ES2649964T3 - Derivados de aminoestatina para el tratamiento de la artrosis - Google Patents

Derivados de aminoestatina para el tratamiento de la artrosis Download PDF

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Christos Tsaklakidis
Hans Guehring
Birgitta Leuthner
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Merck Patent GmbH
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Abstract

Compuestos de la fórmula I**Fórmula** en la que I1, I2, I3, I4, I5 son independientemente entre ellos N o CR', T es un fenilo o naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con R, o un heterociclo de uno o dos ciclos saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S que puede estar sustituido una, dos o tres veces con R, >=S, >=NR' y/o >=O, R1 es etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciclobutilo, terc-butilo, fenilo, bencilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, tetrahidro-furan-3-ilo, tetrahidro-furan-2-ilo, ciclopentilo, pentilo, metilsulfanilmetilo, etilsulfanilmetilo, 2-metilsulfaniletilo o 1-metilsulfaniletilo, A1 representa de 0 a 4 restos de aminoácidos de tipo peptídico enlazados entre ellos seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2- ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, terc-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina, O-etil-serina, -OCO-, -NRCO-, -SO2- y -NRSO2- y A2 representa de 0 a 4 restos de aminoácidos de tipo peptídico enlazados entre ellos seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2- ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, terc-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina y O-etil-serina, L1 es un enlace simple o -CRR'-, L2 es un enlace simple, -CRR'-, -NR-, -NRCR'R- o -NRCRR'CRR'-, X, Y son H, T, un alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con >=S, >=NR, >=O, R, T, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R'', NRSO2R' y/o NRCOR' en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NR, grupos -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -C-C- y/o por grupos -CH>=CH- y/o también de 1 a 20 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o un alquilo cíclico lineal o ramificado con 3-7 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por >=S, >=NR, >=O, R, T, OR, NRR', SOR, SO2R, SO2NRR', CN, COOR, CONRR', NRCOR', NRCONR'R'', NRSO2R' y/o NRCOR' en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NR, grupos -OCO-, -NRCONR'-, -NRCO-, - NRSO2R'-, -COO-, -CONR-, -C-C- y/o por grupos -CH>=CH- y/o también de 1 a 11 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, R,R' son independientemente entre ellos H, un alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con >=S, >=NR, >=O, T, Hal, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3 y/o NHCONH2 en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, grupos -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, - NRSO2R'-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C-C- y/o grupos -CH>=CH y/o también de 1 a 20 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o un alquilo cíclico con 3- 7 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con >=S, >=NR, >=O, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3 y/o NHCONH2 en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, grupos -OCO-, -NHCONH-, -NHCO-, -NRSO2R'-, -COO-, -CONH-, -NCH3CO-, -CONCH3-, -C≡C- y/o por grupos -CH>=CH y/o también de 1 a 11 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, m es 0 - 4, n es 0 - 2 y Hal es F, Cl, Br o I, así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones.

Description

imagen1
imagen2
imagen3
imagen4
imagen5 I3 I4
R I5
X N N Y IA2L1 mA1 L2 nH H
O NH2 O
en la que
I1, I2, I3, I4, I5 son independientemente entre ellos N o CR’,
T es un fenilo o naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con R, o un heterociclo de 5 uno o dos ciclos saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S que puede estar sustituido una, dos o tres veces con R, =S, =NR’ y/o =O,
R1 es un alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con =S, =NR, =O, T, Hal, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3, NHCONH2 en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH,
10 NCH3, grupos −OCO−, −NHCONH−, −NHCO−, − NRSO2R’−, −COO−, −CONH−, −NCH3CO−, -CONCH3−, −C≡C− y/o grupos −CH=CH y/o también de 1 a 20 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o un alquilo cíclico con 3-7 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con =S, =NR, =O, T, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3 y/o NHCONH2 en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH, NCH3,
15 grupos −OCO−, −NHCONH−, −NHCO−, − NRSO2R’−, −COO−, −CONH−, −NCH3CO−, -CONCH3−, −C≡C− y/o por grupos −CH=CH y/o también de 1 a 11 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl,
A1 representa de 0 a 4 restos de aminoácidos de tipo peptídico enlazados entre ellos, -CO-, -OCO-, -NRCO, -SO2-o -NRSO2-,
20 A2 representa de 0 a 4 restos de aminoácidos de tipo peptídico enlazados entre ellos,
L1 es un enlace simple o -CRR’-,
L2 es un enlace simple, -CRR’-, -NR-, -NRCR’R-o -NRCRR’CRR’-,
X, Y son H, T, un alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con =S, =NR, =O, R, T, OR, NRR’, SOR, SO2R, SO2NRR’, CN, COOR, CONRR’, NRCOR’, 25 NRCONR’R’’, NRSO2R’ y/o NRCOR’ en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NR, grupos −OCO−, −NRCONR’−, −NRCO−, − NRSO2R’−, −COO−, −CONR−, −C≡C− y/o por grupos −CH=CH-y/o también de 1 a 20 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o un alquilo cíclico lineal o ramificado con 3-7 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, R, T, OR, NRR’, SOR, SO2R, SO2NRR’,
30 CN, COOR, CONRR’, NRCOR’, NRCONR’R’’, NRSO2R’ y/o NRCOR’ en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NR, grupos −OCO−, −NRCONR’−, −NRCO−, − NRSO2R’−, −COO−, −CONR−, −C≡C− y/o por grupos −CH=CH-y/o también de 1 a 11 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl,
R,R’ son independientemente entre ellos H, un alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C no sustituido
35 o sustituido una, dos o tres veces con =S, =NR, =O, T, Hal, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3 y/o NHCONH2 en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NH, NCH3, grupos −OCO−, −NHCONH−, −NHCO−, − NRSO2R’−, −COO−, −CONH−, −NCH3CO−, -CONCH3−, −C≡C− y/o grupos −CH=CH y/o también de 1 a 20 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o un alquilo cíclico con 3-7 átomos de C no sustituido o
40 sustituido una, dos o tres veces con =S, =NR, =O, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2, CN, CONH2, NHCOCH3 y/o NHCONH2 en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar
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YA2N L2 nH H
NH O Q' imagen17Q' NH O
II III IVa
imagen18YH2N imagen19A2 L2 n
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Q'
IV
y un compuesto de fórmula V, en el que X, L1, m y A1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de fórmula VI, en el que R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y W representa un grupo protector de ácido, con la formación de un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de fórmula V y el grupo amino del compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VIIa y el compuesto de fórmula VIIa se transforma en un compuesto de fórmula VII mediante la disociación del grupo protector W,
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O
X L1 mAimagen251 + H2N
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L1 mA1
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V VI VIIa
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L1 mA1N H O
VII
y un compuesto de fórmula VII, en el que X, L1, m, A1 y R1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de fórmula IV, en el que I1, I2, I3, I4, I5, Y, L2, n y A2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Q’ es un grupo protector de amino, con la formación de un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de fórmula VII y el grupo amino del compuesto de fórmula IV para obtener un compuesto de fórmula Ia y el compuesto de fórmula Ia se transforma en un compuesto de fórmula I mediante la disociación del grupo protector Q’,
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O NH O
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Ia
imagen41R X N N imagen42YA2L1 mA1 L2 nH H
O NH2 O
I
b) la base de un compuesto de fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido o
c) un ácido de un compuesto de fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con una base.
Los acoplamientos peptídicos para obtener VIIa y IVa se llevan a cabo, por ejemplo, con ayuda de DAPECI como
5 reactivo de acoplamiento, el acoplamiento para obtener Ia se lleva a cabo, por ejemplo, con ayuda de un acoplamiento con HATU. Otros métodos de acoplamiento para la formación de un enlace peptídico son conocidos por el especialista. El grupo protector de amino Q de los compuestos de fórmula IVa, por ejemplo un grupo protector BOC, se disocia del compuesto de fórmula IVa, por ejemplo, mediante HCl/dioxano o ATFA/DCM en las condiciones adecuadas. Igualmente, el grupo protector de amino Q' de los compuestos de fórmula Ia, por ejemplo un grupo protector Z, se disocia del
10 compuesto de fórmula Ia mediante hidrogenólisis en las condiciones adecuadas, por ejemplo en presencia de Pd/C. Otros grupos protectores, por ejemplo en los grupos carboxilo, por ejemplo carboxilatos de bencilo, en otras partes de la molécula se disocian, por ejemplo, mediante hidrogenólisis en presencia de Pd/c para obtener, por ejemplo en el caso del éster bencílico, el ácido carboxílico libre.
También es posible llevar a cabo las reacciones cada una paso a paso y modificar el orden de conexión de los 15 componentes adaptando la idea de grupos protectores.
Por regla general, los productos de partida o los compuestos de partida son conocidos. Si son nuevos, se pueden elaborar según métodos ya conocidos.
Si así se desea, los productos de partida también pueden elaborarse in situ de forma que no sea necesario aislarlos de la mezcla de la reacción, sino que puedan transformarse inmediatamente para obtener los compuestos de la fórmula I.
20 Preferentemente los compuestos de fórmula I se obtienen liberándolos de sus derivados funcionales mediante solvólisis, en particular, mediante hidrólisis o mediante hidrogenólisis. Los productos de partida preferidos para la solvólisis o la hidrogenólisis son aquellos que, en lugar de uno o varios grupos libres amino, carboxilo y/o hidroxilo, contienen los correspondientes grupos protectores de amino, carboxilo y/o hidroxilo, preferentemente aquellos que en lugar de un átomo de H que está unido a un átomo de N llevan un grupo protector de amino. Además, se prefieren productos de
25 partida que, en lugar del átomo de H de un grupo hidroxilo, llevan un grupo protector de hidroxilo. Además, se prefieren
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productos de partida que, en lugar de un grupo carboxilo libre, llevan un grupo protector de carboxilo. También pueden estar presentes en la molécula del producto de partida varios grupos protectores de amino, carboxilo y/o hidroxilo iguales
o distintos. En caso de que los grupos protectores presentes sean distintos entre sí, en muchos casos se pueden disociar selectivamente.
El término «grupo protector de amino» es ampliamente conocido y se refiere a los grupos capaces de proteger (bloquear) un grupo amino frente a transformaciones químicas pero que pueden eliminarse fácilmente una vez realizada la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Son grupos típicos, en particular, grupos acilo no sustituidos
o sustituidos, además de grupos arilo sustituidos o no sustituidos (p. ej. 2,4-dinitofenilo) o grupos aralquilo (p. ej. bencilo, 4-nitrobencilo, trifenilmetilo). Puesto que los grupos protectores de amino se eliminan tras la reacción o serie de reacciones deseadas, por lo demás su tipo y tamaño no son críticos, si bien se prefieren aquellos con 1 a 20 átomos de C, en particular aquellos con 1 a 8 átomos de C. El término «grupo acilo» debe comprenderse en el sentido más amplio posible en relación con el presente procedimiento. Comprende grupos acilo derivados de ácidos carboxílicos o ácidos sulfónicos alifáticos, aralifáticos, aromáticos o heterocíclicos, así como en particular grupos alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo y, sobre todo, aralcoxicarbonilo. Son ejemplos de este tipo de grupos acilo el alcanoilo como acetilo, propionilo, buturilo, aralcanoilo como fenilacetilo, aroilo como benzoilo o toluilo, arioxialcanoilo como fenoxiacetilo, alquioxicarbonilo como metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, BOC, 2-yodoetoxicaronilo, aralquiloxicarbonilo como CBZ, 4-metoxibenciloxicarbonilo o FMOC. Son grupos acilo preferidos CBZ, FMOC, bencilo y acetilo.
El término «grupo protector de ácido» o «grupo protector de carboxilo» también es ampliamente conocido y se refiere a grupos capaces de proteger un grupo COOH frente a transformaciones químicas pero que pueden eliminarse fácilmente una vez realizada la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Es típico el uso de ésteres en lugar de los ácidos libres, por ejemplo de ésteres de alquilo sustituidos y no sustituidos (como metilo, etilo, terc-butilo y sus derivados sustituidos), de ésteres de bencilo o ésteres de sililo sustituidos o no sustituidos. El tipo y tamaño de los grupos protectores de ácido no es crítico, si bien se prefieren aquellos con 1 a 20, en particular con 1 a 10 átomos de
C.
El término «grupo protector de hidroxilo» también es ampliamente conocido y se refiere a grupos capaces de proteger un grupo hidroxilo frente a transformaciones químicas pero que pueden eliminarse fácilmente una vez realizada la reacción química deseada en otras partes de la molécula. Son grupos típicos los grupos arilo, aralquilo o acilo, además de grupos alquilo, no sustituidos o sustituidos mencionados previamente. El tipo y tamaño de los grupos protectores de hidroxilo no es crítico, si bien se prefieren aquellos con 1 a 20, en particular con 1 a 10 átomos de C. Son ejemplos de grupos protectores de hidroxilo, entre otros, bencilo, p-nitrobenzoilo, p-toluensulfonilo y acetilo, prefiriéndose bencilo y acetilo.
Otros ejemplos típicos de grupos protectores de amino, de ácido y de hidroxilo se encuentran, por ejemplo, en "Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis", cuarta edición, Wiley-Interscience, 2007
Los derivados funcionales de los compuestos de fórmula I que se utilizan como productos de partida pueden prepararse según métodos conocidos de la síntesis de aminoácidos y péptidos como se describen, por ejemplo, en las obras de referencia y las solicitudes de patente mencionadas.
La liberación de los compuestos de fórmula I a partir de sus derivados funcionales se consigue, según el grupo protector utilizado, por ejemplo con ayuda de ácidos fuertes, convenientemente con ácido trifluoroacético o ácido perclórico, pero también con otros ácidos inorgánicos fuertes como ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, ácidos orgánicos fuertes como ácido tricloroacético o ácidos sulfónicos como ácido benzoilsulfónico o ácido p-toluensulfónico. La presencia de un disolvente inerte adicional y/o de un catalizador es posible, pero no siempre resulta necesaria.
Dependiendo de la ruta sintética correspondiente, en caso necesario los productos de partida pueden hacerse reaccionar en presencia de un disolvente inerte.
Son adecuados como disolventes inertes, por ejemplo, heptano, hexano, éter de petróleo, DMSO, benceno, tolueno, xileno, hidrocarburos tetraclorados de tricloroetileno de 1,2-dicloroetano, cloroformo o diclorometano; alcoholes como metanol, etanol, isopropanol, n-propanol, n-butanol o terc-butanol; éteres como dietiléter, diisopropiléter (preferido para la sustitución en el nitrógeno del indol), tetrahidrofurano (THF) o dioxano; glicoléteres como etilenglicolmonometiléter o etilenglicolmonoetiléter (metilglicol o etilglicol), etilenglicoldimetiléter (diglima); cetonas como acetona o butanona; amidas como acetamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidona (NMP) o dimetilformamida (DMF); nitrilos como acetonitrilo; ésteres como acetato de etilo, ácidos carboxílicos o anhídridos de ácido como, por ejemplo, ácido acético
o anhídrido acético, compuestos de nitrógeno como nitrometano o nitrobenceno, en caso necesario incluso mezclas de estos disolventes entre sí o mezclas con agua.
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quimioluminiscentes. Son ejemplos de enzimas la fosfatasa alcalina, la -galactosidasa y la glucosaoxidasa, es un ejemplo de fluoróforo la fluoresceína, es un ejemplo de agente quimioluminiscente el luminol y se describen sistemas de detección automatizados, por ejemplo, para las coloraciones fluorescentes, por ejemplo, en las patentes de EE. UU.
4.125.828 y 4.207.554.
Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse para la elaboración de preparaciones farmacéuticas, en particular de un modo no químico. Para ello, se mezclan con al menos un vehículo o excipiente sólido, líquido y/o semilíquido y, dado el caso, se combinan con uno o varios principio(s) activo(s) adicional(es) en una forma de dosificación adecuada.
Por lo tanto, son otro objeto de la invención las preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención de fórmula I y/o sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones. Son objeto de la invención, en particular, aquellas preparaciones farmacéuticas que contienen otros vehículos y/o excipientes, así como aquellas preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un principio activo farmacéutico adicional.
También se publica un procedimiento para la elaboración de una preparación farmacéutica caracterizado por que un compuesto de fórmula I y/o una de sus sales, derivados, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las proporciones, se mezcla con un vehículo y/o excipiente sólido, líquido o semilíquido y, dado el caso, con un principio activo farmacéutico adicional en una forma de dosificación adecuada.
Las preparaciones farmacéuticas según la invención pueden utilizarse en forma de medicamentos en medicina humana
o veterinaria. El paciente o receptor puede pertenecer a cualquier especie de mamífero, por ejemplo, una especie de primate, en especial humanos; roedores, incluidos ratones, ratas y hámsteres; conejos, caballos, bóvidos, perros, gatos, etc. Los modelos animales son de interés para estudios experimentales en los que ofrecen un modelo para el tratamiento de una enfermedad humana.
Como vehículos pueden utilizarse sustancias orgánicas o inorgánicas adecuadas para la administración enteral (por ejemplo, oral), parenteral o tópica y que no reaccionen con los nuevos compuestos, como por ejemplo, agua, aceites vegetales (como aceite de girasol o aceite de hígado de bacalao), alcoholes bencílicos, polietilenglicoles, gelatina, hidratos de carbono como la lactosa o el almidón, estearato de magnesio, talco, lanolina o vaselina. Los excipientes adecuados para la formulación farmacéutica deseada son conocidos por el especialista gracias a sus conocimientos especializados. Además de disolventes como agua, solución salina fisiológica o alcoholes como, por ejemplo, etanol, propanol o glicerina, soluciones de azúcares como glucosa o soluciones de manitol o una mezcla de los disolventes mencionados, formadores de gel, excipientes para comprimidos y otros vehículos para el principio activo, pueden utilizarse, por ejemplo, lubricantes, estabilizadores y/o agentes reticulantes, emulsionantes, sales para modificar la presión osmótica, antioxidantes, dispersantes, antiespumantes, tampones, saborizantes y/o aromatizantes o correctores de sabor, conservantes, solubilizantes o colorantes. Si se desea, las preparaciones o medicamentos según la invención pueden contener uno o varios principios activos adicionales, por ejemplo, una o varias vitaminas.
Los términos «formulación farmacéutica» y «preparación farmacéutica» se utilizan como sinónimos en el marco de la presente invención.
En el presente documento «farmacéuticamente compatible» se refiere a medicamentos, reactivos de precipitación, vehículos, excipientes, estabilizantes, disolventes y otros agentes que permiten la administración de las preparaciones farmacéuticas que los contienen sin efectos secundarios fisiológicos no deseados como, por ejemplo, náuseas, vértigo, problemas digestivos u otros en mamíferos.
En el caso de preparaciones farmacéuticas para la administración parenteral se exige que sean isotónicas y euhídricas, así como que la formulación (baja toxicidad), los excipientes utilizados y el material de envasado primario sean tolerables y seguros. Sorprendentemente, los compuestos según la invención tienen preferentemente la ventaja de que es posible un uso directo y de que antes del uso de los compuestos según la invención en formulaciones farmacéuticas no es necesaria ninguna otra etapa de purificación para eliminar agentes peligrosos desde un punto de vista toxicológico como, por ejemplo, elevadas concentraciones de disolvente orgánico u otros excipientes peligrosos desde un punto de vista toxicológico.
Un objeto especialmente preferido de la invención son también preparaciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto según la invención en forma precipitada no cristalina, precipitada cristalina o en disolución o en suspensión, así como, dado el caso, vehículos y/o excipientes y/o principios activos farmacéuticos adicionales.
Preferentemente, los compuestos sólidos según la invención permiten elaborar formulaciones con concentraciones elevadas sin que se produzcan agregaciones desfavorables no deseadas de los compuestos según la invención. Así, se pueden elaborar soluciones listas para su aplicación con una elevada proporción de principio activo con ayuda de compuestos según la invención con disolventes acuosos o en medios acuosos.
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el tracto gastrointestinal, la mucosa bucal, las membranas nasales o la piel, en particular el estrato córneo, o poder ser reabsorbido por el cuerpo. Se pueden obtener datos respecto a la farmacocinética, es decir respecto a la biodisponibilidad, de forma análoga al método de J. Shaffer y col., J. Pharm. Sciences, 88 (1999), 313-318.
De igual modo, pueden prepararse tales medicamentos con un procedimiento conocido en general en el sector farmacéutico.
Los medicamentos pueden adaptarse para la administración a través de cualquier vía adecuada, por ejemplo por vía oral (incluida la vía bucal o bien la vía sublingual), la vía rectal, la vía pumonal, la vía nasal, la vía tópica (incluida la vía bucal, la vía sublingual o la vía transdérmica), la vía vaginal o la vía parenteral (incluida la vía subcutánea, la vía intramuscular, la vía intravenosa, la vía intradérmica y, en particular, la vía intraarticular). Tales medicamentos pueden prepararse según todos los procedimientos conocidos en el sector farmacéutico, combinándose, por ejemplo, el principio activo con el o con los vehículos o con el o con los excipientes.
Para la administración del medicamento según la invención es adecuada preferentemente la aplicación parenteral. En el caso de la aplicación parenteral, se prefiere en especial la aplicación intraarticular.
También se publica el uso de una preparación farmacéutica según la invención para la aplicación intraarticular en el tratamiento y/o la profilaxis de estados fisiológicos y/o patofisiológicos seleccionados del grupo compuesto por artrosis, lesiones condrales traumáticas, artritis, dolor, alodinia o hiperalgesia.
La aplicación intraarticular tiene la ventaja de que el compuesto según la invención se aplica directamente cerca del cartílago articular en el líquido sinovial y desde ahí también puede difundirse hacia el tejido condral. Por lo tanto, las preparaciones farmacéuticas según la invención también pueden inyectarse directamente en la cavidad articular y así desarrollan su efecto directamente en el sitio objetivo previsto. Los compuestos según la invención también son adecuados para la elaboración de medicamentos para la aplicación parenteral con liberación del principio activo controlada, sostenida y/o prolongada (slow-release, sustained-release, controlled release). Por lo tanto, son también adecuados para la elaboración de formulaciones depot, que son ventajosas para los pacientes, ya que es necesaria una aplicación solo a grandes intervalos de tiempo.
A los medicamentos adaptados para la administración parenteral pertenecen las soluciones para inyección estériles acuosas y no acuosas que contengan antioxidantes, tampones, bacteriostáticos y solutos mediante los cuales la formulación se vuelve isotónica con la sangre o el líquido sinovial del receptor que debe ser tratado; así como las suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden contener agentes de suspensión y espesantes. Las formulaciones pueden suministrarse en recipientes que contengan una dosis individual o que contengan dosis múltiples, por ejemplo, ampollas y viales sellados, y pueden conservarse en estado secado por congelación (liofilizado) de tal manera que únicamente se requiera la adición de líquidos vehículos estériles, por ejemplo, agua para inyectables, justo antes de su utilización. Pueden prepararse las soluciones para inyección y las suspensiones, preparadas de acuerdo con una receta, a partir de polvos estériles, de granulados y de tabletas.
Los compuestos según la invención pueden administrarse también en forma de sistemas de aporte en liposomas, tales como, por ejemplo, vesículas unilamelares pequeñas, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de diversos fosfolípidos, tales como, por ejemplo, la colesterina, la estearilamina o las fosfatidilcolinas.
Los compuestos según la invención pueden acoplarse también con polímeros solubles a título de vehículos medicinales orientados a su objetivo. Tales polímeros pueden comprender la polivinilpirrolidona, los copolímeros de pirano, el polihidroxipropilmetacrilamidofenol, el polihidroxietilaspartoamidofenol o el óxido de polietileno-polilisina substituido con restos de palmitoilo. Además, los compuestos según la invención pueden estar acoplados a una clase de polímeros biológicamente degradables que son adecuados para conseguir una liberación controlada de un medicamento, por ejemplo, ácido poliláctico, poliepsilon-caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoéster, poliacetal, polidihidroxipirano, policianoacrilato, ácido polilácticocoglicólico, polímeros como conjugados entre dextrano y metacrilato, polifosfoéster, distintos polisacáridos y poliaminas tales como poli-ε-caprolactona, albúmina, quitosano, colágeno o gelatina modificada y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Para la aplicación enteral (oral o rectal) sirven, en particular, comprimidos, grageas, cápsulas, jarabes, zumos, gotas o supositorios, para el uso tópico ungüentos, cremas, pastas, lociones, geles, esprays, espumas, aerosoles, soluciones
(p. ej. soluciones en alcoholes como etanol o isopropanol, acetonitrilo, DMF, dimetilacetamida, 1,2-propanodiol o sus mezclas entre ellos y/o con agua) o polvos. En particular para el uso tópico, entran en consideración también las preparaciones liposomales.
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(S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-2-[(S)4-metil-2-(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-1-oxo-butilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-9,70Emetil-pentanoilamino]-3-metil-butirato de metilo 716,96 717,96 1,93 08
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(3S,4S)-3-amino-4-{(S)-2-[(S)-4-metil-2-(3-metilbutirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5fenil-pentanoato de (2-benzo[1,3]dioxol-5-il-etil)-1,80E-7,73Eamida 637,82 638,82 1,81 >30µM 06 09
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(3S,4S)-3-amino-4-{(S)-2-[(S)-4-metil-2-(3-metilbutirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5fenil-pentanoato de [2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-1,20Eamida 662,70 663,70 2,08 >30µM 06
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(S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3metil-2-[2-(naftalen-1-iloxi)-acetilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoil-2,00Eamino]-3-metil-butirato de metilo 717,90 718,90 2,11 >30µM 07
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(S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3metil-2-[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)pentanoilamino]-1-oxo-butilamino}-5-fenilpentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-5,10Ebutirato de metilo 730,99 731,99 1,92 09
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1-[(2S,3S)-2-((S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3-metil-2[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3metil-pentanoilamino]-ciclopropan-carboxilato de 1,10Eetilo 728,97 729,97 1,93 >30µM 07
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(S)-2-[(S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-5,70Efenil-propionilamino]-3-metil-butirato de metilo 765,00 766,00 2,05 >30µM 09
16
O
imagen78O imagen79NH
NH imagen80NH NH imagen81Oimagen82N HH NHO O OOO 2
(S)-2-((2S,3S)-2-{(3S,4S)-3-amino-4-[(S)-2-((S)2-terc-butoxicarbonilamino-4-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirilamino]-5-fenil-pentanoilamino}-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirato 3,60Ede metilo 746,98 747,98 2,20 08
17
imagen83O imagen84 imagen85NH
NH NH
NH H O O NH2O O O
(S)-2-((2S,3S)-2-{(3S,4S)-3-amino-4-[(S)-3metil-2-(3-fenil-propionilamino)-butirilamino]-5fenil-pentanoilamino}-3-metil-pentanoilamino)-3-5,52Emetil-butirato de metilo 665,87 666,87 1,93 n.d. 08
2
(S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-4metil-2-[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)pentanoilamino]-pentanoilamino}-5-fenilpentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metilbutirato de metilo 745,01 746,01 2,30 n.d.
imagen86
imagen87
19
imagen88Oimagen89
NH NH NH
O O O NH2OHO O
(S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3metil-2-[(S)-2-(3-metil-butirilamino)-3-fenilpropionilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butirato 3,90Ede metilo 765,00 766,00 2,14 09
20
O
imagen90Oimagen91
imagen92NH
NH ON NH NH
H H OO NH2O OO
(S)-2-((2S,3S)-2-{(3S,4S)-3-amino-4-[(S)-2-((S)2-terc-butoxicarbonilamino-3-fenil-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-5-fenil-pentanoilamino}-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirato 1,00Ede metilo 781,00 782,00 2,20 09
21
imagen93Oimagen94
imagen95NH
NH H2N NH
NH H O O NH2OOO
(S)-2-((2S,3S)-2-{(3S,4S)-3-amino-4-[(S)-2-((S)2-amino-3-fenil-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-5-fenil-pentanoilamino}-3-metil-pentanoil-8,10Eamino)-3-metil-butirato de metilo 680,89 681,89 1,60 08
22
Cl imagen96Cl
imagen97O imagen98O NH
NH NH
NH H O O NH2O O O
(S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-2-[2(2,4-dicloro-fenoxi)-acetilamino]-3-metil-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoil-2,70Eamino]-3-metil-butirato de metilo 736,73 737,73 2,14 08
23
imagen99OH imagen100NH
NH NH NH
NH H O O ONH2OO O
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)3-metil-2-[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoil-5,00Eamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butírico 716,96 717,96 1,82 08
24
imagen101NH imagen102
NH
NH H OOO NH2OO
NH NH
imagen103
(S)-3-amino-4-{(S)-(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de ((1S,2S)-2-metil-1-2,40Efenetilcarbamoil-butil)-amida 720,99 721,99 2,18 >30µM estable 07
imagen104
(S)-3-amino-4-{(S)-(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-2-metil-1-5,20E-2,75E(piridin-3-ilcarbamoil)-butil]-amida 693,93 694,93 1,82 >30µM 07 08
26
imagen105Oimagen106 imagen107NH NH H2N NH
NH H O O NH2OOO
(S)-2-((2S,3S)-2-{(3S,4S)-3-amino-4-[(R)-2-((S)2-amino-3-fenil-propionilamino)-3-metil-butirilamino]-5-fenil-pentanoilamino}-3-metil-pentanoilamino)-3-metil-butirato de metilo 680,89 681,89 1,60 n.d.
27
imagen108NH imagen109NH NH NH
NH H OOO NH2OO
N imagen110N
imagen111
(S)-3-amino-4-{(S)-(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-2-metil-1-4,60E(1-metil-1H-pirazol-3-ilcarbamoil)-butil]-amida 696,93 697,93 1,92 estable 08
(S)-2-[(S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3naftalen-1-il-propionilamino]-3-metil-butirato de 3,70Emetilo 815,06 816,06 2,11 >30µM 09
imagen112
imagen113
(S)-3-amino-4-{(S)-(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de ((1S,2S)-1-bencilcarbamoil-2-metil-butil)-amida
706,97 707,97 2,06 >30µM 1,80E07
(S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-1-(ciclopropilmetil-carbamoil)-2-metil-butil]-amida
670,93 671,93 2,05 >30µM 4,00E07
imagen114
31
imagen115O imagen116 imagen117NH
NH NH
NH H OOO NH2OOO
NH
(S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3,3dimetil-2-[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butirato 1,20Ede metilo 745,01 746,01 2,02 >30µM 07
32
imagen118OH imagen119NH
NH NH
NH H OO NH2OOO
F FO
F
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)3-metil-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-acetilamino]butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-1,20Epentanoilamino]-3-metil-butírico 721,81 722,81 1,97 >30µM 08
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)3-metil-2-[(S)-2-(3-metil-butirilamino)-3-fenilpropionilamino]-1-oxo-butilamino}-5-fenilpentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-4,10E-2,64Ebutírico 750,98 751,98 1,92 estable 09 09
34
imagen120OH imagen121NH
NH H
OOO NH2 NH NH NH OO
(S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-1-((S)-1hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil)-2-metil-6,20Ebutil]-amida 702,98 703,98 1,91 09
imagen122
imagen123
(3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2-[2-(3-trifluoro
metoxi-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-5-fenil
pentanoato de [(S)-1-(3-metil-butilcarbamoil)-
1,90E
etil]-amida
649,75 650,75 1,94 >30µM 07
36
imagen124NH imagen125H imagen126OO NHOO
NH NH
NH
2
F FO
F
(S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3-metil-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-acetilamino]-butirilamino}-5-fenilpentanoato de [(1S,2S)-2-metil-1-(3-metilbutilcarbamoil)-butil]-amida
37
F F imagen127
F
imagen128OH NH O
NH
NH
NH H
H
O O NHOO O
2
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(1S4S)-3-metil-2-[2-(3-trifluorometoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-5-fenil-pentanoilamino)3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butírico
38
imagen129NH imagen130NH imagen131
NH NH
O O O NH2O
(3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de (2,6-dietil-fenil)amida
39
imagen132NH imagen133H NHO O
NH imagen134NH NH
NH
OOO 2
(S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-1-(1-etilpropilcarbamoil)-2-metil-butil]-amida
40
imagen135NH imagen136 imagen137NH NH
O O NH2O
(3S,4S)-3-amino-4-[(S)-3-metil-2-(4-fenil-butirilamino)-butirilamino]-5-fenil-pentanoato de (2,6dietil-fenil)-amida
F F imagen138
F
imagen139OH NH O NH
NH H
NH
H OO 2
NHO O
3-(S)-amino-4-{(S)-(2S,3S)-3-metil-2-[2-(3trifluorometoxi-fenil)-acetilamino]-pentanoilamino}-5-fenil-pentanoato de {(2S,3S)-1-[1-((S)hidroximetil)-2-metil-propilcarbamoil]-2-metilbutil}-amida
691,83 692,83 2,20 >30µM
735,84 736,84 2,01 >30µM
635,89 636,89 2,12 >30µM
686,98 687,98 2,06 >30µM estable
584,80 585,80 2,07 >30µM
721,86 722,86 2,15 >30µM
2,80E08
3,20E09
2,30E07
9,90E09
8,00E07
4,80E08
1,38E08
8,20E09
2,33E10
imagen140
(S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-2-(3-metilbutirilamino)-3-fenil-propionilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-1-((S)-1hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil)-2-metilbutil]-amida (3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(S)-2-metil-1(piridin-3-iloximetil)-propil]-amida N
736,99 666,90 737,99 667,90 2,10 1,72 >30µM 3,60E09 2,40E07
46
(3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(S)-1-(2,4-difluorofenoximetil)-2-metil-propil]-amida (3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de [(S)-1-(2,4-difluorofenoximetil)-2-metil-propil]-amida N 701,89 666,90 702,89 667,90 2,21 1,73 >30µM >30µM 3,90E08 2,80E07
imagen141
imagen142
imagen143
imagen144
(3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoato de (1-bencil-2-feniletil)-amida
697,96 698,96 2,2
[(S)-1-((S)-1-{(1S,2S)-2-amino-1-bencil-3-[(S)-1((S)-1-hidroximetil-2-metil-propilcarbamoil)-2naftalen-1-il-etilcarbamoil]-propilcarbamoil}-2metil-propilcarbamoil)-2-fenil-etil]-carbamoilato de terc-butilo
837,07 838,07 2,16
imagen145
48
imagen146NH
NH imagen147H NHO O
imagen148NH
NH imagen149NH
OOO 2
(S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3-metil-2-[(S)-4-metil-2(3-fenil-propionilamino)-pentanoilamino]-1-oxobutilamino}-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-1-(1etil-propilcarbamoil)-2-metil-butil]-amida
49
imagen150NH H NHO O
NH
imagen151NH
NH imagen152NH
OOO 2
imagen153
(S)-3-(S)-amino-4-{(S)-2-[(S)-2-(3,3-dimetilbutirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-3-metil-1oxo-butilamino}-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)1-(1-etil-propilcarbamoil)-2-metil-butil]-amida
50
imagen154OH imagen155NH
NH
NH H
Oimagen156O O
NH
NH NH2O OO
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3metil-2-[(S)-4-metil-2-(3-fetil-propionilamino)pentanoilamino]-1-oxo-butilamino}-5-fenilpentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metilbutírico
51 imagen157F
F
F O imagen158
imagen159OH
NH
NH
imagen160NH
NH
NH
H
NH2O OO
OO O
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((S)-3-(S)-amino-4-{(S)-3metil-2-[(S)-4-metil-2-(4-trifluorometoxi-benzoilamino)-pentanoilamino]-1-oxo-butilamino}-5fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3metil-butírico
52
imagen161OH imagen162NH
NH H
Oimagen163O O NH
NH
NH NH2O OO
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-{(S)-3-(S)-amino-4-[(S)-3metil-2-((S)-4-metil-2-fenilacetilamino-pentanoilamino]-1-oxo-butilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butírico
53 imagen164F
F
F O imagen165
imagen166NH
NH H NHO O
imagen167NH NH NH
OOO 2
N-[(S)-1-(1-{(S)-(S)-2-(S)-amino-1-bencil-3[(1S,2S)-1-(1-etil-propilcarbamoil)-2-metilbutilcarbamoil]-propilcarbamoil}-2-metil-propilcarbamoil)-3-metil-butil]-4-trifluorometoxibenzamida
735,02 701,00 765,00
736,02 702,00 766,00 2,1 2,07 1,97
820,95 750,98
821,95 751,98 2,04 1,94
790,96
791,96 2,15
54
imagen168OH imagen169NH imagen170
NH H NH O OO
NH NH NH
OOO 2
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-((S)-3-(S)-amino-4-{(S)-2[(S)-2-(3,3-dimetil-butirilamino)-4-metil-pentanoilamino]-3-metil-1-oxo-butilamino}-5-fenilpentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metilbutírico 730,99 731,99 1,99
55
imagen171OH imagen172NH
NH
NH H
OO ONHimagen1732 NH NH O OO
ácido (S)-2-[(2S,3S)-2-{(S)-3-(S)-amino-4-[(S)-3metil-2-((S)-4-metil-2-pentanoilamino-pentanoilamino]-1-oxo-butilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butírico 716,96 717,96 2,03
56
imagen174NH
NH H imagen175Oimagen176O ONH2O O
NH NH NH
(S)-3-(S)-amino-4-[(S)-3-metil-2-((S)-4-metil-2fenilacetilamino-pentanoilamino)-1-oxo-butilamino]-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-1-(1-etilpropilcarbamoil)-2-metil-butil]-amida 720,99 721,99 2,09
57
imagen177NH H
imagen178Oimagen179O ONH2O O NH NH NH NH
(S)-3-(S)-amino-4-[(S)-3-metil-2-((S)-4-metil-2pentanoilamino-pentanoilamino)-1-oxo-butilamino]-5-fenil-pentanoato de [(1S,2S)-1-(1-etilpropilcarbamoil)-2-metil-butil]-amida 686,98 687,98 2,17
Para evitar posibles dudas, dondequiera que no coincida la denominación química del compuesto y la representación de la estructura química del compuesto respecto a un compuesto según la invención, el compuesto según la invención se define de forma inequívoca mediante la representación de la estructura química.
5 Ejemplo 2: Elaboración de los compuestos según la invención
Los compuestos según la invención se pueden representar, por ejemplo, de acuerdo con los métodos conocidos por el especialista mediante las siguientes secuencias sintéticas. Los ejemplos indicados describen la síntesis.
Secuencia sintética:
imagen180
imagen181
H imagen182 A2
imagen183Limagen1842 nY
O imagen185 imagen186OH
imagen187Oimagen188
N
imagen189HCI, dioxano
N imagen190
A2
Limagen1912 nY
H
H
O imagen192NH O acoplamiento
O imagen193NH O
-
O
DAPECEI O
O
O
A
imagen194R1
imagen195I4 imagen196X
imagen197Limagen1981 mimagen199N
OH
imagen200 imagen201R1
I
H
HCI
O
imagen202H2/Pd
X
imagen203N
N imagen204
Limagen2052 nY
L1 m
H2N A2
L2 nY
H
H
acoplamiento HATU
-
imagen206NH O O imagen207NH O
O
O
O
O imagen208R1 X
imagen209 imagen210N N imagen211Limagen2122 nYL1 m H
H O NH2 O
A partir del componente de aminoestatina protegido A se realiza la formación del nuevo enlace peptídico con aminas, derivados de aminoácido, dipéptidos, tripéptidos o tetrapéptidos (generalmente protegido en el C terminal) 5 correspondientes con ayuda de los métodos de acoplamiento conocidos por el especialista, como por ejemplo un acoplamiento con DAPECI.
En el segundo paso, el grupo protector BOC se disocia bajo condiciones adecuadas (p. ej. mediante HCl/dioxano o ATFA/DCM) y el componente obtenido se acopla con un ácido, derivados de aminoácido, dipéptidos, tripéptidos o tetrapéptidos (generalmente protegido en el C terminal) correspondientes. En este paso, se prefieren en especial
10 reactivos de acoplamiento que sean adecuados para suprimir una racemización, como por ejemplo HATU o reactivos similares. En el último paso se realiza la disociación del grupo protector del grupo amino de la estatina mediante métodos adecuados; en el caso de un grupo protector Z, por ejemplo, mediante hidrogenólisis en presencia de Pd/C. Otros grupos protectores Z, por ejemplo carboxilatos de bencilo, en otras partes de la molécula se disocian igualmente bajo estas condiciones y dan, por ejemplo en el caso de un éster bencílico, el ácido carboxílico libre.
15 Elaboración de (A31): (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3,3-dimetil-2-[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butirato de metilo
Paso 1
imagen213 O imagen214 O NH O
DAPECI imagen215O imagen216O
N+imagen217O imagen218
OH
H HH H
N O imagen219NH O O OH2N H
NH O
HCl O O OOO
imagen220
imagen221
imagen222
En un matraz se disuelven en un baño de hielo 2,00 g de (S)-2-((2S,3S)-2-amino-3-metil-pentanoilamino)-3-metilbutirato de metilo (hidrocloruro), 2,53 g de ácido (3S,4S)-3-benciloxicarbonilamino-4-terc-butoxicarbonilamino-5-fenilpentanoico, 0,38 g de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, 1,24 ml de 4-metilmorfolina y 1,19 g de hidrocloruro de N-(3dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (DAPECI) en aproximadamente 25 ml de DMF y se agita durante la noche. La mezcla de reacción se vierte sobre una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agita 15 min. El precipitado
formado se filtra al vacío, se lava con una solución diluida de ácido cítrico y agua y se seca. Se obtienen 3,80 g de (S)2-[(2S,3S)-2-((4S,5S)-3-benciloxicarbonilamino-4-terc-butoxicarbonilamino-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butirato de metilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento 94,4 %, pureza 94 %). MS-FAB (M + H+ -BOC) = 569,7 Rf (método polar): 2,67 min.
De forma análoga a este paso se pueden elaborar, por ejemplo, los siguientes compuestos.
imagen223 I2 imagen224 I1 I3
O
imagen225 L imagen226 2 nY
O n = 0-3
imagen227
imagen228
imagen229
imagen230
imagen231
imagen232
imagen233
imagen234
imagen235
imagen236
imagen237
imagen238
imagen239R=
OH
O
HH H
NH O O
O
O
imagen240
imagen241
imagen242
imagen243
imagen244
Paso 2
HCI, dioxano, TA
HCl
imagen245O
O imagen246
imagen247O imagen248
H2N
N imagen249
N
N
HH
H
H
HH
H
imagen250NH O O O
O imagen251 NH O O O
O
O
O
O
imagen252
imagen253
5 En un matraz se disuelve (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-benciloxicarbonilamino-4-terc-butoxicarbonilamino-5-fenilpentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butirato de metilo (2,76 g; 4,04 mmol) en 10 ml de una solución de HCl en dioxano (4 M) y se agita 5 h a TA. El HCl excedente se elimina en una bomba de vacío tipo Venturi, el disolvente se elimina al vacío y el residuo se liofiliza durante la noche.
Se obtienen 2,4 g de (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-4-amino-3-benciloxicarbonilamino-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil10 pentanoilamino]-3-metil-butirato de metilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento 92,2 %, pureza 94 %). MS-FAB (M
+ H+) = 569,3 Rf (método polar): 1,67 min.
Paso 3
imagen254
imagen255
HCI HCl
O imagen256 imagen257 OH
imagen258O
+
N
N
N
H2N
imagen259N
N
N
HH
H
H
H
H
HH
H
H
H
imagen260NH OOO OOO
O O O imagen261 NH O O O
O
O
O
O
imagen262
En un matraz se disuelven en un baño de hielo 300 mg de (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-4-amino-3-benciloxicarbonilamino
15 5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butirato de metilo (hidrocloruro), 170,1 mg de ácido (S)-3,3dimetil-2-[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butírico y 163,4 l de etildiisopropilamina en aproximadamente 10 ml de DMF, se mezcla con 197,0 mg de HATU (C10H15N6O*PF6) y se agita a TA durante la noche. La mezcla de reacción amarilla se vierte sobre una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agita 15 min. El precipitado formado se filtra al vacío, se mezcla con ácido fórmico diluido, se vuelve a filtrar al vacío, se lava
20 con agua y se seca. Se obtienen 340 mg de (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-benciloxicarbonilamino-4-{(S)-3,3-dimetil-2[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3metil-butirato de metilo en forma de sólido blanco. (Rendimiento 82 %). MS-FAB (M + H+) = 880,1 Rf (método polar): 2,91 min.
De forma análoga a este paso se pueden transformar los compuestos obtenidos en el paso 1, por ejemplo, con los 25 siguientes componentes.
imagen263OH
imagen264OH
N N
imagen265OH
N
N
H H
N
N
H
H
O OO
H
H
OOO
O OO
imagen266
O imagen267
OH imagen268O imagen269
OH imagen270Oimagen271
N N
OH
N
N
H H
N
N
H
H
O OO
H
H
OOO
O OO
imagen272OH
N N
imagen273OH
imagen274OH
H H
N
N
N
N
O OO
H
H
H
H
OOO
O OO
O imagen275
OH
imagen276O
N N
OH imagen277O imagen278
OH
H H
N
N
N
N
O OO
H
H
H
H
OOO
O OO
imagen279
imagen280OH
imagen281OH
imagen282OH
N
n
imagen283OH
N
N
HR
imagen284N
HH
R
H
R
O O
HH
R
O O
O O
O O
n=0-3
n=0-3
R imagen285R imagen286 imagen287OH R imagen288 imagen289R imagen290OH imagen291OH O N imagen292OH O N
O
NH O NHH H
O O HH
O O
O O
OO n=0-3
n=0-3
En este paso se pueden añadir otras reacciones sucesivas, como por ejemplo disociaciones de grupos protectores BOC, antes de llevar a cabo el siguiente paso.
Paso 4
H2/Pd/C
imagen293O imagen294 imagen295N
imagen296O imagen297H NN
imagen298 N OOO imagen299 NH O OO
N NH HH HH H HH
H O
H
H
O OONH2O O O
O
5
En un recipiente adecuado se hidrogenan 300 mg de (S)-2-[(2S,3S)-2-((3S,4S)-3-benziloxicarbonilamino-4-{(S)-3,3dimetil-2-[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenil-pentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butirato de metilo en presencia de 300 mg de Pd/C (5 % Pd) en 30 ml de THF a TA a presión normal hasta que el reactante se haya transformado completamente (durante la noche). El disolvente se elimina al vacío, el
10 residuo se mezcla con MTBE y se filtra al vacío. La purificación mediante HPLC preparativa (Chromolith®prep, RP18e, 100-25; gradiente agua:acetonitrilo 1-60 % en 12 min) y posterior liofilización proporcionó 89 mg de (S)-2-[(2S,3S)-2((3S,4S)-3-amino-4-{(S)-3,3-dimetil-2-[(S)-4-metil-2-(3-metil-butirilamino)-pentanoilamino]-butirilamino}-5-fenilpentanoilamino)-3-metil-pentanoilamino]-3-metil-butirato de metilo en forma de polvo blanco (rendimiento 31 %). MS-FAB (M + H+) = 746,1 Rf (método polar): 2,02 min.
15 Con esta secuencia sintética se pueden elaborar, por ejemplo, los compuestos del 1 al 45 (véase la tabla del ejemplo 1).
imagen300
imagen301
imagen302
imagen303
imagen304

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Compuestos de la fórmula I
    X
    en la que
    5
    I1, I2, I3, I4, I5
    T
    R1
    10
    A1
    15
    A2
    20
    L1
    25
    L2
    X, Y
    30
    35
    R,R’
    imagen1R imagen2I5
    A1 N N Y IA2L1 m L2 nH H
    O NH2 O
    son independientemente entre ellos N o CR’,
    es un fenilo o naftilo no sustituido o sustituido una, dos, tres o cuatro veces con R, o un heterociclo de uno o dos ciclos saturado, insaturado o aromático con 1 hasta 4 átomos de N, O y/o S que puede estar sustituido una, dos o tres veces con R, =S, =NR’ y/o =O,
    es etilo, n-propilo, iso-propilo, ciclopropilo, butilo, iso-butilo, sec-butilo, ciclobutilo, terc-butilo, fenilo, bencilo, 2-oxetanilo, 3-oxetanilo, tetrahidro-furan-3-ilo, tetrahidro-furan-2-ilo, ciclopentilo, pentilo, metilsulfanilmetilo, etilsulfanilmetilo, 2-metilsulfaniletilo o 1-metilsulfaniletilo,
    representa de 0 a 4 restos de aminoácidos de tipo peptídico enlazados entre ellos seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, terc-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina, O-etil-serina, -OCO-, -NRCO-, -SO2-y -NRSO2-y
    representa de 0 a 4 restos de aminoácidos de tipo peptídico enlazados entre ellos seleccionados del grupo compuesto por alanina, glicina, ciclopropilglicina, ciclobutilglicina, ciclopentilglicina, ciclohexilglicina, 3-oxetanilglicina, 3-oxetanilglicina, tetrahidro-furan-3-ilglicina, tetrahidro-furan-2ilglicina, etilsulfanilmetilglicina, 2-metilsulfaniletilglicina, 1-metilsulfaniletilglicina, valina, norvalina, ácido aminobutírico, leucina, isoleucina, prolina, terc-leucina, norleucina, metionina, fenilalanina, naftilalanina, O-metil-serina y O-etil-serina,
    es un enlace simple o -CRR’-,
    es un enlace simple, -CRR’-, -NR-, -NRCR’R-o -NRCRR’CRR’-,
    son H, T, un alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con =S, =NR, =O, R, T, OR, NRR’, SOR, SO2R, SO2NRR’, CN, COOR, CONRR’, NRCOR’, NRCONR’R’’, NRSO2R’ y/o NRCOR’ en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NR, grupos −OCO−, −NRCONR’−, −NRCO−, −NRSO2R’−, −COO−, −CONR−, −C≡C− y/o por grupos −CH=CH-y/o también de 1 a 20 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl, o un alquilo cíclico lineal o ramificado con 3-7 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces por =S, =NR, =O, R, T, OR, NRR’, SOR, SO2R, SO2NRR’, CN, COOR, CONRR’, NRCOR’, NRCONR’R’’, NRSO2R’ y/o NRCOR’ en el que uno, dos o tres grupos CH2 independientemente entre ellos pueden estar sustituidos por O, S, SO, SO2, NR, grupos −OCO−, −NRCONR’−, −NRCO−, − NRSO2R’−, −COO−, −CONR−, −C≡C− y/o por grupos −CH=CH-y/o también de 1 a 11 átomos de H pueden estar sustituidos por F y/o Cl,
    son independientemente entre ellos H, un alquilo lineal o ramificado con 1-10 átomos de C no sustituido o sustituido una, dos o tres veces con =S, =NR, =O, T, Hal, OH, NH2, SO2CH3, SO2NH2,
    42
    imagen3
    imagen4
    imagen5
    eee.)
    (S)-3-(S)-amino-4-[(S)-3-metil-2-((S)-4-metil-2-pentanoilamino-pentanoilamino)-1-oxo-butilamino]-5-fenil
    pentanoato de [(1S,2S)-1-(1-etil-propilcarbamoil)-2-metil-butil]-amida
    así como sus sales, solvatos y estereoisómeros fisiológicamente compatibles, incluidas sus mezclas en todas las
    proporciones.
    5
    3. Procedimiento para la elaboración de compuestos de acuerdo con la reivindicación 1 o 2 caracterizado por que
    a)
    un compuesto de fórmula II, en el que I1, I2, I3, I4 e I5 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y
    Q y Q’ representan grupos protectores de amino perpendiculares entre sí, reacciona con un compuesto de
    fórmula III, en el que Y, L2, n y A2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, con la formación de
    un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de fórmula II y el grupo amino del compuesto de
    10
    fórmula III para obtener un compuesto de fórmula IVa y el compuesto de fórmula IVa se transforma en un
    compuesto de fórmula IV mediante la disociación del grupo protector Q,
    imagen6
    II III IVa
    imagen7YH2N imagen8A2 L2 n
    imagen9NH O
    Q'
    IV
    y un compuesto de fórmula V, en el que X, L1, m y A1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de fórmula VI, en el que R1 tiene el significado indicado en la reivindicación 1 y W representa un grupo protector de ácido, con la formación de un enlace peptídico entre el grupo carboxilo del compuesto de fórmula V y el grupo amino del compuesto de fórmula VI para obtener un compuesto de fórmula VIIa y el compuesto de fórmula VIIa se transforma en un compuesto de fórmula VII mediante la disociación del grupo protector W,
    46
    imagen10R
    imagen11R
    imagen12Oimagen13
    O
    X Limagen141 mA1 + H2N
    X
    N
    W
    W
    Limagen151 mA1
    H
    H
    O
    O
    V VI
    VIIa
    imagen16R
    imagen17 OH X
    Limagen181 mA1N H O
    VII
    y un compuesto de fórmula VII, en el que X, L1, m, A1 y R1 tienen los significados indicados en la reivindicación 1, reacciona con un compuesto de fórmula IV, en el que I1, I2, I3, I4, I5, Y, L2, n y A2 tienen los significados indicados en la reivindicación 1 y Q’ es un grupo protector de amino, con la formación de un enlace peptídico
    5 entre el grupo carboxilo del compuesto de fórmula VII y el grupo amino del compuesto de fórmula IV para obtener un compuesto de fórmula Ia y el compuesto de fórmula Ia se transforma en un compuesto de fórmula I mediante la disociación del grupo protector Q’,
    imagen19 imagen20 I3 I4 imagen21 R
    I5 OH
    +
    X N YL1 mA1
    imagen22
    imagen23
    H2N
    A2 Limagen242 nH O imagen25NH O
    Q'
    VII IV
    X
    imagen26 m N
    imagen27N YLimagen282 nH H
    imagen29
    O NH O
    Q'
    Ia
    imagen30R X L1 mA1N N imagen31YL2 nH H
    O NH2 O
    I
    b) la base de un compuesto de fórmula I se convierte en una de sus sales mediante el tratamiento con un ácido 10 o
    47
    imagen32
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