ES2297905T3 - Inhibidores de una tripeptidil peptidasa. - Google Patents

Abstract

Compuesto de la siguiente fórmula I: donde: cada R1 puede ser igual o diferente, y se selecciona entre halógeno: OH; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo C1-C6), donde X es S, O o OCO y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; SO2(alquilo C1-C6), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; o YSO3H, YSO2(alquilo C1-C6), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; un diradical -X1-(alquileno C1-C2)-X1- donde X1 es O ó S; un anillo bencénico fusionado al anillo de indolina; n es de 0 a 4; R2 es CH2R4, donde R4 es alquilo C1-C6 sustituido por como mínimo un halógeno, (CH2)pZ(CH2)qCH3, donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p + q sea de 0 a 5; alquilo insaturado C2-C6; o cicloalquilo C3-C6; o R2 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; R3 es H; alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; (CH2)pZR5 donde p es de 1 a 3, Z es O ó S y R5 es H o alquilo C1-C3; bencilo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo; siempre y cuando cuando n = 0 o cuando n no es O, R1 representa un átomo de halógeno, un O(alquilo C1-C4), OH o un grupo alquilo (C1-C4), R2 no puede ser un grupo alquilo (C1-C6) o CH2R4, siendo R4 (CH2)2SCH3 -(CH2)2OH o ciclohexilo, representando R3 un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C1-C4).

Description

Inhibidores de una tripeptidil peptidasa.

La presente invención se refiere a inhibidores de una tripeptidil peptidasa de membrana responsable de la inactivación de neuropéptidos endógenos, por ejemplo las colecistoquininas (CCKs).

Las colecistoquininas (CCKs) son una familia de péptidos hormonales y neuronales que ejercen efectos biológicos pleiotrópicos en el intestino y en el cerebro. Por ejemplo, CCK-33, el tritriaconta-péptido sulfatado está implicado en el control de la contracción, en el vaciado gástrico y en la motilidad intestinal (Dockray, G.J., Gastrointestinal Endocrinology; Receptors and Post-receptors Mechanisms (ed. Thompson, J.) 321-332 (Academia, New York 1990)).

En las neuronas cerebrales, la inmunoreatividad a CCK corresponde principalmente al octapéptido carboxi-terminal sulfatado CCK-8 (Vanderhaegen, J.J., Signeau, J.C. y Gepts, W., Nature, 257, 604-605, (1975); Dockray, G.J., Nature 264, 568-570 (1976)). La inmunoreactividad a CCK y dopamina coexisten en neuronas mesolímbicas y pueden estar implicadas en enfermedades psicóticas (Hökfelt, T. et al., Nature 285, 476-479 (1980)).

Las acciones de CCK están mediadas por receptores CCK_{A} y CCK_{B}. Se sabe que CCK juega un papel fisiológico en el control de la ingestión de comida, que se potencia mediante agonistas de CCK_{A} (Smith, G.P. y Gibas, J., Ann. N.Y. Acad. Sci., 713, 236-241 (1994)) y el control de la ansiedad, que disminuye mediante antagonistas de CCK_{B} (Woodruff, G. y Hughes, J.A., Rev. Pharmac., 31, 469-501 (1991)).

La tripeptidilpeptidasa II (TPP II) es una peptidasa que inactiva CCK. TPP II se encuentra en neuronas que responden a colecistoquinina así como en células no neuronales. Se considera que TPP II es una neuropeptidasa responsable de la inactivación de CCK-8 (Rose, C. et al., Nature, 380, 403-409 (1996)). TPP II tiene las siguientes características:

1)

en dos etapas, rompe rápidamente el neuropéptido CCK-8 para dar fragmentos inactivos con un grado razonablemente elevado de especificidad;

2)

se expresa en neuronas que responden a CCK; y

3)

su inhibición permite que el CCK-8 neuronal se salve de la inactivación y da como resultado efectos similares a CCK, por ejemplo saciedad en roedores.

TPP II podría estar implicada en la inactivación de CCK-8 en el tracto gastrointestinal. El CCK exógeno reduce la ingesta de comida y ejerce otros concomitantes comportamentales de la saciedad. La ingesta de comida aumenta mediante la administración sistémica de agonistas del receptor CCK_{A} (Smith, G.P. y Gibb. J. Ann. N.Y. Acad. Sci., 713, 236-241 (1994)). La ingesta de comida controlada por CCK endógeno parece ser de origen neuronal más que de origen hormonal y actúa a través de receptores CCKA periféricos sobre fibras aferentes vagales (Smith, G.P. et al., Am. J. Physiol., 249, R638-R641 (1985)). Además TPPII, aunque muestra preferencia para CCK, también es capaz de hidrolizar muchos otros péptidos con un grupo amonio N-terminal libre.

Los inhibidores de TPP II son herramientas útiles para investigar las funciones de las neuronas CCK y pueden ser fármacos útiles para el tratamiento de enfermedades, por ejemplo relacionadas con una alimentación excesiva, problemas con la motilidad gastrointestinal y los síndromes psicóticos.

La presente invención se refiere a compuestos que son útiles en la inhibición de TPP II, a procedimientos para preparar dichos compuestos, a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos y a la utilización de los compuestos para inhibir TPP II.

La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula I:

1

donde:

cada R1 puede ser igual o diferente, y se selecciona entre halógeno: OH; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo C1-C6), donde X es S, O o OCO y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; SO2(alquilo C1-C6), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; o YSO3H, YSO2(alquilo C1-C6), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; un diradical -X1-(alquileno C1-C2)-X1- donde X1 es O ó S; un anillo bencénico fusionado al anillo de indolina;

n es de 0 a 4;

R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno, (CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3}, donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p + q sea de 0 a 5; alquilo insaturado C_{2}-C_{6}; o cicloalquilo C_{3}-C_{6};

o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno;

R^{3} es H; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; (CH_{2})_{p}ZR^{5} donde p es de 1 a 3, Z es O ó S y R^{5} es H o alquilo C_{1}-C_{3}; bencilo; o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

La invención proporciona en particular un compuesto de la fórmula I anterior donde:

cada R^{1} puede ser igual o diferente, y se selecciona entre halógeno: OH; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo C_{1}-C_{6}), donde X es S, O o OCO y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; o YSO_{3}H, YSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno;

n es de 0 a 4;

R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno, (CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3}, donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p + q sea de 0 a 5;

alquilo insaturado C_{2}-C_{6}; o cicloalquilo C_{3}-C_{6};

o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno;

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

Los compuestos de fórmula (I) donde n = 0 o cuando n no es = 0 donde R^{1} es un átomo de halógeno, un O(alquilo C_{1}-C_{4}), OH o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{2} es CH_{2}R^{4}, siendo R^{4} (CH_{2})_{2}SCH_{3} o ciclohexilo o R^{2} es un grupo alquilo (C_{1}-C_{8}) y R^{3} es un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}) se conocen a través de la solicitud WO 96/35805 y no están incluidos en la presente invención.

Según un aspecto de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde R^{2} es CH_{2}R^{4}, R^{4} siendo alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno; (CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3} donde Z es = (p y q son tal y como se ha definido más arriba); alquilo C_{2}-C_{6} insaturado.

Según otro aspecto de la presente invención, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) donde n no es 0 y R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo C_{1}-C_{6}), donde X es S o OCO opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; O(alquilo C_{1}-C_{8}) sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; o YSO_{3}H, YSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno.

Según otro aspecto, la presente invención se refiere a compuestos (I) donde n no es 0 y R^{1} representa un alquenilo C_{1}-C_{6} o un alquinilo C_{1}-C_{6}.

Los grupos alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Los grupos alquilo tienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono. Algunos grupos alquilo adecuados incluyen metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo o t-butilo. Los grupos alquilo preferidos son alquilo de cadena lineal C_{1}-C_{4}. Típicamente, un grupo alquilo sustituido tiene de 1 a 6 sustituyentes y preferentemente de 1 a 3 sustituyentes. El halógeno es típicamente F, Cl, Br o I, preferentemente Cl o F, más preferentemente F.

\newpage

Los grupos alquenilo o alquinilo pueden ser de cadena lineal o ramificada. Dichos grupos contienen de 1 a 6 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 4 átomos de carbono.

Los grupos alquenilo típicos incluyen etenilo.

Los grupos alquinilo típicos incluyen etinilo.

Los grupos alquilo insaturados (en R_{2}) contienen uno o más dobles o triples enlaces.

Según otro aspecto de la invención, la invención se refiere a compuestos (I) donde R^{1} es un diradical-X^{1}-(alquileno C_{1}-C_{2})-X^{1} donde X^{1} es tal y como se ha definido más arriba. R^{1} es típicamente -OCH_{2}O-.

El diradical se encuentra preferentemente unido al anillo de indolina en las posiciones 4 y 5 (posiciones 4,5-) o en las posiciones 5 y 6 (posiciones 5,6-).

Según otro aspecto, la invención se refiere a compuestos (I) donde R^{1} representa un anillo de benceno fusionado al anillo de indolina.

El anillo de benceno se encuentra preferentemente unido en las posiciones 4- o en las posiciones 5,6-.

La presente invención proporciona también compuestos (I) donde R^{3} representa un alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno; (CH_{2})_{p}ZR^{5} donde p, Z y R^{5} son tal como se ha definido más arriba, o un bencilo.

Preferentemente, R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo y más preferentemente R^{3} es etilo.

Preferentemente R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}SCH_{3}, SCH_{3}, CH_{2}F, CH_{2}Cl, CH=CH_{2}, C\equivCH o ciclopropilo o R^{2} es NHCH_{3}. Más preferentemente, R^{4} es CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}SCH_{3} o R^{4} contiene uno o más sustituyentes halógeno, preferentemente el halógeno o cada halógeno es flúor o cloro, por ejemplo CH_{2}Cl, CH_{2}F, CHF_{2}, CF_{3} o CF_{2}CF_{3} y más preferentemente R^{4} es CF_{3}.

Cada R^{1} que puede ser igual o diferente, es preferentemente CH_{3}, OCH_{3}, Cl, F, OH, OCF_{3}, OSO_{3}H, OSO_{2}CH_{3}, OCOCH_{3}, OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o CF_{3}. Más preferentemente, cada R^{1} es OCH_{3}, OH, Cl o F.

El número de sustituyentes de R^{1} es 0, 1, 2, 3 ó 4 y preferentemente, n es 0, 1 ó 2. Cuando n es 1, R^{1} se encuentra preferentemente en la posición 4-, 5- o 6-, más preferentemente en la posición 4- o 5-. Cuando n es 2, los dos grupos R^{1} se encuentran preferentemente en las posiciones 4- y 5-, 4- y 6- o 5- y 6-, y se encuentran más preferentemente en las posiciones 4- y 5-. Cuando n es 3, los tres grupos R^{1} se encuentran preferentemente en las posiciones 4-, 5- y 6.

Los compuestos de la invención tienen generalmente como mínimo dos centros quirales. Dichos centros son los átomos de carbono en la posición 2 del anillo de indolina y el átomo de carbono al cual se encuentra unido R^{3}. La estereoquímica en cada uno de los centros quirales puede ser independientemente (S) o (R). Preferentemente la estereoquímica de cómo mínimo un centro quiral es (S). La estereoquímica (S),(S) corresponde a la estereoquímica de los aminoácidos presentes en la naturaleza. Sin embargo, no es esencial que los estereoisómeros se separen. Por ejemplo el trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolin-2(R/S)carboxílico y el trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del 1-(2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolin-2(R/S)-carboxílico han mostrado tener actividad útil.

La invención proporciona también un procedimiento para inhibir la actividad de TPP II que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo a un sujeto mamífero.

A este respecto, la invención proporciona un medicamento que actúa como inhibidor de la peptidasa tripeptidil peptidasa inhibidora de CKK (TPPII) y/o para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la alimentación, especialmente la obesidad y/o el tratamiento de síndromes psicóticos y enfermedades psiquiátricas asociadas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I.

La invención proporciona también un compuesto de fórmula I o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I para la utilización en el tratamiento del cuerpo humano o animal, particularmente para el tratamiento de enfermedades relacionadas con una alimentación excesiva, especialmente la obesidad.

Los compuestos de la invención pueden administrarse aisladamente o junto a cualquier otro compuesto conocido para el tratamiento de la obesidad. Algunos tratamientos adecuados incluyen los conocidos en el estado de la técnica, por ejemplo el tratamiento con un agonista de un receptor \beta_{3} adrenérgico, un antagonista del receptor H_{3} de la histamina, un antagonista del receptor (NPY-5) del neuropéptido Y, un compuesto que actúa sobre el receptor de amilina o un compuesto que aumenta los niveles de noradrenalina, dopamina y serotonina en el cerebro, por ejemplo dexfenfluramina, sibutramina o fluoxetina. El compuesto de fórmula I y el otro compuesto para el tratamiento de la obesidad pueden proporcionarse en una forma adecuada para la administración simultánea, separada o secuencial.

La invención proporciona también un compuesto de fórmula I o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I para el tratamiento de síndromes psicóticos y enfermedades psiquiátricas asociadas.

En este respecto, la invención proporciona una composición cosmética que comprende un compuesto de fórmula I junto a un vehículo o diluyente fisiológicamente aceptable.

Se proporciona también un procedimiento para mejorar la apariencia del cuerpo de un humano o animal que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula I opcionalmente con un vehículo o diluyente fisiológicamente aceptable para ayudar al adelgazamiento.

Los compuestos de fórmula I pueden prepararse mediante el siguiente procedimiento general:

2

R^{1}, R^{2} y R^{3} son tal como se ha definido más arriba y R^{10} es H o un grupo protector (por ejemplo benciloxicarbonil o t-butiloxicarbonil).

a.

Un ester alquílico del ácido indol (o indol adecuadamente sustituido)-2-carboxílico se reduce al ester de indolina (II) mediante virutas de magnesio en metanol y dicho compuesto se acopla con un aminoácido adecuadamente protegido (III) in presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo cloruro del ácido bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl) o una carbodiimida, por ejemplo la diisopropilcarbodiimida (DIC), la diciclohexilcarbodiimida (DCC) o el yodometilato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida para formar IV, donde R^{1} es OMe.

b.

El ácido de fórmula IV, donde R^{1} es OH, puede prepararse entonces hidrolizando el correspondiente ester de fórmula IV donde R^{1} es OMe con hidróxido de sodio o hidróxido de litio en una disolución metanol-agua a temperatura ambiente.

c.

Las diamidas de fórmula IV, donde R^{1} es NHR^{2} se forman acoplando el ácido de fórmula IV, donde R^{1} es OH, con una amina, R^{2}NH_{2} o una sal de las mismas en presencia de un reactivo de acoplamiento, por ejemplo BOPCl, DIC, DCC, etc; o haciendo reaccionar el éster de fórmula IV donde R^{1} es OMe con un exceso de amina, por ejemplo MeOCH_{2}CH_{2}NH_{2}, MeSCH_{2}CH_{2}NH_{2}, MeCH(OH)CH_{2}NH_{2}, etc a una temperatura entre 15ºC y 60ºC.

d.

La separación del grupo protector R^{10} del compuesto de fórmula IV donde R^{1} es NHR^{2} para dar el compuesto I puede llevarse a cabo mediante hidrogenación; si R^{10} es benciloxicarbonilo, mediante un catalizador, por ejemplo paladio sobre carbón activo; o con ácido trifluoroacético en cloruro de metileno si R^{10} es tert-butoxicarbonilo.

e.

Una ruta alternativa para obtener las diamidas de fórmula IV donde R^{1} es NHR^{2} es preparar una carboxamida sustituida en la posición 2 de la indolina, de fórmula V, a continuación acoplarla con el aminoácido de fórmula II para obtener un compuesto de fórmula IV donde R^{1} es NHR^{2}. La separación del grupo protector R^{10} puede llevarse a cabo tal como se ha descrito más arriba. El compuesto de fórmula V puede prepararse haciendo reaccionar el ester de indolina II con un exceso de amina con o sin metanol (si la amina es reactiva), a una temperatura entre 15 y 60ºC, o hidrolizando el ester de indolina protegido para dar su ácido, a continuación tratando el ácido con una amina en presencia de un reactivo de acoplamiento (por ejemplo BOPCl, DIC o DCC) seguido de la separación del grupo protector, R^{10}, tal como se ha descrito más arriba.

3

Los productos obtenidos mediante dichos procedimientos pueden convertirse en una sal.

Algunas sales fisiológicamente aceptables según la invención que pueden utilizarse convenientemente incluyen sales de adición de un ácido fisiológicamente aceptable, incluyendo clorhidrato, acetato, trifluoroacetato y oxalato.

Las sales de adición según la invención incluyen los ácidos mono- y di-carboxílicos en los cuales la estructura no carbonílica de la agrupación carboxilato se selecciona entre una cadena alquílica lineal o ramificada (por ejemplo metilo, n-propilo, n-butilo o t-butilo); alquilo cíclico (por ejemplo ciclohexilo); alcoxialquilo (por ejemplo metoximetilo), carboxialquilo (por ejemplo carboxietilo), aralquilo (por ejemplo bencilo), ariloxialquilo (por ejemplo fenoximetilo), arilo (por ejemplo fenilo opcionalmente sustituido por halógeno, alquilo C1-4 o alcoxilo C1-4 o amino); ácidos sulfónicos, por ejemplo alquil- o aralquilsulfonato (por ejemplo metansulfonato); ácidos mono- o difosfóricos que pueden o no estar bloqueados, aminoácidos (por ejemplo L-valina o L-isoleucina) y nitrato. En relación a dichos componentes ácidos, a menos que se especifique lo contrario, cualquier estructura alquílica presente en dichos ácidos contiene preferentemente de 1 a 18 átomos de carbono, particularmente de 1 a 4 átomos de carbono, en caso de grupos alquilo de cadena lineal o de 3 a 7 átomos de carbono en caso de grupos alquilo ramificados o cíclicos. Cualquier estructura arílica presente en dichos ácidos comprende ventajosamente un grupo fenilo.

Cualquier referencia en el presente documento a cualquiera de los compuestos anteriores de la invención incluye también una referencia a las sales fisiológicamente aceptables de los mismos.

Algunos compuestos particulares de fórmula I incluyen:

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolin-2(S)-carboxílico;

2-cloroetilamida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolin-2(S)-carboxílico;

(2-metiltioetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolin-2(S)-carboxílico;

N-(ciclopropilmetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolin-2(S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolin-2(S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolin-2(R/S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolin-2(R/S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolin-2(R/S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolin-2(R/S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolin-2(R/S)-carboxílico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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Algunos compuestos particulares de fórmula I incluyen también:

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dicloro-indolin-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-5,6-dicloro-indolin-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolin-2(S)-carboxílico;

amida butílica del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-5-O-sulfato-indolin-2(R/S)-carboxílico;

amida butílica del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolin-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dicloro-indolin-2(R/S)-carboxílico;

trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-5-O-sulfato-indolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolin-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-fenilalanil]-5-cloro-indolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4-metoxiindolin-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2-glicil]-5-cloroindolin-indolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-alanil]-5-cloroindolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-norvalil]-5-cloro-indolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-metionil]-5-cloro-indolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4-metilindolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dimetoxiindolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-metilendioxiindolin-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-5-etinilindolin-2(R/S)-carboxílico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Además de los anteriores compuestos, se prefieren especialmente los compuestos de fórmula I los cuales, in vitro, tienen un valor de Ki menor de 1,0 nM.

Los compuestos de fórmula I pueden utilizarse in vitro o in vivo como inhibidores de TPP II. Para uso in vivo, los compuestos pueden ser útiles en el desarrollo y estandarización de ensayos para TPP II e inhibidores de la misma.

Para uso in vivo, los compuestos pueden ser útiles en el control del vaciado de estómago y en el control del apetito por la comida.

Los compuestos de fórmula I pueden administrarse a mamíferos, incluyendo humanos, mediante cualquier ruta apropiada para la enfermedad a tratar. Algunas rutas adecuadas incluyen la ruta oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Se observará que la ruta preferida puede variar, por ejemplo, con el estado del receptor.

Para cada una de las utilidades e indicaciones identificadas más arriba, la cantidad requerida de cada ingrediente activo dependerá de una variedad de factores, incluyendo la gravedad de la enfermedad a tratar y la identidad del receptor, y también será a la discreción del medico que lo atienda. En general, sin embargo, para cada una de dichas utilidades e indicaciones, una dosis efectiva adecuada se encontrará en el rango de 0,001 a 10 mg por kilogramo de peso corporal por día, y más preferentemente en el rango de 0,01 a 1 mg por kilogramo de peso corporal por día. A menos que se indique lo contrario, todos los pesos de ingredientes activos se calculan como el compuesto original y para las sales del mismo, los números se aumentarán proporcionalmente.

La dosis deseada puede presentarse adecuadamente como dos, tres, cuatro o más subdosis administradas a intervalos apropiados a lo largo del día. Dichas subdosis pueden administrarse en formas de dosificación unitarias, por ejemplo que contengan de 0,01 a 1000 mg, preferentemente de 0,01 a 500 mg de ingrediente activo por forma de dosificación unitaria.

\newpage

Las dosis de los compuestos de la invención pueden ser administradas a intervalos sub-diarios o diarios o menos frecuentemente, por ejemplo en días alternos, una vez por semana o cada dos semanas. En general, las dosis serán las mismas que las dosis diarias indicadas más arriba, aunque pueden utilizarse dosis mayores, particularmente cuando se formulan para ser liberadas durante un periodo de tiempo prolongado.

Aunque es posible que los compuestos se administren solos, es preferible presentarlos como formulaciones farmacéuticas. Las formulaciones de la presente invención comprenden como mínimo un ingrediente activo, tal como se ha definido más arriba, junto a uno o más vehículos aceptables y opcionalmente junto a otros ingredientes terapéuticos. El (los) vehículo(s) deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y no ser perjudiciales para los receptores.

Las formulaciones incluyen aquellas adecuadas para la administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo bucal y sublingual), vaginal y parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural). Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en formas de dosificación unitarias y pueden prepararse mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos en el campo técnico de la farmacia. Dichos procedimientos incluyen la etapa de asociar el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan asociando de forma uniforme y íntima el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos o ambos y, si es necesario, conformando el producto.

Las formulaciones de la presente invención adecuadas para la administración oral pueden presentarse como unidades discretas, por ejemplo cápsulas, píldoras o pastillas, cada una de las cuales contienen una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvo o gránulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o en un líquido no acuoso; o como una emulsión líquida de aceite-en-agua o una emulsión líquida agua-en-aceite.

Puede prepararse una pastilla por compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Las pastillas comprimidas pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada el ingrediente activo en una forma de caída libre, por ejemplo polvo o gránulos, opcionalmente mezclada con un aglutinante (por ejemplo povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un agente desintegrante (por ejemplo glicolato sódico de almidón, povidona entrecruzada, carboximetilcelulosa sódica entrecruzada), un tensoactivo o un agente dispersante.

Puede prepararse una cápsula rellenando un polvo suelto o comprimido sobre una máquina de relleno apropiada, opcionalmente con uno o más aditivos. Algunos ejemplos de aditivos adecuados incluyen aglutinantes, por ejemplo povidona; gelatina; lubrificantes, diluyentes inertes y agentes desintegrantes, como en el caso de las pastillas.

Algunas composiciones adecuadas para la administración transdérmica pueden presentarse como parches discretos adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un período de tiempo prolongado. Dichos parches contienen, de forma adecuada, el compuesto activo 1) en una disolución acuosa opcionalmente tamponada o 2) disuelto en un agente adhesivo o 3) disperso en un polímero. Una concentración adecuada del compuesto activo es aproximadamente del 1% al 35%, preferentemente aproximadamente del 3% al 15%.

Algunas formulaciones adecuadas para la administración parenteral incluyen disoluciones para inyección estéril acuosa y no acuosa, que pueden contener antioxidantes, agentes tamponantes, agentes bacteriostáticos o solutos que hacen la formulación isotónica con la sangre del receptor previsto; y suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de suspensión y agentes espesantes y liposomas u otros sistemas microparticulados que están diseñados para dirigir el compuesto hacia los componentes e la sangre o uno o más órganos. Las formulaciones pueden presentarse en recipientes monodosis o multidosis, por ejemplo ampollas y viales selladas, y pueden almacenarse en estado liofilizado, requiriendo sólo la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo agua en el caso de inyecciones, inmediatamente antes de su utilización.

Los siguientes Ejemplos ilustran la invención.

Las siguientes abreviaturas se utilizarán a partir de ahora:

Abu: aminobutiril; Ar: aromático; Bn: bencil; Boc: t-butoxicarbonil; Ph: fenil; t-Bu: t-butil; s: singlete; d: doblete; t: triplete; m: multiplote; dd: doble doblete; w: débil; vs: muy pequeño; str: fuerte.

Ejemplo 1 Síntesis del trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico 5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Se suspende 5-cloroindol-2-carboxilato de etilo (3 g, 13,4 mmol) y virutas de magnesio (0,652 g, 26,8 mmol) en metanol seco (300 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en diclorometano (400 ml), y se lava con una disolución saturada de cloruro amónico; la fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. El sólido resultante se cromatografía a través de gel de sílice usando diclorometano como eluyente, para dar la indolina esterificada como un sólido amarillo.

MS (EI) m/z 211 (M^{+}, 100), 152 (M, 81).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 6,70-7,05(m, 2H, ArH), 6,63 (d, 1H, ArH), 4,25-4,45 (m, 2H, NH y NCHCO de la indolina), 3,77 (s, 3H, OCH_{3}), 3,29-3,42 (m, 2H, CH_{3} de la indolina).

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxilato de metilo

A una disolución de 5-cloroindolina-(2R/S)-carboxilato de metilo (1,2 g, 5,69 mmol) y ácido N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutírico (1,27 g, 6,25 mmol) disueltos en diclorometano seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida (0,98 ml,6,30 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1 de diclorometano:éter etílico como eluyente. Se obtiene una espuma blanca que es la mezcla de dos diastereoisómeros. Los dos diastereoisómeros se separan mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 7:3 éter de petróleo:éter dietílico como eluyente, y la forma (S,S) pura se obtiene como una espuma blanca.

MS (FAB) m/z 397(MH^{+},8), 211(49), 189(66), 145(100), 102(56), 57(91).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,19 (d, 1H, ArH), 7.06-7,24 (m, 2H, ArH), 5,23-5,42 (dd, 1H, NCHCO de la indolina), 5,02 (d, 1H, NH de Abu), 4,86-4,95, 4,33-4,39 (m, 1H, CH de Abu), 3,68, 3,69 (2s, 3H, OCH_{3}), 3,07-3,08, 3,30-3,62 (m, 2H, CNCHCO de la indolina), 1,59-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,44 (s, 9H, t-Bu), 1,09, 0,98 (2t, 3H, CH_{3} de Abu).

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico

A una disolución de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxilato de metilo (1,2 g, 3 mmol) en metanol (20 ml), se añade hidróxido sódico (0,24 g, 6 mmol) en agua (10 ml). La disolución se agita a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se vierte en diclorometano (50 ml), y se lava con una disolución fría de hidrogenosulfato de potasio (3x 20 ml) y con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la siguiente reacción.

MS (FAB) m/z 383(MH^{+},8), 327(14), 197(12), 145(63), 58(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,20 (d, 1H, ArH), 7.18-7,25 (m, 2H, ArH), 5,66-6,50 (m, 2H, NCHCO de la indolina, COOH), 5,08-5,20 (dd, 1H, NH de Abu), 4,70-4,80 (m, 1H, CH de Abu), 3,42-3,70 (m, 2H, CH_{2} de la indolina), 1,50-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,57 (s, 9H, t-Bu), 1,05 (t, 3H, CH_{3} de Abu).

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico

Se disuelve ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico (0,192 g, 0,5 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,205 g, 1.5 mmol) en diclorometano seco (5 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se añade trietilamina (0,63 ml, 4,5 mmol) seguida de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0.382 g, 1,5 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío para dar un sólido marrón que se columna a través de gel de sílice, usando una mezcla 7:3 de éter de petróleo:acetato de etilo como eluyente, para obtener un sólido
blanco.

MS (Fab) m/z 464(MH^{+}, 4), 408(8), 278(14), 152(24), 58(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,23-8,30 (m, 1H, CONH), 7,96-8,05 (m, 1H, ArH), 7.21-7,23 (m, 2H, ArH), 4,83-5,17 (m, 2H, NCHCO de la indolina y NH de Abu), 3,41-4,09 (m, 5H, CH de Abu, CH_{2} de la indolina, CH_{2}CF_{3}), 0,85-1,98 (m, 14H, CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico
(120 mg, 0,26 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (1 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita a entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Después de secar, se obtiene una espuma blanca.

m.p. 34-35ºC

MS (Fab) m/z 364(MH^{+}, 29), 58(100).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,90-9,40, 8,85-8,92(m, 1H, CONH), 8,08-8,70, 7,10-7,50(m, 6H, H acídico, ArH), 5,10-5,35 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 2,80-2,45 (m, 5H, CH_{2}CF_{3}, CH_{2} de Abu, solapamiento con el H_{2}O).

IR (KBr) cm^{-1} 3430(amplia,w) (N-H, O-H); 1687 (vs), 1676 (vs), 1632(w) (C=O); 1560(w), 1478(s) (C=C); 1207(s), 1167(s), 1126(s) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{15}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{2}, 1,7CF_{3}COOH, C 39,63, H 3,38, N 7,54%, encontrado C 39,45, H 3,32, N 7,43%.

Ejemplo 2 Síntesis del trifluoroacetato de la (2-cloroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico (2-cloroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico

Se añade trietilamina (0,42 ml, 3 mmol) a una disolución de ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico (0,152 g, 0,4 mmol) y clorhidrato de 2-cloroetilamina (0,116 g, 1 mmol) in diclorometano seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC, seguido de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0.255 g, 1,0 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante cromatografía a través de gel de sílice usando éter dietílico como eluyente, para dar un sólido blanco.

MS (Fab) m/z 445(MH^{+}, 29), 444(33), 330(52), 258(46), 152(63), 57(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,0-8,1(m, 1H, CONH), 7,68-7,80(m, 1H, ArH), 7,18-7,25(m, 2H, ArH),5,02-5,10 (m, 1H, H2 de la indolina), 4,80-4,90 (m, 1H, NH de Abu), 4,08-4,18 (m, 1H, CH de Abu), 3,40-3,75 (m, 6H, H3 de la indolina, CH_{2}CH_{2}Cl), 1,63-1,89 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,46 (s, 9H, t-Bu), 0,95-1,23 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

Trifluoroacetato de la (2-cloroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico

Sobre una disolución de (2-cloroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico (100 mg, 0,225 mmol) en diclorometano (1 ml), se añade gota a gota, bajo nitrógeno y en un baño de agua-hielo, ácido trifluoroacético (1 ml). Esta disolución se agita a entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío por debajo de 45ºC y el residuo se trata con éter dietílico seco. Después de secar, se obtiene una espuma rosa.

m.p. 80-88ºC

MS (Fab) m/z 348(M+4, 8), 347(M+3, 8), 346(M+2, 37), 345(M^{+}, 13),344 (m, 60), 145(33), 57(100).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,70-8,92(m, 1H, CONH), 8,20-8,50(m, 3H, H acídico), 8,10(d, 1H, J = 8,5 Hz, ArH),7,25-7,42 (m, 2H, ArH), 5,10 (dd, 1H, H2 de la indolina), 3,10-3,76 (m, 7H, CONCH_{2}CH_{2}Cl, CH de Abu, H3 de la indolina),1,75-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 0,9-1,18 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

IR (KBr disco) cm^{-1} 3330(amplia,w)(N-H, O-H); 1689 (vs) (C=O); 1536(w), 1478(s)(C=C); 1202(s), 1140(vs) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{15}H_{19}Cl_{2}N_{3}O_{2}, 1,2CF_{3}COOH, C 43,44, H 4,23, N 8,73%, encontrado C 43,17, H 4,52, N 8,40%.

Ejemplo 3 Síntesis de Trifluoroacetato de la (2-metiltioetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico (2-metiltioetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico

A una disolución de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxilato de metilo (0,5 g, 1,4 mmol) en metanol (2 ml) se añade 2-metiltioetilamina (3 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, y la disolución resultante se agita a 60ºC durante 48 horas. La disolución se vierte en diclorometano (20 ml), y se lava con una disolución 1M de hidrogenosulfato de potasio, la fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 15 ml). Las fases orgánicas unidas se secan sobre sulfato sódico y se evapora el disolvente. Se obtiene un sólido blanco después de realizar una cromatografía en columna de gel de sílice usando éter dietílico como eluyente.

MS (Fab) m/z 422(MH^{+}, 69), 322(52), 237(61), 118(100), 57(30).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,11-8,123(m, 1H, ArH), 7,50-7,56(m, 1H, CONH), 7,22-7,26(m, 2H, ArH), 7,08-7,11(m, 1H, ArH),4,83-5,43 (m, 2H, NCHCO la indolina y NH de Abu), 4,13-4,21 (m, 1H, CH de Abu), 3,36-3,56 (m, 4H, CONHCH_{2}, CH_{2} de la indolina), 2,59-2,60 (m, 2H, CH_{2}S), 2,01 (s, 3H, SCH_{3}), 1,67-1,91 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,45 (s, 9H, t-Bu), 1,06-1,192 (t, 3H, CH_{3} de Abu).

Trifluoroacetato de la (2-metiltioetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico

(2-metiltioetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico (0,19 g, 0,45 mmol) se disuelve en diclorometano (1,5 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (1,5 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita a entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una espuma rosa después de realizar una cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1 diclorometano:metanol como eluyente.

m.p. 59,5-60,5ºC

MS (Fab) m/z 322(MH^{+}, 10), 155(35), 137(100).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,60 (m, 1H, CONH), 8,25-8,36(m, 2H, hidrógeno acídico), 8,14 (d, 1H, ArH), 7,22-7,29, 7,08-7,12 (m, 3H, ArH), 5,03-5,06 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 3,15-3,73 (m, 13H, CH de Abu, CH_{2} de la indolina, CONHCH_{2}, solapamiento con el H_{2}O), 2,53-2,73 (m, 2H, CH_{2}S), 2,06 (s, 3H, SCH_{3}), 1,79-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 0,99 (t, 3H, CH_{3} de Abu).

IR (KBr) cm^{-1} 3449(m), 3073(w)(N-H, O-H); 1673(s), 1649(s) (C=O); 1596(w), 1485(m)(C=C); 1203(s), 1179 (s), 1132(s) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{18}H_{23}N_{3}O_{2}S, 1,2CF_{3}COOH,0,5H_{2}O, C 47,30, H 5,44, N 8,99%, encontrado C 47,32, H 5,35, N 8,97%.

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Ejemplo 4 Síntesis de Trifluoroacetato de la N-(ciclopropilmetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico N-(ciclopropilmetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico

De manera parecida al ejemplo 1, se disuelven ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico (0,30 g, 0,8 mmol) y clorhidrato de ciclopropilmetilamina (0,26 g, 2.5 mmol) en diclorometano seco (10 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se añade trietilamina (1,03 ml, 7,4 mmol) seguida de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0.63 g, 2,5 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se vierte en diclorometano (25 ml) y se lava (NaHCO_{3}). La fase orgánica se seca (Na_{2}SO_{4}) y se evapora para dar un sólido blanco que se columna a través de gel de sílice, usando una mezcla 8:2 de diclorometano:acetato de etilo como eluyente, y que a continuación se purifica mediante hplc preparativo usando metanol 68%.

MS (Fab) m/z 410(MH^{+}).

^{1}HRMN (DMSO 400 MHz): \delta (ppm) 8,18-8,07(m, 1H, NH de CONH), 7,34-7,01(m, 4H, ArH), 5,47-4,78 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 4,10-4,21 (m, 1H, CH de Abu), 3,62-3,41, 3,34-2,98 (m, 3H, CH_{2} de la indolina & NH de CONH), 2,08-1,66 (m, >2H, CH_{2} de Abu + H_{2}O), 1,52-1,34 (s, 9H, t-Bu del Boc), 1,19-0,99 (m, 3H, CH_{3} de Abu), 0,52-0,33, 0,221-0,09 (m, 5H, ciclopropano).

Trifluoroacetato de la N-(ciclopropilmetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico

Se disuelve N-(ciclopropilmetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico (20 mg, 0,04 mmol) en diclorometano (3 ml) en una baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (0,2 ml) bajo atmósfera de nitrógeno. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Después de secar, se obtiene una espuma higroscópica de color amarillo pálido.

m.p. 57-74ºC

MS (Fab) m/z 302(MH^{+}).

^{1}HRMN (DMSO 400 MHz): \delta (ppm) 8,09-8,17, 7,03-7,37 (m, 4H, ArH), 4,96-5,11 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 3,55-3,78 (m, >10H, CH de Abu & CH de CONHCH_{2} + D_{2}O), 2,87-3,17 (m, 3H, CH_{2} de la indolina & NH de CONH & CH de CONHCH_{2}), 1,75-2,02 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 0,88-1,15 (m, 3H, CH_{3} de Abu), 0,36-0,49, 0,14-0,23 (m, 5H, ciclopropano).

IR 3420(amplia, N-H O-H, solapadas por el pico del H_{2}O), 1675(s, C=O str), 1464(m, C=C aromático); 1204(s, C-N str); 1135(s, C-O str).

Análisis elemental: calculado para C_{17}H_{23}N_{3}O_{2}, 1,4(CF_{3}COOH), C 51,59, H 5,33, N 9,11%, encontrado C 51,66, H 5,61, N 8,90%.

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Ejemplo 5 Síntesis de Oxalato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico Ácido 1-(N-Benciloxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico

A una disolución de 1-(N-benciloxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxilato de metilo (2,0 g, 5 mmol) en metanol (100 ml), se añade hidróxido de litio (0,233 g, 5,5 mmol) en agua (5 ml). La disolución se agita a 5-10ºC durante 5 horas. La mezcla se vierte en diclorometano (100 ml), y se lava con una disolución fría de hidrogenosulfato de potasio (3x 50 ml) y con agua(50 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la siguiente reacción.

MS (Fab) m/z 383(MH^{+}, 34), 254(19), 163(16), 118(28), 91(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,24-8,29, 7,07-7,35 (m, 9H, ArH), 5,97-6,02, 5,69-5,72, 4,70-5,31 (m, 6H, CH y NH de Abu, NCHCO de la indolina, CH_{2}Ph, COOH), 3,28-3,65 (m, 2H, CH_{2} de la indolina), 1,66-2,06 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,00-1,25 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-Benciloxicarbonil-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico

Se disuelven ácido 1-(N-Benciloxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico (0,382 g, 1 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,207 g, 1.5 mmol) en diclorometano seco (10 ml), y se añade trietilamina (5,5 mmol) seguida de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0.508 g, 2,0 mmol) bajo nitrógeno a 0ºC. la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 7:3 de éter de petroleo:acetato de etilo como eluyente, para dar un sólido blanco.

m.p. 189,5-190,5ºC

MS (Fab) m/z 464(MH^{+}, 100), 463(17), 335(55), 244(29).

^{1}HRMN (CDCl_{3} 400 MHz): \delta (ppm) 8,09-8,18, 7,60-7,68 (m, 1H, CONH), 7,10-7,36 (m, 9H, ArH), 4,88-5,60 (m, 4H, NCHCO de la indolina y NH de Abu, CH_{2}Ph), 3,22-4,16 (m, 5H, CH de Abu, CH_{2} de la indolina, CONHCH_{2}), 1,60-2,07 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,05-1,13 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

Oxalato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico

A una disolución de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-Benciloxicarbonil-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico (90 mg, 0,19 mmol) en metanol (10 ml) se añade paladio al 10% sobre carbón activo (20 mg), y la mezcla se hidrogena a 40 psi durante 2,5 horas. A continuación se elimina el catalizador por filtración a través de celite, se añade ácido oxálico (18 mg) al filtrado y la disolución se evapora a sequedad a presión reducida en un baño a una temperatura de menos de 50ºC. Se obtiene un producto cristalino puro después de realizar una recristalización en una mezcla éter dietílico-metanol (40:1).

m.p. 148,5-149,0ºC

MS (Fab) m/z 330(MH^{+}, 100), 245(18), 118(20), 95(16), 58(52).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 9,42-9,43, 8,92-9,00 (m, 1H, CONH), 4,50-10,00(hidrógeno acídico), 8,12-8,14 (m, 1H, ArH), 7,06-7,23 (m, 3H, ArH), 5,15-5,21, 4,60-4,69 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 3,62-4,01 (m, 5H, CH de Abu, CH_{2} de la indolina, CONHCH_{2}CF_{3}), 1,80-1,95 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 0,92-1,03 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

IR (KBr) cm^{-1} 3450(w), 3330(w), 3232(w), 3069(w), (N-H, O-H) 1695(s), 1682(s), 1662(s), 1651(s) (C=O); 1597(w), 1559(w), 1483(s)(C=C) 1276(s), 1161(s) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{15}H_{18}N_{3}O_{2}, (COOH)_{2}, 1,1H_{2}O, C 46,49, H 5,10, N 9,57%, encontrado C 46,24, H 5,04, N 9,71%.

Ejemplo 6 Síntesis de Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico 5-Benciloxi-indolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

En metanol seco (180 ml) se suspende 5-benciloxiindol-2-carboxilato de etilo (3 g, 10,1 mmol) y virutas de magnesio (1, 2 g, 50 mmol). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en diclorometano y se lava con una disolución saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con diclorometano. Las fases orgánicas se unen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan para dar un sólido marrón que se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, diclorometano) para dar un sólido blanco.

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 7,20-7,40 (m, 5H, ArH del Bn), 6,62-6,83 (m, 3H, CH ArH de la indolina), 4,974 (s, 2H, CH_{2}Ph), 4,366 (dd, 1H, J_{1}=6,04 Hz, J_{2}=9,53 Hz, H2 de la indolina), 3,749 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,325 (m, 2H, H3 de la indolina).

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

A una disolución fría (0ºC) de 5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo (2,83 g, 10 mmol) y ácido N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutírico (0,203 g, 11 mmol) disueltos en diclorometano (20 ml) bajo atmósfera de nitrógeno, se añade 1-(3,3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (2,98 g,11 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 22 horas y a continuación se lava con ácido cítrico al 10%, agua. La fase orgánica se separa, y las fases acuosas se extraen con diclorometano. Las fases orgánicas se unen, se secan y concentran, y purifican mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 1:1 éter de petróleo:éter dietílico) para dar un sólido blanco.

MS(FAB) m/z 510 (MH^{+},15), 509 (M^{+}, 26), 57 (100)

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(S)-carboxílico

A una disolución de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(S)-carboxilato de metilo (2,75 g, 5,76 mmol) en metanol (20 ml), se añade una disolución acuosa de hidróxido sódico (0,46 g, 11,52 mmol) bajo atmósfera de nitrógeno a 10-15ºC. La disolución se agita a temperatura ambiente durante 14 horas, a continuación se vierte en diclorometano y se lava con una disolución fría de hidrogenosulfato de potasio y con agua. La fase orgánica se separa y se seca sobre sulfato magnésico, la eliminación del disolvente rinde una espuma amarilla que es suficientemente pura para la siguiente reacción.

MS(FAB) m/z 477(MNa^{+},77), 455(MH^{+}, 28), 399(40), 269(94), 178(91), 57(100)

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(S)-carboxílico (2,6 g, 5,72 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (1,55 g, 11.4 mmol) se disuelven en diclorometano seco (50 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se añade trietilamina (4,9 ml, 33 mmol) seguida de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (2.902 g, 11,4 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante cromatografía en columna (gel de sílice, 8:2 éter dietílico:éter de petróleo) para obtener un sólido blanco como el producto deseado.

MS (Fab) m/z 536(MH^{+}, 26), 535(34), 350(64), 259(67), 91(89), 57(85).

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Una mezcla de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico (0,9 g 1,68 mmol) y paladio sobre carbono activado (0,1 g, 10% húmedo) en acetato de etilo (20 ml) se hidrogena a 30 psi de hidrógeno a temperatura ambiente durante una noche. A continuación el catalizador se elimina mediante filtración a través de celite, y el filtrado se evapora para dar un sólido blanco.

MS (Fab) m/z 468(MNa^{+}, 23), 445(MH^{+}, 13), 346(31), 260(88), 134(100)

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,30-8,35 (m, 1H, CONH), 7,50-7,90(m, 1H, ArH), 6,40-6,73 (m, 2H, ArH), 5,20-5,52 (m, 2H, OH, H2 de la indolina), 4,80-5,05 (m, 1H, NH de Abu), 3,70-4,20 (m, 3H, CH_{2}CF_{3}, CH de Abu), 3,00-3,55 (m, 2H, H3 de la indolina), 0,80-2,00 (m, 14H, CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).

\global\parskip0.900000\baselineskip

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico

A una disolución de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico (200 mg, 0,44 mmol) en diclorometano (1 ml), se añade, gota a gota, ácido trifluoroacético (0,8 ml) bajo nitrógeno en un baño de agua-hielo. La disolución se agita a entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas, a continuación se evapora a sequedad en vacío por debajo de 45ºC y el residuo se trata con éter dietílico seco para dar una espuma marrón.

m.p. 76-88ºC

MS (Fab) m/z 691(2MH^{+}, 7), 346(MH^{+}, 100), 261(31), 154(27), 58(64).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 9,00-9,20, 8,7-8,85(m, 1H, CONH), 8,18-8,40 (m, 2H, H acídico), 7,92, 7,84 (d, 1H, J = 9 Hz, ArH), 6,5-6,75 (m, 2H, ArH), 5,2-5,3, 5,0-5,1 (m, 1H, H2 de la indolina), 3,35-4,10 (m, 5H, CH_{2}CF_{3}, OH, CH de Abu, 1H3 de la indolina), 2,75-3,05 (m, 1H, 1H3 de la indolina), 1,55-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,01, 0,95, 0,87 (3t, 3H, J = 7.3 Hz, CH_{3} de Abu).

IR (KBr) cm^{-1} 3291, 3090, 2970(amplia,m) (N-H, O-H); 1674(vs), 1675(vs), (C=O); 1620(w), 1490(m) (C=C); 1275 (vs), 1160(s) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{15}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3}, 1,8CF_{3}COOH, C 40,58, H 3,62, N 7,63%, encontrado C 40,29, H 3,70, N 7,63%.

Ejemplo 7 Síntesis de Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico Azidoacetato de metilo

Una disolución de bromoacetato de metilo (150 g, 0,901 mol) en acetonitrilo seco (800 ml) se trata con azida sódica (58,57 g, 0,901 mol) bajo atmósfera de nitrógeno y la mezcla se calienta durante 20 horas a reflujo. Después de enfriar, se añade agua (150 ml) y la mezcla se agita durante media hora. La fase superior se separa y la fase inferior se trata con sal y se extrae con éter dietílico. Las fases orgánicas se unen y el disolvente se elimina al vacío con una temperatura de baño que no exceda los 50ºC para dar un aceite amarillo que se utiliza para la siguiente reacción sin necesidad de más purificación.

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm) 3,87 (s, 2H, CH_{2}), 3,79 (s, 3H, OCH_{3}).

2-Azido-3-(2-clorofenil)propenoato de metilo

A lo largo de 30 minutos se añaden fragmentos de sodio (3,678 g, 160 mmol) en pequeñas porciones a metanol (200 ml). La disolución resultante se enfría en un baño de acetona-nieve carbónica a -18ºC y a continuación se añade, a lo largo de una hora, una mezcla de 2-clorobenzaldehído (4,832 g, 40 mmol) y azidoacetato de metilo (160 mmol), a una velocidad tal que se mantenga la temperatura por debajo de -15ºC. Al cabo de tres horas, la disolución se mantiene a 5ºC durante dos días para dar un material cristalino que se recolecta mediante filtración y se lava con hexano frío para dar el producto puro en forma de cristales amarillos.

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm) 8,15-8,20 (m, 1H, ArCH=), 7,24-7,43 (m, 4H, ArH), 3,93 (s, 3H, OCH_{3}).

4-cloroindol-2-carboxilato de metilo

Se suspende 2-azido-3-(2-clorofenil)-propenoato de metilo (3,566 g, 144 mmol) en tolueno (800 ml) y la mezcla se calienta a reflujo durante tres horas, a continuación se enfría y se deja agitando a temperatura ambiente durante una noche. Se obtiene mediante filtración un material cristalino amarillo y se recristaliza en hexano.

MS (FAB) m/z 210(MH^{+}, 43), 209(68), 139(94), 77(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm) 9,06-9,16 (m, 1H, H-N), 7,18-7,40 (m, 4H, H-Ar), 3,98 (s, 3H, OCH_{3}).

4-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Se suspende 4-cloroindol-2-carboxilato de metilo (0,8 g, 3,8 mmol) y virutas de magnesio (0,37 g, 15,2 mmol) en metanol seco (50 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en diclorometano (200 ml), y se lava con una disolución saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. Se obtiene un sólido marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como eluyente, se obtiene un aceite amarillo.

\global\parskip1.000000\baselineskip

MS (FAB) m/z 212(MH^{+}, 73), 211(M, 84), 152(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 6,99-7,05 (m, 2H, ArH), 6,58 (m, 1H, ArH), 4,53-4,62 (m, 1H, NH de la indolina), 4,42-4,46 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 3,76 (s, 3H, OCH_{3}), 3,31-3,42 (m, 2H, CH_{2} de la indolina).

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

A una disolución de 4-cloroindolina-(2R/S)-carboxilato de metilo (0,41 g, 1,94 mmol) y ácido N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutírico (0,47 g, 2,33 mmol) disueltos en diclorometano seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida (0,36 ml, 2,33 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1 de diclorometano:éter etílico como eluyente. Se obtiene una espuma blanca que es la mezcla de los dos diastereoisómeros.

MS (FAB) m/z 397(MH^{+}, 15), 330(40), 189(95), 145(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,06-8,17 (dd, 1H, ArH), 7.04-7,27 (m, 2H, ArH), 4,94-5,41 (m, 2H, NCHCO de la indolina, NH de Abu), 4,27-4,59 (m, 1H, CH de Abu), 3,79, 3,16 (2s, 3H, OCH_{3}), 0,87-2,0 (m, CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

A una disolución de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo (0,38 g, 0,96 mmol) en metanol (10 ml), se añade hidróxido sódico (0,046 g, 1,15 mmol) en agua (4 ml). La disolución se agita a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se vierte en diclorometano (20 ml), y se lava con una disolución fría de hidrogenosulfato de potasio (3x 20 ml) y con agua (20 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la siguiente reacción.

MS (FAB) m/z 405(MNa^{+}, 36), 330(35), 189(30), 145(100), 89(60).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,16 (2d, 1H, ArH), 7.06-7,27 (m, 2H, ArH), 4,80-6,20 (m, COOH solapamiento), 5,68-5,70 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 5,06-5,09 (m, 1H, NH de Abu),4,66-4,86 (m, 1H, CH de Abu), 4,20-4,30, 3,56-3,75 (m, 2H, CH_{2} de la indolina),0,84-2,05 (m, 14H, CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico (0,2 g, 0,52 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,142 g, 1.0 mmol) se disuelven en diclorometano seco (10 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se añade trietilamina (0,44 ml, 3 mmol) seguida de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0.265 g, 1,0 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar un sólido marrón que se columna a través de gel de sílice, usando una mezcla 95:5 de diclorometano:éter dietílico como eluyente, para obtener un sólido blanco como producto deseado.

MS (FAB) m/z 486(MNa^{+}, 25), 408(20), 364(30), 280(35), 152(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 7,92-8,30 (m, 1H, CONH), 6,85-7,55 (m, 3H, ArH), 4,85-5,50 (m, 2H, NCHCO de la indolina y NH de Abu), 3,18-4,15 (m, 5H, CH de Abu, CH_{2} de la indolina, CH_{2}CF_{3}), 1,44-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,44 (s, 9H, t-Bu), 0,87-1,39 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico (70 mg, 0,15 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (1 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita a entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una espuma blanca, después de cromatografía flash en columna de gel de sílice usando como eluyente una mezcla 20:1 de diclorometano:metanol.

m.p. 104-106ºC

MS (Fab) m/z 386(MNa^{+}, 40), 364(MH^{+}, 100), 152(60).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 9,10-9,26 (m, 1H, CONH), 8,02-8,10(m, 1H, ArH), 7,08-7,40 (m, 2H, ArH), 5,25-5,40 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 2,96-4,10 (m, 5H, CH_{2}CF_{3}, CH de Abu, CH_{2} de la indolina, H_{2}O), 1,60-1,90 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 0,95, 0,84 (2t, 3H, CH_{3} de Abu).

IR (KBr) cm^{-1} 3370(amplia,w) (N-H, O-H); 1730(vs), 1670(vs), 1650(m), (C=O); 1590(s), 1470(m) (C=C); 1205 (s), 1162(vs), 1130 (s) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{15}H_{17}ClF_{3}N_{3}O_{2}, 1,2CF_{3}COOH, 0,5H_{2}O, C 41,01, H 3,80, N 8,25%, encontrado C 40,92, H 3,81, N 8,10%.

Ejemplo 8 Síntesis de Trifluoroacetato de la N-(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico Ácido 4-fluoroindol-2-carboxílico

A una mezcla de etóxido potásico (5,317 g, 63 mmol) en éter dietílico (250 ml) se añade oxalato de etilo (8,65 ml, 63 mmol). Una vez el etóxido sólido desaparece, se añade 2-fluoro-6-nitrotolueno (10 g, 63,18 mmol) en éter dietílico (20 ml) y la mezcla se agita entre 35 y 38ºC durante 18 horas. A continuación, se añade agua (200 ml) y la fase acuosa se separa de la de éter. La disolución acuosa, de un color rojo intenso, se lava con éter (2 x 30 ml) para eliminar los productos de partida inalterados y se acidifica con un ligero exceso de ácido clorhídrico; a continuación la fase acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen y se evaporan obteniéndose un sólido marrón que, tras recristalización en ácido acético, se convierte en un sólido amarillo. Este sólido amarillo se disuelve en amoniaco (70 ml, d=0,88 diluido hasta 100 ml con agua), se añade una disolución caliente de sulfato ferroso (90 g de cristales hidratados en 100 ml de agua) y la mezcla se agita en un baño de agua durante una hora. Después de enfriar, la masa negra de hidróxido férrico se filtra y se lava bien con agua caliente que contenga un poco de amoniaco, hasta que un test con una alícuota de únicamente una ligera turbidez lechosa al acidificar. El filtrado y los lavados se concentran, la disolución se acidifica y extrae con acetato de etilo. La fase orgánica se concentra par dar un sólido marrón que es el producto deseado.

4-Fluoroindol-2-carboxilato de metilo

Se disuelve ácido 4-fluoroindol-2-carboxílico (0,65 g, 3,40 mmol) en metanol (50 ml) y se añade ácido 4-toluensulfónico (1,4 g, 7,36 mmol)bajo atmósfera de nitrógeno. La disolución se agita a reflujo durante 24 horas. La mayor parte del metanol se elimina mediante evaporación, y el residuo se disuelve en diclorometano (100 ml), se lava con una disolución saturada de carbonato sódico y la fase orgánica se separa. La fase acuosa se extrae con diclorometano (3 x 50 ml). Las fases orgánicas unidas se lavan con agua, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan para dar un material cristalino amarillo.

MS(EI) m/z 193(M^{+}, 65), 161(100), 133(50), 107(35).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 200 MHz) \delta (ppm) 8,90-9,10 (m, 1H, NH del indol), 7,20-7,30 (m, 2H, ArH), 6,76-6,85 (m, 1H, ArH), 3,95 (s, 1H, OCH_{3}).

4-Fluoroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Se suspende 4-fluoroindol-2-carboxilato de metilo (0,52 g, 2,7 mmol) y virutas de magnesio (0,136 g, 5,6 mmol) en metanol seco (30 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en diclorometano (100 ml), y se lava con una disolución saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con diclorometano (3 x 40 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. Se obtiene un sólido marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como eluyente, se obtiene un aceite rojizo.

MS (EI) m/z 195(MH^{+}, 17), 172(20), 136(100), 109(40).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 7,01-7,03 (m, 1H, ArH), 6,42-6,50 (m, 2H, ArH), 4,42-4,58 (m, 2H, NH y NCHCO de la indolina), 3,78 (s, 3H, OCH_{3}), 3,39-3,41 (m, 2H, CH_{2} de la indolina).

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

A una disolución de 4-fluoroindolina-(2R/S)-carboxilato de metilo (0,43 g, 2,205 mmol) y ácido N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutírico (0,47 g, 2,33 mmol) disueltos en diclorometano seco (10 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida (0,36 ml,2,33 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora bajo vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 10:1 de diclorometano:éter etílico como eluyente. Se obtiene una espuma blanquecina que es la mezcla de los dos diastereoisómeros.

MS (EI) m/z 381(M^{+}, 15), 307(10), 195(80), 136(100), 57(96).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 7,90-8,12 (2d, 1H, ArH), 7.10-7,20 (m, 1H, ArH), 6,70-7,00 (m, 1H, ArH), 4,90-5,50 (m, 2H, NCHCO de la indolina, NH de Abu), 4,10-4,45 (m, 1H, CH de Abu), 3,80, 3,72 (2s, 3H, OCH_{3}), 3,37-3,65, 3,10-3,25 (m, 2H, CH_{2} de la indolina), 1,50-1,95 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,45 (s, 9H, t-Bu), 0,90-1,30 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico

A una disolución de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo (0,27 g, 0,71 mmol) en metanol (10 ml), se añade hidróxido sódico (0,028 g, 0,71 mmol) en agua (4 ml). La disolución se agita a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se vierte en diclorometano (20 ml), y se lava con una disolución fría de hidrogenosulfato de potasio (3 x 20 ml) y con agua (20 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la siguiente reacción.

MS (FAB) m/z 389(MNa^{+}, 100), 311(60), 182(55), 136(52), 57(75).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 7.92-8,05 (m, 1H, ArH), 6,30-7,28 (m, 3H, ArH, COOH), 5,60-5,75 (dd, 1H, NCHCO de la indolina), 5,03-5,20 (m, 1H, NH de Abu),4,62-4,74 (m, 1H, CH de Abu), 3,25-3,65 (m, 2H, CH_{2} de la indolina),0,85-2,05 (m, 14H, CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).

N-(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico (0,12 g, 0,32 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,136 g, 1.0 mmol) se disuelven en diclorometano seco (10 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se añade trietilamina (0,44 ml, 3 mmol) seguida de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0.265 g, 1,0 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar un sólido marrón. Se obtiene un sólido blanco mediante cromatografía en columna de gel de sílice, usando una mezcla 7:3 de éter de petroleo: acetato de etilo como eluyente, seguida de recristalización en éter dietílico.

MS (FAB) m/z 448(MH^{+}, 25), 392(30), 154(100), 137(59).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,17-8,30 (m, 1H, CONH), 7,65-7,95 (m, 1H, ArH), 7,12-7,25, 6,73-6,90 (m, 2H, ArH),4,80-5,40 (m, 2H, NCHCO de la indolina y NH de Abu), 3,15-4,20 (m, 5H, CH de Abu, NCHCO de la indolina, CH_{2}CF_{3}), 0,86-2,00 (m, 14H, CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).

Trifluoroacetato de la N-(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico

N-(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico (80 mg, 0,179 mmol) se disuelve en diclorometano (1 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (0,8 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una espuma blanca, después de cromatografía flash en columna de gel de sílice usando como eluyente una mezcla 20:1 de diclorometano:metanol.

m.p. 57,5-58,5ºC

MS (Fab) m/z 348(MH^{+}, 100).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 9,25-9,30 (m, 1H, CONH), 8,28-8,49(m, 3H, H acídico), 7,97 (d, 1H, ArH), 7,26-7,40, 6,93-7,05 (m, 2H, ArH), 5,15-5,29 (dd, 1H, NCHCO de la indolina), 3,10-4,10 (m, 10H, CH_{2}CF_{3}, CH de Abu, CH_{2} de la indolina, H_{2}O), 1,75-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,03, 0,98 (2t, 3H, CH_{3} de Abu).

IR (KBr) cm^{-1} 3443(amplia,w) (N-H, O-H); 1686(vs), 1671(vs), (C=O); 1601(w), 1472(m) (C=C); 1208(vs), 1168(vs), 1143(s) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{15}H_{17}F_{4}N_{3}O_{2}, 2,5CF_{3}COOH, C 37,99, H 3,11, N 6,64%, encontrado C 38,14, H 3,03, N 6,39%.

Ejemplo 9 Trifluoroacetato de la N-(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxílico 5-Metoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Se suspende 5-metoxiindol-2-carboxilato de etilo (2 g, 9,13 mmol) y virutas de magnesio (0,432 g, 18 mmol) en metanol seco (30 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en diclorometano (200 ml), y se lava con una disolución saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. Se obtiene un sólido marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como eluyente, se obtiene un sólido marrón.

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 6,62-6,72 (m, 3H, ArH), 4,23-4,39 (m, 2H, NH y NCHCO de la indolina), 3,76 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,74 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,29-3,42 (m, 2H, CH_{2} de la indolina).

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

A una disolución de 5-metoxiindolina-(2R/S)-carboxilato de metilo (1,5 g, 7,23 mmol) y ácido N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutírico (1,62 g, 7,96 mmol) disueltos en diclorometano seco (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida (1,00 ml, 7,96 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora al vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como eluyente. Se obtiene una espuma blanca que es la mezcla de los dos diastereoisómeros.

MS (Fab) m/z 393(MH^{+}, 14), 207(76), 148(61), 57(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,05-8,19 (2d, 1H, ArH), 6,70-6,76 (m, 2H, ArH), 4,88-5,70 (m, 2H, NCHCO de la indolina, NH de Abu), 4,16-4,40 (m, 1H, CH de Abu), 3,71-3,76 (m, 6H, COOCH_{3}, ArOCH_{3}), 3,00-3,65 (m, 2H, CH_{2} de la indolina), 1,55-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,46, 1,42, 1,41 (s, 9H, t-Bu), 1,08, 0,96, 0,90 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxílico

A una disolución de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo (1,3 g, 3,3 mmol) en metanol (20 ml), se añade hidróxido sódico (0,265 g, 6,6 mmol) en agua (10 ml). La disolución se agita a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se vierte en diclorometano (40 ml), y se lava con una disolución fría de hidrogenosulfato de potasio (3 x 20 ml) y con agua (20 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la siguiente reacción.

MS (FAB) m/z 379(MH^{+}, 10), 323(16), 193(61), 145(70), 57(100).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,05-8,10 (m, 1H, ArH), 6,70-7,05 (m, 2H, ArH), 4,90-5,75 (m, 2H, NCHCO de la indolina, NH de Abu),4,20-4,70 (m, 1H, CH de Abu), 3,76 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,30-3,75 (m, 2H, CH_{2} de la indolina),0,80-2,05 (m, 14H, CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).

N-(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-metoxilindolina-2(R/S)-carboxílico

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxílico (0,38 g, 1 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,271 g, 2.0 mmol) se disuelven en diclorometano seco (20 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se añade trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) seguida de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0.509 g, 2 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar un sólido marrón que se columna a través de gel de sílice, usando una mezcla 7:3 de éter de petroleo: acetato de etilo como eluyente, para dar un sólido blanco que es el producto deseado.

MS (FAB) m/z 460(MH^{+}, 14), 360(14), 274(60), 148(100), 57(81).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm) 7,96-8,25 (m, 1H, CONH), 7,42-7,65 (m, 1H, ArH), 6,55-7,00 (m, 2H, ArH),4,80-5,60 (m, 4H, NCHCO de la indolina, NH de Abu, CH_{2}CF_{3}), 3,85-4,10 (m, 1H, CH de Abu), 3,80 (s, 3H, ArOCH_{3}), 3,20-3,70 (m, 2H, CH_{2} de la indolina), 0,84-2,00 (m, 14H, CH_{2} de Abu, t-Bu, CH_{3} de Abu).

Análisis elemental: calculado para C_{21}H_{28}F_{3}N_{3}O_{5}, C 54,9, H 6,14, N 9,15%, encontrado C 54,79, H 6,38, N 9,09%.

Trifluoroacetato de la N-(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxílico

N-(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-metoxilindolina-2(R/S)-carboxílico (0,2 g, 0,435 mmol) se disuelve en diclorometano (2 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (1 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una espuma morada que es la mezcla de los dos diastereoisómeros (30:70).

m.p. 63,5-66ºC

MS (Fab) m/z 719(2MH^{+}, 15), 360(MH^{+}, 100), 275(50), 148(45), 58(80).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 9,20-9,30 (m, 1H, CONH), 8,15-8,50 (m, 3H, H acídico), 7,92-8,10 (2d, 1H, ArH), 6,75-7,15 (m, 2H, ArH), 5,00-5,30 (dd, 1H, NCHCO de la indolina), 3,40-4,10 (m, 7H, CH_{2}CF_{3}, CH de Abu, OCH_{3}, 1 CH_{2} de la indolina), 2,86-3,15 (m, 1H, 1 CH_{2} de la indolina), 1,50-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 0,70-1,23 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

IR (KBr) cm^{-1} 3403(amplia,w) (N-H, O-H); 1670(vs), 1664(vs), (C=O); 1616(w), 1491(m) (C=C); 1205(vs), 1167(vs), 1160(s) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{16}H_{20}F_{3}N_{3}O_{3}, 1,4CF_{3}COOH,0,6H_{2}O, C 342,62, H 34,301, N 7,93%, encontrado C 42,61, H 4,30, N 7,86%.

Ejemplo 10 Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxílico 5-Trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Se suspende 5-trifluorometoxiindol-2-carboxilato de etilo (2,25 g, 8,24 mmol) y virutas de magnesio (0,50 g, 21,7 mmol) en metanol seco (60 ml). Esta mezcla se agita entre 5 y 10ºC durante 3 horas bajo atmósfera de nitrógeno, se vierte en diclorometano (200 ml), y se lava con una disolución saturada de cloruro amónico. La fase orgánica se separa y la acuosa se extrae con diclorometano (3 x 100 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. Se obtiene un sólido marrón. Después de cromatografía en columna de gel de sílice usando diclorometano como eluyente, se obtiene un sólido marrón.

MS (EI) m/z 261(M^{+}, 28), 231(46), 214(20), 202(100), 116(51).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 6,88-6,96 (m, 2H, ArH), 6,65-6,68 (m, 1H, ArH), 4,40-4,50 (m, 2H, NH y NCHCO de la indolina), 3,78 (s, 3H, COOCH_{3}), 3,29-3,42 (m, 2H, CH_{2} de la indolina).

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

A una disolución de 5-trifluorometoxiindolina-(2R/S)-carboxilato de metilo (1,95 g, 7,47 mmol) y ácido N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutírico (1,52 g, 7,47 mmol) disueltos en diclorometano seco (15 ml) bajo atmósfera de nitrógeno a 10ºC, se añade diisopropilcarbodiimida (1,00 ml, 7,96 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se evapora al vacío para dar un sólido marrón que se purifica mediante una primera cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 95:5 de diclorometano:éter dietílico como eluyente. A continuación, se realiza una segunda columna a través de gel de sílice usando una mezcla 7:3 de éter de petroleo:éter dietílico como eluyente. Se obtiene una espuma amarilla que es la mezcla de los dos diastereoisómeros.

MS (Fab) m/z 447(MH^{+}, 31), 391(80), 347(56), 261(100), 202(99).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm) 8,15-8,32 (2d, 1H, ArH), 7,05-7,15 (m, 2H, ArH), 5,25-5,45 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 4,90-5,10 (m, 1H, NH de Abu), 4,15-4,45 (m, 1H, CH de Abu), 3,74, 3,80, 3,82 (m, 3H, COOCH_{3}), 3,30-3,70 (m, 2H, CH_{2} de la indolina), 1,65-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,46, 1,42, (s, 9H, t-Bu), 0,80-1,20 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxílico

A una disolución de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo (1,0 g, 2,24 mmol) en metanol (15 ml), se añade hidróxido sódico (0,134 g, 3,36 mmol) en agua (10 ml). La disolución se agita a 5-10ºC durante 4 horas. La mezcla se vierte en diclorometano (40 ml), y se lava con una disolución fría de hidrogenosulfato de potasio (3 x 20 ml) y con agua (20 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico y se evapora para obtener una espuma blanca que es suficientemente pura para la siguiente reacción.

MS (FAB) m/z 455(MNa^{+}, 10), 377(55), 248(30), 202(40), 57(61).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 400 MHz) \delta (ppm) 8,15-8,30 (2d, 1H, ArH), 7,00-7,70 (m, 3H, COOH, ArH), 5,70-5,76, 5,18-5,23 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 5,40-5,50, 5,00-5,10 (m, 1H, NH de Abu),4,65-4,75, 4,20-4,30 (m, 1H, CH de Abu), 3,20-3,70 (m, 2H, CH_{2} de la indolina), 1,60-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,45, 1,42, 1,37 (3s, 9H, t-Bu), 0,90-1,15 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)- carboxílico

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxílico (0,432 g, 1 mmol) y clorhidrato de 2,2,2-trifluoroetilamina (0,271 g, 2.0 mmol) se disuelven en diclorometano seco (20 ml) bajo nitrógeno a 0ºC, y se añade trietilamina (0,7 ml, 5 mmol) seguida de cloruro de bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (0.509 g, 2 mmol). La temperatura se deja llegar a temperatura ambiente y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 24 horas y a continuación se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar un sólido marrón que se columna a través de gel de sílice, usando una mezcla 8:2 de diclorometano:éter dietílico como eluyente, para dar un sólido blanquecino que es el producto deseado.

MS (FAB) m/z 514(MH^{+}, 25), 458 (35), 414(35), 328(65), 202(100), 57(85).

^{1}HRMN (CDCl_{3}, 300 MHz) \delta (ppm) 8,35-8,45 (m, 1H, CONH), 8,04-8,20, 7,50-7,60 (m, 1H, ArH), 6,90-7,20 (m, 2H, ArH),4,80-5,55 (m, 2H, NCHCO de la indolina, NH de Abu), 3,20-4,20 (m, 5H, CH_{2}CF_{3,} CH de Abu, CH_{2} de la indolina), 1,55-2,00 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,45 (s, 9H, t-Bu), 0,85-1,25 (m, 3H, CH_{3} de Abu).

Análisis elemental: calculado para C_{21}H_{25}F_{6}N_{3}O_{5}, C 49,13, H 4,91, N 8,18%, encontrado C 49,20, H 4,83, N 8,11%.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxílico

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-
carboxílico (260 mg, 0,5 mmol) se disuelve en diclorometano (2 ml) en un baño de agua-hielo, y se añade ácido trifluoroacético (0,8 ml) bajo nitrógeno. La disolución se agita entre 0 y 5ºC hasta que cesa la evolución de gas. La disolución se evapora a sequedad en vacío y el residuo se trata con éter dietílico seco. Se obtiene una espuma marrón.

MS (Fab) m/z 827(2MH^{+}, 5), 414(MH^{+}, 100), 328(10), 202(15), 58(50).

^{1}HRMN (DMSO-d_{6}, 400 MHz) \delta (ppm) 9,20-9,35 (m, 1H, CONH), 8,30-8,50 (m, 3H, H acídico), 8,19, 8,08 (d, 1H, ArH), 7,20-7,50 (m, 2H, ArH), 5,39-5,42, 5,19-5,23 (m, 1H, NCHCO de la indolina), 3,50-4,10 (m, 4H, CH_{2}CF_{3}, CH de Abu, 1 CH_{2} de la indolina), 2,90-3,20 (m, 1H, 1 CH_{2} de la indolina), 1,70-2,05 (m, 2H, CH_{2} de Abu), 1,04, 0,98, 0,90 (3t, 3H, CH_{3} de Abu).

IR (KBr) cm^{-1} 3463(amplia,w) (N-H, O-H); 1688(vs), 1671(vs), (C=O); 1620(w), 1486(m) (C=C); 1268 (vs), 1209(vs), 1171 (s) (C-O, C-N, C-F).

Análisis elemental: calculado para C_{16}H_{17}F_{6}N_{3}O_{3}, 1,9CF_{3}COOH, C 37,75, H 3,02, N 6,67%, encontrado C 37,97, H 3,09, N 6,42%.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 11. El isómero (S) se separa mediante cromatografía tipo flash en columna de gel de sílice usando una mezcla de éter de petróleo:éter (7:3) como eluyente.

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S)-carboxílico como se describe en el ejemplo 1.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 92-108ºC

Análisis elemental: C_{15}H_{16}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,4(CH_{3}COCH_{3})0,2

	Encontrado:	C 38,94%,	H 3,08%,	N 7,32%
	Calculado:	C 38,81%,	H 3,29%,	N 7,38%

\global\parskip0.950000\baselineskip

Ejemplo 13 Síntesis de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxamida 5,6-Dicloroindol-2-carboxilato de etilo

Este compuesto se prepara a partir del clorhidrato de la 3,4-diclorofenilhidrazina y piruvato de etilo siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 11.

5,6-Dicloroindolina-2-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5,6-dicloroindol-2-carboxilato de etilo como se describe en el Ejemplo 11.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5,6-dicloroindolina-2-carboxilato de metilo como se describe en el ejemplo 11.

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxílico como se describe en el ejemplo 1.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5,6-dicloroindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 145-158ºC

Análisis elemental: C_{15}H_{16}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,2

	Encontrado:	C 39,09%,	H 3,29%,	N 7,53%
	Calculado:	C 39,06%,	H 3,24%,	N 7,85%

Ejemplo 14 Síntesis de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-benz-[e]-indolina-2(S)-carboxílico 2-Azido-3-(1-naftil)propionato de metilo

Se disuelve 1-naftaldehído (7 g, 44,87 mmol) y azidoacetato de metilo (20,64 g, 179,5 mmol) en 210 ml de metanol y se enfría a -20ºC. A continuación se añade, gota a gota, metóxido sódico (9,66 g, 25% en peso) de manera que la temperatura se mantenga por debajo de -10ºC. Después de agitar a -15ºC durante 3 horas, la mezcla de reacción se mantiene en la nevera (4ºC) durante 2 días para obtener un producto cristalino amarillo que se recolecta por filtración y se lava con hexano frío para obtener producto puro en forma de un sólido cristalino amarillo (8 g, 70%).

Benz[e]indol-2-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 2-azido-3-(1-naftil)propionato de metilo como se describe en el Ejemplo 7.

Benz[e]indolina-2-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de benz[e]indol-2-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 11.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de benz[e]indolina-2-carboxilato de metilo como se describe en el ejemplo 1. El isómero (S) se obtiene mediante recristalización en una mezcla de disolventes: diclorometano, éter, hexano y también metanol.

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Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxamida

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxílico como se describe en el ejemplo 1.

Análisis elemental: C_{24}H_{28}F_{3}N_{3}O_{4}

	Encontrado:	C 60,24%,	H 5,79%,	N 8,64%
	Calculado:	C 60,12%,	H 5,88%,	N 8,76%

Pureza en HPLC: 99,6%

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-benz-[e]-indolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 64-78ºC

Análisis elemental: C_{19}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,7(CH_{3}COCH_{3})0,5

	Encontrado:	C 47,73%,	H 4,04%,	N 6,81%
	Calculado:	C 47,66%,	H 4,13%,	N 6,98%

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Ejemplo 15 Síntesis de trifluoroacetato de la amida butílica del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-O-sulfatoindolina-2(R/S)-carboxílico Amida butílica del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el ejemplo 6.

Amida butílica del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de la amida butílica del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el ejemplo 6.

Amida butílica del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-O-trietilamoniosulfato-indolina-2(R/S)-carboxílico

Se disuelve amida butílica del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico (70 mg, 0,17 mmol) en el mínimo volumen de piridina anhidra (1,5 ml) necesaria para una completa disolución. A esta disolución, se añade trióxido de sulfuro de trietilamina (152 mg, 0,84 mmol). Después de agitar a 0ºC durante 3 horas y a temperatura ambiente durante 2 días, la piridina se elimina mediante vacío y el sólido resultante se purifica mediante TLC preparativa usando diclorometano/metanol como eluyente, para dar 65 mg del producto del encabezado como un sólido cristalino.

MS(ESP)(negativo)=498 (M-NHEt_{3})(100%)

Trifluoroacetato de la amida butílica del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-O-sulfatoindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior tal y como se describe en el Ejemplo 1, utilizando menos exceso de ácido trifluoroacético y una menor temperatura de reacción (-10 a -5ºC).

MP: 85-135ºC

Análisis elemental: C_{17}H_{25}N_{3}O_{6}S(CF_{3}COOH)0,4(H_{2}O)0,4(CH_{3}OH)0,5

	Encontrado:	C 47,25%,	H 6,31%,	N 9,10%
	Calculado:	C 46,94%,	H 6,07%,	N 8,97%

Pureza en HPLC: 99,3% (55,53% + 43,8%)(isómeros R+S)

MS(FAB): 400(M+1)(40%), 422(M+Na)(16%)

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Ejemplo 16 Síntesis de trifluoroacetato de la amida butílica del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxílico Amida butílica del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-benz[e]indolina-2(S)-carboxílico y butilamina como se describe en el ejemplo 14 y se desprotege para dar el producto del encabezado como se describe en el Ejemplo 1

MP: 76-88ºC

Análisis elemental: C_{21}H_{27}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,5(CH_{3}COCH_{3})0,5

	Encontrado:	C 55,32%,	H 5,46%,	N 7,56%
	Calculado:	C 55,33%,	H 5,74%,	N 7,59%

MS(FAB): 354(M+1)(100%)

Pureza en HPLC: 98,97%

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Ejemplo 17 Síntesis de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(R/S)-carboxílico (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(S/R)-carboxílico como se describe en el ejemplo 1.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4,5-dicloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 68-78ºC

Análisis elemental: C_{15}H_{16}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,5(CH_{3}COCH_{3})0,3

	Encontrado:	C 38,6%,	H 3,62%,	N 7,22%
	Calculado:	C 38,7%,	H 3,32%,	N 7,16%

MS(FAB): 398(M+)(32,5%)

Pureza en HPLC: 98,33%

Ejemplo 18 Síntesis de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-O-sulfatoindolina-2(R/S)-carboxílico (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico y trifluoroetilamina como se describe en el ejemplo 15.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico y trifluoroetilamida como se describe en el ejemplo 15.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-O-trietilamoniosulfatoindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico y trifluoroetilamida como se describe en el ejemplo 15.

MS(ESP)(negativo)=524 (M-NHEt_{3})(100%)

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-O-sulfatoindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 15.

MP: 145-160ºC

Análisis elemental:C_{15}H_{18}F_{3}N_{3}O_{6}S(CF_{3}COOH)0,5(H_{2}O)0,5(CH_{3}OH)1,0

	Encontrado:	C 38,96%,	H 4,63%,	N 8,14%
	Calculado:	C 39,01%,	H 4,53%,	N 8,03%

Pureza en HPLC: 99,4% (68,35% + 31,2%)(isómeros R+S)

MS(FAB): 426(M+1)(100%)

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Ejemplo 19 Síntesis de hemihidrato de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-benz-[f]-indolina-2(S/R)-carboxílico 2-(Tricloroacetil)pirrol

Este compuesto se prepara a partir de pirrol como se describe en la literatura (J. Org. Chem. 1993 58, 26, 7246).

Pirrol-2-carboxilato de etilo

Este compuesto se prepara a partir de 2-(tricloroacetil)pirrol como se describe en la literatura (J. Org. Chem. 1993 58, 25, 7246).

Ácido 2-[(5-Etoxicarbonilpirrol-3-il)carbonil]benzoico

Este compuesto se prepara a partir de pirrol-2-carboxilato de etilo como se describe en la literatura (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1988, 3005).

Ácido 2-[(5-Etoxicarbonilpirrol-3-il)metil]benzoico

Este compuesto se prepara a partir de Ácido 2-[(5-etoxicarbonilpirrol-3-il)carbonil]benzoico como se describe en la literatura (J. Chem. Soc. Perkin Trans I 1988, 3005).

4-{[(2-hidroximetil)fenil]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo

Este compuesto se prepara a partir de Ácido 2-[(5-etoxicarbonilpirrol-3-il)metil]benzoico como se describe en la literatura (J. Heterocyclic Chem 1993, 30, 217).

4-[(2-formilfenil)metil]-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo

Este compuesto se prepara a partir de 4-{[(2-hidroximetil)fenil]metil}-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo como se describe en la literatura (J. Heterocyclic Chem 1993, 30, 217).

Benz[f]indolina-2-carboxilato de etilo

Este compuesto se prepara a partir de 4-[(2-formilfenil)metil]-1H-pirrol-2-carboxilato de etilo como se describe en la literatura (J. Heterocyclic Chem 1993, 30, 217).

Benz[f]indolina-2-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de benz[f]indol-2-carboxilato de etilo como se describe en el Ejemplo 1.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-benz[f]indolina-2(S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de benz[f]indolina-2-carboxilato de metilo como se describe en el ejemplo 1. El isómero (S) se separa mediante cromatografía en columna de gel de sílice.

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-benz[f]indolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-benz[f]indolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 1.

Hemihidrato de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-benz-[f]-indolina-2(S/R)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 102-114ºC

Análisis elemental: C_{19}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,2(H_{2}O)0,5(Et_{2}O)0,1

	Encontrado:	C 49,34%,	H 4,19%,	N 7,54%
	Calculado:	C 49,16%,	H 4,39%,	N 7,89%

Pureza en HPLC: 98,9%

MS(FAB): 380(M+1) 64,4%

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Ejemplo 20 Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 5-cloro-1-(2(S)-fenilalanil)indolina-2(R/S)-carboxílico 5-Cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5-cloroindol-2-carboxilato de etilo como se describe en el Ejemplo 1.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-fenilalanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo y N-t-Boc-fenilalanina como se describe en el ejemplo 1.

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-fenilalanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-fenilalanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-fenilalanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-fenilalanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 5-cloro-1-(2(S)-fenilalanil)indolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del anterior como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 71-80ºC

Análisis elemental: C_{20}H_{19}ClF_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,7

	Encontrado:	C 45,39%,	H 3,39%,	N 6,66%
	Calculado:	C 45,36%,	H 3,37%,	N 6,78%

Pureza en HPLC: 99,4%

MS(FAB): 426(M+1) 79,8%

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Ejemplo 21 Síntesis de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxílico 4-Metoxiindolina-2(S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 4-metoxiindol-2-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 4-metoxiindolina-2(S)-carboxilato de metilo como se describe en el ejemplo 1. No obstante, en esta ocasión el filtrado se lava con agua y la fase acuosa se extrae con éter dietílico (3x15 ml). Las fases orgánicas se unen, se secan sobre sulfato sódico anhidro y se concentran a presión reducida para dar un aceite incoloro que se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1 de diclorometano:éter dietílico como eluyente. Tras secar, se obtiene una espuma blanca.

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-metoxiindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metoxi-N-(2,2,2-trifluoroetil)indolina-2(S)-carboxamida como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 125-149ºC

Análisis elemental: C_{16}H_{20}F_{3}N_{3}O_{2} 1,4(CF_{3}COOH)

	Encontrado:	C 43,51%,	H 4,33%,	N 8,07%
	Calculado:	C 43,51%,	H 4,16%,	N 8,10%

Pureza en HPLC: 97,5% (isómero S)

Ejemplo 22 Síntesis de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 5-cloro-1-(2-glicil)indolina-2(R/S)-carboxílico 5-Cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5-cloroindol-2-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1. No obstante, en esta ocasión se utilizan 5-6 equivalentes de virutas de magnesio en lugar de los 2-3 equivalentes de virutas de magnesio.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo y N-t-butoxicarbonilaminoacético como se describe en el ejemplo 21. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 7:3 de éter de petróleo:éter dietílico como eluyente.

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 21.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 5-cloro-1-(2-glicil)indolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-glicil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 170-176ºC

Análisis elemental: C_{13}H_{13}ClF_{3}N_{3}O_{2} 1,4(CF_{3}COOH)

	Encontrado:	C 38,37%,	H 2,77%,	N 8,39%
	Calculado:	C 38,31%,	H 2,93%,	N 8,48%

Pureza en HPLC: 98,2%

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Ejemplo 23 Hemitrifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico 5-Cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5-cloroindol-2-carboxilato de etilo como se describe en el Ejemplo 22.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo y N-t-butoxicarbonil-L-alanina como se describe en el ejemplo 21.

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 21.

Hemitrifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-alanil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 21.

MP: 158-164ºC

Análisis elemental: C_{14}H_{15}ClF_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)0,5

	Encontrado:	C 44,40%,	H 3,91%,	N 10,23%
	Calculado:	C 44,29%,	H 3,84%,	N 10,33%

Pureza en HPLC: 99,7% (30,4% + 69,3%)(isómeros R+S)

Ejemplo 24 Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 5-cloro-1-(2(S)-norvalil)indolina-2(R/S)-carboxílico 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo y ácido N-t-butoxicarbonilaminopropiónico como se describe en el ejemplo 21. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 8:2 de éter de petróleo: dietil éter como eluyente.

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 21.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 5-cloro-1-(2(S)-norvalil)indolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-norvalil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1.

MP: 130-138ºC

Análisis elemental: C_{16}H_{19}ClF_{3}N_{3}O_{2} 1,4(CF_{3}COOH)

	Encontrado:	C 42,07%,	H 3,63%,	N 8,02%
	Calculado:	C 42,02%,	H 3,83%,	N 7,82%

Pureza en HPLC: 98,3% (isómeros R+S)

Ejemplo 25 Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 5-cloro-1-(2(S)-metionil)-indolina-2(R/S)-carboxílico 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo y ácido N-t-butoxicarbonil-L-metionina como se describe en el ejemplo 21. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 3:1 de éter de petróleo: dietil éter como eluyente.

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 5:1 de diclorometano: metanol como eluyente.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 21.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 5-cloro-1-(2(S)-metionil)-indolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-metionil)-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 5:1 de diclorometano: metanol como eluyente.

MP: 139-145ºC

Análisis elemental: C_{16}H_{19}ClF_{3}N_{3}O_{2}S 0,1(CF_{3}COOH)

	Encontrado:	C 46,41%,	H 4,62%,	N 10,04%
	Calculado:	C 46,19%,	H 4,57%,	N 9,97%

Pureza en HPLC: 98,6% (isómeros R+S)

Ejemplo 26 Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(S)-carboxílico Azidoacetato de etilo

Este compuesto se prepara a partir de bromoacetato de etilo como se describe en el ejemplo 7.

2-Azido-3-(2-metilfenil)butanoato de etilo

Se añaden fragmentos de sodio (5,15 g, 240 mmol) en pequeñas porciones a etanol (157 ml). La disolución resultante se enfría en un baño de nieve carbónica a -15ºC y entonces se añade, a lo largo de una hora, una mezcla de 2-metilbenzaldehído (7,209 g 60 mmol) y azidoacetato de etilo (30,980 g, 240 mmol) a una velocidad tal que se mantenga la temperatura por debajo de 10ºC. Después de 3 horas, la disolución se deja a 5ºC durante dos días para dar el producto puro en forma de cristales amarillos.

4-Metilindol-2-carboxilato de etilo

Este compuesto se prepara a partir de 2-azido-3-(2-metilfenil)butanoato de etilo como se describe en el ejemplo 7

4-Metilindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 4-metilindol-2-carboxilato de etilo como se describe en el Ejemplo 7. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 20:1 de diclorometano: éter dietílico como eluyente.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 4-metilindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el ejemplo 7.

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 7.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el ejemplo 7.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4-metilindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 7.

MP: 109-122ºC

Análisis elemental: C_{16}H_{20}Cl_{2}F_{3}N_{3}O_{2}(CF_{3}COOH)1,3

	Encontrado:	C 45,54%,	H 4,03%,	N 8,83%
	Calculado:	C 45,45%,	H 4,37%,	N 8,55%

Pureza en HPLC: 98,6% (isómeros R+S)

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Ejemplo 27 Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(S)-carboxílico 2-Azido-3-(2,3-dimetoxifenil)propenoato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 2,3-dimetoxibenzaldehído como se describe en el ejemplo 7

4,5-Dimetoxiindol-2-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 2-azido-3-(2,3-dimetoxifenil)propenoato de metilo como se describe en el ejemplo 26. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 4:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

4,5-Dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 4,5-dimetoxiindol-2-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 22. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 7:3 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el ejemplo 7. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 3:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

Ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 7.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el ejemplo 7.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 7.

MP: 79-87ºC

Análisis elemental: C_{17}H_{22}F_{3}N_{3}O_{4}(CF_{3}COOH)1,7

	Encontrado:	C 42,43%,	H 4,27%,	N 6,91%
	Calculado:	C 42,01%,	H 4,10%,	N 7,20%

Pureza en HPLC: 100% (isómeros R+S)

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Ejemplo 28 Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(S)-carboxílico 2,3-Metilendioxibenzaldehído

A una mezcla desgasada y agitada mecánicamente de 2,3-dihidroxibenzaldehído (7,80 g, 56 mmol) y carbonato de cesio (16,20 g, 84 mmol) en acetonitrilo (110 ml), se añade bromoclorometano (5,46 g, 84 mmol) y la suspensión resultante se calienta a reflujo. Después de 5 horas la reacción se enfría a temperatura ambiente y se filtra a través de celite que se lava a continuación con acetato de etilo. El filtrado se concentra y se cromatografía a través de gel de sílice usando como eluyente una mezcla 9:1 de hexano: acetato de etilo.

2-Azido-3-(2,3-metilendioxifenil)propenoato de metilo

Se enfría a -15ºC una disolución de 2,3-metilendioxibenzaldehído (15,76 g, 104 mmol) y azidoacetato de metilo (48,38 g, 419 mmol) en metanol, usando un baño de nieve carbónica. La disolución resultante se trata, a lo largo de una hora, con metóxido sódico (96 ml) a una velocidad tal que se mantenga la temperatura por debajo de 10ºC. Después de 3 horas, la disolución se deja a 5ºC durante dos días para dar un material cristalino que se filtra y se lava con hexano.

4,5-Metilendioxiindol-2-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 2-azido-3-(2,3-metilendioxifenil)propenoato de metilo como se describe en el ejemplo 26. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 8:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

Ácido 4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 4,5-Metilendioxiindol-2-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1. No obstante, en esta ocasión se utilizan 10 equivalentes de virutas de magnesio en lugar de los 2-3 equivalentes de virutas de magnesio. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 7:3 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo

Este compuesto se prepara a partir de 4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el ejemplo 1. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 10:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

Ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de 1-(N-t-butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxilato de metilo como se describe en el Ejemplo 1. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 5:1 de diclorometano: metanol como eluyente.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el ejemplo 7. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 3:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

Trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico

como se describe en el Ejemplo 7.

MP: 89-98ºC

Análisis elemental: C_{16}H_{18}F_{3}N_{3}O_{4}(CF_{3}COOH)1,5

	Encontrado:	C 43,95%,	H 4,13%,	N 7,40%
	Calculado:	C 43,68%,	H 4,21%,	N 7,04%

Pureza en HPLC: 100% (47,8%, 52,4%)(isómeros R+S)

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Ejemplo 29 Hidrato de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-etinilindolina-2(R/S)-carboxílico (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir del ácido 1-(N-t-butoxicarbonil-2-(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico (proveniente del ejemplo 6) como se describe en el ejemplo 1. El producto se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 3:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-benciloxiindolina-2(R/S)-carboxílico (1,27 g, 5,39 mmol ) en acetato de etilo (28 ml) se hidrogena bajo atmósfera de hidrógeno, en la presencia de paladio sobre carbón activo, a temperatura ambiente durante 24 horas. El catalizador se filtra con celite realizando lavados con acetato de etilo. El filtrado se concentra y se cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 2:3 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometilsulfonatoindolina-2(R/S)-carboxílico

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico (0,87 g, 1,95 mmol ) piridina (6 ml) se enfría bajo atmósfera de nitrógeno a 0ºC usando un baño de hielo. Se añade anhídrido tríflico (0,66 g, 2,34 mmol). Después de una hora la disolución se deja a 5ºC durante 1 día. La mezcla de reacción se concentra y el residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 5:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-(trimetilsilil)etinilindolina-2(R/S)-carboxílico

Una mezcla de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometilsulfonatoindolina-2(R/S)-carboxílico (0,83 g, 1,43 mmol ), trimetilsilil acetileno (0,24 ml, 2,15 mmol), trietilamina (2,26 ml) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (70 mg, 0,10 mmol) en dimetilformiamida (11 ml) se agita a 90ºC durante 4 horas bajo atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se enfría hasta temperatura ambiente, se diluye con salmuera y se extrae con acetato de etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato magnésico anhidro y se evaporan al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía en columna de gel de sílice usando una mezcla 4:1 de éter de petróleo: acetato de etilo como eluyente.

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-etinilindolina-2(R/S)-carboxílico

A una disolución de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-(trimetilsilil)etinilindolina-2(R/S)-carboxílico (0,43 g, 0,81 mmol) en metanol anhidro (7 ml), se añade bajo atmósfera de nitrógeno carbonato de potasio (0,02 g) y se agita a temperatura ambiente durante varias horas. El disolvente se evapora al
vacío.

Hidrato de trifluoroacetato de la (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-etinilindolina-2(R/S)-carboxílico

Este compuesto se prepara a partir de (2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(N-t-Butoxicarbonil-2(S)-aminobutiril)-5-etinilindolina-2(R/S)-carboxílico como se describe en el Ejemplo 7.

MP: 140-149ºC

Análisis elemental: C_{17}H_{18}F_{3}N_{3}O_{3} 2,3(CF_{3}COOH)1,0(H_{2}O)

	Encontrado:	C 40,87%,	H 3,75%,	N 6,46%
	Calculado:	C 40,93%,	H 3,55%,	N 6,63%

Pureza en HPLC: 100% (45,3%, 54,6%)(isómeros R+S)

Medición de la inhibición de la tripeptidil peptidasa II (TPP II)

La inhibición de la TPP II se midió usando el procedimiento descrito en WO 96/35805.

La potencia de los compuestos de la invención se evalúa midiendo la actividad de la membrana TPP II. El grado de inhibición por parte de los compuestos de la invención se expresa como la constante de disociación (Ki), calculada a partir de la concentración necesaria para tener 50% de inhibición, y a partir de la K_{m} del substrato (23 \muM).

Se obtuvieron membranas de córtex cerebral de rata mediante centrifugación (200.000 x g min) de un homogenado en 10 volúmenes de un tampón fosfato potásico 50 mM, pH 7,4.

El sedimento obtenido de la centrifugación se lava cuidadosamente y se disuelve en un tampón que contiene 10% de glicerol y 0,1% Brij 35, obteniéndose una concentración de 25 mg de proteína por ml.

Tras 25 minutos de preincubación, la incubación se lleva a cabo en 0,1 ml de un tampón que contiene 0,1 Brij 35, 100 mM bestatina, 25 \mug de la proteína de membrana y 50 \mum de sustrato Ala-Ala-Phe-Amc (AAF-Amc).

La tabla 1 muestra los datos de inhibición obtenidos para los compuestos de los ejemplos 1 a 10.

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TABLA 1 Inhibición de la hidrólisis de AAF-Amc en membranas cerebrales

4

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La tabla 2 muestra datos comparativos entre otros compuestos de la invención y los siguientes compuestos comparables conocidos en el estado de la técnica por su actividad inhibitoria sobre TPPII:

C.C.1: 1-(2(S)-aminobutiril)-N-n-butil-5-cloroindolina-2(S)-carboxamida

C.C.2: 1-(2(S)-aminobutiril)-N-nnbutilindolina-2(S)-carboxamida (denominada butabindida)

C.C.3: 1-(2(S)-aminobutiril)-N-etilindolina-2(S)-carboxamida

C.C.4: 1-(2(S)-aminobutiril)-N-n-butil-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxamida

C.C.5: 1-(2(S)-aminobutiril)-N-n-butil-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxamida

TABLA 2 Inhibición de la hidrólisis de AAF-Amc en membranas cerebrales

5

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el solicitante se muestra únicamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de Patente Europea. Aunque se ha tenido una gran precaución a la hora de recopilar las referencias, no se pueden excluir errores u omisiones y la Oficina Europea de Patentes declina cualquier responsabilidad al respecto.

Documentos de la patente citados en la descripción

\bullet WO 9635805 A [0011] [0206]

Bibliografía no citada en la descripción

\bulletDOCKRAY, G.J. Gastrointestinal Endocrinology: Receptors and Post-receptors Mechanisms. 1990, 321-332 [0002]

\bulletVANDERHAEGEN, J.J; SIGNEAU, J.O; GEPTS, W. Nature, 1975, vol. 257, 604-605 [0003]

\bulletOOCKRAY, G.J. Nature, 1976, vol. 264, 568-570 [0003]

\bulletHÓKFELT, T et al. Nature, 1980, vol. 285, 476-479 [0003]

\bulletSMITH, G.P; GIBBS, J. Ann. N.Y. Acad. Sci, 1994, vol. 713, 236-241 [0004]

\bulletWOODRUFF, G; HUGHES, J.A. Rev. Pharmac., 1991, vol. 31, 469-501 [0004]

\bulletROSE, C et al. Nature, 1996, vol. 380, 403-409 [0005]

\bulletSMITH, G.P; GIBB, J. Ann. N.Y. Acad. Sci, 1994, vol, 713, 236-241 [0006]

\bulletSMITH, G.P et al. Am. J. Physiol., 1985, vol. 249, R638-R641 [0006]

\bulletJ. Org. Chem., 1993, vol. 58 (26), 7246 [0137]

\bulletJ. Org. Chem., 1993, vol. 58 (25), 7246 [0138]

\bulletJ. Chem. Soc. Perkin Trans I, 1988, 3005 [0139] [0140]

\bullet J. HETEROCYCLIC CHEM. J. Heterocyclic Chem, 1993, vol. 30, 217 [0141] (0142] [0143]

Claims (37)

1. Compuesto de la siguiente fórmula I:

6

donde:

cada R1 puede ser igual o diferente, y se selecciona entre halógeno: OH; alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C2-C6, opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo C1-C6), donde X es S, O o OCO y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; SO2(alquilo C1-C6), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; o YSO3H, YSO2(alquilo C1-C6), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; un diradical -X1-(alquileno C1-C2)-X1- donde X1 es O ó S; un anillo bencénico fusionado al anillo de indolina;

n es de 0 a 4;

R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno, (CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3}, donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p + q sea de 0 a 5;

alquilo insaturado C_{2}-C_{6}; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno;

R^{3} es H; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; (CH_{2})_{p}ZR^{5} donde p es de 1 a 3, Z es O ó S y R^{5} es H o alquilo C_{1}-C_{3}; bencilo;

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo;

siempre y cuando

cuando n = 0 o cuando n no es O, R^{1} representa un átomo de halógeno, un O(alquilo C_{1}-C_{4}), OH o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}), R^{2} no puede ser un grupo alquilo (C_{1}-C_{6}) o CH_{2}R^{4}, siendo R^{4} (CH_{2})_{2}SCH_{3} -(CH_{2})_{2}OH o ciclohexilo, representando R^{3} un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo (C_{1}-C_{4}).

2. Compuesto según la reivindicación 1, donde:

cada R^{1} puede ser igual o diferente, y se selecciona entre halógeno: OH; alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo C_{1}-C_{6}), donde X es S, O o OCO y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; o YSO_{3}H, YSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), donde Y es O ó NH y el alquilo se encuentra opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno;

n es de 0 a 4;

R^{2} es CH_{2}R^{4}, donde R^{4} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno, (CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3}, donde Z es O ó S, p es de 0 a 5 y q es de 0 a 5, siempre y cuando p + q sea de 0 a 5; alquilo insaturado C_{2}-C_{6}; o cicloalquilo C_{3}-C_{6}; o R^{2} es alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno;

R^{3} es H o alquilo C_{1}-C_{6}

o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

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3. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde R^{3} es hidrógeno, metilo o etilo, preferentemente etilo.

4. Compuesto según la reivindicación 1 o 2, donde R^{3} es un alquilo C_{1}-C_{6} opcionalmente sustituido por como mínimo un halogeno; (CH_{2})_{p}ZR^{5} donde p, Z y R^{5} son tal como se ha definido en la reivindicación 1; o bencilo.

5. Compuesto según la reivindicación 4, donde R^{3} es (CH_{2})_{2}SCH_{3}.

6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R^{2} es CH_{2}R^{4}, siendo R^{4} alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno; (CH_{2})_{p}Z(CH_{2})_{q}CH_{3} donde Z es = (p y q son tal y como se ha definido más arriba); alquilo C_{2}-C_{6} insaturado.

7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde R^{2} es CH_{2}R^{4}, siendo R^{4} CH_{2}OCH_{3,} CH_{2}SCH_{3,} SCH_{3,} CH=CH, C\equivCH o ciclopropilo, preferentemente CH_{2}OCH_{3,} CH_{2}SCH_{3} o R^{2} es HCH_{3}.

8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R^{2} contiene como mínimo un átomo de halógeno, seleccionado preferentemente entre flúor y cloro.

9. Compuesto según la reivindicación 8, donde R^{2} es CH_{2}R^{4}, representando R^{4} CHF_{2}, CF_{3}, CF_{2}CF_{3}, CH_{2}F, CH_{2}Cl preferentemente CF_{3} o CF_{2}CF_{3} y más preferentemente CF_{3}.

10. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde n es 0.

11. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde n no es 0 y R^{1} es alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; X(alquilo C_{1}-C_{6}), donde X es S o OCO opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno, OH o mezclas de los mismos; O(alquilo C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; SO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno; o YSO_{3}H, YSO_{2}(alquilo C_{1}-C_{6}), donde Y es O ó NH y el alquilo opcionalmente sustituido por como mínimo un halógeno.

12. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 11, donde R^{1} es CH_{3}, OCH_{3}, Cl, F, OH, OCF_{3}, OSO_{3}H, OSO_{2}CH_{3}, OCOCH_{3}, OSO_{2}CF_{3}, SO_{2}CH_{3}, SCH_{3}, NHSO_{2}CH_{3} o CF_{3}, preferentemente OCH_{3}, OH, Cl o F.

13. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde n no es 0 y R^{1} es alquenilo C_{2}-C_{6} o alquinilo C_{2}-C_{6}.

14. Compuesto según la reivindicación 13, donde R^{1} es -C\equivCH-.

15. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde n es 1 y R^{1} es un diradical-X^{1}-(alquileno C_{1}-C_{2})-X^{1}, donde X^{1} es tal y como se ha definido en la reivindicación 1, preferentemente unido al anillo de indolina en las posiciones 4,5- o en las posiciones 5,6-.

16. Compuesto según la reivindicación 15, donde R^{1} es -OCH_{2}O-.

17. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde n es 1 y R^{1} es un anillo de benceno fusionado al anillo de indolina, preferentemente en las posiciones 4,5- o en las posiciones 5,6-.

18. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 11 a 14, donde n es 1 o 2, preferentemente 2.

19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que es:

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico;

2-cloroetilamida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-cloroindolina-2(S)-carboxílico;

(2-metiltioetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico;

N-(ciclopropilmetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-indolina-2(S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-hidroxiindolina-2(R/S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-4-fluoroindolina-2(R/S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-metoxiindolina-2(R/S)-carboxílico;

(2,2,2-trifluoroetil)amida del ácido 1-(2(S)-aminobutiril)-5-trifluorometoxiindolina-2(R/S)-carboxílico;

o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

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20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18, que es

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dicloro-indolina-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-5,6-dicloro-indolina-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolina-2(S)-carboxílico;

amida butílica del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-5-O-sulfato-indolina-2(R/S)-carboxílico;

amida butílica del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolina-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dicloro-indolina-2(R/S)-carboxílico;

trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-5-O-sulfato-indolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-benc[e]-indolina-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-fenilalanil]-5-cloro-indolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4-metoxiindolina-2(S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2-glicil]-5-cloroindolina-indolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-alanil]-5-cloroindolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-norvalil]-5-cloro-indolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-metionil]-5-cloro-indolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4-metilindolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-dimetoxiindolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-4,5-metilendioxiindolina-2(R/S)-carboxílico;

2,2,2-trifluoroetilamida del ácido 1-[2(S)-aminobutiril]-5-etinilindolina-2(R/S)-carboxílico;

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.

21. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, cuyo procedimiento comprende

a) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula II:

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7

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con un aminoácido opcionalmente sustituido R^{3}CH(NHR^{10})COOH (III), donde n, R^{1} y R^{3} son tal como se ha definido más arriba y R^{10} es H o un grupo protector, para obtener un compuesto de fórmula IV:

8

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donde R' es metoxi,

b) opcionalmente hidrolizar el éster (IV) al correspondiente ácido,

c) hacer reaccionar el ácido o éster (IV) con una amina de fórmula R^{2}NH_{2}, y

d) opcionalmente separar el grupo protector R^{10} y opcionalmente convertir el producto obtenido en una sal.

22. Procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I, cuyo procedimiento comprende

e) hacer reaccionar un compuesto de la siguiente fórmula V:

9

con un aminoácido opcionalmente sustituido R^{3}CH(NHR^{10})COOH (III), donde n, R^{1} y R^{3} son tal como se ha definido más arriba y R^{10} es H o un grupo protector, para obtener un compuesto de fórmula (IV):

10

donde R' es NHR^{2}, opcionalmente separar el grupo protector R^{10} y opcionalmente convertir el producto obtenido en una sal.

23. Medicamento que actúa como inhibidor de la peptidasa inactivadota de CKK, tripeptidil peptidasa (TPP II), que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

24. Medicamento para el tratamiento de un trastorno de la alimentación, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

25. Medicamento según la reivindicación 24 para el tratamiento de la obesidad.

26. Medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 24 y 25, que comprende además un compuesto efectivo en el tratamiento de la obesidad, por ejemplo seleccionado entre

Un receptor \beta_{3} adrenérgico, un antagonista del receptor H_{3} de la histamina, un antagonista del receptor (NPY-5) del neuropéptido Y, un compuesto que actúa sobre el receptor de amilina o un compuesto que aumenta los niveles de noradrenalina, dopamina y serotonina en el cerebro, por ejemplo dexfenfluramina, sibutramina o fluoxetina.

27. Medicamento para el tratamiento de síndromes psicóticos y enfermedades psicóticas asociadas, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20.

28. Medicamento según cualquiera de las reivindicaciones 23 a 25 y 27, que comprende una dosis efectiva de un compuesto I adecuado para la administración de 0,001 a 10 mg, preferentemente de 0,01 a 1 mg por kg de peso corporal por día.

29. Composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, junto a un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable.

30. Utilización de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 21 para la preparación de un medicamento para inhibir la peptidasa inactivadota de CCK, tripeptidil peptidasa (TPP II).

31. Utilización según la reivindicación 30 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de la alimentación.

32. Utilización según la reivindicación 30 o 31 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de la obesidad.

33. Utilización según cualquiera de las reivindicaciones 30 a 32, en combinación con un compuesto efectivo en el tratamiento de la obesidad, por ejemplo seleccionado entre

Un receptor \beta_{3} adrenérgico, un antagonista del receptor H_{3} de la histamina, un antagonista del receptor (NPY-5) del neuropéptido Y, un compuesto que actúa sobre el receptor de amilina o un compuesto que aumenta los niveles de noradrenalina, dopamina y serotonina en el cerebro, por ejemplo dexfenfluramina, sibutramina o fluoxetina.

34. Utilización según la reivindicación 30 para la preparación de un medicamento para el tratamiento de síndromes psicóticos y enfermedades psiquiátricas asociadas.

35. Composición cosmética que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 19 junto a un vehículo o diluyente fisiológicamente aceptable.

36. Composición cosmética según la reivindicación 35, para ayudar al adelgazamiento.

37. Procedimiento para mejorar la apariencia corporal de un humano o animal, que comprende administrar una cantidad efectiva de un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 20, opcionalmente con un vehículo o diluyente aceptable farmacéuticamente, para ayudar al adelgazamiento.