KR20080089369A - Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 - Google Patents

Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 Download PDF

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KR20080089369A
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클라우디아 베차르트
마누엘 콜러
쿠르트 라우멘
안드레아스 레르흐너
라이너 마하우어
클라이브 매카시
마리나 틴텔노트-블롬리
심 야콥 벤스트라
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 신규 마크로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112008046533441-PCT00167
(식 중, 모든 변수는 명세서에 정의한 바와 같음)
마크로시클릭 화합물, ＢＡＣＥ 억제제, 베타-아밀로이드

Description

ＢＡＣＥ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 {MACROCYCLIC COMPOUNDS USEFUL AS BACE INHIBITORS}
본 발명은 신규 마크로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 약제로서의 그의 용도 및 상기 화합물을 포함하는 약제에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다:
Figure 112008046533441-PCT00001
상기 식에서,
R1은 -(CH2)kN(Ra)Rb이고,
여기서, k는 0, 1 또는 2이고;
Ra는 수소이거나, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 크로 만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]옥세핀-5-일기이고;
Rb는 (C3 -8)시클로알킬기이고, 여기서,
(a) Ra를 보유하는 질소 원자가 부착된 탄소 고리원을 제외한 (C3 -8)시클로알킬 잔기의 탄소 고리원 중 하나는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(Rc)- (여기서, Rc는 수소이거나 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1 -4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리원에 의해 임의로 대체되고,
(b) (C3 -8)시클로알킬 잔기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, (C1 -4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬술피닐, (C1 -4)알킬술포닐, (C1 -4) 알킬카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알콕시카르보닐옥시, 및 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 비-방향족 헤테로시클릴, 비-방향족 헤테로시클릴(C1 -4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]-옥세핀-5-일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고,
(c) (C3 -8)시클로알킬 잔기는 2개의 인접한 탄소 고리원에서 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 2개의 치환기는 이들이 부착된 2개의 인접한 탄소 고리원과 함께 (C3 -8)시클로알킬기를 형성하고, 여기서,
(i) 상기 2개의 치환기가 임의로 부착된 상기 2개의 인접한 탄소 고리원을 제외한 그렇게 형성된 (C3 -8)시클로알킬기의 탄소 고리원 중 하나는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(Rd)- (여기서, Rd는 수소이거나 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리원에 의해 임의로 대체되고,
(ii) 그렇게 형성된 (C3 -8)시클로알킬기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬술피닐, (C1 -4)알킬술포닐, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알콕시카르보닐옥시, 및 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 비-방향족 헤테로시클릴, 비-방향족 헤테로시클릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소- 1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]-옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]-옥세핀-5-일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이고;
R3은 수소, (C1 -6)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1 -6)알킬OC(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬OC(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬OC(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, 헤테로아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, (C1 -4)알킬C(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬C(=O)NH, 아릴C(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬C(=O)NH, 헤테로아릴C(=O)NH 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬C(=O)NH 기이고;
Ar은 할로겐, (C1 -4)알콕시, 히드록시 또는 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리이고, 여기에 U와 X1이 서로 오르토- 또는 메타-위치로 존재하고;
U는 결합, O, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, 시클로프로프-1,2-일렌, (C1 -3)알킬렌옥시, (C1 -3)알킬렌아미노, (C1 -8)알킬렌 또는 NRe (여기서, Re는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)시클로알킬임)이고;
V1은 수소이고 V2는 히드록시이거나, 또는
V1 및 V2는 함께 옥소이고;
W는 CH=CH, 시클로프로프-1,2-일렌, 펜-1,2-일렌, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 또는 CRfRfCRfRf (여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 수소, 불소 또는 (C1 -4)알킬임)이고;
X는 임의로 치환된 (C1 -4)알카닐릴리덴, (C1 -4)알킬렌, (C3 -8)시클로알킬렌, 피페리딘-디일, 피롤리딘-디일, 벤조티아졸-4,6-디일, 벤족사졸-4,6-디일, 1H-벤조트리아졸-4,6-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6,8-디일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4,6-디일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4,6-디일, 1H-인돌-5,7-디일, 1H-인돌-4,6-디일, 1H-벤즈이미다졸-4,6-디일 또는 1H-인다졸-1,6-디일기, 또는 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리이고, 여기에 Y와 C(=O)NR2가 서로 메타-위치로 존재하고;
X1은 CRgRg (여기서, 각각의 Rg는 독립적으로 수소, 불소, 또는 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C3 -8)시클로알킬 또는 (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬기임)이고;
Y는 결합, O, S(=O)2, S(=O)2NRh, N(Rh)S(=O)2, NRh, C(Rh)OH, C(=O)NRh, N(Rh)C(=O), C(=O)N(Rh)O 또는 ON(Rh)C(=O) (여기서, Rh는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3 - 8)시클로알킬임)이고;
Z는 O, CH2, CF2, CHF, 시클로프로프-1,2-일렌 또는 결합이고;
마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14, 15, 16 또는 17개이다.
보다 구체적으로, 본 발명은
R1이 -(CH2)kN(Ra)Rb이고,
여기서, k가 0, 1 또는 2이고;
Ra가 수소이거나, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]옥세핀-5-일기이고;
Rb가 (C3 -8)시클로알킬기이고, 여기서,
(a) Ra를 보유하는 질소 원자가 부착된 탄소 고리원을 제외한 (C3 -8)시클로알킬 잔기의 탄소 고리원 중 하나는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(Rc)- (여기서, Rc는 수소이거나 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리원에 의해 임의로 대체되고,
(b) (C3 -8)시클로알킬 잔기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, (C1 -4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬술피닐, (C1 -4)알킬술포닐, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알콕시카르보닐옥시, 및 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 비-방향족 헤테로시클릴, 비-방향족 헤테로시클릴(C1 -4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다 *6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]-옥세핀-5-일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고,
(c) (C3 -8)시클로알킬 잔기는 2개의 인접한 탄소 고리원에서 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 2개의 치환기는 이들이 부착된 2개의 인접한 탄소 고리원과 함께 (C3 -8)시클로알킬기를 형성하고, 여기서,
(i) 상기 2개의 치환기가 임의로 부착된 상기 2개의 인접한 탄소 고리원을 제외한 그렇게 형성된 (C3 -8)시클로알킬기의 탄소 고리원 중 하나는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(Rd)- (여기서, Rd는 수소이거나 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리원에 의해 임의로 대체되고,
(ii) 그렇게 형성된 (C3 -8)시클로알킬기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬술피닐, (C1 -4)알킬술포닐, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알 콕시카르보닐옥시, 및 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 비-방향족 헤테로시클릴, 비-방향족 헤테로시클릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]-옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]-옥세핀-5-일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R2가 수소 또는 (C1 -4)알킬이고;
R3이 수소, (C1 -6)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1 -6)알킬OC(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬OC(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬OC(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, 헤테로아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, (C1 -4)알킬C(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬C(=O)NH, 아릴C(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬C(=O)NH, 헤테로아릴C(=O)NH 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬C(=O)NH 기이고;
Ar이 할로겐, (C1 -4)알콕시, 히드록시 또는 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 여기에 U와 X1이 서로 오르토- 또는 메타-위치로 존재하고;
U가 결합, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, 시클로프로프-1,2-일렌, (C1 -3)알킬렌옥시, (C1 -3)알킬렌아미노, (C1 -8)알킬렌 또는 NRe (여기서, Re는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)시클로알킬임)이고;
V1이 수소이고 V2가 히드록시이거나, 또는
V1 및 V2가 함께 옥소이고;
W가 CH=CH, 시클로프로프-1,2-일렌, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 또는 CRfRfCRfRf (여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 수소, 불소 또는 (C1 -4)알킬임)이고;
X가 임의로 치환된 (C1 -4)알카닐릴리덴, (C1 -4)알킬렌, (C3 -8)시클로알킬렌, 피페리딘-디일, 피롤리딘-디일, 벤조티아졸-4,6-디일, 벤족사졸-4,6-디일, 1H-벤조트리아졸-4,6-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6,8-디일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4,6-디일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4,6-디일, 1H-인돌-5,7-디일, 1H-인돌-4,6-디일, 1H-벤즈이미다졸-4,6-디일 또는 1H-인다졸-1,6-디일기, 또는 임의로 치환된 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 여기에 Y와 C(=O)NR2가 서로 메타-위치로 존재하고;
X1이 CRgRg (여기서, 각각의 Rg는 독립적으로 수소, 불소, 또는 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C3 -8)시클로알킬 또는 (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬기임)이고;
Y가 결합, O, S(=O)2, S(=O)2NRh, N(Rh)S(=O)2, NRh, C(Rh)OH, C(=O)NRh, N(Rh)C(=O), C(=O)N(Rh)O 또는 ON(Rh)C(=O) (여기서, Rh는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)시클로알킬임)이고;
Z가 O, CH2, CF2, CHF, 시클로프로프-1,2-일렌 또는 결합이고;
마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수가 14, 15, 16 또는 17개인 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소 원자 때문에, 화합물들은 순수한 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들어 라세미 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 순수한 광학 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 그의 모든 혼합물은 본 발명의 일부이다.
할로겐은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
알킬, 알콕시 또는 시클로알킬 기 또는 잔기 상의 임의의 치환기는 예를 들어, 히드록시, 히드록시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕 시(C1-4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)-알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬술포닐, 시아노, 옥소 및 (C3 -8)시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기일 수 있다.
크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일, 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]옥세핀-5-일, 벤조티아졸-4,6-디일, 벤족사졸-4,6-디일, 1H-벤조트리아졸-4,6-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6,8-디일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4,6-디일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4,6-디일, 1H-인돌-5,7-디일, 1H-인돌-4,6-디일, 1H-벤즈이미다졸-4,6-디일, 1H-인다졸-1,6-디일, 비-방향족 헤테로시클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 또는 잔기 상의 임의의 치환기는 예를 들어, 히드록시, 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, 임의로 치환된 (C1 -6)알콕시, S(=O)2(C1-4)알킬, (C3-8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, 시아노, 니트 로, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아릴, 헤테로아릴 및 임의로 치환된 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개의 기이다.
임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴기는 또한, 임의의 치환기로서, 예를 들어, 벤질옥시, 페녹시, S(=O)2NH2, N(H)S(=O)2(C1 -6)알킬, N[(C1 -6)알킬]S(=O)2(C1 -6)알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디옥사-시클로펜트-1-일, 카르복시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알킬카르바모일, (C1 -4)알킬술포닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알킬카르보닐, 히드록시(C1-4)알킬 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기를 보유할 수 있다.
알카닐릴리덴, 알킬렌, 시클로알킬렌, 피페리딘-디일 또는 피롤리딘-디일 기 또는 잔기 상의 임의의 치환기는 예를 들어, 히드록시, 히드록시(C1-4)알킬, (C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬술파닐, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬술포닐, 시아노, 옥소, 카르복시, 카르바모일 및 (C3 -8)시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 기일 수 있다.
아미노기 상의 임의의 치환기는 예를 들어, (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시카르보닐, 아릴(C1-4)알콕시카르보닐 및 헤테로아릴(C1-4)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기일 수 있다.
카르바모일 상의 임의의 치환기는 예를 들어, (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기일 수 있다.
아릴 (및 아릴렌의 아릴 잔기)은 예를 들어 나프틸, 또는 바람직하게는 페닐이다.
헤테로아릴 (및 헤테로아릴렌의 헤테로아릴 잔기)은 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 방향족 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 또는 바람직하게는 피리딜이다.
비-방향족 헤테로시클릴은 예를 들어, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자인 비-방향족 5- 또는 6-원 고리, 예컨대 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐 또는 피페리딜이다.
하나 초과의 탄소 원자를 갖는 임의의 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지형이다.
달리 정의되지 않는다면, 탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 예를 들어, 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은
(1) Ra가 수소이고;
(2) k가 0이고;
(3) R2가 수소이고;
(4) R3이 수소이고;
(5) W가 CH2CH2, CH=CH 또는 펜-1,2-일렌이고;
(6) Y가 O 또는 NH이고;
(7) Z가 결합이고;
(8) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수가 15 또는 16개이고;
(9) V1이 수소이고, V2가 히드록시이고;
(10) X1이 CH2이고;
(11) Ar이 할로겐으로 치환 또는 바람직하게는 비치환된 펜-1,2-일렌 또는 바람직하게는 펜-1,3-일렌 고리이고;
(12) U가 O, CH2 또는 CH2O이고;
(13) Rb가, 아릴 및 헤테로아릴기, 바람직하게는 페닐, 피리딜 및 이속사졸기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1개의 치환기에 의해 치환된 (C3 -8)시클로알킬, 바람직하게는 시클로프로필기 (여기서, 상기 아릴 또는 헤테로아릴기는 비치환되거나 또는 (C1 -8)알킬 및 히드록시(C1-8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 바람직하게는 1개의 치환기에 의해 치환됨)이고;
(14) X가 임의로 치환된 아르-1,3-일렌 또는 헤테로아르-2,4-일렌 고리, 바람직하게는 일치환된 펜-1,3-일렌 또는 피리드-2,4-일렌 고리 (여기서, 치환기는 할로겐, (C1 -8)알킬, (C1 -8)알콕시, N(H)S(=O)2(C1 -6)알킬, N[(C1 -6)알킬]S(=O)2(C1 -6)알킬, 2-옥소-피롤리딘-1-일, 2,5-디옥사-시클로펜트-1-일, 헤테로아릴, (C1 -4)알콕시(C1-4)알킬, 옥소에 의해 일치환된 (C1 -8)알킬, 옥소에 의해 일치환된 (C1 -8)알콕시, 및 (C1 -4)알킬로부터 독립적으로 선택된 2개의 기에 의해 치환된 카르바모일로 이루어진 군으로부터 선택됨)인 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
바람직한 실시양태 (1) 내지 (14)는 독립적으로, 통칭하여 또는 임의의 조합 또는 하위조합으로 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 하기 실시예에 언급된 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물들 중 하나 이상에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) 촉매, 예를 들어 루테늄, 텅스텐 또는 몰리브덴 착물의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 복분해(metathesis)하여 고리화한 다음, 임의로는 생성된 탄소-탄소-이중 결합을 환원 또는 관능화시키는 단계:
Figure 112008046533441-PCT00002
(식 중, R1, R2, R3, Ar, U, V1, V2, X, X1, Y 및 Z는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음), 또는
b) 하기 화학식 III의 화합물을 분자내 고리화시키는 단계:
Figure 112008046533441-PCT00003
(식 중, R1, R2, R3, Ar, U, V1, V2, W, X, X1, Y 및 Z는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, G1은 이탈기이고, G2는 수소 또는 보호기임)를 포함하고, 각각의 경우, 임의로는 생성된 화합물의 환원, 산화 또는 관능화 및/또는 임의로 존재하는 보호기의 제거 단계를 수행하며,
이렇게 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상적 방법에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 수행할 수 있다.
반응 혼합물의 후처리 및 이렇게 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조할 수 있으며, 그 반대도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한, 다른 통상적 방법에 의해, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있으며, 그러한 방법은 본 발명의 추가의 측면이다.
화학식 II 및 III의 출발 물질은 공지되어 있거나, 또는 공지된 화합물로부터 출발하여 통상적 절차에 따라, 예를 들어 실시예에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, "본 발명의 작용제"라고 지칭됨)은 시험관 내 및 동물에서 시험한 경우에 유용한 약리학적 특성을 나타내며, 따라서 약제로서 유용하다.
본 발명의 작용제는 아스파르틱 프로테아제의 억제제이며, 상기 효소에 의한 과정에 관련한 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 베타-세크레타제를 억제하며, 따라서, 베타-아밀로이드의 생성, 및 올리고머 및 원섬유로의 후속적 응집을 억제한다.
시험 1: 인간 BACE 의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE (세포외 영역, 바큘로바이러스에서 발현 되고 표준 방법을 사용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제(fluorophore-quencher) 쌍을 함유하는 합성 형광-소광된 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서 BACE-활성의 억제율 ％로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE -2의 억제
0.1 내지 10 nM 농도의 재조합 BACE-2 (세포외 영역, 바큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 사용하여 정제됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 10 내지 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. APP 서열로부터 유도되고 적합한 형광발색단-소광제 쌍을 함유하는 합성 펩티드 기질을 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 적합한 여기/방출 파장에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서 BACE-2-활성의 억제율 ％로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (바큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현되고, 표준 방법을 사용하여 정제되고 나트륨 포르메이트 완충액 (pH 3.7)에서의 인큐베이션에 의해 활성화됨)를 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 3.0 내지 5.0 범위 내의 적합한 pH의 나트륨 포르메이트 또는 나트륨 아세테이트 완충액 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 1 내지 5 μM의 최종 농도로 첨가하고, 형광의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 1분 간격으로 5 내지 30분 동안 325 nm의 여기 및 400 nm의 방출에서 기록하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서 카텝신 D-활성의 억제율 ％로부터 IC50 값을 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
중국 햄스터 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 세포를 96-웰 마이크로티터 플레이트에 웰 당 8000개 세포의 밀도로 플레이팅하고, 10％ FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 세포에 다양한 농도로 첨가하고, 세포를 시험 화합물의 존재 하에 24시간 동안 배양하였다. 상등액을 수집하고, 샌드위치 ELISA를 사용하여 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 측정하였다. 시험 화합물의 농도의 함수로서 아밀로이드 펩티드 방출의 억제율 ％로부터 화합물의 효능을 계산하였다.
상기 제시된 시험들 중 적어도 하나에서, 본 발명의 작용제는 50 μM 미만의 농도에서 활성을 나타냈다.
구체적으로, 실시예 5에 기재된 본 발명의 작용제는 시험 1에서 0.25 μM의 IC50 값을 나타냈다.
따라서, 본 발명의 작용제는 예를 들어, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경계 및 혈관 장애, 예컨대 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환, 다운 증후군, 기억력 및 인지 장애, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌 염증, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증, 또는 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
몇몇 본 발명의 작용제는 또한, 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크레타제의 유사한 동족체인 BACE2 (베타-부위 APP-절단 효소 2) 또는 카텝신 D를 억제한다. BACE2 및 CathD 발현과 종양 세포의 보다 큰 종양형성 및 전이 가능성의 상관관계로 인해, 이러한 억제제는 종양 세포와 연관된 전이 과정을 억제하는데 유용하다.
상기 언급된 적응증에 대해, 적절한 투여량은 물론, 예를 들어 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료될 증상의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 통상적으로, 동물에서 만족스러운 결과는 동물의 체중 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 일일 투여량으로 얻어지는 것으로 제시되어 있다. 보다 큰 포유동물, 예를 들어 인간의 경우, 제시된 일일 투여량은 편리하게 투여되는, 예를 들어 1일 4회 이하의 분할 투여량 또는 서방형으로의 본 발명의 작용제 약 10 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg이다.
본 발명의 작용제는 임의의 통상적인 경로로, 특히 예를 들어 정제 또는 캡슐제 형태로 경장으로, 바람직하게는 경구로, 또는 예를 들어 주사용 용액제 또는 현탁액제 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한, 예를 들어 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경계 또는 혈관 장애의 치료용 약제로서 유용한 본 발명의 작용제를 제공한다.
본 발명은 추가로, 본 발명의 작용제를 1종 이상의 제약 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적 방식으로 제조될 수 있다. 단위 투여 형태는 예를 들어, 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg의 본 발명의 작용제를 함유한다.
본 발명의 작용제는 단독으로, 또는 상기 언급된 증상의 치료에 효과적인 다른 제약과 조합하여 투여될 수 있다.
제약 조합물은 단위 투여 형태일 수 있으며, 각 단위 투여는 소정량의 2종의 성분을 적합한 제약 담체 또는 희석제와 혼합하여 포함할 것이다. 별법으로, 조합물은 2종의 성분을 개별적으로 함유하는 패키지 형태, 예를 들어 개별적으로 배열된 2종의 활성제의 동시 또는 개별 투여에 적합한 팩 또는 디스펜서-장치일 수 있다.
또한, 본 발명은 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경계 또는 혈관 장애의 치료용 약제 제조를 위한 본 발명의 작용제의 용도를 제공한다.
이외의 추가의 측면에서, 본 발명은 치료적 유효량의 본 발명의 작용제를 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경계 또는 혈관 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 임의의 신경계 또는 혈관 장애의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하지만 이를 제한하는 것은 아니다.
약어
AcOH 아세트산
aq 수성
9-BBN 9-보라비시클로[3.3.1]노난
BF3·Et2O 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테레이트
BINAP (±)-1,1-비나프트-2,2-디일-비스(디페닐포스핀)
CbzCl 벤질 클로로포르메이트
DCM 디클로로메탄
데스-마틴 시약 1,1,1-트리스(아세톡시)-1,1-디히드로-1,2-벤즈디옥솔-
3(1H)-온
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
EDC·HCl 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드
히드로클로라이드
eq 당량(들)
ES 전기분무
EtMgBr 에틸 마그네슘 브로마이드
Et3N 트리에틸아민
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
제II 그룹스 촉매 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]
디클로로(페닐메틸렌)(트리페닐포스핀)-루테늄
h 시간(들)
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-
테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
LiOH·H2O 수산화리튬 수화물
MeCN 아세토니트릴
MeI 요오도메탄
MeMgCl 메틸 마그네슘 클로라이드
MeOH 메탄올
min 분(들)
m.p. 융점
MS 질량 분광법
NH3 14 N 수성 암모니아
NMR 핵 자기 공명 분광법
Pd/C 목탄 상의 팔라듐
Pd(OAc)2 팔라듐(II) 아세테이트
Rf 체류 인자 (박층 크로마토그래피)
rt 실온
sec 초(들)
SK-CC02-A 2-(디메틸아미노)페로센-1-일-팔라듐(II)클로라이드
디노르보닐포스핀 착물
SnCl2·2H2O 염화주석 수화물
TBAI 테트라부틸암모늄 요오다이드
TBME tert-부틸 메틸 에테르
THF 테트라히드로푸란
실시예 1: (S)-19-아세틸-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-에틸}-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
a) [3-아세틸-5-((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3- 이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필카르바모일)-페닐]-알릴-카르밤산 벤질 에스테르
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록(building block) C7) 500 mg (795 μmol)을 디옥산 중의 4 N HCl 4 ml 중에 용해시키고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 농축시키고, 톨루엔과 함께 공-증발시켰다. 잔류물을 DCM (5 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 DCM (10 ml) 중 HOBt (183 mg, 1.19 mmol, 1.5 당량), EDC·HCl (234 mg, 1.19 mmol, 1.5 당량), Et3N (445 μl, 3.18 mmol, 4 당량) 및 3-아세틸-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A5)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후에 H2O 중의 1 N HCl을 사용하여 켄칭하였다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석하고, 유기 층을 분리하고, 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 3:7 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 864 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실(Nucleosil) C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 7.12분.
b) (Z)-(S)-19-아세틸-4-((R)-2-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-1-히드록시-에틸)-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[ 15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르
제II 그룹스 촉매 (24.3 mg, 28.6 μmol, 0.05 당량)를 아르곤 하에서 무수 DCM 중에 용해시키고, 상기 용액을 5분 동안 환류하였다. [3-아세틸-5-((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필카르바모일)-페닐]-알릴-카르밤산 벤질 에스테르 (495 mg, 573 μmol, 1 당량)를 DCM (8 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 시린지에 의해 3분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 환류한 후에 실온으로 냉각시켰다. 목탄 (2 g)을 첨가하고, 상기 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 여과하고, 여과물을 농축시켰다. 잔류물을 2:3 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 836 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 6.79분.
c) (S)-19-아세틸-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-에틸}-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
(Z)-(S)-19-아세틸-4-((R)-2-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-1-히드록시-에틸)-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[1 5.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (402 mg, 481 μmol, 1 당량)를 THF (6 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 EtOH (30 ml) 중 Pd/C (58.3 mg, 5％)의 현탁액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 1 대기압의 수소 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축시키고, 잔류물을 MeOH 중에 용해시키고, 생성물이 침전될 때까지 디에틸 에테르를 첨가하였다.
MS (ES+): 570 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.09분.
Figure 112008046533441-PCT00004
실시예 2: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-에틸}-19-(2-옥소- 프로폭시 )-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A2)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 601 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.33분.
Figure 112008046533441-PCT00005
실시예 3: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19- 옥사졸 -2-일-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A3)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 595 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.16분.
Figure 112008046533441-PCT00006
실시예 4: (S)-4-{(R)-2-[3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19- 카르복실산 디메틸아미드
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 5-알릴옥시-N,N-디메틸-이소프탈람산 (빌딩 블록 A4)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00007
실시예 5: (S)-18-아세틸-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-에틸}-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산 (빌딩 블록 A6)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 555 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.59분.
Figure 112008046533441-PCT00008
실시예 6: (S)-18-아세틸-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클 로프로필아미노]-에틸}-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-아세틸-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A5)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 554 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.33분.
Figure 112008046533441-PCT00009
실시예 7: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-18- 메톡시메틸 -3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 - 1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A1)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 557 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.08분.
Figure 112008046533441-PCT00010
실시예 8: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 572 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 3.91분.
Figure 112008046533441-PCT00011
실시예 9: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19- 메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 히드로클로라이드 (빌딩 블록 A8)로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00012
실시예 10: (S)-19-아세틸-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클 로프로필아미노]-에틸}-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산 (빌딩 블록 A6)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 571 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.43분.
Figure 112008046533441-PCT00013
실시예 11: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 2-알릴-아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A1)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 573 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.02분.
Figure 112008046533441-PCT00014
실시예 12: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-18- 메톡시메틸 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 556 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.39분.
Figure 112008046533441-PCT00015
실시예 13: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필 아 미노]-에틸}-18-(2-옥소- 프로폭시 )-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A2)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 585 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.67분.
Figure 112008046533441-PCT00016
실시예 14: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-18- 옥사졸 -2-일-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A3)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수 득하였다.
MS (ES+): 579 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.54분.
Figure 112008046533441-PCT00017
실시예 15: (S)-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 586 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.18분.
Figure 112008046533441-PCT00018
실시예 16: (S)-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A1)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 587 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 3.53분.
Figure 112008046533441-PCT00019
실시예 17: (S)-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-19-(2-옥소- 프로폭시 )-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A2)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00020
실시예 18: (S)-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-19- 옥사졸 -2-일-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A3)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00021
실시예 19: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노 ]-1-히드록시-에틸}-18-(2-옥소- 프로폭시 )-15-옥사-3- 아자 - 트리시클로 [14.3.1.1 * 6, 10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A2)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00022
실시예 20: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-18- 옥사졸 -2-일-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 3-(알릴-벤질-옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A3)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00023
실시예 21: 프로판-1-술폰산 ((S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페 닐)- 시클로프로필아미노 ]-에틸}-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19-일)- 메틸 -아미드
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-[메틸-(프로판-1-술포닐)-아미노]-벤조산 (빌딩 블록 A13)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 663 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.43분.
Figure 112008046533441-PCT00024
실시예 22: (S)-19-아세틸-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아 미 노]-1-히드록시-에틸}-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산 (빌딩 블록 A6)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 585 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.75분.
Figure 112008046533441-PCT00025
실시예 23: 프로판-1-술폰산 ((S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페 닐)- 시클로프로필아미노 ]-에틸}-2-옥소-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -19-일)- 메틸 -아미드
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-알릴옥시-5-[메톡시-(프로판-1-술포닐)-아미노]-벤조산 알릴 에스테르 (빌딩 블록 A9)로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표 제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 663 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.66분.
Figure 112008046533441-PCT00026
실시예 24: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-19- 메틸 -11,16- 디옥사 -3,18- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
a) 2-[4-(3-{(2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-3-히드록시-부틸}-페녹시)-부톡시]-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르
[(1S,2R)-3-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-(3-히드록시-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C16) 및 2-(4-메탄술포닐옥시-부톡시)-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 E1)로부터 출발하여 실시예 43 (단계 a)에 기재된 방법에 따라 생성물을 제조하였다.
Rf: DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 90/9/1): 0.24.
HPLC (조르박스(Zorbax) SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 50-100％ MeCN (3.25분 ), 100％ MeCN (0.75분)): 2.775분.
MS (ES+): 691 = [M+H]+.
b) (S)-4-{(R)-2-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-1-히드록시-에틸}-19-메틸-11,16-디옥사-3,18-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
2-[4-(3-{(2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-3-히드록시-부틸}-페녹시)-부톡시]-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르 용액 60 mg (0.0868 mmol)을 1 N 수성 수산화나트륨 0.17 ml로 처리하고 18시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산 0.17 ml를 사용하여 상기 혼합물을 산성화시킨 다음 증발시켰다. 잔류물을 디옥산 중의 4 N 염산 3 ml에 녹이고, 2시간 동안 교반한 다음 증발시켰다. 생성물을 DCM 20 ml에 녹였다. +4℃에서의 상기 교반 혼합물에 HOBt 22.3 mg (0.13 mmol), EDC 25 mg (1.5 mmol) 및 N-메틸모르폴린 0.048 ml를 연속적으로 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 서서히 가온하고 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고, 유기 상을 5％ 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, DCM 및 MeOH/25％ 수성 NH3 2-10％의 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래프하였다. 표제 화합물을 무색 수지로서 수득하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 90/9/1): 0.35.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.264분.
MS (ES+): 559 = [M+H]+.
실시예 25: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-에틸}-2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-19- 카르복실산 디메틸아미드
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-N,N-디메틸-이소프탈람산 (빌딩 블록 A15)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 599 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.82분.
Figure 112008046533441-PCT00027
실시예 26: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19- 메톡시 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 - 1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시-벤조산 (빌딩 블록 A14)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 558 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.09분.
Figure 112008046533441-PCT00028
실시예 27: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19-(2-옥소- 프로폭시 )-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A12)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 600 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.07분.
Figure 112008046533441-PCT00029
실시예 28: (S)-19-아세틸-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 3-아세틸-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A5)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 584 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.38분.
Figure 112008046533441-PCT00030
실시예 29: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-18- 메톡시메틸 -11,15- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-벤질옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 및 3-(3-메탄술포닐옥시-프로폭시)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 E3)로부터 출발하여 실시예 50에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 559 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.37분.
Figure 112008046533441-PCT00031
실시예 30: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19- 메톡시메틸 -11,16- 디옥사 -3,18- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 2-알릴옥시-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A11)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 574 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.17분.
실시예 31: (S)-4-((R)-2-{1-[5-(2,2-디메틸-프로필)- 이속사졸 -3-일]- 시클로 프로필아미노]-에틸}-1-히드록시-에틸)-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-{1-[5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-일]-시클로프로필}-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C19) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 591 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.85분.
Figure 112008046533441-PCT00032
실시예 32: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로 프로필아미노]-에틸}-18- 메톡시메틸 -3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C12) 및 2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A1)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 558 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.27분.
Figure 112008046533441-PCT00033
실시예 33: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로 프로필아미노]-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C11) 및 2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A1)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 574 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.14분.
Figure 112008046533441-PCT00034
실시예 34: (S)-18-아세틸-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프 로필아미노]-1-히드록시-에틸}-3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리드-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 3-아세틸-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A5)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 569 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.32분.
Figure 112008046533441-PCT00035
실시예 35: (S)-4-[(R)-1-히드록시-2-(2- 페닐 - 시클로프로필아미노 )-에틸]-19-메톡시메틸-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-(2-페닐-시클로프로필)-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C20) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 2개의 에피머(epimer)의 혼합물로서 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00036
실시예 36: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-프로필- 이속사졸 -5-일)- 시클로프 로필아미노]-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부 틸]-{1-[5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-일]-시클로프로필}-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C19) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 563 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.27분.
실시예 37: (S)-19-아세틸-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프 로필아미노]-1-히드록시-에틸}-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C18) 및 3-아세틸-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 (빌딩 블록 A5)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 585 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.10분.
Figure 112008046533441-PCT00037
실시예 38: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-19- 메톡시 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C18) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시-벤조산 (빌딩 블록 A14)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 573 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.97분.
Figure 112008046533441-PCT00038
실시예 39: (E)-(S)-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-9- 플루오로 -19- 메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3. 1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헵타엔 -2-온
a) [(R)-2-((E)-(S)-16-아세틸-9-플루오로-19-메틸-2-옥소-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-4-일)-2-히드록시-에틸]-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(2-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C10) 및 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A17)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로 (단계 a 및 b)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00039
b) (E)-(S)-4-{(R)-2-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-히드록시-에틸}-9-플루오로-19-메틸-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온
DCM 2 ml 중 [(R)-2-((E)-(S)-16-아세틸-9-플루오로-19-메틸-2-옥소-11-옥사 -3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-4-일)-2-히드록시-에틸]-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (35 mg, 0.047 mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란 (137 μl, 0.935 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분 동안 교반하였다. MeOH 1 ml를 첨가하여 과잉의 요오도트리메틸실란을 제거하고, 반응 혼합물을 물 10 ml로 희석하고, 14 N 수성 암모니아 2 ml를 첨가하여 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 EtOH 1 ml 중에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 (100 μl, 0.2 mmol)을 첨가하고 상기 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. 110분 동안 60℃에서 가열한 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 0.5 M 염산 500 μl를 첨가하였다. 유기 용매를 분리하고, 1 M 탄산수소칼륨 1 ml를 첨가하여 수용액을 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시키고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 = 95/4.5/0.5)로 정제하여 생성물을 무색 고체로서 제공하였다.
HPLC (워터스 선파이어(Waters SunFire) C18, 5 μm, 4.6x150 mm, 30-100％ MeCN (3분), 100％ MeCN (2.0분), 1.5 ml/분) 체류 시간: 1.70분.
Figure 112008046533441-PCT00040
실시예 40: (E)-(S)-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]- 1-히드록시-에틸}-9- 플루오로 -2-옥소-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ] 도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19- 헵타엔 -19- 카르복실산 디메틸아미드
a) (E)-(S)-4-((R)-2-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-1-히드록시-에틸)-19-디메틸카르바모일-9-플루오로-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(2-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C10) 및 5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-N,N-디메틸-이소프탈람산 (빌딩 블록 A15)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로 (단계 a 및 b)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00041
b) (E)-(S)-4-{(R)-2-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-히드록시-에틸}-9-플루오로-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-19-카르복실산 디메틸아미드
DCM 4 ml 중 (E)-(S)-4-((R)-2-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시 클로프로필]-아미노}-1-히드록시-에틸)-19-디메틸카르바모일-9-플루오로-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (67 mg, 0.075 mmol)의 용액에 요오도트리메틸실란 (220 μl, 1.5 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 25분 후, 추가의 요오도트리메틸실란 (33 μl, 0.0225 mmol)을 첨가하고 20분 동안 교반을 계속하였다. MeOH 1 ml를 첨가하여 과잉의 요오도트리메틸실란을 제거하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 MeOH 1.8 ml 중에 용해시키고, 분취용 HPLC (엑스테라(XTerra) RP18, 5 μm, 19x150 mm, 10-100％ MeCN (20분), 20 ml/분)로 정제하여 생성물을 회백색 수지로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00042
실시예 41: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-18- 메톡시 -3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C5) 및 2-알릴아미노-6-메톡시-이소니코틴산 (빌딩 블록 A18)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득할 수 있었다.
Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0.29.
HPLC (워터스 선파이어 C18, 5 μm, 4.6x150 mm, 30-100％ MeCN (3분), 100％ MeCN (2.0분), 1.5 ml/분) 체류 시간: 2.48분.
Figure 112008046533441-PCT00043
실시예 42: (S)-4-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-19- 메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
a) (S)-16-아세틸-4-{(R)-2-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-히드록시-에틸}-19-메틸-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C6) 및 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A17)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0.25.
MS (LC/MS, ES+): 598.7 = [M+H]+.
HPLC (워터스 선파이어 C18, 3.5 μm, 4.6x50 mm + 예비-컬럼 3.5 μm, 4.6x20 mm, 5-95％ MeCN (7.5분), 100％ MeCN (2.5분), 1.5 ml/분) 체류 시간: 3.61분.
b) (S)-4-{(R)-2-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-히드록시-에틸}-19-메틸-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
EtOH 1.5 ml 중 (S)-16-아세틸-4-{(R)-2-[1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아미노]-1-히드록시-에틸}-19-메틸-11-옥사-3,16,18-트리아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온 (25 mg, 0.042 mmol)의 용액에 0℃에서 2 N 수성 수산화나트륨 (84 μl, 0.17 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 60℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고 0.5 M 수성 염산 340 μl를 첨가하였다. 유기 용매를 증발시키고, 1 M 수성 탄산수소칼륨 1 ml를 첨가하여 수용액을 염기성화시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 95/5)로 정제하여 생성물을 무색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00044
실시예 43: 13,14- 벤조 -(S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시 클로프로필아미노]-에틸}-19- 메틸 -11,16- 디옥사 -3,18- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
a) 2-{2-[3-((2S,3R)-4-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-부틸)-페녹시메틸]-벤질옥시}-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르
DMF (10 ml) 중 2-(2-메탄술포닐옥시메틸-벤질옥시)-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 E2) 1 g (2.72 mmol), [(2R,3S)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-4-(3-히드록시-페닐)-부틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C17) 1.62 g (2.72 mmol), 테트라부틸암모늄 요오다이드 0.5 g (1.368 mmol), 탄산세슘 0.44 g (1.368 mmol) 및 탄산칼륨 0.56 g (4.10 mmol)의 현탁액을 6시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (헥산/EtOAc 6:1, 4:1, 2:1)하여 황색 수지를 수득하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 1:2): 0.3.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 70-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 3.862분.
MS (ES+): 858 = [M+H]+.
b) 13,14-벤조-[(R)-2-히드록시-2-((S)-19-메틸-2-옥소-11,16-디옥사-3,18-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-4-일)-에틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르
2-{2-[3-((2S,3R)-4-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-히드록시-부틸)-페녹시메틸]-벤질옥시}-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르 1.35 g (1.57 mmol)을 MeOH 10 ml 및 1 N 수성 수산화나트륨 4 ml 중에 용해시키고 18시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산 5 ml를 사용하여 상기 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 중의 4 N 염산 10 ml에 녹이고, 2시간 동안 교반하고, 용매를 25℃에서 감압 하에 증발시켰다. N-메틸모르폴린 1.05 ml를 함유하는 DCM 100 ml 중에 잔여 생성물을 용해시키고, DCM 10 ml 중 HATU 1.2 g (3.15 mmol)의 교반 용액에 시린지 펌프를 사용하여 3시간에 걸쳐서 첨가하였다. 1시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 혼합물을 5％ 수성 시트르산, 물, 5％ 수성 중탄산나트륨 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (헥산/EtOAc 5:1, 3:1, 2:1, 1:1, 1:2)하여 무색 수지를 수득하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 1:1): 0.38.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 50-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 3.369분.
MS (ES+): 726 = [M+H]+.
c) 13,14-벤조-(S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-에틸}-19-메틸-11,16-디옥사-3,18-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
13,14-벤조-[(R)-2-히드록시-2-((S)-19-메틸-2-옥소-11,16-디옥사-3,18-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-4-일)-에틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (279 mg, 0.384 mmol)를 Pt/C (엥겔하드(Engelhard) 4709) 40 mg 및 Pd/C (엥겔하드 4505) 40 mg의 존재 하에 THF 중에서 8시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 여과하고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (EtOAc/헥산 3:1, 1:1 및 2:1)하여 수지를 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 2:1): 0.28.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.809분.
MS (ES+): 592 = [M+H]+.
실시예 44: (S)-19-[1,3] 디옥솔란 -2-일-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-에틸}-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A21)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3, 90/9/1): 0.43.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.509분.
MS (ES+): 600 = [M+H]+.
실시예 45: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19-티아졸-2-일-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(20),6,8,10(22),17(21),18-헥사엔-2-온
a) (Z)-(S)-4-((R)-2-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-1-히드록시-에틸)-2-옥소-19-티아졸-2-일-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-티아졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A20)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로 (단계 a 내지 b)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc 1:1): 0.37.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 70-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.454분.
MS (ES+): 877 = [M+H]+.
b) (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-에틸}-19-티아졸-2-일-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),17(21),18-헥사엔-2-온
(Z)-(S)-4-((R)-2-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-1-히드록시-에틸)-2-옥소-19-티아졸-2-일-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(20),6,8,10(22),13,17(21),18-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (163 mg, 0.187 mmol)를 Pd/C (엥겔하드 4505) 56 mg의 존재 하에 THF 중에서 5시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 고유량으로 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 6 N 수성 염산에 녹이고 3시간 동안 60℃에서 가열하였다. 상기 혼 합물을 물로 희석하고, 헥산으로 세척하고, 고체 탄산나트륨을 사용하여 염기성화시키고, THF로 추출하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 9/2/0.2)한 후에 생성물을 무색 수지로서 수득하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3, 90/9/1): 0.23.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 40-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 1.893분.
MS (ES+): 611 = [M+H]+.
실시예 46: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 (빌딩 블록 A19)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3, 90/9/1): 0.20.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 40-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 0.914분.
MS (ES+): 611 = [M+H]+.
실시예 47: (S)-8- 플루오로 -4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시 클로프로필아미노]-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
{(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-5-플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C14) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.579분.
Figure 112008046533441-PCT00045
실시예 48: (S)-18- 클로로 -4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로프로필 -아미노]-에틸}-3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(20),6,8,10(21),16,18- 헥사엔 -2-온
a) [(R)-2-((E)-(S)-15-아세틸-18-클로로-2-옥소-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]-헤니코사-1(20),6,8,10(21),12,16,18-헵타엔-4-일)-2-히드록시-에틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르
[(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C12) 및 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 (빌딩 블록 A16)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로 (단계 a 내지 b)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc 1:2): 0.55.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 40-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.383분.
MS (ES+): 722, 724 = [M+H]+.
b) (S)-18-클로로-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-에틸}-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]헤니코사-1(20),6,8,10(21),16,18-헥사엔-2-온
EtOH 5 ml 중 [(R)-2-((E)-(S)-15-아세틸-18-클로로-2-옥소-3,15,17-트리아자-트리시클로[14.3.1.1*6,10*]헤니코사-1(20),6,8,10(21),12,16,18-헵타엔-4-일)-2-히드록시-에틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에 스테르 413 mg (0.572 mmol)의 용액을 5％ Pt/C (엥겔하드 4709) 80 mg의 존재 하에 5시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 고유량으로 여과하고, 증발시켰다. 보호기의 탈보호를 완료하기 위해서, 잔류물을 6 N 수성 염산에 녹이고 2시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 헥산으로 2회 세척하였다. 고체 탄산나트륨을 사용하여 수성 층을 염기성화시키고, THF로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM 및 9:1의 MeOH/25％ 수성 NH3 2-10％의 구배)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 90/9/1): 0.29.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 40-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 1.966분.
MS (ES+): 548, 550 = [M+H]+.
실시예 49: (S)-19- 클로로 -4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미노 ]-에틸}-11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C11) 및 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 (빌딩 블록 A16)으로 부터 출발하여 실시예 48에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 90/9/1): 0.36.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 40-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 1.273분.
MS (ES+): 564, 566 = [M+H]+.
실시예 50: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19- 메틸 -11,16- 디옥사 -3,18- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
a) {(1S,2R)-1-(3-벤질옥시-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
(S)-3-(3-벤질옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 C1) 및 1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D1)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로 (단계 a 내지 d)에 의해 생성물을 수득하였다.
MS (ES+): 545 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 5.35분.
b) [(2R,3S)-4-(3-벤질옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{(1S,2R)-1-(3-벤질옥시-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.60 g, 2.94 mmol, 1 당량)를 THF 20 ml 중에 용해시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민 (1.06 ml, 5.87 mmol, 2 당량) 및 디-tert-부틸 디카르보네이트 (838 mg, 3.82 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 60℃에서 65시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 시트르산 (물 중의 10％) 10 ml 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 3/7)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 645 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 7.60분.
c) [(2R,3S)-4-(3-히드록시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(2R,3S)-4-(3-벤질옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (925 mg, 1.49 mmol, 1 당량)를 EtOH 60 ml 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 EtOH 5 ml 중의 Pd/C (181 mg)에 첨가하였다. 분위기를 수소로 교체하고, 반응물을 2시간 동안 교 반하였다. 상기 혼합물을 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 7/3)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 529 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 6.21분.
d) 2-{4-[3((2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-{tert-부톡시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-3-히드록시-부틸)-페녹시]-부톡시}-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르
[(2R,3S)-4-(3-히드록시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (400 mg, 721 μmol, 1 당량) 및 2-(4-메탄술포닐옥시-부톡시)-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르 (229 mg, 721 μmol, 1 당량) (빌딩 블록 E1)를 DMF 4 ml 중에 용해시켰다. 탄산세슘 (470 mg, 1.44 mmol, 2 당량) 및 TBAI (53 mg, 144 μmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 3/7)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 776 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 65-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 6.61분.
e) (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-에틸}-19-메틸-11,16-디옥사-3,18-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
2-{4-[3((2S,3R)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-4-{tert-부톡시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-3-히드록시-부틸)-페녹시]-부톡시}-6-메틸-이소니코틴산 메틸 에스테르 (260 mg, 335 μmol, 1 당량)를 1 N 수성 수산화나트륨 0.67 ml 및 MeOH 3 ml 중에 용해시키고, 150분 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 디옥산 중의 4 N 염산 8 ml로 희석하였다. 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 농축시켰다. 수득한 백색 고체를 DCM (50 ml), N-메틸모르폴린 (209 μl, 1.90 mmol, 5.67 당량) 및 Et3N (210 μl, 1.50 mmol, 4.47 당량) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 DCM 150 ml 중 HOBt (206 mg, 1.51 mmol, 4.5 당량) 및 EDC·HCl (295 mg, 1.51 mmol, 4.5 당량)에 6시간 동안 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 12시간 동안 교반한 후에 시트르산 (물 중의 10％)으로 희석한 다음 수성 중탄산나트륨 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH/NH3 480/20/1)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 544 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.68분.
Figure 112008046533441-PCT00046
실시예 51: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아 미노]-에틸}-19-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
((1S,2R)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C7) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 (빌딩 블록 A22)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 2.68분.
Figure 112008046533441-PCT00047
실시예 52: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-18- 메틸 -3,15,17- 트리아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리드-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 2-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-6-메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A23)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 10-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 2.90분.
Figure 112008046533441-PCT00048
실시예 53: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-19- 메틸 -11-옥사-3,16,18- 트리아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C18) 및 2-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-6-메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A23)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합 물을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 0-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 3.09분.
Figure 112008046533441-PCT00049
실시예 54: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로 프로필아미노]-에틸}-18- 메톡시메틸 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C12) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 0-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 3.45분.
Figure 112008046533441-PCT00050
실시예 55: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-18- 메톡시메틸 -3,15- 디아자 - 트리시클로[14.3.1.1 * 6,10 * ]헤니코사 -1(19),6,8,10(21),16(20),17- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리드-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C8) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 2.69분.
Figure 112008046533441-PCT00051
실시예 56: (S)-4-{(R)-1-히드록시-2-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로 프로필아미노]-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C11) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 2.04분.
Figure 112008046533441-PCT00052
실시예 57: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C18) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 2.38분.
Figure 112008046533441-PCT00053
실시예 58: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-19- 옥사졸 -2-일-11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(20),6,8,10(22),17(21),18- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C18) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 (빌딩 블록 A3)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00054
실시예 59: (S)-4-{(R)-2-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-1-히드록시-에틸}-19-(2-옥소- 프로폭시 )-11,16- 디옥사 -3- 아자 - 트리시클로[15.3.1.1 * 6,10 * ]도코사 -1(20),6,8,10(22),17(21),18- 헥사엔 -2-온
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부 틸]-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C18) 및 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 (빌딩 블록 A2)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00055
실시예 60: (S)-4-((R)-1-히드록시-2-{1-[3-(1-히드록시-1- 메틸 -에틸)- 페닐 ]-시클로프로필아미노}-에틸)-19- 메톡시메틸 -11-옥사-3,16- 디아자 - 트리시클로 [15.3.1.1 * 6,10 * ]-도코사-1(21),6,8,10(22),17,19- 헥사엔 -2-온
a) (S)-4-((R)-2-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필]-아미노}-1-히드록시-에틸)-19-메톡시메틸-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]-도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르
[(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C22) 및 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 (빌딩 블록 A7)으로부터 출발하여 실시예 1에 대한 것과 유사한 반응 경로 (단계 a 내지 b)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 876 및 874 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 6.59분.
b) (S)-4-{(R)-2-[1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필아미노]-1-히드록시-에틸}-19-메톡시-메틸-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온
(S)-4-((R)-2-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필]-아미노}-1-히드록시-에틸)-19-메톡시메틸-2-옥소-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-16-카르복실산 벤질 에스테르 (250 mg, 283 μmol, 1 당량)를 아세토니트릴 4 ml 중에 용해시켰다. TMSI (450 μl, 3.24 mmol, 11 당량)를 0℃에서 3분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반한 후에 MeOH (30 ml) 중 수성 암모니아 (7 ml, 물 중의 25％)의 용액에 부었다. 상기 혼합물을 12시간 동안 실온에서 교반하였다. 농축시킨 후, 잔류물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (MeOH/DCM/NH3 20/380/1)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 608 및 606 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.78분.
c) (S)-4-((R)-1-히드록시-2-{1-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-시클로프로필아미노}-에틸)-19-메톡시메틸-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온
(S)-4-{(R)-2-[1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필아미노]-1-히드록시-에틸}-19-메톡시메틸-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온 (20 mg, 33 μmol, 1 당량)을 THF 1 ml 중에 용해시켰다. 이소프로필 마그네슘 클로라이드 (THF 중의 2 N, 140 μl, 0.28 mmol, 8.75 당량)를 첨가하고, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. tert-부틸리튬 (펜탄 중의 1.7 N, 129 μl, 0.20 mmol, 6.4 당량)을 첨가하고, 반응물을 60초 동안 교반한 다음, 아세톤 (0.7 ml)을 10초 동안 첨가하였다. 반응물을 -60℃로 가온하고 10분 동안 교반하였다. 반응물을 -30℃로 가온하고, 아세톤 1.5 ml를 첨가한 다음 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOH/DCM/NH3 4/96/0.7)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 586 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.32분.
d) (S)-4-((R)-1-히드록시-2-{1-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-시클로프로필아미노}-에틸)-19-메톡시메틸-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),17,19-헥사엔-2-온
(S)-4-((R)-1-히드록시-2-{1-[3-(1-히드록시-1-메틸-에틸)-페닐]-시클로프로필아미노}-에틸)-19-메톡시메틸-11-옥사-3,16-디아자-트리시클로[15.3.1.1*6,10*]도코사-1(21),6,8,10(22),13,17,19-헵타엔-2-온 (10 mg, 17 μmol, 1 당량)을 EtOH 10 ml 중에 용해시키고, 아르곤 하에서 EtOH 2 ml 중 Pd/C (10 mg)에 첨가하였다. 분위기를 수소로 교체하고, 반응물을 2시간 동안 교반하였다. 이어서 상기 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 분취용 HPLC (선파이어 분취용 C18OBD, 19x50 mm, 5 μm, 5-50％ MeCN (17분), 50-100％ MeCN (50초), 100％ MeCN (70초))로 정제하였다.
MS (ES+): 588 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.13분.
Figure 112008046533441-PCT00056
빌딩 블록 A1: 2- 알릴아미노 -6- 메톡시메틸 -이소니코틴산
a) 2-클로로-6-메틸-1-옥시-이소니코틴산
2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 (6.86 g, 40 mmol, 1 당량)을 AcOH (40 ml) 중에 용해시켰다. H2O2 (H2O 중의 35％) 2 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 95℃에서 76시간 동안 교반하였다. 이 시간 동안, H2O2 (H2O 중의 35％) 2 ml를 규칙적인 간격으로 5회 첨가하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 톨루엔과 함께 공-증발시켜 생성물을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 2.46분.
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): 8.05 (d, 1H), 7.96 (d, 1H), 2.46 (s, 3H).
b) 2-클로로-6-히드록시메틸-이소니코틴산
2-클로로-6-메틸-1-옥시-이소니코틴산 (7.3 g, 39 mmol, 1 당량)을 아세트산 무수물 중에 용해시키고, 반응 혼합물을 2시간 동안 100℃에서 교반하였다. 이어서 반응 혼합물을 40℃로 냉각시키고, H2O (40 ml)를 2시간에 걸쳐서 첨가하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 360:39:1 비의 DCM/MeOH/AcOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 아세틸화된 생성물을 제공하였다. 아세틸화된 생성물을 MeOH (50 ml) 중에 용해시키고, NaOH (25 ml, H2O 중의 2 N)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 교반한 후에 HCl (H2O 중의 2 N)로 희석하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 186 = [M-H]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 2.97분.
c) 2-클로로-6-메톡시메틸-이소니코틴산
2-클로로-6-히드록시메틸-이소니코틴산 (4.6 g, 24.5 mmol, 1 당량)을 DMF 100 ml 중에 용해시켰다. NaH (3.53 g, 73.5 mmol, 3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃에서 1시간 동안 교반하였다. MeI (7.63 ml, 123 mmol, 5 당량)를 15분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한 후에 NaOH (H2O 중의 4 N) 10 ml를 사용하여 켄칭하고, H2O 중의 4 N HCl로 희석하고, 농축시켰다. 잔류물을 9:1의 DCM/MeOH로 희석하고, 유기 층을 농축시켰다. 잔류물을 180:19:1 비의 DCM/EtOH/AcOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 202 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 3.80분.
d) 2-클로로-6-메톡시메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르
2-클로로-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (3.48 g, 15.5 mmol, 1 당량)을 톨루엔 (60 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 80℃로 가열하였다. N,N-디메틸포름아미드-디-tert-부틸아세탈 (7.53 ml, 31 mmol, 2 당량)을 8시간에 걸쳐서 여러번으로 나 누어 첨가하였다. 이어서 반응 혼합물을 TBME로 희석하고, 수성 NaHCO3으로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 258 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 6.24분.
e) 2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르
Pd(OAc)2 (97 mg, 0.42 mmol, 0.05 당량), BINAP (269 mg, 0.42 mmol, 0.05 당량), Na-tert-부탄올레이트 (1.66 g, 17 mmol, 2 당량) 및 알릴아민 (784 mg, 12.7 mmol, 1.5 당량)을 톨루엔 (80 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 20분 동안 50℃에서 교반하였다. 2-클로로-6-메톡시메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (1.38 g, 5.4 mmol, 1 당량)를 톨루엔 (20 ml) 중에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 50℃에서 20분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 아이스 및 TBME (200 ml)에 부었다. NH4Cl 4 g을 첨가하고, 상기 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 279 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.33분.
Figure 112008046533441-PCT00057
f) 2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산
2-알릴아미노-6-메톡시메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 (270 mg, 0.97 mmol, 1 당량)를 디옥산 중의 4 N HCl (4.9 ml) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 83시간 동안 교반하고, 농축시키고, 톨루엔과 함께 공-증발시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 223 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 2.59분.
빌딩 블록 A2: 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소- 프로폭시 )-벤조산
a) 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [Soerme et al., J. Am. Chem. Soc., 2005, 1737-1743]) 300 mg (1.44 mmol, 1 당량)을 아세톤 (10 ml) 중에 용해시켰다. KI (361 mg, 2.16 mmol, 1.5 당량), K2CO3 (603 mg, 4.32 mmol, 3 당량) 및 클로로아세톤 (192 μmol, 2.16 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 19시간 동안 환류한 후에 실온으로 냉각시켰다. HCl (H2O 중의 1 N) 및 디에틸 에테르를 첨가하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조 시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:4 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.55분.
Figure 112008046533441-PCT00058
b) 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산
3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 빌딩 블록 A3에 대한 것과 유사한 가수분해 반응에 의해 3-알릴옥시-5-(2-옥소-프로폭시)-벤조산을 수득하였다.
MS (ES-): 249 = [M-1]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 3.57분.
빌딩 블록 A3: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 옥사졸 -2-일-벤조산
a) N-(2,2-디메톡시-에틸)-5-니트로-이소프탈람산 메틸 에스테르
DCM 200 ml 중 3-클로로카르보닐-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (US 4,120,891) 22.1 g (90.7 mmol)의 용액을 아이스 냉각 하에서 DCM 200 ml 중 K2CO3 11.2 g (181 mmol) 및 아미노아세트알데히드 디메틸아세탈 11.7 ml (109 mmol)의 교반 현탁액에 적가하였다. 상기 혼합물을 2일 동안 주변 온도에서 교반하고, 에 틸 아세테이트로 희석하고, 물로 여러번 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00059
b) 5-니트로-N-(2-옥소-에틸)-이소프탈람산 메틸 에스테르
THF 300 ml 및 2 N HCl 300 ml 중 N-(2,2-디메톡시-에틸)-5-니트로-이소프탈람산 메틸 에스테르 29.7 g (95.1 mmol)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상기 혼합물을 염수로 2회 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 황색 오일 형태로 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00060
c) 3-니트로-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르
아세토니트릴 1 l 중 헥사클로로에탄 (42.7 g, 180 mmol) 및 트리페닐포스핀 47.2 g (180 mmol)의 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 아세토니트릴 400 ml 중 5-니트로-N-(2-옥소-에틸)-이소프탈람산 메틸 에스테르 24 g (90.2 mmol)의 용액을 첨가한 다음 피리딘 25.8 ml (361 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 18시간 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 500 ml로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:3)로 정제하여 생성물을 무색 결정 형태로 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00061
d) 3-아미노-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르
MeOH 1 l 및 THF 200 ml 중 3-니트로-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 11.7 g (47.1 mmol)의 용액을 수소 흡수가 중지될 때까지 Pd/C (10％) 0.6 g의 존재 하에 수소 분위기 하에서 교반하였다. 상기 혼합물을 고유량으로 여과하고, 여과물을 THF로 세척하고, 증발시켜 생성물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00062
e) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르
3-아미노-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 10.3 g (47.2 mmol), 무수 탄산나트륨 25 g 및 벤질 클로로포르메이트 7.69 ml (51.9 mmol)의 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 다음 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (EtOAc/헥산 1:2)하여 생성물을 무색 결정 형태로 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00063
f) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 (330 mg, 0.927 mmol, 1 당량)를 THF (10 ml) 중에 용해시켰다. NaH (48 mg, 60％, 1.21 mmol, 1.3 당량)를 여러번으로 나누어 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하였다. TBAI (35 mg, 92.7 μmol, 0.1 당량) 및 알릴 브로마이드 (119 μl, 1.39 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반한 후에 HCl (H2O 중의 1 N)을 사용하여 켄칭하였다. 수성 상을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00064
g) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-옥사졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 (300 mg, 757 μmol, 1 당량)를 메탄올 (10 ml) 및 H2O (4 ml) 중에 용해시켰다. LiOH·H2O (100 mg, 2.37 mmol, 3.13 당량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하고, 실온에서 8시간 동안 교반한 후에 HCl (H2O 중의 1 N) 및 DCM으로 희석하였다. 합한 유기 용매를 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성된 결정을 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00065
빌딩 블록 A4: 5- 알릴옥시 -N,N-디메틸- 이소프탈람산
a) 5-알릴옥시-이소프탈산 모노메틸 에스테르
생성물은 문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 8543-8544]에 기재된 바와 같이 수득하였다.
b) 5-알릴옥시-N,N-디메틸-이소프탈람산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드 9.2 ml 중 5-알릴옥시-이소프탈산 모노메틸 에스테르 2.17 g (9.18 mmol)의 용액을 1시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 과잉의 티오닐 클로라이드를 감압 하에 제거하여 3-알릴옥시-5-클로로카르보닐-벤조산 메틸 에스테르를 무색 오일 형태로 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. DCM 9 ml 중 3-알릴옥시-5-클로로카르보닐-벤조산 메틸 에스테르 2.36 g (9.18 mmol)의 용액에 THF 중의 1 M 디메틸아민 용액 27.6 ml (3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 50％ 포화된 염화암모늄 수용액 100 ml를 첨가하였다. 상기 혼합물을 TBME (2 x 75 ml)로 추출하고, 합한 유기 층을 물 50 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00066
c) 5-알릴옥시-N,N-디메틸-이소프탈람산
THF/MeOH (1:1) 16.8 ml 중 5-알릴옥시-N,N-디메틸-이소프탈람산 메틸 에스 테르 2 g (7.6 mmol)의 용액에 1 M KOH (1.1 당량) 8.4 ml를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, HCl을 사용하여 수성 상을 pH 2로 산성화시키고, DCM/EtOH (80:20) (2 x 38 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 8 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 무색 고체 형태로 제공하였다 (융점: 93-95℃).
Figure 112008046533441-PCT00067
빌딩 블록 A5: 3-아세틸-5-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-벤조산
a) 5-벤질옥시카르보닐아미노-이소프탈산 모노메틸 에스테르
모노메틸-5-니트로이소프탈레이트 (50 g, 220 mmol, 1 당량)를 MeOH 650 ml 및 THF 350 ml의 혼합물 중에 용해시켰다. Pd/C 3 g을 첨가하고, 반응 혼합물을 1 bar의 H2 하에서 밤새 수소화시킨 후에 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 잔류물을 THF (200 ml) 및 수성 NaHCO3 (400 ml)의 혼합물 중에 용해시켰다. CbzCl (62 ml, 톨루엔 중의 50％, 184 mmol, 0.9 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, CbzCl (31 ml, 톨루엔 중의 50％, 92 mmol, 0.45 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 형성된 백색 고체를 물 및 디에틸 에테르로 세척하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 328 = [M-H]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.36분.
Figure 112008046533441-PCT00068
b) 5-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
5-벤질옥시카르보닐아미노-이소프탈산 모노메틸 에스테르 (10 g, 30.1 mmol, 1 당량) 및 Et3N (5 ml, 36.1 mmol, 1.2 당량)을 THF (200 ml) 및 N-메틸피롤리돈 (200 ml)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 이소프로필클로로포르메이트 (42 ml, 톨루엔 중의 1 N, 42 mmol, 1.4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 0℃에서 교반한 후에 디에틸 에테르 및 물로 희석하였다. 유기 층을 0.1 N HCl 및 염수로 세척하였다. NaBH4 (3.82 g, 101 mmol, 3.36 당량)를 H2O (100 ml) 중에 용해시키고, 상기 용액을 반응 혼합물에 첨가한 다음 1시간 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 및 H2O를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:2 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00069
c) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르
5-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (14.3 g, 45.4 mmol, 1 당량)를 DMF (40 ml) 중에 용해시켰다. tert-부틸클로로디메틸실란 (8.3 g, 54.9 mmol, 1.21 당량), 이미다졸 (3.1 g, 45.8 mmol, 1.01 당량) 및 4-디메틸아미노피리딘 (279 mg, 2.28 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반한 후에 디에틸 에테르 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르 중에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시키고, 여과제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
MS (ES+): 447 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 7.09분.
Figure 112008046533441-PCT00070
d) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (14.0 g, 29.8 mmol, 1 당량)를 DMF 200 ml 중에 용해시켰다. NaH (1.63 g, 55％, 37.3 mmol, 1.25 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 알릴 브로마이드 (3.30 ml, 37.3 mmol, 1.25 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반하고, 빙수에 붓고, EtOAc로 희 석하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 487 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 7.43분.
Figure 112008046533441-PCT00071
e) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 (19.8 g, 37.2 mmol, 1 당량)를 THF (220 ml) 중에 용해시켰다. THF 중 TBAF (100 ml, THF 중의 1 N, 100 mmol, 2.68 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 실온에서 교반한 후에 농축시켰다. 잔류물을 7:3 비의 헥산/EtOAc를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 373 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.63분.
Figure 112008046533441-PCT00072
f) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.4 g, 2.84 mmol, 1 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. 데스-마틴 시약 (1.49 g, 3.40 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 층을 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:4 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 371 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 5.36분.
g) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(1-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (900 mg, 2.55 mmol, 1 당량)를 THF (12 ml) 중에 용해시켰다. 메틸마그네슘 클로라이드 (1.50 ml, THF 중의 22％, 3.80 mmol, 1.5 당량)를 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 수성 NH4Cl (20 ml)을 사용하여 켄칭하고, 실온으로 가온하고, H2O로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 2:3 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 387 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.85분.
h) 3-아세틸-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(1-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (661 mg, 1.70 mmol, 1 당량)를 DCM 중에 용해시켰다. 데스-마틴 시약 (1.49 g, 3.40 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 층을 1 N HCl, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:4 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 385 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 5.38분.
i) 3-아세틸-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산
3-아세틸-5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-벤조산 메틸 에스테르 (572 mg, 1.56 mmol, 1 당량)를 MeOH (20 ml) 중에 용해시켰다. 수성 LiOH (H2O 중의 1 N) 3.1 ml를 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, DCM, 및 H2O 중의 2 N HCl로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 352 = [M-H]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.50분.
Figure 112008046533441-PCT00073
빌딩 블록 A6: 3-아세틸-5- 알릴옥시 -벤조산
a) 3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
생성물은 문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc., 1998, 8543-8544]에 기재된 반응 절차를 사용하여 수득하였다.
b) 3-알릴옥시-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1 g, 4.45 mmol, 1 당량)를 DCM (40 ml) 중에 용해시켰다. 데스-마틴 시약 (2.34 g, 5.35 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 에테르 및 물로 희석하였다. 유기 층을 수성 Na2CO3으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.72분.
Figure 112008046533441-PCT00074
c) 3-알릴옥시-5-(1-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 (800 mg, 3.63 mmol, 1 당량)를 THF 중에 용해시켰다. MeMgCl (1.85 ml, THF 중의 22％, 5.45 mmol, 1.5 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반하고, 수성 NH4Cl을 사용하여 켄칭하고, 실온으로 가온하고, H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:9 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 254 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.07분.
Figure 112008046533441-PCT00075
d) 3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-(1-히드록시-에틸)-벤조산 메틸 에스테르 (570 mg, 2.41 mmol, 1 당량)를 DCM (20 ml) 중에 용해시켰다. 데스-마틴 시약 (1.23 g, 2.89 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, H2O 중의 1 N HCl로 세척한 다음 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:4 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그 래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 252 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.78분.
Figure 112008046533441-PCT00076
e) 3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산
3-아세틸-5-알릴옥시-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 빌딩 블록 A3에 대한 것과 유사한 가수분해 반응에 의해 생성물을 수득할 수 있었다.
MS (ES+): 238 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 3.74분.
Figure 112008046533441-PCT00077
빌딩 블록 A7: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 메톡시메틸 -벤조산
a) 3-히드록시메틸-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
모노메틸-5-니트로이소프탈레이트 (22.5 g, 100 mmol, 1 당량) 및 Et3N (16.7 ml, 120 mmol, 1.2 당량)을 THF (200 ml) 중에 용해시켰다. 상기 용액을 0℃에서 교반하고, 톨루엔 중 이소프로필클로로포르메이트 (140 ml, 톨루엔 중의 1 N, 140 mmol, 1.4 당량)를 30분 동안 첨가하였다. 90분 동안 0℃에서 교반한 후, 반응 혼합물을 아이스 및 0.1 N 수성 HCl 50 ml에 부은 다음 TBME로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF 300 ml 중에 용해시키고, 상기 용액을 실온에서 교반하였다. 빙수 100 ml 중 NaBH4 (12.5 g, 330 mmol, 3.3 당량)의 용액을 15분 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 TBME 및 H2O로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 3.20분.
Figure 112008046533441-PCT00078
b) 3-메톡시메틸-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르
3-히드록시메틸-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (8.0 g, 37.9 mmol, 1 당량)를 DMF 80 ml 중에 용해시켰다. NaH (2.15 g, 49.3 mmol, 1.3 당량)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반한 후에 메틸 요오다이드 (4.57 ml, 49.3 mmol, 1.3 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후에 1 N HCl 및 TBME를 사용하여 켄칭하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:3 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.45분.
Figure 112008046533441-PCT00079
c) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-메톡시메틸-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 (3.80 g, 16.9 mmol, 1 당량)를 EtOH (80 ml) 중에 용해시켰다. SnCl2·2H2O (1.58 g, 7 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 90분 동안 75℃로 가열한 후에 EtOAc 및 수성 NaHCO3으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 THF 중에 용해시키고, CbzCl (0.4 ml, 1.30 mmol, 1.2 당량)을 상기 용액에 첨가한 다음 수성 NaHCO3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반한 후에 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:4 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 328 = [M-H]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 5.04분.
Figure 112008046533441-PCT00080
d) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (1.98 g, 6 mmol, 1 당량)를 DMF 25 ml 중에 용해시켰다. NaH (327 mg, 55％, 7.5 mmol, 1.25 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 40분 동안 0℃에서 교반하였다. 알릴 브로마이드 (653 μl, 7.5 mmol, 1.25 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후에 빙수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:4 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 387 = [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 5.55분.
Figure 112008046533441-PCT00081
e) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산
3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르로부터 출발하여 빌딩 블록 A3에 대한 것과 유사한 가수분해 반응에 의해 생성물을 수득할 수 있었다.
MS (ES-): 354 = [M-H]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 4.64분.
Figure 112008046533441-PCT00082
빌딩 블록 A8: 2- 알릴아미노 -6- 메틸 -이소니코틴산 히드로클로라이드
a) 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르
클로로포름 50 ml 중 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 5.0 g (29 mmol)의 용액을 환류 온도로 가열하였다. 디-tert-부톡시메틸-디메틸-아민 14 ml (58 mmol, 2 당량)를 30분에 걸쳐서 적가하였다. 1.5시간 및 3.5시간의 반응 시간 후, 추가 분량의 디-tert-부톡시메틸-디메틸-아민 (각 시간에서 14 ml, 58 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 4.5시간의 반응 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨으로 세척한 다음 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터(flashmaster), 헥산 → 헥산/EtOAc 95/5)로 정제하여 생성물을 백색 고체 형태로 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00083
b) 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르
톨루엔 110 ml 중 알릴아민 1.87 ml (24 mmol, 1.1 당량), Pd(OAc)2 0.254 g (0.05 당량), BINAP 0.705 g (0.05 당량) 및 나트륨 tert-부틸레이트 4.78 g (48 mmol, 2.2 당량)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 60℃로 가열하였다. 톨루엔 40 ml 중 2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 5.0 g (22 mmol)의 용액 을 30분에 걸쳐서 적가하고, 반응 혼합물을 2.5시간 동안 60℃에서 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 수성 중탄산나트륨으로 세척한 다음 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (플래쉬마스터, 헥산 → 헥산/EtOAc 80/20)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00084
c) 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 히드로클로라이드
디옥산 중의 4 N HCl 9.2 ml (35 당량) 중 2-알릴아미노-6-메틸-이소니코틴산 tert-부틸 에스테르 0.26 g (1.0 mmol)의 용액을 2시간 동안 60℃로 가열하였다. 용매를 증발시켜 생성물을 갈색 폼 형태로 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00085
빌딩 블록 A9: 3- 알릴옥시 -5-[ 메톡시 -(프로판-1- 술포닐 )-아미노]-벤조산 알릴 에스테르
a) 3-알릴옥시-5-니트로-벤조산 알릴 에스테르
3-니트로-5-히드록시-벤조산 (500 mg, 2.73 mmol, 1 당량)을 아세톤 (7 ml) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (877 mg, 6.28 mmol, 2.3 당량), 알릴 브로마이드 (1.21 ml, 13.92 mmol, 5.1 당량) 및 칼륨 요오다이드 (907 mg, 5.46 mmol, 2 당 량)를 상기 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40시간 동안 환류 온도로 가열한 후에 물 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1/9)로 정제하였다.
MS (ES+): 281 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 5.85분.
b) 3-알릴옥시-5-아미노-벤조산 알릴 에스테르
3-알릴옥시-5-니트로-벤조산 알릴 에스테르 (540 mg, 2.05 mmol, 1 당량)를 EtOH (15 ml) 중에 용해시켰다. SnCl2·2H2O (3.31 g, 14.4 mmol, 7 당량)를 첨가하고, 반응물을 1.5시간 동안 75℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 2 N 수성 염산 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산/NH3 30/70/0.2)로 정제하였다.
MS (ES+): 234 [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.87분.
c) 3-알릴옥시-5-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 알릴 에스테르
3-알릴옥시-5-아미노-벤조산 알릴 에스테르 (300 mg, 1.29 mmol, 1 당량)를 DCM (25 ml) 중에 용해시켰다. 피리딘 (737 μl, 10.3 mmol, 8 당량) 및 프로판 술포닐 클로라이드 (634 μl, 5.66 mmol, 4.4 당량)를 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응물을 1 N 수성 염산 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 3/7)로 정제하였다.
MS (ES+): 357 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 5.24분.
d) 3-알릴옥시-5-[메틸-(프로판-1-술포닐)-아미노]-벤조산 알릴 에스테르
탄산칼륨 (188 mg, 1.35 mmol, 2.2 당량) 및 메틸 요오다이드 (85 μl, 1.35 mmol, 2.2 당량)를 아세토니트릴 12 ml 중 3-알릴옥시-5-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 알릴 에스테르 (260 mg, 0.613 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하였다. 반응물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1/4)로 정제하였다.
MS (ES+): 371 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 5.62분.
e) 3-알릴옥시-5-[메틸-(프로판-1-술포닐)-아미노]-벤조산
3-알릴옥시-5-[메틸-(프로판-1-술포닐)-아미노]-벤조산 알릴 에스테르 (174 mg, 0.492 mmol, 1 당량)를 MeOH 7 ml 및 4 N 수성 수산화나트륨 0.5 ml 중에 용해시켰다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 2 N 수성 염산 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 312 [M-H]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.22분.
빌딩 블록 A10: 3-(3- 메탄술포닐옥시 - 프로폭시 )-5- 메톡시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
a) 3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
5-알릴옥시-이소프탈산 모노메틸 에스테르 (문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544]) (6.14 g, 26 mmol, 1 당량)를 THF 200 ml 중에 용해시켰다. Et3N (4.4 ml, 31.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1 N, 36.4 ml, 36 mmol, 1.4 당량)를 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물 (50 ml) 및 TBME (300 ml)를 첨가하였다. 유기 층을 분리하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척 하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 THF (200 ml) 중에 용해시키고, 빙수 25 ml 중 NaBH4 (3.25 g, 85.9 mmol, 3.31 당량)를 10분 동안 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 물 100 ml 및 TBME 300 ml를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 수성 중탄산염 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.76분.
Figure 112008046533441-PCT00086
b) 3-알릴옥시-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르
NaH (1.19 g, 29.8 mmol, 1.25 당량)를 DMF (60 ml) 중 3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (5.3 g, 23.8 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 메틸 요오다이드 (3.32 ml, 35.8 mmol, 1.5 당량)를 첨가한 후, 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 1 N 수성 염산 (20 ml) 및 TBME (200 ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.99분.
Figure 112008046533441-PCT00087
c) 3-(3-히드록시-프로폭시)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르
9-BBN (THF 중의 0.5 N, 48.7 ml, 24.4 mmol, 2.88 당량)을 THF (60 ml) 중 3-알릴옥시-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.00 g, 8.46 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. H2O2 (물 중의 30％, 55 ml) 및 탄산나트륨 (물 중의 4％, 184 ml)을 첨가한 후, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. TBME (250 ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 55/45)로 정제하였다.
MS (ES+): 272 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.38분.
d) 3-(3-메탄술포닐옥시-프로폭시)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르
메탄술포닐 클로라이드 (170 μl, 2.2 mmol, 1.1 당량) 및 Et3N (334 μl, 2.4 mmol, 1.2 당량)을 THF (10 ml) 중 3-(3-히드록시-프로폭시)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (508 mg, 2.00 mmol, 1 당량)의 용액에 첨가하고, 반응물을 22시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 (10 ml) 및 EtOAc (20 ml)를 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1/1)로 정제하였다.
MS (ES+): 350 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.26분.
빌딩 블록 A11: 2- 알릴옥시 -6- 메톡시메틸 -이소니코틴산
2-클로로-6-메톡시메틸-이소니코틴산 (빌딩 블록 A1b, 403 mg, 2 mmol, 1 당량)을 DMSO (3.4 ml) 및 알릴 알콜 (1.7 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 히드라이드 (320 mg, 8 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 상기 현탁액을 3시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1 N 염산을 사용하여 pH를 3으로 조정하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 96/4)로 정제하였다.
MS (ES+): 224 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.63분.
빌딩 블록 A12: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-(2-옥소- 프로폭시 )-벤조산
공개된 절차 (WO2006074950)에 따라 표제 화합물을 수득하였다.
MS (ES+): 401 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.38분.
빌딩 블록 A13: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-[ 메틸 -(프로판-1- 술포닐 )-아미노]-벤조산
a) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-니트로-벤조산
THF (150 ml) 중 3-아미노-5-니트로벤조산 (25 g, 135 mmol, 1 당량)의 용액에 벤질 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 50％, 54 ml, 162 mmol, 1.2 당량) 및 수성 탄산나트륨 (150 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 90분 동안 실온에서 교반한 후에 EtOAc 및 물로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 디에틸 에테르 및 헥산으로부터 결정화하였다.
MS (ES+): 334 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 2.67분.
b) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐아미노)-5-니트로-벤조산 알릴 에스테르
DMF (500 ml) 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-니트로-벤조산 (34.5 g, 106 mmol, 1 당량)의 용액에 0℃에서 나트륨 히드라이드 (7.6 g, 60％, 190 mmol, 1.8 당량)를 첨가한 다음 TBAI (3.91 g, 10.6 mmol, 0.1 당량) 및 알릴 브로마이드 (16.9 ml, 190 mmol, 1.8 당량)를 첨가하였다. 반응물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 빙냉 0.5 N 수성 염산에 부었다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1/4)로 정제하였다.
MS (ES-): 355 [M-H]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.49분.
c) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-아미노-벤조산 알릴 에스테르
EtOH (180 ml) 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐아미노)-5-니트로-벤조산 알릴 에스테르 (8.8 g, 22.2 mmol, 1 당량)의 용액에 SnCl2·2H2O (35.8 g, 155 mmol, 7 당량)를 첨가하였다. 반응물을 90분 동안 75℃에서 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 2 N 수성 염산을 사용하여 상기 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc/NH3 70/30/0.2)로 정제하였다.
MS (ES+): 367 [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 5.04분.
d) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 알릴 에스테르
DCM (250 ml) 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-아미노-벤조산 알릴 에스테르 (8.4 g, 20.8 mmol, 1 당량)의 용액에 피리딘 (12 ml, 167 mmol, 8 당량) 및 프로판 술포닐 클로라이드 (13.1 g, 91.7 mmol, 4.4 당량)를 첨가하였다. 4시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 1 N 수성 염산 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1/4)로 정제하였다.
MS (ES+): 490 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 5.67분.
e) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-[메틸-(프로판-1-술포닐)-아미노]-벤조산 알릴 에스테르
아세토니트릴 (35 ml) 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(프로판-1-술포닐아미노)-벤조산 알릴 에스테르 (1.00 g, 1.69 mmol, 1 당량)의 용액에 탄산칼륨 (520 mg, 3.72 mmol, 2.2 당량) 및 메틸 요오다이드 (234 μl, 3.72 mmol, 2.2 당량)를 첨가하였다. 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 농축시켰다. 생성물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1/4)로 정제 하였다.
MS (ES+): 504 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 5.99분.
f) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-[메틸-(프로판-1-술포닐)-아미노]-벤조산
MeOH (15 ml) 및 4 N 수성 수산화나트륨 (0.9 ml, 3.62 mmol, 4 당량) 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-[메틸-(프로판-1-술포닐)-아미노]-벤조산 알릴 에스테르 (550 mg, 0.90 mmol, 1 당량)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 2 N 수성 염산으로 희석하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
MS (ES-): 445 [M-H]-.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.84분.
빌딩 블록 A14: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5- 메톡시 -벤조산
a) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르
DMF 18 ml 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 [공개된 절차 (WO2006074950)에 따라 수득됨] 4.18 g (12 mmol)의 용액에 분 말 탄산칼륨 2.51 g (18 mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물에 요오도메탄 978 μl (15.6 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 60 ml로 희석하고, 톨루엔으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00088
b) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시-벤조산
THF/MeOH (50/50) 27.6 ml 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-메톡시-벤조산 메틸 에스테르 4.09 g (11.5 mmol)의 용액에 0℃에서 1 M 수성 수산화나트륨 13.8 ml (13.8 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온으로 가온하고 16시간 동안 교반하였다. 1 M 수성 염산 10 ml를 첨가하여 반응 혼합물을 pH 3으로 산성화시켰다. 유기 용매를 증발시키고, 수용액을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 50％ 포화된 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00089
빌딩 블록 A15: 5-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-N,N-디메틸- 이소프탈람산
a) 5-벤질옥시카르보닐아미노-N,N-디메틸-이소프탈람산 메틸 에스테르
티오닐 클로라이드 (10 ml, 140 mmol) 중 5-벤질옥시카르보닐아미노-이소프탈산 모노메틸 에스테르 (3.29 g, 10 mmol) [문헌 WO2006074950에 기재된 바와 같은 절차에 따라 수득됨]의 용액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열하였다. 과잉의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 DCM 20 ml 중에 용해시켰다. THF 중 디메틸아민 (1.36 g, 30 mmol)의 용액을 0℃에서 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM 80 ml 및 50％ 포화된 수성 염화암모늄 100 ml로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 80/20 → EtOAc)로 정제하여 생성물을 회백색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00090
b) 5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-N,N-디메틸-이소프탈람산 메틸 에스테르
DMF 4.5 ml 중 5-벤질옥시카르보닐아미노-N,N-디메틸-이소프탈람산 메틸 에스테르 (803 mg, 2.25 mmol)의 용액에 0℃에서 나트륨 히드라이드 (177 mg, 4.06 mmol, 광유 중의 60％) 및 알릴 브로마이드 (289 μl, 3.38 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 톨루엔 45 ml 및 포화 염화암모늄 용액 45 ml로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 톨루엔으로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10 → 50/50)로 정제하여 생성물을 무색 수지로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00091
c) 5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-N,N-디메틸-이소프탈람산
THF/MeOH (50/50) 7.2 ml 중 5-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-N,N-디메틸-이소프탈람산 메틸 에스테르 (712 mg, 1.8 mmol)의 용액에 0℃에서 1 M 수산화나트륨 3.6 ml를 첨가하였다. 상기 용액을 실온으로 가온하고 3시간 동안 교반하였다. 0.5 M 수성 염산 6 ml를 첨가하여 반응 혼합물을 pH 3으로 산성화시키고, 유기 용매를 증발시켰다. 수용액을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 무색 폼을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00092
빌딩 블록 A16: 2-(아세틸-알릴-아미노)-6- 클로로 -이소니코틴산
a) 2-아세틸아미노-6-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르
아세트산 무수물 150 ml (다량) 및 피리딘 150 ml (다량) 중 2-아미노-6-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르 (문헌 [Temple et al., J. Heterocycl. Chem. 1970, 7, 451]) 14 g (70 mmol)의 혼합물을 DMAP 244 mg (2 mmol)의 존재 하에 16 시간 동안 60℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 1 N HCl, 염수 및 10％ 수성 Na2CO3으로 세척하여 표제 화합물을 황색 결정 형태 (EtOH)로 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 2/1): 0.46.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 40-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.619분.
Figure 112008046533441-PCT00093
b) 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르
DMF 25 ml 중 2-아세틸아미노-6-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르 6.0 g (25 mmol), 탄산칼륨 10.36 g (75 mmol) 및 알릴 브로마이드 4.23 ml (50 mmol)의 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 냉각시킨 혼합물을 물 및 TBME로 희석하였다. 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 9/1)로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 2/1): 0.46.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 40-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.619분.
Figure 112008046533441-PCT00094
c) 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산
MeOH 15 ml 중 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-클로로-이소니코틴산 에틸 에스테르 1.08 g (3.82 mmol)의 용액을 1 N NaOH 5.5 ml (5.5 mmol)로 처리하고 30분 동안 25℃에서 교반하였다. 1 N HCl 6 ml를 사용하여 반응물을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 소량의 EtOAc로부터 결정화하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 제공하였다.
Rf: (EtOAc/2％ AcOH): 0.60.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.475분.
Figure 112008046533441-PCT00095
빌딩 블록 A17: 2-(아세틸-알릴-아미노)-6- 메틸 -이소니코틴산
a) 2-(N'-이소프로필리덴-히드라지노)-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르
2-클로로-6-메틸-이소니코틴산 7.35 g (42.86 mmol), 히드라진 수화물 10.75 g (250 mmol) 및 4 N NaOH 10.7 ml의 혼합물을 24시간 동안 125℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 물 35 ml, 에탄올 35 ml 및 아세톤 50 ml에 녹이고 1시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 한번 더 농축시키고, 에탄올 200 ml 중 티오닐 클로라이드 20 ml의 용액 중에서 환류하였다. 1.5시간 후, 상기 혼 합물을 냉각시킨 다음 여과하였다. 여과물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 10％ NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 수성 상을 EtOAc/아세톤 (4:1)으로 3회 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (EtOAc/헥산 = 1:2)하여 갈색 오일을 제공하였고, 이를 EtOH/물로부터 결정화하였다 (융점 79-82℃).
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.27.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 5-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.617분.
Figure 112008046533441-PCT00096
b) 2-아미노-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르
EtOH 150 ml 중 2-(N'-이소프로필리덴-히드라지노)-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 8.37 g (35.6 mmol)의 용액을 래니-Ni 25 g의 존재 하에 80℃ 및 6 bar의 수소 하에서 11시간 동안 수소화시켰다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고 증발시켰다. 생성물을 EtOH/물로부터 결정화하여 백색 결정을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 = 1/1): 0.29.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 1.355분.
Figure 112008046533441-PCT00097
c) 2-(아세틸-알릴-아미노)-6-메틸-이소니코틴산
2-아미노-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르로부터 출발하여 표제 화합물을 빌딩 블록 A16과 유사하게 제조하였다. 조 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 백색 분말을 수득하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18H, 3x30 mm, 1.8 μm, 10-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분), 100-10％ MeCN (0.25분)): 2.354분.
Figure 112008046533441-PCT00098
빌딩 블록 A18: 2- 알릴아미노 -6- 메톡시 -이소니코틴산
물 10 ml 중 알릴아민 3.97 ml (52 mmol, 10 당량), 2-클로로-6-메톡시-이소니코틴산 (빌딩 블록 A3 참조) 0.97 g (5.2 mmol, 1 당량) 및 황산구리(II) 5수화물 1.29 g (5.2 mmol, 1 당량)의 혼합물을 160℃의 배쓰 온도에서 2.5시간 동안 밀폐된 용기 안에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 수성 10％ 시트르산 400 ml로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 고온의 DCM/MeOH (2/1) 약 20 ml 중에 용해시켰다. 헥산 약 25 ml를 첨가하여, 용매를 약 20 ml의 부피로 부분적으로 증발시키고, 4시간 동안 4℃에 두어 생성물을 침전시키고, 여과제거하고, 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112008046533441-PCT00099
빌딩 블록 A19: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-벤조산
a) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
MeCN 15 ml 중 3-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 3.74 g (16.0 mmol) 및 중탄산나트륨 4.02 g (48 mmol)의 교반 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 50％) 8.0 ml (23.9 mmol)를 적가하였다. 18시간 후, 상기 혼합물을 물 및 DCM으로 희석하였다. 약간 가용성인 생성물 일부를 여과제거하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 클로로포름/MeOH/DMF/헥산으로부터 결정화하여 회색 고체를 수득하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 2:1): 0.60.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 10-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 3.389분.
Figure 112008046533441-PCT00100
b) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르
DMF 8 ml 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 메 틸 에스테르 3.69 g (8.1 mmol), 알릴 브로마이드 1.37 ml (16.2 mmol) 및 탄산칼륨 2.24 g (16.2 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:4, 1:2, 1:1, 2:1)로 정제하였다. 표제 화합물을 황색 수지로 단리하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 2:1): 0.62.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 3.062분.
Figure 112008046533441-PCT00101
c) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산
MeOH 25 ml 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르 1.56 g (3.82 mmol)의 용액을 1 N 수성 수산화나트륨 8 ml로 처리하였다. 3시간 후, 1 N 수성 염산을 사용하여 균질 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 폼을 제공하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.475분.
Figure 112008046533441-PCT00102
빌딩 블록 A20: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-티아졸-2-일-벤조산
a) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르
DCM 16 ml 및 10％ 수성 중탄산나트륨 16 ml 중 3-아미노-5-요오도-벤조산 메틸 에스테르 (문헌 [J. Med. Chem. 1973, 16, 684]) 4.66 g (16.8 mmol)의 교반 현탁액에 벤질 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 50％ 용액) 8.4 ml를 적가하였다. 3시간 후, 상을 분리하고, 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켰다. 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하였다.
Rf: (헥산/EtOAc 3:1): 0.30.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 3.580분.
Figure 112008046533441-PCT00103
b) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-티아졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르
디옥산 10 ml 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-티아졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 1 g (2.4 mmol), 2-트리부틸스탄닐티아졸 1 g (2.67 mmol), PdCl2(PPh3)2 84 mg (0.12 mmol) 및 CuI 20 mg의 혼합물을 반응이 중지될 때까지 (TLC 분석에 따름) 환류하였다. 상기 혼합물을 MeCN으로 희석하고, 헥산으로 2회 세척하였다. 극성 상을 농축시키고, 물 10 ml 중 불화칼륨 1 g의 용액과 함께 격렬하게 교반하였다. 상기 혼합물을 고유량으로 여과한 후에 나트륨 디티오나이트 2 g 및 목탄 2 g의 존재 하에 60℃에서 가열하였다. 상기 혼합물을 다시 고유량으로 여과하고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 8:1, 6:1, 4:1, 2:1, 1:2)로 추가로 정제하여 황색 고체를 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc 3:1): 0.18.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 3.254분.
Figure 112008046533441-PCT00104
c) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-티아졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르
DMF 4 ml 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-티아졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 257 mg (0.6981 mmol), 알릴 브로마이드 0.12 ml (1.4 mmol) 및 탄산칼륨 193 mg (1.4 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:6, 1:4, 1:2, 1:1)로 정제하여 수지를 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc 1:1): 0.41.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.499분.
Figure 112008046533441-PCT00105
d) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-티아졸-2-일-벤조산
MeOH 1 ml 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-티아졸-2-일-벤조산 메틸 에스테르 181 mg (0.444 mmol)의 용액을 1 N 수성 수산화나트륨 1 ml로 처리하였다. 18시간 후, 1 N 수성 염산을 사용하여 상기 혼합물을 pH 2-3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 수지를 제공하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.916분.
Figure 112008046533441-PCT00106
빌딩 블록 A21: 3-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-5-[1,3] 디옥솔란 -2-일-벤조산
a) 3-니트로-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르
DCM 50 ml 중 3-히드록시메틸-5-니트로-벤조산 메틸 에스테르 5.0 g (23.68 mmol)의 용액에 3,4-디히드로-2H-피란 2.38 ml (26.0 mmol) 및 (±)-캄포르-10-술폰산 299 mg (1.28 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 5％ 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (헥산/EtOAc 3:1)하여 백색 고체를 제공하였다.
Rf: (헥산/EtOAc 3:1): 0.41.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 5.408분.
Figure 112008046533441-PCT00107
b) 3-아미노-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르
3-니트로-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 6.61 g (22.38 mmol)의 용액을 5％ Pt/C (엥겔하드 4709) 0.66 g의 존재 하에 5시간 동안 THF 중에서 수소화시켰다. 상기 혼합물을 고유량으로 여과하고, 농축시켜 황색 물질을 수득하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 1/3): 0.12.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 3.012분.
MS (ES+): 266 = [M+H]+.
c) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르
THF 30 ml 중 3-아미노-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에 스테르 5.93 g (22.35 mmol) 및 10％ 수성 중탄산나트륨 30 ml의 교반 혼합물에 벤질 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 50％) 8.96 ml를 적가하였다. 2시간 후, 상기 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 생성물을 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 백색 결정을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 1/2): 0.47.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 5.758분.
Figure 112008046533441-PCT00108
d) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
MeOH 50 ml 및 THF 5 ml 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-(테트라히드로-피란-2-일옥시메틸)-벤조산 메틸 에스테르 4 g (10 mmol) 및 (±)-캄포르-10-술폰산 200 mg (0.86 mmol)의 현탁액을 18시간 동안 교반하였다. 10％ 수성 중탄산나트륨을 사용하여 균질 용액을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켜 백색 결정질 고체를 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 1/2): 0.16.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.315분.
Figure 112008046533441-PCT00109
e) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르
3-벤질옥시카르보닐아미노-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 3.16 g (10 mmol) 및 산화망간(IV) 8.71 g (100 mmol)의 현탁액을 3시간 동안 55℃에서 교반하였다. 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 고유량으로 여과하고 증발시켜 결정질 고체를 제공하였고, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 1/2): 0.47.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.950분.
Figure 112008046533441-PCT00110
f) 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 메틸 에스테르
톨루엔 40 ml 및 시클로헥산 40 ml 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-포르밀-벤조산 메틸 에스테르 2.72 g (8.68 mmol) 및 에틸렌 글리콜 0.58 ml의 용액을 (±)-캄포르-10-술폰산 54 mg의 존재 하에 물을 계속 제거하면서 환류 온도로 가열하였다. 반응이 완료된 후, 상기 혼합물을 TBME로 희석하고, 10％ 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 5.040분.
Figure 112008046533441-PCT00111
g) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 메틸 에스테르
DMF 7 ml 중 3-벤질옥시카르보닐아미노-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 메틸 에스테르 3.25 g (9.09 mmol), 알릴 브로마이드 1.54 ml (18.19 mmol) 및 탄산칼륨 2.51 g (18.19 mmol)의 현탁액을 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 3회 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 생성물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1:3, 1:2, 1:1)로 정제하여 황색 오일을 제공하였다.
Rf: (EtOAc/헥산 1/3): 0.24.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.950분.
Figure 112008046533441-PCT00112
h) 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산
MeOH 15 ml 중 3-(알릴-벤질옥시카르보닐-아미노)-5-[1,3]디옥솔란-2-일-벤조산 메틸 에스테르 3.22 g (8.1 mmol)의 용액을 1 N 수성 수산화나트륨 20 ml로 처리하였다. 얼마 후, 반응 혼합물이 균질화되었다. 2시간 후, 1 N HCl을 사용하여 상기 혼합물을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 황색 오일을 제공하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.674분.
Figure 112008046533441-PCT00113
빌딩 블록 A22: 3- 알릴옥시 -5-(2-옥소- 피롤리딘 -1-일)-벤조산
a) 3-브로모-5-니트로-벤조산
빙욕조 안의 물 4 ml 중 3-아미노-5-니트로-벤조산 7.92 g (43 mmol)의 용액에 수성 48％ HBr 48.8 ml (434 mmol, 10 당량)를 첨가하였다. 아질산나트륨 4.05 g (59 mmol, 1.35 당량)의 포화 수용액을 10분에 걸쳐서 첨가하였다. 얻어진 용액을 수성 48％ HBr 48.8 ml (434 mmol, 10 당량) 중 구리 브로마이드 9.36 g (65 mmol, 1.5 당량)의 용액에 70℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 70℃에서 45분 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 디에틸 에테르를 첨가하고, 유기 층을 중성 pH가 될 때까지 물로 세척하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 황색 고체로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00114
b) 3-니트로-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산
3-브로모-5-니트로-벤조산 3.37 g (13.7 mmol), 구리 분말 1.74 g (27.4 mmol, 2 당량), 2-피롤리디논 3.18 ml (41 mmol, 3 당량) 및 탄산칼륨 1.89 g (13.7 mmol, 1 당량)의 혼합물을 16시간 동안 150℃에서 교반하였다. 2-피롤리디논 10 ml, 구리 분말 1.74 g (27.4 mmol, 2 당량) 및 탄산칼륨 1.89 g (13.7 mmol, 1 당량)을 더 첨가하고, 상기 혼합물을 150℃에서 5.5시간 동안 다시 격렬하게 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 DCM 및 5％ 수성 탄산칼륨으로 희석하였다. 고체를 여과제거하고, 10％ 황산수소칼륨 수용액을 사용하여 수성 층을 산성화시켰다. DCM으로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 약간의 생성물을 제공하였다. 그대로 두었을 때 수성 층으로부터 더 많은 생성물이 침전되었고, 이를 여과제거하고 진공 하에 건조시켰다.
Figure 112008046533441-PCT00115
c) 3-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산
MeOH/THF (3/2) 50 ml 중 3-니트로-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 2.19 g (8.75 mmol)의 용액에 Pd/C (10％, 엥겔하드 4505) 0.2 g을 첨가하고, 반응물을 수소 (1 atm) 하에서 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 셀라이트를 통해 여과한 후, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00116
d) 3-히드록시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산
물 15 ml 및 농축된 황산 0.75 ml (13.3 mmol, 2.2 당량) 중 3-아미노-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 1.33 g (6.0 mmol)의 용액에 0℃에서 아질산나트륨 0.56 g (8.2 mmol, 1.35 당량)을 첨가하였다. 물 10 ml를 첨가한 후, 반응물을 90℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00117
e) 3-알릴옥시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산
DMF 5 ml 중 3-히드록시-5-(2-옥소-피롤리딘-1-일)-벤조산 1.57 g (7.1 mmol)의 용액에 오일 중의 50％ 나트륨 히드라이드 1.02 g (21.3 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 기체 발생이 멈춘 후, 알릴 브로마이드 2.53 ml (28.4 mmol, 4 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 4일 동안 60℃에서 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켰다. 생성된 에스테르를 MeOH 40 ml 중에 재용해시키고, 수산화리튬 일수화물 0.347 g (8.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 48시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매 부를 감압 하에 증발시킨 후, 반응물을 물에 녹이고 EtOAc로 세척하였다. 황산수소칼륨을 사용하여 수성 층을 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00118
빌딩 블록 A23: 2-(알릴- 벤질옥시카르보닐 -아미노)-6- 메틸 -이소니코틴산
2-아미노-6-메틸-이소니코틴산 에틸 에스테르 (빌딩 블록 A17b)로부터 출발하여 빌딩 블록 A3에 대해 기재된 것과 유사한 반응 경로 (단계 e 내지 g)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
HPLC (뉴클레오실 C-18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 5.04분.
Figure 112008046533441-PCT00119
빌딩 블록 C1 : (S)-3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
비-중성 아미노산 빌딩 블록 C1은 예를 들어, 문헌 [Tetrahedron, 2002, 58, 6951-6963] 또는 [J. Am. Chem. Soc., 1993, 115, 10125-10138]에 개시된 바와 같이 제조하였다 (융점: 80-81℃).
Figure 112008046533441-PCT00120
빌딩 블록 C2 : (S)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
3-벤질옥시-벤즈알데히드 대신에 3-브로모-벤즈알데히드를 사용하여 빌딩 블록 C1과 유사하게 생성물을 제조하였다 (융점: 60-61℃).
Figure 112008046533441-PCT00121
빌딩 블록 C3 : (S)-3-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
a) (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
EtOH 150 ml 중 빌딩 블록 C1 5.81 g (15 mmol)의 용액을 수소 분위기 하에서 2시간 동안 Pd/C (10％) 1.5 g의 존재 하에 실온에서 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 여과물을 증발시켜 생성물을 무색 고체 형태로 제공하였다 (융점: 61-65℃).
Figure 112008046533441-PCT00122
b) (S)-3-(3-알릴옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르
아세톤 15 ml 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 2.34 g (7.5 mmol)의 용액에 분말 K2CO3 1.25 g (9.75 mmol) 및 알릴 브로마이드 0.76 ml (9 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하고, 물 15 ml로 희석하고, DCM (2 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 수산화나트륨 7.5 ml로 세척한 다음 50％ 포화된 염화나트륨 7.5 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 무색 고체 형태로 제공하였다 (융점: 50-51℃).
Figure 112008046533441-PCT00123
빌딩 블록 C4 : (S)-3-(3-알릴- 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
N,N-디메틸아세트아미드 118 ml 중 빌딩 블록 C2 4.21 g (11.75 mmol), 알릴트리부틸주석 5.58 ml (17.6 mmol) 및 염화리튬 1.51 g (35.3 mmol)의 용액을 탈기시켰다. 아르곤 분위기 하에서 SK-CC02-A 367 mg (0.59 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 17시간 동안 100℃로 가열하였다. 포화 불화칼륨 용액 41 ml를 0℃에서 첨가한 후, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반한 후에 여과하고, EtOAc (3 x 59 ml)로 세척하였다. 여과물의 층을 분리하고, 수성 상을 EtOAc 179 ml로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10)로 정제하여 생성물을 황색 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00124
빌딩 블록 C5 : ((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{ 벤질옥시카르보닐 -[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필 ]-아미노}-2-히드록시-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
a) [(S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF 61 ml 중 빌딩 블록 C4 1.95 g (6.1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 클로로요오도메탄 1.8 ml (24.4 mmol)를 첨가하였다. THF 중의 1.47 M 리튬 디이소프로필아미드 용액 20.8 ml (30.5 mmol)를 반응 혼합물의 온도를 -73℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반한 후에, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 빙초산 9.1 ml (159 mmol)를 사용하여 조심스럽게 켄칭하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 50％ 포화된 수성 염화나트륨 92 ml로 희석하고, TBME (2 x 92 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 1 M 아황산나트륨 92 ml로 세척한 다음 물 92 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00125
b) [(1S,2S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH 44 ml 중 나트륨 보로히드라이드 471 mg (12.2 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 에탄올 90 ml 중 [(S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-옥소-프로필]-카르 밤산 tert-부틸 에스테르 3.2 g (6.1 mmol)의 용액을 반응 혼합물의 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서 교반한 후에 17시간 동안 실온으로 가온하였다. 1 M HCl 31 ml를 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 에탄올을 증발시키고, 잔류 수용액을 EtOAc (2 x 61 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 50％ 포화된 염화나트륨 용액 61 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10 → 80/20)로 정제하여 생성물을 연갈색 고체 형태로 제공하였다 (융점: 123-126℃).
Figure 112008046533441-PCT00126
c) [(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
THF 19 ml, MeOH 19 ml 및 1 N 수성 수산화나트륨 21 ml (21 mmol, 2 당량)의 혼합물 중 [(1S,2S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.20 g (10.5 mmol)의 용액을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액 80 ml로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00127
d) {(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
[(S)-2-(3-알릴-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.4 g, 7.04 mmol, 1 당량)를 1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D1, 5.13 g, 24.2 mmol, 3.44 당량) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 15시간 동안 80℃로 가열하고, 200:1 비의 디에틸 에테르/NH3 (H2O 중의 25％)을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 479 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 20-100％ MeCN) 체류 시간: 5.11분.
Figure 112008046533441-PCT00128
e) ((1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-3-{벤질옥시카르보닐-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-아미노}-2-히드록시-프로필)-카르밤산 tert-부틸 에스테르
{(1S,2R)-1-(3-알릴-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (2.7 g, 5.08 mmol, 1 당량)를 DCM (25 ml) 중에 용해시켰다. 포화 수성 Na2CO3을 첨가한 다음 CbzCl (톨루엔 중의 50％, 2.04 ml, 6.1 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후에 물 (80 ml) 및 DCM (160 ml)으로 희석하였다. 유기 층을 물로 세척한 다음 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축 시켰다. 잔류물을 1:4 비의 EtOAc/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 613 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 7.41분.
빌딩 블록 C6 : ((1S,2R)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3-{ 벤질옥시카르보닐 -[1-(3-tert-부틸- 페닐 )- 시클로프로필 ]-아미노}-2-히드록시-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
빌딩 블록 C3 및 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D2)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
MS (ES+): 643 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 7.32분.
빌딩 블록 C7 : ((1S,2R)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3-{ 벤질옥시카르보닐 -[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필 ]-아미노}-2-히드록시-프로필)- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
빌딩 블록 C3으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
MS (ES+): 629 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간: 7.23분.
빌딩 블록 C8 : [(2R,3S)-4-(3-알릴- 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-부틸]-[1-(4- tert -부틸- 피리드 -2-일)- 시클로프로필 ]- 카르밤산 벤질 에스테르
빌딩 블록 C4 및 1-(4-tert-부틸-피리드-2-일)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D3)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
Rf (헥산/EtOAc = 3/2): 0.45.
MS (LC/MS, ES+): 628 = [M+H]+.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 40-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 3.36분.
Figure 112008046533441-PCT00129
빌딩 블록 C9 : (S)-3-(3- 알릴옥시 -4- 플루오로 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
a) 4-플루오로-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로-3-히드록시-벤조산 (24.7 g, 112.8 mmol)을 메탄올 (300 ml) 중 에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 티오닐 클로라이드 (15 ml)를 적가한 다음 상기 혼합물을 60분 동안 70℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, EtOAc에 녹이고, 포화 중탄산나트륨 용액으로 세척한 다음 포화 염수로 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
HPLC/MS (선파이어 C18 20x4.6mm, 3.5 μm, 역상; 컬럼 온도 40℃, 3 ml/분, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 05-100％ MeCN (4분)) 체류 시간: 2.34분.
Figure 112008046533441-PCT00130
b) 3-알릴옥시-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르
4-플루오로-3-히드록시-벤조산 메틸 에스테르 (26.3 g, 154.5 mmol)를 아세톤 (300 ml) 중에 용해시켰다. 탄산칼륨 (42.7 g, 305.8 mmol)을 첨가하고, 5분 후에 알릴 브로마이드 (20 ml, 229 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 하에 농축시킨 다음 에테르 및 물로 희석하였다. 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00131
c) (3-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-메탄올
3-알릴옥시-4-플루오로-벤조산 메틸 에스테르 (5.0 g, 23.5 mmol)를 아르곤 분위기 하에서 THF 중에 용해시켰다. 리튬 알루미늄 히드라이드 용액 (17.7 ml, THF 중의 1 M, 17.7 mmol)을 실온에서 첨가하고, 반응 혼합물을 55분 동안 실온에서 교반하고, 물을 적가하여 켄칭한 후에 고체 황산나트륨을 첨가하였다. 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하고, 필터 케이크를 메탄올로 세척하였다. 여과물을 실리카 상에 흡수시키고 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc)로 정제하여 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
HPLC/MS (선파이어 C18 20x4.6mm, 3.5 μm, 역상; 컬럼 온도 40℃, 3 ml/분, 0.1％ 트리플루오로아세트산을 함유하는 05-100％ MeCN (4분)) 체류 시간: 2.52분.
Figure 112008046533441-PCT00132
d) 2-알릴옥시-4-클로로메틸-1-플루오로-벤젠
티오닐 클로라이드 (3.04 ml, 41.3 mmol) 중 (3-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-메탄올 (3.76 g, 20.7 mmol)의 용액을 0℃에서 혼합한 후에 2.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 과잉의 티오닐 클로라이드를 증발시키고, 잔류물을 DCM 및 1 M 수성 탄산나트륨으로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하고, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/Et2O 95/5)로 정제하여 생성물을 황색 오일로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00133
e) 2-아세틸아미노-2-(3-알릴옥시-4-플루오로-벤질)-말론산 디에틸 에스테르
나트륨 금속 (324 mg, 14.0 mmol)을 EtOH (18 ml) 중에 천천히 용해시켰다. 상기 용액에 2-아세틸아미노-말론산 디에틸 에스테르 (3.45 g, 15.4 mmol), 및 EtOH 중 2-알릴옥시-4-클로로메틸-1-플루오로-벤젠 (2.81 g, 14.0 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 18시간 동안 85℃에서 가열하였다. 용매를 감압 하에 제거하고, 잔류물을 DCM/EtOH (80:20) 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 수성 층을 DCM/EtOH (80:20)로 다시 세척한 후, 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 그대로 결정화하고, 헥산 (3 x)으로 세척하여 생성물을 무색 결정으로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00134
f) 2-아세틸아미노-2-(3-알릴옥시-4-플루오로-벤질)-말론산 모노에틸 에스테르 나트륨 염
EtOH (65 ml) 중 2-아세틸아미노-2-(3-알릴옥시-4-플루오로-벤질)-말론산 디에틸 에스테르 (5.15 g, 13.5 mmol)의 용액에 0℃에서 1 N 수산화나트륨 (18 ml, 18 mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure 112008046533441-PCT00135
g) 2-아세틸아미노-3-(3-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르
디옥산 53 ml 중 2-아세틸아미노-2-(3-알릴옥시-4-플루오로-벤질)-말론산 모노에틸 에스테르 나트륨 염 (5.46 g, 13.3 mmol)의 용액을 1.5시간 동안 120℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM 78 ml 및 물 78 ml로 희석하고, 층을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켰다. 잔류물을 시클로헥산으로부터 침전시키고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 95/5)로 정제하여 생성물을 무색으로서 제공하였고, 이를 그대로 고화시켰다.
Figure 112008046533441-PCT00136
h) (S)-3-(3-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르
2-아세틸아미노-3-(3-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-프로피온산 에틸 에스테르로부터 출발하여 빌딩 블록 C13에 대한 것과 유사한 반응 경로 (단계 c 내지 e)에 의해 표제 화합물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00137
빌딩 블록 C10 : [(2R,3S)-4-(3- 알릴옥시 -4- 플루오로 - 페닐 )-3- tert - 부톡시카르 보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(2- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필 ]- 카르밤산 벤질 에스테르
(S)-3-(3-알릴옥시-4-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (C9) 및 1-(3-tert-부틸-페닐)-시클로프로필아민 (D2)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00138
빌딩 블록 C11 : [(2R,3S)-4-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-부틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로프로필 ]- 카르밤산 벤질 에스테르
빌딩 블록 C3 및 1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D4)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
Rf (헥산/EtOAc = 1/1): 0.37.
MS (LC/MS, ES+): 630 = [M+H]+.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 3.41분.
Figure 112008046533441-PCT00139
빌딩 블록 C12 : [(2R,3S)-4-(3-알릴- 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-부틸]-[1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로프로필 ]- 카르밤산 벤질 에스테르
빌딩 블록 C4 및 1-(4-이소프로필-피리드-2-일)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D4)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
Rf (헥산/EtOAc = 3/2): 0.41.
MS (LC/MS, ES+): 614 = [M+H]+.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 40-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 3.24분.
Figure 112008046533441-PCT00140
빌딩 블록 C13 : (S)-3-(3- 알릴옥시 -5- 플루오로 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐 아미노-프로피온산 메틸 에스테르
a) 3-알릴옥시-5-플루오로-벤즈알데히드
THF 500 ml 중 1-알릴옥시-3-브로모-5-플루오로-벤젠 (CAS 477956-04-0) 14.78 g (64 mmol)의 용액을 -85℃로 냉각시켰다. 부틸리튬 (40 ml, 헥산 중의 1.6 M 용액)을 5분에 걸쳐서 적가하였다. 5분 후, THF 20 ml 중 DMF 10 ml (128 mmol)의 용액을 적가하였다 (T < -65℃). 첨가 후, 상기 혼합물을 5분 동안 교반한 다음 2 N 수성 염산 75 ml 및 아이스의 교반 혼합물에 부었다. 상기 혼합물을 TBME로 추출하였다. 유기 상을 물로 여러번 세척하고 농축시켰다. 조 알데히드를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다.
Figure 112008046533441-PCT00141
b) 4-[1-(3-알릴옥시-5-플루오로-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온
조 3-알릴옥시-5-플루오로-벤즈알데히드 (64 mmol), 아세트산 7.49 g (64 mmol), 아세트산나트륨 5.25 g (64 mmol) 및 아세트산 무수물 32.6 g (320 mmol)의 혼합물을 3.5시간 동안 100℃에서 가열하였다. 70℃로 냉각시킨 후, 상기 혼합물을 물, EtOH 및 아이스의 혼합물에 붓고 0.5시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 여과제거하고, 물 및 헥산으로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 황색 분말을 생성하였다.
Figure 112008046533441-PCT00142
c) 2-아세틸아미노-3-(3-알릴옥시-5-플루오로-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르
MeOH 500 ml 중 4-[1-(3-알릴옥시-5-플루오로-페닐)-메트-(Z)-일리덴]-2-메틸-4H-옥사졸-5-온 14.7 g (56.3 mmol)의 용액에 마그네슘 부스러기 1 g을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃로 가열하고, 유도 기간 후 발열 반응이 시작되었다. 마그네슘이 소모된 후에, 40 내지 45℃의 온도가 유지되도록 하는 속도로 더 많은 부스러기를 분획식으로 첨가하였다. 첨가된 마그네슘의 총량은 4.5 g (187 mmol)이었다. 반응 혼합물을 2 N 수성 염산 200 ml 및 아이스의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물 및 5％ 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 1:1, 1:2)로 정제한 다음 EtOAc/헥산으로부터 결정화하여 무색 결정을 제공하였다.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 2.137분.
Figure 112008046533441-PCT00143
d) (S)-3-(3-알릴옥시-5-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산
톨루엔 2.4 ml 중 라세미체 2-아세틸아미노-3-(3-알릴옥시-5-플루오로-페 닐)-프로피온산 메틸 에스테르 5.42 g의 용액을 pH 7.5의 인산염 완충액 40 ml에 첨가하였다. 상기 혼합물을 pH-고정 조건 하에서 알칼라제(Alcalase) Typ DX (Lot:PMNO466) 300 μl로 처리하였다. 전환이 48％에 이르렀을 때, 반응 혼합물을 DCM으로 세척하였다 [(R)-3-(3-알릴옥시-5-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르는 유기 추출물로부터 단리될 수 있음]. 수성 상을 pH 8로 조정하고, 염화코발트(II)를 첨가하여 0.1 mM의 최종 농도로 만들었다. 아실라제 아마노(Acylase Amano) (Lot: ACV12502) 400 mg을 첨가한 후, 상기 혼합물을 실온에서 교반하였다. 전환이 완료되었을 때, THF 70 ml 및 탄산나트륨 2.53 g (18.35 mmol)을 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 3.0 g (18.35 mmol)을 0℃에서 첨가하고, 반응물을 5시간 동안 실온에서 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔여 수성 상을 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 감압 하에 증발시켜 황색 생성물을 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00144
e) (S)-3-(3-알릴옥시-5-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르
메탄올 중 (S)-3-(3-알릴옥시-5-플루오로-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르의 용액에 디에틸 에테르 중 디아조메탄 용액을 전환이 완료될 때까지 천천히 첨가하였다. 농축된 아세트산 (100 μl)을 첨가하여 과 잉의 디아조메탄을 제거한 후에, 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 용매를 증발시켜 생성물을 무색 오일로서 제공하였다.
Figure 112008046533441-PCT00145
HPLC (키랄팩(Chiralpak) AS-H 1205, 250x4.6 mm, 5 μl, 헥산/이소프로판올 95/5, 1 ml/분) 체류 시간: 10.75분, >99.9％ e.e. ((R)-거울상이성질체의 체류 시간: 8.48분)
빌딩 블록 C14 : {(1S,2R)-1-(3- 알릴옥시 -5- 플루오로 -벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-프로필}- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
{(1S,2R)-1-(3-알릴옥시-5-플루오로-벤질)-2-히드록시-3-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아미노]-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 C13) 및 1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D1)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
Rf: (헥산/EtOAc 1:1): 0.5.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)): 3.256분.
Figure 112008046533441-PCT00146
빌딩 블록 C16 : [(1S,2R)-3-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필아미 노]-2-히드록시-1-(3-히드록시-벤질)-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
a) {(1S,2R)-1-(3-벤질옥시-벤질)-3-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH 70 ml 중 [(S)-2-(3-벤질옥시-페닐)-1-(S)-옥시라닐-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (문헌 [J. Med. Chem. 1996, 39, 1991]) 5.53 g (15 mmol) 및 1-(4-tert-부틸-피리드-2-일)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D4) 3.42 g (18 mmol)의 용액을 60시간 동안 50℃에서 교반하였다. 상기 혼합물을 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (EtOAc/헥산 1:8, 1:5, 1:3, 1:1, 2:1)하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 90/9/1): 0.45.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분): 3.323분.
Figure 112008046533441-PCT00147
b) [(1S,2R)-3-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-1-(3-히드록시-벤질)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH 50 ml 중 {(1S,2R)-1-(3-벤질옥시-벤질)-3-[1-(4-tert-부틸-피리딘-2-일)-시클로프로필아미노]-2-히드록시-프로필}-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.9 g (8.75 mmol)의 용액을 Pd-C (10％) (엥겔하드 4505) 0.49 g의 존재 하에 12시간 동안 수소화시켰다. 상기 혼합물을 고유량으로 여과하고, DCM 및 2-10％의 MeOH/25 ％ 수성 NH3 (9/1) 구배를 사용하여 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피로 정제하였다.
Rf: (DCM/MeOH/25％ 수성 NH3 90/9/1): 0.23.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분): 2.394분.
Figure 112008046533441-PCT00148
빌딩 블록 C17 : [(2R,3S)-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-4-(3-히드록시- 페닐 )-부틸]-[1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필 ]- 카르밤산 벤질 에스테르
MeOH 7 ml 중 [(2R,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-tert-부톡시카르보닐아미노-2-히드록시-부틸]-[1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필]-카르밤산 벤질 에스테르 (빌딩 블록 C7) 0.70 g (1.11 mmol) 및 Pd(PPh3)4 12 mg (0.01 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에서 탄산칼륨 461 mg (3.34 mmol)의 존재 하에 2.5시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산 5 ml를 사용하여 상기 혼합물을 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 물로 세척하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래프 (EtOAc/헥산 1:2)하였다.
Rf: (헥산/EtOAc = 1/1): 0.60.
HPLC (뉴클레오실 C18-HD, 4x70 mm, 3 μm, 40-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)): 5.66분.
MS(ES) MH+ = 589.
빌딩 블록 C18 : [(2R,3S)-4-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-부틸]-[1-(4- tert -부틸-피리딘-2-일)- 시클로프로필 ]- 카르밤산 벤질 에스테르
빌딩 블록 C4 및 1-(4-tert-부틸-피리드-2-일)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D3)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
Rf (헥산/EtOAc = 3/2): 0.38.
MS (LC/MS, ES+): 644 = [M+H]+.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 3.52분.
Figure 112008046533441-PCT00149
빌딩 블록 C19 : [(2R,3S)-4-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-부틸]-{1-[5-(2,2-디메틸-프로필)- 이속사졸 -3-일]- 시클로프로필 }- 카르밤 산 벤질 에스테르
빌딩 블록 C3 및 1-[5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-일]-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D5)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로 에 의해 생성물을 수득하였다.
MS (ES+): 648 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 6.95분.
빌딩 블록 C20 : [(2R,3S)-4-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-부틸]-(2- 페닐 - 시클로프로필 )- 카르밤산 벤질 에스테르
빌딩 블록 C3 및 상업적으로 입수가능한 라세미체 트랜스-2-페닐-시클로프로필아민으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 2개의 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
MS (ES+): 587 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 6.62분.
빌딩 블록 C21 : [(2R,3S)-4-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-부틸]-[1-(3-프로필- 이속사졸 -5-일)- 시클로프로필 ]- 카르밤산 벤질 에스테르
빌딩 블록 C3 및 1-(3-프로필-이속사졸-5-일)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 D6)으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
MS (ES+): 620 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 6.52분.
빌딩 블록 C22 : [(2R,3S)-4-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-3- tert - 부톡시카르보닐아미노 -2-히드록시-부틸]-[1-(3- 브로모 - 페닐 )- 시클로프로필 ]- 카르밤산 벤질 에스테르
빌딩 블록 C3 및 1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필아민으로부터 출발하여 빌딩 블록 C5에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다. 1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필아민은 공개된 절차 (WO2006074940)에 따라 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00150
빌딩 블록 D1 : 1-(3-이소프로필- 페닐 )- 시클로프로필아민
a) 3-이소프로필-벤조니트릴
1-브로모-3-이소프로필벤젠 (200 g, 954 mmol, 1 당량)을 1-메틸-2-피롤리돈 1 l 중에 용해시켰다. 아연 시아나이드 (114 g, 954 mmol, 1 당량) 및 Pd(PPh3)4 (28.7 g, 24.8 mmol, 0.03 당량)를 질소 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 125℃로 가열하고, 상기 온도에서 150분 동안 교반한 후에 실온으로 냉각시키고, 하이플로 수퍼 겔 상에서 여과하고, 여과물을 H2O 및 EtOAc로 희석하였다. 유기 층을 물, 1 N HCl 용액 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 1:3 비의 DCM/헥산을 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (3분)) 체류 시간: 5.06분.
Figure 112008046533441-PCT00151
b) 1-(3-이소프로필-페닐)-시클로프로필아민
3-이소프로필-벤조니트릴 (42 g, 286 mmol, 1 당량)을 아르곤 하에서 디에틸 에테르 670 ml 중에 용해시켰다. 티탄(IV)-이소프로폭시드 (90.4 g, 315 mmol, 1.1 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 -70℃로 냉각시키고, EtMgBr (디에틸 에테르 중의 3 M, 210 ml, 630 mmol, 2.2 당량)을 60분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 10℃로 가온하고, BF3·Et2O (48％, 169 g, 573 mmol, 2 당량)를 이 온도에서 첨가하였다. 1시간 후, 1 N HCl 400 ml를 사용하여 반응 혼합물을 켄칭하고, H2O 중의 2 N NaOH를 사용하여 pH 10으로 염기성화시키고, 하이플로 수퍼 겔 상에서 여과하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 19:1 비의 DCM/MeOH를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 생성물을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (3분)) 체류 시간: 2.80분.
Figure 112008046533441-PCT00152
빌딩 블록 D2 : 1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아민
1-브로모-3-tert-부틸-벤젠으로부터 출발하여 빌딩 블록 D1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00153
빌딩 블록 D3 : 1-(4- tert -부틸- 피리드 -2-일)- 시클로프로필아민
4-tert-부틸-피리딘-2-카르보니트릴로부터 출발하여 빌딩 블록 D1에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다. 출발 물질은 공개된 절차 (문헌 [Z. R. Bell et al, Polyhedron, 20(15-16), 2045-2053, 2001])에 따라 제조할 수 있었다.
MS (LC/MS, ES+): 191 = [M+H]+.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 10-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간: 2.35분.
Figure 112008046533441-PCT00154
빌딩 블록 D4 : 1-(4-이소프로필-피리딘-2-일)- 시클로프로필아민
4-이소프로필-피리딘-2-카르보니트릴로부터 출발하여 빌딩 블록 D3에 대한 것과 유사한 반응 경로에 의해 생성물을 수득하였다. 출발 물질은 공개된 절차 (WO2006074950)에 따라 제조할 수 있었다.
Figure 112008046533441-PCT00155
빌딩 블록 D5 : 1-[5-(2,2-디메틸-프로필)- 이속사졸 -3-일]- 시클로프로필아민
a) (Z)-2-히드록시-6,6-디메틸-4-옥소-헵트-2-엔산 에틸 에스테르
EtOH (2500 ml) 중 나트륨 에탄올레이트 (128.5 g, 1.79 mol)의 빙냉 용액에 질소 분위기 하에서 4,4-디메틸-펜탄-2-온 (195.0 g, 1.71 mol)을 첨가하였다. 30분 후, 옥살산 디에틸 에스테르 (231.5 g, 1.71 mol)를 첨가하였다. 24시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 6 N 수성 염산으로 pH 2.0으로 산성화시켰다. 상기 혼합물을 약 1 L로 농축시키고, DCM으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 생성물을 갈색 액체로서 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00156
b) 5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르복실산
EtOH (1600 ml) 중 (Z)-2-히드록시-6,6-디메틸-4-옥소-헵트-2-엔산 에틸 에스테르 (298.5 g, 1.39 mol)의 용액에 히드록실아민 히드로클로라이드 (106.5 g, 1.53 mol)를 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 2 N 수성 수산화나트륨 (1740 ml, 3.48 mol)을 상기 반응물에 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 6 N 수성 염산을 사용하여 반응 혼합물을 산성화시키고, 약 3 L로 농축시키고, EtOAc (2000 ml)로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성된 고체를 에테르로 세척하고, 건조시켜 생성물을 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00157
c) 5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르복실산 tert-부틸아미드
THF (1500 ml) 및 MeCN (1500 ml) 중 5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르복실산 (125.4 g, 0.685 mol)의 용액에 HOBT (101.75 g, 0.753 mol) 및 EDCI (144.3 g, 0.753 mol)를 첨가하였다. 30분 동안 교반한 후, tert-부틸 아민 (86.7 ml, 0.821 mol)을 질소 분위기 하에서 적가한 다음 반응물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시키고, 잔류물을 DCM (2000 ml)에 녹였다. 상기 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 (500 ml x 2)으로 세척하고, 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (DCM)로 정제하여 생성물을 백색 고체로서 제공하였다.
MS (LC/MS): 239 = [M+H]+.
d) 5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르보니트릴
5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르복실산 tert-부틸아미드 (58.0 g, 0.243 mol) 및 옥시염화인(III) (156 ml, 1.70 mol)의 혼합물을 질소 분위기 하에서 2시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 농축시켜 과잉의 옥시염화인(III)을 제거하였다. 잔류물을 DCM (2000 ml)으로 희석하고, 포화 수성 중탄산나트륨 (500 ml x 2)으로 세척하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (DCM/헥산 1/1)로 정제하여 표적 화합물을 황색 액체로서 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00158
e) 1-[5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-일]-시클로프로필아민
무수 디에틸 에테르 150 ml 중 5-(2,2-디메틸-프로필)-이속사졸-3-카르보니트릴 5 g (30.4 mmol) 및 티탄(IV) 이소프로폭시드 10.1 ml (34.1 mmol)의 혼합물에 에틸마그네슘 브로마이드 용액 22 ml (디에틸 에테르 중의 3 M, 66.0 mmol)를 -70℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온으로 가온하고, 보론 트리플루오라이드-디에틸 에테레이트 7.6 ml (60.6 mmol)를 첨가하고, 1시간 동안 교반을 계속하였다. 1 M 수성 염산 90 ml 및 디에틸 에테르 450 ml를 첨가한 후에 2개의 맑은 상을 얻었고, 이를 10％ 수성 수산화나트륨 300 ml로 처리하였다. 수성 상을 디에틸 에테르로 추출하고, 합한 유기 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 진한 주황색 오일을 수득하였다. C18-결합 용리 컬럼 (바리안(Varian)) 상에서 THF/MeCN으로 여과한 후, 오일을 HPLC (테트라히드로푸란 6 ml 중에 용해됨, 25 주입, 엑스브리지(XBridge) C18 컬럼, 19x150 mm, 5 μM, 0.02％ 수산화암모늄을 함유하는 물 중 95％ MeCN → 물 중 10％ MeCN 구배)로 정제하였다. 합한 생성물 분획을 농축시키고, DCM으로 추출하여 생성물을 주황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112008046533441-PCT00159
빌딩 블록 D6 : 1-(3-프로필- 이속사졸 -5-일)- 시클로프로필아민
a) 3-프로필-이속사졸-5-카르복실산
나트륨 (4.42 g, 193 mmol, 1.05 당량)을 0℃에서 EtOH 260 ml에 45분 동안 첨가한 다음 2-펜타논 (15.8 g, 184 mmol, 1 당량) 및 디에틸 옥살레이트를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하였다. 3시간 후, 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 아세트산 (350 ml) 중에 용해시키고, 55℃로 가열하였다. 히드록실아민 히드로클로라이드 (38.4 g)를 물 150 ml 중에 용해시키고, 상기 반응 혼합물에 15분에 걸쳐서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 20시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM (400 ml)으로 희석하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고 농축시켜 생성물을 제공하였고, 정제하지 않고 다음 단계에 사용할 수 있었다.
MS (ES+): 156 = [M+H]+.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간 = 0.66분.
b) 3-프로필-이속사졸-5-카르복실산 아미드
3-프로필-이속사졸-5-카르복실산 (21 g, 135 mmol, 1 당량)을 DCM 400 ml 중에 용해시켰다. 티오닐 클로라이드 (40 ml) 및 DMF (1 ml)를 첨가하였다. 반응물 을 150분 동안 환류 온도로 가열한 후에 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 0℃에서 수성 암모니아 (물 중의 25％) 90 ml에 붓고, EtOAc 600 ml를 첨가하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 EtOAc 및 디이소프로필 에테르 중 잔류물의 용액으로부터 결정화하였다.
MS (ES+): 155 = [M+H]+.
HPLC (조르박스 SB-C18, 3x30 mm, 1.8 μm, 30-100％ MeCN (3.25분), 100％ MeCN (0.75분)) 체류 시간 = 0.47분.
Figure 112008046533441-PCT00160
c) 3-프로필-이속사졸-5-카르보니트릴
3-프로필-이속사졸-5-카르복실산 아미드 (770 mg, 4.99 mmol, 1 당량)를 옥시염화인(III) 6 ml 중에 용해시키고 45분 동안 110℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 DCM 중에 용해시키고, 수성 중탄산나트륨으로 세척하고, 여과하고, 농축시켜 생성물을 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.55분.
Figure 112008046533441-PCT00161
d) 1-(3-프로필-이속사졸-5-일)-시클로프로필아민
3-프로필-이속사졸-5-카르보니트릴 (3 g, 22 mmol, 1 당량)을 디에틸 에테르 15 ml 중에 용해시켰다. 티탄(IV)-이소프로폭시드 (7.18 ml, 24.2 mmol, 1.1 당 량)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 -65℃로 냉각시켰다. 에틸 마그네슘 브로마이드 (16 ml, 48 mmol, 2.2 당량)를 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 실온으로 가온하였다. BF3·Et2O (11.4 ml, 90.3 mmol, 4.1 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 0℃에서 교반하였다. 1 N 수성 염산 (4.9 ml)을 첨가한 다음 2 N 수성 수산화나트륨 (11 ml)을 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 상기 혼합물을 TBME (80 ml) 및 물 (50 ml)로 희석하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 95/5)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 167 = [M+H]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 1.20분.
빌딩 블록 E3 : 3-(3- 메탄술포닐옥시 - 프로폭시 )-5- 메톡시메틸 -벤조산 메틸 에스테르
a) 3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르
5-알릴옥시-이소프탈산 모노메틸 에스테르 (문헌 [Fang et al., J. Am. Chem. Soc. 1998, 8543-8544]) (6.14 g, 26 mmol, 1 당량)를 THF (200 ml) 중에 용해시켰다. Et3N (4.4 ml, 31.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 이소프로필 클로로포르메이트 (톨루엔 중의 1 N, 36.4 ml, 36 mmol, 1.4 당량)를 첨가하고, 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 (50 ml) 및 TBME (300 ml)를 첨가하고, 유기 층을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 0℃에서 THF (200 ml) 중에 용해시키고, NaBH4 (3.25 g, 85.9 mmol, 3.31 당량)를 빙수 25 ml 중의 용액으로 10분 동안 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 물 100 ml 및 TBME 300 ml를 첨가하고, 유기 층을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.76분.
Figure 112008046533441-PCT00162
b) 3-알릴옥시-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-히드록시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (5.3 g, 23.8 mmol, 1 당량)를 DMF (60 ml) 중에 용해시켰다. 나트륨 히드라이드 (1.19 g, 29.8 mmol, 1.25 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. MeI (3.32 ml, 35.8 mmol, 1.5 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 1 N 수성 염산 20 ml 및 TBME (200 ml)를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.99분.
Figure 112008046533441-PCT00163
c) 3-(3-히드록시-프로폭시)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-알릴옥시-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (2.00 g, 8.46 mmol, 1 당량)를 THF (60 ml) 중에 용해시켰다. 9-BBN (THF 중의 0.5 N, 48.7 ml, 24.4 mmol, 2.88 당량)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반하였다. H2O2 (물 중의 30％, 55 ml) 및 수성 탄산나트륨 (물 중의 4％, 184 ml)을 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. TBME (250 ml)를 첨가하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 55/45)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 272 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 3.38분.
d) 3-(3-메탄술포닐옥시-프로폭시)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르
3-(3-히드록시-프로폭시)-5-메톡시메틸-벤조산 메틸 에스테르 (508 mg, 2.00 mmol, 1 당량)를 THF (10 ml) 중에 용해시켰다. Et3N (334 μl, 2.4 mmol, 1.2 당량) 및 메탄술포닐 클로라이드 (170 μl, 2.2 mmol, 1.1 당량)를 첨가하고, 반응물을 22시간 동안 교반하였다. 수성 중탄산나트륨 (10 ml) 및 EtOAc (20 ml)를 첨가 하고, 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 상에서의 크로마토그래피 (EtOAc/헥산 1/1)로 정제하여 생성물을 제공하였다.
MS (ES+): 350 [M+NH4]+.
HPLC (뉴클레오실 C18HD, 4x70 mm, 3 μm, 20-100％ MeCN (6분), 100％ MeCN (1.5분)) 체류 시간 = 4.26분.

Claims (9)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물:
    <화학식 I>
    Figure 112008046533441-PCT00164
    상기 식에서,
    R1은 -(CH2)kN(Ra)Rb이고,
    여기서, k는 0, 1 또는 2이고;
    Ra는 수소이거나, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소- 3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]옥세핀-5-일기이고;
    Rb는 (C3 -8)시클로알킬기이고, 여기서,
    (a) Ra를 보유하는 질소 원자가 부착된 탄소 고리원을 제외한 (C3 -8)시클로알킬 잔기의 탄소 고리원 중 하나는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(Rc)- (여기서, Rc는 수소이거나 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리원에 의해 임의로 대체되고,
    (b) (C3 -8)시클로알킬 잔기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, (C1 -4)알콕시, (C1-4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬술피닐, (C1 -4)알킬술포닐, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알콕시카르보닐옥시, 및 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 비-방향족 헤테로시클릴, 비-방향족 헤테로시클릴(C1 -4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다 *6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]-옥세핀-5-일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 치환되고,
    (c) (C3 -8)시클로알킬 잔기는 2개의 인접한 탄소 고리원에서 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고, 2개의 치환기는 이들이 부착된 2개의 인접한 탄소 고리원과 함께 (C3 -8)시클로알킬기를 형성하고, 여기서,
    (i) 상기 2개의 치환기가 임의로 부착된 상기 2개의 인접한 탄소 고리원을 제외한 그렇게 형성된 (C3 -8)시클로알킬기의 탄소 고리원 중 하나는 -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2- 및 -N(Rd)- (여기서, Rd는 수소이거나 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로 고리원에 의해 임의로 대체되고,
    (ii) 그렇게 형성된 (C3 -8)시클로알킬기는 할로겐, 시아노, 옥소, 히드록시, (C1-4)알콕시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알콕시, (C1 -4)알킬티오, (C1 -4)알킬술피닐, (C1 -4)알킬술포닐, (C1 -4)알킬카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알콕시카르보닐옥시, 및 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -8)시클로알킬, (C3 -8)시클로알킬(C1-4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 비-방향족 헤테로시클릴, 비-방향족 헤테로시클릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로-나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]-옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로-벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로-벤조[c]-옥세핀-5-일기로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이고;
    R3은 수소, (C1 -6)알킬, 또는 임의로 치환된 (C1 -6)알킬OC(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬OC(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬OC(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, 헤테로아릴(C1-4)알킬OC(=O)NH, (C1 -4)알킬C(=O)NH, (C3 -8)시클로알킬C(=O)NH, 아릴C(=O)NH, 아릴(C1-4)알킬C(=O)NH, 헤테로아릴C(=O)NH 또는 헤테로아릴(C1-4)알킬C(=O)NH 기이고;
    Ar은 할로겐, (C1 -4)알콕시, 히드록시 또는 (C1 -4)알킬로 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리이고, 여기에 U와 X1이 서로 오르토- 또는 메타-위치로 존재하고;
    U는 결합, O, CF2, CF2CF2, CHF, CHFCHF, 시클로프로프-1,2-일렌, (C1 -3)알킬렌옥시, (C1 -3)알킬렌아미노, (C1 -8)알킬렌 또는 NRe (여기서, Re는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)시클로알킬임)이고;
    V1은 수소이고 V2는 히드록시이거나, 또는
    V1 및 V2는 함께 옥소이고;
    W는 CH=CH, 시클로프로프-1,2-일렌, 펜-1,2-일렌, CH2CH(OH), CH(OH)CH2 또는 CRfRfCRfRf (여기서, 각각의 Rf는 독립적으로 수소, 불소 또는 (C1 -4)알킬임)이고;
    X는 임의로 치환된 (C1 -4)알카닐릴리덴, (C1 -4)알킬렌, (C3 -8)시클로알킬렌, 피 페리딘-디일, 피롤리딘-디일, 벤조티아졸-4,6-디일, 벤족사졸-4,6-디일, 1H-벤조트리아졸-4,6-디일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6,8-디일, 벤조[1,2,5]옥사디아졸-4,6-디일, 벤조[1,2,5]티아디아졸-4,6-디일, 1H-인돌-5,7-디일, 1H-인돌-4,6-디일, 1H-벤즈이미다졸-4,6-디일 또는 1H-인다졸-1,6-디일기, 또는 임의로 치환된 아릴렌 또는 헤테로아릴렌 고리이고, 여기에 Y와 C(=O)NR2가 서로 메타-위치로 존재하고;
    X1은 CRgRg (여기서, 각각의 Rg는 독립적으로 수소, 불소, 또는 임의로 치환된 (C1-8)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C3 -8)시클로알킬 또는 (C3 -8)시클로알킬(C1 -4)알킬기임)이고;
    Y는 결합, O, S(=O)2, S(=O)2NRh, N(Rh)S(=O)2, NRh, C(Rh)OH, C(=O)NRh, N(Rh)C(=O), C(=O)N(Rh)O 또는 ON(Rh)C(=O) (여기서, Rh는 수소, (C1 -8)알킬 또는 (C3 -8)시클로알킬임)이고;
    Z는 O, CH2, CF2, CHF, 시클로프로프-1,2-일렌 또는 결합이고;
    마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14, 15, 16 또는 17개이다.
  2. a) 촉매, 예를 들어 루테늄, 텅스텐 또는 몰리브덴 착물의 존재 하에서 하기 화학식 II의 화합물을 복분해(metathesis)하여 고리화한 다음, 임의로는 생성된 탄소-탄소-이중 결합을 환원 또는 관능화시키는 단계:
    <화학식 II>
    Figure 112008046533441-PCT00165
    (식 중, R1, R2, R3, Ar, U, V1, V2, X, X1, Y 및 Z는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같음), 또는
    b) 하기 화학식 III의 화합물을 분자내 고리화시키는 단계:
    <화학식 III>
    Figure 112008046533441-PCT00166
    (식 중, R1, R2, R3, Ar, U, V1, V2, W, X, X1, Y 및 Z는 화학식 I에 대해 정의한 바와 같고, G1은 이탈기이고, G2는 수소 또는 보호기임)를 포함하고, 각각의 경우, 임의로는 생성된 화합물의 환원, 산화 또는 관능화 및/또는 임의로 존재하는 보호기의 제거 단계를 수행하며,
    이렇게 수득가능한 화학식 I의 화합물을 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로 회수하는 단계
    를 포함하는, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 약제로서 유용한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경계 또는 혈관 장애를 치료하는데 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화합물.
  5. 활성 성분으로서의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물, 및 제약 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경계 또는 혈관 장애의 치료를 위한 약제로서의, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  7. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경계 또는 혈관 장애의 치료용 약제 제조를 위한, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물의 용도.
  8. 치료적 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제 1항의 화합물을 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경계 또는 혈관 장애의 치료가 필요한 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련된 신경계 또는 혈관 장애의 치료 방법.
  9. 치료적 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항의 화합물 및 제2 약물 물질을 포함하는, 동시 또는 순차 투여를 위한 조합물.
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