CN105440104A - 多肽及相关化合物的透皮给药系统 - Google Patents
多肽及相关化合物的透皮给药系统 Download PDFInfo
- Publication number
- CN105440104A CN105440104A CN201510599254.4A CN201510599254A CN105440104A CN 105440104 A CN105440104 A CN 105440104A CN 201510599254 A CN201510599254 A CN 201510599254A CN 105440104 A CN105440104 A CN 105440104A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- carbon atom
- polypeptide
- group
- represent
- aryl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 84
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 title claims abstract description 69
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 title claims abstract description 69
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 41
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 55
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 55
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 109
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 65
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 57
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 36
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 30
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 29
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 29
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 25
- -1 amino, imidazolyl Chemical group 0.000 claims description 21
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 16
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000013271 transdermal drug delivery Methods 0.000 claims description 8
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 7
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 7
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims description 7
- 102000001189 Cyclic Peptides Human genes 0.000 claims description 6
- 108010069514 Cyclic Peptides Proteins 0.000 claims description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 5
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N (2s)-2-(naphthalen-2-ylamino)propanoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(N[C@@H](C)C(O)=O)=CC=C21 RWLSBXBFZHDHHX-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 3
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims description 3
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 206010057671 Female sexual dysfunction Diseases 0.000 claims description 3
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 3
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 3
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 claims description 3
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 claims description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 claims description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 3
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 claims description 2
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 claims description 2
- 208000010643 digestive system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims description 2
- 208000018685 gastrointestinal system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims description 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 208000017443 reproductive system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035939 shock Effects 0.000 claims description 2
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 claims 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 claims 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 206010039361 Sacroiliitis Diseases 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 claims 2
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims 2
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 claims 2
- 206010001557 Albinism Diseases 0.000 claims 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 claims 1
- 206010000210 abortion Diseases 0.000 claims 1
- 231100000176 abortion Toxicity 0.000 claims 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 238000011369 optimal treatment Methods 0.000 claims 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims 1
- 239000011241 protective layer Substances 0.000 claims 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 claims 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 15
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 abstract description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 abstract description 5
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 abstract description 4
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 abstract description 4
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 abstract description 3
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 abstract description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 abstract 1
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 abstract 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 abstract 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 abstract 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 42
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 35
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 34
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 32
- QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N Diacetyl Chemical group CC(=O)C(C)=O QSJXEFYPDANLFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 26
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 24
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 21
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 21
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 21
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 19
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 11
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 11
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 11
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 108010042237 Methionine Enkephalin Proteins 0.000 description 6
- 101800005149 Peptide B Proteins 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010091748 peptide A Proteins 0.000 description 6
- YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N (2R)-2-[[(2R)-2-[[2-[[2-[[(2S)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-BHDDXSALSA-N 0.000 description 5
- 102400000988 Met-enkephalin Human genes 0.000 description 5
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 5
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 5
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 description 5
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- IDLVDUXDCVYMCR-VIFPVBQESA-N (2s)-3-(4-hydroxyphenyl)-2-isocyanatopropanoic acid Chemical compound O=C=N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(O)C=C1 IDLVDUXDCVYMCR-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVZKZDOWTVQTPL-OVWQWFNUSA-N L-Valyl-L-prolylglycyl-L-prolyl-N5-(diaminomethylene)-L-ornithine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QVZKZDOWTVQTPL-OVWQWFNUSA-N 0.000 description 4
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N Senegenin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@](C)(C(O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)C(CC[C@]4(CCC(C[C@H]44)(C)C)C(O)=O)=C4[C@@H](CCl)C[C@@H]3[C@]21C CWHJIJJSDGEHNS-MYLFLSLOSA-N 0.000 description 4
- 230000009102 absorption Effects 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 4
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 4
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 230000008591 skin barrier function Effects 0.000 description 4
- 239000009871 tenuigenin Substances 0.000 description 4
- ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N APGPR Enterostatin Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 ITZMJCSORYKOSI-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 3
- 206010022086 Injection site pain Diseases 0.000 description 3
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 210000004392 genitalia Anatomy 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 229960004985 lumefantrine Drugs 0.000 description 3
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 3
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 3
- 108010058394 valyl-prolyl-aspartyl-prolyl-arginine Proteins 0.000 description 3
- KONFXBWESLMOCK-WSRJKRBPSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-carboxypropanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N1[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 KONFXBWESLMOCK-WSRJKRBPSA-N 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N N-acetyl-L-methionine Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(C)=O XUYPXLNMDZIRQH-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 2
- 108010070701 procolipase Proteins 0.000 description 2
- 108010016009 procolipase activation peptide Proteins 0.000 description 2
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N (2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3r)-2-amino-3-hydroxybutanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-YXMSTPNBSA-N 0.000 description 1
- WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 1,3-diethoxypropan-2-ol Chemical compound CCOCC(O)COCC WIHIUTUAHOZVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZCOYHCYNIAEOL-UHFFFAOYSA-N 3-acetyl-1-hydroxypyrrolidine-2,5-dione Chemical compound CC(=O)C1CC(=O)N(O)C1=O HZCOYHCYNIAEOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethylamino)butanoic acid Chemical compound CN(C)CCCC(O)=O OXOWTLDONRGYOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- SPNQRCTZKIBOAX-UHFFFAOYSA-N Butralin Chemical compound CCC(C)NC1=C([N+]([O-])=O)C=C(C(C)(C)C)C=C1[N+]([O-])=O SPNQRCTZKIBOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 102000002045 Endothelin Human genes 0.000 description 1
- 108050009340 Endothelin Proteins 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 1
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 108010022337 Leucine Enkephalin Proteins 0.000 description 1
- YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N Met-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 YFGBQHOOROIVKG-FKBYEOEOSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010093625 Opioid Peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000001490 Opioid Peptides Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 102100029251 Phagocytosis-stimulating peptide Human genes 0.000 description 1
- 102100024622 Proenkephalin-B Human genes 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- 108010045362 Serum Globulins Proteins 0.000 description 1
- 102000005686 Serum Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010084754 Tuftsin Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- RDAYADGMQHPARB-UHFFFAOYSA-N [O].Cl Chemical compound [O].Cl RDAYADGMQHPARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 238000001354 calcination Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 1
- 108020002632 colipase Proteins 0.000 description 1
- 102000005311 colipase Human genes 0.000 description 1
- 230000027326 copulation Effects 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N dimethyl disulfide Chemical compound CSSC WQOXQRCZOLPYPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N endothelin-1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]2CSSC[C@@H](C(N[C@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2)=O)NC(=O)[C@@H](CO)NC(=O)[C@H](N)CSSC1)C1=CNC=N1 ZUBDGKVDJUIMQQ-UBFCDGJISA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000002024 ethyl acetate extract Substances 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 1
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N leu-enkephalin Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1CC(N)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M levothyroxine sodium anhydrous Chemical compound [Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 YDTFRJLNMPSCFM-YDALLXLXSA-M 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000015263 low fat diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000000336 melanocortin receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N nikethamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)C1=CC=CN=C1 NCYVXEGFNDZQCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 239000003399 opiate peptide Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000003961 penetration enhancing agent Substances 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229940030215 pitocin Drugs 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N tuftsin Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IESDGNYHXIOKRW-LEOABGAYSA-N 0.000 description 1
- 229940035670 tuftsin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及具有通式(1)“结构式1”中的结构的新型带有正电荷的多肽及其相关化合物的前药的设计与合成。所述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以由标准的多肽合成方法制备。多肽前药分子中带正电荷的氨基不仅使药物在水中可溶，而且还可结合生物膜磷酸盐端基上的负电荷从而推动药物进入细胞质。前药分子中的亲脂性部分(通过将极性基团用亲脂性的烷基修饰)将会促进药物进入皮肤膜。实验结果显示超过40％的前药可以在几分钟内变回母肽结构。前药甚至可以很容易地穿过血脑屏障。多肽及相关化合物的透皮给药系统可使多肽激素在医药领域得到应用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。
Description
本申请是第200680056334.4号中国发明专利申请的分案申请。原申请的申请日为2006年11月08日，发明名称为“多肽及相关化合物的透皮给药系统”。
技术领域
本发明涉及多肽及相关化合物的透皮给药系统，通过将多肽转化为带正电荷的水溶性前药，以及这些前药在治疗人或动物的多肽及相关化合物可治疗的状态中的治疗用途。具体地说，本发明使多肽及相关化合物可快速穿透皮肤，并使它们可以经透皮给药。
背景技术
所有的多肽都是聚合体，通过结合而构成多肽的单体是氨基酸。含有2-50个氨基酸残基的肽链被总称为多肽。如果肽链有超过50个氨基酸残基，则被称为蛋白质。多肽在所有生命体中都发挥极其多样的作用。多肽类激素是最大的一类激素。不断地有新的多肽激素被发现和合成。它们在生命控制过程中起着非常重要的作用。给小鼠注射1纳克的促甲状腺激素释放激素可以提高甲状腺从血液中对碘化物的摄取(R.L.Kisliuk，PrinciplesofMedicinalChemistry，4thEd.，W.O.Foye，etal.Eds.，Williams&Wilkins，4thEd.1995，p.606)。促吞噬素(Tuftsin，Thr-Lys-Pro-Arg)可刺激噬菌作用并促进抗体依赖的细胞毒作用(V.A.Najjar，Mol.Cell.Biochem.41，1，1981)，蛋氨酸脑啡肽(Tyr-Gly-Gly-Phe-Met)分离自脑和小肠，其作用与吗啡相同，因其结合相同的受体且具有镇痛作用(J.R.JaffeandW.R.Martin，inPharmacologicalBasisofTherapeutics，A.G.Gilman，etal.，Eds.，NewYork，PergamonPress，1990，p.481)。催产素(Pierceetal.，J.Biol.Chem.199，929，1952)、加压素(Kammetal.，J.Am.Chem.Soc.50，573，1928)、血管紧张素(J.C.GarrisonandM.J.Peach，inPharmacologicalBasisofTherapeutics，A.G.Gilman，etal.，Eds.，NewYork，PergamonPress，1990，p.749)、胃泌激素(P.C.EmsonandB.E.B.Sandberg，Annu，Rep.Med.Chem.，18，31，1983)、生长激素抑制素(A.V.Schally，etal.，Annu.Rev.Biochem.，47，89，1978)、强啡肽(M.G.Weisskopf，etal.，Nature，362，423，1993)、内皮素(A.M.Doherty，J.Med.Chem.，35，1493，1992)、分泌素(E.Jorper，Gastroenterology，55，157，1968)、降钙素(M.V.L.Ray，etal.，Biotechnology，11，64，1993)、胰岛素(F.Sanger，Br.Med.Bull.，16，183，1960)，以及其它许多激素都是多肽，其结构已知并已用于多种疾病的治疗中。
但是，多肽及相关化合物会被蛋白分解酶迅速分解。多肽在口服时，几分钟内就会被破坏。注射多肽给药时会产生疼痛，很多时候为治疗慢性病要经常到医院注射，花费也增加。
一种可以替代的给药方式就是外用给药。外用给药有几大优点。这种方法可以避免因肝脏和胃肠道的首过效应引起的药物失活。它不需系统药物暴露的情况下将药物局部传递至目的作用位点并达到适当的局部浓度。Fishman(Fishman；Robert，美国专利号7,052,715)指出伴随口服用药产生的另一问题是，为了有效治疗远端位置的疼痛或炎症，血液循环中的药物浓度必须达到很高。这些浓度往往远高于假设药物能直接靶向作用于疼痛或受伤部位的实际所需。Yeager试图通过渗透促进剂给药PGE1用于治疗男性勃起功能障碍(Yeager，JamesL.美国专利号6,693,135)。SusanMilosovich等设计并合成了4-二甲基氨基丁酸睾酮酯盐酸盐(TSBH)，其具有一脂溶性的部分和一个在生理pH下以质子化形式存在的三级胺结构。他们发现这个前药(TSBH)透过人体皮肤的速度是母药(TS)的近60倍[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。
发明内容
技术问题
多肽在生命体内扮演着极其多样的作用，并且被用于治疗多种疾病。
但是，多肽及相关化合物会被蛋白水解酶迅速水解。多肽在口服时，它们在几分钟内就会被破坏。注射多肽给药时会产生疼痛，很多时候为治疗慢性病要经常到医院注射，花费也增加。
解决方案
本发明涉及新型的带有正电荷的多肽及相关化合物的制备以及它们的治疗用途。这些多肽及相关化合物的前药具有通式(1)“结构式1”所表示的结构：
其中，X代表O，S或NH；X1或Xn代表CO，SO，SO2，PO(OR)，NO，或无；Zn或Zn1代表H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5或C3F7；Rn代表氨基酸的任一脂肪族侧链，氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一含有芳基的侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的侧链，或氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链，H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或者无；Yx1，Yx2或Yn代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或以下基团，
或无；Rx1，Rx2，Rx3，Rx4，Rxs或Rxn代表H，O，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键。任何CH2基团可以被O，S或NH取代。多肽序列中的一个或多个氨基酸残基可以被非天然氨基酸，如，β-氨基酸、2-萘基丙氨酸，以及任一烷基、烷氧基、烯基或炔基、芳基或杂芳基取代。多肽链上氨基酸的氨基和羧基可以通过内酰胺桥形成均环肽(homodeticcyclicpeptides)。半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二硫键桥形成杂环肽(heterodeticcyclicpeptides)。
设计多肽及相关化合物的这些前药有以下几个原则：1、前药分子中必须有一个亲脂性的部分和一个在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺的结构、胍基、或单保护的胍基团(亲水性部分)。2、每个多肽前药应该只能有一个或两个(最好是一个)在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺基团、胍基、或单保护的胍基团(亲水性部分)。3、一级胺、二级胺或三级胺、胍、或单保护的胍基团可以在多肽的N端、C端或侧链。N端或C端是优选的位置。4、羧基、氨基、胍基或其它亲水性基团可以用烷基、芳基或杂芳基以酯键或者酰胺键形式保护起来以提高多肽的脂溶性。
以下是这些前药的一些例子：
其中，R代表H，支链或直链，-(CH2)n-，其中，n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；芳基或杂芳基；X4、X5、X6、X7、X8或X9代表CO，SO2，PO(OR)，NO或无；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8或R9代表H，O，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或者杂芳基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10；Ar代表苯基、2′-萘基，4-碘苯基，或其它芳基或者杂芳基；所有R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。
药物无论是经过肠胃道消化系统还是其他途径吸收，都需要以分子的形式穿过屏障膜。药物需首先溶解，且如果药物具有理想的生物药学特性，它会通过高浓度的区域到低浓度的区域，跨过细胞膜进入血液或全身循环系统。所有的生物膜含有脂类作为主要成份。生物膜结构中起主导作用的分子都具有含有磷酸盐的高极性的头部结构，并且，在大多数情况下，两条高度疏水的碳氢尾链。生物膜具有双层结构，亲水的头部结构面向两侧的水相区域。非常亲水的药物(大多数的多肽)无法通过穿过生物膜的疏水层而非常疏水性的药物因相似相容的原因作为生物膜的一部分停留其中，从而不能有效进入内部的细胞质。
本发明的目的是通过提高多肽及相关化合物穿过生物膜和皮肤屏障的速度，使其可通过透皮的方式给药(外用给药)。这些多肽及相关化合物的新型前药在结构上有两个共性：它们都有一个亲脂性部分(该亲脂性部分可通过亲脂性的醇形成从而保护羧基，以及通过亲脂性的酸形成从而保护氨基、羟基或胍基或多肽上的其它亲水基团)和一个在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺的结构，胍基，或单保护的胍基(亲水性部分)。这样的水溶-油溶的平衡是药物能有效穿过生物膜必需的条件[SusanMilosovich，etal.，J.Pharm.Sci.，82，227(1993)]。带有正电荷的氨基大大提高了药物在水中的溶解度，亲脂性部分可以帮助前药进入亲脂性的生物膜和皮肤屏障。当这些新型的前药以溶液、喷雾、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药时，它们能迅速地溶解在皮肤表面的水分中。这些前药分子中氨基上的正电荷会与细胞膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，这些前药在生物膜外侧的局部浓度很高从而有助于这些前药通过高浓度区域到低浓度的区域。当这些前药分子进入到生物膜以后，亲水性部分会推动前药进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或恳浮液。某些前药通过人体皮肤中的穿透速度在体外通过改进的Franz池测量，其中人体皮肤分离自大腿部位前面或后面的人体皮肤组织(360-400μm厚)。接受溶液由2ml含有2％的生血清球蛋白的生理盐水组成并以600转/分的速度搅拌。这些前药及其母药穿过皮肤的累积总量对时间的关系是用特定的高效液相色谱法来测定。以含有10％这些前药和多肽的0.2mlpH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)作为供体溶液，结果如图1所示。计算得到，乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、盐酸盐二甲氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸正丁酯、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸(乙酰基)-色氨酸-赖氨酸酰胺盐酸盐、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-丙氨酸(2-萘基)-精氨酸-色氨酸-赖氨酸酰胺盐酸盐、乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(二乙酰基)二乙氨基乙酯盐酸盐、乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺和缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸透过人体皮肤的表观穿透值分别为0.52mg、0.55mg、0.46mg、0.34mg、0.50mg、0.60mg、0.001mg、0.001mg、0.001mg和0.001mg/cm2/h。结果说明前药透过人体皮肤的速度比多肽及相关化合物快了340～600倍。结果说明二烷基胺基乙基基团上的正电荷对药物穿过生物膜和皮肤屏障非常重要。
一个好的前药在血浆中应该能回到母药。我们发现本发明中的多肽前药在人的血浆中能以较高的产率迅速回到母药多肽的结构。将1ml含有20mg乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐的全血在37℃保温30分钟。混合液用HPLC分析。实验测到3％的乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、2％的乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、8％的乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、60％的酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸和27％其它副产物(氨基酸、二肽、三肽、四肽)。在盐酸盐二甲氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸丁酯实验中测到5％盐酸盐二甲氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸丁酯、6％的二甲氨基丁羰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸丁酯、10％的二甲氨基丁羰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、55％的酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸和24％的其它副产物。在环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-酪氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐的实验中测到4％的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-酪氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐、8％的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(乙酰基)-酪氨酸-赖氨酸、10％的环(1，6)-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-酪氨酸-赖氨酸、45％的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-酪氨酸-赖氨酸和33％的其它副产物。结果显示大多数多肽前药回到了母肽的结构，说明多肽的透皮给药系统是成功的。
肠抑素(Enterostatins)[缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPDPR)，缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(VPGPR)和丙氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(APGPR)]是五肽，衍生自经胰蛋白酶剪切的辅脂肪酶前酶(procolipase)的NH2端，属于肠-脑多肽家族。它们调控脂肪的摄入，可用于治疗肥胖(Erlanson-AlbertssonC，YorkD，Obes.Rev.1997Jul；5(4)：360-72andSorhedeM，MeiJ，Erlanson-AlbertssonC.，JPhysiol.87：273-275，1993)。在饥饿过夜的Osborne-Mendel大鼠中腹腔注射缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸-脯氨酸-精氨酸，产生了剂量依赖性的摄食减少。在高脂食物喂养的大鼠中观察到了摄食抑制，但在高碳水化合物低脂食物喂养的大鼠中未观察到(OkadaS.etal.PhysiolBehav.，1991Jun；49(6)：1185-9)。在黑暗的喂食期间开始时，将溶于0.5ml水中的5mg/kg的乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(二乙酰基)-二乙氨基乙酯盐酸盐透皮给药于大鼠背部(每组5只大鼠，一组为饥饿过夜后供给食物的大鼠，另一组为自由采食的大鼠)。实验观察到脂肪摄取的选择性抑制。
黑素细胞皮质激素II(melanocortinII)是一个内酰胺类的环肽(cycliclactampeptides)，即环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸。它是帕拉丁公司(Palatin，AMEX：PTN)的一个新型候选药物，用于治疗男性和女性性功能障碍。作为黑素细胞皮质激素激动剂这一新的药物种类的第一个药物，黑素细胞皮质激素II有望有效治疗男性勃起功能障碍(ED)和女性性功能障碍而且不会产生其它ED药物常见的心血管副作用。黑素细胞皮质激素II通过与中枢神经系统相关的作用机制起效，而不是直接作用于血管系统。因此，它的安全性和有效性显著优于目前的产品。本发明中的新型前药能以非常快的速度穿过人的皮肤(～0.3-0.5mg/h/cm2)，而且为治疗勃起功能障碍或提高女性性兴奋提供了一种几乎没有副作用的方法。将溶于0.2mlpH值7.0的磷酸盐缓冲溶液(0.1M)的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐(肽A)和溶于0.2mlpH值7.0的磷酸盐缓冲溶液(0.1M)的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(硝基)-色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐(肽B)以2mg/kg的剂量涂于雄性大鼠(30只)的背部，每天一次连续五天。实验结果显示：与未给药肽A或肽B的大鼠相比，给药肽A的大鼠和给药肽B的大鼠的性冲动分别增加了5倍和6倍，给药肽A的大鼠和给药肽B的大鼠性交次数都增加了3倍。将溶于0.2mlpH值7.0的磷酸盐缓冲溶液(0.1M)的等量的环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸(肽A)和环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(硝基)-色氨酸-赖氨酸二乙氨基乙酯盐酸盐(肽B)透皮给药于雄性大鼠(30只)和雌性大鼠(30只)的背部，每天一次连续5天，结果显示与不用药的大鼠相比，给药肽A或给药肽B的大鼠的性冲动增加了6倍，性交配次数增加了5倍。
阿片肽，如，蛋氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸)，亮氨酸-脑啡肽(酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸)，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-N-甲基-苯丙氨酸-蛋氨醇(氧)(H-Tyr-D-Ala-Gly-N-Me-Phe-Met(O)-OL)，酪氨酸-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸及其它许多多肽都显示出类吗啡样的镇痛作用。对小鼠腹腔注射醋酸溶液后出现的扭体次数进行计数，并基于空白组计算抑制率。在注射醋酸溶液30分钟前，在小鼠颈部透皮给药酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸正己酯盐酸盐(10mg/kg，B)，乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸二乙胺基乙乙酯盐酸盐(10mg/kg，C)和酪氨酸(乙酰基)-D-丙氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨醇(氧)盐酸盐(10mg/kg，D)。A组为对照组。结果见表1所示。
表1.脑啡肽及相关化合物的前药对扭体的抑制率
| 组别 | 剂量(mg/kg) | 扭体的次数 | 百分比(％) |
| A | 0 | 35.0 | - |
| B | 10 | 8.6 | 75 |
| C | 10 | 5.2 | 85 |
| D | 10 | 3.2 | 91 |
上述结果显示多肽前药的透皮给药系统可有效治疗肥胖和疼痛，以及治疗男性和女性的性功能障碍。
多肽及相关化合物亲水性高，它们很难穿过皮肤和膜屏障。当口服多肽时，多肽及相关化合物会在几分钟内被胃肠道中的蛋白水解酶迅速分解。注射多肽给药时会产生疼痛，很多时候为治疗慢性病要经常到医院注射，花费电增加。当多肽前药局部涂于皮肤给药时，它们能迅速地溶于皮肤表面的水分中。这些前药分子的氨基上的正电荷可与皮肤膜的磷酸盐端基的负电荷键合。因此，膜外面的药物局部浓度很高，有利于药物通过高浓度区域到低浓度的区域。这些前药分子进入生物膜后，前药分子中的亲水性部分将推动前药进入细胞质中。
上述通式(1)“结构式1”所表示的化合物可以通过标准的多肽合成方法合成。通式(4-C)“结构式4-C”中的环肽及相关化合物的制备中，多肽链可通过标准的多肽合成方法合成，亮氨酸侧链可通过2-，或4-Pyoc保护基团保护，多肽的环化可在树脂上完成。
优点
本发明中的多肽及相关化合物的这些前药结构中都有一个脂溶性部分和一个水溶性部分(在生理pH值时以质子化形式存在的胺基)。这些前药中带正电荷的氨基有两大好处。首先，它使这些前药可溶于水；当这些新型前药以诸如溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶等剂型透皮给药时，其能迅速与皮肤、眼睛、生殖部位、嘴、鼻子或身体其他部位表面的水分迅速混合。第二，这些前药氨基上的正电荷可与生物膜的磷酸盐端基负电荷键合。因此，生物膜外侧的局部浓度很高从而促进这些前药通过高浓度区域到低浓度区域。前药分子的亲脂性部分(通过对极性基团用亲脂性的烷基修饰)有助于药物进入皮肤膜。当这些前药分子进入生物膜后，亲水性部分会推动前药分子进入细胞质，一种半液态的浓缩水溶液或悬浮液。由于在皮肤、眼睛、生殖部位、嘴巴、鼻子或身体其它部位停留的时间很短，前药不会引起皮肤、眼睛、生殖部位、嘴巴、鼻子或身体其它部位的瘙痒、灼烧或疼痛。实验结果显示超过40％的前药可以在几分钟内变回母肽结构。前药甚至可以很容易地穿过血脑屏障。多肽及相关化合物的透皮给药系统可使多肽激素在医药领域得到应用。这些前药透皮给药的另一大好处是给药更加方便，特别是对儿童给药。
附图说明
图1：通过Franz池(n＝5)中分离的人体皮肤组织的乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙胺基乙酯盐酸盐、二甲氨基丁羰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸丁酯、环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(二乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐、环(1，6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸(乙酰基)-色氨酸-赖氨酰胺盐酸盐、环(1，6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D-丙氨酸(2-萘基)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺盐酸盐，乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐、乙酰基-酪氨酸-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸、环(1，6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸-色氨酸-赖氨酸、环(1，6)乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-D苯丙氨酸(4-碘)-精氨酸-色氨酸-赖氨酰胺和缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸的累积总量。在每个例子中，载体溶液均为pH7.4的磷酸盐缓冲溶液(0.2M)。
图2：结构式1。其中，X代表O，S或NH；X1或Xn代表CO，SO，SO2，PO(OR)，NO，或无；Zn或Zn1代表H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5或C3F7；Rn代表氨基酸的任一脂肪族侧链，氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一芳基侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的侧链，或氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链，任一含有1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或者无；Yx1，Yx2或Yn代表H，任一含有1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，Rx3Rx4Rx5N+A-或无；Rx1，Rx2，Rx3，Rx4，Rx5或Rxn代表H，O，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基、1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基或无；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10……；所有R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代；多肽序列中一个或多个氨基酸残基可以被非天然氨基酸，如β-氨基酸，2-萘基丙氨酸，和任一烷基、烷氧基、烯基或炔基，芳基或杂芳基取代。多肽链上氨基酸的氨基和羧基可以通过内酰胺桥形成均环肽。半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二硫键桥形成杂环肽。
最佳实施方式
乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐的合成
1.精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯的合成。30.8gZ-精氨酸溶解于500ml丙酮中。将200ml20％的氢氧化钠溶液加入反应混合液中。将40g醋酸酐滴加至混合液中。混合溶液在室温下搅拌2小时。蒸干溶剂。残留物用500ml乙酸乙酯提取。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。蒸干乙酸乙酯溶液。残留物(Z-精氨酸(双乙酰基)，30g)溶解于300ml乙腈中。混合液用冰水浴冷却到0℃。将12gN，N-二乙胺基乙醇、2g4-二甲氨基吡啶，和22g1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液中。混合液在0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体，并把溶液蒸干。残留物用乙酸乙酯提取两次，每次250ml。乙酸乙酯溶液用5％的碳酸氢钠溶液洗一次，每次500ml，以及用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。溶液蒸干。残留物[Z-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯，28g]溶解于300ml甲醇中。将2g10％的Pd/C加入至溶液。混合液在氢气气氛中室温搅拌10小时。过滤除去Pd/C。溶液蒸干，得到22g精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯(H-Arg(di-Ac)-OCH2CH2N(CH2CH3)2)。
2.叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-N-丁二酰亚胺(Boc-Asp(OEt)-Pro-OSu)的合成。将15gL-脯氨酸溶解于300ml10％的碳酸氢钠溶液。接着将150ml丙酮和36g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-丁二酰亚胺加入至混合液。混合溶液在室温搅拌5小时。反应溶液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水溶液层。用冰冷却的3NHCl将乙酸乙酯和水的混合液pH值调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。将25g残留物(叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸)和11gN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷中。混合溶液冷却到0℃。然后将16g1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5％的碳酸氢钠溶液洗一次和水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到28g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-N-丁二酰亚胺。
3.天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯.双三氟醋酸盐的合成。将22g精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯溶解于300ml5％碳酸氢钠水溶液中。反应混合液中加入150ml含有24g叔丁氧基碳酰基-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的丙酮。混合溶液在室温搅拌5小时。混合液中加入500ml乙酸乙酯。乙酸乙酯层用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。混合液中加入250ml三氟醋酸，混合溶液搅拌30分钟。将混合溶液蒸干。得到32g天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯.双三氟醋酸盐(H-Asp(OEt)-Pro-Arg(di-Ac)-CH2CH2N(CH2CH3)2.2TFA)。
4.乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的合成。将15gL-脯氨酸溶解于300ml10％的碳酸氢钠溶液。反应混合液中加入溶解了26g乙酰基-缬氨酸-N-羟基丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合液在室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水层。混合液的pH值用冰冷却的3NHCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。将20g残留物(乙酰基-缬氨酸-脯氨酸)和11gN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合溶液冷却到0℃。将16g1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合溶液在0℃搅拌1小时，室温搅拌1小时。过滤除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5％碳酸氢钠水溶液洗一次和200ml水洗三次。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。得到20g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸N-丁二酰亚胺(Ac-Val-Pro-OSu)。
5.乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐的合成(Ac-Val-Pro-Asp(OEt)-Pro-Arg(di-Ac)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl)。将31g天冬氨酸(氧乙基)-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐溶于300ml10％的碳酸氢钠水溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。将500ml乙酸乙酯加入至混合液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧六环(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。过滤收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到20克易吸湿的目标产物。水中的溶解度：150mg/ml。元素分析：C39H66ClN9O11；MW：872.45。理论值(％)：C：53.69；H：7.62；Cl：4.06；N：14.45；O：20.17；实测值(％)53.61；H：7.67；Cl：4.10；N：14.40，O：20.22。质谱：m/e：836.4；m/e+1：836.4。
实施方案
乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐的合成(Ac-Tyr(Ac)-Gly-Gly-Phe-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl).
1.蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸盐(H-Met-OCH2CH2N(CH2CH3)2.TFA)的制备。将25g叔丁氧基碳酰基-蛋氨酸溶解于300ml二氯甲烷中。混合物用冰水浴冷却到0℃。反应混合液中加入12gN，N-二乙胺基乙醇，2g4-二甲基氨基吡啶和22g1，3-二环己基碳酰亚胺。反应混合液0℃搅拌1小时，然后室温搅拌过夜。过滤除去固体副产物，二氯甲烷溶液用500ml5％碳酸氢钠洗一次和用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物[叔丁氧基碳酰基-蛋氨酸二乙胺基乙酯，30g]溶解于250ml二氯甲烷。250ml三氟醋酸加入至混合液，搅拌混合液30分钟。溶液蒸干。得到26g蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸盐。
2.叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。将20gL-苯丙氨酸溶解于300ml10％的碳酸氢钠水溶液。150ml丙酮和28g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至水层。混合液的pH值用冰冷却的3NHCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。将22g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸)和10gN-羟基丁二酰亚胺溶解在300ml二氯甲烷中。混合液冷却至0℃。将15g1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合液。混合液在0℃搅拌1小时。，过滤除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5％的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到25g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-丁二酰亚胺。
3.甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙胺基乙酯三氟醋酸盐的制备。25g蛋氨酸-二乙胺基乙酯三氟醋酸溶解在300ml5％的碳酸氢钠溶液中。反应混合液中加入150ml含有22g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-苯丙氨酸-N-羟基丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温搅拌5小时。500ml乙酸乙酯加入混合液。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将200ml三氟醋酸加入至混合液，并搅拌30分钟。混合液蒸干。得到25g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸-二乙胺基乙酯三氟醋酸盐。
4.乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。11gL-甘氨酸溶解于300ml10％的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和36g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-N-羟基丁二酰亚胺加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。混合溶液用300ml乙醚洗一次。水层加入500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3NHCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。28g残留物(乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸)和13gN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合溶液冷却至0℃。18g1，3-二环己基碳酰亚胺加入反应混合溶液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5％的碳酸氢钠洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到20g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺。
5.乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐的合成。24g甘氨酸-苯丙氨酸-蛋氨酸二乙胺基乙酯三氟醋酸盐溶解于300ml10％的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-酪氨酸(乙酰基)-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧六环溶液(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到18g易吸湿的目标产物。水中的溶解度：200mg/ml；元素分析：C37H53ClN6O9S；分子量：793.37。理论值(％)：C：56.01；H：6.73；Cl：4.47；N：10.59；O：18.15；S：4.04。实测值(％)：C：55.96；H：6.76；Cl：4.52；N：10.54，O：18.19；S：4.03。质谱：m/e：757.4；m/e+1：758.4。
乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯盐酸盐的制备(Ac-Val-Pro-Gly-Pro-Arg(diAc)-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl)
1.叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的制备。15gL-脯氨酸溶解于300ml10％的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和27.2g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌5小时。混合液用300ml乙醚洗一次。水层加入500ml乙酸乙酯。混合溶液的pH值用冰冷却的3NHCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。将21g残留物(叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸)和11gN-羟基丁二酰亚胺溶解于300ml二氯甲烷。混合液冷却至0℃。将17g1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应溶液。混合液在0℃搅拌1小时。过滤除去固体副产物。二氯甲烷溶液用200ml5％的碳酸氢钠水溶液洗一次和用水洗三次，每次200ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶剂。得到23g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺。
2.甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐的合成。22g精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯溶解于300ml5％的碳酸氢钠溶液。反应混合液中加入150ml含有20g叔丁氧基碳酰基-甘氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺的丙酮溶液。混合溶液室温搅拌5小时。混合溶液中加入500ml乙酸乙酯。乙酸乙酯溶液用水洗三次，每次100ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。蒸干溶剂。残留物溶解在250ml二氯甲烷中。将250ml三氟醋酸加入至混合溶液并搅拌30分钟。混合溶液蒸干。得到28g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐。
3.乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)-二乙胺基乙酯盐酸盐的合成。26g甘氨酸-脯氨酸-精氨酸(双乙酰基)二乙胺基乙酯双三氟醋酸盐溶于300ml10％的碳酸氢钠溶液。将150ml丙酮和15g乙酰基-缬氨酸-脯氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌5小时。将500ml乙酸乙酯加入至混合溶液。有机层用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯层用无水硫酸钠干燥。过滤除去硫酸钠。将含有3.5g盐酸气的二氧六环(50ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次50ml。干燥后得到18g易吸湿的目标产物。水中的溶解度：150mg/ml；元素分析：C35H60ClN9O9；分子量：786.36。理论值(％)C：53.46；H：7.69；Cl：4.51；N：16.03；O：18.31；实测值(％)C：53.43；H：7.73；Cl：4.55；N：16.01，O：18.29。质谱：m/e：750.4；m/e+1：751.4。
环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸二乙胺基乙酯盐酸盐的合成
(Cyclo(1，6)-Ac-Nle-Asp-His-Phe-Arg(diAc)-Trp-Lys-OCH2CH2N(CH2CH3)2.HCl)
1.乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴甲醇酯)的合成。43g天冬氨酸(9-芴甲醇酯)三氟醋酸盐(H-Asp(OFm)-OH.TFA)和27g乙酰基-正亮氨酸-N-丁二酰亚胺悬于300ml丙酮中。将300ml5％的碳酸氢钠溶液加入至反应混合液。混合溶液室温搅拌过夜。混合溶液用300ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入水层。混合溶液的pH值用冰冷却的3NHCl调至2.4-2.5。收集乙酸乙酯层，并用水洗三次，每次300ml。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干溶液。得到42g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴甲醇酯)[Ac-Nle-Asp(OFm)-OH]。
2.9-芴甲氧碳酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)的合成。根据参考文献(H.KunzandS.Birnbach，TetrahedronLett.，25，3567，1984；H.KunzandR.Barthels，Angew.Chem.，Int.Ed.Engl.，22，783，1983)制备赖氨酸(4-Pyoc)[H-Lys(4-Pyoc)-OH]。33g赖氨酸(4-Pyoc)悬于300ml5％的碳酸氢钠溶液中。将300ml丙酮和52g芴甲氧碳酰基-色氨酸-N-丁二酰亚胺加入至反应混合溶液。混合液室温搅拌过夜。混合溶液加入500ml乙醚洗一次。将500ml乙酸乙酯加入至混合液，混合溶液的pH值用冰冷却的3N盐酸调至2.2-2.3。收集乙酸乙酯层，并用水洗。有机溶液用无水硫酸钠干燥。蒸干有机溶液。得到55g芴甲氧碳酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)[Fmoc-Trp-Lys(4-Pyoc)-OH]。
3.环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸的合成。100g王-树脂悬于700ml二甲基甲酰胺。将50g芴甲氧碳酰基-色氨酸-赖氨酸(4-Pyoc)，13g1-羟基苯并三唑，2g4-二甲氨基吡啶和12gN，N-二异丙基碳酰亚胺。混合溶液室温搅拌过夜。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次400ml、用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、用甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。树脂中加入700ml二甲基甲酰胺，48g芴甲氧碳酰基-精氨酸(双乙酰基)，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38gO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂。在室温下混合溶液搅拌2h。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，39g芴甲氧碳酰基-苯丙氨酸，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38gO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，60g芴甲氧碳酰基-组氨酸(芴甲氧碳酰基)，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38gO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml20％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液30分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，60g乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸(9-芴基甲醇酯)，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38gO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。在室温下混合溶液搅拌2小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。带有肽的树脂恳于700ml二甲基甲酰胺中。反应混合物中加入50g碘甲烷(MeI)。混合溶液在室温下搅拌1小时和在50℃搅拌1小时。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml30％哌啶加入至树脂中。搅拌混合液60分钟。过滤收集树脂并用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml和用二氯甲烷洗三次，每次400ml。700ml二甲基甲酰胺，13g1-羟基苯并三唑，35ml三乙胺和38gO-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲加入至树脂中。混合溶液室温搅拌10小时。过滤收集树脂并分别用二甲基甲酰胺洗三次，每次400ml、甲醇洗三次，每次400ml、二氯甲烷洗三次，每次400ml。500ml三氟醋酸加入至树脂中，混合溶液室温搅拌1小时。过滤除去树脂，有机溶液蒸干。残留物用乙醚洗三次，每次100ml。
4.环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸-二乙胺基乙酯盐酸盐的制备。10g环(1，6)-乙酰基-正亮氨酸-天冬氨酸-组氨酸-苯丙氨酸-精氨酸(双乙酰基)-色氨酸-赖氨酸溶解于300ml二甲基甲酰胺。混合溶液用冰水浴冷却至0℃。将12gN，N-二甲氨基乙醇，2g4-二甲氨基吡啶和22g1，3-二环己基碳酰亚胺加入至反应混合溶液。反应溶液在0℃搅拌1小时，室温搅拌过夜。过滤除去固体副产物，二氯甲烷溶液用500ml5％的碳酸氢钠溶液洗一次和用水洗三次，每次100ml。乙酸乙酯溶液用无水硫酸钠干燥。将含有2g盐酸气的二氧六环(20ml)加入至乙酸乙酯溶液。收集固体，并用乙醚洗三次，每次100ml。得到8g。
工业实用性
通式(1)“结构式1”中所表示的这些前药能很容易地穿过皮肤屏障。多肽及相关化合物的透皮给药系统可以使多肽激素在治疗人或动物的许多疾病上得到应用，如类风湿性关节炎和骨关节炎的疼痛，发烧，男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，体循环血压，低血压控制，抑制血小板凝聚，肺病，肠胃疾病，炎症，休克，生殖疾病，不育症等症状。
Claims (10)
1.通式(1)“结构式1”所表示的化合物，
其中，X代表O，S或NH；X1或Xn代表CO，SO，SO2，PO(OR)，NO或无；Zn或Zn1代表H，CH3，C2H5，C3H7，CF3，C2F5或C3F7；Rn代表氨基酸的任一脂肪族侧链，氨基酸的任一含有羟基或硫原子的侧链，氨基酸的任一芳基侧链，氨基酸的任一含有氨基、咪唑基或胍基的侧链，氨基酸的任一含有羧基或酰胺基的侧链，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或者无；Yx1，Yx2或Yn代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，任一以下基团，
或无；Rx1，Rx2，Rx3，Rx4，Rx5或Rxn代表H，O，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......；所有R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代；氨基酸可以是L-构型或D-构型；多肽序列中的一个或多个氨基酸残基可以被非天然氨基酸如β-氨基酸、2-萘基丙氨酸，任一烷基、烷氧基、烯基，炔基，芳基或杂芳基取代；多肽链上氨基酸中的氨基和羧基可以通过酰胺键桥形成均环肽，多肽链上的半胱氨酸、同型半胱氨酸或其它氨基酸上的巯基可以通过二硫键桥形成杂环肽。
2.多肽及相关化合物的透皮给药系统的设计；设计这些多肽或相关化合物的前药的原则如下：1、前药分子中必须有一个亲脂性的部分和一个在生理pH值时以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺的基团、胍基、或单保护的胍基团(亲水性部分)；2、每个多肽前药应该只能有一个或两个(最好是一个)在生理pH值时可以质子化形式存在的一级胺、二级胺或三级胺基团、胍基、或单保护的胍基团(亲水性部分)；3、所述一级胺、二级胺或三级胺、胍、或单保护的胍基团可以在多肽的N端、C端或侧链；N端或C端是优选的位置；4、羧基、氨基、胍基或其它亲水性基团可以用烷基、芳基或杂芳基的酯基或者酰胺基保护起来以提高多肽的脂溶性。
3.通式(2-C)“结构式2-C”所表示的化合物及其在治疗牙痛、头痛、关节炎、其它任何炎症、发烧、癌症、月经疼痛和急性偏头痛等疾病上的应用；
其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......，芳基或杂芳基；X代表CO，SO，SO2或无；X1代表CH3SCH2CH2-，CH3SOCH2CH2-或(CH3)2CHCH2-；X2代表H，CH3或CF3；X3代表H，CH3，C2H5或CF3；R1，R2，R3，R4或R5代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝O，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......；氨基酸可以是L-构型或D-构型；所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或支链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2可以被O，S或NH取代。
4.通式(3-C)“结构式3-C”所表示的化合物及其在治疗牙痛、头痛，关节炎，其它任何炎症，发烧，癌症，月经疼痛和急性偏头痛的应用；
其中，R1或R2代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基或无；R3代表H或CH3；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根或其它负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......；氨基酸可以是L-构型或D-构型；所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2可以被O，S或NH取代。
5.通式(4-C)“结构式4-C”所表示的化合物及其在治疗男性勃起功能障碍，女性功能障碍，白化病和其它皮肽疾病上的用途。
其中，R代表直链或支链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......，芳基或杂芳基；X4，X5，X6，X7，X8或X9代表CO，SO2，PO(OR)，NO，或无；R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8或R9代表H，O，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基，或无；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......；Ar代表苯基，2′-萘基，4-碘苯基，或者其它芳基或杂芳基；氨基酸可以是L-构型或D-构型；所有的R，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是直链或支链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2基团可以被O，S或NH取代。
6.通式(5-C)“结构式5-C”所表示的化合物及其在治疗肥胖症上的用途；
其中，R代表支链或直链，-(CH2)n-，其中n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......，芳基或杂芳基，或无；X1代表H或R1OCOCH2-；X2代表H或(CH3)2CH-；R1，R2，R3，R4，R5或R6代表H，任一1-12个碳原子的烷基、1-12个碳原子的烷氧基、1-12个碳原子的烯基，1-12个碳原子的炔基，芳基或杂芳基；A-代表Cl-，Br-，F-，I-，AcO-，柠檬酸根，或其它任何负离子；n＝0，1，2，3，4，5，6，7，8，9，10......；所有的R，Rn，-(CH2)n-或-(CH2)m-基团可以是支链或直链，可以包含C，H，O，S或N原子，可以有单键、双键和三键；任何CH2可以被O，S或NH取代。
7.如权利要求5所述的通式(4-C)“结构式4-C”所表示的环肽及其相关化合物的制备方法，其中所述肽链可以通过标准多肽合成方法制备，亮氨酸侧链被2-，或4-Pyoc保护基团保护，所述肽的环化在树脂上进行。
8.如权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，其可以口服或透皮给药用于治疗任何多肽及相关物可以治疗的人或动物的状态；这些状态包括但不限于：青光眼或高眼压，男性勃起功能障碍和女性性功能障碍，全身的血压，人工流产，低血压控制、抑制血小板凝固，肺病，肠胃疾病，炎症，休克，生殖疾病，不育症，肥胖等。
9.治疗人或动物的任何多肽及相关化合物可以治疗的状态的方法，该方法通过对人或动物的任何部位透皮给药权利要求1所述的通式(1)“结构式1”所表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”所表示的化合物作为活性成分的组合物，并达到治疗有效浓度，其中透皮给药方式包括溶液、喷剂、乳液、软膏、乳胶或凝胶。
10.透皮治疗应用系统，含如权利要求1所述通式(1)“结构式1”表示的化合物或含有至少一种通式(1)“结构式1”表示的化合物作为活性成分的组合物，可用于治疗人或动物的任何多肽及相关化合物可治疗的状态；以上所述系统可以是绷带或贴片，其含有一包含活性物质的基质层和一非渗透的保护层，最优选的系统是一活性物质储库，含有一可渗透的面向皮肤的底部；通过控制释放速度，该系统可使多肽及相关化合物稳定在最佳治疗血药浓度从而提高疗效并减少多肽及相关化合物的副作用。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200680056334A CN101541743A (zh) | 2006-11-08 | 2006-11-08 | 多肽及相关化合物的透皮给药系统 |
Related Parent Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN200680056334A Division CN101541743A (zh) | 2006-11-08 | 2006-11-08 | 多肽及相关化合物的透皮给药系统 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN105440104A true CN105440104A (zh) | 2016-03-30 |
Family
ID=55588743
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201510599254.4A Pending CN105440104A (zh) | 2006-11-08 | 2006-11-08 | 多肽及相关化合物的透皮给药系统 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN105440104A (zh) |
-
2006
- 2006-11-08 CN CN201510599254.4A patent/CN105440104A/zh active Pending
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| DAVID FLEISHER ET AL.: "Improved oral drug delivery: solubility limitations overcome by the use of prodrugs", 《ADVANCED DRUG DELIVERY REVIEWS》 * |
| JANAN A. JONA ET AL.: "Design of novel prodrugs for the enhancement of the transdermal penetration of indomethacin", 《INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS》 * |
| KENNETH B. SLOAN ET AL.: "Designing for Topical Delivery: Prodrugs Can Make the Difference", 《MEDICINAL RESEARCH REVIEWS》 * |
| 张领兵: "蛋氨酸脑啡肽研究进展及其应用前景", 《国外医学免疫学分册》 * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101541743A (zh) | 多肽及相关化合物的透皮给药系统 | |
| KR101159477B1 (ko) | 남용 방지성 암페타민 화합물 | |
| JPH08508299A (ja) | サイトカイン抑制剤 | |
| JP2009533459A (ja) | 共有結合する化合物の鎮痛作用の増強と、有害な副作用の減衰と、前記化合物の乱用の予防とのための組成物及び方法 | |
| CA2761489C (en) | High penetration prodrug compositions of peptides and peptide-related compounds | |
| MXPA06003619A (es) | Composiciones farmaceuticas para prevencion de sobredosis o abuso. | |
| WO1991016355A1 (en) | Method for increasing blood-brain barrier permeability | |
| JPH05505808A (ja) | 創傷の治癒を促進するためへの銅（２）含有化合物の使用 | |
| SK42398A3 (en) | Application of r'-glu-trp-r''dipeptide for the treatment of neovascularization | |
| Guo et al. | Peptide cotransporter 1 in intestine and organic anion transporters in kidney are targets of interaction between JBP485 and lisinopril in rats | |
| JP5970439B2 (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
| CN105440104A (zh) | 多肽及相关化合物的透皮给药系统 | |
| AU2016213759B2 (en) | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds | |
| JP6980874B2 (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
| JP6853840B2 (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
| US8772248B2 (en) | Drug delivery system | |
| JP6421141B2 (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
| AU2014203176B2 (en) | Transdermal delivery systems of peptides and related compounds | |
| JP6651493B2 (ja) | ペプチド及び関連化合物の経皮送達システム | |
| CN116640182A (zh) | 多肽及相关化合物的透皮给药系统 | |
| WO2007012838A2 (en) | Drug delivery system | |
| CN106366177A (zh) | 一种胸腺五肽甲酯偶合物及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1221477 Country of ref document: HK |
|
| TA01 | Transfer of patent application right |
Effective date of registration: 20220323 Address after: Room 401, building 9, No. 168, Majian Road, high tech Zone, Suzhou, Jiangsu Applicant after: Taifeier biomedical (Suzhou) Co.,Ltd. Address before: Illinois, America Applicant before: Yu Chongxi |
|
| TA01 | Transfer of patent application right | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160330 |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |