JPS62161775A - ペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアンノオテンシン変換酵素阻害作用（以下、Ａ
ＣＥ阻害作用と略す）？宵し、抗高血圧薬として有用な
ベルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の新規な製法に
関するものである。

本発明の目的 さきに本発明者等は、抗高血圧薬として有用なＡＣＥ阻
害剤として、６−アミノ−５−オキソ−ベルヒドロ−１
，４−チアゼピン誘導体を見出し、特許を出願している
。（特許出願番号：特願昭５９−７１３５３号、同昭５
９−２７３４５１号および同昭６０−４９９５３号）。

本発明は上記化合物の新規な製法に関するものである。

発明の構成 本発明は、一般式 （式中、Ｒはアルキル基、シクロアルキルアルキル基ま
たはアラルキル基を示し、Ｒはカルボキシ基の保護基を
示し、Ｒはアリール基またはハロゲン原子で置換された
アルキル基を示す。）を有する化合物を、 一般式　　　　と’（Ｒ（＋１） （式中、ＲおよびＲは同一または異なって水素原子、ア
ルキル基、シクロアルキル基、アリール基または複葉環
基を示す。）を有する化合物と脱スルホン酸剤の存在下
で縮合させて、一般式 （式中、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物とし、この化合物を、一般式 ％式％（） （式中、Ｘは）・ロゲン原子を示し、Ｒはカルボキシ基
の保護基を示す。）を有する化合物と塩基の存在下で縮
合させて、一般式 （式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ，Ｒお↓びＲは前述したものと同意
義を示す。）を有する化合物とし、さらにカルボキシ基
の保護基Ｒを除去することを特徴とする一般式 （式中、Ｒ，Ｒ，ＲおよびＲは前述したものと同意義を
示す。）を有する化合物の製造法に関するものである。

以下に上記一般式（Ｉ）〜（ＶＤニオけるＲ、Ｒ，Ｒ。

Ｒ，Ｒ，ＲおよびＸの定義と、各工程について説明する
。

一般式（Ｉ）　、　（［）　、　（Ｖ）および（ＶＤ中
のＨにおけるアルキル基としては、炭素数１乃至９個の
アルキル基であり、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピ
ル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ
−７”チル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、オク
チル、ノニル等があげられ、シクロアルキルアルキル基
としては、炭素数５乃至７個のシクロアルキル基を賽子
る炭素数１乃至２個を有するアルキル基であり、例えば
シクロペンチルメチル、２−シクロペンチルエチル、シ
クロヘキシルメチル、２−シクロヘキシルエチル、シク
ロヘプチルメチル、２−シクロへブチルエチル等があげ
られ、アラルキル基としてはあげられる。これらのシク
ロアルキル アラルキル基は置換基を有してもよく、そのような置換
基としては、炭素数１乃至４個の低級アルキル基（例え
ばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
ブチル、イ′ノフ゛チル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、炭素
数１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメトキシ、エ
トキシ、　ｎ　−プロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブ
トキシ、イソブトキシ等）、ノ・ロゲン原子（例えばフ
ッ素、塩素、臭素等）、炭素数１乃至４個の低級アルキ
ルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチオ等）、があげ
られ、これらの置換基は同一または組合わされて１乃至
３個置換されていてもよい。

一般式（１）、（［）、（Ｖ）および（ＶＤ中のＲ　に
おけるカルボン酸の保護基としては、有機合成化学にお
いて一般に広く知られている保護基であるかまたは薬理
学的に生体内においてカルボキシ基に変換し得るエステ
ル残基のことである。そのような保護基としては炭素数
１乃至６個のアルキル基（例えばメチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ
　ｅｒｔ−　７’　チル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル
等）、アラルキル基〔例えばベンジル、ジフェニルメチ
ル、１−インダニル、２−インダニル、１−（　１，　
２，　３．　４−テトラヒドロナフチル）、２−（１、
　２，　３．　４−テトラヒドロナフチル）、フタリジ
ル等〕、アリール基（例えばフェニル、ナフチル等）、
シリル基（例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリル等）があげられる。

上記保護基には、アルキル、ノ・ロゲン、ヒドロキシ、
アルコキシ、アシルオキシ、オキソ、カルボキシ、アル
コキシカルボニル、アルコキシカルボニルオキシ、アシ
ルアミノ、ニトロ、シアノ、アミノ、モノアルキルアミ
ノ、ジアルキルアミノ、アルキルチオ、アリールチオ、
アルキルスルホニル、アリールスルホニル、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イル基等の置換基が存在
してもよく、これらの置換基は同一または組合わされて
１乃至３個置換されていてもよい。そのような置換基の
例としては例えばハロゲンにおいては２．２．２−トリ
クロルエチル、２−ヨードエチル等、ヒドロキシにおい
ては２−ヒドロキシエチル、２．３−ジヒドロキシプロ
ピル等、アルコキシにおいてはメトキシメチル、２−メ
トキシエトキシメチル、ｐ−メトキシベンジル等、アシ
ルオキシにおいてはアセトキシメチル、１−アセトキシ
エチル、ピバロイルオキシメチル等、オキソにおいては
フェナシル等、アルコキシカルボニルにおいてはメトキ
シカルボニルメチル等、アルコキシカルボニルオキシに
おいてはエトキシカルボニルオキシメチル、１−（エト
キシカルボニルオキシ）エチル等、ニトロにおいてはｐ
−ニトロベンジル等、シアノにおいてはシアノエチル等
、アルキルチオにおいてはメチルチオメチル、エチルチ
オメチル等、アリールチオにおいてはフェニルチオメチ
ル等、アルキルスルホニルにおいてはメタンスルホニル
エチル、エタンスルホニルエチル等、アリールスルホニ
ルにおいてはベンゼンスルホニルエチル等、２−オキソ
−１，３−ジオキソレン−４−イルにおいては、（５−
メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル
）メチル、（５−フェニル−２−オキソ−１，３−ジオ
キソレン−４−イル）メチル等があげられる。

これらカルボン酸の保護基は、保護の目的を達する限り
この発明の要旨を変更することなく広範な変化が可能で
ある。

一般式（Ｉ）中ＯＲにおけるハロゲンで置換されたアル
キル基としては、トリクロルメチル、トリフルオロメチ
ル、モノフルオロメチル等であり、アリール基としては
、フェニル、ナフチル等であり、これらアリール基はニ
トロ、フルオロ、クロル、ブロム等の電子吸引性の基ま
・たは原子で置換されていてもよく、例えばｐ−ニトロ
フェニル、０−ニトロフェニル、ｍ−ニトロフェニル、
２．４−ジニトロフェニル、４−１０ルー３−二トロフ
ェニル、ｐ−ブロムフェニル、ｐ−フルオロフェニル、
２．５−ジクロルフェニル等があげられる。

一般式（ｆｆ）　、　（［）　’、　（１）および（ロ
）中のＲおよびＲ５におけるアルキル基としては炭素数
１乃至８個のアルキル基であり、例えばメチル、エチル
、ｎ′−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブ
チル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、
ネオペンチル、ヘキシル、オクチル等があげられ、シク
ロアルキル基としては炭素数５乃至７個の例えばシクロ
ペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル等であ
り、アリール基としては例えば２エニル、１−ナフチル
または２−ナフチルであり、複素環基としては窒素原子
、酸素原子または硫黄原子を１個乃至３回含有する単環
または双環の複素環基であり、例えばフリル、チェニル
、イミダゾリル、チアゾリル、オキサシリル、イソオキ
サシリル、ピリジル、キノリル、イソキノリル、インド
リル等があげられる。

これらのアルキル基、シクロアルキル基、アリール基ま
たは複素環基は置換基を有してもよく、そのような置換
基としては、炭素数１乃至４個の低級アルキル（例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、イソブチル、ｔａｒｔ−ブチル等）、アラルキル
基（例えばベンジル、フェネチル等）、アリール基（例
、ｔばフェニル、ナフチルｈ４　）、ヒドロキシ基、炭
素数１乃至４個の低級アルコキシ基（例えばメトキシ、
エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブト
キシ、インブトキシ等）、アラルキルオキシ基（例えば
ベンジルオキシ等）、アリールオキシ基（例えばフェノ
キシ等）、ノーロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素
等）、ニトロ基、シアノ基、カルボキシ基、アルコキシ
カルボニル基（例、ｔばメトキシカルボニル、エトキシ
カルボニル等）、アミン基、モノ低級アルキルアミノ基
（例えばモノメチルアミノ、モノエチルアミノ等）、ジ
アルキルアミノ基（例えばジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ等）、アシルアミノ基（例えばアセトアミノ、ベン
ズアミノ等）、カルバモイル基、Ｎ、Ｎ−ジアルキルカ
ルバモイル基（例えばＮ、Ｎ−ジメチルカルバモイル、
Ｎ、Ｎ−−）エチルカルバモイル等）、炭素数１乃至４
個の低級アルキルチオ基（例えばメチルチオ、エチルチ
オ等）、アルキルチオ基（例えばフェニルチオ等）、炭
素数１乃至４個の低級アルキルスルホニル基（例えばメ
タンスルホニル、エタンスルホニルｈ４　）　、　７リ
ールスルホニル基（例、ｔばベンゼンスルホニル等）が
あげられ、これらの置換基は同一または組合わされて１
乃至３個置換されていてもよい。

一般式（至）および（Ｖ）中のＲで表わされるカルボキ
シ保獲基は、すでに説明したＲ　と同様であり、一般式
（ｒＶ）中のＸで表わされるハロゲン原子は塩素、臭素
、沃素があげられる。

化合物（１）は不斉炭素を有しているが、後述する化合
物（［１）との縮合反応による化合物（［）への製造に
おいては、この不斉炭素のワルデン反転を伴なう。一般
にＡＣＥ阻害剤においては、化合物（Ｉ）における不斉
炭素の配位はＳ配位が好ましいので、化合物（Ｄにおい
てはＲ配位をもつ異性体が好ましい。

化合；７１（１）と化合物（■）との扁合反応は、本反
応を阻害しない適当な溶媒中、好適には脱スルホン酸剤
の存在下に行われる。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼ
ンの−ような炭化水素類、ジクロルメタン、１，２−ジ
クロルエタンのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチ
ルのようなエステル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ
。

Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセトア
ミド、ヘキサメチルホスホルアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド等
があげられる。使用される脱スルホン散剤としては特に
限定はないが、フッ化カリウム、フッ化セシウム等のフ
ッ化物の塩類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸カ
ルシウム等のアルカリ若しくはアルカリ土類金属炭酸塩
、重曹、重炭酸カリウム等のアルカリ金属重炭酸塩、水
素化ナトリウム、水素化リチウム等の水素化アルカリ金
属、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、テトラエ
チルアンモニウムヒドロキシド等の有機塩基があげられ
る。またテトラれ−ブチルアンモニウムブロマイド、ベ
ンジルトリエチルアンモニウムヨーダイド等のような相
間移動触媒を用い、ジクロルメタン、クロロホルム等の
ような水に不溶の溶媒と水との二層系において本反応を
行う時には力性ソーダ、力性カリのような水酸化アルカ
リ金属を使うこともできる。反応温度は通常−２０〜１
２０℃で行われ、反応時間は溶媒、脱スルホン散剤の種
類等によって異なるが、通常は１時間乃至５日間である
。反応終了後、本反応の目的化合物口は常法に従って反
応混合物より採取することができる。例えば反応混合物
に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、有機溶媒層を水
で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することにより得ること
ができ、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラフィー
等で精製できる。

前述したように本反応は化合物（Ｉ）の不斉炭素のワル
デン反転をおこすので、Ｒ配位の化合物（１）からはこ
の不斉炭素がＳ配位をもつ化合物（２）が製造され％ま
たＳ配位の化合物（１）からはＲ配位をもつ化合物（２
）が製造される。

化合物（至）に対する化合物側によるＮ−アルキル化に
よる化合物（■の製造は、適当な溶媒中、塩基の存在下
知行われる。溶媒としては、ヘキサン、ベンゼンのよう
な炭化水素類、ジクロル）ｔｐ７，１．２−ジクロルエ
タンのようなノ１０ゲン化炭化水素類、テトラヒドロフ
ラン、ジオキサンのようなエーテル類、酢酸エチルのよ
うなエステル類、アセトンのようなケトン類、Ｎ。

必Ｊレム、 Ｎ−ジメチル士≧ヨｉアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリ
ドン、ヘキサメチルホスホルアミドのようなアミド類、
ジメチルスルホキシド等があげられるが、本反応を阻害
しない溶媒なら制限はない。塩基としては、水素化ナト
リウム、水素化リチウム、水素化カリウム等の水素化ア
ルカリ金属、ｎ−ブチルリチウム等のアルキルアルカリ
金属、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシク
ロへキシルアミド、リチウムビス（トリメチルシリル）
アミド等のアルカリ金属アミド類、炭酸ナトリウム、炭
酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、トリエチルアミン
、トリエチレンジアミン、１．５−ジアザビシクロ〔４
゜３．０）−５−ノネン（ＤＢＮ　）、１，８−ジアザ
ビシクロ（５，４，０）　−７−ウンデセン（ＤＢＵ）
等のアミン類がらげられる。またテトラｎ−ブチルアン
モニウムブロマイド、ベンジルトリエチルアンモニウム
ヨーダイド等のような相関移動触媒を用い、ジクロルメ
タン、クロロホルム等のような水に不溶の溶媒と水系の
二相系において本反応を行う時には、力性ソーダ、力性
カリのような水酸化アルカリ金属を使うこともできる。

反応＠度および時間は、溶媒、塩基の種類ＦＣより異な
るが、通常−２０’Ｃ乃至１００’Ｃ１３０分乃至−昼
夜である。反応終了後、本反応の目的化合物は常法に従
って反応混合物より採取できる。例えば反応混合物に酢
酸エチルのような有機溶媒を加え、有機溶媒層を水洗後
、乾燥し溶媒を留去することにより得ることができ、必
要なら再結晶、カラムクロマトグラフィー等で精製でき
る。

ＡＣＥ阻害剤として重要な一般式（至）で表わされる化
合物は、化合物（■の選択的なエステル残基Ｒ６の脱保
護によ）製造できる。選択的脱保護の方法としては、有
機合成化学でよく知られている方法であるが、水酸化リ
チウム、カーソーダ、水酸化カリウム等によるアルカリ
加水分解（例えばＲ６がメチル、エチル等）、塩酸、臭
化水素酸、トリフルオロ酢酸、塩化アルミニウム等酸に
よる脱保護（例えばＲ６がメトキシメチル、メトキシエ
トキシメチル、　ｔｅｒｔ　　−ブチル、ジフェニルメ
チル、ｐ−メトキシベンジル、トリメチルシリル、　　
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル等）、接触還元による
脱保護（例えばＲ６がベンジル、ｐ−ニトコペンジル等
）、亜鉛末−醗による還元による脱保護（例えばＲ６が
４２．２−）リクロルエチル、２−ヨードエチル、フェ
ナシル、ｐ−ブロムフェナシル等）％テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）パラジウム（０）を触媒とする脱
保ｆｉ（例えばＲ６がアリル等）などがあげられる。こ
れら脱保護の方法による選択的なＲ６の脱離としては　
Ｒ６が脱離する条件では安定なエステル残基であるＲ２
を選べばよい。そのような−例としてはＲ２がメチル、
エチル、ｎ−ブチル等のアルキル基で　Ｒ６がメトキシ
メチル、　ｔｅｒｔ−ブチル、ジフェニルメチル、ｐ−
メトキシベンジル、トリメチルシリル等である時の酸に
よる脱保護があげられる。

本反応に使用される溶媒は脱保護方法にょシ異なるが、
水、酢酸、ギ酸等の酸類、メタノール、エタノール等の
アルコール類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニ
ソール等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン
等のケトン類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロ
ゲン化炭化水素類、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化
水素類等が用いられる。反応温度および反応時間は脱保
護方法により異なるが、一般に一１０℃乃至１００℃、
３０分乃至−昼夜であるっ製造される化合物（至）は再
結晶、クロマトグラフィー等の常法の精製法によシ精製
できる。

本反応によって得られる化合物（ＶＤは、常法に従って
酸または塩基で処理することにより、薬理上許容し得る
塩に変えることができる。このような酸付加塩の例とし
ては、無機酸、例えばハロゲン化水素酸（例えば塩酸、
臭化水素酸等）、硫酸、リン酸および硝酸等の塩、およ
び有機酸（例えば−シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、
酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびベンゼンス
ルホン酸等）などによる付加塩があげられる。また塩基
による塩としては、アルカリ金酸化アンモニウム、水酸
化アルミニウムおよび有餞塩基（例えばトリエチルアミ
ン、ジシクロヘキシルアミン、シンコニン、クアニジン
、キニーネ等）、塩基性アミノ酸（例えばリジン、アル
ギニン等）などによる塩があげられる。

本発明の前記一般式（■で表わされる具体的化合物とし
て、以下に記載する化合物を例示することができる。

（ｔｌ　　ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｅｔ　、　　、○（２ｉ　
　　　　　　　　　　　　ｎ−Ｂｕ　　　　　　ｔｔ　
　　　　　　　　ｕｉｓｏ−Ｂｕ　　　　　〃　　　　
　　　　　　ｔｔ（３）。

（４１ｔｔ　　　　　ｃａ２Ｐｈ　　　　ｔｔ　　　　
　　　ｔｔ（６１ｔｔ　　　　　ｎ−Ｂｕ　　　　　〃
ｔｔ（７１ｔｔ　　　　　１ｓｏ−Ｂｕ　　　　ｔｔ　
　　　　　　ｔｔ（８１ｔｔ　　　　　ＣＨ２Ｐｈ　　
　　〃ｐ（９１ｔｔ　　　Ｅｔ　　ｎ　　　ｔｔ（Ｉα
　　　　　ｔｔ　　　　　　ｎ−Ｂｕ　　　　　ｔｔ　
　　　　　　　ｔｔαυ　　　　　〃　　　　　工８Ｏ
−Ｂｕ／／Ｉ／（１２ｐ　　　　　ＣＨ２Ｐｈ　　　　
ｔｔ　　　　　　　５（１４１ｔｔ　　　　　ｎ−Ｂｕ
　　　　　ｔｔ　　　　　　　ｔｔ（１６１ｐ　　　　
　ｎ−Ｂｕ　　　　　ｔｔ　　　　　　　ｔｔα７１　
　ｎ−ｃｓＨ，７Ｅｔ　　Ｄ　　　ｒｔαｇｉｓｏ−Ｂ
ｕｔｔ　　刀き　　〃 （２３１）ｈｃａ２ｃＨ２ａ　　　　−Ｐｌｗ　　　　
　　／／Ｈｔｔ　　　　　ｎ＝Ｂｕ　　　　ｔｔ　　　
　　　　ａ＠　　　Ｐｈ０Ｈ２ＣＨ２Ｅｔ　　　　　１
ｓｏ−Ｖ’ｒ　　　　Ｈ■　　　　　ｔｔｎ−Ｂｕｐｔ
ｔ （支）　　　　　／／　　　　　　　ｎ−Ｂｕ　　　　
　　ｔｔ　　　　　　　　ｔｔ＠　　　　　　　　　ｔ
ｔ　　　　　　　　　　１ｓｏ−Ｂｕ　　　　　　　ｔ
ｔ　　　　　　　　　　　　ｔｔＣ３（１〃（Ｈ２Ｐｈ
　　　　ｐ　　　　　　ｐＧ３　　　　　ｔｔ　　　　
　　ｎ−Ｂｕ　　　　　ｐ　　　　　　　ｔｔｅｌ、Ｉ
ｌ　　　　　　／／　　　　　　　ｎ−Ｂ　ｕ　　　　
　　／Ｉ　　　　　　　／１Ｃ３７１ＰｈＣＨ２ＣＨ２
Ｅｔ　　　　　　ＨＭｅ関　　　　ｔｔ　　　　　　　
ｔｔ　　　　　　　ｔｔ　　　　　　ｉ　ｓ　ｏ＝ｐｒ
！４１ｔｔ　　　　　　　ｎ−Ｂｕ　　　　　　ｔｔ　
　　　　　　　ｔｔｆ４ｉ）　　　　　ｔｔ　　　　　
　ＣＨ２ＣＨ２ｔｔ　　　　　　ｔｔ＜１３　　　　　
　ｔｔ　　　　　　　ｎ−Ｂｕ　　　　　　ｔｔ　　　
　　　　　ｔｔ（４４１ｔｔ　　　　　　ＣＨ２Ｐｈ　
　　　　ｔｔ　　　　　　　ｔｔ本発明にかかわる出発
原料（１）は、例えばＲ１がフェネチル基である時には
次の反応径路により供せられる。

α■　　　　　　（１：１−ＴＳＡ） 化合物（ｖｌＤ　（ジャーナル・オブ・アメリカン・ケ
ミカル・ノサエティ７４巻、　４３９２頁（１９５２ト
ルエンスルホン酸存在下、ベンゼン中還流して、！−メ
ンチルエステル化合物Ｇ’ｌｌに定量的に変換し、続い
てパラジウム炭素触媒で接触還元したのち、生成物を石
油エーテル中から再詰晶すると、Ｒ配位をもつα−ヒド
ロキシカルボン酸ｌ−メンチルエステル（５）が容易に
製造できる。

本化合物（２）はアナ−レス・デ・ヘミー■巻、１４４
頁（１９３３年）において、化合物■に相当するラセミ
体を大過剰のｇ−メントールを用い塩化水素ガスを長時
間作用させることＫより合成されているが、発明者らの
方法によれば高価なｇ−メントールを過剰に使用する必
要がなくかつ反応操作も容易であり、また化合物へ１か
ら化合物（２）への接触還元では、必要とするＲ配位化
合物がＳ配位化合物よりや＼優先的に喪遺される。（Ｒ
配位／Ｓ配位＝　５５〜６０／４０〜５５　）。

化合物（２）からエチルエステル（至）への変換はアナ
−レス・デ・ヘミ−Ｌ」巻、１４４頁（１９３３年）に
記載の有機合成化学では常法である方法９行われ、化合
物（１）が製造される。

本発明にかかわるもう一方の出発原料（Ｉｔ）は、下式
によシ製造できる。

（Ｘ■）（Ｘ■） （ＸＶ）　　　　　　　　　　　ＣＸｖｌ）（廟Ｍ） （Ｉｆ） （上記式中　Ｒ４およびＲ５は前述したものと同意義を
有し　Ｒ７およびＲ８は水素原子またはアミン基の保傾
基を示す。ン 上記式中　Ｒ７およびＲ８で表わされるアミン基の保護
基は、有機合成化学で一般によく知られている保護基で
あり、例えば２．２．２−　）　’Ｊジクロルトキシカ
ルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル、トリメチル
シリルエトキシカルボニル、２−（Ｔｌ−トルエンスル
ホニル）エトキシカルボニル、　ｔａｒｔ−ブトキシカ
ルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキシカ
ルボなアルコキシカルボニル基、ホルミル、アセチル、
ベンゾイル、クロルアセチル、トリフルオルアセチル等
のアシル基、Ｎ−フタロイル、Ｎ−２，３−ジフェニル
マレイニル等のｆＭ−Ｋ　ジアシル基、メトキシメチル
、ベンジルオキシメチル、ベンジル、３．４−ジメトキ
シベンジル、トリチル等の置換メチル基、イングロピリ
デン、ベンジリデン、サリチリデン等のアルキリデンま
たはアラルキリデン基、１−メチル−２−アセチルビニ
ル、１−／チルー２−ベンゾイルビニル等ノアシルビニ
ル基およびトリメチルシリル、ｔａｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル等のシリル基などがあげられる。

システィン誘導体である化合物（ＸＩ）とニトロオレフ
ィン化合物（ＸＩＶ）のマイケル付加反応は、本反応を
阻害しない適当な溶媒中、塩基の存在下に行われる。そ
のような溶媒としては、ベンゼン、トルエン等の芳香族
炭化水素類、ジクロルメタン、クロロホルム等のハロゲ
ン化炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン等のエーテル類、メタノール、エタノー
ル等のアルコール類、ジメチルアセトアミド、ジメチル
ホルムアミド類のアミド類、酢酸エチル等のエステル類
、ジメチルスルホキシド、水等があげられ、これらは単
一または混合溶媒として用いられる。塩基としては、ト
リエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ、Ｎ−ジシ
クロヘキシルアミン、ピリジン等のアミン類、重曹、重
炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等の炭酸
塩、力性ソーダ、力性カリ等の水酸化金属、フン化カリ
ウム、フン化セシウム等の７ノ化塩等があげられる。反
応温度は一２０℃乃至１２０℃で行われ、反応時間は通
常１時間乃至３日間である。反応終了後、本反応の目的
化合物（ＸＶ）は常法に従って反応混合物より採取する
ことができる。例えば、化合物（ＸＶ）の塩を水に溶か
し、酸性物質以外をベンゼン、トルエンのような有機溶
媒で抽出除去し、続いて化合物（ＸＶ）の塩の水溶液を
酸性にして析出する化合物（ＸＶ）を酢酸エチルのよう
な有機溶媒で抽出分離し、溶媒を留去することにより得
ることができ、必要ならば再結晶、カラムクロマトグラ
フィー等で精製できる。

化合物（ＸＶ）の還元は、例えば白金、パラジウム、ラ
ネーニッケル、ロジウム等の金属やそれらとの任意の担
体との混合物を触媒とする接触還元、例えば水素化硼素
リチウム、水素化硼素ナトリウム、水素化硼素カリウム
等の水素化金属類による還元、錫、亜鉛等の金属と塩酸
、酢酸等の酸による還元等の反応条件をあげることがで
きる。上記反応は通常水または有機溶媒（例えばメタノ
ール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジエチルエー
テル、ジオキサン、ジクロルメタン、　酢＆エチル、ベ
ンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミド、ジメチルア
セトアミド、酢酸、ギ酸等）の存在下に行われ、反応温
度は還元手段により異なるが、一般には一２０〜１００
℃程度が好ましい。本反応は常圧で光分目的を達成でき
るが、場合によっては加圧下に反応を行ってもよい。

アミノ酸（ＸＶＩ）は等２点沈澱法、再結晶、種々のカ
ラムクロマト等で積装できる。

次に化合物（ＸＶＩ）を脱水、縮合してベルヒドロ−１
，４−チアゼピン環誘導体（’；ｃ＋’ｕ＞を製造する
方法は、ペプチドの化学で広く知られているアミノ基と
カルボキシル基のアミド結合への縮合方法である。一般
に本反応はＪＮ’−ジシクロへキシルカルボジイミド、
カルボニルジイミダゾール、ジフェニルホスホリルアジ
ド、シアノリン酸ジエチル、五塩化リン等の脱水剤の存
在下に行われる。カルボジイミド類の脱水剤を使用する
際には１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、Ｎ−ヒドロ
キシサクシイミド等を反応系中に加えると反応は促進さ
れる。また例えばピリジン、ピコリン、トリエチルアミ
ン、Ｎ−メチルモルホリン、炭酸ナトリウム、重曹等の
ような塩基の存在下に反応をさせることもできる。反応
は一般に本反応を阻害しない溶媒を使用できる（例えば
、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ヘキ
サメチルホスホルアミド、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、メタノール、エタノール、アセトン、ジクロルメ
タン、クロロホルム、酢酸エチル、ベンゼン、トルエン
等）。

生成物は反応系中から結晶として単離されることもある
が、カラムクロマトグラフィー等で精製して得ることも
できる。

化合物（ＸＶ［）Ｋおけるアミノ基の保護基Ｈ７−ｈた
はＲ８の除去は、有機合成化学でよく知られている方法
であり、そのような例としては、塩酸、臭化水素酸、ト
リフルオロ酢酸、塩化アルミニウム等の酸による脱係ｆ
ｆｌ　（Ｒ’またはＲ８がｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル、トリチル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリル等）、接触還元による脱保護（例えばＲ７また
ハＲ８がベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル等）、亜鉛末−酸による還元による
脱保護（例えばＲ７またはＲ８が２．２．２−トリクロ
ルエトキシカルボニル、２−ヨードエトキシカルボニル
等）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）ハラジウ
ム（０）　ヲ７ｄｉ媒とする脱保護（例えばＲ７または
Ｒ８がアリルオキシカルボニル等）、ヒドラジン類によ
る脱係繰（例えばＲ７とＲ８が７タロイル等）、力性ソ
ーダ等のアルカリによる脱係ｆｉ　（（例えば２−（ｐ
−）ルエンスルホニル）エトキシカルボニル等〕があげ
られる。

使用される溶媒は脱保護方法により異なるが水、酢酸、
ギ酸等の酸類、メタノール、エタノール等のアルコール
類、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アニソール等の
エーテル類、アセトン等のケトン類、ジクロルメタン、
クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、　ベンゼン、
トルエン等の芳香族炭化水素類等が用いられる。

反応温度および反応時間は脱保護方法によフ異なるが、
一般に一１０℃乃至１００℃、３０分乃至−昼夜である
。このようにして製造された化合物（Ｉｔ）は、再結晶
、カラムクロマトグラフィー等の常法により精製される
。

化合物（ｎ）は、また次の反応径路によっても製造でき
る。

（Ｘｖ［）　　　　　　”’ （ＸＩＸ） （ＸＸ） α■） （ｎ） （上記式中、Ｒ４，Ｒ５，Ｒ７およびＲ８は前述したも
のと同意義を有し　Ｒ９は水素原子またはカルボキシ保
護基、Ｒ１０およびＲ＋　＋は水素原子またはアミン基
の保護基を示し、Ｚはノ・ロゲン原子またはスルホニル
オキシ基を示す。）上記式中のＲ９で表わされるカルボ
キシ保護基は前述したカルボキシ保護基Ｒ２と同様の基
でｖ　Ｄ　ｓ　Ｒ１０およびＲＩ　＋で衰わされるアミ
ノ基の保護基は前述したアミノ基Ｒ７およびＲ８と同様
の基であ！ｌｌ、ｚのノ・ロゲン原子は塩素、臭素およ
び沃素があげられ、スルホニルオキシ基としてはメタン
スルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフル
オロメタンスルホニルオキシ等のような置換されている
かまたは置換されていない低級アルカンスルホニルオキ
シ基およびベンゼンスルホニルオキシ、１）−）／レニ
ンスルホニルオキシ等の置換されているかまたは置換さ
れていない芳香族スルホニルオキシ基があげられる。

システィン誘導体（Ｘ■）と化合物（ＸＩＸ）との縮合
反応は、すでに述べた化合物（１）と化合物（ＩＩ）と
の脱スルホン液化による縮合反応と同様の条件で行われ
、反応終了後、本反応の目的化合物（ＸＸ）　　は常法
に従って反応混合物より採取することができる。例えば
反応混合物に酢酸エチルのような有機溶媒を加え、有機
溶媒層を水で洗浄し、乾燥後、溶媒を留去することによ
シ得ることができ、必要ならば再結晶、カラムクロマト
グラフィー等で精製できる。

化合物（ＸＸ）におけるＲ９で表わされるカルボン酸の
保護基の除去は、前述した化合物（■のカルボキシ保護
基Ｒ６の除去方法と同様の方法である。また化合物（Ｘ
Ｘ）におけるＲｌｏ、Ｒ１１で表わされるアミン基の保
護基の除去も前述した化合物（ＸＶＩＩ）のアミノ基の
保護基Ｒ７，Ｒ８の除去方法と同様であるが、本反応の
場合にはシスティン残基のアミン基の保護基Ｒ７、Ｒ８
に影響を及ぼさない方法が必要である。そのような例と
して、例えばＲ’、Ｒ８がフタロイル、Ｒ１０がｔａｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルカルボ
ニル等で、Ｒ１１が水素原子である場合における酸るて
よるＲ　Ｉ　Ｏの選択的除去がある。脱保護によるアミ
ノ酸（ＸＶＩ）の製造は、二段階、即ち最初にカルボン
酸の保護基Ｒ９を脱保護し、続いてアミノ基の保護基Ｒ
＋ｏ　、　Ｒ１１を脱保護するか、最初にアミン基の保
護基ＲＩ　Ｏ，Ｒ１１を脱保護し、続いてカルボン酸の
保護基Ｒ９を脱保護する方法があるが、−挙に２つの保
護基Ｒ９およびＲＩ　Ｏ，Ｒ＋　１を脱保護する方法も
ある。例えばＲ９がｔｅｒｔ−ブチル、Ｒ１０がｔａｒ
ｔ−ブトキシカルボニル、Ｒ１１が水素原子の時は酸に
よる脱保護方法で化合物（ＸＶＩ）が得られるし、Ｒが
２．２．２−トリクロルエチル、Ｒ１０が２．２．２−
トリクロルエトキシカルボニル、Ｒ１１が水素原子の時
は亜鉛末−酸してよる還元方法で化合物（ＸＶＩ）が得
られる。

化合物（ＸＶＩ）の精製法は前述しており、これから化
合物（Ｘ■）を経て化合物（Ｉ［）への変換もすでに述
べた。

本発明によって製造される一般式（ＶＤで表わされる化
合物は、分子内に不斉炭素原子を有するため、複数個の
光学異性体が存在するが、所望によってはこれらの異性
体を別個に製造することもできる。すなわち予め光学分
割された原料化合物のそれぞれ一方の光学異性体を用い
て上記の反応を行うことにより対応する化合物（■のは
通常異性体の混合物として得られるが、この異性体混合
物を所望によシ通常の分離方法、例えば光学活性塩基（
例えばシンコニン、シンコニジン、キニーネ、キニジン
等）、光学活性有機酸（例えばｌ−カンファースルホン
ａ、ｄ−カンファースルホン酸等）との塩を生成させる
方法や、各種のクロマトグラフィー、分別再結晶等を用
いて処理することによってそれぞれの異性体を分離する
こともできる。

発明の効果 本発明によって得られる化合物（Ｖｌ）は、アンジオテ
ンシン■をアンジオテンシンパへ変換する酵素Ｃ以下、
ＡＣＫと略す）の活性を阻害する作用を有する。アンジ
オテンシンＨは血圧上昇活性物質であシ、人を含む哺乳
動物の原因となるものである。

従って、ＡＣＫ活性を阻害する本発明の化合物（Ｖｌ）
およびその薬理学的に許容される塩類は、高血圧症の診
断、予防または治療剤として有用である。化合物（１）
およびその薬理学的に許容される塩類を上記の医薬とし
て用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理学的に許容
される担体、賦形剤、希釈剤等と混合し、散剤、顆粒剤
、錠剤、カプセル剤、注射剤等の医薬組成物として経口
的または非経口的に、投与することができる。投与量は
対象疾患の状態、投与方法によシ異なるが、例えば高血
圧症の治療の目的で成人患者に投与する場合、経口投与
では通常１回量０．５〜１０１００Ｏ、とりわけ約１〜
１００　ｍ９程度が、静脈内投与では１回置約０．　ｌ
〜１００〜９、とりわけ約０．２〜ｉｏｍ９程度が好ま
し、く、これらの薬用量を症状に応じて１日１回乃至３
回投与するのが望ましい。

以下に実施例および参考例を示して本発明をさらに詳細
に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるもの
ではない。

実施例１ ６（ロ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チェ
ニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン２００ａｔ）、
２（ロ）−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フェニル酪酸エチル３９３ｍ９とｉ１８４０〜９の
ジメチルアセトアミド３　ｍｌ混合液を室温τ゛６６時
間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に溶かし１酢酸エ
チル層を分離し、水洗後、溶媒を留去し、た。残留物を
酢酸エチル−ジクロル、メタン１：５のシリカゲル・カ
ラムクロマトに付して、竺晶性の１的化合物２９５■を
クロロホルム）。

Ｎ　Ｍ’Ｒ（ＣＤＣｔ３’）δ（ｐｐユ）：１．２６（
３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝＝７〜２　、　Ｃ０２ＣＨ２ＣＨｓ
）。

〜 １．７５−２．２　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２
）。

２．４−３．０’（５Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２，
５−ＣＨｚ）。

３．３６　（Ｉ　Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝５．５Ｈ２，Ｓ−Ｃ
Ｈ−チェニ／ｌ／　）　。

３．６−４．３　　（４Ｈ、ｍ、　　ナアｔ”ビンｒｉ
３．ｂｒｋアクトン。

位プロトン）。

７．１５（５Ｈ，Ｓ、フェニル基プｃｒ）ｙ）。

７、１５　付近（Ｉ　Ｈ、ｍ　、チェニル環５位プロト
ン）。

実施例２ 旦ヱ ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チェ
ニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼビント２（Ｒ）−（
ｍ−二トロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニル
酪酸エチルとを実施例１と同隈の方法によシ、重１を用
いて縮合させて、結晶性の目的化合物を収率ＩＴ％で得
た。この物質の融点、施光度、ＮＭＲスペクトルは実施
例１のそれらと一致した。

実施例３ （２−チェニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼピン Ｈ ６（Ｒ）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チェ
ニル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン１６０ｍ９．２
　（Ｒ）−（ｐ−二トロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フェニル酪酸エチル３３６ｍクト無水フッ化カリウ
ム４００ｍりのジメチルホルムアミド２　ｍｌ混合液を
５０℃で９時間攪拌したう反応混合液を酢酸エチル−水
に溶かし、酢酸エチル層を分離した後、溶媒を留去した
。残留物をジクロルメタン−酢酸エチル５：１のシリカ
ゲル・カラムクロマトチ付して、結晶性の目的化合物１
９９　ｍ９を得た。この物質の融点、施光度、ＮＭＲス
ペクトルは実施例１のそれらと一致した。

上記と同様の方法てより、２（Ｒ）−（１）−二トロベ
ンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニル酪酸エチルの
代りに、 ２（■−（０−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４
−フェニル酪酸エチル ２（Ｒ）−（ｍ−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−
４−フェニル酪酸エチル ２（”）−（２，４−ジニトロベンゼンスルホニルオキ
シ）−４−フェニル酪酸エチル ２（Ｆ９−（４−クロル−３−二トロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フェニル酪酸エチル２　（Ｒ）　−（
ｐ　−７−ロムベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェ
ニル酪酸エチル を使用しても目的化合物が得られた。

実施例４ ６但）−アミノ−５−オキソ−２（Ｓ）−（２−チェニ
ル）ペルヒドロ−１，４−チアゼピン１．９１の無水ジ
クロルメタンＩ　Ｑ　Ｏｒｒｔｌ溶液に、室温でトリエ
チルアミン１．４ｍｌ、４−フェニル−２（５）−トリ
フルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチル３．４５Ｆ
を加え、１５時間攪拌した。反応液を水洗し、溶媒を留
去後、残留物をジクロルメタン−酢酸エチル３：１のシ
リカゲル・カラムクロマトに付し、て、結晶性の目的化
合物３．３５ｆを得た。　この物質の融点、施光度、Ｎ
ＭＲスペクトルは、実施例１のそれらと一致した。

実施例５ ステル ０ｆ−Ｃ○２Ｂｕ” ６　ＣＲ）　−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピルアミノコ−５−オキソ−２（Ｓ）　−
氷塩浴冷却下、ブロム酢酸ｔｅｒｔ−ブチル０．１１ｍ
１ついで５５％油性水素化す）ＩＪウム２Ｂｍりを加え
、混合物を室温で３０分攪拌した。酢酸エチル、氷水を
加え、酢酸エチル層を分離し、水洗後、溶媒を留去した
。残留物をジクロルメタン−酢酸エチル２０：１のシリ
カゲル・カラムクロマトに付して、シロップ状の目的化
合物２８１ｍりを得た。

〔α）　　−）−３９，３°　（ｃｌ、０．　　ジメチ
ルホルムアミＮ　　ＭＲ　　（　　ＯＤＣｔ３）　δ　
（ｐｐｍ）：１、２　６　（　３Ｈ　、　ｔ　、　Ｊ＝
７．５Ｈｚ　、　　ＣＯ２ＣＨ２０Ｈ５）。

１、４　　８　　（　　９Ｈ　　、　　Ｓ　　、　　　
ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

２、５５−　　４．８（　　１　　２Ｈ，　　ｍ，　　
　ＰｈＣｉＨ２ＣＨ２−６Ｈ−ＮＨ。

〜ーＮーー〜− チ了ゼビン環プロトン、Ｎ−ＣＨ２ −Ｃ○）。

４．１５　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝７．５Ｈ２，Ｃ０２Ｃ！
Ｈ２０Ｈ５）。

６．８５−７．３５（３Ｈ，ｍ、チェニル環プｏ　ドア
　）　。

７．２０（５Ｈ，Ｓ、フェニル基プロトン）。

実施例６ α−（６但）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−
フェニルプロピルアミノ）−ｓ−、ｔ＋ノン−（Ｓ）−
（２−チェニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼピン−４
−イル）酢酸ｔｅｒ１；−ブチルエステル２．４２を４
Ｎ塩化水素・ジオキサン２６ｍ１Ｋ溶かし、１５時間室
温に放置した。溶媒を留去Ｌ１残留物を酢酸エチル３５
ｍ１に溶かし、冷蔵庫中に放置すると、目的物が結晶と
して析出した。収量１．８？。エタノール−酢酸エチル
から再結晶。融点１８１℃（分解）。〔α）、＋４８゜
（Ｃ１，ジメチルホルムアミド）。

２．０−３．４（７Ｈ，ｍ、　ＰｈＯＨ２（、Ｈ２，Ｃ
Ｈ２−５−ａｎ″″″″　　　　　″　　　　　　　、
−”　　　　　　ｃ、。

３．７−５．２（８Ｈ，ｍ、　ＰｈＣＨ２Ｃ１Ｈ２ＣＨ
−Ｎ、　チアゼピン環３，６位プロトン　、ＣＯ２− ＣＨ２ＣＨ５，Ｎ　−ＣＨ２Ｃｊ　Ｏ）　＋６．９−７
．５（３Ｈ，ｍ、チｘ　二／Ｉ／環プｏドア）。

７．２８（５Ｈ，Ｓ、フェニル基プロトン）。

実施例７゜ ６（匂−アミノ−５−オキソ−２（ＰＯ−（３−チェニ
ル）ベルヒドロ−１，４−ｆアゼピン１．７ｆｔ実施例
４と同様の方法により、４−フェニル−２ｆＦｔｌ−）
リフルオロメタンスルホニルオキシ酪酸エチルでＮ−ア
ルキル化して、結晶性の目的化合物２．９２き得た。

融点１２０．５−１２１℃。〔α）、＋３１．１°（ｃ
ｌ　。

ツメチルホルムアミド）。

ＮＭＦＩ　（ＣＤＣｌ２）δ（１）１）！＋＋）　：１
．２２　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｉ（Ｚ　、　Ｃｏ。Ｃ
Ｈ２Ｃ）！、　）、１．７−２．１　（２Ｈ、ｍ　、　
ＰｈＣＨ２ＣＨ２）、２．５−２．８　（４Ｈ、ｍ　、
　ＰｈＣＨ３ＣＨ２，Ｓ−Ｃ，ｆｉ２）、３．２５−４
．２（４Ｈ２ＩＩＩｌｌ、ＰｈＣＨ２ＣＨ２−譬Ｎ、チ
アゼピン環３，６位プロトン）、 ３．３３（ＩＨ，ｔ、Ｊ：６．５Ｈｚ、５−ｈ−チェニ
ル）、４．１１（２Ｈ，ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、Ｃｏ□ＣＨＣ
Ｈ３）、？、２６（５Ｈ，ｓ、フェニル基プロトン）、
７．０５−７．６（３Ｈ，ｍ、チェニル基プロトン）、
７．９３（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝６Ｈｚ、ＣＯＮヨ）。

実施例８゜ ４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル６（Ｆｔｌ−
（１（Ｓ）−エトキシカルボニル−３−フェニルグロピ
ルアミノ〕−５−オキソ−２（刊−（３−チェニル）ベ
ルヒドロ−１，４−ｆアゼピン２．６９’ｆｆ実施例５
と同様の方法により、プロム酢酸ｔｅｒｔ−ブチルでア
ルキル化して、シロップ状の目的化合物３．３ｙｉ得た
。

〔α発５＋４３．９°（ｃｌ、ツメチルホルムアミド）
。

ＮＭＲ（ＣＤＣｌ　３）δ（ｐｐｍ　）　：１、２９　
（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ　、ＣＯ２ＣＨ
２％　）、１．４９　（９Ｈ、ｓ、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）
、１．８０−２．２　（２Ｈ２ｍ　、ｐｈｃｕ２ＣＨ２
）、２．４８　（Ｌ　Ｈ、ｂｒ　ｓ　、　ＮＨ）、２．
６−３．１５　（４Ｈ、ｍ　、　Ｐｈ％ＣＨ２，５−Ｃ
５）、３．３６（ＬＨ，ｔ、Ｊ＝６．５　Ｈｚ　、　Ｓ
−ＣＨ−チェニル）、３．５５−４．５　（６Ｈｒ　ｍ
　＋チアゼピン環３，６位プロトン、　ＰｈＣＨ２ＣＨ
２白ケＮ　、Ｎ−Ｃ晃どＣＯ）、４．１８　（２Ｈ，ｑ
　、　Ｊ＝７．５！（Ｚ　、　Ｃｏ２ＣＨＣＨ，）、７
．２６（５Ｈ，ｓ、フェニル基プロトン〕、７．０−７
．４　（３Ｈ，ｍ、チェニル基プロトン）。

実施例９゜ ノー４−イル）酢酸・塩酸塩 α−＜　６（Ｐ、ｌ−（ＩＦ５ｌ−エトキシカルボニル
−３−フエニルプロビルアミ／　）　−５−オキシ−２
ｔＲ１−（３−チェニル〕ベルヒドロー１．４−ｆアゼ
ピン−４−イル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．０
２？実施例６と同様の方法により、４Ｎ塩酸・ヅオキサ
／で処理して、結晶性の目的化合物２．６２？得た。

融点＝１４０℃から着色し、１４５〜１４８℃で融解。

（α）：５　＋４８．９°（ｃｌ　、））ｆｋホｌム７
ミ）’）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：１．２８　
（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝７．５　Ｈｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ
２ＣＨ５）、２．０５−２．４　（２Ｈ、ｍ　、　Ｐｈ
Ｃ）１２（Ｅ、、　）、２．６−３．３（５Ｈ，ｒｎ、
ＰｈｃＨ２，チアゼピン環２，７位プロトン）、 ３、７−５．２　（８Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ、チアゼピン環３．６位プロトン　、Ｎ−ｃ！、！ｃ
ｏ２ｃ５ｃＨ３）、７．３０（５ヨｌ　Ｓ　ｒフェニル
基プロトン）、７．１−７．６５（３Ｈ，ｍ、チｚ＝、
＋＋ｚ基７’Ｃ！）：／）。

実施例１０゜ ニルグロビルアミノ〕−５−オキノー２（Ｐｉ−７エニ
ルベルヒドロー１，４−チアゼピン ６（？Ｊ−アミノー５−オキソー２（Ｒ）−フェニルペ
ルヒドロ−１，４−チアゼピン２．７ｆｆ実施例４と同
様の方法により、４−フエニ＃−２（Ｒ１−１−リフル
オロメタンスルホニルオキシ酪酸エチルでＮ−アルキル
化して、結晶性の目的化合物３０ｆ金得た。

融点　１１８−１１９．５℃。〔α耳５＋３５°（ｃｌ
。

ツメチルホルムアミド）。

ＮＭＲＣＣＤＣ１３）　δ（ｐｐｍ）：１．２８　（３
Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．５Ｈ２、Ｃｏ２ＣＨ２Ｃ！、　）、１
．８５−２．２５　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２（１５
）、２．６−３．１５　（４Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ，Ｃ
Ｈ２，５Ｃ４２）、３−３９　（Ｉ　Ｈｒ　ｔ　＃　Ｊ
　＝６．５ＥＺ　Ｉ　Ｓ　−ＣＦｊ−７エニ”　）、３
．４５−４．１５　（４Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２Ｃｆ（
２趣−Ｎ　、チアゼピン環３，６位プロトン）、 ４．２０　（２Ｆｉ　、　ｑ　、　Ｊ　＝’７．５’Ｈ
ｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ５）、６．５５　（ＩＨ，ｍ
、Ｃ０ＮＨ）、 ７．２４（５Ｈ，ｓ、フェニル基プロトン）、７．３３
（５Ｈ，ｓ、フェニル基プロト／）。

実施列１１゜ ６（Ｆｔｌ　（１（Ｓｌ−エトキシ力ルゲニルー３−フ
ェニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（ＰＪ−フェ
ニルイルヒドロー１，４−チアゼピン２．７２全実施列
５と同様の方法により、ブロム酢酸ｔｅｒｔ−ブチルで
アルキル化して、シロップ状の目的化合物３．３’　５
　ｆ金得た。

〔α〕居５＋２１．７°（ｃｌ、ジメチルホルムアミド
）。

Ｎｘｔｐ　（ＣＤＣ２３）δ（ｐｐｍ）　：１．２８　
（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　、　Ｃｏ２ＣＨ２Ｃ
，！３）、１．４７（９Ｈ，ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、１
．８−２．３　（２Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ２ＣＨ２、）
、２．５−３．Ｉ　Ｃ４Ｈ、ｍ　、　ＰｈＣＨ，、Ｃ’
Ｈ２，５−Ｃｉ２）、３．３７（ＩＨ２ｔ、Ｊ＝６．５
Ｈｚ、Ｓ−ＣＨ−フェニル）、〜 ３．４５−４．６５（６Ｈ，ｍ、チアゼピン環３，６位
プロトンｒ　ＰｈＣＨ２ＣＨ２６Ｈ−Ｎ　ｒ　Ｎ−も−
ＣＯ）、４．１８　（２Ｈ、ｑ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ　
、　Ｃｏ２ＣＨ２ＣＨ３）、７．２４（５Ｈ，ｓ、フェ
ニル基プロトン）、７．３２（５Ｈ，ｓ、フェニル基プ
ロトン）。

実施例１２゜ α−（６（Ｆ９−　（１（Ｓ）−エトキシカルｌニル−
３−フエニルブロピルアミン〕−５−オキソ−２（Ｆ）
　−α−（６（Ｒ）−（１（Ｓ）−エトキシカルボニル
−３−ツエニルプロピルアミノ〕−５−オキソ−２（Ｐ
Ｊ−フェニルペルヒドロ−１，４−チアゼピン−４−イ
ル）酢酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル３．１ｆ’ｚ実施列
６と同様の方法により、４Ｎ塩酸・ジオキサンで処理し
て、粉末状の目的化合物２．８２ｒ２得た。

融点：９６℃から軟化し、１１２−１１５℃で溶融。

〔α）、　　＋２５．９°（Ｃ１，ツメチルホルムアミ
ド）。

ＮＭＦＩ　　（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　　δ　（ｐｐｍ）
　　：１、２８　（３Ｈ、ｔ　、　Ｊ　＝＝　７．５　
Ｈｚ　、ＣＯ２ＣＨ２％　）、２．０−２．３５　（２
）？　、　ｍ　、　ｐｈｃｎ２ＣＨｊ）、２−５−３．
４　（５Ｈ＋　ｍ　ｒ−ＰｈＣＨ２ｒチアゼピン環２，
７位プロトン）、 ３、７−５．１５　（８Ｈ２ｍ　−ＰｈＣＨ２ＣＨ２Ｃ
Ｈ、＋　７４’ピン環３，６位プロト７　、　Ｎ−Ｃ３
−ＣＯ、Ｃｏ２Ｃ！、ＩＣＨ３）、７．３０（５Ｈ，ｓ
、７ｚニル基プロトン）、７．４０（５Ｈ，ｓ、フェニ
ル基プロトン）。

１°。

■ 参考例１゜ ベンジリデンピルビン酸［ジャーナル・オブ・アメリカ
ン・ケミカル・ソサエティ　７４巻。

４３９２頁（１９５２年）］］６２ｇ、Ｊ−メントール
４９．４５ｆおよびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物
４．２９のベンゼン３００ｍ／混合液を５時間、ディー
ン・スターク脱水器をつけて還流した。反応夜を冷却後
、重曹水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶
媒を留去して、液体状の回内化合物１０５．８ｇを得た
。

ＮＭＲ（ａＤｃｇ　５　）δ（ｐｐｍ）　：０．７８　
（３Ｈ，ｄ、　Ｊ：９．５　Ｈｚ、　ｌ−メンチル基中
の０Ｈ３）　。

０．９２（６Ｈ，ｄ、　Ｊ＝７．５Ｈｚ、　ｌ−メンチ
ル基中のＣＭ　（ＯＨ３）２　）　。

０．６〜２．２　（９Ｈ，ｍ、　ｌ−メンチル基中のプ
ロ　　ト　ン　）　。

４．８７（ＩＨ，ｄ、ｔ、Ｊ＝４．１０Ｈｚ、ｃｏ２−
ＣＨ＜）。

７．１８と７．７６（２Ｈ，Ａｌ３ｑ、　、Ｔ＝１６Ｈ
２，−０Ｈ＝ＯＨ−）＋７．２５　（５Ｈ，ｂｒｓ、フ
ェニル基）。

参考例２、 ベンジリデンピルビン酸！−メンチルエステル３３．９
ｇと５％パラジウム炭素３．３ｇのイソプロパノ−ｋ　
２５０　Ｍｌ混合物を水素圧３ｋｇ／ｃｉ　、　　５０
℃で５時間振り混ぜた。触媒をＰ去し、溶媒を留去し、
残留物を石油エーテル３０ｍ１に溶かし、目的化合物の
結晶の種を加えた後放置すると、目的化合物の粗結晶１
１．６ｇが得られた。これを再度石油エーテル中から再
結晶して目的化合物９．８ｇを得た。　融点８５−８６
℃。

〔α〕Ｄ−６ｒ０（ｃｔｏ、クロロホルム）。

融点、旋光度はアナ−レス・デ・ヘミ−二巻、１４４頁
（１９３３年）記載の値とよく　一致した。

ＮＭＲ（ＣＤ０Ｊ　３　）　　δ（ｐｐｍ）　　：０．
７４（３Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９．５Ｈｚ、　ｌ−メンチル基
中のＣＨ３）＋ ０．８８（６Ｈ，ｄ、　Ｊニア、５Ｈ２，ｌ−メンチル
基中の０Ｈ（ＯＨ３）２）。

０．５−２．２Ｃ１１Ｈ，ｍ、　Ｊ−メンチル基中のプ
ロト　ン＊　　　ｐｈａＨ２ＣＨ２）＋ Ｃ０−）。

４．７３（１Ｈ，ｄ、ｔ、Ｊ＝：４，１０Ｈ２，００２
０Ｈく）。

７．１３（５Ｈ，ｓ、フェニル基プロトン）。

参考例３ ２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル２０
８　ｍｇト１）−二トロベンゼンスルホニルクａライド
２２１■の無水ジクロルメタン２．５１１１溶液にトリ
エチルアミン０．１６７ｇ＋？を加え、室温で４時間攪
拌後、ジクロルメタンを留去した。残留物を酢酸エチル
と水に溶かし、酢酸エチルを分離し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物をシクロヘキサ
ン−酢酸エチル５：１のシリカゲル・カラムクロマトに
付して、シロップ状の目的化合物３３６ｊ１ｇを得た。

冷蔵庫中に放置すると結晶化した。

融点３Ｂ　−３８℃ ＮＭＲ（０ＤＣｊｉ　５）δ（ｐｐｍ）：１．２０　（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　００２ＣＨ２ＣＨ５）。

２．０−２．９（４Ｈ，ｍ、　Ｐｈ０）（２ＣｉＨ２）
。

４．１１　（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈ２，ｃｏ２智新Ｈ３
）。

４９６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝（ｉ）（ｚ、　　ＣＨＣＯ２
）。

？、１７（５Ｈ，ｍ、フェニル基プ（Ｉ）７）１８．２
２（４Ｈ９Ａ２Ｂ２．　Δδ＝４．８ｐｐｍ＋　Ｊ＝９
．５Ｈｚ。

ｐ−ニトロフェニル基フロトン）。

参考例４゜ ２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル２．
Ｏｆ　トｏ−ニトロベンゼンスルホニルフルオライド２
．１　ｙとを参考例３と同様に処理してシロップ状の目
的化合物２．３５ｆを得た。

ＮＭＲ（ｃｎｃ１５）δ（ｐｐｍ）　：１．１８（３Ｈ
，ｔ、　Ｊ＝７）１ｚ、　Ｃ０２ＣＨ２ＣＨ５）。

２．０　２．９　（４Ｈ１ｍｓ　ＰｈＣＨ２０Ｈ２）　
。

４．１２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　００２ＣＨ２Ｃ
ｉＨ３）。

７．１４（５Ｈ，ｓ、フェニル基プロトン）。

乙５−８．１５（４Ｈ，Ｏ−ニトロフェニル基プロトン
）。

参考例５゜ ２　（Ｒ）　−（ｍ−二トロベンゼンスルホニルオキシ
）−４−フェニル酪酸エチル　　、２　（Ｒ）−ヒドロ
キシ−４−フェニル酪酸エチル２．４５ｆ′トｍ−二ト
ロベンゼンスルホニルクロライド２．７３１とを参考例
３と同様に処理してシロップ状の目的化合物３．５９を
得た。

ＮＭＲ（ｃＤｏｌ　５　）δ（ｐｐｍ）　：１．２０（
３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ、　００２０Ｈ２Ｃ！Ｑ）。

２．０　２．４　（２Ｈ，ｍ、　Ｐｈ０Ｈ２ＣＨ２）　
。

２゜５５−２．９　（２Ｈ−ｍ、　Ｐ）１０Ｈ２ＣＨ２
）　。

４．１２（２Ｈｓ　ｑ、　Ｊ＝７Ｈ２，００２０Ｈ２０
Ｈ５）。

７．２２　（５Ｈ，ｂｒｓ、フェニル基プ’　トン）　
を参考例６゜ ２　（Ｒ）　−（４−クロル−３−二トロベンゼン２　
（Ｒ）−ヒトａキシ−４−フェニル酪酸エチル２．２２
ｇと４−クロル−３−二トロベンゼンスルホニルクロラ
イド３ｇとを、参考例３と同様に処理して、シロップ状
の目的化合物３．０！ｉ＋を得た。冷蔵庫中に放置する
と、このものは結晶化した。融点３４．５−３５．５℃ ＮＭＲ（ＯＤｃＪ　３　）δ（ｐｐｍ）　：１−２１　
（３Ｈ，Ｌ−Ｊ＝＝７Ｈｚ、　００２ＣＨ２Ｃ！Ｈ５）
２．０−２．９　（４Ｈ，ｍ、　ｐｈモｃ弘）　。

４．１３　（２Ｈ，ｑ　、　Ｊ＝７Ｈｚ、　ＣＯ２０Ｈ
２ＣｊＨ３）　。

４．９６（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝６）ｉｚ、　−ＯＨ”〇−
＾ゝＣ０２− 参考例７゜ ２　（ａ）−ヒトａキシ−４−フェニル酪酸エチル１．
１Ｍｆト２．４−ジニトロベンゼンスルホニルフルオラ
イド１．２５１とを参考例３と同様に処理して、シロッ
プ状の目的化合物１．４７．ｇを得た。

ＮＭＲ（ＣＤ０Ａ５　）δ（ｐｐｍ）　：１．２１　（
３Ｈ，ｔ　、　Ｊ”’ＴＨ２，００２ＣＨ２ＣＨ３）　
＊２．０−２．９５　（４Ｈ＋　ｒｎ、　Ｐｈ０Ｈ２０
Ｈ２）　。

４．１２　（２Ｈ＝　ｑ、　Ｊ＝７）１ｚ、　００２０
Ｈ２ＣＨ３）　Ｉ８．２−８．７（３Ｈ，ｍ、　２．４
−ジニ）　ａ　７　エニ／Ｌ／基プロトン）。

参考例８゜ キシ）−４−フェニル酪酸エチル ２　（Ｒ）−ヒトａキシ−４−フェニル酪酸エチル１．
１１とｐ−７’ロムベンゼンスルホニルクロライド１．
３８１とを参考例３と同様に処理して、シロップ状の目
的化合物１．２ｇを得た。

Ｎｈｍ　（ａＤｃ１５　）δ（ｐｐｍ）　：１−２１　
（３Ｈ，Ｌ−Ｊ＝７Ｈ２，ＣＯ２０Ｈ２０Ｈ５）　。

１、９−２．８５　（４Ｈ，ｍ、　Ｐｈ％ＯＨ）　。

４．１２（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７）１ｚ、　Ｃｏ２０Ｈ２
０Ｈ３）。

７．２２（５Ｈ，ｍ、　７　：ｒ−ニル基フロトン）。

７−７”ｌ　（４Ｈ１Ａ２Ｂ２ｔ　　Δδ＝：Ｑ、２ｐ
ｐｍ、　　Ｊ＝＝８．５日乙　。

ｐ−ブロムフェニル基のプロトン）。

参考例９゜ ２　（Ｒ）−ヒドロキシ−４−フェニル酪酸エチル１６
　Ｑのジクロルエタン１６０ｍ１溶液に氷塩谷５　ｍｌ
溶液を１時間２０分にわたりゆっくり滴加した。滴加後
、３０分攪拌した後、溶媒を留去し、酢酸エチル−シク
ロヘキサン１　：　１　１５Ｑ、１を加え、不溶物をデ
去した。Ｆ液をシリカゲル・カラムにかげ、酢酸エチル
−シクロヘキサン１：１で溶出して、油状の目的化合物
２４．４ｆを得た。

Ｎｈ、ｔＲ（ａＤｃｇ　、、　）δ（ｐｐｍ）　：１．
２８（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝＝７Ｈ２，０Ｏ２ＣＨ２ＣＨ５
）。

２．０　２．９５　（４Ｈ９ｒｎ、　Ｐｈ０Ｈ２０Ｈ２
）　。

４．２５（２Ｈ，ｑ、　Ｊ＝７）（ｚ、　００２０Ｈ２
ＣｉＨ３）。

５．１４（ＩＨ，ｔ、　Ｊ＝５Ｈ２，−ａＨｌｏ　　　
）。

〜ゝＣｏ２− ７．２７（５Ｈ，ｓ、フェニル基プロトン）。

参考例１０゜ システィン Ｌ−システィン４８．４ｇ、ジーｔｅｒｔ−ブチルジカ
ーボネート９０　！および重曹７０ｇの水５００ｍ１、
テトラヒドロフラン２００ｍ１中の混合物を、窒素ガス
下、５５℃で２時間攪拌した。反応液を冷却後、氷、酢
酸エチル０．５１を加え、濃塩酸でＰＨ３に調整し、酢
酸エチル層を分離した。

水洗後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去す
ると、シロップ状のＮ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル−Ｌ−システィンが得られた。これをトルエン１ｇＶ
Ｃ溶かし、１−ニトロ−，２−（２−チェニル）エチレ
ン６０ｆを加え、水冷下、Ｎ−メチルモルホリン５０ｍ
１を滴加し、混合溶液を室温で３時間攪拌した。水０，
５１を加え、５分間攪拌後、水層を分離し、トルエン層
を５％Ｎ−メチルモルホリン水溶液１００　ｗｅ　Ｘ　
５で抽出した。全水層を合し、これに氷と酢酸エチル０
．７１を加え、濃塩酸でＰＨ３に調整した。

酢酸エチル層を分離し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後
、溶媒を留去して、シロップ状の目的化合物１２７ダを
得た。

ｉＮＭＲ（０ＤＯ１５）δ（ｐｐｍ）　：１．４６（９
Ｈ，ｓ、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

２．７３．１　（２Ｈ，ｍ、　００％　Ｓ）。

４．２５．７　（５Ｈ，ｍ、　ＮＨＫ　Ｃｏ、　Ｓ　Ｗ
悶ＮＯ２）　。

６．７５−７．０５　（２Ｈ，ｍ、チオフェン環の３．
４位プロトン）。

７．１−７．３　（ＩＨ，ｍ、チオフェン環の５位プロ
トン）。

参考例１１゜ システィン Ｓ−〔２−二ト０−１−（２−チェニル）エチル］　−
Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システィン
１２７ｇの酢酸１．３４溶液に、５％ノくラジウム−炭
素３５　ｆを加え、水素圧３〜４ｋｇ／ｃｐｓ　　７’
℃で５時間振とうした。パラジウム−炭素をＦ去し、ｒ
液を減圧濃縮して得られるシロップをメタノール５０’
ｔｎ１１水５ＱｍｌＶＣ溶かし、直径Ｔα、長さ３５ｏ
ｎのｔ（Ｐ−２０のカラムクロマトにかげた。水２１．
２０％アセトン水０，５β。

５０％　アセトン水で順次クロマトカラムを流し、目的
物を含む溶出液を濃縮すると、粉末状の目的化合物７５
９が得られた。

ＮＭ几（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：１．３７（
９Ｈ，Ｓ、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）＋２．６−３．５（４Ｈ
，ｍ、　０−０Ｈ２−３，ｃ−ＯＨ２−ＮＨ２）。

３．９（ＩＨ，ｍ、　ｓ−占トチェニル）。

４．５（ｉＨ，ｍ、　　ＮＨ−占Ｈ−Ｃｏ）。

６．２（ＩＨ，ｍ、ＮＨ）。

６．８−７．１　（２Ｈ，ｍ、チオフェン環３，４位プ
ロトン）。

７．４２（１Ｈ，ｍ、チオフェン環５位プロトン）。

参考例１２゜ Ｓ−〔２−アミノ−１−（２−チェニル）エチル］　−
Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−Ｌ−システィン
７５　ｙとジフェニルホスホリルアジド５６．５ｍｌの
ジメチルホルムアミド５０（１ｍ／　　混合液に、水冷
下、Ｎ−メチルモルホリン５７ｇ／のジメチルホルムア
ミド３０ｍ１溶液を満願した。室温で一夜放置後、酢酸
エチル１１．水１１を加え、酢酸エチル層を分離した。

水層を２回酢酸エチルで抽出後、全抽出液を食塩水で２
回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去
した。残留物を酢酸エチル−ジクロルメタン１：４のシ
リカゲル・カラムクロマトに付して、粉末状の目的物４
９．４ｇを得た。

ＮＭＲ（ａｎ＋Ｊ３）　　δ（ｐｐｍ）　　：１．４５
（９Ｈ，ｓ、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

２．９　（２Ｈ，ｍ、　ＯＣＨ２Ｓ）。

３．６−４．４（３Ｈ，ｍ、　Ｓ−♂Ｈ−ＣＨ２Ｎ）ｍ
″　〆＼Ｉ〜 ４．８５（ＩＨ，ｍ、　Ｎ　ＪＨ−ｃｏ）。

５．９９（ＩＨ，ａ、　Ｊ＝５Ｈ２，ｎｏｃＮＨＬ６．
８−７゜３（３）１．ｍ、チオフェン環プロトン）。

７．３　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨ）。

参考例１３゜ ６　（ＴＬ）　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ
−５−オキソ−２−（２−チェニル）−ペルヒドロ−１
，４−チアゼピン４７．４　ｆ　Ｋ　４Ｎ塩酸−ジオキ
サン１４８ｍ１を加え、室温で１時間攪拌した。

反応液を濃縮後、ジエチルエーテルを加え、析これをジ
クロルメタン１４．メタノール５０ｍ１にけん濁させ、
炭酸カリウム３３１の水１９０ｍ１溶液を加え、２時間
攪拌した。沈澱物をｒ去し、Ｐ液中の有機層を分離した
。沈澱物を水８０ゴに溶かし、水層と合せ、１０５’ａ
メタノール−ジクロルメタン１０１００ａで２回抽出し
た。全メタノール−ジクロルメタン溶液を合せ、無水硫
酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮し、約１５０ｍ１
Ｋなったら、酢酸エチル２５０ｍ１を加え、再度濃縮し
て、残存量的２００１Ｒｔとし、−夜装置した。

析出する結晶を沢取すると、目的物１２．４　ｆｌが得
られた。　融点ｉｓｒ’ｃ 〔α）、　＋　ｓｌ、ｓ°（Ｃ１，３６，ｎＭＦ）。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）：２．２１　（
２Ｈ，ｂｒｓ、　ＮＨ２）。

２Ｊ　　２．’９（２Ｈ，ｍ、　ＯＯＨ２Ｓ）。

３．４４．４　（４Ｈ，ｍ、　ＮＨ２−頓００．８０４
　シＮ）。

６．８（２Ｈ１ｍ、チオフェン環３．４位プロトン）。

７．４０（ＩＨ，ｄ　ｄ、　Ｊ＝１．５．４．５Ｈ２，
チオフェン！ 環５位プロトン）。

７．８３（ＩＨ，ｂｒｔ、　Ｊ＝γＨ２，Ｃ０ＮＨ）。

参考例１４゜ ルシステインジフェニルメチルエステル工程Ａ。

−（２−チェニル）エタノール υＨ ２−チオフェンアルデヒドシアンヒドリン６２　’Ｉを
水素化リチウムアルミニウムで還元して得られた粗２−
アミノ−１−（２−チェニル）エタノールを、メタノー
ル４４０ｍ１中、トリエチルアミン６６ｍ１とジーｔｅ
ｒ　ｔ−ブチルジカーボネート９７ｇと室温で１，５時
間攪拌した。反応液を濃縮し、残留物を酢酸エチルと水
に溶かし、酢酸エチル層を水洗し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を留去した。

残留物を酢酸エチル−ジクロルメタン１：４のシリカゲ
ル・カラムクロマトに付して、結晶性の目的化合物４５
　ｆを得た。

融点１０１−１０２℃ ＮＭＲ（ｃＤａｌ　５　）δ（ｐｐｍ）　：１．４３　
（９ＨＩ　Ｓ＊　ｔｅｒｔ　ｎｕ　）　＋ｉｎ　　３−
６　（３Ｈ＊　ｒｌ’ｌ、ＯＨ２−ＯＨ）　＊５．００
　（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．７．５Ｈｚ、−占Ｈ−Ｏ
Ｈ）。

４．８−５．２（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、　ＮＨ）。

６．９４（２Ｈ，ｍ、チオ７　ｘ　７９３．４位プロト
ン）。

７．１８（ＩＨ，ｍ、チオフェン環５位プロトン）工程
Ｂ。

２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−Ｃ７！ ’ｌ　−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１−（
２−−１−エニル）エタノール１５１の無水ジクロルメ
タン１２０ｍ１溶液に、五塩化リン１２．８！７の無水
ジクロルメタン２４０ｍ１溶液をえ、５分間攪拌した。

ジクロルメタン層を多量の水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を留去して、結晶性の目的化合物
１３６１を得た。融点４０〜４３′ｃｏ　この物質はシ
リカゲル・カラムクロマトで分解するので精製すること
なしに次の工程に使用した。

ＮＭＲ（ｃｎｃｇ３）　δ（ｐｐｍ）　　：１．４３（
９Ｈ，ｓ、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

３．５　３．８　（２Ｈ，ｒｎ、　　ＯＨ２）　。

４．９０（１Ｈ，Ｉ）ｒ　ｍ、ＮＨ）。

５．２１（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝６．７Ｈｚ、−♂Ｈ−
０１）。

６．７５−７．３　（３Ｈ，ｍ、チオフェン環プロトン
）。

工程Ｃ０ Ｌ−システィンｐ−トルエンスルホン酸塩１０　ｆとＮ
−カルボエトキシフタルイミド７．５１のジメチルホル
ムアミド６８ｍ！溶液に窒素ガス下、重曹６．２ｇを加
え、９０〜１００℃、３．５時間攪拌した。反応液を冷
却後、酢酸エチルと重硫酸カリウム水溶液に溶かし、水
層を酸性にして酢酸エチル層を分離した、食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ジフェニルジアゾ
メタン７．４ｇを加え、窒素気流中、１時間攪拌した。

溶媒を留去後、ジメチルホルムアミド６０ｍ１に溶かし
、これに２−　ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−
１−クロル−１−（２−チェニル）エタン１０　’１と
炭酸ソーダ８．６ｇを加え、窒素気流中、６０℃で１６
時間攪拌した。反応液を酢酸エチルと水に溶かし、酢酸
エチル層を分離し、食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−
シクロヘキサン１：４を溶媒系とするシリカゲル・カラ
ムクロマトに付して、無定形固形物として目的化合物を
得た。収量７３ｇＯＮＭＲ（ｃｎｃｇ　３）δ（ｐｐｍ
）　：１．３８（９Ｈ，ｓ、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）。

３．０　３−７　（４Ｈ，ｍ、　０Ｈ２Ｓ、　ＯＣＨ２
Ｎ）。

４．３１　（ＩＨ，ｂｒ　ｔ、　Ｊ＝７Ｈ２，Ｓ−６Ｈ
−チェニル）。

４７５　（ＩＨ＋　ｂｒｍ、　ＮＨ）　。

４．９２（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ”６．５．７．５Ｈｚ、
　Ｎ−ＯＨＣｏ）。

６．７　７．３（１４Ｈ，ｍ、　ＣＨ（０６Ｈ５）２１
チオフエン環プロトン）。

７．５−７．８５（４Ｈ，ｍ、　７タリルプロトン）。

参考例１５゜ Ｓ　−（２−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−（２−チェニル）エチル］−Ｎ−フタリルシスティン
ジフェニルメチルエステル９．３９のアニソール３４ｓ
＋ｌ溶液にトリフルオロ酢酸４３ｍ１を加え、室温で２
時間放置した。反応液を濃縮後、酢酸エチル３４ｚｌｓ
水２Ｇｍｌを加え、さらに重曹３．３１を加えよく攪拌
後、３Ｎ塩酸でＰＨ５，８に調整した。水冷下、攪拌後
、析出している目的化合物なｆ取し、アセトン−ジエチ
ルエーテル１：１で洗浄した。収量１．７ｇ。

参考例１６゜ チェニル）ベルヒドロ−１，４−ｆアゼピンＳ−〔２−
アミノ−１−（２−チェニル）エチル］−Ｎ−フタリル
システィン１．７ｆＩ　のジメチルホルムアミド２９ｍ
１溶液に、ジフェニルホスホリルアジド１．７５ｆ、Ｎ
−メチルモルホリン１．０　ｍｌを加え、室温で１５時
間攪拌した。　反応液に本釣５０ｍ１と酢酸エチル約１
００ｍ１を加え攪拌すると、目的化合物が結晶として析
出してきた。これをｒ取し乾燥した。収量０．８１０さ
らにＦ液中の酢酸エチル層を分離し、濃縮すると、目的
化合物が析出してくるので、少量の酢酸エチルとジエチ
ルエーテルを用いてｒ取した。収量０．３５ｇ。全収量
は１．１５ｇ。

融点１８３．−１８４℃。

ＮＭ几（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ（ｐｐｍ）　　：２．９
５−３．９５（４）（、ｍ、　Ｃ，＄−３，Ｎ−０５−
Ｃ）。

４．４６（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝４．　８Ｈ２，Ｓ−０
Ｈ−チｘ　二Ａ／　）　。

５．３３（ＩＨ，ｄ、ｄ、　Ｊ＝５．８Ｈｚ、　Ｎ−δ
Ｈ−００）。

６．９−７．５　（３Ｈ，ｍ、チオフェン環プロトン）
。

７．８７（４Ｈ，ｓ、フタリルプロトン）。

８．１２（ＩＨ，ｂｒｔ、　Ｊ＝７）ｉｚ、　Ｎ１（）
。

参考例１７゜ ５−オキソ−６−フタルイミド−２−（２−チェニル）
ベルヒドロ−１，４−チアゼピン０．５０ｆのメタノー
ル４　ｒｇｌとジクロルメタン８　ｍｌのけん濁液にＮ
−メチルヒドラジン０．３５１／を加え、室温で２日間
攪拌した。得られた均一溶液なメタノール−ジクロルメ
タン１：９を展開溶媒とするシリカゲル・カラムクロマ
トに付して、結晶性の目的化合物０．３０９を得た。融
点１５５−１５８℃。〔α発３０°（Ｃ１、ＤＭＦ）　
　ｔ−示し、参考例１３で製造される化合物のラセミ体
であることを示した。薄層クロマト（ｎ−ブタノール−
酢酸−水　４：１：１）のＥｔｆ値およびＮＭＲスペク
トルは参考例１３で製造される化合物と一致し友。

参考例１８゜ −Ｎ　−ｔｅｒｔ−ｊ　）キシカルボニル−Ｌ−システ
参考例１０と同様の方法により、１−二）ロー２−（２
−チェニル）エチレンの代りに１−二トロー２−（３−
チェニル）エチレンヲ用いて、シロップ状の目的化合物
き得文。

ＮＭＥｔ　（ＣＤＣ２３）δ（ｐｐｍ）　：１．４７（
９Ｈ，ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、２．７−３．４　（２Ｈ
２ｍ　、Ｃ−ＣＨ２−８）、４、１−５．７　（５Ｈ、
ｍ　、　ＮＨ−岨−Ｃｏ　、　５−ＣＩＱ−ＣＨ，−Ｎ
ｏ□入７．０−７．４５（３Ｈ，ｍ、チオフェン環プロ
トン）、参考列１９゜ 参考例１１と同様の方法により、Ｓ−〔２−ニトロ−１
−（３−チェニル）エチル）−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルダニルーム−システィン全還元して、粉末状の目的
化合物を得ｔＯ ＮＭＥ　（Ｄ　２０＋Ｎ　ａＯＤ　）δ（ｐｐｍ）　：
１．９０　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、３、２
５−３．６　（４Ｈ、ｍ　、ｃ−ｃ且２−ｓ　、Ｃ！！
、２−ＮＨ２）、４．４５−４．７　（２Ｈ、ｍ　、　
Ｎｕ−ａｎ−ｃｏ　、　５−６Ｈ−チェニル）、 ７．６−７．９５（３Ｈ，ｍ、チオフェン環プロトン〕
。

参考例２０゜ ６（Ｆｔｌ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルダニルアミノ−５
−オキンー２−（３−チェニル）ベルヒドロ−１，４−
チアゼピン 参考例１２と同様の方法により、５−（２−アミノ−１
−（３−チェニル）エチル）　−ｐ３−ｔｅｒｔ−ブト
キシ力ルゼニルーＬ−システィンを縮合環比させて、粉
末状の目的［ヒ合物を得禽。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：１．４０　
（９Ｈ、ｓ　、　ｔａｒｔ−Ｂｕ）２．６−２．８５（
２日、　ｍ　、　Ｃ−ＣＨ２−８）、３．７−４．３　
Ｃ３Ｈ、ｍ　、　５−６Ｈ−Ｃ５−Ｎｑ　）、４、６０
　（Ｉ　Ｈ１ｍ　ｒ　Ｎ−ＣＨ−Ｃ０）、６．５９　（
ＬＨ、ｂｒ　ｄ　、　Ｊ＝６．５Ｈｚ　、　ＢＯｃＮＨ
）、７．１４（ＩＨ，ｍ、チオフェン環４位プロトン）
、７．４−７．６（２Ｈ，ｍ、チオフェン環２，５位プ
ロトン）、７．８９　（ＬＨ、ｂｒ　ｔ　、　Ｊ＝＝６
．５！（ｚ　、　Ｃ０ＩＪＨ）。

参考列２１゜ ６（Ｂ）−アミノ−５−オキンー２（Ｆｔｌ−（３−チ
ェニル）イルヒドロー１．４−チアゼピン 参考例１３と同様の方法により、６１１−　ｔｅｒｔ　
−ブトキシ力ルゲニルアミノー５−オキソ−２−（３−
チェニル）ベルヒドロ−１，４−チアゼピンを脱保護し
、さらに分別結晶化させて、結晶性の目的化合物七得几
。

融点：１７３℃から徐々に分屏し、１９１．５〜１９７
℃で溶融。

〔α几５＋５７．２°（Ｃ１，ジメチルホルムアミド〕
。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）　　δ　（ｐｐｍ）　　：
２．５５−３０（２Ｈ，ｍ、Ｃ−ＣジーＳ）、３．３５
−４．２　（４Ｈ、ｍ　、　Ｈ２Ｎ−Ｃｆ１−Ｃｏ　、
　５−ＣＨ−ＣＨ２−Ｎ　）、７．１３（ＩＨ，ｍ、チ
オ７　Ｚ　：／　環４位プロトン）、７．４−７．６（
２Ｈ，ｍ、チオフェン環２，５立プロトン）−７，８３
（ＬＨ、ｍ　、　Ｃ０ＮＨ）。

参考例２２゜ 参考例１０と同様の方法により、１−ニトロ−２−（２
−チェニル）エチレンの代りにβ−二トロスチレンを用
いて、シロップ状の８的ｆこ合物を得ｆＣ，。

Ｎ！、４Ｒ（ＣＤＣｌ２）δ（ｐｐｍ）　：１．４６（
９Ｈ，ｓ、ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、２．８−３．０　（２Ｈ
２ｍ　、Ｃ−ＣＨ２−３）、４．３−４．８　（４Ｈ、
ｍ　、　ＮＨ−ＣＨ−Ｃｏ　、　Ｓ−ＣＨ−ＣＨ，−Ｎ
ｏ２）、５．３２（ＩＨ，ｍ、Ｂｏｃ１％）、 ７．３５（５Ｈ＋ｓ＋フエニル基プロトン〕、９．４３
（ＬＨ，ｓ、Ｃｏ視）。

参考例２３゜ −ｔｓｒｔ　−７’　トキシカルゴニルーＬ−システィ
ン参考ｆＡ１１と同様の方法により、３−（２−二トロ
ー１−フェニルエチル）　−Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−Ｌ−システィン全還元して、粉末状の目的
化合物そ得几。

ＮＭＢ　（Ｄ２０＋Ｎａ０Ｄ）δ（ｐｐｍ）　：１．８
９と１．９３（９Ｈ，いずれもＳ　ｒ　ｔｓｒ　ｔ　−
Ｂｕ　）、３、２−３．６　（４Ｈ、ｍ　、　Ｃ−ＣＨ
２−８、Ｃ−ＣＨ２−ＮＨ２）、４．３−４．６　ｓ　
（２Ｈ、ｍ　、　Ｎ−６ａ−ｃｏ　、　５−６Ｈ−チェ
ニル）、７．９４（５Ｈ，ｓ、フェニル基プロトン）。

参考例２４、 オキソ−２−フェニルペルヒドロ−１，４−チアゼピン 参考例１２と間際の方法により、３−（２−アミノ−１
−フェニルエチル）　−Ｎ　’−ｔａｒｔ−ブトキシカ
ルコニル−Ｌ−システ・１ンｋ　縮合ｉ　比すせて、粉
末状の目的化合物を得几。

Ｎ＞ｉｐ　（ＤＭｓｏ−ｄ６）　　δ（ｐｐｍ）　：１
．４１　（９Ｈ、ｓ　、　ｔｅｒｔ−Ｂｕ）、２．６−
４．３　（５Ｈ、ｍ　、チアゼピ７＠２１３１７位プロ
トン）、 ４．５−４．８５（ＬＨ，ｍ、Ｎ−とＨ−Ｃｏ　）、６
．４−６．８（ＬＨ，田、　ＢＯｃＮＨ，）、７．３７
（５！（、ｓ、フェニル基プロトン〕、７．７５−８．
１５（ＩＨ，ｍ、ｃＯＮＨ）。

参考例２５゜ 参考例１３と同様の方法により、６ｊＲ１−ｔａｒｔ　
−ブトキシカルボニルアミノ−５−オキソ−２−フェニ
ルペルヒドロ−１，４−チアゼピ７金脱保護し、さらに
分別結晶化させて、結晶性の目的化合物？得た。

融点：２０５℃から分解し、２２２−２２９℃で完全に
分解。

〔α）Ｄ　　＋　１９．０°（ｃｌ、ツメチルホルムア
ミド）。

ｈｌ上、４Ｆｔ　ＣＤＭＳＯ−ｄ６）δ（ｐｐｍ）　：
２．５８　（ＬＨ、ｄ、ｄ　、　Ｊ、＝３　、１４Ｈｚ
　、　Ｃ−ＣＦＩ、Ｈ−８）、２．８８　（ＩＨ，ｄ、
ｄ、Ｊ＝９．１４Ｈｚ、Ｃ−ＣＨ，Ｈ−８）、３、２−
４．０　（３Ｈ、ｍ　、Ｓ　−ｃＨ−ＣＨ２−Ｎ　）、
４．１１　（Ｉ　Ｈ、ｄ、ｄ　、　Ｊ　＝　３．９　Ｈ
ｚ　、　Ｎ−ＣＨ−Ｃｏ　）、７．３９（５Ｈ，ｓ、フ
ェニル基プロトン）。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアルキル基、シクロアルキルアルキル
   基またはアラルキル基を示し、Ｒ＾２はカルボキシ基の
   保護基を示し、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつ
   て水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール
   基または複素環基を示す。） を有する化合物を 一般式 ＸＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾６ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ＾６はカルボキシ
   基の保護基を示す。） を有する化合物と塩基の存在下で縮合させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は前述したものと同意義を示す。） を有する化合物とし、さらにこの化合物のカルボキシ基
   の保護基Ｒ＾６を除去することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述し
   たものと同意義を示す。） を有するペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製造
   法。
2. （２）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１はアルキル基、シクロアルキルアルキル
   基またはアラルキル基を示し、Ｒ＾２はカルボキシ基の
   保護基を示し、Ｒ＾３はアリール基またはハロゲン原子
   で置換されたアルキル基を示す。） を有する化合物を 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾４およびＲ＾５は同一または異なつて水素
   原子、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基また
   は複素環基を示す。） を有する化合物と脱スルホン酸剤の存在下で縮合させて 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述し
   たものと同意義を示す。） を有する化合物とし、この化合物を 一般式 ＸＣＨ＿２ＣＯ＿２Ｒ＾６ （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、Ｒ＾６はカルボキシ
   基の保護基を示す。） を有する化合物と塩基の存在下で縮合させて一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４、Ｒ＾５およびＲ＾６
   は前述したものと同意義を示す。） を有する化合物とし、さらにこの化合物のカルボキシ基
   の保護基Ｒ＾６を除去することを特徴とする 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾４およびＲ＾５は前述し
   たものと同意義を示す。） を有するペルヒドロ−１，４−チアゼピン誘導体の製造
   法。