- lução de 2,36 g (9,18 mmols) de éster metílico do ácido 3-alilóxi-5- clorocarbonil-benzóico em 9 ml de DCM 27,6 ml de uma solução 1 M de di- metilamina em THF (3 eq.) são adicionados a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. 100 ml de uma solução aquosa semi- saturada de cloreto de amônio são adicionados. A mistura é extraída com TBME (2 χ 75 ml), e as camadas orgânicas combinadas são lavadas com 50 ml de água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é purifi- cado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc) para dar o produto como um óleo incolor.

Rf (EtOAc): 0,48. MS (ES+): 364 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 7,49-7,46 (m, 2H), 7,24-7,20 (m, 1H), 6,08- 5,97 (m, 1H), 5,40 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 4,68 (d, 1H), 3,85 (s, 3H), 2,99 (br s, 3H), 2,88 (br s, 3H).

c) ácido 5-Aliloxi-N,N-dimetil-isoftalâmico

A uma.solução de 2 g (7,6 mmols) de éster metílico do ácido 5- alilóxi-N,N-dimetil-isoftalâmico em 16,8 ml de THF / MeOH (1:1) 8,4 ml de 1 M KOH (1,1 eq.) são adicionados a 0°C. A mistura é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. Os solventes orgânicos são removidos à pressão re- duzida, e a fase aquosa é acidificada com HCI até pH 2 e extraída com DCM / EtOH (80:20) (2 χ 38 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 8 ml de água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas para dar o produto na forma de um sólido incolor (p.f.: 93 - 95°C). MS (ES+): 250 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,28 (brs, 1H), 7,48-7,43 (m, 2H), 7,18-7,13 (m, 1H), 6,09-5,98 (m, 1H), 5,39 (dd, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,64 (d, 1H), 2,97 (br s, 3H), 2,88 (br s, 3H).

Bloco de construção A5: Ácido 3-Acetil-5-(alil-benziloxicarbonil-amino)- benzóico

a) éster monometílico do ácido 5-Benziloxicarbonilamino- isoftálico

Monometil-5-nitroisoftalato (50 g, 220 mmols, 1 eq) é dissolvido em uma mistura de 650 ml de MeOH e 350 ml de THF. 3 g de Pd/C são adi- cionados, e a mistura reacional é hidrogenada por uma noite em 0,1 MPa (1 bar) de H2 e em seguida filtrada. O filtrado é concentrado, e o resíduo é dis- solvido em uma mistura de THF (200 ml) e NaHCO3 aquoso (400 ml). CbzCI (62 ml, 50% em tolueno, 184 mmols, 0,9 eq) é adicionado, a mistura reacio- nal é agitada por 1 hora, CbzCI (31 ml, 50% em tolueno, 92 mmols, 0,45 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agitada por uma noite. O sólido branco formado é lavado com água e éter dietílico para dar o produto. MS (ES-): 328 = [M-H]-.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,36 minutos.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,40 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,50- 7,37 (m, 5H), 5,21 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).

b) éster metílico do ácido 5-Benziloxicarbonilamino-5- hidroximetil-benzóico

Éster monometílico do ácido 5-Benziloxicarbonilamino-isoftálico (10 g, 30,1 mmols, 1 eq) e Et3N (5 ml, 36,1 mmols, 1,2 eq) são suspendidos em uma mistura de THF (200 ml) e N-metilpirrolidona (200 ml). Cloroformiato de isopropila (42 ml, 1 N em tolueno, 42 mmols, 1,4 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agitada por 30 minutos a 0°C e em seguida diluída com éter dietílico e água. A camada orgânica é lavada com HCI 0,1 N e salmoura. NaBH4 (3,82 g, 101 mmols, 3,36 eq) é dissolvido em H2O (100 ml), e a solu- ção é adicionada à mistura reacional, que é então agitada por 1 hora. Éter dietílico e H2O são adicionados, e a camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma proporção de 1 para 2 para dar o produto. MS (ES+): 333 = [M + NH4]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 8,07 (s, 1 Η), 7,68 (s, 1Η), 7,60 (s, 1Η), 7,50- 7,37 (m, 5Η), 5,39 (t, 1Η), 5,20 (s, 2Η), 4,54 (d, 2Η), 3,86 (s, 3Η).

c) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-benzóico

Éster metílico do ácido 5-Benziloxicarbonilamino-5-hidroximetil- benzóico (14,3 g, 45,4 mmols, 1 eq) é dissolvido em DMF (40 ml). Terc- butilclorodimetilsilano (8,3 g, 54,9 mmols, 1,21 eq), imidazol (3,1 g, 45,8 mmols, 1,01 eq) e 4-dimetilaminopiridina (279 mg, 2,28 mmols, 0,05 eq) são adicionados. A mistura reacional é agitada por 8 horas à temperatura ambi- ente e em seguida diluída com éter dietílico e NaHC03 aquoso. A camada orgânica é separada, secada em MgS04, filtrada e concentrada. O resíduo é dissolvido em éter dietílico, e hexano é adicionado para precipitar o produto, que é removido por filtração e secado a vácuo. MS (ES+): 447 = [M + NH4J+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιτι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 7,09 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,96 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47-7,37 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 5,26 (s, 2H), 4,80 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 0,99 (s, 9H), 0,18 (s,6H).

d) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-benzóico

Éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-(terc-butil- dimetil-silaniloximetil)-benzóico (14,0 g, 29,8 mmols, 1 eq) é dissolvido em 200 ml de DMF. NaH (1,63 g, 55 %, 37,3 mmols, 1,25 eq) é adicionado a 0°C, e a mistura reacional é agitada por 1 hora a 0°C. Alila de brometo (3,30 ml, 37,3 mmols, 1,25 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, despejada em água gelada e diluída com EtOAc. A camada orgânica é separada, secada em MgSO4, filtrada e concentrada para dar o produto. MS (ES+): 487 = [M + NH4]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 7,43 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,86 (s, 1Η), 7,82 (s, 1Η), 7,49 (s, 1Η), 7,40-7,30 (m, 5Η), 6,00-5,88 (m, 1Η), 5,26-5,17 (s, 4Η), 4,80 (s, 2Η), 4,38 (d, 2Η), 3,93 (s, 3Η), 0,99 (s, 9Η), 0,18 (s, 6Η).

e) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- hidroximetil-benzóico

Éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(terc- butil-dimetil-silaniloximetil)-benzóico (19,8 g, 37,2 mmols, 1 eq) é dissolvido em THF (220 ml). TBAF em THF (100 ml, 1 N em THF, 100 mmols, 2,68 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agitada por 16 horas à temperatura ambiente e em seguida concentrada. O resíduo é purificado por cromatogra- fia em coluna usando hexano/EtOAc em uma proporção de 7 para 3 para dar o produto.

MS (ES+): 373 = [M + NH4]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 µm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,63 minutos.

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,92 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 6,00-5,88 (m, 1H), 5,26-5,17 (s, 4H), 4,76 (s, 2H), 4,38 (d, 2H), 3,92 (s,3H).

f) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-formil- benzóico

Éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- hidroximetil-benzóico (1,4 g, 2,84 mmols, 1 eq) é dissolvido em DCM. Rea- gente de Dess-Martin (1,49 g, 3,40 mmols, 1,2 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A camada orgânica é lavada com HC11 N, água e salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concen- trada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtO- Ac/hexano em uma proporção de 1 para 4 para dar o produto.

MS (ES+): 371 = [M + NH4]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 5,36 minutos.

g) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(1- hidróxi-etil)-benzóico Éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-formil- benzóico (900 mg, 2,55 mmols, 1 eq) é dissolvido em THF (12 ml). Cloreto de metilmagnésio (1,50 ml, 22% em THF, 3,80 mmols, 1,5 eq) é adicionado a -78°C, e a mistura reacional é agitada a -78°C por 1 hora, interrompida bruscamente com NH4CI aquoso (20 ml), aquecida até a temperatura ambi- ente, diluída com H2O e extraída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com água e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma proporção de 2 para 3 para dar o produto. MS (ES+): 387 = [M + NH4]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μιη, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,85 minutos.

h) éster metílico do ácido 3-Acetil-5-(alil-benziloxicarbonil- amino)-benzóico

Éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(1- hÍdróxi-etil)-benzóico (661 mg, 1,70 mmols, 1 eq) é dissolvido em DCM. Re- agente de Dess-Martin (1,49 g, 3,40 mmols, 1,2 eq) é adicionado, e a mistu- ra reacional é agitada por 1 hora à temperatura ambiente. A camada orgâni- ca é lavada com HCI 1 N, água e salmoura, secada em MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma proporção de 1 para 4 para dar o produto.

MS (ES+): 385 = [M + NH4]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 5,38 minutos.

i) ácido 3-Acetil-5-(alil-benziloxicarbonil-amino)-benzóico Éster metílico do ácido 3-Acetil-5-(alil-benziloxicarbonil-amino)- benzóico (572 mg, 1,56 mmols, 1 eq) é dissolvido em MeOH (20 ml). 3,1 ml de LiOH aquoso (1 N em H2O) são adicionados, e a mistura reacional é agi- tada por 1 hora à temperatura ambiente e diluída com DCM e HCI 2 N em H2O. A camada orgânica é separada, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o produto.

MS (ES-): 352 = [M-H]". HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,50 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,53 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,43-7,30 (m, 5H), 6,01-5,91 (m, 1H), 5,28-5,19 (m, 4H), 4,41 (d, 2H), 2,67 (s, 3H).

Bloco de construção A6: Ácido 3-Acetil-5-alilóxi-benzóico

a) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-hidroximetil-benzóico

O produto é obtido usando o procedimento de reação descrito por Fang et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 8543-8544.

b) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-formil-benzóico

Éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-hidroximetil-benzóico (1g, 4,45 mmols, 1 eq) é dissolvido em DCM (40 ml). Reagente de Dess-Martin (2,34 g, 5,35 mmols, 1,2 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agitada por 1 hora à temperatura ambiente e em seguida diluída com éter e água. A ca- mada orgânica é lavada com NaaCO3 aquoso, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada para dar o produto.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μπι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,72 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 10,0 (s, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,86 (dd, 2H), 7,62 (dd, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,16-6,02 (m, 1H), 5,50-5,32 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 3,99 (s, 3H).

c) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-(1 -hidróxi-etil)-benzóico

Éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-formil-benzóico (800 mg, 3,63 mmols, 1 eq) é dissolvido em THF. MeMgCI (1,85 ml, 22 % em THF, 5,45 mmols, 1,5 eq) é adicionado a -78°C, e a mistura reacional é agitada a -78°C por 1 hora, interrompida bruscamente com NH4CI aquoso, aquecida até a temperatura ambiente e diluída com H2O e EtOAc. A camada orgânica é se- parada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtO- Ac/hexano em uma proporção de 1 para 9 para dar o produto.

MS (ES+): 254 = [M + NH4]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,07 minutos. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 7,66 (s, 1 Η), 7,50 (dd, 1Η), 7,20 (dd, 1 Η), 6,17- 6.02 (m, 1 Η), 5,50-5,33 (m, 2Η), 4,94 (q, 1 Η), 4,62 (d, 2Η), 3,94 (s, 3Η), 1,93 (s, 1H), 1,55 (d, 3H).

d) éster metílico do ácido 3-Acetil-5-alilóxi-benzóico

Éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-(1-hidróxi-etil)-benzóico (570 mg, 2,41 mmols, 1 eq) é dissolvido em DCM (20 ml). Reagente de Dess- Martin (1,23 g, 2,89 mmols, 1,2 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agi- tada por 1 hora à temperatura ambiente e lavada com HC11 N em H2O e em seguida salmoura. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma proporção de 1 para 4 para dar o produto. MS (ES+): 252 = [M + NH4J+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,78 minutos.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,20 (s, 1H), 7,80 (dd, 1H), 7,69 (dd, 1H), 6,13- 6.03 (m, 1H), 5,50-5,34 (m, 2H), 4,63 (d, 2H), 3,95 (s, 3H), 2,62 (s, 3H).

e) ácido 3-Acetil-5-alilóxi-benzóico

O produto pode ser obtido por uma reação de hidrólise análoga àquela usada para o bloco de construção A3, partindo de éster metílico do ácido 3-acetil-5-alilóxi-benzóico.

MS (ES+): 238 = [M + NH4]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 3,74 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,04 (s, 1H), 7,72-7,67 (m, 2H), 6,13-6,02 (m, 1H), 5,45-5,29 (m, 2H), 4,73 (d, 2H), 2,62 (s, 3H).

Bloco de construção A7: Ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil- benzóico

a) éster metílico do ácido 3-Hidroximetil-5-nitro-benzóico Monometil-5-nitroisoftalato (22,5 g, 100 mmols, 1 eq) e Et3N (16,7 ml, 120 mmols, 1,2 eq) são dissolvidos em THF (200 ml). A solução é agitada a 0°C, e cloroformiato de isopropila em tolueno (140 ml, 1 N em tolu- eno, 140 mmols, 1,4 eq) é adicionado em 30 minutos. Depois de agitar por 90 minutos a 0°C, a mistura reacional é despejada em gelo e 50 ml de HCI aquoso 0,1 N e em seguida diluída com TBME. A camada orgânica é sepa- rada, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é dissol- vido em 300 ml de THF, e a solução é agitada à temperatura ambiente. Uma solução de NaBH4 (12,5 g, 330 mmols, 3,3 eq) em 100 ml de água gelada é adicionado em 15 minutos. A mistura reacional é agitada por 1 hora à tempe- ratura ambiente e em seguida diluída com TBME e H2O. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada dando o produto.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 3,20 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,80 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 4,93 (s, 2H), 4,01 (s, 3H).

b) éster metílico do ácido 3-Metoximetil-5-nitro-benzóico

Éster metílico do ácido 3-Hidroximetil-5-nitro-benzóico (8,0 g, 37,9 mmols, 1 eq) é dissolvido èm 80 ml de DMF. NaH (2,15 g, 49,3 mmols, 1,3 eq) é adicionado a O0C. A suspensão é agitada por 30 minutos à tempe- ratura ambiente, e em seguida iodeto de metila (4,57 ml, 49,3 mmols, 1,3 eq) é adicionado. A mistura reacional é agitada por 3 horas à temperatura ambi- ente e em seguida interrompida bruscamente com HCI INe TBME. A ca- mada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resí- duo é purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma proporção de 1 para 3 para dar o produto.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,45 minutos.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,80 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,52 (s, 3H).

c) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5- metoximetil-benzóico

Éster metílico do ácido 3-Metoximetil-5-nitro-benzóico (3,80 g, 16,9 mmols, 1 eq) é dissolvido em EtOH (80 ml). SnCI2*2 H2O (1,58 g, 7 mmols, 7 eq) é adicionado, e a mistura reacional é aquecida até 75°C por 90 minutos e em seguida diluída com EtOAc e NaHCO3 aquoso. A camada or- gânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é dis- solvido em THF, e CbzCI (0,4 ml, 1,30 mmol, 1,2 eq) é adicionado à solução, seguido de NaHCO3 aquoso. A mistura reacional é agitada por 1 hora à temperatura ambiente e em seguida diluída com EtOAc. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma proporção de 1 para 4 para dar o produto.

MS (ES-): 328 = [M-H]\ HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 5,04 minutos. 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 7,94 (s, 1H), 7,84-7,70 (m, 2H), 7,46-7,38 (m, 5H), 6,82 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,52 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,42 (s, 3H).

d) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- metoximetil-benzóico

Éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-metoximetil- benzóico (1,98 g, 6 mmols, 1 eq) é dissolvido em 25 ml de DMF. NaH (327 mg, 55 %, 7,5 mmols, 1,25 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agitada por 40 minutos a 0°C. Alila de brometo (653 μΙ, 7,5 mmols, 1,25 eq) é adicio- nado, e a mistura reacional é agitada por 30 minutos à temperatura ambien- te, e em seguida despejada em água gelada e extraída com EtOAc. A ca- mada orgânica é separada, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentra- da. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtO- Ac/hexano em uma proporção de 1 para 4 para dar o produto.

MS (ES+): 387 = [M + NH4J+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 5,55 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,92-7,88 (m, 2H), 7,48 (s, 1H), 7,40-7,30 (m, 5H), 6,00-5,87 (m, 1H), 5,20-5,17 (m, 4H), 4,50 (s, 2H), 4,34 (d, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,40 (s, 3H).

e) Ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico

O produto pode ser obtido por uma reação de hidrólise análoga àquela usada para o bloco de construção A3, partindo de éster metílico do ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metoximetil-benzóico. MS (ES-): 354 = [M-H]'.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μπι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 4,64 minutos.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,94 (s, 2H), 7,55 (s, 1H), 7,40-7,20 (m, 5H), 6,00-5,88 (m, 1H), 5,22-5,18 (m, 4H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (d, 2H), 3,40 (s, 3H). Bloco de construção A8: Cloridrato de ácido 2-Alilamino-6-metil-isonicotínico a) éster terc-butílico do ácido 2-Cloro-6-metil-isonicotínico

Uma solução de 5,0 g (29 mmols) de ácido 2-cloro-6-metil- isonicotínico em 50 ml de clorofórmio é aquecida até o refluxo. 14 ml (58 mmols, 2 eq) de di-terc-butóximetil-dimetil-amina são adicionados em gotas durante 30 minutos. Depois de um tempo de reação de 1,5 hora e 3,5 horas, novas porções de di-terc-butóximetil-dimetil-amina (14 ml de cada vez, 58 mmols, 2 eq) são adicionadas. Depois de um tempo de reaçãoa de 4,5 ho- ras, a mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso e em seguida com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concen- trada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (flashmaster, hexa- no a hexano/EtOAc 95/5) para dar o produto na forma de um sólido branco. Rf (DCM/metanol = 95:5): 0,36.

MS (LC / MS): 172/174 = [Μ + H - terc-butil]+.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,65 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,63 (s, 9H).

b) Éster terc-butílico do ácido 2-Alilamino-6-metil-isonicotínico acid terc-butila ester

Uma mistura de 1,87 ml (24 mmols, 1,1 eq) de alilamina, 0,254 g (0,05 eq) de Pd(OAc)2, 0,705 g (0,05 eq) de BINAP e 4,78 g (48 mmols, 2,2 eq) de terc-butilato de sódio em 110 ml de tolueno é aquecida até 60°C em uma atmosfera de nitrogênio. Uma solução de 5,0 g (22 mmols) de éster terc-butílico do ácido 2-cloro-6-metil-isonicotínico em 40 ml de tolueno é adi- cionada em gotas durante 30 minutos, e a mistura reacional é agitada a 60°C por 2,5 horas e, depois de esfriar até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso e em seguida com salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada à pressão reduzida. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (flash- master, hexano a hexano/EtOAc 80/20) para dar o produto.

Rf (hexano/EtOAc = 70/30): 0,38.

MS (LC / MS): 193 = [Μ + H - terc-butil]+.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 6,96 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,02-5,93 (m, 1H), 5,31 (d, 1H), 5,20 (d, 1H), 4,81 (br s, 1H), 4,00-3,95 (m, 2H), 2,45 (s, 3H), 1,61 (s,9H).

c) cloridrato de ácido 2-Alilamino-6-metil-isonicotínico Uma solução de 0,26 g (1,0 mmol) de éster terc-butílico do ácido 2-alilamino-6-metil-isonicotínico em 9,2 ml (35 eq) de HCI 4 N em dioxano é aquecida por 2 horas até 60°C. A evaporação do solvente dá o produto na forma de uma espuma acastanhada.

Rf (DCM/MeOH = 70/30): 0,37.

MS (LC / MS): 193 = [M + H]+.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,61 (br s, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 5,95- 5,86 (m, 1H), 5,39 (d, 1H), 5,33 (d, 1H), 4,07 (br s, 2H), 2,68 (s, 3H).

Bloco de construção A9: Éster alílico do ácido 3-Aliloxi-5-[metoxi-(propano-1- sulfonila)-amino]-benzóico

a) Éster alílico do ácido 3-Aliloxi-5-nitro-benzóico Ácido 3-Nitro-5-hidróxi-benzóico (500 mg, 2,73 mmols, 1 eq) é dissolvido em acetona (7 ml). Carbonato de potássio (877 mg, 6,28 mmols, 2,3 eq), brometo de alilaa (1,21 ml, 13,92 mmols, 5,1 eq) e iodeto de potás- sio (907 mg, 5,46 mmols, 2 eq) são adicionados à mistura reacional. A mistu- ra reacional é aquecida por 40 horas à temperatura de refluxo e em seguida diluída com água e EtOAc. A camada orgânica é separada, lavada com sal- moura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto é puri- ficado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 1/9).

MS(ES+): 281 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 5,85 min

b) éster alílico do ácido 3-Aliloxi-5-amino-benzóico

Ester alílico do ácido 3-Aliloxi-5-nitro-benzóico (540 mg, 2,05 mmols, 1 eq) é dissolvido em EtOH (15 ml). SnCI2*2H20 (3,31 g, 14,4 mmols, 7 eq) é adicionado e a reação é aquecida a 75°C por 1,5 hora. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e diluída com ácido clorídrico aquoso 2 N e EtOAc. A camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada. O produto é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano/NH3 30/70/0,2). MS(ES+): 234 [M+Hp'

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,87 min

c) éster alílico do ácido 3-Aliloxi-5-(propano-1-sulfonilamino)- benzóico

Éster alílico do ácido 3-Aliloxi-5-amino-benzóico (300 mg, 1,29 mmols, 1 eq) é dissolvido em DCM (25 ml). Piridina (737 μΙ, 10,3 mmols, 8 eq) e cloreto de propano sulfonila (634 μΙ, 5,66 mmols, 4,4 eq) são adiciona- dos e a mistura é agitada por 4 horas à temperatura ambiente. A reação é diluída com ácido clorídrico aquoso 1 N e EtOAc. A camada orgânica é se- parada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada ©^concen- trada. O produto é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 3/7).

MS(ES+): 357 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 5,24 min

d) éster etílico do ácido 3-Aliloxi-5-[metil-(propano-1-sulfonila)- amino]-benzóico

Carbonato de potássio (188 mg, 1,35 mmol, 2,2 eq) e iodeto de metila (85 μΙ, 1,35 mmol, 2,2 eq) são adicionados à solução de éster etílico do ácido 3-alilóxi-5-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (260 mg, 0,613 mmol, 1 eq) em 12 ml de acetonitrila. A reação é agitada por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura é filtrada e concentrada. O produto é purifi- cado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 1/4). MS(ES+): 371 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 5,62 min

e) ácido 3-Aliloxi-5-[metil-(propano-1-sulfonila)-amino]-benzóico

Éster alílico do ácido 3-Aliloxi-5-[metil-(propano-1-sulfonila)- amino]-benzóico (174 mg, 0,492 mmol, 1 eq) é dissolvido em 7 ml de MeOH e 0,5 ml de hidróxido de sódio aquoso 4 N. Depois de agitar por 3 horas à temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com ácido clorídrico a - quoso 2 N e EtOAc. A camada orgânica é separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar o produto. MS(ES-): 312 [M-H]"

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,22 min Bloco de construção A10: Éster metílico do ácido 3-(3-Metanosulfoniloxi- propóxi)-5-metoximetil-benzóico

a) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-hidroximetil-benzóico Éster monometílico do ácido 5-Aliloxi-isoftálico (Fang et al., J. Am. Chem. Soe. 1998, 8543-8544) (6,14g, 26 mmols, 1 eq) é dissolvido em 200 ml de THF. Et3N (4,4 ml, 31,2 mmols, 1,2 eq)j>.adicionado, e a mistura reacional é resfriada até 0°C. Depois da adição de isopropila cloroformiato (1 N em tolueno, 36,4 ml, 36 mmols, 1,4 eq) a reação é agitada por 1 hora a 0°C. Água (50 ml) e TBME (300 ml) são adicionados. A camada orgânica é separada, lavada com bicarbonato aquoso e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O resíduo é dissolvido em THF (200 ml) a 0°C e NaBH4 (3,25 g, 85,9 mmols, 3,31 eq) em 25 ml de água gelada é adiciona- do em 10 minutos. A reação é agitada por 1 hora a 0°C. 100 ml de água e 300 ml de TBME são adicionados, e a camada orgânica é separada, lavada com bicarbonato aquoso e salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada, e concentrada. O produto é usado na etapa seguinte sem purificação posteri- or.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,76 min

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,05-5,92 (m, 1H), 5,41-5,22 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).

b) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-metoximetil-benzóico

NaH (1,19 g, 29,8 mmols, 1,25 eq) é adicionado à solução de éster metílico do ácido 3-alilóxi-5-hidroximetil-benzóico (5,3 g, 23,8 mmols, 1 eq) em DMF (60 ml) a 0 °C, e a mistura reacional é agitada por 30 minutos. Depois da adição de iodeto de metila (3,32 ml, 35,8 mmols, 1,5 eq) a reação é agitada por 2 horas à temperatura ambiente. Ácido clorídrico aquoso 1 N (20 ml) e TBME (200 ml) são adicionados, a camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 µm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,99 min

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,05-5,92 (m, 1H), 5,40-5,19 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).

c) éster metílico do ácido 3-(3-Hidróxi-propóxi)-5-metoximetil- benzóico

9-BBN (0,5 N em ZHF, 48,7 ml, 24,4 mmols, 2,88 eq) é adicio- nado à solução de éster metílico do ácido 3-alilóxi-5-metoximetil-benzóico (2,00 g, 8,46 mmols, 1 eq) em THF (60 ml) a 0°C, e a mistura reacional é agitada por 20 horas. Depois da adição de H2O2 (30% em água, 55 ml) e carbonato de sódio (4% em água, 184 ml) a reação é agitada por 1 hora. TBME (250 ml) é adicionado, a camada orgânica é separada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 55/45).

MS(ES+): 272 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 µm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,38 min

d) éster metílico do ácido 3-(3-Metanosulfoniloxi-propóxi)-5-metoximetil- benzóico Cloreto de metanossulfonila (170 μΙ, 2,2 mmols, 1,1 eq) e Et3N (334 μΙ, 2,4 mmols, 1,2 eq) são adicionados á solução de éster metílico do ácido 3-(3-hidróxi-propóxi)-5-metoximetil-benzóico (508 mg, 2,00 mmols, 1 eq) em THF (10 ml) e a reação é agitada por 22 horas. Bicarbonato de sódio aquoso (10 ml) e EtOAc (20 ml) são adicionados, a camada orgânica é sepa- rada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada. O produto é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 1/1).

MS(ES+): 350 [IVkNH4]+ HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,26 min Bloco de construção A11: Ácido 2-Aliloxi-6-metoximetil-isonicotínico

Ácido 2-Cloro-6-metoximetil-isonicotínico (bloco de construção A1b, 403 mg, 2 mmols, 1 eq) é dissolvido em DMSO (3,4 ml) e álcool alílico (1,7 ml). Hidreto de sódio (320 mg, 8 mmols, 4 eq) é adicionado, e a suspen- são é aquecida até 100°C por 3 horas. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambiente e o pH é ajustado com ácido clorídrico 1 N em pH = 3. A mistura é concentrada, e o produto é purificado por cromatografia em sílica (DCM/MeOH 96/4).

MS(ES+): 224,f [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 5-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,63 min

Bloco de construção A12: Ac3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(2-oxo-propor- xi)-benzóico

O composto do título é obtido seguindo um procedimento publi- cado (W02006074950).

MS(ES+): 401 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,38 min Bloco de construção A13: Ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-[metil- (propano-1-sulfonila)-amino]-benzóico

a) ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-nitro-benzóico À solução de ácido 3-amino-5-nitrobenzóico (25 g, 135 mmols, 1 eq) em THF (150 ml) são adicionados cloroformiato de benzila (50% em to- lueno, 54 ml, 162 mmols, 1,2 eq) e carbonato de sódio aquso (150 ml). A mistura reacional é agitada por 90 minutos à temperatura ambiente e é então diluída com EtOAc e água. A camada orgânica é separada, lavada com sal- moura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto é cris- talizado a partir de éter dietílico e hexano. MS(ES+): 334 [IVkNH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 2,67 min

b) éster alílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonilamino)-5-nitro- benzóico

À solução de ácido 3-benziloxicarbonilamino-5-nitro-benzóico (34,5 g, 106 mmols, 1 eq) êm DMF (500 ml) a 0°C é adicionado hidreto de sódio (7,6 g, 60%, 190 mmols, 1,8 eq), seguido de TBAI (3,91 g, 10,6 mmols, 0,1 eq) e brometo de alilaa (16,9 ml, 190 mmols, 1,8 eq). A reação é agitada por 2 horas à temperatura ambiente e em seguida despejada em ácido clorí- drico aquoso 0,5 N gelado. A mistura é extraída com éter dietílico. As cama- das orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio, filtradas, e concentradas. O produto é purificado por cromatografia em sílica (EtO- _ Ac/hexano 1/4).

MS(ES-): 355 [M-H]-

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,49 min

c) éster alílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-amino- benzóico

À solução de éster alílico do ácido 3-(alil- benziloxicarbonilamino)-5-nitro-benzóico (8,8g, 22,2 mmols, 1 eq) em EtOH (180 ml) é adicionado SnCI2*2H20 (35,8 g, 155 mmols, 7 eq). A reação é aquecida a 75°C por 90 minutos e então resfriada até a temperatura ambien- te. A mistura é acidificada com ácido clorídrico aquoso 2 N e diluída com EtOAc. A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O produto é purificado por cromatografia em sílica (hexano/EtOAc/NH3 70/30/0,2 MS(ES+): 367 [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 5,04 min

d) éster alílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- (propano-l-sulfonilamino)-benzóico

À solução de éster alílico do ácido 3-(alil-benziloxicarbonil- amino)-5-amino-benzóico (8,4 g, 20,8 mmols, 1 eq) em DCM (250 ml) são adicionados piridina (12 ml, 167 mmols, 8 eq) e cloreto de propano sulfonila (13,1 g, 91,7 mmols, 4,4 eq). Depois de agitar por 4 horas à temperatura ambiente a mistura reacional é diluída com ácido clorídrico aquoso 1 N e EtOAc. A camada orgânica é separada, secada em sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 1/4). MS(ES+): 490 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 5,67 min

e) éster alílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-[metil- (propano-1-sulfonila)-amino]-benzóico

À solução de éster alílico do ácido 3-(alil-benziloxicarbonil- amino)-5-(propano-1-sulfonilamino)-benzóico (1,00 g, 1,69 mmol, 1 eq) em acetonitrila (35 ml) são adicionados carbonato de potássio (520 mg, 3,72 mmols, 2,2 eq) e iodeto de metila (234 μΙ, 3,72 mmols, 2,2 eq). Depois de agitar por 18 horas à temperatura ambiente a mistura reacional é filtrada e concentrada. O produto é purificado por cromatografia em sílica (EtO- Ac/hexano 1/4). MS(ES+): 504 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 5,99 min

f) ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-[metil-(propano-1- sulfonila)-amino]-benzóico A solução de éster alílico do ácido 3-(alil-benziloxicarbonil- amino)-5-[metil-(propano-1-sulfonila)-amino]-benzóico (550 mg, 0,90 mmol, 1 eq) em MeOH (15 ml) e hidróxido de sódio aquoso 4 N (0,9 ml, 3,62 mmols, 4 eq) é agitada por 3 horas à temperatura ambiente. A mistura reacional é diluída com EtOAc e ácido clorídrico aquoso 2 Ν. A camada orgânica é se- parada, lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concen- trada para dar o produto.

MS(ES-): 445 [M-H]"

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,84 min

Bloco de construção A14: Ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metóxi- benzóico

a) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- metóxi-benzóico

A uma solução de 4,18 g (12 mmols) de éster metílico do ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metóxi-benzóico [obtido seguindo um pro- cedimento publicado (W02006074950)] em 18 ml DMF são adicionados 2,51 g (18 mmols) de carbonato de potássio em pó. A esta mistura são adiciona- dos 978 μΙ (15,6 mmols) iodometano a 0°C. A mistura é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura reacional é diluída com 60 ml água e extraída com tolueno. As camadas orgânicas com- binadas são lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas para dar o produto como um óleo incolor.

Rf (acetona/ciclohexano = 50/50): 0,63.

MS (ES+): 356 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,44 (s, 1H), 7,36-7,27 (m, 6H), 7,17 (t, 1H), 5,91-5,81 (m, 1H), 5,14-5,09 (m, 4H), 4,30 (d, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 3H).

b) ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-metóxi-benzóico

A uma solução de 4,09 g (11,5 mmols) de éster metílico do ácido 3-(alil-benzíloxicarbonil-amino)-5-metóxi-benzóico em 27,6 ml THF/MeOH (50/50) são adicionados a 0°C 13,8 ml (13,8 mmols) de hidróxido de sódio aquoso 1 Μ. A mistura é deixada esquentar até a temperatura ambiente e agitada por 16 horas. A mistura reacional é acidificada até pH 3 pela adição de 10 ml de ácido clorídrico aquoso 1 M. Os solventes orgânicos são evapo- rados e a solução aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lavadas com salmoura semi-saturada, secadas em sulfato de sódio e evaporadas para dar o produto como um sólido amarelado, p.f. 98-99°C

Rf (DCM/MeOH/NH3 = 95/4,5/0,5): 0,30. MS (ES+): 342,1 = [M+H]\

1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): 13,10 (br s, 1H), 7,42 (t, 1H), 7,35-7,26 (m, 6H), 7,12 (t, 1H), 5,91-5,81 (m, 1H), 5,14-5,09 (m, 4H), 4,29 (d, 2H), 3,77 (s, 3H).

Bloco de construção A15: Ácido 5-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-N,N-dimetil- isoftalâmico

a) éster metílico do ácido 5-Benziloxicarbonilamino-N,N-dimetil- isoftalâmico

Uma solução de éster monometílico do ácido 5- benziloxicarbonilamino-isoftálico (3,29 g, 10 mmols) [obtido de acordo com o procedimento da literatura descrito no documento W02006074950] em clo- reto de tionila (10 ml, 140 mmols) é aquecida à temperatura de refluxo por 1 hora. O excesso de cloreto de tionila é evaporado e o resíduo é dissolvido em 20 ml de DCM. A 0°C uma solução de dimetilamina em THF (1,36 g, 30 mmols) é adicionada e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura reacional é diluída com 80 ml de DCM e 100 ml de cloreto de amônio aquoso semi-saturado. As camadas são separadas, a fase aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (ciclohexano/EtOAc 80/20 a EtOAc) para dar o produto como um sólido esbranquiçado.

p.f.: 155 - 158°C

Rf (EtOAc/acetona = 80/20): 0,59.

MS (ES+): 357 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSOd6): 10,13 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,69 (t, 1H), 7,52 (t, 1Η), 7,42-7,30 (m, 5Η), 5,16 (s, 2Η), 3,84 (s, 3Η), 2,97 (s, 3Η), 2,86 (s, 3Η).

b) éster metílico do ácido 5-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-N,N- dimetil-isoftalâmico

A uma solução de éster metílico do ácido 5- benziloxicarbonilamino-N,N-dimetil-isoftalâmico (803 mg, 2,25 mmols) em 4,5 ml de DMF a 0°C são adicionados hidreto de sódio (177 mg, 4,06 mmols, 60% em óleo mineral) e brometo de alilaa (289 μl, 3,38 mmols) e a mistura é agitada à temperatura ambiente por 4 horas. A mistura reacional é diluída com 45 ml de tolueno e 45 ml de solução saturada de cloreto de amônio, As camadas são separadas, a fase aquosa é extraída com tolueno, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (ciclo- hexano/EtOAc 90/10 a 50/50) que dá o produto como uma resina incolor. Rf (ciclohexano/EtOAc = 20/80): 0,39.

MS (ES+): 397 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,89 (s, 1H), 7,73 (t, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,34- 7,26 (m, 5H), 5,91-5,81 (m, 1H), 5,12-5,08 (m, 4H), 4,33 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,80 (s, 3H).

c) ácido 5-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-N,N-dimetil-isoftalâmico

A uma solução de éster metílico do ácido 5-(alil- benziloxicarbonil-amino)-N,N-dimetil-isoftalâmico (712 mg, 1,8 mmol) em 7,2 ml de THF/MeOH (50/50) são adicionados a 0°C 3,6 ml de hidróxido de só- dio 1 Μ. A solução é deixada esquentar até a temperatura ambiente e é agi- tada por 3 horas. A mistura reacional é acidificada até pH 3 pela adição de 6 ml ácido clorídrico aquoso 0,5 M e os solventes orgânicos são evaporados. A solução aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas são lavadas com água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas para dar uma espuma incolor.

Rf (DCM/MeOH/NHs = 90/9/1): 0,12.

MS (ES+): 405 = [M+Na]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 13,27 (br s, 1H), 7,86 (t, 1H), 7,72 (t, 1H), 7,55 (t, 1Η), 7,33-7,26 (m, 5Η), 5,91 -5,81 (m, 1 Η), 5,13-5,08 (m, 4Η), 4,32 (d, 2Η), 2,96 (s, 3Η), 2,81 (s, 3H).

Bloco de construção A16: Ácido 2-(Acetil-alil-amino)-6-cloro-isonicotínico

a) éster etílico do ácido 2-Acetilamino-6-cloro-isonicotínico

Uma mistura de 14 g de éster etílico do ácido 2-amino-6-cloro- isonicotínico (Temple et al. J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 451) (70 mmols) em 150 ml de anidrido acético (grande excesso) e 150 ml de piridina (grande excesso) é agitada a 60°C na presença de 244 mg (2 mmols) de DMAP por 16 horas.

A mistura é concentrada em vácuo, recuperada em EtOAc e la- vada com HCl 1 N, salmoura e de Na2CO3 aquoso a 10% para dar o com- posto do título na forma de cristais amarelados (EtOH). Rf: (hexano/EtOAc = 2/1): 0,46

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 pm, 40-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 3,619 min MS(ES) [Μ+ΗΓ= 243, 245

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,65 (s, 1H), 7,97 (br s, 2H), 7,65 (s, 1H), 4,45 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,44 (t, 3H).

b) éster etílico do ácido 2-(Acetil-alil-amino)-6-cloro-isonicotínico

Uma mistura de 6,0 g (25 mmols) de éster etílico do ácido 2- acetilamino-6-cloro-isonicotínico, 10,36 g (75 mmols) de carbonato de potás- sio e 4,23 ml (50 mmols) de brometo de alilaa em 25 ml de DMF é agitada a 60°C por 24 horas. A mistura resfriada é diluída com água e TBME. A fase orgânica é lavada com água, secada em Na2SO4 e evaporada. O produto é purificado por cromatografia em sílica-gel (hexano/EtOAc 9/1) para dar o composto do título como um óleo amarelado. Rf: (hexano/EtOAc = 2/1): 0,46

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 pm, 40-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 3,619 min MS(ES) [M+H]+= 283, 285; [MNa]+= 305, 307.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,96 (br s, 1H), 7,74 (s, 1H), 5,98-5,88 (m, 1H), 5,22-5,17 (m, 2H), 4,59 (d, 2H), 4,45 (q, 2H), 2,26 (s, 3H), 1,44 (t, 3H). c) ácido 2-(Acetil-alil-amino)-6-cloro-isonicotínico Uma solução de éster etílico do ácido 1,08 g 2-(acetil-alil-amino)- 6-cloro-isonicotínico (3,82 mmols) em 15 ml de MeOH é tratada com 5,5 ml NaOH 1 N (5,5 mmols) e agitada a 25°C por 30 minutos. A reação é inter- rompida bruscamente com 6 ml de HCI 1 N e extraída com EtOAc. Cristali- zação a partir de uma pequena quantidade de EtOAc dá o composto do títu- lo como cristais amarelos.

Rf: (EtOAc/2%AcOH): 0,60

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 3,475 min

MS(ES) [M+H]+= 255, 257; [M+Na]+= 277, 279

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,04 (br s, 1H), 7,79 (s, 1H), 6,00-5,92 (m, 1H), 5,26-5,19 (m, 2H), 4,60 (d, 2H), 2,32 (s, 3H).

Bloco de construção A17: Ácido 2-(Acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotínico

a) éster etílico do ácido 2-(N'-lsopropilideno-hodrazino)-6-metil- isonicotínico

Uma mistura de 7,35 g 42,86 mmols) de ácido 2-cloro-6-metil- isonicotínico, 10,75 g (250 mmols) de hidrato de hidrazina e 10,7 ml de Na- OH 4 N é agitada a 125°C por 24 horas. A mistura é evaporada até a secura, recuperada em 35 ml de água, 35 ml de etanol e 50 ml de acetona e agitada por 1 hora. A mistura é concentrada mais uma vez e refluxada em uma solu- ção de 20 ml de cloreto de tionila em 200 ml de etanol. Depois de 1,5 hora a mistura é resfriada e filtrada. O filtrado é diluído com acetato de etila e lava- do com uma solução de NaHCO3 aquoso a 10%. A fase aquosa é extraída com EtOAc/acetona (4:1) três vezes. As camadas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e cromatografadas em sílica-gel ((EtO- Ac/hexanos = 1:2) para dar um óleo acastanhado, que cristaliza a partir de EtOH/água. p.f. 79-82°C

Rf: (EtOAc/hexanos) = 1/1): 0,27 HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 ym, 5 -100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 3,617 min MS (ES+): 236 = [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,05 (br, 1Η), 7,59 (s, 1H), 7,14 (s, 1H), 4,39 (q, 2H), 2,46 (s, 3H), 2,07 (s, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,41 (t, 3H).

b) éster etílico do ácido 2-Amino-6-metil-isonicotínico

Uma solução de 8,37 g (35,6 mmols) de éster etílico do ácido 2- (Ν'-isopropila ideno-hidrazino)-6-metil-isonicotínico em 150 ml de EtOH é hidrogenada por 11 horas a 80°C e 0,6 MPa (6 bar) de hidrogênio na pre- sença de 25 g de Ni de Raney. Depois de esfriar a mistura é filtrada através de celite e evaporada. O produto é cristalizado a partir de EtOH/água para dar cristais brancos.

Rf: (EtOAc/hexanos) = 1/1): 0,29

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 μηι, 20 -100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 1,355 min MS (ES+): 181 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,08 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 4,61 (br, 2H), 4,19 (q, 2H), 2,46 (s,3H), 1,41 (t,3H).

c) Ácido 2-(Acetil-alil-amino)-6-metil-isonicotínico acid

O composto do título é preparado de maneira semelhante ao bloco de construção A16, partindo de éster etílico do ácido 2-amino-6-metil- isonicotínico. O produto bruto é cristalizado a partir de EtOAc/hexanos para obter um pó branco.

HPLC (Zorbax SB-C18H, 3x30 mm, 1,8 pm, 10 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min), 100-10% de MeCN (0,25 min)): 2,354 min MS (ES+): 235 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 7,73 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 5,93-5,82 (m, 1H), 5,16-5,07 (m, 2H), 4,52-4,46 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Bloco de construção A18: Ácido 2-Alilamino-6-metóxi-isonicotínico

Uma mistura de 3,97 ml (52 mmols, 10 eq) de alilamina, 0,97 g (5,2 mmols, 1 eq) de ácido 2-cloro-6-metóxi-isonicotínico (vide bloco de construção A3) e 1,29 g (5,2 mmols, 1 eq) de pentahidrato de sulfato de co- bre (II) em 10 ml de água é aquecida em um vaso fechado durante 2,5 horas a uma temperatura do banho de 160°C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a mistura é diluída com 400 ml ácido cítrico aquoso a 10% e extra- ida com EtOAc. Os extratos são lavados com água e salmoura, secados em sulfato de sódio e os solventes são evaporados à pressão reduzida. O resí- duo é dissolvido em cerca de 20 ml de DCM/MeOH quente (2/1). Com a adi- ção de cerca de 25 ml de hexano, evaporação parcial dos solventes até um volume de cerca de 20 ml e manutenção da temperatura a 4°C por 4 horas o produto precipita e é removido por filtração e secado a vácuo. MS (LC/MS): 209 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz1 DMSO-d6): 7,04 (t, 1H), 6,55 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 5,97- 5,88 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 5,09 (d, 1H), 3,92 (d, 2H), 3,80 (s, 3H).

Bloco de construção A19: Ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(2-oxo- pirrolidin-1 -il)-benzóico

a) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-benzóico

A uma mistura agitada de 3,74 g (16,0 mmols) de éster metílico do ácido 3-amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico e 4,02 g (48 mmols) de bicarbonato de sódio em 15 ml de MeCN são adicionados em gotas 8,0 ml (23,9 mmols) cloroformiato de benzila (50% em tolueno). Depois de 18 horas a mistura é diluída com água e DCM. Uma parte do produto moderadamente solúvel é removida por filtração. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto é cristalizado a partir de clorofór- mio/MeOH/DMF/hexanos para dar um sólido cinza. Rf: (EtOAc/hexano 2:1): 0,60

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μιτι, 10 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 3,389 min

MS (ES+): 369 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,12 (s, NH), 8,01 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 5,19 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (t, 2H), 2,14-2,05 (m, 2H)

b) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(2- oxo-pirrolidin-1 -il)-benzóico

Uma suspensão de 3,69 g (8,1 mmols) de éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico, 1,37 ml (16,2 mmols) de brometo de alilaa, 2,24 g (16,2 mmols) de carbonato de potássio em 8 ml de DMF é agitada a 50°C por 4 horas. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e secada em sul- fato de sódio. O produto é purificado por cromatografia em sílica-gel (EtO- Ac/hexanos 1:4, 1:2, 1:1, 2:1). O composto do título é isolado como uma re- sina amarela.

Rf: (EtOAc/hexano 2:1): 0,62

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 3,062 min

MS (ES+): 409 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 8,09 (br s, 1H), 7,96 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,40- 7,29 (m, 5H), 6,00-5,88 (m, 1H), 5,23-5,17 (m, 2H), 4,37-4,34 (m, 2H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (t, 2H), 2,65 (t, 2H), 2,24-2,17 (m, 2H).

c) ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)- benzóico acid

Uma solução de 1,56 g (3,82 mmols) de éster metílico do ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico em 25 ml de MeOH é tratada com 8 ml de hidróxido de sódio aquoso 1 N. Depois de 3 horas a mistura homogênea é acidificada com ácido clorídrico aquoso 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e evaporada para dar uma espuma amarelada.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,475 min

MS (ES+): 395 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,17 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 5H), 6,01-5,90 (m, 1H), 5,25-5,18 (m, 2H), 5,21 (s, 2H), 4,39-4,35 (m, 2H), 3,88 (t, 2H), 2,68 (t, 2H), 2,26-2,18 (m, 2H).

Bloco de construção A20: Ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-tiazol-2-il- benzóico

a) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-iodo-benzóico

A uma suspensão agitada de 4,66 g (16,8 mmols) de éster metí- lico do ácido 3-amino-5-iodo-benzóico (J. Med. Chem. 1973, 16, 684) em 16 ml de DCM e 16 ml de bicarbonato de sódioso aquoso a 10% são adiciona- dos em gotas 8,4 ml de cloroformiato de benzila (50% solução em tolueno). Depois de 3 horas as fases são separadas, a fase orgânica é secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado. O produto é cristalizado a partir de EtOAc/hexanos.

Rf: (hexano/EtOAc 3:1): 0,30

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 3,580 min

MS (ES+): 434 = [M+Na]+

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,20 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 7,47-7,38 (m, 5H), 6,80 (br s, NH), 5,25 (s, 2H), 3,94 (s, 3H).

b) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-tiazol-2-il- benzóico

Uma mistura de 1 g (2,4 mmols) de éster metílico do ácido 3- (alil-benziloxicarbonil-amino)-5-tiazol-2-il-benzóico, 1 g (2,67 mmols) de 2- tributilestaniltiazol, 84 mg (0,12 mmol) de PdCI2(PPh3)2 e 20 mg de Cul em 10 ml de dioxano é refluxada até a reação parar (segundo análise por TLC). A mistura é diluída com MeCN e lavada duas vezes com hexano. A fase po- lar é concentrada e agitada vigorosamente com uma solução de 1 g de fluo- reto de potássio em 10 ml de água. A mistura é filtrada com grande fluxo e em seguida aquecida a 60°C na presença de 2 g de ditionito de sódio e 2 g de carvão vegetal. A mistura é novamente filtrada com grande fluxo e ainda purificada por cromatografia em sílica-gel (hexano/EtOAc 8:1, 6:1, 4:1, 2:1, 1:2) para dar um sólido amarelo.

Rf: (hexano/EtOAc 3:1): 0,18

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 3,254 min

MS (ES+): 369 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,36 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,94 (d, 1H), 7,49-7,40 (m, 6H), 6,95 (br s, NH), 5,28 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).

c) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- tiazol-2-il-benzóico Uma suspensão de 257 mg (0,6981 mmol) de éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-5-tiazol-2-il-benzóico, 0,12 ml (1,4 mmol) de brometo de alilaa, e 193 mg (1,4 mmol) de carbonato de potássio em 4 ml de DMF é agitada por 4 horas. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e secada em sulfato de sódio. O produto é purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/hexanos 1:6, 1:4, 1:2, 1:1) para dar uma resina. Rf: (hexano/EtOAc 1:1): 0,41

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,499 min MS (ES+): 409 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,47 (s, 1H), 8,17 (br s, 1H), 8,02 (brs, 1H), 7,93 (d, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,39-7,30 (m, 5H), 6,01-5,91 (m, 1H), 5,23 (s, 2H), 5,24-5,19 (m2H), 4,42-4,39 (m, 2H), 3,99 (s, 3H).

d) ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-tiazol-2-il-benzóico

Uma solução de 181 mg (0,444 mmol) de éster metílico do ácido 3-(alil-benziloxicarbonil-amino)-5-tiazol-2-il-benzóico em 1 ml de MeOH é tratada com 1 ml de hidróxido de sódio aquoso 1 N. Depois de 18 horas a mistura é acidificada com de ácido clorídrico aquoso 1 N até pH 2-3 e extraí- da com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e evaporada para dar uma resina amarela.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,916 min MS (ES+): 395 = [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,62 (s, 1H), 8,20 (br s, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,00 (d, 1H), 7,47 (d, 1H), 7,40-7,31 (m, 5H), 6,04-5,92 (m, 1H), 5,25-5,20 (m, 2H), 5,24 (s, 2H), 4,40-4,40 (m, 2H).

Bloco de construção A21: Ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- [1,3]dioxolan-2-il-benzóico

a) éster metílico do ácido 3-Nitro-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)- benzóico

A uma solução de 5,0 g (23,68 mmols) de éster metílico do ácido 3-hidroximetil-5-nitro-benzóico em 50 ml de DCM são adicionados 2,38 ml (26,0 mmols) de 3,4-dihidro-2H-pirano e 299 mg (1,28 mmols) de ácido (±)- canfor-10-sulfônico e a mistura é agitada por 1 hora. Depois de a reação ter terminado a mistura é lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 5%, seca- da em sulfato de sódio, e cromatografada em sílica-gel (hexano/ EtOAc 3:1) para dar um sólido branco.

Rf: (hexano/EtOAc 3:1): 0,41

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20 -100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 5,408 min

MS (ES+): 318 = [M+Na]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,80 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 4,97 (d, 1H, J=15), 4,81-4,79 (m, 1H), 4,67 (d, 1H, J=15), 4,02 (s, 3H), 3,98-3,89 (m, 1H), 3,65-3,59 (m, 1H), 1,99-1,58 (m, 6H).

b) éster metílico do ácido 3-Amino-5-(tetrahidro-piran-2- iloximetil)-benzóico

Uma solução de 6,61 g (22,38 mmols) de éster metílico do ácido 3-nitro-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-benzóico é hidrogenada em THF na presença de 0,66 g de 5% Pt/C (Engelhard 4709) por 5 horas. A mistura é filtrada com grande fluxo e concentrada para dar um amarelo que é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.

Rf: (EtOAc/hexano 1/3): 0,12

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 μηη, 20 -100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 3,012 min

MS (ES+): 266 = [M+H]+

c) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-(tetrahidro- piran-2-iloximetil)-benzóico

A uma mistura agitada de 5,93 g (22,35 mmols) de éster metílico do ácido 3-amino-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-benzóico e 30 ml de bicar- bonato de sódio aquoso a 10% em 30 ml de THF são adicionados em gotas 8,96 ml de cloroformiato de benzila (50% em tolueno). Depois de 2 horas a mistura é extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e o produto é cristalizado a partir de EtOAc/hexano para dar cristais brancos.

Rf: (EtOAc/hexano 1/2): 0,47

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20 -100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 5,758 min MS (ES+): 422 = [M+Na]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,99 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,48-7,36 (m, 5H), 6,81 (br s, NH), 5,25 (s, 2H), 4,84 (d, 1H, J=15), 4,76-4,73 (m, 1H), 4,54 (d, 1H, J=15), 3,99-3,90 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,62-3,53 (m, 1H), 1,95- 1,58 (m,6H).

d) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5- hidroximetil-benzóico

Uma suspensão de 4 g (10 mmols) de éster metílico do ácido 3- benziloxicarbonilamino-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-benzóico e 200 mg (0,86 mmol) de ácido (±)-cânfor-10-sulfônico em 50 ml de MeOH e 5 ml de THF é agitada por 18 horas. A solução homogênea é interrompida brusca- mente com bicarbonato de sódio aquoso a 10% e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e con- centrada para dar um sólido cristalino branco.

Rf: (EtOAc/hexano 1/2): 0,16

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,315 min MS (ES+): 298 = [M-OH]+; 338 = [M+Na]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,94 (s, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,47-7,36 (m, 5H), 7,05 (br s, NH), 5,24 (s, 2H), 4,75 (s, 2H), 3,92 (s, 3H).

e) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5-formil- benzóico

Uma suspensão de 3,16 g (10 mmols) de éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-5-hidroximetil-benzóico e 8,71 g (100 mmols) de óxido de manganês (IV) é agitada a 55°C por 3 horas. Depois de esfriar a mistura é filtrada com grande fluxo e evaporada para dar um sólido cristalino que é usado na etapa seguinte sem purificação posterior. Rf: (EtOAc/hexano 1/2): 0,47 HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,950 min

MS (ES+): 298 = [M-OH]+; 338 = [M+Na]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 10,09 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,48-7,39 (m, 5H), 7,05 (br s, NH), 5,28 (s, 2H), 3,98 (s, 3H).

f) éster metílico do ácido 3-Benziloxicarbonilamino-5- [1,3]dioxolan-2-il-benzóico

Uma solução de 2,72 g (8,68 mmols) de éster metílico do ácido 3-benziloxicarbonilamino-5-formil-benzóico e 0,58 ml de etileno glicol em 40 ml de tolueno e 40 ml de ciclohexano é aquecida à temperatura de refluxo na presença de 54 mg de ácido (±)-cânfor-10-sulfônico com remoção contínua da água. Depois de a reação ter terminado a mistura é diluída com TBME e lavada com bicarbonato de sódio aquoso a 10%. A fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e evaporada. O produto é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20 -100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 5,040 min MS (ES+): 358 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,05 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,48-7,38 (m, 5H), 6,94 (br s, NH), 5,87 (s, 1H), 5,25 (s, 2H), 4,19-4,05 (m, 4H), 3,93 (s,3H).

g) éster metílico do ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5- [1,3]dioxolan-2-il-benzóico

Uma suspensão de 3,25 g (9,09 mmols) de éster metílico do áci- do 3-benziloxicarbonilamino-5-[1,3]dioxolan-2-il-benzóico, 1,54 ml (18,19 mmols) de brometo de alilaa e 2,51 g (18,19 mmols) de carbonato de potás- sio em 7 ml de DMF é agitada a 50°C por 4 horas. A mistura é diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada três vezes com água e secada em sulfato de sódio. O produto é purificado por cromatografia em sílica-gel (EtOAc/hexanos 1:3, 1:2, 1:1) para dar um óleo amarelo.

Rf: (EtOAc/hexano 1/3): 0,24 HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,950 min MS (ES+): 298 = [M-OH]+; 338 = [M+Na]+

h) ácido 3-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-5-[1,3]dioxolan-2-il- benzóico

Uma solução de 3,22 g (8,1 mmols) de éster metílico do ácido 3- (alil-benziloxicarbonil-amino)-5-[1,3]dioxolan-2-il-benzóico em 15 ml de Me- OH é tratada com 20 ml de hidróxido de sódio aquoso 1 N. Depois de algum tempo a mistura reacional fica homogênea. Depois de 2 horas a mistura é acidificada com HCI 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, secada em sulfato de sódio e evaporada para dar um óleo amare- lado.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μJm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,674 min MS (ES+): 384 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,13 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,40-7,31 (m, 5H), 6,01-5,89 (m, 1H), 5,89 (s, 1H), 5,27-5,18 (m,2H), 5,22 (s, 2H), 4,40-4,34 (m, 2H), 4,20-4,05 (m, 4H).

Bloco de construção A22: Ácido 3-Aliloxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico a) ácido 3-Bromo-5-nitro-benzóico

À solução de 7,92 g (43 mmols) de ácido 3-amino-5-nitro- benzóico em 4 ml de água em um banho de gelo são adicionados 48,8 ml (434 mmols, 10 eq) de HBr aquoso a 48%. Uma solução aquosa saturada de 4,05 g (59 mmols, 1,35 eq) de nitrito de sódio é adicionada durante 10 minu- tos. A solução obtida é adicionada à solução de 9,36 g (65 mmols, 1,5 eq) de brometo de cobre em 48,8 ml (434 mmols, 10 eq) de HBr aquoso a 48% a 70°C. A mistura é aquecida por 45 minutos a 70°C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente éter dietílico é adicionado e a camada orgânica é la- vada com água até ser atingido o pH neutro. Secagem em sulfato de sódio e evaporação do solvente à pressão reduzida dão o produto como um sólido amarelo.

MS (ES-): 245/247 = [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz1 d6-DMSO): 8,65 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,44 (s, 1H).

b) ácido 3-Nitro-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico

A mistura de 3,37 g (13,7 mmòls) de ácido 3-bromo-5-nitro-benzóico, 1,74 g (27,4 mmois, 2 eq) de pó de cobre, 3,18 ml (41 mmois, 3 eq) de 2- pirrolidinona e 1,89 g (13,7 mmois, 1 eq) de carbonato de potássio é agitada a 150°C por 16 horas. Mais 10 ml de 2-pirrolidinona, 1,74 g (27,4 mmois, 2 eq) de pó de cobre e 1,89 g (13,7 mmois, 1 eq) de carbonato de potássio são adicionados e a mistura é novamente agitada vigorosamente por 5,5 horas a 150°C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a reação é dilu- ída com DCM e carbonato de potássio aquoso a 5%. Os sólidos são removi- dos por filtração e a camada aquosa é acidificada com uma solução de sulfa- to ácido de potássio a 10%. Extração com DCM, secagem em sulfato de só- dio, e evaporação do solvente à pressão reduzida dão um pouco de produto. Com o repouso mais produto precipita da camada aquosa, é removido por filtração e secado a vácuo.

MS (LC/MS): 273 = [M+H+Na]+ 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 8,83 (ss 1H), 8,52 (s, 1H), 8,37 (s, 1H). 3,98 (t, 2H), 2,60 (t, 2H), 2,16-2,08 (m, 2H).

c) ácido 3-Amino-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico

À solução de 2,19 g (8,75 mmois) de ácido 3-nitro-5-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-benzóico em 50 ml de MeOH/THF 3/2 é adicionado 0,2 g de Pd/C (10% Engelhard 4505) e a reação é agitada à temperatura ambiente em uma atmosfera de hidrogênio (1 atm) por 18 horas. Depois de filtração através de celite o solvente é evaporado à pressão reduzida para dar o pro- duto.

MS (ES-): 219 = [M-H]' 1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 7,34 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 6,98 (s, 1H). 5,46 (br s, 2H), 3,79 (t, 2H), 2,49 (t, 2H), 2,10-1,99 (m, 2H).

d) ácido 3-Hidróxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1 -il)-benzóico À solução de 1,33 g (6,0 mmols) de ácido 3-amino-5-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-benzóico em 15 ml de água e 0,75 ml (13,3 mmols, 2,2 eq) de sulfúrico concentrado a 0°C é adicionado 0,56 g (8,2 mmols, 1,35 eq) de ni- tro de sódio. Depois da adição de 10 ml de água a reação é aquecida até 90°C. Depois de esfriar até a temperatura ambiente a reação é extraída com EtOAc, a camada orgânica é secada em sulfato de sódio e o solvente é eva- porado à pressão reduzida para dar o produto. MS (ES-): 220 = [M-H]"

1H-RMN (400 MHz, d6-DMSO): 9,86 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 3,83 (t, 2H), 2,51 (t, 2H), 2,10-2,02 (m, 2H).

e) ácido 3-Aliloxi-5-(2-oxo-pirrolidin-1-il)-benzóico À solução de 1,57 g (7,1 mmols) de ácido 3-hidróxi-5-(2-oxo- pirrolidin-1-il)-benzóico em.5 ml DMF são adicionados 1,02 g (21,3 mmols, 3 eq) de hidreto de sódio a 50% em óleo. Depois de cessado o desprendimen- to de gás 2,53 ml (28,4 mmols, 4 eq) de brometo de alilaa são adicionados e a mistura reacional é agitada por 4 dias a 60°C. A reação é diluída com água e extraída com EtOAc. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio e o solvente é evaporado à pressão reduzida. O éster resultante é redissolvido em 40 ml de MeOH e 0,347 g (8,2 mmols, 1,2 eq) de monohidrato de hidró- xido de lítio é adicionado. A reação é agitada à temperatura ambiente por 48 horas. Depois de evaporação de parte do solvente à pressão reduzida a rea- ção é despejada em água e lavada com EtOAc. A camada aquosa é acidifi- cada com sulfato ácido de potássio e extraída com EtOAc. Secagem em sul- fato de sódio e evaporação do solvente à pressão reduzida dá o produto. MS (LC/MS): 284 = [M+H+Na]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,91 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,14-6,05 (m, 1H), 5,49 (d, 1H), 5,35 (d, 1H), 4,65 (d, 2H), 3,95 (t, 2H), 2,69 (t, 2H), 2,26-2,17 (m,2H).

Bloco de construção A23: Ácido 2-(Alil-benziloxicarbonil-amino)-6-metil- isonicotínico

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela descrita para o bloco de construção A3 (etapas e-g) partindo de éster etílico do ácido 2-amino-6-metil-isonicotínico (bloco de construção A17b).

HPLC (Nucleosila C-18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 5,04 min MS (LC / MS1 ES+): 327 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,15 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,44-7,30 (m, 5H), 6,03-5,93 (m, 1H), 5,30 (s, 2H), 5,20 (d,ΊΗ), 5,14 (d, 1H), 4,71 (d, 2H), 2,61 (s, 3H).

Bloco de construção C1: Éster metílico do ácido (S)-3-(3-Benziloxi-fenil)-2- terc-butóxicarbonilamino-propiônico

O bloco de construção aminoácido não natural C1 é preparado, por exemplo, da maneira descrita em Tetrahedron, 2002, 58, 6951-6963, ou J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10125-10138 (p.f.: 80 - 81 °C).

[a]D22: +39,1 ° (c = 1,29, CHCI3).

Rf (DCM/EtOAc = 90/10): 0,69.

MS (ES+): 408 = [M+Na]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,45-7,29 (m, 5H), 7,27 (d, 1H), 7,18 (t, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,87-6,81 (m, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,06 (s, 2H), 4,21-4,14 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,99-2,92 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).

Bloco de construção C2: Éster metílico do ácido (S)-3-(3-Bromo-fenil)-2-terc- butóxicarbonilamino-propiônico

O produto é preparado de maneira análoga ao bloco de constru- ção C1, usando 3-bromo-benzaldeído no lugar de 3-benzilóxi-benzaldeído (p.f.: 60-61 °C).

[a]D22:+50,8° (c = 1,00, CHCI3).

Rf (DCM/EtOAc = 90/10): 0,54.

MS (ES+): 380 = [M+Na]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,44 (s, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,23 (d, 2H), 4,23-4,15 (m, 1H), 3,62 (s, 3H), 3,04-2,98 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 1H), 1,32 (s, 9H).

Bloco de construção C3: Éster metílico do ácido (S)-3-(3-Aliloxi-fenil)-2-terc- butóxicarbonilamino-propiônico a) éster metílico do ácido (S)-2-terc-Butoxicarbonilamino-3-(3- hidróxi-fenil)-propiônico

Uma solução de 5,81 g (15 mmols) do bloco de construção C1 em 150 ml de EtOH é agitada à temperatura ambiente na presença de 1,5 g de Pd/C (10 %) em uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas. O catalisador é removido por filtração, e o filtrado é evaporado para dar o produto na forma de um sólido incolor (p.f.: 61 - 65°C). Rf (DCM/EtOAc = 80/20): 0,34. MS (ES+): 318 = [M+Na]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 9,27 (s, 1H), 7,22 (d, 1H), 7,04 (t, 1H), 6,63- 6,56 (m, 3H), 4,15-4,07 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,91-2,84 (m, 1H), 2,79-2,71 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).

b) éster metílico do ácido (S)-3-(3-Aliloxi-fenil)-2-terc- butóxicarbonilamino-propiônico

A uma solução de 2,34 g (7,5 mmols) de éster metílico do ácido (S)-2-terc-butóxicarbonilamino-3-(3-hidróxi-fenil)-propiônico em 15 ml de acetona 1,25 g (9,75 mmols) de K2CO3 em pó e 0,76 ml (9 mmols) de bro- meto de alilaa são adicionados. A mistura reacional é agitada por 16 horas a 80°C, diluída com 15 ml de água e extraída com DCM (2x15 ml). As cama- das orgânicas combinadas são lavadas com 7,5 ml de hidróxido de sódio 1 M e em seguida 7,5 ml de cloreto de sódio semi-saturado, secadas em sulfa- to de sódio e evaporadas para dar o produto na forma de um sólido incolor (p.f.: 50-51 °C). [oc]D22: +40,9° (c = 1,18, CHCI3).

Rf (DCM/EtOAc = 80/20): 0,70. MS (ES+): 358 = [M+Na]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,25 (d, 1H), 7,17 (t, 1H), 6,83-6,75 (m, 3H), 6,08-5,97 (m, 1H), 5,40-5,34 (m, 1H), 5,26-5,21 (m, 1H), 4,52 (d, 2H), 4,19- 4,12 (m, 1H), 3,61 (s, 3H), 2,98-2,92 (m, 1H), 2,84-2,77 (m, 1H), 1,33 (s, 9H).

Bloco de construção C4: Éster metílico do ácido (S)-3-(3-Alil-fenil)-2-terc- butóxicarbonilamino-propiônico

Uma solução de 4,21 g (11,75 mmols) do bloco de construção C2, 5,58 ml (17,6 mmols) de aliltributila estanho e 1,51 g (35,3 mmols) de cloreto de lítio em 118 ml de Ν,Ν-dimetilacetamida é desgaseificada. Em uma atmosfera de argônio 367 mg (0,59 mmol) de SK-CC02-A são adiciona- dos, e a mistura reacional é aquecida até 100°C por 17 horas. Depois da adição de 41 ml de uma solução saturada de fluoreto de potássio e 0°C, a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e em seguida filtrada e lavada com EtOAc (3 χ 59 ml). As camadas do filtrado são separadas, a fase aquosa é extraída com 179 ml de EtOAc, e as camadas orgânicas combinadas são lavada com água, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (ciclohe- xano/EtOAc 90/10), que dá o produto na forma de um óleo amarelo.

Rf (ciclohexano/EtOAc = 80/20): 0,31.

MS (ES+): 342,1 = [M+Na]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,26 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,06-6,99 (m, 3H), 5,98-5,87 (m, 1H), 5,18-5,00 (m, 2H), 4,18-4,10 (m, 1H), 3,59 (s, 3H), 3,32 (d, 2H), 2,98-2,91 (m, 1H), 2,87-2,79 (m, 1H), 1,32 (s, 9H).

Bloco de construção C5: Éster terc-butílico do ácido ((1S,2R)-1-(3-Alil- benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-2- hidróxi-propil)-carbâmico

a) éster terc-butílico do ácido [(S)-1-(3-Alil-benzil)-3-cloro-2-oxo- propil]-carbâmico

Uma solução de 1,95 g (6,1 mmols) do bloco de construção C4 em 61 ml de THF é resfriada até -78°C, e 1,8 ml (24,4 mmols) de cloroiodo- metano são adicionados. 20,8 ml (30,5 mmols) de uma solução 1,47 M de diisopropila amida de lítio em THF são adicionados em gotas, enquanto a temperatura da mistura reacional é mantida abaixo de -73°C. A mistura rea- cional é agitada por 30 minutos e em seguida cuidadosamente interrompida bruscamente com 9,1 ml (159 mmols) de ácido acético glacial, enquanto a temperatura é mantida abaixo de -65°C. Depois de agitar por 15 minutos a - 78°C, a mistura reacional é deixada esquentar até 0°C, diluída com 92 ml de cloreto de sódio aquoso semi-saturado e extraída com TBME (2 χ 92 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 92 ml de sulfito de sódio 1 M e em seguida com 92 ml de água, secadas em sulfato de sódio e evapo- radas para dar o produto.

Rf (ciclohexano/EtOAc = 80/20): 0,34.

MS (LC / MS): 359,8 = [M+Na]+.

b) éster terc-butílico do ácido [(1S,2S)-1-(3-Alil-benzil)-3-cloro-2- hidróxi-propil]-carbâmico

Uma solução de 471 mg (12,2 mmols) de borohidreto de sódio em 44 ml de EtOH é resfriada até -78°C, e uma solução de 3,2 g (6,1 mmols) de éster terc-butílico do ácido [(S)-1-(3-alil-benzil)-3-cloro-2-oxo-propil]- carbâmico em 90 ml de etanol é adicionada em gotas, enquanto a tempera- tura da mistura reacional é mantida abaixo de -75°C. A mistura reacional é agitada a -78°C por 1 hora e em seguida deixada esquentar até a temperatu- ra ambiente em 17 horas. A -78°C, 31 ml de HCI 1 M são adicionados em gotas. A mistura reacional é deixada esquentar até a temperatura ambiente, o etanol é evaporado, e a solução aquosa residual é extraída com EtOAc (2 χ 61 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com 61 ml de uma solução semi-saturada de cloreto de sódio, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (ciclohe- xano/EtOAc 90/10 a 80/20) e dá o produto na forma de um sólido castanho pálido (p.f.: 123- 126°C).

Rf (ciclohexano/EtOAc = 80/20): 0,19. MS (ES+): 362,2 = [M+HJ\

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,15 (t, 1H), 7,04-6,94 (m, 3H), 6,67 (d, 1H), 5,97-5,87 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 5,09-4,99 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 3H), 3,49- 3,43 (m, 1H), 3,00-2,94 (m, 1H), 2,58-2,52 (m, 1H), 1,28 (s, 9H).

c) éster terc-butílico do ácido [(S)-2-(3-Alil-fenil)-1-(S)-oxiranil- etil]-carbâmico

Uma solução de 3,20 g (10,5 mmols) de éster terc-butílico do ácido [(1S,2S)-1-(3-alil-benzil)-3-cloro-2-hidróxi-propil]-carbâmico em uma mistura de 19 ml de THF, 19 ml de MeOH e 21 ml (21 mmols, 2 eq) de hi- dróxido de sódio aquoso 1 N é agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura reacional é diluída com 80 ml de solução aquosa saturada de cio- reto de amônio e extraída com DCM. A camada orgânica é secada em sulfa- to de sódio e evaporada para dar o produto.

MS (LC / MS): 326 = [M+Na]+.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,27 (d, 1H), 7,12-7,08 (m, 3H), 6,05-5,94 (m, 1H), 5,13 (d, 1H), 5,09 (s, 1H), 4,47 (br s, 1H), 3,71 (br s, 1H), 3,41 (d, 2H), 3,01-2,78 (m, 5H), 1,42 (s, 9H).

d) éster terc-butílico do ácido {(1S,2R)-1-(3-Alil-benzil)-2-hidróxi- 3-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-propil}-carbâmico

Éster terc-butílico do ácido [(S)-2-(3-Alil-fenil)-1-(S)-oxiranil-etil]- carbâmico (2,4 g, 7,04 mmols, 1 eq) é dissolvido em 1-(3-isopropila-fenil)- ciclopropila amina (bloco de construção D1, 5,13 g, 24,2 mmols, 3,44 eq). A mistura reacional é aquecida até 80°C por 15 horas e purificada por croma- tografia em coluna usando éter dietílico/NH3 (25 % em H2O) em uma propor- ção de 200 para 1 para dar o produto.

MS (ES+): 479 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 20-100% de MeCN) tempo de retenção: 5,11 mi- nutos.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,28-7,03 (m, 8H), 6,03-5,92 (m, 1H), 5,13-5,02 (m, 2H), 4,52 (d, 1H), 3,80-3,68 (m, 1H), 3,40-3,34 (m, 3H), 3,02-2,77 (m, 3H), 2,72 (d„2H), 1,33 (s, 9H), 1,26 (d, 6H), 1,03-0,90 (m, 4H).

e) éster terc-butílico do ácido ((1S,2R)-1-(3-Alil-benzil)-3- {benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-2-hidróxi-propil)- carbâmico

Éster terc-butílico do ácido {(1S,2R)-1-(3-Alil-benzil)-2-hidróxi-3- [1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-propil}-carbâmico (2,7 g, 5,08 mmols, 1 eq) é dissolvido em DCM (25 ml). Na2CO3 aquoso saturado é adi- cionado, seguido de CbzCI (50% em tolueno, 2,04 ml, 6,1 mmols, 1,2 eq). A mistura reacional é agitada por 2 horas à temperatura ambiente e em segui- da diluída com água (80 ml) e DCM (160 ml). A camada orgânica é lavada com água e em seguida com salmoura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em coluna usando EtOAc/hexano em uma proporção de 1 para 4 para dar o produto. MS (ES+): 613 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 µm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 7,41 minutos.

Bloco de construção C6: Éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-Aliloxi- benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropil]-amino}-2-hidróxi- propil)-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C3 e 1-(3-terc-butil-fenil)-ciclopropila amina (bloco de construção D2).

MS (ES+): 643 = [M+Hf.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μπι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 7,32 minutos.

Bloco de construção C7: Éster terc-butílico do ácido ((1S, 2R)-1-(3-Aliloxi- benzil)-3-{benziloxicarbonil-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]-amino}-2- hidróxi-propil)-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C3. MS (ES+): 629 = [M+H]+.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção: 7,23 minutos.

Bloco de construção C8: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Alil-fenil)-3- terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butilH1-(4-terc carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C4 e 1 -(4-terc-butil-pirid-2-il)-ciclopropila amina (bloco de construção D3).

Rf (hexano/EtOAc = 3/2): 0,45.

MS (LC / MS, ES+): 628 = [M+H]+.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 40-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 3,36 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,39 (br s, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,4-7,0 (m, 11H), 6,92 (br s, 1H), 6,03-5,90 (m, 1H), 5,15-5,05 (m, 4H), 4,74 (d, 1H), 3,9-3,75 (m, 2Η), 3,4-3,3 (m, 2Η), 3,1-2,85 (m, 2Η), 1,6-1,2 (m, 4Η, 1,35 (s, 9Η), 1,32/1,26 (s, 9Η).

Bloco de construção C9: Éster metílico do ácido (S)-3-(3-Aliloxi-4-flúor-fenil)- 2-terc-butóxicarbonilamino-propiônico

a) éster metílico do ácido 4-Fluor-3-hidróxi-benzóico

Ácido 4-Fluor-3-hidróxi-benzóico (24,7g, 112,8mmols) é dissolvi- do em metanol (300ml) e resfriado até 0°C. Cloreto de tionila (15ml) é adi- cionado em gotas e a mistura é em seguida aquecida a 70°C por 60 minutos. A mistura reacional é concentrada a vácuo, recuperada em EtOAc e lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio seguida de salmoura satura- da. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada à pressão reduzida para dar o composto do título como um sólido branco. HPLC/MS (SunFire C18 20x4,6mm, 3,5 pm, fase reversa; temperatura da coluna 40°C, 3ml/min, 05-100% de MeCN contentendo 0,1% de ácido trifluo- racético (4 min) tempo de retenção: 2,34 min MS (LC / MS, ES+): 171 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 10,40 (s, 1H), 7,65 (dd, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,35 (m, 1H), 3,80 (s,3H).

b) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-4-flúor-benzóico

Éster metílico do ácido 4-Fluor-3-hidróxi-benzóico (26,3g, 154,5 mmols) é dissolvido em acetona (300 ml). Carbonato de potássio (42,7 g, 305,8 mmols) é adicionado, seguido 5 minutos depois da adição de brometo de alilaa (20ml, 229mmols). A mistura reacional é agitada por uma noite à temperatura ambiente, concentrada a vácuo e em seguida diluída com éter e água. A camada orgânica é lavada com salmoura saturada, secada em sul- fato de sódio, filtrada e concentrada para dar o produto como um óleo inco- lor.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,67 (dd, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,40 (dd, 1H), 6,1-6,0 (m, 1H), 5,45-5,30 (m, 2H), 4,72 (d, 2H), 3,85 (s, 3H).

c) (3-Aliloxi-4-flúor-fenil)-metanol

Éster metílico do ácido 3-Aliloxi-4-flúor-benzóico (5,Og, 23,5 mmols) é dissolvido em THF em uma atmosfera de argônio. Uma solução de hídreto misto de lítio e alumínio (17,7 ml, 1M em THF, 17,7 mmols) é adicio- nada à temperatura ambiente, e a mistura reacional é agitada à temperatura ambiente por 55 minutos, interrompida bruscamente pela adição em gotas de água, e em seguida sulfato de sódio sólido é adicionado. A suspensão resultante é filtrada através de celite e a torta de filtrado é lavada com meta- nol. O filtrado é absorvido em sílica e purificado por cromatografia em sílica (EtOAc) para dar o produto como um óleo incolor.

HPLC/MS (SunFire C18 20x4,6mm, 3,5 μητι, fase reversa; temperatura da coluna 40°C, 3ml/min, 05-100% de MeCN contendo 0,1% de ácido trifluora- cético (4 min) tempo de retenção: 2,52 min MS (LC / MS, ES+): 205 = [M+Na]+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,15 (dd, 1H), 7,10 (dd, 1H), 6,87 (m, 1H), 6,1-6,0 (m, 1H), 5,45-5,30 (m, 2H), 4,60 (d, 2H), 4,42 (s, 2H).

d) 2-Aliloxi-4-clorometil-1 -flúor-benzeno

Uma solução de (3-alilóxi-4-flúor-fenil)-metanol (3,76 g, 20,7 mmols) em cloreto de tionila (3,04 ml, 41,3 mmols) é misturada a 0°C e em seguida agitada à temperatura ambiente por 2,5 horas. O excesso de cloreto de tionila é evaporado, o resíduo é diluído com DCM e carbonato de sódio aquoso 1 M. As camadas são separadas, a fase aquosa é extraída com DCM, as camadas orgânicas combinadas,são secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica-gel (hexa- no/Et20 95/5) para dar o produto como um óleo amarelado. Rf (hexano/EtzO = 80/20): 0,54.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,25 (dd, 1H), 7,20 (dd, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,09-5,99 (m, 1H), 5,41 (dd, 1H), 5,28 (dd, 1H), 4,71 (s, 2H), 4,65-4,63 (m, 2H).

e) éster dietílico do ácido 2-Acetilamino-2-(3-alilóxi-4-flúor- benzil)-malônico

Sódio metálico (324 mg, 14,0 mmols) é lentamente dissolvido em EtOH (18 ml). A esta solução são adicionados éster dietílico do ácido 2- acetilamino-malônico (3,45 g, 15,4 mmols) e uma solução de 2-alilóxi-4- clorometil-1-flúor-benzeno (2,81 g, 14,0 mmols) em EtOH. A mistura é aque- cida a 85°C por 18 horas. O solvente é removido à pressão reduzida e o re- síduo é dissolvido em DCM/EtOH (80:20) e lavado com água. Depois de re- tro-lavagem da camada aquosa com DCM/EtOH (80:20) as camadas orgâni- cas combinadas são secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo cristaliza com o repouso e é lavado com hexano (3x) para dar o produto as cristais incolores.

p.f.: 53 - 57°C

Rf (DCM/MeOH = 99/1): 0,21.

MS (ES+): 382 = [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 8,13 (s, 1H), 7,08 (dd, 1H), 6,67 (dd, 1H), 6,55-6,51 (m, 1H), 6,08-5,99 (m, 1H), 5,36 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 4,57 (d, 2H), 4,12 (q, 4H), 3,36 (s, 2H), 1,95 (s, 3H), 1,16 (t, 6H).

f) sal sódico de éster monoetílico do ácido 2-Acetilamino-2-(3- alilóxi-4-flúor-benzil)-malônico

A uma solução de éster dietílico do ácido 2-acetilamino-2-(3- alilóxi-4-flúor-benzil)-malônico (5,15 g, 13,5 mmols) em EtOH (65 ml) é adi- cionado a 0°C hidróxido de sódio 1 N (18 ml, 18 mmols) e a mistura é agita- da à temperatura ambiente por 5 horas. O solvente é evaporado e o resíduo é usado na etapa seguinte sem purificação posterior.

Rf (DCM/MeOH/NH3 = £0/18/2): 0,27

MS (ES+): 354 = [M+H]+, 310 = [M-Ac]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 6,92 (dd, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,59- 6,55 (m, 1H), 6,07-5,97 (m, 1H), 5,39 (dd, 1H), 5,27 (dd, 1H), 4,49 (d, 2H), 4,20 (t, 2H), 3,53 (q, 2H), 3,20 (br s, 1H), 1,97 (s, 3H), 1,26 (t, 3H).

g) éster etílico do ácido 2-Acetilamino-3-(3-alilóxi-4-flúor-fenil)- propiônico

Uma solução de sal sódico de éster monoetílico do ácido 2- acetilamino-2-(3-alilóxi-4-flúor-benzil)-malônico (5,46 g,13,3 mmols) em 53 ml de dioxano é aquecida a 120°C por 1,5 hora. A mistura reacional é diluída com 78 ml de DCM e 78 ml de água, as camadas são separadas e a fase aquosa é extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas são lava- das com salmoura saturada, secadas em sulfato de sódio e evaporadas. O resíduo é precipitado de ciclohexano e purificado por cromatografia em síli- ca-gel (ciclohexano/EtOAc 95/5), que dá o produto como um resíduo incolor que solidifica com o repouso. P.f.: 73 - 76°C Rf (DCM/MeOH = 98/2): 0,27.

MS (ES+): 310 = [M+H]+, 236 = [M-CO2Et]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,07 (dd, 1H), 7,01 (dd, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,38 (dd, 1H), 5,25 (dd, 1H), 4,58 (d, 2H), 4,43-4,37 (m, 1H), 4,03 (q, 2H), 2,93 (dd, 1H), 2,82 (dd, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,11 (t, 3H). h) éster metílico do ácido (S)-3-(3-Aliloxi-4-flúor-fenil)-2-terc- butóxicarbonilamino-propiônico

O composto do título é obtido por uma seqüência de reações análoga àquela para o bloco de construção C13 (etapas c-e), partindo de éster etílico do ácido 2-acetilamino-3-(3-alilóxi-4-flúor-fenil)-propiônico. p.f.: 65 - 70°C

Rf (ciclohexano/EtOAc = 70/30): 0,41. MS (ES+): 376 = [M+Na]+, 254 = [M-Boc+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,25 (d, 1H), 7,09-7,03 (m, 2H), 6,78-6,74 (m, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,39 (dd, 1H), 5,26 (dd, 1H), 4,59 (d, 2H), 4,19-4,13 (m, 1H), 3,60 (s, 3H), 2,95 (dd, 1H), 2,78 (dd, 1H), 1,31 (s, 9H).

Bloco de construção C10: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Aliloxi-4- flúor-fenil)-3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(2-terc-butil-fenil)- ciclopropil]-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo de éster metílico do ácido (S)- 3-(3-alilóxi-4-flúor-fenil)-2-terc-butóxicarbonilamino-propiônico (C9) e 1-(3- terc-butil-fenil)-ciclopropila amina (D2). Rf (ciclohexano/EtOAc = 80/20): 0,20. MS (ES+): 661 = [M+H]+.

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6, 120 °C): 7,29-7,20 (m, 5H), 7,15-7,11 (m, 3H), 6,99-6,94 (m, 2H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,76-6,72 (m, 1H), 6,15-6,09 (m, 1H), 6,08-5,98 (m, 1H), 5,37 (dd, 1H), 5,23 (dd, 1H), 5,07 (q, 1H), 4,63 (d, 1H), 4,56 (d, 2H), 3,83-3,77 (m, 1H), 3,68 (dd, 1H), 3,59-3,52 (m, TH), 3,19 (dd, 1H), 2,96 (d, 1H), 2,53 (dd, 1H), 1,79-1,74 (m, 1H), 1,55-1,42 (m, 1H), 1,32- 1,17 (m,2H), 1,26 (s,9H), 1,22 (s,9H), 1,10-1,04 (m, 1H). Bloco de construção C11: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Aliloxi-fenil)- 3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-isopropila -piridin-2-il)- ciclopropil]-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C3 e 1-(4-isopropila -piridin-2-il)-ciclopropila amina (bloco de construção D4). Rf (hexano/EtOAc = 1/1): 0,37.

MS (LC / MS, ES+): 630 = [M+H]+.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 3,41 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,42 (br s, 1H), 7,36-7,08 (m, 8H), 6,91-6,77 (m, 4H), 6,14-6,03 (m, 1H), 5,43 (d, 1H), 5,30 (d, 1H), 5,15-5,06 (m, 2H), 4,57- 4,49 (m, 2H), 3,87 (s, br, 1H), 3,08-2,8 (m, 3H), 1,55-1,15 (m, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,29 (d, 3H), 1,21 (d, 3H).

Bloco de construção C12: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Alil-fenil)-3- terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1 -(4-isopropila -piridin-2-il)- ciclopropil]-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C4 e 1-(4-isopropila -pirid-2-il)-ciclopropila amina (bloco de construção D4). Rf (hexano/EtOAc = 3/2): 0,41.

MS (LC / MS, ES+): 614 = [M+H]+.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 40-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 3,24 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,37 (br s, 1H), 7,36 -7,0 (m, 11H), 6,77 (br s, 1H), 6,02-5,90 (m, 1H), 5,15-5,05 (m, 4H), 4,74 (s, br, 1H), 3,9-3,75 (m, 2H), 3,4-3,3 (m, 2H), 3,1-2,75 (m, 3H), 1,6-1,2 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,27 (d, 3H), 1,22 (d, 3H).

Bloco de construção C13: Éster metílico do ácido (S)-3-(3-Aliloxi-5-flúor- fenil)-2-terc-butóxicarbonilamino-propiônico a) 3-Aliloxi-5-flúor-benzaldeído

Uma solução de 14,78 g (64 mmols) de 1-alilóxi-3-bromo-5-flúor- benzeno (CAS 477956-04-0) em 500 ml de THF é resfriada até -85°C. Butila lítio (40 ml, solução 1,6 M em hexano) é adicionado em gotas em 5 minutos. Depois de 5 minutos uma solução de 10 ml (128 mmols) de DMF em 20 ml de THF é adicionada em gotas (T < -65°C). Depois da adição a mistura é agitada por 5 minutos e em seguida despejada em uma mistura agitada de 75 ml de ácido clorídrico aquoso 2 N e gelo. A mistura é extraída com TBME. A fase orgânica é lavada abundantemente com água e concentrada. O alde- ído bruto é usado sem purificação na etapa seguinte. Rf: (hexano/EtOAc 6:1): 0,48

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 9,94 (s, 1H), 7,25-7,18 (m, 2H), 6,95-6,90 (m, 1H), 6,13-6,02 (m, 1H), 5,50-5,34 (m, 2H), 4,64-4,61 (m, 2H).

b) 4-[1-(3-Aliloxi-5-flúor-fenil)-met-(Z)-ilideno]-2-metil-4H-oxazol- 5-ona

Uma mistura de 3-alilóxi-5-flúor-benzaldeído bruto (64 mmols), 7,49 g (64 mmols) de ácido acético, 5,25 g (64 mmols) de acetato de sódio e 32,6 g (320 mmols) de anidrido acético é aquecida a 100°C por 3,5 horas. Depois de esfriar até 70°C a mistura é despejada em uma mistura de água, EtOH e gelo e agitada vigorosamente por 0,5 hora. O sólido é removido por filtração, lavado com água e hexano e secado a vácuo para produzir um pó amarelo.

Rf: (hexano/EtOAc 6:1): 0,44 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,54 (d, 1H), 7,43 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,77-6,74 (m, 1H), 6,13-6,03 (m, 1H), 5,52-5,35 (m, 2H), 4,62-4,60 (m, 2H), 2,45 (s, 3H).

c) éster metílico do ácido 2-Acetilamino-3-(3-alilóxi-5-flúor-fenil)- propiônico

A uma solução de 14,7 g (56,3 mmols) de 4-[1-(3-alilóxi-5-flúor- fenil)-met-(Z)-ilideno]-2-metil-4H-oxazol-5-ona em 500 ml de MeOH são adi- cionados 1 g de aparas de magnésio. A mistura é aquecida até 40°C e de- pois de um período de indução uma reação exotérmica tem início. Depois de magnésio ter sido consumido mais aparas são adicionadas aos poucos a uma taxa tal que a temperatura de 40 - 45°C é mantida. A quantidade total de magnésio adicionado é de 4,5 g (187 mmols). A mistura reacional é des- pejada em uma mistura de 200 ml de ácido clorídrico aquoso 2 N e gelo e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água e bicarbonato de sódio aquoso a 5%, secada em sulfato de sódio e purificada por cromatogra- fia em sílica-gel (hexano/EtOAc 1:1, 1:2) seguida de cristalização a partir de EtOAc/hexano, para dar cristais incolores.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 2,137 minutos.

MS (ES+): 296 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 6,55 (d, 1H), 6,49 (s, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,12-6,00 (m, 1H), 5,95 (br d, NH), 4,55(q, 1H), 4,53 (d, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,16-3,05 (m, 2H), 2,05 (s, 3H).

d) ácido (S)-3-(3-Aliloxi-5-flúor-fenil)-2-terc-butóxicarbonilamino- propiônico

A solução de 5,42 g de éster metílico do ácido 2-acetilamino-3- (3-alilóxi-5-flúor-fenil)-propiônico racêmico em 2,4 ml tolueno é adicionada a 40 ml de tampão fosfato pH 7,5. «Esta mistura é tratada com 300 μΙ de Alca- Iase Typ DX (Lot:PMN0466) em condições de pH estático ("pH-stat"). Quando a conversão atinge 48% a mistura reacional é lavada com DCM [o éster metílico do ácido (R)-3-(3-alilóxi-5-flúor-fenil)-2-terc- butóxicarbonilamino-propiônico pode ser isolado dos extratos orgânicos]. A fase aquosa é ajustada em pH 8 e cloreto de cobalto (II) é adicionado até uma concentração final de 0,1 mM. Depois da adição de 400 mg de Acylase Amano (Lot: ACV12502) a mistura é agitada à temperatura ambiente. Quan- do a conversão está completa 70 ml de THF e 2,53 g (18,35mmols) de car- bonato de sódio são adicionados. A 0°C 3,0 g (18,35mmols) dicarbonato de di-terc-butila são adicionados e a reação é agitada à temperatura ambiente por 5 horas. O solvente orgânico é evaporado à pressão reduzida e a fase aquosa remanescente é acidificada até pH 3 e extraída com EtOAC. As ca- madas orgânicas combinadas são secadas em sulfato de magnésio e o sol- vente é evaporado à pressão reduzida para dar o produto amarelo. 1H-RMN (CDCI3): 6,50-6,54 (m, 3H), 5,97-6,06 (m, 1H), 5,39 (m, 1H), 5,28 (m, 1H), 4,99 (d, 1H), 4,49 (dt, 2H), 2,99-3,19 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

e) éster metílico do ácido (S)-3-(3-Aliloxi-5-flúor-fenil)-2-terc- butóxicarbonilamino-propiônico

A uma solução de éster metílico do ácido (S)-3-(3-alilóxi-5-flúor- fenil)-2-terc-butóxicarbonilamino-propiônico em metanol é lentamente adicio- nada uma solução de diazometano em éter dietílico até conversão completa. O excesso de diazometano é destruído pela adição de ácido acético concen- trado (100 μΙ) e a mistura reacional é então concentrada à pressão reduzida. O resíduo é dissolvido em DCM e lavada com água. A camada orgânica é secada em sulfato de magnésio e o solvente é evaporado para dar o produto como um óleo incolor.

1H-RMN (CDCI3): 6,42-6,54 (m, 3H), 5,98-6,07 (m, 1H), 5,41 (dq, 1H), 5,30 (dq, 1H), 5,0 (d, 1H), 4,57(q, 1H), 4,49 (dt, 2H), 3,68 (s, 3H), 2,97-3,1 (m, 2H), 1,43 (s, 9H).

HPLC (Chiralpak AS-H 1205, 250x4,6 mm, 5 μΙ, hexano/isopropanol 95/5, 1 ml/min) tempo de retenção: 10,75 min, >99,9% e.e. (tempo de retenção do enantiômero (Fl)-: 8,48min)

Bloco de construção C14: Éster terc-butílico do ácido {(1S,2R)-1-(3-Aliloxi-5- flúor-benzil)-2-hidróxi-3-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amino]-propil}- carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo de éster terc-butílico do ácido {(1 S,2R)-1 -(3-alilóxi-5-flúor-benzil)-2-hidróxi-3-[1 -(3-isopropila-fenil)- ciclopropila amino]-propil}-carbâmico (bloco de construção C13) e 1-(3- isopropila-fenil)-ciclopropila amina (bloco de construção D1).

Rf: (hexano/EtOAc 1:1): 0,5

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)): 3,256 min MS (ES+): 513 = [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz1 CDCI3): 7,23-7,06 (m, 4Η), 6,60-6,45 (m, 4Η), 6,13-5,95 (m, 1Η), 5,43-5,25 (m, 2Η), 4,51-4,44 (m, 3Η), 3,76-3,68 (m, 1Η), 3,57-3,45 (m, 1Η), 3,37-3,30 (m, 1Η), 2,98-2,64 (m, 4Η), 1,30 (s, 9Η), 1,23 (d, 6H), 1,1- 0,87 (m,4H).

Bloco de construção C16: Éster terc-butílico do ácido [(1S,2R)-3-[1-(4-terc- Butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-2-hidróxi-1 -(3-hidróxi-benzil)-propil]- carbâmico

a) éster terc-butílico do ácido {(1S,2R)-1-(3-Benziloxi-benzil)-3- [1-(4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-2-hidróxi-propil}-carbâmico

Uma solução de 5,53 g (15 mmols) de éster terc-butílico do áci- do [(S)-2-(3-benzilóxi-fenil)-1-(S)-oxiranil-etil]-carbâmico (J. Med. Chem. 1996, 39, 1991) e 3,42 g (18 mmols) de 1-(4-terc-butil-pirid-2-il)-ciclopropila amina (bloco de construção D4) em 70 ml de EtOH é agitada a 50°C por 60 horas. A mistura é evaporada e cromatografada em sílica-gel (EtO-

Ac/hexanos 1:8, 1:5, 1:3, 1:1, 2:1).

Rf: (DCM/MeOH/25% NH3 aq 90/9/1): 0,45

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min): 3,323 min

MS (ES+): 560 = [M+H]+ 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,44 (d, 1H), 7,50-7,10 (m, 8H), 6,91-6,83 (m, 3H), 5,07 (s, 2H), 4,64 (d, 1H), 4,88-4,80 (m, 1H), 4,54-4,48 (m, 1H), 3,01- 2,75 (m, 4H), 1,36 (br s, 9H), 1,32 (s, 9H), 1,28-1,18 (m, 4H).

b) éster terc-butílico do ácido [(1S,2R)-3-[1-(4-terc-Butil-piridin-2- il)-ciclopropila amino]-2-hidróxi-1-(3-hidróxi-benzil)-propil]-carbâmico

Uma solução de 4,9 g (8,75 mmols) de éster terc-butílico do áci- do {(1 S,2R)-1 -(3-benzilóxí-benzil)-3-[1 -(4-terc-butil-piridin-2-il)-ciclopropila amino]-2-hidróxi-propil}-carbâmico em 50 ml de EtOH é hidrogenada na pre- sença de 0,49 g de Pd-C 10% (Engelhardt 4505) por 12 horas. A mistura é filtrada com grande fluxo e purificada por cromatografia em sílica-gel usando um gradiente de DCM com 2-10% de 9/1 MeOH/25% NH3 aquoso.

Rf: (DCM/MeOH/25% NH3 aq 90/9/1): 0,23

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30 -100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min): 2,394 min MS (ES+): 470 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,44 (d, 1H), 7,20-7,11 (m, 3H), 6,80-6,70 (m, 3H), 4,74 (d, 1H), 3,89-3,80 (m, 1H), 3,57-3,50 (m, 1H), 2,95-2,73 (m, 4H), 1,35 (br s, 9H), 1,30 (s, 9H), 1,28-1,18 (m, 4H).

Bloco de construção C17: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-3-terc- Butoxicarbonilamino-2-hidróxi-4-(3-hidróxi-fenil)-butil]-[1-(3-isopropila-fenil)- ciclopropil]-carbâmico

Em uma atmosfera de nitrogênio uma solução de 0,70 g (1,11 mmols) de éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-alilóxi-fenil)-3-terc- butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropil]- carbâmico (bloco de construção C7) e 12 mg (0,01 mmols) de Pd(PPh3)4 em 7 ml de MeOH é agitada por 2,5 horas na presença de 461 mg (3,34 mmols) de carbonato de potássio.

A mistura é interrompida bruscamente com 5 ml de ácido clorí- drico aquoso 1 N e extraída com EtOAc. A fase orgânica é lavada com água, concentrada e cromatografada em sílica-gel (EtOAc/hexano 1:2) Rf: (hexano/EtOAc = 1/1): 0,60

HPLC (Nucleosila C18-HD, 4x70 mm, 3 mm, 40-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)): 5,66 min

MS(ES) MH+ = 589

Bloco de construção C18: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Aliloxi-fenil)- 3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(4-terc-butil-piridin-2-il)- ciclopropil]-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C4 e 1 -(4-terc-butil-pirid-2-il)-ciclopropila amina (bloco de construção D3). Rf (hexano/EtOAc = 3/2): 0,38.

MS (LC / MS, ES+): 644 = [M+H]+.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 3,52 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 8,38 (brs, 1H), 7,4 -6,77 (m, 12H), 6,12-6,00 (m, 1 Η), 5,43 (d, 1 Η), 5,30 (d, 1Η), 5,15-5,05 (m, 2H), 4,78 (s, br, 1H), 4,55-4,45 (m, 2H), 3,95-3,75 (m, 2H), 3,1-2,85 (m, 2H), 1,5-1,2 (m, 4H), 1,35 (s, 9H), 1,32/1,26 (s, 9H).

Bloco de construção C19: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Aliloxi-fenil)- 3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-{1-[5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol- 3-il]-ciclopropil}-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C3 e 1-[5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropila amina (bloco de construção D5).

MS(ES+): 648 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 6,95 min Bloco de construção C20: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Aliloxi-fenil)- 3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-(2-fenil-ciclopropil)-carbâmico

O produto é obtido como uma mistura de dois diastereômeros por uma seqüência de reações análoga àquela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C3 e da trans-2-fenil-ciclopropila amina racêmica comercialmente disponível.

MS(ES+): 587 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 6,62 min Bloco de construção C21: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Aliloxi-fenil)- 3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1 -(3-propila -isoxazol-5-il)- ciclopropil]-carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C3 e 1-(3-propila -isoxazol-5-il)-ciclopropila amina (bloco de construção D6).

MS(ES+): 620 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 6,52 min Bloco de construção C22: Éster benzílico do ácido [(2R,3S)-4-(3-Aliloxi-fenil)- 3-terc-butóxicarbonilamino-2-hidróxi-butil]-[1-(3-bromo-fenil)-ciclopropil]- carbâmico

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção C5, partindo do bloco de construção C3 e 1-(3-bromo-fenil)-ciclopropila amina. Esta última é obtida seguindo um pro- cedimento publicado (W02006074940).

MS(ES+): 667 e 665 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 7,40-7,03 (m, 9H), 7,01-6,89 (m, 1H), 6,82- 6,70 (m, 3H), 6,10-5,99 (m, 1H), 5,42-5,22 (m, 2H), 5,15 (s, 2H), 4,65-4,55 (s, 1H), 4,50 (d, 2H), 3,82-3,40 (m, 4H), 3,00-2,80 (m, 2H), 1,50-1,08 (m, 4H), 1,29 (s, 9H).

Bloco de construção D1: 1-(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amina

a) 3-lsopropila -benzonitrila

1-Bromo-3-isopropila benzeno (200 g, 954 mmols, 1 eq) é dis- solvido em 1 I de 1-metil-2-pirrolidona. Cianeto de zinco (114 g, 954 mmols, 1 eq) e Pd(PPh3)4 (28,7 g, 24,8 mmols, 0,03 eq) são adicionados em uma atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional é aquecida até 125°C, agitada a esta temperatura por 150 minutos, e em seguida resfriada até a temperatura ambiente e filtrada através de Hyflo Super Gel, e o filtrado é diluído com H2O e EtOAc. A camada orgânica é lavada com água, solução de HCI 1 N e sal- moura, secada em sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo é puri- ficado por cromatografia em coluna usando DCM/hexano em uma proporção de 1 para 3 para dar o produto.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (3 min)) tempo de retenção: 5,06 minutos.

1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,57 (s, 1H), 7,53-7,48 (m, 2H), 7,43 (t, 1H), 3,01-2,92 (m, 1H), 1,29 (d, 6H).

b) 1 -(3-isopropila-fenil)-ciclopropila amina 3-lsopropila -benzonitrila (42 g, 286 mmols, 1 eq) é dissolvida em 670 ml de éter dietílico em uma atmosfera de argônio. Isopropóxido de titânio (IV) (90,4 g, 315 mmols, 1,1 eq) é adicionado. A mistura reacional é resfriada até -70°C, e EtMgBr (3 M em éter dietílico, 210 ml, 630 mmols, 2,2 eq) é adicionado em 60 minutos. A mistura reacional é aquecida até 10°C, e BF3*Et20 (48 %, 169 g, 573 mmols, 2 eq) é adicionado a esta temperatura. Depois de 1 hora, a mistura reacional é interrompida bruscamente com 400 ml de HCl 1 N, basificada até pH 10 usando NaOH 2 N em H2O e filtrada através de Hyflo Super Gel. A camada orgânica é secada em sulfato de só- dio, filtrada e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em co- luna usando DCM/MeOH em uma proporção de 19 para 1 para dar o produ- to.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (3 min)) tempo de retenção: 2,80 minutos.

1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,32-7,28 (t, 1H), 7,23 (s, 1H), 7,19-7,10 (m, 2H), 3,01-2,90 (m, 1H), 1,96 (s, 2H), 1,33 (d, 6H), 1,12-1,09 (m, 2H), 1,09-1,02 (m, 2H).

Bloco de construção D2: 1-(3-terc-Butil-fenil)-ciclopropila amina

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção D1, partindo de 1-Bromo-3-terc-butil- benzeno.

Rf (ciclohexano/EtOAc = 50/50): 0,19.

MS (LC / MS): 190,1 = [M+H]+. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 7,40-7,38 (m, 1H), 7,27-7,26 (m, 2H), 7,15-7,12 (m, 1H), 1,91 (br s, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,09-1,05 (m, 2H), 1,03-0,99 (m, 2H). Bloco de construção D3:1 -(4-terc-Butil-pirid-2-il)-ciclopropila amina

O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção D1, partindo de 4-terc-butil-piridina-2- carbonitrila. O material de partida pode ser preparado seguindo procedimen- tos publicados (Z. R. Bell et al., Polyhedron, 20(15-16), 2045-2053, 2001). MS (LC / MS, ES+): 191 = [M+H]+.

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μπι, 10-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção: 2,35 minutos. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 8,43 (d, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,10 (dd, 1H), 2,13 (br s, 2H), 1,41-1,27 (m, 2H), 1,35 (s, 9H), 1,16-1,13 (m, 2H).

Bloco de construção D4: 1-(4-lsopropila -piridin-2-il)-ciclopropila amina O produto é obtido por uma seqüência de reações análoga à- quela para o bloco de construção D3, partindo de 4-isopropila -piridina-2- carbonitrila. O material de partida pode ser preparado seguindo procedimen- tos publicados (W02006074950).

Rf: (DCM/MeOH/NH3 = 90/9/1): 0,55

MS (LC/MS): 177 = [M+H]+

1H-RMN (400 MHz1 DMSO- d6): 8,23 (d, 1H), 7,61 (d, 1H), 6,95 (dd, 1H), 2,19-2,80 (m, 1H), 1,21 (d, 6H), 1,17 (q, 2H), 0,91 (q, 2H).

Bloco de construção D5: 1-[5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropila amina

a) éster etílico do ácido (Z)-2-Hidróxi-6,6-dimetil-4-oxo-hept-2- enóico

A uma solução gelada de etanolato de sódio (128,5 g, 1,79 mol) em EtOH (2500 ml) em uma atmosfera de nitrogênio é adicionada 4,4- dimetil-pentan-2-ona (195,0 g, 1,71 mol). Meia hora depois, éster dietílico do ácido oxálico (231,5 g, 1,71 mol) é adicionado. Depois de ser agitada à tem- peratura ambiente por 24 horas, a mistura reacional é diluída com água, e acidificada até pH 2,0 com ácido clorídrico aquoso 6 Ν. A mistura é contraída até cerca de 1 I e extraída com DCM. Os extratos combinados são lavados com salmoura, secados em sulfato de sódio, e concentrados a vácuo para dar o produto como um líquido castanho.

MS (LC/MS): 215 = [M+H]+

1H-RMN (300 MHz, CDCI3): 6,32 (s, 1H), 4,35 (q, 2H), 2,33 (s, 2H), 1,60 (t, 3H), 1,04 (s, 9H).

b) ácido 5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-carboxílico

A uma solução de éster etílico do ácido (Z)-2-hidróxi-6,6-dimetil- 4-oxo-hept-2-enóico (298,5 g, 1,39 mol) em EtOH (1600 ml) é adicionado cloridrato de hidroxilamina (106,5 g, 1,53 mol) e a solução resultante é agita- da à temperatura ambiente por 24 horas. Hidróxido de sódio aquoso 2 N (1740 ml, 3,48 mois) é adicionado à reação e a solução resultante é agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura reacional é acidificada com ácido clorídrico aquoso 6 N, concentrada até cerca de 3 I, e extraída com EtOAc (2000 ml). As camadas orgânicas combinadas são lavadas com sal- moura, secadas em sulfato de magnésio e concentradas. O sólido resultante é lavado com éter e secado para dar o produto.

1H-RMN (300 MHz1 DMSO- d6): 6,61 (s, 1H), 2,72 (s, 2H), 0,94 (s, 9H).

c) terc-butilamida do ácido 5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3- carboxílico

A uma solução de ácido 5-(2,2-dimetil-propil)-isoxazol-3- carboxílico (125,4 g, 0,685 mol) em THF (1500 ml) e MeCN (1500 ml) é adi- cionado HOBT (101,75 g, 0,753 mol) e EDCI (144,3 g, 0,753 mol). Depois de agitada por 30 minutos, terc-butila amina (86,7 ml, 0,821 mol) é adicionada em gotas em uma atmosfera de nitrogênio e em seguida a reação é agitada à temperatura ambiente for 1,5 hora. Os solventes são evaporados à pres- são reduzida e o resíduo é recuperado em DCM (2000 ml). A mistura é lava- da com bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 ml x 2), a camada orgâ- nica é secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (DCM) para dar o produto como um sólido branco. MS (LC/MS): 239 = [M+H]+

d) 5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-carbonitrila

Uma mistura de terc-butilamida do ácido 5-(2,2-dimetil-propil)- isoxazol-3-carboxílico (58,0 g, 0,243 mol) e oxicloreto de fósforo (III) (156 ml, 1,70 mois) é aquecida em uma atmosfera de nitrogênio à temperatura de refluxo por 2 horas. A mistura reacional é resfriada até a temperatura ambi- ente e concentrada para remover o excesso de oxicloreto de fósforo (III). O resíduo é diluído com DCM (2000 ml) e lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (500 ml x 2). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo é purificado por cro- matografia em sílica (DCM/hexanos 1/1) para dar o composto desejado co- mo um líquido amarelo.

1H-RMN (300 MHz, CDCl3): 6,36 (s, 1H), 2,74 (s, 2H), 1,00 (s, 9H).

e) 1 -[5-(2,2-Dimetil-propil)-isoxazol-3-il]-ciclopropila amina

A uma mistura de 5 g (30,4 mmols) de 5-(2,2-dimetil-propil)- isoxazol-3-carbonitrila e 10,1 ml (34,1 mmols) de isopropóxido de titânio (IV) em 150 ml de éter dietílico seco uma solução de 22 ml de brometo de etil- magnésio (3 M em éter dietílico, 66,0 mmols) é adicionada a -70°C. A mistu- ra reacional é deixada atingir a temperatura ambiente em duas horas, 7,6 ml (60,6 mmols) de trifluoreto de boro-dietila eterato são adicionados e a agita- ção continua por uma hora. Depois da adição de 90 ml de ácido clorídrico aquoso 1 M e 450 ml de éter dietílico são obtidas duas fases límpidas que são tratadas com 300 ml de hidróxido de sódio aquoso a 10%. A fase aquo- sa é extraída com éter dietílico, as fases orgânicas combinadas são secadas em sulfato de sódio e evaporadas para dar um óleo laranja escuro. Depois de filtração por uma coluna "C18-bond elut" (Varian) com THF / MeCN o óleo é purificado por HPLC (dissolved em 6 ml de tetrahidrofurano, 25 injeções, coluna C18 XBridge, 19x150 mm, 5 μΜ, gradiente de 95% de MeCN em á- gua a 10% de MeCN em água, contendo 0,02% de hidróxido de amônio). As frações de produto combinadas são concentradas e o produto é extraído com DCM para dar o produto como um sólido laranja.

m.p. 39 - 47°C

MS (ES+): 195 = [M+H]+.

1H-RMN (360 MHz, CDCI3): 5,50 (s, 1H), 2,50 (s, 2H), 1,80 (br s, 2H), 1,10- 1,05 (m, 2H), 0,95-0,90 (m, 2H), 0,90 (s, 9H).

Bloco de construção D6: 1-(3-Propila«isoxazol-5-il)-ciclopropila amina

a) ácido 3-Propila -isoxazol-5-carboxílico

Sódio (4,42 g, 193 mmols, 1,05 eq) é adicionado a 260 ml de EtOH a 0°C em 45 minutos, seguido da adição de 2-pentanona (15,8 g, 184 mmols, 1 eq) e oxalato de dietila. A mistura reacional é aquecida até 60 °C. Depois de 3 horas, a mistura é concentrada, e o resíduo é dissolvido em áci- do acético (350 ml) e aquecido até 55 °C. Cloridrato de hidroxilamina (38,4 g) é dissolvido em 150 ml de água e adicionado à mistura reacional em 15 minutos. A mistura reacional é aquecida a 75°C por 20 horas. A mistura é concentrada, e o resíduo é diluído com DCM (400 ml). A camada orgânica é secada em sulfato de sódio e concentrada para dar o produto que pode ser usado na etapa seguinte sem purificação.

MS(ES+): 156 = [M+H]+ HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 pm, 30-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção = 0,66 min

b) amida do ácido 3-Propila -isoxazol-5-carboxílico

Ácido 3-Propila -isoxazol-5-carboxílico (21 g, 135 mmols, 1 eq) é dissolvido em 400 ml de DCM. Cloreto de tionila (40 ml) e DMF (1 ml) são adicionados. A reação é aquecida a temperatura de refluxo por 150 minutos e então resfriada até a temperatura ambiente. A mistura é despejada em 90 ml de amônia aquosa (25% em água) atO °C, e 600 ml de EtOAc são adicio- nados. A camada orgânica é secada em sulfato de sódio e concentrada. O produto cristaliza a partir da solução do resíduo em EtOAc e éter diisopropí- lico.

MS(ES+): 155 = [M+H]+

HPLC (Zorbax SB-C18, 3x30 mm, 1,8 μιη, 30-100% de MeCN (3,25 min), 100% de MeCN (0,75 min)) tempo de retenção = 0,47 min

1H-RMN (600 MHz, DMSO-d6): 8,3 (s, ΊΗ), 7,9 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 2,66- 2,60 (m, 2H), 1,69-1,59 (m, 2H), 0,93-0,87 (m, 3H).

c) 3-Propila -isoxazol-5-carbonitrila

Amida do ácido 3-Propila -isoxazol-5-carboxílico (770 mg, 4,99 mmols, 1 eq) é dissolvida em 6 ml de oxicloreto de fósforo (III) e aquecida a 110°C por 45 minutos. A mistura reacional é concentrada, o resíduo é dis- solvido em DCM, lavado com bicarbonato de sódio aquoso, filtrado e con- centrado para dar o produto.

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,55 min 1H-RMN (400 MHz, DMSO-d6): 6,80 (s, 1H), 2,72 (t, 2H), 1,81-1,69 (m, 2H), 1,01 (t,3H).

d) 1-(3-Propila -isoxazol-5-il)-ciclopropila amina

3-Propila -isoxazol-5-carbonitrila (3 g, 22 mmols, 1 eq) é dissol- vida em 15 ml de éter dietílico. Isopropóxido de titânio IV (7,18 ml, 24,2 mmols, 1,1 eq) é adicionado à temperatura ambiente, e a reação é resfriada até - 65 °C. Brometo de etila magnésio (16 ml, 48 mmols, 2,2 eq) é adiciona- do, e a reação é aquecida até a temperatura ambiente em 2 horas. BF3*Et20 (11,4 ml, 90,3 mmols, 4,1 eq) é adicionado a 0 °C, e a reação é agitada a 0°C por 1 hora. A reação é interrompida bruscamente pela adição de ácido clorídrico aquoso 1 N (4,9 ml), seguida da adição de hidróxido de sódio a- quoso 2 N (11 ml). A mistura é diluída com TBME (80 ml) e água (50 ml). A camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio e con- centrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 95/5) para dar o produto. MS(ES+): 167 = [M+H]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 1,20 min

Bloco de construção E3: Éster metílico do ácido 3-(3-Metanosulfoniloxi- propóxi)-5-metoximetil-benzóico

a) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-hidroximetil-benzóico Éster monometílico do ácido 5-Aliloxi-isoftálico (Fang et al., J.

Am. Chem. Soe. 1998, 8543-8544) (6,14g, 26 mmols, 1 eq) é dissolvido em THF (200 ml). Et3N (4,4 ml, 31,2 mmols, 1,2 eq) é adicionado, e a mistura reacional é resfriada até 0 °C. Cloroformiato de isopropila (1 N em tolueno, 36,4 ml, 36 mmols, 1,4 eq) é adicionado, e a reação é agitada por 1 hora a 0 °C. Água (50 ml) e TBME (300 ml) são adicionados, e a camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, secada em sulfato de sódio e concentrada. O resíduo é dissolvido em THF (200 ml) a 0 °C, e Na- BH4 (3,25 g, 85,9 mmols, 3,31 eq) é adicionado em 25 ml de água gelada em 10 minutos. A reação é agitada por 1 hora a 0 °C. 100 ml de água e 300 ml de TBME são adicionados, a camada orgânica é lavada com bicarbonato de sódio aquoso e salmoura, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O produto é usado na etapa seguinte sem purificação posterior. HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,76 min 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,58 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,05-5,92 (m, 1H), 5,41 -5,22 (m, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,53 (d, 2H), 3,86 (s, 3H).

b) éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-metoximetil-benzóico Éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-hidroximetil-benzóico (5,3 g, 23,8 mmols, 1 eq) é dissolvido em DMF (60 ml). Hidreto de sódio (1,19 g, 29,8 mmols, 1,25 eq) é adicionado a 0 0C, e a mistura reacional é agitada por 30 minutos. Mel (3,32 ml, 35,8 mmols, 1,5 eq) é adicionado, e a mistura reacional é agitada por 2 horas à temperatura ambiente. 20 ml de ácido clo- rídrico aquoso 1 N e TBME (200 ml) são adicionados, a camada orgânica é lavada com salmoura, secada ém sulfato de sódio, e concentrada. O produto é usado na etapa seguinte sem purificação posterior. HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μπι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,99 min 1H-RMN (400 MHz, CDCI3): 7,52 (s, 1H), 7,42 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,05-5,92 (m, 1H), 5,40-5,19 (m, 2H), 4,55 (d, 2H), 4,40 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,32 (s, 3H).

c) éster metílico do ácido 3-(3-Hidróxi-propóxi)-5-metoximetil- benzóico

Éster metílico do ácido 3-Aliloxi-5-metoximetil-benzóico (2,00 g, 8,46 mmols, 1 eq) é dissolvido em THF (60 ml). 9-BBN (0,5 N em THF, 48,7 ml, 24,4 mmols, 2,88 eq) é adicionado a 0 °C, e a mistura reacional é agitada por 20 horas. H2O2 (30% em água, 55 ml) e carbonato de sódio aquoso (4% em água, 184 ml) são adicionados, e a reação é agitada por 1 hora. TBME (250 ml) é adicionado, a camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 55/45) para dar o produto. MS(ES+): 272 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 pm, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 3,38 min

d) éster metílico do ácido 3-(3-Metanosulfoniloxi-propóxi)-5- metoximetil-benzóico

Éster metílico do ácido 3-(3-Hidróxi-propóxi)-5-metoximetil- benzóico (508 mg, 2,00 mmols, 1 eq) é dissolvido em THF (10 ml). Et3N (334 μl, 2,4 mmols, 1,2 eq) e cloreto de metanossulfonila (170 μl, 2,2 mmols, 1,1 eq) são adicionados, e a reação é agitada por 22 horas. Bicarbonato de só- dio aquoso (10 ml) e EtOAc (20 ml) são adicionados, e a camada orgânica é lavada com salmoura, secada em sulfato de sódio, e concentrada. O resíduo é purificado por cromatografia em sílica (EtOAc/hexano 1/1) para dar o pro- duto.

MS(ES+): 350 [M+NH4]+

HPLC (Nucleosila C18HD, 4x70 mm, 3 μπι, 20-100% de MeCN (6 min), 100% de MeCN (1,5 min)) tempo de retenção = 4,26 min

Claims

1. Composto da fórmula <formula>formula see original document page 125</formula> onde R1 é -(CH2)kN(Ra)Rb, onde k é 0, 1 ou 2; Ra é hidrogênio ou um grupo (Ci-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil-(C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila, heteroaril(C1-4)alquila, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocroman-4-ila, isotiocroman-4-ila,1,1 -dioxo-1 lâmbda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2-dioxo-2lâmbda*6*-isotiocroman-4- ila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4- tetrahidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*- benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lâmbda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro-1 H-1 lâmbda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída; e Rb é um grupo (C3-8)cicloalquila, onde (a) um dos membros do anel de carbono da porção (C3-8) cicloalquila, que são diferentes dos membros do anel de carbono, ao qual o átomo de nitrogênio contendo Ra está ligado, é opcionalmente substituída por um hetero membro de anel, selecionado do grupo que consiste em -O-, - S-, -S(=0)-, -S(=0)2- e -N(Rc)-, onde Rc é hidrogênio ou um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-8) cicloalquil(C1-4)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1-4)alquila opcionalmente substituída, (b) a porção (C3-8)cicloalquila é substituída com 1 a 4 substituin- tes, independentlemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C1-4)alcóxi, (C1-4)alcoxi(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, (C1- -4)alquilsulfinila, (C1-4)alquilsulfonila, (C1-4)alquilcarbonila, (C1- -4)alquilcarbonilóxi, (C1-4)alcoxicarbonila, (C1-4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3-8)cicloalquil- (C1-4)alquila, arila, aril(C1- -4)alquila, heteroarila, heteroaril(C1-4)alquila, heterociclila não-aromática, hete- rociclila (C1-4)alquila não-aromática, croman-4-ila, isocroman-4-ila, tiocro- man-4-ila, isotiocroman-4-ila, 1,1-dioxo-1lâmbda*6*-tiocroman-4-ila, 2,2- dioxo-2lâmbda*6*-isotiocroman-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila, 1,2,3,4- tetrahidro-isoquinol-4-ila, 1,2,3,4-tetrahidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4- tetrahidro-1 lâmbda*6*-benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2,2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro- -2lâmbda*6*-benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1,1 -dioxo-3,4-dihidro-1H-1lâmbda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída, e (c) a porção (C3-8)cicloalquila é opcionalmente substituída em dois membros adjacentes do anel de carbono com dois substituintes, que formam, junto com os dois membros adjacentes do anel de carbono, ao qual estão ligados, a um grupo (C3-8)cicloalquila, onde (i) um dos membros do anel de carbono da porção do grupo (C3- -8)cicloalquila, que é diferente dos dois referidos membros adjacentes do anel de carbono, aos quais os referidos dois substituintes estão opcionalmente ligados, é opcionalmente substituída por um hetero membro de anel, sele- cionado do grupo que consiste em -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- e -N(Rd)-, onde Rd é hidrogênio ou um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- -8)cicloalquil(C1^)alquila, arila, aril(C1-4)alquila, heteroarila ou heteroaril(C1- -4)alquila opcionalmente substituída, e (ii) o grupo (C3-8)cicloalquila formado dessa maneira é opcional- mente substituída com 1 a 4 substituintes, independentlemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, ciano, oxo, hidróxi, (C1-4)alcóxi, (C1- -4)alcoxi(C1-4)alcóxi, (C1-4)alquiltio, (C1-4)alquilsulfinila, (C1-4)alquilsulfonila, (C1- -4)alquilcarbonila, (C1-4)alquilcarbonilóxi, (C1-4)alcoxicarbonila, (C1- -4)alcoxicarbonilóxi e um grupo (C1-8)alquila, (C3-8)cicloalquila, (C3- -8)cicloalquil(C1-4)alquila,arila,aril(C1-4)alquila,heteroarila,heteroaril(C1- -4)alquila,heterociclila não-aromática,heterociclila (C1-4)alquila não- aromática,croman-4-ila,isocroman-4-ila,tiocroman-4-ila,isotiocroman-4-ila, -1,1 -dioxo-1 lâmbda*6*-tiocroman-4-ila,2,2-dioxo-2lâmbda*6*-isotiocroman-4- ila,1,2,3,4-tetrahidro-quinol-4-ila,1,2,3,4-tetrahidro-isoquinol-4-ila,1,2,3,4- tetrahidro-naft-1 -ila, 1,1 -dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1 lâmbda*6*- benzo[e][1,2]tiazin-4-ila, 2, 2-dioxo-1,2,3,4-tetrahidro-2lâmbda*6*- benzo[c][1,2]tiazin-4-ila, 1, 1-dioxo-3,4-dihidro-1H-1 lâmbda*6*- benzo[c][1,2]oxatiin-4-ila, 2,2-dioxo-3,4-dihidro-2H-2lâmbda*6*- benzo[e][1,2]oxatiin-4-ila, 2,3,4,5-tetrahidro-benzo[b]oxepin-5-ila ou 1,3,4,5- tetrahidro-benzo[c]oxepin-5-ila opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio ou (C1-4)alquila; R3 é hidrogênio,(C1-6)alquila ou um grupo (C1-6)alquilOC(=O)NH, (C3-8)cicloalquilOC(=O)NH,(C3-8)cicl0alquil(C1-4)alquilOC(=O)NH,aril(C1- -4)alquil0C(=O)NH,heteroaril(C1-4)alquilOC(=O)NH,(C1-4)alquilC(=O)NH,(C3- -8)cicloalquilC(=O)NH,arilC(=O)NH,aril(C1-4)alquilC(=O))NH,heteroa- rilC(=O)NH ou heteroaril(C1-4)alquilC(=O)NH opcionalmente substituída; Ar é um anel arileno ou heteroarileno,anel este que é opcionalmen- te substituída com halogênio,(C1-4)alcóxi,hidróxi ou (C1-4)alquila,com o que U e X1 estão na posição orto ou para um em relação ao outro; U é uma ligação,O, CF2, CF2CF2,CHF1 CHFCHF, cicloprop-1,2- ileno,(C1-3)alquilenóxi,(C1-3)alquilenamino,(C1-8)alquileno ou NRe,onde Re é hidrogênio,(C1-e)alquila ou (C3-8)cicloalquila; ou V1 é hidrogênio e V2 é hidróxi ou V1 e V2 juntos são oxo; W é CH=CH,cicloprop-1,2-ileno, fen-1,2-ileno,CH2CH(OH), CH(OH)CH2 ou CRfRfCRfRf, onde cada Rf, independentemente, é hidrogênio, flúor ou (C1-4)alquila; X é um grupo (C1-4)alcanililideno,(C1-4)alquileno,(C3- -8)cicloalquileno, piperidin-diila, pirrolidin-diila, benzotiazol-4,6-diila, benzoxa- zol-4,6-diila, 1H-benzotriazol-4,6-diila, imidazo[1,2-a]piridina-6,8-diila, ben- zo[1,2,5]oxadiazol-4,6-diila, benzo[1 ,2,5]tiadiazol-4,6-diila, 1 H-indol-5,7-diila,1H- indol-4,6-diila, 1H-benzimidazol-4,6-diila ou 1 H-indazol-1,6-diila opcio- nalmente substituída ou um anel arileno ou heteroarileno opcionalmente substituída, com o que Y e C(=O)NR2 estão na posição meta um em relação ao outro; X1 é CRgRg, onde cada Rg, independentemente, é hidrogênio, flúor ou um grupo (C1-8)alquila, (C1-4)alcoxi(C1-4)alquila, (C3-8)cicloalquila ou (C3-8)cicloalquil(C1-4) alquila opcionalmente substituída; Y é uma ligação, O, S(=O)2, S(=O)2NRh, N(Rh)S(=O)2, NRh, C(Rh)OH, C(=O)NRh, N(Rh)C(=O), C(=O)N(Rh)O ou ON(Rh)C(=O), onde Rh é hidrogênio, (C1-Sialquila ou (C3-e)cicloalquila; e Z é O, CH2, CF2, CHF, cicloprop-1,2-ileno ou uma ligação, o número de átomos de anel incluídos no anel macrocíclico sendo 14, 15, 16 ou 17, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

2. Método para a preparação de um composto como definido na reivindicação 1, da fórmula I, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido, compreendendo as etapas de a) ciclização por metátese de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 128</formula> onde R1, R2, R3, Ar, U, V1, V2, X, X1, Y e Z são como definidos para a fórmu- la I, na presença de um catalisador, por exemplo um complexo de rutênio, tungstênio ou molibdênio, opcionalmente seguida de redução ou funcionali- zação da ligação dupla carbono-carbono resultante, ou b) ciclização intramolecular de um composto da fórmula <formula>formula see original document page 129</formula> onde R1, R2, R3, Ar, U1V1, V2, W, Χ, X1, Y e Z são como definidos para a fórmula I, G1 é um grupo deslocável e G2 é hidrogênio ou um grupo protetor, em cada caso opcionalmente seguido de redução, oxidação ou funcionaliza- ção do composto resultante e/ou de clivagem dos grupos protetores opcio- nalmente presentes, e de recuperação do composto da fórmula I obtido des- sa maneira na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido.

3. Composto de acordo com a reivindicação 1, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para uso como medicamento.

4. Composto de acordo com a reivindicação 1, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, para uso no tratamento de distúrbios neurológicos ou vasculares associados à geração e/ou agregação de beta-amilóides.

5. Composição farmacêutica compreendendo um composto co- mo definido na reivindicação 1, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável, como componente ativo e um veículo ou diluente farmacêntico.

6. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamen- te aceitável, como medicamento para o tratamento de distúrbios neurológi- cos ou vasculares associados à geração e/ou agregação de beta-amilóides.

7. Uso de um composto como definido na reivindicação 1, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamen- te aceitável, para a produção de um medicamento para o tratamento de dis- túrbios neurológicos ou vasculares associados à geração e/ou agregação de beta-amilóides.

8. Método para o tratamento de distúrbios neurológicos ou vas- culares associados à geração e/ou agregação de beta-amilóides em um in- divíduo com necessidade de tal tratamento, que compreende administrar a tal indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.

9. Combinação compreendendo uma quantidade terapeutica- mente eficaz de um composto como definido na reivindicação 1, na forma de base livre ou na forma de sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitá- vel, e uma segunda substância medicamentosa, para administração simultâ- nea ou seqüencial.