JPH04235163A - 新規なアンヒドロスタチンホスホノピロリジン類及び−ピペリジン類、それらの製造方法及びレトロウイルスに対するそれらの医薬としての使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は新規なアンヒドロスタチンホスホ
ノピロリジン類及び−ピペリジン類、それらの製造方法
及び薬剤、特にヒトの抗ウイルス剤及び獣医薬としての
それらの使用に関するものである。

【０００２】ある場合においてはレニン抑制作用も有す
るプソイドペプチド類をエイズ防除において使用するこ
とは既に試みられて来た［ＧＢ　　Ａ２　　２０３，７
４０；ＥＰ３３７，７１４；ＥＰ３４２，５４１；ＥＰ
３４６，８４７及びＥＰ３５２，０００参照］。

【０００３】本発明は、一般式（Ｉ）

【０００４】

【化８】 式中、Ｗは水素または典型的アミノ保護基を表すか、６
から１０の炭素原子を有するアリールにより随時置換さ
れていてもよい炭素原子を各々の場合に６まで有する直
鎖または分枝したアルキルもしくはアルケニルを表すか
、もしくは式

【０００５】

【化９】 式中、Ｒ３は水素、トリフルオロメチルまたは直鎖また
は分枝した、８までの炭素原子を有するアルコキシまた
は１８までの炭素原子を有するアルキルを示し、該炭素
原子は６から１０の炭素原子を有するアリールによりま
たはピリジルにより随時置換されていてもよい、もしく
はＲ３は６から１０の炭素原子を有するアリールを示し
、該アリールはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロメトキシにより、もしくは８までの炭素原子を有
する直鎖または分枝したアルキルにより随時置換されて
いてもよい、もしくは３から７の炭素原子を有するシク
ロアルキルを示すか、インドリル、ピリジル、モルホリ
ノまたはピペラジニルを示すか、もしくは式

【０００６
】

【化１０】 式中、Ｒ７はフエニルまたはナフチルを示し、Ｒ８、Ｒ
９及びＲ１０は同一もしくは相異なり、且つフエニルま
たはナフチルにより随時置換されていてよい、直鎖また
は分枝した１７までの炭素原子を有するアルキルを示す
か、４までの炭素原子を有するアルキルにより順次置換
されている、６から１０の炭素原子を有するアリールを
示し、ｍは数字０、１または２を示し、Ｔはモルホリノ
またはシクロヘキシルを示し、Ｐは数字１、２または３
を示し、Ｙ及びＹ′は同一もしくは相異なり、且つＣＯ
またはＳＯ２基を示し、ｔは数字０または１を示し、Ｒ
１１及びＲ１１′は同一もしくは相異なり、且つヒドロ
キシルまたは８までの炭素原子を有するアルコキシを示
し、Ｓは数字１または２を示す、の基を示し、Ｒ４及び
Ｒ５は同一もしくは相異なり、且つ水素を示すか、６ま
での炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキルまた
はハロゲンにより随時置換されていてもよい、６から１
０の炭素原子を有するアリールを示し、もしくは３から
７の炭素原子を有するシクロアルキルを示すか、ピリジ
ルにより随時置換されていてもよい、直鎖または分枝し
た１８までの炭素原子を有するアルキルを示し、Ｒ６は
８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル
を示す、の基を示し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしくは相異
なり、且つ直接結合を表すか、式

【０００７】

【化１１】 式中、Ｘ及びＸ′は同一もしくは相異なり、且つ数字１
または２を示し、ｒは数字０または１を示す、の基を表
すか、式

【０００８】

【化１２】 式中、Ｚは数字０または１を示し、Ｒ１２は水素または
８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル
を示し、Ｒ１３は３から８の炭素原子を有するシクロア
ルキルまたは６から１０の炭素原子を有するアリール、
もしくは水素を示すか、８までの炭素原子を有する直鎖
または分枝したアルキルを示し、該アルキルは６までの
炭素原子を有するアルキルチオ、ヒドロキシル、メルカ
プト、グアニジルにより、もしくは式

【０００９】

【化１３】 式中、Ｒ１４及びＲ１５は同一もしくは相異なり且つ水
素、８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアル
キルもしくはフエニルを示し、Ｒ１６はヒドロキシル、
ベンジルオキシ、６までの炭素原子を有するアルコキシ
、または上述の基−ＮＲ１４Ｒ１５を示す、の基により
随時置換されていてもよく、または該アルキルは、３か
ら８の炭素原子を有するシクロアルキルにより、または
６から１０の炭素原子を有するアリールにより随時置換
されていてもよく、該シクロアルキルまたはアリールは
ヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、８までの炭素原子を
有するアルコキシにより、もしくは基ＮＲ１４Ｒ１５こ
こで、Ｒ１４及びＲ１５は上述の意味を有する、により
順次置換されている、もしくは上記アルキルは６までの
炭素原子を有するアルキルにより、またはアミノ保護基
により−ＮＨ機能が随時保護されていてもよい５または
６員の窒素含有複素環またはインドリルにより随時置換
されていてもよい、の基を表し、Ｒ１は３から８の炭素
原子を有するシクロアルキルを表すか、１０までの炭素
原子を有する直鎖または分枝したアルキルまたはアルケ
ニルを表し、該炭素原子は３から８の炭素原子を有する
シクロアルキルまたは６から１０の炭素原子を有するア
リールにより随時置換されていてもよく、該シクロアル
キルまたはアリールはハロゲン、ニトロ、ヒドロキシル
、アミノまたは６までの炭素原子を有する直鎖または分
枝したアルコキシにより順次置換されている、ｎは数字
１または２を表し、Ｒ２は式

【００１０】

【化１４】 式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１１及びＲ１１′は上述の意味
を有し、Ｒ１７はフエニルにより随時置換されていても
よい、直鎖または分枝した８までの炭素原子を有するア
ルコキシを示す、の新規なピロリジン置換及びピペリジ
ン置換されたプソイドペプチド類及びそれらの生理的に
許容し得る塩類に関するものである。

【００１１】本発明における一般式（Ｉ）の化合物群は
、いくつかの不整炭素原子を有する。それらはＤ体また
はＬ体で相互に独立して存在し得る。本発明は光学的対
掌体並びに異性体混合物またはラセミ化合物を包含する
。好ましくは基Ａ、Ｂ及びＤは、光学的に純粋な形で、
好ましくはＬ体で相互に独立して存在する。

【００１２】一般式（ＶＩＩＩ）

【００１３】

【化１５】 の基は不整炭素原子（１，２）を２個有し、これらはＲ
−またはＳ−立体配置で相互に独立して存在し得る。

【００１４】二重結合のジオメトリーはトランス形並び
にシス形共に可能である。

【００１５】本発明関連におけるアミノ保護基はペプチ
ド化学における通常のアミノ保護基である。

【００１６】これらは好ましくは以下のものを包含する
：ベンジルオキシカルボニル、３，４−ジメトキシベン
ジルオキシカルボニル、３，５−ジメトキシベンジルオ
キシカルボニル、２，４−ジメトキシベンジルオキシカ
ルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、４
−ニトロベンジルオキシカルボニル、２−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、２−ニトロ−４，５−ジメトキシ
ベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エト
キシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキ
シカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカル
ボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、２−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、３，４，５−トリメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、エトキ
シカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシ
カルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボ
ニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、シクロヘキソキ
シカルボニル、１，１−ジメチルエトキシカルボニル、
アダマンチルカルボニル、フタロイル、２，２，２−ト
リクロロエトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロ
−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、メンチルオキシカル
ボニル、フエノキシカルボニル、４−ニトロフエノキシ
カルボニル、フルオレニル−９−メトキシカルボニル、
ホルミル、アセチル、プロピオニル、ピバロイル、２−
クロロアセチル、２−ブロモアセチル、２，２，２−ト
リフルオロアセチル、２，２，２−トリクロロアセチル
、ベンゾイル、４−クロロベンゾイル、４−ブロモベン
ゾイル、４−ニトロベンゾイル、フタリミド、イソバレ
ロイルまたはベンジルオキシメチレン。

【００１７】本発明における一般式（Ｉ）の化合物群は
、それらの塩の形態で存在し得る。これらは無機または
有機の酸もしくは塩基との塩であり得る。

【００１８】一般式（Ｉ）の好ましい化合物群は、式中
、Ｗは水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯ
Ｃ）、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍ
ｏｃ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）を表すか
、フエニルにより随時置換されていてもよい炭素原子を
、各々の場合に４まで有する直鎖または分枝したアルキ
ルもしくはアルケニルを表すか、式

【００１９】

【化１６】 式中、Ｒ３は水素、トリフルオロメチルもしくは直鎖ま
たは分枝した、４までの炭素原子を有するアルコキシま
たは１６までの炭素原子を有するアルキルを示し、該炭
素原子はフエニル、ナフチルまたはピリジルにより随時
置換されていてもよい、もしくはＲ３は、各々がフッ素
、塩素、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシに
より、または６までの炭素原子を有する直鎖または分枝
したアルキルにより随時置換されていてもよいフエニル
またはナフチルを示し、シクロプロピル、シクロペンチ
ル、シクロヘキシル、インドリル、ピリジル、モルホリ
ノまたはピペラジニルを示すか、もしくは式

【００２０
】

【化１７】 式中、ＹはＣＯまたはＳＯ２基を示し、Ｒ７はフエニル
またはナフチルを示し、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一も
しくは相異なり、且つ１５までの炭素原子を有する直鎖
または分枝したアルキル、トリル、フエニルまたはナフ
チルを示し、ｍは数字１または２を示す、の基を示し、
Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ水素を示す
か、各々が４までの炭素原子を有する直鎖または分枝し
たアルキル、フッ素または塩素により随時置換されてい
てもよいフエニルまたはナフチルを示すか、シクロプロ
ピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示すか、
もしくはピリジルにより随時置換されていてもよい、１
６までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル
を示す、の基を表し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしくは相異
なり、且つ直接結合を表すか、プロリンを表すか、もし
くは式

【００２１】

【化１８】 式中、ｒは数字０または１を示し、Ｘ′は数字１または
２を示す、の基を表すか、もしくは式

【００２２】

【化１９】 式中、Ｚは数字０または１を示し、Ｒ１２は水素または
６までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル
を示し、Ｒ１３はシクロペンチル、シクロヘキシル、フ
エニルまたは水素を示すか、６までの炭素原子を有する
直鎖または分枝したアルキルを示し、該アルキルはヒド
ロキシル、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−により随
時置換されていることができる。

【００２３】もしくは上記アルキルは、各々がフッ素、
ヒドロキシル、ニトロまたは４までの炭素原子を有する
アルコキシにより順次置換されることができるシクロヘ
キシル、ナフチルまたはフエニルにより置換されている
か、もしくは上記アルキルは、対応する−ＮＨ機能が４
までの炭素原子を有するアルキルにより、またはアミノ
保護基により随時保護されていてもよいインドリル、イ
ミダゾリル、ピリジル、トリアゾリルまたはピラゾリル
により置換されている、の基を表し、Ｒ１はシクロプロ
ピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表し、直
鎖または分枝した、８までの炭素原子を有するアルキル
またはアルケニルを表し、該炭素原子はシクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルまたはフエニルにより随時置換されていて
もよく、該基はそれぞれフッ素、塩素、臭素、ニトロ、
ヒドロキシルまたはアミノにより順次置換されている、
ｎは数字１または２を表し、Ｒ２は式

【００２４】

【化２０】 式中、Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ上述
の意味を有し、Ｒ１１及びＲ１１′は同一もしくは相異
なり、且つヒドロキシルまたは６までの炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルコキシを示し、Ｒ１７はフエ
ニルにより随時置換されていてもよい、各々の場合に炭
素原子を６まで有する直鎖または分枝したアルコキシを
示す、の基を表す、における如きものであり、及びそれ
らの生理的に許容し得る塩類である。

【００２５】特に好ましい一般式（Ｉ）の化合物群は、
式中、Ｗは水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（
ＢＯＣ）またはベンジルオキシカルボニル（Ｚ）を表す
か、アリルまたはベンジルを表し、もしくは式

【００２
６】

【化２１】 式中、Ｒ３は水素、トリフルオロメチルまたはフエニル
、ナフチルまたはピリジルにより随時置換されていても
よい炭素原子を１４まで有する直鎖または分枝したアル
キルを示すか、各々がフッ素、塩素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシまたは４までの炭素原子を有
する直鎖または分枝したアルキルを示すか、シクロプロ
ピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インドリル、
ピリジル、モルホリノまたはピペラジニルを示すか、も
しくは式

【００２７】

【化２２】 式中、ＹはＣＯまたはＳＯ２基を示し、Ｒ７はフエニル
またはナフチルを示し、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一も
しくは相異なり、且つ１４までの炭素原子を有する直鎖
または分枝したアルキル、トリル、フエニルまたはナフ
チルを示し、ｍは数字１または２を示す、の基を示し、
Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ水素を示す
か、各々がメチル、フッ素または塩基により随時置換さ
れていてもよいフエニルまたはナフチルを示すか、シク
ロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示
すか、もしくはピリジルにより随時置換されていてもよ
い、直鎖または分枝した１４までの炭素原子を有するア
ルキルを示す、の基を表し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしく
は相異なり、且つ直接結合を表すか、プロリンを表すか
、もしくは式

【００２８】

【化２３】 式中、Ｚは数字０または１を示し、Ｒ１２は水素または
メチルを示し、Ｒ１３はシクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを示すか、もしくは４までの炭素原子を有する直
鎖または分枝したアルキルを示し、該アルキルはヒドロ
キシル、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−により随時
置換されていてもよい、もしくは該アルキルは、各々が
フッ素、塩素または４までの炭素原子を有するアルコキ
シにより順次置換されていることができるシクロヘキシ
ル、ナフチルまたはフエニルにより置換されているか、
ＮＨ機能がメチル、ベンジルオキシメチレンまたはｔ−
ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）により随時保護され
ていてもよいイミダゾリル、トリアゾリル、ピリジルま
たはピラゾリルにより置換されている、の基を表し、Ｒ
１はシクロペンチルまたはシクロヘキシルを表すか、直
鎖または分枝した、６までの炭素原子を有するアルキル
を表し、該基は各々がヒドロキシルにより順次置換され
ることができるシクロプロピル、シクロペンチル、シク
ロヘキシルまたはフエニルにより随時置換されている、
ｎは数字１または２を表し、Ｒ２は式

【００２９】

【化２４】 式中、Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ上述
の意味を有し、Ｒ１１及びＲ１１′は同一もしくは相異
なり、且つヒドロキシルまたは４までの炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルコキシを示し、Ｒ１７はフエ
ニルにより随時置換されていてもよい、各々の場合に４
までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルコキシ
を示す、における如きものであり、且つそれらの生理的
に許容し得る塩類である。

【００３０】本発明における一般式（Ｉ）

【００３１】

【化２５】 式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上述の意味
を有する、の化合物の製造方法がさらに見出され、［Ａ
］一般式（Ｉａ）

【００３２】

【化２６】 式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上述の意味を有する、の化合
物を対応する塩により、好ましくはトリフルオロ酢酸塩
により、カルボン酸の活性化を伴い、一般式（ＩＩ）

【
００３３】

【化２７】 式中、Ｗ、Ａ、Ｂ及びＤは上述の意味を有する、の化合
物と、または一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）

【００３
４】

【化２８】 式中、Ｗは上述の意味を有し、Ｘはハロゲン好ましくは
塩素を表し、Ｗ″は基ＣＦ３ＣＯまたはＣＨ３ＣＯを表
す、の化合物と、ペプチド化学における通常条件により
不活性溶媒中で、適当ならば助剤の存在下において縮合
させるか、もしくは［Ｂ］一般式（Ｖ）または（ＶＩ）

【００３５】

【化２９】 式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ、Ｂ及びＤは上述の意味を有し、Ｗ
′はアミノ保護基、好ましくはＢＯＣを表す、の化合物
を、一般式（ＶＩＩ）

【００３６】

【化３０】 式中、Ｒ２及びｎは上述の意味を有する、の化合物と、
カルボン酸の活性化を伴い適当ならば塩基の及び助剤の
存在下において縮合させる、また一般式（Ｖ）の化合物
の場合には、保護基Ｗ′を次に通常の方法により除去し
、適当ならば一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ
）の化合物と方法［Ａ］記載の方法によりさらに反応さ
せる、ことを特徴とする。

【００３７】本発明による方法は以下の式で説明するこ
とが出来る：

【００３８】

【化３１】 方法の全段階に対して適した溶媒は反応状態下で変化し
ない全ての不活性溶媒である。これらは好ましくは活性
溶媒、例えばエーテル類例えばジエチルエーテル、グリ
コールモノメチルエーテルまたはグリコールジメチルエ
ーテル、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン、または
炭化水素類例えばベンゼン、トルエン、キシレン、シク
ロヘキサンまたは鉱油留分またはハロゲン化炭化水素類
例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩化炭素、また
はジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド、エチルアセテート、ピリジ
ン、トリエチルアミンまたはピコリンを包含する。挙げ
られた溶媒の混合物を用いることもまた可能である。ジ
クロメタン、クロロホルム、ジメチルホルムアミドまた
はテトラヒドロフランが特に好ましい。

【００３９】個々のペプチド結合のために用いられる補
助剤は特にカルボキシル基が無水物として活性化される
場合、好ましくは塩基でもあり得る縮合剤である。ここ
では、縮合剤例えばカルボジイミド類例えばＮ，Ｎ’−
ジエチル−Ｎ，Ｎ’−ジプロピル−、Ｎ，Ｎ’−ジイソ
プロピル−及びＮ，Ｎ’−ジシクロヘキシル−カルボジ
イミド、Ｎ−（３−ジメチルアミノイソプロピル）−Ｎ
’−エチル−カルボジイミド炭化水素、Ｎ−シクロヘキ
シル−Ｎ’−（２−モルフォニルエチル）−カルボジイ
ミドメト−Ｐ−トルエンスルホン酸塩、またはカルボニ
ル化合物、例えばカルボニルジイミダゾール、または１
，２−オキサゾリウム化合物例えば２−エチル−５−フ
ェニル−１，２−オキサゾリウム−３−スルホル硫酸塩
、または２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−イソキサ
ゾリウム過塩素酸塩、またはアシルアミノ化合物例えば
２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒ
ドロキノリン、またはプロパン無水リン酸、またはイソ
ブチルクロロホルメート、またはベンゾトリアゾリルオ
キシ−トリス（ジメチルアミノ）リン酸ヘキリフルオロ
リン酸または１−ヒドロキシベンゾトリアゾールが好ま
しい。

【００４０】さらに、例えば、アルカリ金属炭酸塩類例
えば炭酸ナトリウム、または炭酸カリウム、ナトリウム
炭酸塩、またはカリウム炭酸塩、または活性塩基類例え
ばトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミン、Ｎ−
エチルモルホリン、Ｎ−メチルピペリジンまたはＮ−メ
チルモルホリンが用いられ得る。Ｎ−メチルモルホリン
が好ましい。

【００４１】補助剤及び塩基の使用量は１．０モルから
３．０モル、好ましくは１．０から１．２モル、各々の
場合に一般式（Ｖ）または（ＶＩ）の化合物１モル毎に
用いる。

【００４２】ペプチド結合は温度０℃から１００℃の間
の範囲内で、好ましくは０℃から３０℃及び常温下で行
われる。

【００４３】本反応は常圧下及び増圧または減圧下の両
方で、（例えば０．５から５バール）好ましくは常圧下
で行われ得る。

【００４４】一般式（Ｉａ）の化合物はまた新規であり
、且つ上に挙げた方法［Ｂ］によって求め得る。

【００４５】一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）及び（ＩＶ）
の化合物は公知であり、または通常の方法で求めること
が出来る。

【００４６】一般式（Ｖ）及び（ＶＩ）の化合物はある
場合には公知であるか、または新規であり、そして後者
の場合通例の方法により加水分解による対応するエステ
ルから出発して製造出来る［ＵＳ４，７２５，５８４；
ＥＰ２０９，８９７；ＥＰ１６３，２３７；Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．３１、１３７７（１９８８）、２９、１０
４（１９８６）；ＴＨＬ，４３、４２９７（１９８７）
参照］。

【００４７】一般式（ＶＩＩ）による化合物はまた公知
である［ｎ＝１の場合、ＵＳ４，１８６，２６８；Ｙ．
Ｎｏｍｕｒａ　　ｅｔ　　ａｌ．，　　Ｃｈｅｍ．Ｌｅ
ｔｔ．，６９３（１９７７）；参照ｎ＝２の場合、Ｖ．
Ａ．Ｓｏｌｏｄｅｎｋｏｅｔａｌ．，　　Ｚｈ．Ｏｂｓ
ｈｃｈ．Ｋｈｉｍ．５７、２３９２（１９８７）参照］
。

【００４８】驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物が
非常に強い作用をレトロウイルスに対して有することが
見出された。本件はＨＩＶ−特殊プロテアーゼ酵素を用
いて確認された。

【００４９】次に示した例の結果は、以下の文献レポー
トに述べられたＨＩＶテストシステムによって決定した
［Ｈａｎｓｅｎ，Ｊ．，　　Ｂｉｌｉｃｈ，Ｓ．，Ｓｃ
ｈｕｌｚｅ，Ｔ．，　　Ｓｕｋｒｏｗ，Ｓ．　　ａｎｄ
　　Ｍｏｅｌｌｉｎｇ，Ｋ．（１９８８）、ＥＭＢＯ　
　Ｊｏｕｒｎａｌ，Ｖｏｌ．７、　　Ｎｏ．６、ｐａｇ
ｅｓ　　１７８５−１７９１］。：精製したＨＩＶプロ
テアーゼはガグ前駆体タンパク質の切断部位を模倣した
合成ペプチドと培養され、そしてＨＩＶプロテアーゼの
生体中の切断部位によって表わされる。得られた合成ペ
プチドによる切断生産物は逆相高分解能液体クロマトグ
ラフィーによって分析された（ＲＰ−ＨＰＬＣ）。与え
られたＩＣ５０値は、上に述べたテスト状態下で５０％
抑制をプロテアーゼ効力にもたらす物質濃度に関係する
。

【００５０】

【表１】 本発明による化合物はさらに感染細胞培養に作用を示し
た。これはビスナウイルス及びＨＩＶウイルスの例によ
って示すことが出来る［Ｋｕｅｈｎｅｌ，Ｈ．ｅｔ　　
ａｌ．，　　Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．
，　　ＵＳＡ　　Ｖｏｌ．８６、ｐ．２３８２（１９８
９）；Ｐｏｐｏｖｉｃ，Ｍ．ｅｔ　　ａｌ．，Ｓｃｉｅ
ｎｃｅ　　２２４、ｐ．４９７（１９８４）参照］。

【００５１】ビスナウイルス及びＨＩＶウイルス（人間
免疫不全ウイルス）は共にレンチウイルスの亜科である
レトロウイルスである。両方のウイルスは類似したゲノ
ム組織を持ち、そして他のレトロウイルスとくらべ複雑
な転写パターンを持つ。

【００５２】公知のＨＩＶの抑制剤はまた、ビスナウイ
ルスを、インビトロで、同等の濃度で抑制する。即ちこ
のモデルはＨＩＶの抑制済の試験及び発見に適している
。

【００５３】ビスナウイルスに感染した細胞培養の明白
なウイルス誘導細胞変性効果は、感染の５から１０日後
にあらわれる。これらの細胞変性効果は、本発明による
化合物を、感染細胞培養と共に処理することで防ぐこと
が可能である。

【００５４】ビスナウイルス試験は、Ｏ．Ｎａｒａｙａ
ｎ　　ｅｔ　　ａｌ．，　　Ｊｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　
　Ｉｎｆｅｃｔｉｏｕｓ　　Ｄｉｓｅａｓｅｓ　　１３
５、５、１９７７、８００−８０６、の方法によって行
った。これを目的として、本発明による化合物は培養媒
体中で９６個の穴を持つマイクロタイタープレートで非
細胞障害濃度にまで希釈される。洋繊維芽細胞（媒体毎
５×１０４細胞）は製造媒体の穴ごとに加えられる。各
々の穴は２．５×１０４位のＴＣＩＤ５０を持つビスナ
ウイルス溶液５０μｌを含む。（ＴＣＩＤ＝組織培養感
染用量）。このウイルス用量は０．０５位のＭＯＩ（最
大作用）に関係する。

【００５５】これらの感染状態下で、ウイルス誘導細胞
変性効果は物質なしに１感染対照において５日目から１
０日目の間に起こる。感染及び処置された細胞及び調節
細胞は３７℃で、５％ＣＯ２中で７日間培養される。

【００５６】ウイルス誘導細胞変性効果が未処置ウイル
ス対照に起こった場合、培養はホルマリンで固定され、
それからギームザ溶液で色付けされる。抑制濃度（ＩＣ
５０）は、１００％細胞分解を示した未処理ウイルス対
照と比較し、細胞変性効果が５０％抑制された時の濃度
を顕微鏡で決定される。

【００５７】本発明による化合物はウイルス誘導細胞分
解からビスナウイルスに感染した細胞を保護することが
見出された。

【００５８】

【表２】 本発明による化合物は人間及び処置用の獣医薬及びレト
ロウイルスによって起る病気の予防に対する活性化合物
として適している。

【００５９】人間医薬における述べられ得る指示領域の
例： １．）人間のレトロウイルス感染の処置または予防。

【００６０】２．）ＨＩＶＩ（人間免疫不全ウイルス；
以前にＨＴＬＶＩＩＩ／ＬＡＶと呼ばれた）及びＨＩＶ
ＩＩによって起きる疾病（エイズ）及びＡＲＣ（エイズ
に関係した錯体）及びＬＡＳ（リンパ線症候群）ととも
に関連のある段階及びまた、ウイルスによって起きる免
疫不全及び脳疾患に対する処置または予防。

【００６１】３．）ＨＴＬＶＩまたはＨＴＬＶＩＩ感染
に対する処置または予防。

【００６２】４．）ＨＩＶ−キャリヤー状態（ＨＩＶ−
伝達物質状態）に対する処置または予防。

【００６３】挙げられ得る獣医薬における表示例は以下
のものによる感染である： ａ．）マエディービスナ（ヒツジ及びヤギにおける）ｂ
．）流出肺炎ウイルス（ＰＰＶ）（ヒツジ及びヤギにお
ける） ｃ．）カプリン関節炎脳炎ウイルス（ヒツジ及びヤギに
おける） ｄ．） ｅ．）感染貧血ウイルス（ウマにおける）ｆ．）猫の白
血病貧血ウイルスによって起きる感染ｇ．）猫の免疫不
全ウイルスによって起きる感染上に挙げられた項目２、
３及び４は人間医薬の表示領域にも好ましい。

【００６４】提示する発明は、個または多くの式（Ｉ）
の化合物を含む、または無毒の、不活性の製薬学的に適
した賦形剤に加えて１またはそれ以上の、式（Ｉ）の活
性化合物から成る製薬学製剤、及びこれらの製剤の製造
の方法を包含する。

【００６５】式（Ｉ）の活性化合物は上に挙げられた製
薬学製剤において好ましくは０．１から９９．５位の濃
度で、好ましくは混合物全体の０．５から９５％の重さ
で、提示するよう意図されている。

【００６６】上に挙げた製薬学製剤は、式（Ｉ）の化合
物に加えて他の製薬学活性化合物もまた包含し得る。

【００６７】上に挙げた製薬学製剤は公知の方法による
通常の方法、例えば活性化合物または化合物と賦形剤、
または賦形剤を混合させることによって製造される。

【００６８】一般に、活性化合物または式（Ｉ）の化合
物を総量で体重１ｋｇ当り約０．５から約５００、好ま
しくは５から１００ｍｇを２４時間ごとに必要ならば望
ましい結果を得るために個々の服用量数回分という形に
より投与することが人間及び獣医学においても共に有利
であることが証明された。個々の服用量は好ましくは体
重の１ｋｇ当り約１から約８０特に１から３０ｍｇの活
性化合物または化合物を包含する。しかしながら、特に
処理される被検者の種及び体重、疾病の型及び重度、薬
剤の製造形式及び投薬形式（例えば経口または注射）及
び投与を行なう期間または間隔により、既述投与量から
逸脱することも必要である。

【００６９】実験項の付録 １．クロマトグラフィーに用いられた溶出液混合物のリ
スト Ｉ．ジクロロメタン：メタノール ＩＩ．トルエン：エチルアセテート ＩＩＩ．アセトニトリル：水 ＩＶ．ジクロロメタン：メタノール：アンモニア９：１
：０．１ ＩＩ．アミノ酸 一般に、立体配置はアミノ酸略語の前にＬまたはＤを置
いて示され、Ｄ，Ｌがラセミ体の場合、簡略化のために
、Ｌ−アミノの場合立体配置の略語及びＤ−形またはＤ
，Ｌ−混合物の場合にのみ起きるものよりも明白な略語
を抑えることは可能である。

【００７０】Ａｌａ　　　　　　Ｌ−アラニンＡｒｇ　
　　　　　Ｌ−アルギニン Ａｓｎ　　　　　　Ｌ−アスパラギン Ａｓｐ　　　　　　Ｌ−アスパラギン酸Ｃｙｓ　　　　
　　Ｌ−システイン Ｇｌｎ　　　　　　Ｌ−グルタミン Ｇｌｕ　　　　　　Ｌ−グルタミン酸 Ｇｌｙ　　　　　　Ｌ−グリシン Ｈｉｓ　　　　　　Ｌ−ヒスチジン Ｉｌｅ　　　　　　Ｌ−イソロイシン Ｌｅｕ　　　　　　Ｌ−ロイシン Ｌｙｓ　　　　　　Ｌ−リシン Ｍｅｔ　　　　　　Ｌ−メチオニン Ｐｒｏ　　　　　　Ｌ−プロリン Ｐｈｅ　　　　　　Ｌ−フェニルアラニンＳｅｒ　　　
　　　Ｌ−セリン Ｔｈｒ　　　　　　Ｌ−トレオニン Ｔｒｐ　　　　　　Ｌ−トリプトファンＴｙｒ　　　　
　　Ｌ−チロシン Ｖａｌ　　　　　　Ｌ−バリン ＩＩＩ．略語 ＢＯＣ　　　　　　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルＣＭ
ＣＴ　　　　１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリ
ンエチル）−カルボジイミドメト−Ｐ−トルエンスルホ
ネート ＤＣＣ　　　　　　ジシクロヘキシルカルボジイミドＤ
ＭＦ　　　　　　ジメチルホルムアミドＨＯＢＴ　　　
　１−ヒドロキシベンゾトリアゾールＭｉｒ　　　　　
　ミリストイル Ｐｈ　　　　　　　　フェニル ＴＨＦ　　　　　　テトラヒドロフラン出発化合物

【００７１】

【実施例Ｉ】（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−ペンテン酸

【
００７２】

【化３２】 （４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ア
ミノ］−５−フェニル−２−ペンテン酸メチル［Ｄ．Ｈ
．Ｒ．Ｂａｒｔｏｎ　　ｅｔ　　ａｌ．，　　Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ　　４３、４２９７（１９８７）；Ｓ．
Ａ．Ｔｈｏｍｐｓｏｎｅｔ　　ａｌ．，　　Ｊ．Ｍｅｄ
．Ｃｈｅｍ．２９、１０４（１９８６）参照］９．２６
ｇ（３０．３ｍｍｏｌ）及び水酸化リチウム水和物２．
５４ｇ（６０．６ｍｍｏｌ）を、テトラヒドロフラン１
６ｍｌ及び水７ｍｌの混合物中で１５分間加熱して還流
した。 次に該混合物を酢酸エチル２００ｍｌ及び水２００ｍｌ
の混合物中に入れて撹拌した。水相（約ｐＨ１０）を分
離し、氷１００ｇ及び酢酸エチル２００ｍｌを加え、該
混合物を１規定塩酸を用いてｐＨ３．０に調節した。有
機相を分離し、酢酸エチル５０ｍｌを用いて水相を再び
分離した。結合した有機抽出物を硫化マグネシウム上で
乾燥した。溶媒を蒸発後、少量のジエチルエーテルで残
渣を粉砕し、表題の化合物７．０７ｇ（理論量の８０％
）が無色の結晶として得られた。

【００７３】融点：１６０℃ Ｒｆ＝０．５９（アセトニトリル：水＝９：１）ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝２９２（Ｍ＋Ｈ）＋、３１４（Ｍ＋
Ｎａ）＋、３３５（Ｍ＋２Ｎａ−Ｈ）＋。

【００７４】

【実施例ＩＩ】（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−２−ペン
テン酸

【００７５】

【化３３】 実施例Ｉ記載の方法と同様にして、（４Ｓ）−４−［（
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−アミノ］−５−シク
ロヘキシル−２−ペンテノン酸メチル［Ｊ．Ｒ．Ｌｕｌ
ｙ　　ｅｔ　　ａｌ．，　　ＵＳ４、７２５、５８４］
１５９ｇ（５１１ｍｍｏｌ）から、表題の化合物１２３
ｇ（理論量の８１％）が無色の結晶として得られた。

【００７６】融点：１４０℃ Ｒｆ＝０．３４（ジクロロメタン：メタノール＝９５：
５） ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝２９８（Ｍ＋Ｈ）＋
，３１５（Ｍ＋ＮＨ４）＋。

【００７７】

【実施例ＩＩＩ】Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
）−Ｎ−［２−（２−ピリジニル）エチル］−Ｌ−プロ
リンアミド

【００７８】

【化３４】 ２−（２−アミノエチル）−ピリジン９．２ｍｌ（７７
．０ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリゾール（Ｈ
ＯＢＴ）１３．４ｇ（８７．５ｍｍｏｌ）及びジシクロ
ヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１６．６１ｇ（８０
．５ｍｍｏｌ）を、ジクロロメタン１００ｍｌ中ＢＯＣ
−Ｌ−プロリン１５．０６ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）の撹
拌溶液に０℃で加えた。該混合物を次に室温で１５時間
撹拌し、沈殿した尿素を濾過により除去し、濾液を減圧
下で濃縮した。残渣を酢酸エチル２００ｍｌ中に溶解さ
せ、硫化重炭酸塩の飽和溶液で洗浄し、硫化ナトリウム
上で乾燥させた。シリカゲル上で粗生成物のクロマトグ
ラフィー（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）を
行なった後に、表題の化合物２０．６ｇ（理論量の９２
％）が得られた。

【００７９】Ｒｆ＝０．５０（ジクロロメタン：メタノ
ール＝１０：１） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅｖ）：ｍ／ｅ＝３１９（Ｍ）＋。

【００８０】

【実施例ＩＶ】Ｎ−［２−（２−ピリジニルエチル）］
−Ｌ−プロリンアミド

【００８１】

【化３５】 ジオキサン中の気状塩化水素の４規定溶液１５０ｍｌ中
実施例ＩＩＩの化合物２０．６ｇ（６５ｍｍｏｌ）の溶
液を、無水メタノール３０ｍｌの存在下において０℃で
８時間撹拌した。該混合物を次に減圧下で濃縮し、残渣
を１０％強度の炭酸ナトリウム水溶液（ｐＨ１０）中に
溶解させた。該溶液を乾燥するまで濃縮し、加温したジ
クロロメタンを用いて残渣を抽出した。有機相を硫化ナ
トリウム上で乾燥し、溶媒を減圧下で蒸発した後、表題
の化合物１２．４ｇ（理論量の８７％）が得られた。

【００８２】Ｒｆ＝０．３４（ジクロロメタン：メタノ
ール：アンモニア＝９：１：０．１）

【００８３】

【実施例Ｖ】Ｍｉｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＣＨ
３

【００８４】

【化３６】 ＤＣＣ２．１７ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）を、無水ジメチ
ルホルムアミド３０ｍｌ中Ｎ−ミリストイル−Ｌ−フェ
ニルアラニン［ＵＳ４，３９６，５４３；ＧＢ２，１２
０，２５７；Ａ．Ｖ．Ｐｒａｂｈｕｄｅｓａｉ　　ｅｔ
　　ａｌ．，　　Ｃｈｅｍ．Ｐｈｙｓ．Ｌｉｐｉｄｓ　
　２２、７１（１９７８）参照］３．９４ｇ（１０．５
ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ１．４９ｇ（１１．０ｍｍｏｌ
）の０℃に冷却した撹拌溶液に加え、該混合物を０℃で
２時間撹拌した。ジメチルホルムアミド１５ｍｌ中ＨＣ
ｌ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＣＨ３３．１４ｇ（１０．０ｍ
ｍｏｌ）及びＮ−メチルモルホリン３．３０ｍｌ（３０
．０ｍｍｏｌ）の溶液を該混合物に滴下して加え、次に
解凍氷浴中で１５時間撹拌した。生成沈殿物を濾過によ
り除去し、トルエン５０ｍｌで洗浄した。濾液を減圧下
で濃縮し、トルエン５０ｍｌを加えて該混合物を再び濃
縮した。残渣を酢酸エチル２００ｍｌ中に溶解させ、少
量の不溶性物質を濾過により除去し、有機相を水１００
ｍｌで洗浄して硫化マグネシウム上で乾燥させた。溶媒
を減圧下で蒸発させ、シリカゲル３５０ｇ上で残渣のク
ロマトグラフィー（トルエン：酢酸エチル１：１）を行
なった後、表題の化合物１．９ｇ（理論量の３０％）が
無色の粉末として得られた。

【００８５】融点：１４０℃ Ｒｆ＝０．４２（トルエン：酢酸エチル１：１）ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６３６（Ｍ＋Ｈ）＋，６５８（Ｍ＋
Ｎａ）＋。

【００８６】

【実施例ＶＩ】Ｍｉｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＨ

【００８７】

【化３７】 水４ｍｌ中水酸化リチウム水和物１７０ｍｇ（４．０ｍ
ｍｏｌ）の溶液を、テトラヒドロフラン１５ｍｌ中実施
例Ｖの化合物１．２７ｇ（２０ｍｍｏｌ）の溶液に加え
、該混合物を室温で３時間撹拌した。次に該反応混合物
を水５０ｍｌ、氷１０ｇ及び酢酸エチル５０ｍｌの混合
物に注加し、１規定塩酸を加えてｐＨ３に調節した。。 有機相を分離し、酢酸エチル５０ｍｌで水相を抽出し、
結合した有機抽出物を硫化マグネシウム上で乾燥した。 溶媒を減圧下で蒸発させ、残渣をエーテル５ｍｌ及びｎ
−ペンタン３０ｍｌで処理した後に表題の化合物１．０
３ｇ（理論量の８３％）が無色の結晶として得られた。

【００８８】融点：１７３℃ ＨＰＬＣ純度：＞９６％ Ｒｆ＝０．４１（アセトニトリル：水＝９：１）ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝６２２（Ｍ＋Ｈ）＋、６４４（Ｍ＋
Ｎａ）＋。

【００８９】

【実施例ＶＩＩ】

Ｍｉｒ−Ｐｈｅ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＣＨ３実施例Ｖ記
載の方法と同様にしてＮ−ミリストイル−Ｌ−バリン［
Ｖ　　Ｉｙｅｒ　　ｅｔ　　ａｌ．，　　Ｊ．Ｉｎｄｉ
ａｎ　　Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．５９、８５６（１９８２）
；ＤＥ２，２３４，３９９；ＦＲ２，１９２，７９５参
照］３．４４ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）及びＨＣＬ×Ｐｈ
ｅ−Ｖａｌ−ＯＣＨ３３．１４ｇ（１０．０ｍｍｏｌ）
から、表題の化合物１．７０ｇ（理論量の２９％）が無
色の結晶として得られた。

【００９０】融点：１７０℃ Ｒｆ＝０．３６（トルエン：酢酸エチル１：１）ＭＳ（
ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５８８（Ｍ＋Ｈ）＋、６００（Ｍ＋
Ｎａ）＋。

【００９１】

【実施例ＶＩＩＩ】

Ｍｉｒ−Ｖａｌ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＨ実施例ＶＩ記載
の方法と同様にして、Ｍｉｒ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−ＯＣＨ
３１．０６ｇ（１．８ｍｍｏｌ）から表題の化合物７８
０ｍｇ（理論量の７９％）が無色の結晶として得られた
。

【００９２】融点：２３３℃ ＨＰＬＣ純度：＞９４％ Ｒｆ＝０．３６（アセトニトリル：水９：１）ＭＳ（Ｆ
ＡＢ）：ｍ／ｅ＝５８０（Ｍ＋Ｌｉ）＋；５９６（Ｍ＋
Ｎａ）＋。

【００９３】製造実施例（一般式Ｉ）

【００９４】

【実施例１】１−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−ペンテ
ノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）−ホス
ホン酸ジエチル

【００９５】

【化３８】 ＨＯＢＴ３．１５ｇ（２３．３２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ
４．５９ｇ（２２．３ｍｍｏｌ）を、無水ジメチルホル
ムアミド５０ｍｌ中実施例Ｉの化合物６．１８ｇ（２１
．２ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。冷却浴を除去し
、該混合物を次に室温で１時間撹拌した。次いで該混合
物再び０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド５０ｍｌ及
びＮ−メチルモルホリン５．１ｍｌ（４６．６４ｍｍｏ
ｌ）中（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）−ホスホン
酸ジエチル［Ｅ．Ｗ．Ｐｅｔｒｉｌｌｏ　　ｅｔ　　ａ
ｌ．，　　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　　Ｌｅｔｔ．５１
、４９２９（１９７９）；ＵＳ４，１８６，２６８参照
］４．８３ｇ（２３．３２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して
加えた。冷却浴を除去し、該混合物を室温で２時間撹拌
した。生成沈殿物を濾過により除去し、濾液にトルエン
５０ｍｌを加えて該混合物を減圧下で濃縮した。残渣を
酢酸エチル１００ｍｌ中に溶解させ、重炭酸ナトリウム
飽和溶液及び塩化ナトリウム飽和溶液で洗浄して硫化マ
グネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、
シリカゲル６００ｇ上で粗生成物のクロマトグラフィー
（ジクロロメタン：メタノール＝９５：５）を行なった
後表題の化合物８．１０ｇ（理論量の８０％）が粘性油
として得られた。

【００９６】Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：メタノ
ール９５：５） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４８１（Ｍ＋Ｈ）＋、５０３
（Ｍ＋Ｎａ）＋。

【００９７】

【実施例２】１−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−ペンテ
ノイル｝−Ｎ−［２−（２−ピリジニルエチル）］−Ｌ
−プロリンアミド

【００９８】

【化３９】 ＤＣＣ３．８６ｇ（１８．７ｍｍｏｌ）を、１５分の間
に少量ずつ無水ジクロロメタン５０ｍｌ中実施例Ｉの化
合物５．０１ｇ（１７．２ｍｍｏｌ）、実施例ＩＶの化
合物３．４２ｇ（１５．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ２．
９９ｇ（１９．５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した撹拌溶液
に加えた。該反応混合物を解凍氷浴中で１６時間撹拌し
、次に生成沈殿物を濾過により除去した。濾液を炭酸水
素ナトリウム飽和溶液及び塩化ナトリウム溶液各５０ｍ
ｌで二度洗浄し、硫化ナトリウム上で乾燥させた。溶媒
を減圧下で蒸発させ、シリカゲル５００ｇ上で粗生成物
のクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール：
アンモニア＝９：１：０．１）を行なった後表題の化合
物５．７８ｇ（理論量の７５％）が泡沫状固形物として
得られた。

【００９９】Ｒｆ＝０．４７（ジクロロメタン：メタノ
ール：アンモニア＝９：１：０．１） ＭＳ（ＥＩ，７０ｅＶ）ｍ／ｅ＝４９２（Ｍ）＋。

【０１００】

【実施例３】１−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−２−
ペンテノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）
−ホスホン酸ジエチル

【０１０１】

【化４０】 ＨＯＢｔ９０ｇ（０．６６ｍｏｌ）及び該化合物溶解後
に１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）
−カルボジイミド−メトｐ−トルエンスルホン酸塩（Ｃ
ＭＣＴ）２６９ｇ（０．６４ｍｏｌ）を無水ジメチルホ
ルムアミド９００ｍｌ中実施例ＩＩの化合物１８０ｇ（
０．６１ｍｏｌ）の溶液に、０℃で加えた。冷却浴を除
去し、次に該混合物を室温で２時間撹拌した。次いで該
混合物を再び０℃に冷却し、ジメチルホルムアミド３０
０ｍｌ及びＮ−メチル−モルホリン１６１ｍｌ（２．２
３ｍｏｌ）中２（Ｒ，Ｓ，）−２−（ピロリジニル）−
ホスホン酸ジエチル１３８ｇ（０．６６ｍｏｌ）の溶液
を滴下して加えた。冷却浴を除去し、該混合物を室温で
１５時間撹拌した。次に該反応混合物を減圧下で濃縮し
、残渣を水１リットル及び酢酸エチル１リットル間で分
配した。水相を酢酸エチル５００ｍｌで抽出し、水５０
０ｍｌで洗浄して硫化ナトリウム上で乾燥させた。溶媒
を減圧下で蒸発させ、シリカゲル８ｋｇ上で粗生成物の
クロマトグラフィー（ジクロロメタン：メタノール９４
：６）を行なった後に表題の化合物２３６ｇ（理論量の
８０％）が粘性油として得られた。

【０１０２】Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン：メタノ
ール９５：５） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４８７（Ｍ＋Ｈ）＋、５０９
（Ｍ＋Ｎａ）＋ ジアステレマー比＝１：１．１６（ＨＰＬＣ）。

【０１０３】

【実施例４】１−｛（４Ｓ）−４［（ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−２−ペ
ンテノイル｝−Ｌ−プロリンベンジルエステル

【０１０
４】

【化４１】 実施例３記載の方法と同様にして、実施例ＩＩの化合物
１．００ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンベン
ジルエステルヒドロクロリド０．８２ｇ（３．３７ｍｍ
ｏｌ）から、シリカゲル９４ｇ上で粗生物のクロマトグ
ラフィー（トルエン：酢酸エチル１５：８５）を行なっ
た後に表題の化合物１．１０ｇ（理論量の６７％）が得
られた。

【０１０５】Ｒｆ＝０．４８（トルエン：酢酸エチル１
：９） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４８５（Ｍ＋Ｈ）＋。

【０１０６】

【実施例５】１−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル−２−
ペンテノイル｝−Ｌ−プロリンメチルエステル

【０１０
７】

【化４２】 実施例３記載の方法と同様にして実施例ＩＩの化合物１
．００ｇ（３．３７ｍｍｏｌ）及びＬ−プロリンメチル
エステルヒドロクロリド０．６１ｇ（３．７１ｍｍｏｌ
）から、シリカゲル７３ｇ上で粗生成物のクロマトグラ
フィー（ジクロロメタン：メタノール９５：５）を行な
った後に表題の化合物８６６ｍｇ（理論量の６３％）が
泡沫として得られた。

【０１０８】Ｒｆ＝０．３２（ジクロロメタン：メタノ
ール＝９５：５） ＭＳ（ＤＣＬ，ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝４０９（Ｍ＋Ｈ）＋
。

【０１０９】

【実施例６】１−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−フェニ
ル−２−ペンテノイル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリ
ジニル）ホスホン酸トリフルオロ酢酸ジエチル

【０１１
０】

【化４３】 トリフルオロ酢酸２．０ｍｌを、無水ジクロロメタン１
ｍｌ中実施例Ｉの化合物４６５ｍｇ（０．９６ｍｍｏｌ
）及びアニソール１０４μｌ（０．９６ｍｍｏｌ）の、
０℃に冷却した溶液に加えた。冷却浴を除去し、該混合
物を次に室温で２０分間撹拌した。トルエン２ｍｌを加
え、該混合物を減圧下で濃縮した。残渣にトルエン２ｍ
ｌを加え、該混合物を減圧下で再び濃縮した。本工程を
更に二度繰り返した。高圧下で乾燥後、表題の化合物５
５１ｍｇ（理論量の９４％）が油として得られた。

【０１１１】Ｒｆ＝０．３１（ジクロロメタン：メタノ
ール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３８１（Ｍ＋Ｈ）＋、４０３
（Ｍ＋Ｎａ）＋、４１９（Ｍ＋Ｋ）＋。

【０１１２】

【実施例７】１−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロ
ヘキシル−２−ペンテノイル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−（
ピロリジニル）ホスホン酸トリフルオロ酢酸ジエチル

【
０１１３】

【化４４】 実施例６記載の方法と同様にして表題の化合物１２．６
２ｇ（理論量の９９％）が、実施例２の化合物１０．１
０ｇ（２０．７６ｍｍｏｌ）からアニソール６．３０ｍ
ｌの存在下で油として得られた。

【０１１４】Ｒｆ＝０．３０（ジクロロメタン：メタノ
ール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３８７（Ｍ＋Ｈ）＋、４０９
（Ｍ＋Ｎａ）＋。

【０１１５】

【実施例８】１−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロ
ヘキシル−２−ペンテノイル］−Ｌ−プロリンベンジル
エステルトリフルオロ酢酸塩

【０１１６】

【化４５】 実施例６記載の方法と同様にして表題の化合物９４７ｍ
ｇ（理論量の８１％）が、実施例４の化合物９２７ｍｇ
（１．９１ｍｍｏｌ）からアニソール０．４ｍｌの存在
下において及びエーテル中での粗生成物の粉砕により無
色の結晶として得られた。

【０１１７】融点：１２８℃ Ｒｆ＝０．５８（ジクロロメタン：メタノール４：１）
ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝３８５（Ｍ＋Ｈ）＋
。

【０１１８】

【実施例９】１−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−シクロ
ヘキシル−２−ペンタノイル］−２−プロリンメチルエ
ステルトリフルオロ酢酸塩

【０１１９】

【化４６】 実施例８記載の方法と同様にして表題の化合物５６８ｍ
ｇ（理論量の７２％）が、実施例５の化合物６０１ｍｇ
（１．４７ｍｍｏｌ）から無色の結晶として得られた。

【０１２０】Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン：メタノ
ール９：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３０９（Ｍ＋Ｈ）＋。

【０１２１】

【実施例１０】１−［（４Ｓ）−４−アセチルアミノ−
５−シクロヘキシル−２−ペンテノイル］−Ｌ−プロリ
ンメチルエステル

【０１２２】

【化４７】 無水酢酸２９μｌ（０．３１ｍｍｏｌ）を、無水ジメチ
ルホルムアミド１ｍｌ及びＮ−メチルモルホリン１１０
μｌ（０．９９ｍｍｏｌ）中実施例９の化合物１３４ｍ
ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）の０℃に冷却した溶液に滴下し
て加えた。１５分後該混合物を重炭酸ナトリウムの氷冷
溶液２０ｍｌ及び酢酸エチル１０ｍｌの混合物に０℃で
注加し、充分に撹拌した。有機相を分離し、水相を酢酸
エチル１０ｍｌで抽出し、結合した有機抽出物を硫化マ
グネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で蒸発させ、
トルエン及びジクロロメタンを用いてくり返し溶解と濃
縮を再度行なった後、表題の化合物８７ｍｇ（理論量の
９９％）が無色の泡沫として得られた。

【０１２３】Ｒｆ＝０．４４（ジクロロメタン：メタノ
ール９：１） ＭＳ（ＤＣＩ，ＮＨ３）：ｍ／ｅ＝３５１（Ｍ＋Ｈ）＋
。

【０１２４】実施例１０記載の方法と同様にして、実施
例７の化合物［Ｒ２＝Ｐ（Ｏ）（ＯＣ２Ｈ５）２］、実
施例８の化合物（Ｒ２＝ＣＯＯ−ＣＨ２−Ｐｈ）または
実施例９の化合物（Ｒ２＝ＣＯＯＣＨ３）から出発し、
表記の溶離剤混合物中、シリカゲル上でクロマトグラフ
ィーを行なった後アシル化剤（Ｗ’ＣＯＸ）との反応に
より、以下の化合物が得られた（表１）。

【０１２５】

【表３】

【０１２６】

【実施例３０】１−［（４Ｓ）−５−シクロヘキシル−
４−（２−インドリルカルボニル）アミノ］−（２Ｒ）
及び（２Ｓ）−２−（ピロリジニル）ホスホン酸ジエチ
ル

【０１２７】

【化４８】 ＨＯＢｔ１１５ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）及びＣＭＣＴ
３４２ｍｇ（０．８０ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムア
ミド１．５ｍｌ中インドール−２−カルボン酸１２５ｍ
ｇ（０．７７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。冷
却浴を除去し、該混合物を室温で２時間撹拌した。次に
０℃まで再び冷却し、ジメチルホルムアミド１．５ｍｌ
中実施例７の化合物４３０ｍｇ（０．７０ｍｍｏｌ）及
びＮ−メチルモルホリン０．３１ｍｌ（２．８ｍｍｏｌ
）の溶液を滴下して加え、該混合物を解凍氷浴中で１６
時間撹拌した。次に該反応混合物を減圧下で濃縮し、残
渣を水２５ｍｌ及び酢酸エチル２５ｍｌ間に分配した。 水相を酢酸エチル２０ｍｌで抽出し、結合した有機抽出
物を硫化マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を減圧下で
蒸発させ、シリカゲル９０ｇ上で残渣のクロマトグラフ
ィー（ジクロロメタン：メタノール９５：５）を行なっ
た後無極性ジアステレオマー１１８ｍｇ（理論量の２９
％）が泡沫として得られ、 Ｒｆ＝０．２９（ジクロロメタン：メタノール９５：５
） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋さらに、
極性ジアステレオマー１５９ｍｇ（理論量の４３％）が
泡沫として得られた。

【０１２８】Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン：メタノ
ール９５：５） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝５３０（Ｍ＋Ｈ）＋実施例３
０記載の方法と同様にして、以下の一般式（Ｉ）の生成
物（表２）が、表記のトリフルオロ酢酸塩を好適なカル
ボン酸と反応させることにより得られた。

【０１２９】

【表４】

【０１３０】

【表５】

【０１３１】

【実施例５９】１−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル）アミノ］−５−フェニル−２−ペン
テノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジニル）ホス
ホン酸リチウムモノエチル

【０１３２】

【化４９】 無水ヨウ化リチウム７４ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）及び
ピリジン３０μｌ（０．３６ｍｍｏｌ）を、無水アセト
ニトリル２ｍｌ中実施例１の化合物７８ｍｇ（０．１６
ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加え、該混合物を還流下で２時
間半加熱した。次に該混合物を冷却させ、トルエン５ｍ
ｌを加えて乾燥するまで減圧下で濃縮した。粗生成物を
シリカゲル１．２ｇ上で濾過する（ジクロロメタン：メ
タノール４：１）まで、本工程を二度くり返した。生成
物含有留分を濃縮し、水１リットル中に溶解させ、１規
定の水酸化リチウム水溶液を加えてｐＨ７．５に調節し
た。該水溶液の、操作済Ｍｅｒｃｋ　　Ｌｏｂａｒ　　
Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　　ＲＰ−８カラム、サイズＡ（
水及び増加を伴うアセトニトリル）によるクロマトグラ
フィー及び生成物留分の凍結乾燥により表題の化合物２
４ｍｇ（理論量の３２％）が、無色の凍結乾燥物として
得られた。

【０１３３】Ｒｆ＝０．２４（ジクロロメタン：メタノ
ール４：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４５９（Ｍ＋Ｈ）＋、４６５
（Ｍ＋Ｌｉ）＋。

【０１３４】

【実施例６０】１−［（４Ｓ）−４−アミノ−５−フェ
ニル−２−ペンテノイル］−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロ
リジニル）ホスホン酸ナトリウムモノエチル

【０１３５
】

【化５０】 トリメチルヨードシラン０．６０ｍｌ（４．４ｍｍｏｌ
−２．２当量）を、無水ジクロロメタン４ｍｌ中実施例
１の化合物９６１ｍｇ（２．０ｍｍｏｌ）の０℃に冷却
した撹拌溶液にゆっくりと滴下して加えた。該混合物を
０℃で１時間半撹拌し、減圧下でゆるやかに濃縮した。 残渣を酢酸エチル２０ｍｌ及び水２０ｍｌ間に分配した
。冷却水相を１規定水酸化ナトリウムでｐＨ８に調節し
た。有機相を分離し、廃棄した。水相を減圧下で濃縮し
て溶積５ｍｌとし、操作済Ｍｅｒｃｋ　　Ｌｏｂａｒ　
　Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ　　ＲＰ−８カラム、サイズＢ
（水及び増加を伴うアセトニトリル）によりクロマトグ
ラフィーを行なった。生成物留分の凍結乾燥後に、表題
の化合物３５５ｍｇ（理論量の５１％）が凍結乾燥物と
して得られた。

【０１３６】Ｒｆ＝０．１８（ジクロロメタン：メタノ
ール４：１） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝３７５（Ｍ＋Ｈ）＋。

【０１３７】

【実施例６１】１−｛（４Ｓ）−４−［（ｔｅｒｔ−ブ
チルアミノカルボニル）アミノ］−５−シクロヘキシル
−２−ペンテノイル｝−（２Ｒ，Ｓ）−２−（ピロリジ
ニル）−ホスホン酸ジエチル

【０１３８】

【化５１】 ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート７０μｌ（０．５９ｍ
ｍｏｌ）を、無水ジクロロメタン３ｍｌ中実施例７の化
合物３３０ｍｇ（０．５４ｍｍｏｌ）及びトリエチルア
ミン１５０μｌ（１．０７ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に滴下
して加えた。室温下で３０分後にトルエン３ｍｌを加え
、該反応混合物を減圧下で濃縮した。シリカゲル４１ｇ
上での残渣のクロマトグラフィー（ジクロロメタン：メ
タノール９３：７）後に表題の化合物１４４ｍｇ（理論
量の５５％）が無色の泡沫状固形物として得られた。

【０１３９】Ｒｆ＝０．３６、０．３４（ジクロロメタ
ン：メタノール９３：７） ＭＳ（ＦＡＢ）：ｍ／ｅ＝４８６（Ｍ＋Ｈ）＋、５０８
（Ｍ＋Ｎａ）＋ 実施例６１記載の方法と同様にして以下の生成物（表４
）が、実施例７の化合物と種々のイソシアネートを反応
させることにより得られた。

【０１４０】

【表６】 本発明の主なる特徴および態様は以下のとおりである。

【０１４１】１．一般式（Ｉ）

【０１４２】

【化５２】 式中、Ｗは水素または典型的アミノ保護基を表すか、６
から１０の炭素原子を有するアリールにより随時置換さ
れていてもよい炭素原子を各々の場合に６まで有する直
鎖または分枝したアルキルもしくはアルケニルを表すか
、もしくは式

【０１４３】

【化５３】 式中、Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、もしくは直鎖
または分枝した、８までの炭素原子を有するアルコキシ
または１８までの炭素原子を有するアルキルを示し、該
炭素原子は６から１０の炭素原子を有するアリールまた
はピリジルにより随時置換されていてもよい、もしくは
Ｒ３は６から炭素原子を有するアリールを示し、該アリ
ールはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメ
トキシにより、または８までの炭素原子を有する直鎖ま
たは分枝したアルキルにより随時置換されていてもよい
、もしくはＲ３は３から７の炭素原子を有するシクロア
ルキルを示すか、インドリル、ピリジル、モルホリノま
たはピペラジニルを示すか、もしくは式

【０１４４】

【化５４】 式中、Ｒ７はフェニルまたはナフチルを示し、Ｒ８、Ｒ
９およびＲ１０は同一もしくは相異なり、且つフェニル
またはナフチルにより随時置換されていてもよい、直鎖
または分枝した炭素原子を１７まで有するアルキルを示
すか、４までの炭素原子を有するアルキルにより順次置
換されている、６から１０の炭素原子を有するアリール
を示し、ｍは数字０、１または２を示し、Ｔはモルホリ
ノまたはシクロヘキシルを示し、ｐは数字１、２または
３を示し、Ｙ及びＹ’は同一もしくは相異なり、且つＣ
ＯまたはＳＯ２基を示し、ｔは数字０または１を示し、
Ｒ１１及びＲ１１’は同一もしくは相異なり、且つ８ま
での炭素原子を有するヒドロキシルまたはアルコキシを
示し、ｓは数字１または２を示す、の基を示し、Ｒ４及
びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ水素を示すか、も
しくは６までの炭素原子を有する直鎖または分枝したア
ルキルまたハロゲンにより随時置換されていてもよい、
６から１０の炭素原子を有するアリールを示すか、もし
くは３から７の炭素原子を有するシクロアルキルを示す
か、もしくはピリジルにより随時置換されていてもよい
、１８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアル
キルを示し、Ｒ６は８までの炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキルを示す、の基を表し、Ａ、Ｂ及びＤ
は同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表すか、もし
くは式

【０１４５】

【化５５】 式中、Ｘ及びＸ’は同一もしくは相異なり、且つ数字１
または２を示し、ｒは数字０または１を示す、の基を表
すか、もしくは式

【０１４６】

【化５６】 式中、ｚは数字０又は１を示し、Ｒ１２は水素、または
８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル
を示し、Ｒ１３は３から８の炭素原子を有するシクロア
ルキルまたは６から１０の炭素原子を有するアリールも
しくは水素を示すか、もしくは８までの炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルキルを示し、該アルキルは６
までの炭素原子を有するアルキルチオ、ヒドロキシル、
メルカプト、グアニジルによりもしくは式

【０１４７】

【化５７】 式中、Ｒ１４及びＲ１５は同一もしくは相異なり、且つ
水素、８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したア
ルキルもしくはフェニルを示し、Ｒ１６はヒドロキシル
、ベンジルオキシ、６までの炭素原子を有するアルコキ
シ、もしくは上述の基を−ＮＲ１４Ｒ１５を示す、の基
により随時置換されていてもよい、もしくは上記アルキ
ルは３から８の炭素原子を有するシクロアルキルにより
、または６から１０の炭素原子を有するアリールにより
随時置換されていてもよく、該シクロアルキルまたはア
リールはヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、８まで炭素
原子を有するアルコキシにより、または基ＮＲ１４Ｒ１
５、ここで、Ｒ１４及びＲ１５は上述の意味を有する、
により順次置換されている、もしくは上記アルキルは６
までの炭素原子を有するアルキルまたはアミノ保護基に
より対応する−ＮＨ機能が随時保護されていてもよい、
５または６員の窒素含有複素環もしくはインドリルによ
り随時置換されていてもよい、の基を表す、Ｒ１は３か
ら８の炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、１０
までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキルも
しくはアルケニルを表し、該炭素原子は３から８の炭素
原子を有するシクロアルキルまたは６から１０の炭素原
子を有するアリールにより随時置換されていてもよく、
該シクロアルキルまたはアリールはハロゲン、ニトロ、
ヒドロキシル、アミノまたは６までの炭素原子を有する
直鎖または分枝したアルコキシにより順次置換されてい
る、ｎは数字１または２を表し、Ｒ２は式、

【０１４８】

【化５８】 式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ１１及びＲ１１’は上述の意味を
有し、Ｒ１７はフェニルにより随時置換されていてもよ
い、８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアル
コキシを示す、の基を表す、で表されるピロリジン置換
された及びピペリジン置換されたプソイドペプチド類、
及びそれらの生理的に許容し得る塩類。

【０１４９】２．一般式（Ｉ）式中、Ｗは水素、ｔｅｒ
ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９−フルオレ
ニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）またはベンジ
ルオキシカルボニル（ｚ）を表すか、フェニルにより随
時置換されていてもよい、各々の場合に炭素原子を４　
　まで有する直鎖または分枝したアルキルもしくはアル
ケニルを表すか、式

【０１５０】

【化５９】 式中、Ｒ３は水素、トリフルオロメチルもしくは直鎖ま
たは分枝した、４までの炭素原子を有するアルコキシま
たは１６までの炭素原子を有するアルキルを示し、該炭
素原子はフェニル、ナフチルまたはピリジルにより随時
置換されていてもよい、もしくは各々がフッ素、塩素、
トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシにより、ま
たは６までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアル
キルにより随時置換されていてもよいフェニルまたはナ
フチルを示すか、シクロプロピル、シクロペンチル、シ
クロヘキシル、インドリル、ピリジル、モルホリノまた
はピペラジニルを示すか、もしくは式

【０１５１】

【化６０】 式中、ＹはＣＯまたはＳＯ２基を示し、Ｒ７はフェニル
またはナフチルを示し、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一も
しくは相異なり、且つ直鎖または分枝した１５までの炭
素原子を有するアルキル、トリル、フェニルまたはナフ
チルを示し、ｍは数字１または２を示す、の基を示し、
Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ水素を示す
か、もしくは各々が４までの炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキル、フッ素もしくは塩素により随時置
換されていてもよいフェニルまたはナフチルを示すか、
シクロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル
を示すか、もしくはピリジルにより随時置換されていて
もよい、１６までの炭素原子を有する直鎖または分枝し
たアルキルを示す、の基を表し、Ａ、Ｂ及びＤは同一も
しくは相異なり、且つ直接結合を表すか、プロリンを表
すか、もしくは式

【０１５２】

【化６１】 式中、ｒは数字０または１を示し、ｘ’は数字１または
２を示す、の基を表し、式

【０１５３】

【化６２】 式中、ｚは数字０または１を示し、Ｒ１２は水素、もし
くは６までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアル
キルを示し、Ｒ１３はシクロペンチル、シクロヘキシル
、フェニル又は水素を示すか、もしくは６までの炭素原
子を有する直鎖または分枝したアルキルを示し、該アル
キルはヒドロキシル、カルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ
−により随時置換されることができ、もしくは該アルキ
ルは、各々がフッ素、ヒドロキシル、ニトロまたは４ま
での炭素原子を有するアルコキシにより順次置換される
ことができるシクロヘキシル、ナフチルまたはフェニル
により置換されているか、もしくは対応する−ＮＨ機能
が４までの炭素原子を有するアルキルにより、またはア
ミンの保護基により随時保護されていてもよいインドリ
ル、イミダゾリル、ピリジル、トリアゾリルまたはピラ
ゾリルにより置換されている、の基を表し、Ｒ１はシク
ロプロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを表
し、８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアル
キルもしくはアルケニルを表し、該炭素原子はフッ素、
塩素、臭素、ニトロ、ヒドロキシルまたはアミノにより
各々が順次置換されているシクロプロピル、シクロブチ
ル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル
またはフェニルにより随時置換されていてもよい、ｎは
数字１または２を表し、Ｒ２は式

【０１５４】

【化６３】 式中、Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ上述
の意味を有し、Ｒ１１及びＲ１１’は同一もしくは相異
なり、且つヒドロキシルまたは６までの炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルコキシを示し、Ｒ１７はフェ
ニルにより随時置換されていてもよい、各々の場合に６
までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルコキシ
を示す、の基を表す、の特許請求の範囲第１項記載の化
合物群、及びそれらの生理的に許容し得る塩類。

【０１５５】３．特許請求の範囲第１項記載の一般式（
Ｉ）式中、Ｗは水素、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニ
ル（ＢＯＣ）、またはベンジルオキシカルボニル（ｚ）
を表すか、アリルまたはベンジルを表すか、式

【０１５
６】

【化６４】 式中、Ｒ３は水素、トリフルオロメチルもしくはフェニ
ル、ナフチルまたはピリジルにより随時置換されていて
もよい、炭素原子を１４まで有する、直鎖または分枝し
たアルキルを示すか、フッ素、塩素、トリフルオロメチ
ル、トリフルオロメトキシまたは４までの炭素原子を有
する直鎖または分枝したアルキルにより各々が随時置換
されていてもよいフェニルまたはナフチルを示し、シク
ロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、インド
リル、ピリジル、モルホリノまたはピペラジニルを示す
か、もしくは式

【０１５７】

【化６５】 式中、ＹはＣＯまたはＳＯ２基を示し、Ｒ７はフェニル
またはナフチルを示し、Ｒ８、Ｒ９及びＲ１０は同一も
しくは相異なり、且つ１４までの炭素原子を有する直鎖
または分枝したアルキル、トリル、フェニルまたはナフ
チルを示し、ｍは数字１または２を示す、の基を示し、
Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ水素を示す
か、メチル、フッ素または塩素により各々が随時置換さ
れていてもよいフェニルまたはナフチルを示し、シクロ
プロピル、シクロペンチルまたはシクロヘキシルを示す
か、もしくはピリジルにより随時置換されていてもよい
炭素原子を１４まで有する直鎖または分枝したアルキル
を示す、の基を表し、Ａ、Ｂ及びＤは同一もしくは相異
なり、且つ直接結合を表すか、プロリンを表すか、もし
くは式

【０１５８】

【化６６】 式中、ｚは数字０または１を示し、Ｒ１２は水素または
メチルを示し、Ｒ１３はシクロペンチルまたはシクロヘ
キシルを示すか、４までの炭素原子を有する直鎖または
分枝したアルキルを示し、該アルキルはヒドロキシル、
カルボキシルまたはＨ２Ｎ−ＣＯ−により随時置換され
ているか、各々がフッ素、塩素または４までの炭素原子
を有するアルコキシにより順次置換され得るシクロヘキ
シル、ナフチルまたはフェニルにより置換されているか
、もしくはＮＨ機能がメチル、ベンジルオキシメチレン
またはｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）により随
時保護されていてもよいイミダゾリルにより置換されて
いる、の基を表し、Ｒ１はシクロペンチルまたはシクロ
ペンチルを表すか、６までの炭素原子を有する直鎖また
は分枝したアルキルを表し、該アルキルは、各々がヒド
ロキシルにより順次置換され得るシクロプロピル、シク
ロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルにより随時
置換されていてもよい、ｎは数字１または２を表し、Ｒ
２は式

【０１５９】

【化６７】 式中、Ｒ４及びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ上述
の意味を有し、Ｒ１１及びＲ１１’は同一もしくは相異
なり、且つヒドロキシルまたは４までの炭素原子を有す
る直鎖または分枝したアルコキシを示し、Ｒ１７はフェ
ニルにより随時置換されていてもよい、各々の場合に４
までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルコキシ
を示す、の基を表す、の化合物群及び生理的に許容し得
る塩類。

【０１６０】４．一般式（Ｉ）

【０１６１】

【化６８】 式中、Ｗ、Ａ、Ｂ、Ｄ、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上述の意味
を有する、の化合物群の製造方法であって、［Ａ］一般
式（Ｉａ）

【０１６２】

【化６９】 式中、Ｒ１、Ｒ２及びｎは上述の意味を有する、の化合
物を対応する塩により、好ましくはトリフルオロ酢酸塩
により、カルボン酸の活性化を伴い、一般式（ＩＩ）

【
０１６３】

【化７０】 式中、Ｗ、Ａ、Ｂ及びＤは上述の意味を有する、の化合
物と、または一般式（ＩＩＩ）または（ＩＶ）

【０１６
４】

【化７１】 式中、Ｗは上述の意味を有し、Ｘはハロゲン、好ましく
は塩素を表し、Ｗ”は基ＣＦ３ＣＯまたはＣＨ３ＣＯを
表す、の化合物と、ペプチド化学における通常条件によ
り不活性溶媒中で、適当ならば助剤の存在下で縮合させ
るか、［Ｂ］一般式（Ｖ）または（ＶＩ）

【０１６５】

【化７２】 式中、Ｒ１、Ｗ、Ａ、Ｂ及びＤは上述の意味を有し、Ｗ
’はアミノ保護基、好ましくはＢＯＣを表す、の化合物
を、一般式（ＶＩＩ）

【０１６６】

【化７３】 式中、Ｒ２及びｎは上述の意味を有する、の化合物と、
カルボン酸の活性化を伴い、適当ならば塩基及び助剤の
存在下で縮合させる、また一般式（Ｖ）の化合物の場合
には、次に保護基Ｗ’を通常方法で除去し、適当ならば
一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）または（ＩＶ）の化合物と
、方法（Ａ）記載の方法によりさらに反応させる、こと
を特徴とする方法。

【０１６７】５．一種またはそれ以上の、特許請求の範
囲第１項から第３項記載の化合物群を含有する薬剤。

【０１６８】６．一種またはそれ以上の、特許請求の範
囲第１項から第３項記載の化合物群を含有する抗ウイル
ス剤。

【０１６９】７．特許請求の範囲第１項から第３項記載
の化合物群の、抗ウイルス剤製造ための用途。

【化１】

【化１】

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　一般式（Ｉ） 【化１】式中、Ｗは水素または典型的アミノ保護基を表
   すか、６から１０の炭素原子を有するアリールにより随
   時置換されていてもよい炭素原子を各々の場合に６まで
   有する直鎖または分枝したアルキルもしくはアルケニル
   を表すか、もしくは式 【化２】 式中Ｒ３は水素、トリフルオロメチル、もしくは直鎖ま
   たは分枝した、８までの炭素原子を有するアルコキシま
   たは１８までの炭素原子を有するアルキルを示し、該炭
   素原子は６から１０の炭素原子を有するアリールまたは
   ピリジルにより随時置換されていてもよい、もしくはＲ
   ３は６から１０の炭素原子を有するアリールを示し、該
   アリールはハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオ
   ロメトキシにより、または８までの炭素原子を有する直
   鎖または分枝したアルキルにより随時置換されていても
   よい、もしくはＲ３は３から７の炭素原子を有するシク
   ロアルキルを示すか、インドリル、ピリジル、モルホリ
   ノまたはピペラジニルを示すか、もしくは式【化３】 式中、Ｒ７はフエニルまたはナフチルを示し、Ｒ８、Ｒ
   ９およびＲ１０は同一もしくは相異なり、且つフエニル
   またはナフチルにより随時置換されていてもよい、直鎖
   または分枝した炭素原子を１７まで有するアルキルを示
   すか、４までの炭素原子を有するアルキルにより順次置
   換されている、６から１０の炭素原子を有するアリール
   を示し、ｍは数字０、１または２を示し、Ｔはモルホリ
   ノまたはシクロヘキシルを示し、Ｐは数字１、２または
   ３を示し、Ｙ及びＹ′は同一もしくは相異なり、且つＣ
   ＯまたはＳＯ２基を示し、ｔは数字０または１を示し、
   Ｒ１１及びＲ１１′は同一もしくは相異なり、且つ８ま
   での炭素原子を有するヒドロキシルまたはアルコキシを
   示し、Ｓは数字１または２を示す、の基を示し、Ｒ４及
   びＲ５は同一もしくは相異なり、且つ水素を示すか、も
   しくは６までの炭素原子を有する直鎖または分枝したア
   ルキルまたはハロゲンにより随時置換されていてもよい
   、６から１０の炭素原子を有するアリールを示すか、も
   しくは３から７の炭素原子を有するシクロアルキルを示
   すか、もしくはピリジルにより随時置換されていてもよ
   い、１８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したア
   ルキルを示し、Ｒ６は８までの炭素原子を有する直鎖ま
   たは分枝したアルキルを示す、の基を表し、Ａ、Ｂ及び
   Ｄは同一もしくは相異なり、且つ直接結合を表すか、も
   しくは式【化４】 式中、Ｘ及びＸ′は同一もしくは相異なり、且つ数字１
   または２を示し、ｒは数字０または１を示す、の基を表
   すか、もしくは式 【化５】 式中、Ｚは数字０または１を示し、Ｒ１２は水素、また
   は８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキ
   ルを示し、Ｒ１３は３から８の炭素原子を有するシクロ
   アルキルまたは６から１０の炭素原子を有するアリール
   もしくは水素を示すか、もしくは８までの炭素原子を有
   する直鎖または分枝したアルキルを示し、該アルキルは
   ６までの炭素原子を有するアルキルチオ、ヒドロキシル
   、メルカプト、グアニジルによりもしくは式【化６】 式中Ｒ１４及びＲ１５は同一もしくは相異なり且つ水素
   、８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキ
   ルもしくはフエニルを示し、Ｒ１６はヒドロキシル、ベ
   ンジルオキシ、６までの炭素原子を有するアルコキシ、
   もしくは上述の基−ＮＲ１４Ｒ１５を示す、の基により
   随時置換されていてもよい、もしくは上記アルキルは３
   から８の炭素原子を有するシクロアルキルにより、また
   は６から１０の炭素原子を有するアリールにより随時置
   換されていてもよく、該シクロアルキルまたはアリール
   はヒドロキシル、ハロゲン、ニトロ、８までの炭素原子
   を有するアルコキシにより、または基ＮＲ１４Ｒ１５こ
   こで、Ｒ１４及びＲ１５は上述の意味を有する、により
   順次置換されている、もしくは上記アルキルは６までの
   炭素原子を有するアルキルまたはアミノ保護基により対
   応する−ＮＨ機能が随時保護されていてもよい、５また
   は６員の窒素含有複素環もしくはインドリルにより随時
   置換されていてもよい、の基を表す、Ｒ１は３から８の
   炭素原子を有するシクロアルキルを表すか、１０までの
   炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキルもしくは
   アルケニルを表し、該炭素原子は３から８の炭素原子を
   有するシクロアルキルまたは６から１０の炭素原子を有
   するアリールにより随時置換されていてもよく、該シク
   ロアルキルまたはアリールはハロゲン、ニトロ、ヒドロ
   キシル、アミノまたは６までの炭素原子を有する直鎖ま
   たは分枝したアルコキシにより順次置換されている、ｎ
   は数字１または２を表し、Ｒ２は式 【化７】 式中、Ｒ４、Ｒ５及びＲ１１及びＲ１１′は上述の意味
   を有し、Ｒ１７はフエニルにより随時置換されていても
   よい、８までの炭素原子を有する直鎖または分枝したア
   ルコキシを示す、の基を表す、で表されるピロリジン置
   換された及びピペリジン置換されたプソイドペプチド類
   、及びそれらの生理的に許容し得る塩類。