RU2022102808A - Пролекарственные композиции с высокой степенью проникновения на основе пептидов и родственных пептидам соединений - Google Patents

Claims (117)

1. Композиция с высокой степенью проникновения на основе пептида или родственного пептиду соединения, содержащая:

a) функциональную единицу;

b) линкер;

c) транспортную единицу;

причем указанная функциональная единица ковалентно связана с транспортной единицей посредством линкера;

причем указанная функциональная единица содержит фрагмент пептида или родственного пептиду соединения;

причем указанная транспортная единица содержит способную к протонированию аминогруппу; и

причем указанный линкер содержит химическую связь, способную к расщеплению после прохождения указанной композиции с высокой степенью проникновения через один или более биологических барьеров.

2. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 1, отличающаяся тем, что химическая связь выбрана из группы, состоящей из ковалентной химической связи, простой эфирной связи, простой тиоэфирной связи, сложноэфирной связи, сложнотиоэфирной связи, карбонатной связи, карбаматной связи, фосфатной связи и оксимной связи.

3. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 1, отличающаяся тем, что при расщеплении указанной способной к расщеплению связи фрагмент пептида или родственного пептиду соединения превращается в пептид или родственное пептиду соединение.

4. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 1, отличающаяся тем, что функциональная единица содержит липофильное производное фрагмента пептида или родственного пептиду соединения.

5. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 4, отличающаяся тем, что липофильное производное выбрано из группы, состоящей из карбоната, сложного эфира, амида, карбамата, N-основания Манниха, простого эфира, простого тиоэфира, сложного тиоэфира, фосфата, оксима и имина.

6. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 1, отличающаяся тем, что пептид или родственное пептиду соединение выбрано из группы, состоящей из пептидов, пептидных метаболитов и агентов, которые могут быть метаболизированы в пептид или пептидный метаболит, и их аналогов.

7. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 1, отличающаяся тем, что способная к протонированию аминогруппа выбрана из группы, состоящей из замещенной и незамещенной первичной аминогруппы, замещенной и незамещенной вторичной аминогруппы и замещенной и незамещенной третичной аминогруппы.

8. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 7, отличающаяся тем, что способная к протонированию аминогруппа является присущей соединению или выбрана из группы, состоящей из Структуры Na, Структуры Nb, Структуры Nc, Структуры Nd, Структуры Ne, Структуры Nf, Структуры Ng, Структуры Nh, Структуры Ni, Структуры Nj, Структуры Nk, Структуры Nl, Структуры Nm, Структуры Nn, Структуры No, Структуры Np, Структуры Nq и Структуры Nr:

включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

R₁₁-R₁₆ независимо выбраны из группы, состоящей из ничего, Н, CH₂COOR₁₁, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио-, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, при этом любой атом углерода или водорода может быть дополнительно независимо заменен на O, S, P, NR₁₁ или любые другие фармацевтически приемлемые группы.

9. Композиция с высокой степенью проникновения, содержащая следующую химическую структуру:

Структура L-1

включая ее стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

F включает фрагмент пептида или родственного пептиду соединения, имеющий структуру, соответствующую Структуре F-1:

Структура F-1

каждый из A₁-A_m независимо выбран из группы, состоящей из 2-нафтилаланина, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкоксильных, замещенных и незамещенных алкенильных, замещенных и незамещенных алкинильных, замещенных и незамещенных алкилтио-, замещенных и незамещенных алкиламино-, замещенных и незамещенных перфторалкильных, замещенных и незамещенных алкилгалогенидных, замещенных и незамещенных арильных, замещенных и незамещенных гетероарильных остатков, Структуры А и Структуры В:

каждый p в каждом A₁-A_m представляет собой независимо выбранное целое число;

Z_A-1 при каждом атоме углерода каждого из A₁-A_m, Z_A-2 для каждого из A₁-A_m, Z_NT, Z_CT-1 и Z_CT-2 независимо выбраны из группы, состоящей из H, CH₃, C₂H_5, C₃H_7, CF_3, C₂F_5, C₃F₇, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкилоксильных, замещенных и незамещенных алкенильных, замещенных и незамещенных алкинильных, замещенных и незамещенных арильных, замещенных и незамещенных гетероарильных групп, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида;

R_A при каждом атоме углерода каждого из A₁-A_m, R_В при каждом атоме углерода каждого из A₁-A_m, R_NT и R_CT выбраны из группы, состоящей из замещенных и незамещенных имидазолильных, замещенных и незамещенных гуанидино-, замещенных и незамещенных карбоксильных, замещенных и незамещенных карбоксамидных, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкоксильных, замещенных и незамещенных алкилтио-, замещенных и незамещенных алкиламино-, замещенных и незамещенных алкилкарбонильных, замещенных и незамещенных перфторалкильных, замещенных и незамещенных алкилгалогенидных, замещенных и незамещенных арильных и замещенных и незамещенных гетероарильных групп;

в случае, когда p в A₁-A_m представляет собой целое число не меньше 2, R_A или R_В при каждом атоме углерода может быть одинаковым или разным, Z_A-1 при каждом атоме углерода может быть одинаковым или разным;

функциональная амино- и карбоксильная группа в пептидной цепи может дополнительно образовывать лактамные мостики; и

тиольная группа может дополнительно образовывать дисульфидные мостики;

T_B в каждом из A₁-A_m, T_c и T_N независимо выбраны из группы, состоящей из ничего, Н, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, Структуры Na, Структуры Nb, Структуры Nc, Структуры Nd, Структуры Ne, Структуры Nf, Структуры Ng, Структуры Nh, Структуры Ni, Структуры Nj, Структуры Nk, Структуры Nl, Структуры Nm, Структуры Nn, Структуры No, Структуры Np, Структуры Nq и Структуры Nr:

каждый из R₁₁-R₁₆ независимо выбран из группы, состоящей из ничего, Н, CH₂COOR₁₁, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, причем любой атом углерода или водорода может быть дополнительно независимо заменен на O, S, P, NR₁₁ или любые другие фармацевтически приемлемые группы;

L_1B в каждом из A₁-A_m, L_1C и L_1N независимо выбраны из группы, состоящей из ничего, O, S, -N(L₃)-, -N(L₃)-CH₂-O, -N(L₃)-CH₂-N(L₅)-, -O-CH₂-O-, -O-CH(L₃)-O, -S-CH(L₃)-O-;

L_2B в каждом из A₁-A_m, L_2C и L_2N выбраны из группы, состоящей из ничего, O, S, -N(L₃)-, -N(L₃)-CH₂-O, -N(L₃)-CH₂-N(L₅)-, -O-CH₂-O-, -O-CH(L₃)-O, -S-CH(L₃)-O-, -O-L₃-, -N-L₃-, -S-L₃- и -N(L₃)-L₅-;

L_4B в каждом из A₁-A_m, L_4C и L_4N выбраны из группы, состоящей из ничего,

для каждого из L_1B, L_1C, L_1N, L_2B, L_2C, L_2N, L_4B, L_4C и L_4N, L₃ и L₅ независимо выбраны из группы, состоящей из ничего, Н, CH₂COOL₆, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила, и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, при этом любой атом углерода или водорода может быть дополнительно независимо заменен на O, S, P, NL₃ или любые другие фармацевтически приемлемые группы;

L₆ выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, при этом любой атом углерода или водорода может быть дополнительно независимо заменен на O, S, N, P(O)OL₆, CH=CH, C≡C, CHL_6, CL₆L₇, арильные, гетероарильные или циклические группы;

L₇ выбран из группы, состоящей из H, OH, Cl, F, Br, I, замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, замещенного и незамещенного алкоксила, замещенного и незамещенного алкилтио, замещенного и незамещенного алкиламино, замещенного и незамещенного перфторалкила, и замещенного и незамещенного алкилгалогенида, при этом любой атом углерода или водорода может быть дополнительно независимо заменен на O, S, N, P(O)OL₆, CH=CH, C≡C, CHL_6, CL₆L₇, арильные, гетероарильные или циклические группы.

10. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 9, отличающаяся тем, что пептиды выбраны из группы, состоящей из энтеростатинов, Меланокортина II и опиоидных пептидов.

11. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 9, содержащая структуру, выбранную из группы, состоящей из Структуры 2, Структуры 3, Структуры 4, Структуры 5, Структуры 6, Структуры 7 Структуры 8, Структуры 9, Структуры 10, Структуры 11, Структуры 12, Структуры 13, Структуры 14, Структуры 15, Структуры 16, Структуры 17, Структуры 18, Структуры 19, Структуры 20, Структуры 21, Структуры 22, Структуры 23, Структуры 24, Структуры 25, Структуры 26, Структуры 27, Структуры 28, Структуры 29, Структуры 30, Структуры 31, Структуры 32, Структуры 33, Структуры 34, Структуры 35, Структуры 36, Структуры 37, Структуры 38, Структуры 39, Структуры 40, Структуры 41, Структуры 42, Структуры 43, Структуры 44, Структуры 45, Структуры 46, Структуры 47, Структуры 48, Структуры 49, Структуры 50, Структуры 51, Структуры 52, Структуры 53, Структуры 54, Структуры 55, Структуры 56, Структуры 57, Структуры 58, Структуры 59, Структуры 60, Структуры 61, Структуры 62, Структуры 63, Структуры 64, Структуры 65, Структуры 66, Структуры 67 и Структуры 68, Структуры 69, Структуры 70, Структуры 71, Структуры 72, Структуры 73, Структуры 74, Структуры 75, Структуры 76, Структуры 77, Структуры 78, Структуры 79, Структуры 80, Структуры 81, Структуры 82, Структуры 83, Структуры 84, Структуры 85, Структуры 86, Структуры 87, Структуры 88, Структуры 89, Структуры 90, Структуры 91, Структуры 92, Структуры 93, Структуры 94, Структуры 95, Структуры 96, Структуры 97, Структуры 98, Структуры 99, Структуры 100, Структуры 101, Структуры 102, Структуры 103, Структуры 104, Структуры 105, Структуры 106, Структуры 107, Структуры 108, Структуры 109, Структуры 110, Структуры 111, Структуры 112, Структуры 113, Структуры 114, Структуры 115, Структуры 116, Структуры 117, Структуры 118, Структуры 119, Структуры 120, Структуры 121, Структуры 122, Структуры 123, Структуры 124, Структуры 125, Структуры 126, Структуры 127, Структуры 128, Структуры 129, Структуры 130, Структуры 131, Структуры 132, Структуры 133, Структуры 134, Структуры 135, Структуры 136, Структуры 137, Структуры 138, Структуры 139, Структуры 140, Структуры 141, Структуры 142, Структуры 143, Структуры 144, Структуры 145, Структуры 146, Структуры 147, Структуры 148, Структуры 149, Структуры 150, Структуры 151, Структуры 152, Структуры 153, Структуры 154, Структуры 155, Структуры 156, Структуры 157, Структуры 158, Структуры 159, Структуры 160, Структуры 161, Структуры 162, Структуры 163, Структуры 164, Структуры 165, Структуры 166, Структуры 167, Структуры 168, Структуры 169, Структуры 170, Структуры 171, Структуры 172, Структуры 173, Структуры 174, Структуры 175, Структуры 176, Структуры 177, Структуры 178, Структуры 179, Структуры 180, Структуры 181, Структуры 182, Структуры 183, Структуры 184, Структуры 185, Структуры 186, Структуры 187, Структуры 188, Структуры 189, Структуры 190, Структуры 191, Структуры 192, Структуры 193, Структуры 194, Структуры 195, Структуры 196, Структуры 197, Структуры 198, Структуры 199, Структуры 200, Структуры 201, Структуры 202, Структуры 203, Структуры 204, Структуры 205, Структуры 206, Структуры 207, Структуры 208, Структуры 209, Структуры 210, Структуры 211, Структуры 212, Структуры 213, Структуры 214, Структуры 215, Структуры 216, Структуры 217, Структуры 218, Структуры 219, Структуры 220, Структуры 221, Структуры 222, Структуры 223, Структуры 224, Структуры 225, Структуры 226, Структуры 227, Структуры 228, Структуры 229, Структуры 230, Структуры 231, Структуры 232, Структуры 233, Структуры 234, Структуры 235, Структуры 236, Структуры 237, Структуры 238, Структуры 239, Структуры 240, Структуры 241, Структуры 242, Структуры 243, Структуры 244, Структуры 245, Структуры 246, Структуры 247, Структуры 248, Структуры 249, Структуры 250, Структуры 251, Структуры 252, Структуры 253, Структуры 254, Структуры 255, Структуры 256, Структуры 257, Структуры 258, Структуры 259, Структуры 260, Структуры 261, Структуры 262, Структуры 263, Структуры 264, Структуры 265, Структуры 266, Структуры 267, Структуры 268, Структуры 269, Структуры 270, Структуры 271, Структуры 272, Структуры 273, Структуры 274, Структуры 275, Структуры 276, Структуры 277, Структуры 278, Структуры 279, Структуры 280, Структуры 281, Структуры 282, Структуры 283, Структуры 284, Структуры 285, Структуры 286, Структуры 287, Структуры 288, Структуры 289, Структуры 290, Структуры 291, Структуры 292, Структуры 293, Структуры 294, Структуры 295, Структуры 296, Структуры 297, Структуры 298, Структуры 299, Структуры 300, Структуры 301, Структуры 302, Структуры 303, Структуры 304, Структуры 305, Структуры 306, Структуры 307, Структуры 308, Структуры 309, Структуры 310, Структуры 311, Структуры 312, Структуры 313, Структуры 314, Структуры 315, Структуры 316, Структуры 317, Структуры 318, Структуры 319, Структуры 320, Структуры 321, Структуры 322, Структуры 323, Структуры 324, Структуры 325, Структуры 326, Структуры 327, Структуры 328, Структуры 329, Структуры 330, Структуры 331, Структуры 332, Структуры 333, Структуры 334, Структуры 335, Структуры 336, Структуры 337, Структуры 338, Структуры 339, Структуры 340, Структуры 341, Структуры 342, Структуры 343, Структуры 344 и Структуры 345, как показанно на Фиг. 1, включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

R выбран из группы, состоящей из H, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкоксильных, замещенных и незамещенных алкилтио-, замещенных и незамещенных алкиламино-, замещенных и незамещенных арильных и замещенных и незамещенных гетероарильных остатков;

X, X_4, X_5, X_6, X_7, X_8, X_9, X₁₀, X_21, X_22, X_23, X_24, X_25, X₂₆ и X₂₇независимо выбраны из группы, состоящей из C=O, C=S, CSO, COO, CH₂OCO, COOCH₂OCO, COCH₂OCO, CH₂-O-CH(CH₂OR₄)₂, CH₂-O-CH(CH₂OCOR₄)_2, SO₂, PO(OR), NO, O, S, NR₅ и ничего;

R₁, R₂, R₄, R₅, R_6, R_7, R_8, R_9, R_10, R_21, R_22, R_23, R_24, R₂₅, R₂₆ и R₂₇ независимо выбраны из группы, состоящей из H, O, NO₂, замещенных и незамещенных алкильных, замещенных и незамещенных циклоалкильных, замещенных и незамещенных гетероциклоалкильных, замещенных и незамещенных алкоксильных, замещенных и незамещенных алкилтио-, замещенных и незамещенных алкиламино-, замещенных и незамещенных алкенильных, замещенных и незамещенных алкинильных, замещенных и незамещенных арильных и замещенных и незамещенных гетероарильных остатков;

Ar выбран из группы, состоящей из фенила, 2'-нафтила, 4-йодфенила, замещенных и незамещенных арильных, и замещенных и незамещенных гетероарильных остатков; и

HA выбран из группы, состоящей из ничего, гидрохлорида, гидробромида, гидройодида, азотной кислоты, серной кислоты, пиросерной кислоты, фосфорной кислоты, фосфористой кислоты, фосфоновой кислоты, изоникотиновой кислоты, уксусной кислоты, молочной кислоты, салициловой кислоты, лимонной кислоты, винной кислоты, пантотеновой кислоты, дивинной кислоты, аскорбиновой кислоты, янтарной кислоты, малеиновой кислоты, гентизиновой кислоты, фумаровой кислоты, глюконовой кислоты, глюкароновой кислоты, сахарной кислоты, муравьиной кислоты, бензойной кислоты, глутаминовой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и памовой кислоты.

12. Композиция с высокой степенью проникновения по п. 9, содержащая структуру, выбранную из группы, состоящей из Структуры 1a, Структуры 1b, Структуры 1c, Структуры 1d, Структуры 1e, Структуры 1f, Структуры 1g и Структуры 1h:

включая их стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, где:

X_4, X_5, X_6, X_7, X_8, X_9, R₄, R₅, R_6, R_7, R_8, R₉ и HA являются такими, как указано в п. 11.

13. Фармацевтическая композиция, содержащая композицию с высокой степенью проникновения по п. 9 и фармацевтически приемлемый носитель.

14. Фармацевтическая композиция п. 13, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель является полярным.

15. Фармацевтическая композиция п. 13, отличающаяся тем, что фармацевтически приемлемый носитель выбран из группы, состоящей из спирта, ацетона, сложного эфира, воды и водного раствора.

16. Способ проникновения через биологический барьер, включающий введение в указанный биологический барьер фармацевтической композиции по п. 13.

17. Способ скрининга HPP пептида или родственного пептиду соединения на предмет требуемого свойства, включающий следующие этапы:

1) ковалентное связывание функциональной единицы, содержащей пептид или родственное пептиду соединение, с транспортной единицей посредством линкера с образованием тестируемой композиции;

2) введение указанной тестируемой композиции биологическому субъекту или в биологический барьер; и

3) определение того, обладает ли тестируемая композиция требуемым свойством.

18. Способ по п. 17, отличающийся тем, что требуемое свойство выбрано из группы, состоящей из:

1) способности тестируемой композиции проникать через биологические барьеры;

2) способности тестируемой композиции превращаться в исходное лекарственное средство или активный агент;

3) скорости проникновения тестируемой композиции;

4) эффективности тестируемой композиции; и

5) действенности тестируемой композиции.

19. Способ диагностирования состояния у биологического субъекта, включающий следующие этапы:

1) введение композиции по любому из п. 9 биологическому субъекту;

2) детектирование присутствия, локализации или количества композиции у биологического субъекта; и

3) детектирование состояния у биологического субъекта.

20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что композиция является меченой.

21. Способ диагностирования состояния у биологического субъекта, включающий следующие этапы:

1) введение композиции по п. 13 биологическому субъекту;

2) детектирование присутствия, локализации или количества композиции у биологического субъекта; и

3) детектирование состояния у биологического субъекта.

22. Способ по п. 21, отличающийся тем, что композиция является меченой.

23. Способ лечения состояния у биологического субъекта, включающий введение указанному биологическому субъекту композиции с высокой степенью проникновения по п. 9 или фармацевтической композиции по п. 13.

24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что состояние выбрано из группы, состоящей из боли, травм, связанных с воспалением состояний, связанных с микроорганизмами состояний, связанных с нейропептидами состояний, связанных с гормонами состояний, опухоли, аномального кровяного давления, ожирения, травм головного мозга, аллергии, мужской и женской половой дисфункции, метастазирования и других состояний, связанных с: тафтсином, дородовым, послеродовым периодом, видами активности против AD, видами антидиуретической активности, гомеостазом кальция, меланоцитом, высвобождением гормонов, агрегацией тромбоцитов, активностью ЦНС и фагоцитозом.

25. Способ по п. 24, отличающийся тем, что связанные с гормонами состояния выбраны из группы, состоящей из менопаузы, заболеваний кости, дефицита гормона роста, гипертиреоза, гипотиреоза, состояний, связанных с расстройством метаболизма, аномального кровяного давления, кожного состояния, аутоиммунного заболевания, заболевания глаз, преэкламптической токсемии у женщин группы высокого риска, мужской и женской половой дисфункции, аллергии, астмы, бессонницы, депрессии и связанных с ней состояний, сердечно-сосудистых заболеваний и опухоли.

26. Способ по п. 25, отличающийся тем, что заболевания кости выбраны из группы, состоящей из остеопороза, болезни Педжета и метастазов в кости.

27. Способ по п. 25, отличающийся тем, что состояния, связанные с расстройством метаболизма, выбраны из группы, состоящей из ожирения, аномального уровня глюкозы в крови, аномального уровня липидов в крови, сахарного диабета (тип I и/или тип II) и вызванных диабетом осложнений, включая диабетическую ретинопатию, некробиотические язвы и диабетическую протеинурию.

28. Способ по п. 25, отличающийся тем, что аномальное кровяное давление выбрано из группы, состоящей из гипертонии и гипотонии.

29. Способ по п. 25, отличающийся тем, что кожное состояние выбрано из группы, состоящей из псориаза и псориатических расстройств, акне, кистозного акне, заполненных гноем или красноватых пузырьков, комедонов, папул, пустул, узелков, эпидермоидных кист, волосяного кератоза, аномальных сосудистых повреждений кожи, родимых пятен, родинок (невусов), мягких бородавок, склеродермии, витилиго и родственных заболеваний или старческих пятен (печеночных пятен).

30. Способ по п. 25, отличающийся тем, что аутоиммунное заболевание выбрано из группы, состоящей из дискоидной красной волчанки, системной красной волчанки (СКВ), аутоиммунного гепатита, склеродермии, синдрома Шегрена, ревматоидного артрита, полимиозита, склеродермии, тиреоидита Хашимото, ювенильного сахарного диабета, болезни Аддисона, витилиго, злокачественной анемии, гломерулонефрита, фиброза легких, рассеянного склероза (РС) и болезни Крона.

31. Способ по п. 25, отличающийся тем, что заболевание глаз выбрано из группы, состоящей из глаукомы, глазной гипертензии, потери зрения после офтальмологической операции, зрения теплокровного животного, нарушенного кистозным макулярным отёком, и катаракты.

32. Способ по п. 25, отличающийся тем, что сердечно-сосудистые заболевания выбраны из группы, состоящей из сердечного приступа, нестабильной стенокардии, окклюзионного поражения периферических артерий и инсульта.

33. Способ по п. 25, отличающийся тем, что опухоль выбрана из группы, состоящей из доброкачественной опухоли, рака молочной железы, рака ободочной и прямой кишки, рака ротовой полости, раковых заболеваний легких или других органов дыхательной системы, раковых заболеваний кожи, рака матки, рака поджелудочной железы, рака предстательной железы, генитального рака, раковых заболеваний органов мочевыделения, лейкоза или другого рака крови и лимфатических тканей.

34. Способ по п. 24, отличающийся тем, что связанное с микроорганизмами состояние выбрано из группы, состоящей из боли, травм и связанных с воспалением состояний.

35. Способ по п. 34, отличающийся тем, что связанное с воспалением состояние выбрано из группы, состоящей из воспаления предстательной железы (простатита), простатоцистита, фиброза с увеличением предстательной железы, геморроя, синдрома Кавасаки, гастроэнтерита, мембранопролиферативного гломерулонефрита 1 типа, синдрома Бартера, хронического увеита, анкилозирующего спондилита, гемофилической артропатии, воспаления геморроидальных узлов, постлучевого (искусственного) проктита, хронического язвенного колита, воспалительного заболевания кишечника, криптита, периодонтита, артрита и воспалительного состояния в органе, выбранном из группы, состоящей из печени, легкого, желудка, головного мозга, почки, сердца, уха, глаза, носа, рта, языка, толстой кишки, поджелудочной железы, желчного пузыря, двенадцатиперстной кишки, прямой кишки, прямой и ободочной кишки, кишечника, вены, дыхательной системы, сосудистой системы, аноректума, и анального зуда.

36. Способ по п. 24, отличающийся тем, что связанные с нейропептидами состояния выбраны из группы, состоящей из болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона.

37. Способ по п. 23, отличающийся тем, что композицию вводят биологическому субъекту посредством пути, выбранного из перорального, энтерального, трансбуккального, назального, топического, ректального, вагинального, аэрозольного, трансмукозального, эпидермального, трансдермального, дермального, офтальмологического введения, легочного, подкожного и парентерального введения.

38. Способ по п. 23, отличающийся тем, что пептиды выбраны из группы, состоящей из ангиотензина, антагонистов ангиотензина II, рецептора AT2 ангиотензина II, противомикробных пептидов, анти-окситоцина, гормонов, антидиуретических гормонов, адренокортикотропных гормонов, противомикробного пептида, противовоспалительного пептида, брадикинина, антагониста брадикинина, эндотелиновых пептидов, антагониста эндотелинового пептида, гастрина, кальцитонина, ассоциированного с меланомой антигенного пептида, ламининового пептида, фибриногенного пептида, индуцирующих EAE пептидов, факторов роста, пептидов, высвобождающих гормон роста, соматостатина, гормонов, высвобождающих гормоны, гормона, высвобождающего лютеинизирующий гормон, нейропептида, меланоцит-стимулирующих гормонов, пептида сна, амилоидного пептида, тафтсина, ретроинверсо-тафтсина, энтеростатинов, Меланокортина II и опиоидных пептидов, и миметиков.

39. Способ по п. 38, отличающийся тем, что энтеростатин выбран из группы, состоящей из Val-Pro-Asp-Pro-Arg (VPDPR), Val-Pro-Gly-Pro-Arg (VPGPR) и Ala-Pro-Gly-Pro-Arg (APGPR).

40. Способ по п. 38, в котором опиоидные пептиды выбраны из группы, состоящей из Met-энкефалина (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH), Leu-энкефалина (H-Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH), H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL и H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH).

41. Способ твердофазного синтеза пептидной композиции с высокой степенью проникновения (HPC), включающий:

a) обеспечение химически модифицированной смолы;

b) защиту карбоксильной группы всех природных или модифицированных аминокислотных остатков, необходимых согласно пептидной HPC, с помощью защитной группы с получением COOH-защищенного аминокислотного остатка;

c) проведение реакции сочетания COOH-защищенного аминокислотного остатка на N-конце пептидной HPC с химически модифицированной смолой с обеспечением иммобилизированного COOH-защищенного предшественника пептидной HPC, содержащего один аминокислотный остаток;

a) снятие защиты с защищенной карбоксильной группы указанного иммобилизированного COOH-защищенного предшественника пептидной HPC с применением реагентов для снятия защиты с обеспечением иммобилизированного COOH-незащищенного предшественника пептидной HPC, содержащего один аминокислотный остаток;

b) повторение этапов c) и d) с использованием COOH-защищенного аминокислотного остатка пептидной HPC до получения иммобилизированного C-незащищенного предшественника пептидной HPC, содержащего все аминокислотные остатки за исключением С-концевого аминокислотного остатка;

c) осуществление связывания С-концевого аминокислотного остатка с R_T посредством ковалентной связи с обеспечением модифицированной С-концевой аминокислоты, при этом R_T выбран из группы, состоящей из замещенного и незамещенного алкила, замещенного и незамещенного циклоалкила, замещенного и незамещенного гетероциклоалкила, замещенного и незамещенного алкилоксила, замещенного и незамещенного алкенила, замещенного и незамещенного алкинила, замещенного и незамещенного арила, замещенного и незамещенного гетероарила, а транспортная единица выбрана из группы, состоящей из Структуры Na, Структуры Nb, Структуры Nc, Структуры Nd, Структуры Ne, Структуры Nf, Структуры Ng, Структуры Nh, Структуры Ni, Структуры Nj, Структуры Nk, Структуры Nl, Структуры Nm, Структуры Nn, Структуры No, Структуры Np, Структуры Nq и Структуры Nr, определенной в п. 8;

a) проведение реакции сочетания модифицированной C-концевой аминокислоты с иммобилизированным C-незащищенным предшественником пептидной HPC, полученным на этапе е), с обеспечением иммобилизированной пептидной HPC;

b) вывобождение иммобилизированной пептидной HPC из смолы с обеспечением пептидной HPC.

42. Способ синтеза по п. 41, отличающийся тем, что используемая смола выбрана из группы, состоящей из тритилхлоридной смолы и карбонатной эфирной смолы.

43. Способ синтеза по п. 41, отличающийся тем, что защитная группа выбрана из группы, состоящей из 2-(4-нитрофенилсульфонил)этильной группы и 9-флуоренилметильной группы.

44. Способ синтеза по п. 41, отличающийся тем, что реакцию сочетания проводят в присутствии реагентов для реакции сочетания, выбранных из группы, состоящей из HBTU/DIPEA/HOBt, TBTU/DIPEA/HOBt, BOP/DIPEA/HOBt, HATU/DIPEA/HOBt и DIC/HOB, и их комбинаций.

45. Трансдермальная терапевтическая система нанесения, содержащая соединение или композицию по пп. 9-12 или 13 в качестве активного вещества, для лечения состояний, поддающихся лечению исходным соединением, при этом указанная система представляет собой спрей или раствор для втирания, дополнительно содержащий растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, этанола, изопропанола, ацетона, ДМСО, ДМФ и комбинаций указанных растворителей.

46. Трансдермальная терапевтическая система нанесения, содержащая соединение или композицию по пп. 9-12 или 13 в качестве активного вещества, для лечения состояний, поддающихся лечению исходным соединением, при этом указанная система дополнительно включает объект, содержащий матричный слой из активного вещества и непроницаемый защитный слой.

47. Трансдермальная терапевтическая система нанесения по п. 46, отличающаяся тем, что указанный объект представляет собой пластырь или бинт.

48. Трансдермальная терапевтическая система нанесения по п. 46, отличающаяся тем, что указанный объект представляет собой резервуар с активным веществом, имеющий проницаемое дно, обращенное к коже, при этом указанная система, путем контроля скорости высвобождения, позволяет достигать постоянно оптимальных терапевтических уровней активного компонента или метаболита активного компонента в крови с увеличением эффективности и уменьшением побочных эффектов активного компонента или метаболита активного компонента.