KR20070095944A - Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 및조성물 - Google Patents

Ｂａｃｅ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 및조성물 Download PDF

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안드레아스 레르흐너
라이너 마하우어
올리버 시미크
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노파르티스 아게
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Abstract

본 발명은 R1, R3, V1, V2, X1, X2, Y, Z, Ar, AA 및 n이 본 명세서에 정의된 바와 같고, 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수가 14, 15, 16, 17 또는 18개인, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 신규한 마크로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007050764238-PCT00060
마크로시클릭 화합물, 베타-아밀로이드, 신경계 장애, 혈관계 장애

Description

ＢＡＣＥ 억제제로서 유용한 마크로시클릭 화합물 및 조성물 {MACROCYCLIC COMPOUNDS AND COMPOSITIONS USEFUL AS BACE INHIBITORS}
본 발명은 신규한 마크로시클릭 화합물, 그의 제조 방법, 의약으로서의 그의 용도 및 그를 포함하는 의약에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
Figure 112007050764238-PCT00001
식 중,
R1은 (CH2)kN(Ra)Rb [여기서, k는 0, 1 또는 2이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4- 일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]옥세핀-5-일 기이거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 피페라지닐 기를 형성함]이고,
R3은 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
V1은 수소이고 V2는 히드록시이거나, 또는
V1과 V2는 함께 옥소이고,
X1은 (C1 -8)알킬렌이고,
X2는 (C1 -8)알킬렌, O, S, C(=O), C(=O)O, OC(=O), 그의 카르보닐 관능기를 통해 Y에 부착되고 그의 알킬렌옥시 잔기의 산소 원자를 통해 Ar에 부착된 C(=O)N(R2)-(C1-8)알킬렌옥시, N(R2)C(=O), C(=O)N(R2) 또는 N(R2)이고, 여기서 R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
Y는 (C1 -10)알킬렌, (C1 -8)알킬렌옥시(C1 -6)알킬렌, (C1 -10)알케닐렌 또는 (C1 -8)알케닐렌옥시(C1-6)알킬렌이고,
Ar은 독립적으로 히드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐렌이고, 여기에 X1과 X2가 서로에 대해 메타 또는 파라 위치로 부착되고,
Z는 C(=O)이고,
AA는 그의 알파-아미노 잔기의 질소 원자를 통해 Z에 부착되고 그의 산 잔기의 카르보닐 관능기를 통해 R3을 포함하는 아미노 잔기의 질소 원자에 부착된 천연 또는 비-천연 알파-아미노산 잔기 (알파-아미노산의 카르복시 잔기의 히드록시기는 R3을 포함하는 아미노 잔기에 의해 대체됨)이고,
n은 0 또는 1이거나, 또는
Z는 S(=O)2이고,
AA는 그의 카르보닐 관능기에 대해 베타-위치에 있는 메틸렌기를 통해 Z에 부착되고 그의 카르보닐 관능기를 통해 R3을 포함하는 아미노 잔기의 질소 원자에 부착된 임의로 치환된 1,2-에틸렌카르보닐기 (알파-아미노 잔기의 메틸렌기로의 대체 및 알파-아미노산의 카르복시 잔기의 히드록시기의 제거에 의해 천연 또는 비-천연 알파-아미노산으로부터 유도됨)이고,
n은 1이고,
마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14, 15, 16, 17 또는 18개이다.
화학식 I의 화합물에 존재하는 비대칭 탄소 원자 때문에, 화합물은 순수한 광학 활성 형태로 또는 광학 이성질체의 혼합물 형태, 예를 들면 라세미체 혼합물 형태로 존재할 수 있다. 모든 순수한 광학 이성질체들 및 라세미체 혼합물을 비롯한 그들의 혼합물은 본 발명의 일부이다.
할로겐은 불소, 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다.
알킬 또는 시클로알킬 기 또는 잔기 상의, 또는 Ra와 Rb가 이들이 부착된 질소와 함께 치환된 피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 피페라지닐 기를 형성하는 경우에 뒤에 언급된 치환된 기 상의 임의적인 치환기는 히드록시, 히드록시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1-4)알콕시, (C1 -4)알킬술파닐, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1-4)알킬카르보닐, (C1-4)알킬술포닐, 시아노, 옥소, (C3 -7)시클로알킬, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 아릴(C1-4)알킬, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴(C1-4)알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 기일 수 있다.
크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조[e][1,2]-옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]옥세핀-5-일, 아릴 또는 헤테로아릴 기 또는 잔기 상의 임의적인 치환기는 히드록시, (C1 -8)알킬, (C1 -6)알콕시, S(=O)2(C1-4)알킬, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, 할로겐, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 헤테로아릴 및 임의로 치환된 카르바모일로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개, 특히 1 내지 3개의 기일 수 있다.
Ra 및/또는 Rb가 치환된 아릴 또는 헤테로아릴일 경우에, 치환기는 또한 벤질옥시, 페녹시, S(=O)2NH2, N(H)S(=O)2(C1 -3)알킬, 카르복시, (C1 -4)알콕시카르보닐, (C1-4)알킬카르바모일, (C1 -4)알킬카르보닐옥시, (C1 -4)알킬카르보닐, 히드록실(C1-4)알킬 및 임의로 치환된 아미노로부터 선택된 1 내지 3개의 기일 수 있다.
아미노기 상의 임의적인 치환기는 (C1 -4)알킬, (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬, (C1 -4) 알콕시카르보닐, 아릴(C1-4)알콕시카르보닐 및 헤테로아릴(C1-4)알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 기일 수 있다.
카르바모일 상의 임의적인 치환기는 (C1 -4)알킬 및 (C1 -4)알콕시(C1 -4)알킬로부터 선택된 1 또는 2개의 기일 수 있다.
아릴은 나프틸이거나, 바람직하게는 페닐이다. 이는 또한 시클로알킬 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 수 있다 (예를 들면, 퀴놀릴 또는 인돌릴 기를 형성함).
헤테로아릴은 방향족 5원 또는 6원 고리이고, 여기서 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자이며, 그 예로는 티아졸릴, 옥사졸릴, 또는 바람직하게는 피리딜이 있다. 이는 또한 시클로알킬, 또는 방향족 또는 헤테로방향족 고리와 융합될 수 있다 (예를 들면, 퀴놀릴 또는 인돌릴 기를 형성함).
1개 초과의 탄소 원자를 갖는 비-시클릭 탄소 함유 기 또는 잔기는 직쇄 또는 분지쇄이다.
달리 정의하지 않는 한, 탄소 함유 기, 잔기 또는 분자는 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 6개, 보다 바람직하게는 1 내지 4개, 가장 바람직하게는 1 또는 2개의 탄소 원자를 함유한다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물에 관한 것이고, 여기서
(1) R1은 (CH2)kN(Ra)Rb이고, Ra, Rb 및 k는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고,
(2) R1은 (CH2)kN(Ra)Rb이고, Ra 및 Rb는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 k는 0이고,
(3) R1은 (CH2)kN(Ra)Rb이고, k 및 Rb는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 Ra는 수소이고,
(4) R1은 (CH2)kN(Ra)Rb이고, k 및 Ra는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고 Rb는 임의로 치환된 (C3 -7)시클로알킬, 아릴(C1-4)알킬, 헤테로아릴(C1-4)알킬 또는 크로만-4-일 기이고, 바람직하게는 임의로 치환된 (C3 -7)시클로알킬, 페닐(C1-4)알킬, 피리딜(C1-4)알킬 또는 크로만-4-일 기이고, 보다 바람직하게는 임의로 치환된 (C3 -6)시클로알킬, 페닐(C1-2)알킬, 피리딜(C1-2)알킬 또는 크로만-4-일 기이고,
바람직하게는 (C1 -8)알킬, (C3 -7)시클로알킬, 할로겐 및 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 (C3 -6)시클로알킬, 페닐(C1-2)알킬, 피리딜(C1-2)알킬 또는 크로만-4-일 기이고,
보다 바람직하게는 임의로 치환된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 (C3 -6)시클로알킬, 바람직하게는 임의로 치환 된 아릴로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 시클로프로필, 보다 바람직하게는 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 시클로프로필, 바람직하게는 (C1 -8)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 시클로프로필, 보다 바람직하게는 1번 위치에서 3-(C1 -8)알킬페닐 또는 3-할로겐페닐로 치환된 시클로프로필, 보다 바람직하게는 1번 위치에서 3-tert-부틸페닐로 치환된 시클로프로필, 보다 바람직하게는 1번 위치에서 3-브로모페닐로 치환된 시클로프로필이고,
보다 바람직하게는 (C1 -8)알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 페닐(C1-2)알킬, 바람직하게는 벤질 또는 3-(C1-8)알킬벤질, 보다 바람직하게는 벤질, 보다 바람직하게는 3-이소프로필벤질, 보다 바람직하게는 3-tert-부틸벤질이고,
보다 바람직하게는 (C3 -7)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리딜(C1-2)알킬, 바람직하게는 (C3 -7)시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된 피리딜메틸, 보다 바람직하게는 5-(C3 -7)시클로알킬피리드-3-일메틸, 보다 바람직하게는 5-시클로프로필피리드-3-일메틸이고,
보다 바람직하게는 (C1 -8)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 임의로 치환된 크로만-4-일, 바람직하게는 (C1 -8)알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 크로만-4-일, 보다 바람직하게는 2,2,6-트리(C1-4)알킬크로만-4-일, 2,2-디(C1-4)알킬-6-할로겐-크로만-4-일 또는 6-할로겐-크로만-4-일, 보다 바람직하게는 2,2-디메틸-6-이소프로필크로만-4-일, 보다 바람직하게는 6-브로모-2,2-디메틸-크로만-4-일, 보다 바람직하게는 6-브로모크로만-4-일이고,
(5) R3은 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고, 바람직하게는 R3은 수소이고,
(6) V1 및 V2는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고, 바람직하게는 V1은 수소이고 V2는 히드록시이고,
(7) X1은 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고, 바람직하게는 X1은 CH2이고,
(8) X2는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고,
바람직하게는 X2는 (C1 -8)알킬렌, O 또는 그의 카르보닐 관능기를 통해 Y에 부착되고 그의 알킬렌옥시 잔기의 산소 원자를 통해 Ar에 부착된 C(=O)N(R2)-(C1 -8)알킬렌옥시이고, 여기서 R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
보다 바람직하게는 (C1 -4)알킬렌, O 또는 그의 카르보닐 관능기를 통해 Y에 부착되고 그의 알킬렌옥시 잔기의 산소 원자를 통해 Ar에 부착된 C(=O)N(H)-(C2 -6)알킬렌옥시이고, 보다 바람직하게는 CH2, 보다 바람직하게는 O, 보다 바람직하게는 그의 카르보닐 관능기를 통해 Y에 부착되고 그의 (CH2)4O 잔기의 산소 원자를 통해 Ar에 부착된 C(=O)N(H)-(CH2)4O이고,
(9) Y는 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고, 바람직하게는 Y는 (C1 -10)알킬렌이고, 보다 바람직하게는 (C1 -8)알킬렌이고, 보다 바람직하게는 (CH2)3, 보다 바람직하게는 (CH2)4, 보다 바람직하게는 (CH2)5, 보다 바람직하게는 (CH2)6, 보다 바람직하게는 (CH2)7, 보다 바람직하게는 CH2C(H)CH3이고,
(10) Ar은 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고, 바람직하게는 Ar은 비치환된 페닐렌이고, 여기에 X1 및 X2가 서로에 대해 메타 또는 파라 위치로, 바람직하게는 메타 위치로 부착되고,
(11) Z, AA 및 n은 상기 정의된 의미 중 하나를 갖고,
바람직하게는 Z는 C(=O)이고, AA는 N[(C1 -4)알킬 또는 (C3 -7)시클로알킬]CH[(C1 -4)알킬]C(=O)이고, n은 0 또는 1이거나, 또는 Z는 S(=O)2이고, AA는 CH2CH[(C1-4)알킬]C(=O)이고, n은 1이고, 보다 바람직하게는 Z는 C(=O)이고, n은 0이고, 보다 바람직하게는 Z는 C(=O)이고, AA는 N(CH3)CH(CH3)C(=O)이고, n은 1이고, 보다 바람직하게는 Z는 C(=O)이고, AA는 N(시클로프로필)CH(CH3)C(=O)이고 n은 1이고, 보다 바람직하게는 Z는 S(=O)2이고, AA는 CH2CH(CH3)C(=O)이고 n은 1이고,
(12) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14개이고,
(13) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 15개이고,
(14) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 16개이고,
(15) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 17개이고,
(16) 마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 18개이다.
바람직한 실시양태 (1) 내지 (16)은 독립적으로, 집합적으로 또는 임의의 조합이나 일부-조합(sub-combination)으로 바람직하다.
특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 실시예에 언급된 화학식 I의 화합물 중 하나 이상에 관한 것이다.
추가의 측면에서, 본 발명은
a) 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 C(=O)임)의 제조를 위한, 하기 화학식 II의 화합물의 아미드 형성에 의한 고리화 단계, 또는
Figure 112007050764238-PCT00002
(식 중, R1, R3, V1, V2, X1, X2, Y, Ar, AA 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
b) 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 S(O=)2이고 Y는 (C1 -10)알케닐렌 또는 (C1-8)알케닐렌옥시(C1 -6)알킬렌임)의 제조를 위한, 하기 화학식 III의 화합물의 복분해(metathesis)에 의한 고리화 단계, 또는
Figure 112007050764238-PCT00003
(식 중, R1, R3, V1, V2, X1, X2, Ar 및 AA는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L1 및 L2는 L1CH=CHL2 잔기가 화학식 I에 대해 정의된 Y와 상응하도록 하는 방식으로 선택된 잔기임)
c) 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 S(=O)2이고 Y는 (C1 -10)알킬렌 또는 (C1 -8)알킬렌옥시(C1-6)알킬렌임)의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 S(=O)2이고 Y는 (C1 -10)알케닐렌 또는 (C1 -8)알케닐렌옥시(C1 -6)알킬렌임)의 수소화 단계, 또는
d) 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 N(Ra)Rb이고, V1은 수소이고 V2는 히드록시임)의 제조를 위한, 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응 단계 (각각의 경우에 임의로는 생성된 화합물의 환원, 산화 또는 관능화 및/또는 임의로 존재하는 보호기의 제거가 이어짐), 및
Figure 112007050764238-PCT00004
(식 중, R3, X1, X2, Y, Z, Ar, AA 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
HN(Ra)Rb
(식 중, Ra 및 Rb는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
그에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로의 회수 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물 및 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
반응은 통상의 방법에 따라, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 실시될 수 있다.
반응 혼합물의 후처리(working-up) 및 그에 따라 수득가능한 화합물의 정제는 공지된 절차에 따라 수행될 수 있다.
산 부가염은 공지된 방식으로 유리 염기로부터 제조될 수 있고, 그 반대도 가능하다.
화학식 I의 화합물은 또한 또다른 통상의 방법에 의해, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있으며, 상기 방법은 본 발명의 또다른 측면이다.
화학식 II, III, IV 및 V의 출발 물질은 공지되어 있거나 공지된 화합물로부터 출발하여 통상의 절차에 따라, 예를 들면 실시예에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 산 부가염 (이하, "본 발명의 물질"이라고 함)은 시험관내에서 및 동물에서 시험하였을 때 유용한 약리학적 성질을 나타내고, 따라서 의약으로서 유용하다.
본 발명의 물질은 아스파르틱 프로테아제의 억제제이고 이러한 효소에 의한 과정을 포함하는 장애의 치료에 사용될 수 있다. 특히 이들은 베타-세크레타제를 억제하고 따라서 베타-아밀로이드의 생성 및 올리고머 및 피브릴로의 차후 응집을 억제한다.
시험 1: 인간 BACE 의 억제
재조합 BACE (세포외 영역, 바큘로바이러스(baculovirus)에서 발현되고 표준 방법을 사용하여 정제됨)를 6 nM 농도로 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (DNP)을 3 μM의 최종 농도까지 첨가하고 형광도에 있어서의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 20분 동안 1분 간격으로 325 nm의 여기 및 400 nm의 방사 에서 기록하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-활성의 억제율(％)로부터 계산하였다.
시험 2: 인간 BACE -2의 억제
재조합 BACE-2 (세포외 영역, 바큘로바이러스에서 발현되고 표준 방법을 사용하여 정제됨)를 2.5 nM 농도로 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 0.1％ CHAPS를 함유하는 100 mM 아세테이트 완충액 (pH 4.5) 중에서 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-Glu-Phe-Lys (DNP)을 3 μM의 최종 농도까지 첨가하고 형광도에 있어서의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 20분 동안 1분 간격으로 325 nm의 여기 및 400 nm의 방사에서 기록하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 BACE-2-활성의 억제율(％)로부터 계산하였다.
시험 3: 인간 카텝신 D의 억제
재조합 카텝신 D (바큘로바이러스에서 프로카텝신 D로서 발현되고, 표준 방법을 사용하여 정제된 다음 나트륨 포르메이트 완충액 (pH 3.7) 중에서의 인큐베이션에 의해 활성화됨)를 100 mM 나트륨 포르메이트 완충액 (pH 3.1) 중에서 다양한 농도의 시험 화합물과 함께 1시간 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 합성 펩티드 기질 Mca-Gly-Lys-Pro-Ile-Leu-Phe-Phe-Arg-Leu-Lys(DNP)-D-Arg-NH2를 2 μM의 최종 농도까지 첨가하고 형광도에 있어서의 증가를 마이크로플레이트 분광형광계에서 20분 동안 1분 간격으로 325 nm의 여기 및 400 nm의 방사에서 기록하였다. IC50 값을 시험 화합물 농도의 함수로서 카텝신 D-활성의 억제율(％)로부터 계산하였다.
시험 4: 아밀로이드 펩티드 1-40의 세포 방출의 억제
차이니즈 햄스터(Chinese hamster) 난소 세포를 아밀로이드 전구체 단백질에 대한 유전자로 형질감염시켰다. 세포를 96-웰 마이크로타이터 플레이트에서 8000개 세포/웰의 밀도로 플레이팅하고 10％ FCS를 함유하는 DMEM 세포 배양 배지에서 24시간 동안 배양하였다. 시험 화합물을 세포에 다양한 농도로 첨가하고, 세포를 시험 화합물의 존재하에 24시간 동안 배양하였다. 상등액을 수거하고, 아밀로이드 펩티드 1-40의 농도를 샌드위치 ELISA를 사용하여 측정하였다. 화합물의 효능을 시험 화합물 농도의 함수로서 아밀로이드 펩티드 방출의 억제율(％)로부터 계산하였다.
상기 언급한 시험 중 적어도 하나에서, 본 발명의 물질은 20 μM 미만의 농도에서 활성을 나타냈다.
구체적으로, 실시예 4에 기재된 화합물 I은 0.25 μM의 IC50 값을 나타냈다.
따라서 본 발명의 물질은 예를 들면 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 장애 및 혈관계 장애, 예컨대 알츠하이머병과 같은 퇴행성 신경질환, 다운 증후군, 기억 장애 및 인지 장애, 치매, 아밀로이드 신경병증, 뇌염, 신경 및 뇌 외상, 혈관성 아밀로이드증 또는 아밀로이드증을 수반한 뇌출혈의 치료 및/또는 예방에 유용하다.
본 발명의 물질 중 몇몇은 또한 펩신형 아스파르틸 프로테아제 및 베타-세크 레타제의 근접한 동족체인 카텝신 D 또는 BACE 2 (베타-부위 APP-분해 효소 2)를 억제한다. BACE 2 및 CathD 발현과 종양 세포의 보다 큰 종양형성능 및 전이능과의 상관관계 때문에, 이러한 억제제는 종양 세포와 연관있는 전이 과정의 억제에 유용하다.
상기 언급한 징후에 대하여, 적절한 투여량은 물론 예를 들면, 사용되는 화합물, 숙주, 투여 방식, 및 치료할 증상의 특성 및 중증도에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적으로 동물에서 만족스러운 결과는 동물 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 50 mg의 1일 투여량으로 얻어지는 것으로 나타난다. 보다 거대한 포유동물, 예를 들어 인간의 경우에는, 언급한 1일 투여량은 편리하게 투여되는, 예를 들면 1일 4회 이하로 나누어 투여되거나 또는 서방형으로 투여되는 본 발명의 물질 약 10 내지 약 2000 mg, 바람직하게는 약 10 내지 약 200 mg의 범위이다.
본 발명의 물질은 임의의 통상적인 경로로, 특히 예를 들면, 정제 또는 캡슐제의 형태로 장내로, 바람직하게는 경구로, 또는 예를 들면 주사용 액제 또는 현탁액제 형태로 비경구로 투여될 수 있다.
상기에 따라, 본 발명은 또한 의약, 예를 들면 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 장애 또는 혈관계 장애의 치료를 위한 의약으로서 사용하기 위한 본 발명의 물질을 제공한다.
본 발명은 또한 1종 이상의 제약학적 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 물질을 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 이러한 조성물은 통상적인 방식으로 제조 될 수 있다. 단위 투여 형태는 본 발명의 물질을 예를 들면, 약 1 내지 약 1000 mg, 바람직하게는 약 1 내지 약 500 mg 함유한다.
본 발명의 물질은 단독으로 또는 상기 언급한 증상의 치료에 효과적인 다른 제약과 함께 투여될 수 있다.
제약 복합제가 단위 투여 형태일 수 있고, 그에 따라 각각의 단위 투여는 예정된 양의 두 성분을 적합한 제약학적 담체 또는 희석제와의 혼합물로 포함할 것이다. 별법으로, 복합제는 두 성분을 개별적으로 함유하는 팩키지, 예를 들면 두 활성 물질의 동시 투여 또는 개별 투여에 적당한 디스펜서-장치 또는 팩(pack) 형태일 수 있고, 상기 물질들은 개별적으로 배치된다.
게다가 본 발명은 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 임의 신경계 장애 또는 혈관계 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서 본 발명의 물질의 용도를 제공한다.
추가의 측면에서, 본 발명은 치료 유효량의 본 발명의 물질을 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 임의 신경계 장애 또는 혈관계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 임의 신경계 장애 또는 혈관계 장애의 치료 방법을 제공한다.
하기 실시예가 본 발명을 예시하지만, 이를 제한하지는 않는다.
약어
abs. 무수
AcCN 아세토니트릴
aq. 수성
BH3-SMe2 보란-디메틸 술파이드 착물
BOC tert-부톡시카르보닐
conc. 농축
DBU 디아자비시클로운데센
DCM 디클로로메탄
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DMF 디메틸포름아미드
DMPU N,N'-디메틸프로필렌 우레아
DMSO 디메틸술폭시드
DPPA 디페닐포스포릴 아지드
EDC.HCl 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카르보디이미드 히드로클로라이드
eq 당량(들)
ES 전기 분무
Et3N 트리에틸아민
Et2O 디에틸 에테르
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
그럽스(Grubbs) II 촉매 [1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)-2-이미다졸리디닐리덴]디클로로(페닐메틸렌)(트리페닐포스핀)-루테늄 (CAS 331282-59-8)
h 시간(들)
HMDS 1,1,1,3,3,3-헥사메틸-디실라잔
1H-NMR 양성자 핵자기 공명 분광법
HOBt 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
LC 액체 크로마토그래피
LHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MeOH 메탄올
min 분(들)
m.p. 융점
MS 질량 분광법
NH3 14 N 수성 암모니아
Pd/C 활성탄 상의 팔라듐
PE 40-60 페트롤에테르(petrolether)
PPTS 피리디늄-파라-톨루엔술포네이트
Rf 체류 인자 (박층 크로마토그래피)
rt 실온
SK-CC02-A 2-(디메틸아미노)페로센-1-일-팔라듐(II)클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물 (CAS 614753-51-4)
TBME tert-부틸 메틸 에테르
tBuOH tert-부탄올
TFA 트리플루오로아세트산
Tf2O 트리플루오로메탄술폰산 무수물
THF 테트라히드로푸란
실시예 1 : (10S,13S)-13-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-9,10-디메틸-2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔- 8,11-디온
a) (2S,3S)-4-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-3-아미노-1- 클로로 -부탄-2-올 히드로클로라이드
DCM 63 ml 중 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1) 2.23 g (6.26 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시켰다. Et2O (63 mmol) 중 5 M HCl 12.6 ml를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 Et2O로부터 결정화하여 생성물을 담갈색 결정체 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00005
b) {(S)-1-[(1S,2S)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3- 클로로 -2-히드록시- 프로필카르바모일 ]-에틸}- 메틸 - 카르밤산 tert -부틸 에스테르
0℃에서의 DCM/THF (2/1) 15 ml 중 BOC-N-메틸-(L)-알라닌 407 mg (2 mmol), HOBt 443 mg (2.8 mmol), (2S,3S)-4-(3-알릴옥시-페닐)-3-아미노-1-클로로-부탄-2-올 히드로클로라이드 584 mg (2 mmol) 및 DIPEA 0.379 ml (2.2 mmol)의 교반 용액에 EDC.HCl 422 mg (2.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 이어서 16시간 동안 교반하였다. DCM 20 ml 및 0.5 M HCl 10 ml를 첨가하고, 층을 분리하였다. 수성상을 DCM/EtOH (80/20) 10 ml로 추출하고, 합한 유기층을 1 M 중탄산칼 륨 및 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 생성물을 갈색 오일 형태로 제공하였다.
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 95/4.5/0.5): 0.55
c) (S)-N-[(1S,2S)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3- 클로로 -2-히드록시-프로필]-2- 메 틸아미노- 프로피온아미드 히드로클로라이드
DCM 10 ml 중 {(S)-1-[(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필카르바모일]-에틸}-메틸-카르밤산 tert-부틸 에스테르 890 mg (2 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Et2O (24 mmol) 중의 5 M HCl 4.8 ml를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CH2Cl2로부터 결정화하여 생성물을 담갈색 결정체 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00006
d) 펜트 -4- 에노산 {(S)-1-[(1S,2S)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3- 클로로 -2-히드록시- 프로필카르바모일 ]-에틸}- 메틸 -아미드
0℃에서의 DCM 5 ml 중 펜트-4-에노산 118 mg (1.18 mmol), HOBt 237 mg (1.5 mmol), (S)-N-[(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-2-메틸아미노-프로피온아미드 히드로클로라이드 404 mg (1.07 mmol) 및 DIPEA 0.2 ml (1.18 mmol)의 교반 용액에 EDC.HCl 226 mg (1.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 이어서 64시간 동안 교반하였다. DCM/EtOH (90/10) 22 ml를 첨가하고, 혼합물을 0.5 M HCl 11 ml로 세척하였다. HCl 상을 DCM/EtOH (90/10) 11 ml로 추출하고, 합한 유기층을 1 M 중탄산칼륨 11 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10 - 80/20)에 의해 정제하여 생성물을 무색 점착성 고형물 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00007
e) (E/Z)-(10S,13S)-13-((S)-2- 클로로 -1-히드록시-에틸)-9,10-디메틸-2-옥사-9,12-디 아자비시클로[13.3.1]노 나데카-1(19),4,15,17- 테트라엔 -8,11- 디온
DCM 4 ml 중 펜트-4-에노산 {(S)-1-[(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필카르바모일]-에틸}-메틸-아미드 285 mg (0.67 mmol)의 용액을 DCM 67 ml 중 그럽스 II 촉매 29 mg의 환류 용액에 1시간 이내에 적가하였다. 이어서 혼합물을 5시간 동안 환류하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 99/1 - 98/2)에 의해 정제하여 생성물을 회색 포말체 형태로 제공하였다.
Rf (DCM/MeOH = 95/5): 0.33
f) (10S,13S)-13-((S)-2- 클로로 -1-히드록시-에틸)-9,10-디메틸-2-옥사-9,12-디아자- 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
EtOH 12 ml 중 (E/Z)-(10S,13S)-13-((S)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-9,10-디메틸-2-옥사-9,12-디아자-비시클로[13.3.1]노나데카-1(19),4,15,17-테트라엔-8,11-디온 226 mg (0.57 mmol)의 용액을 수소 분위기하 실온에서 2시간 동안 10％ Pd/C 115 mg의 존재하에 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켜 생성물을 무색 포말체 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00008
g) (10S,13S)-9,10-디메틸-13-(S)- 옥시라닐 -2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
THF 2.8 ml 중 (10S,13S)-13-((S)-2-클로로-1-히드록시-에틸)-9,10-디메틸-2-옥사-9,12-디아자-비시클로[13.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔-8,11-디온 110 mg (0.28 mmol)의 용액에 0℃에서 1 M NaOH 0.6 ml를 적가하였다. 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반하였다. 포화 염화암모늄 용액 2.8 ml를 첨가하고, 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기층을 물 2.8 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 생성물을 무색 포말체 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00009
h) (10S,13S)-13-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-9,10-디메틸-2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
3-이소프로필-벤질아민 66 mg (0.44 mmol) 중 (10S,13S)-9,10-디메틸-13-(S)-옥시라닐-2-옥사-9,12-디아자-비시클로[13.3.1]노나데카-1(19),15,17-트리엔-8,11-디온 40 mg (0.11 mmol)의 용액을 20시간 동안 80℃로 가열하였다. 톨루엔을 첨가하고 용매를 증발시킴으로써 초과량의 아민을 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/메탄올/NH3 99/0.9/0.1 - 95/4.5/0.5)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00010
하기 화합물 1a 내지 1e는 단계 h)에서 3-이소프로필-벤질아민 대신에 벤질아민, 1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 C3), (R/S)-6-이소프로필-2,2-디메틸-크로만-4-일아민 (빌딩 블록 C5), (R/S)-6-브로모-2,2-디메틸-크로만- 4-일아민 (빌딩 블록 C8) 또는 (S)-6-이소프로필-2,2-디메틸-크로만-4-일아민 (빌딩 블록 C7)을 사용하여, 실시예 1에서 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
실시예 1a : (10S,13S)-13-((R)-2- 벤질아미노 -1-히드록시-2-에틸]-9,10-디메틸-2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
Figure 112007050764238-PCT00011
실시예 1b : (10S,13S)-13-{(R)-2-[1-(3- 브로모 - 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-9,10-디메틸-2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
Figure 112007050764238-PCT00012
실시예 1c : (10S,13S)-13-[(R)-1-히드록시-2-((R/S)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4- 일아미노 )-에틸]-9,10-디메틸-2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
Figure 112007050764238-PCT00013
실시예 1d : (10S,13S)-13-[(R)-2-((R/S)-6- 브로모 -2,2-디메틸- 크로만 -4- 일아미노 )-1-히드록시-에틸]-9,10-디메틸-2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 95/4.5/0.5): 0.39
MS (ES+): 618.0 = [M+H]+
실시예 1e : (10S,13S)-13-[(R)-1-히드록시-2-((S)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4-일 아미 노)-에틸]-9,10-디메틸-2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
Figure 112007050764238-PCT00014
하기 화합물 2a 내지 2d는 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1)로부터 출발하여 단계 d)에서 펜트-4-에노산 대신에 헵트-6-에노산, 헥스-5-에노산, 부트-3-에노산 또는 아 크릴산을 사용하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
실시예 2a : (12S,15S)-15-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-11,12-디메틸-2-옥사-11,14- 디아자 - 비시클로[15.3.1]헤니코사 -1(21),17,19-트리엔-10,13-디온
Figure 112007050764238-PCT00015
실시예 2b : (11S,14S)-14-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-10,11-디메틸-2-옥사-10,13- 디아자 - 비시클로[14.3.1]이코사 -1(20),16,18-트리엔-9,12-디온
Figure 112007050764238-PCT00016
실시예 2c : (9S,12S)-12-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-8,9-디메틸-2-옥사-8,11- 디아자 - 비시클로[12.3.1]옥타데카 -1(18),14,16-트리엔-7,10-디 온
HPLC [(뉴클레오실(Nucleosil) C-18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1 ml/분, 20-100％ AcCN (6분)] 체류 시간: 3.76분
MS (ES+): 496 = [M+H]+
실시예 2d : (8S,11S)-11-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-7,8-디메틸-2-옥사-7,10- 디아자 - 비시클로[11.3.1]헵타데카 -1(17),13,15-트리엔-6,9-디 온
HPLC [(뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1 ml/분, 20-100％ AcCN (6분)] 체류 시간: 3.82분
MS (ES+): 482 = [M+H]+
실시예 3 : (10S,13S)-9- 시클로프로필 -13-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-10- 메틸 -2-옥사-9,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
표제 화합물을 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1)로부터 출발하여 단계 b)에서 BOC-N-메틸-(L)-알라닌 대신에 (S)-2-(tert-부톡시카르보닐-시클로프로필아미노)-프로피온산 (빌딩 블록 A3)을 사용하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
LC/MS [(뉴클레오실 C-18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1 ml/분, 20-100％ AcCN (6분)] 체류 시간: 4.56분
MS (ES+): 536 = [M+H]+
실시예 4 : (3S,6S)-3-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-6,7-디 메틸-4,7- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(18),15(19),16-트리엔-5,8- 디온
표제 화합물을 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1) 대신에 [(1S,2S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B2)로부터 단계 d)에서 펜트-4-에노산 대신에 헥스-5-에노산을 사용하여, 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
Figure 112007050764238-PCT00017
실시예 4a : (3S,6S)-3-{(R)-2-[(5- 시클로프로필 -피리딘-3- 일메틸 )-아미노]-1-히드록시-에틸}-6,7-디메틸-4,7- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(18),15(19),16-트리엔-5,8- 디온
표제 화합물을 마지막 단계에서 3-이소프로필-벤질아민 대신에 C-(5-시클로프로필-피리딘-3-일)-메틸아민 (빌딩 블록 C2)을 사용하여 실시예 4에 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
Figure 112007050764238-PCT00018
실시예 5 : (3S,6S)-3-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-6,7-디메틸-4,7- 디아자 - 비시클로[12.3.1]옥타데카 -1(17),14(18),15-트리엔-5,8- 디온
표제 화합물을 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1) 대신에 [(1S,2S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B2)로부터 출발하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
Figure 112007050764238-PCT00019
실시예 6 : (9S,12S)-12-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-9- 메틸 -7,7- 디옥소 -2-옥사- 7람다 * 6 * - 티아 -11- 아자 - 비시클로[12.3.1]옥타데카 -1(18),14,16-트리엔-10-온
표제 화합물을 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1)로부터 출발하여 단계 b)에서 BOC-N-메틸-(L)-알라닌 대신에 (S)-2-메틸-3-(프로프-2-엔-1-일술포닐)-프로피온산 (빌딩 블록 A4)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응 순서와, 이어서 개환 복분해 및 후속 반응 단계에 의해 제조할 수 있었다.
Figure 112007050764238-PCT00020
하기 화합물 6a 내지 6c는 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록 시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1)로부터 출발하여 최종 단계에서 3-이소프로필-벤질아민 대신에 1-(3-브로모-페닐)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 C3), (R/S)-6-이소프로필-2,2-디메틸-크로만-4-일아민 (빌딩 블록 C5) 또는 (R/S)-6-브로모-크로만-4-일아민 (빌딩 블록 C6)을 사용하여, 실시예 6에 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
실시예 6a : (9S,12S)-12-{(R)-2-[1-(3- 브로모 - 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-9- 메틸 -7,7- 디옥소 -2-옥사- 7람다 * 6 * - 티아 -11- 아자 - 비시클로[12.3.1]옥타데 카-1(18),14,16-트리엔-10-온
Figure 112007050764238-PCT00021
실시예 6b : (9S,12S)-12-[(R)-1-히드록시-2-((R/S)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4- 일아미노 )-에틸]-9- 메틸 -7,7- 디옥소 -2-옥사- 7람다 * 6 * - 티아 -11- 아자 -비시클로[1 2.3.1]옥타데카 -1(18),14,6-트리엔-10-온
Rf (DCM/MeOH/NH3 = 95/4.5/0.5): 0.33
MS (ES+): 587 = [M+H]+
실시예 6c : (9S,12S)-12-[(R)-2-((R/S)-6- 브로모 - 크로만 -4- 일아미노 )-1-히드록시- 에틸]-9- 메틸 -7,7- 디옥소 -2-옥사- 7람다 * 6 * - 티아 -11- 아자 - 비시클로[12.3.1]옥타데카 -1(18),14,16-트리엔-10-온
Figure 112007050764238-PCT00022
실시예 7 : (10R,13S)-13-[(R)-1-히드록시-2-(3-이소프로필- 벤질아미노 )-에틸]-10-메틸-2-옥사-7,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
표제 화합물을 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1)로부터 출발하여 단계 b)에서 BOC-N-메틸-(L)-알라닌 대신에 (R)-N-알릴-2-메틸-숙신암산 (빌딩 블록 A5)을 사용하여 실시예 1에 기재된 것과 유사한 반응 순서와, 이어서 개환 복분해 및 후속 반응 단계에 의해 제조할 수 있었다.
Figure 112007050764238-PCT00023
하기 화합물 7a 및 7b는 [(1S,2S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (빌딩 블록 B1)로부터 출발하여 최종 단계에서 3-이소프로필-벤질아민 대신에 3-tert-부틸-벤질아민 (빌딩 블록 C1) 또는 1- (3-tert-부틸페닐)-시클로프로필아민 (빌딩 블록 C4)을 사용하여, 실시예 7에 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
실시예 7a : (10R,13S)-13-[(R)-2-(3- tert -부틸- 벤질아미노 )-1-히드록시-에틸]-10-메틸-2-옥사-7,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
Figure 112007050764238-PCT00024
실시예 7b : (10R,13S)-13-{(R)-2-[1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아미노 ]-1-히드록시-에틸}-10- 메틸 -2-옥사-7,12- 디아자 - 비시클로[13.3.1]노나데카 -1(19),15,17-트리엔-8,11- 디온
Figure 112007050764238-PCT00025
출발 물질은 하기 기재된 바와 같이 제조할 수 있었다.
비-천연 아미노산은 문헌에 개시된 방법 및 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조할 수 있었다 (예를 들면, 문헌 [Tetrahedron 2002, 58, 6951-6963] 또는 문헌 [J. Am. Chem. Soc. 1993, 115, 10125-10138] 참조).
빌딩 블록 A1 : (S)-3-(3- 벤질옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
Figure 112007050764238-PCT00026
빌딩 블록 A2 : (S)-3-(3- 브로모 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메 틸 에스테르
Figure 112007050764238-PCT00027
빌딩 블록 A3 : (S)-2-( tert - 부톡시카르보닐 - 시클로프로필 -아미노)-프로피온산
물 1 ml 중 시클로프로필아민 1.5 ml (21.5 mmol, 3.85 당량)의 용액에 (+)-2-브로모-프로피온산 0.5 ml (5.57 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 포화 중탄산나트륨 2 ml를 2시간 후에 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한 다음 농축시켰다. 잔류물을 1 N 수산화나트륨 5 ml 및 THF 5 ml에 용해시켰다. (BOC)2O 1.00 g (4.58 mmol, 0.82 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 48시간 동안 교반한 다음 pH가 산성이 될 때까지 1 N HCl을 사용하여 산성화하였다. 유기층을 분리하고, 1 N HCl 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피 (CH2Cl2/MeOH/TFA/H2O 90/10/0.5/1)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00028
빌딩 블록 A4 : (S)-2- 메틸 -3-( 프로프 -2-엔-1- 일술포닐 )-프로피온산
a) (S)-3- 알릴술파닐 -2- 메틸 -프로피온산
MeOH 80 ml 중 (S)-3-아세틸술파닐-2-메틸-프로피온산 8.11 g (50 mmol) 및 브롬화알릴 4.23 ml (50 mmol)의 용액에 4 N 수산화나트륨 37.5 ml (150 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 0℃에서 1 N HCl 165 ml (165 mmol)를 사용하여 산성화하고 EtOAc (2 x 165 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 포화 수성 염화나트륨 150 ml 및 물 150 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 생성물을 무색 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00029
b) (S)-2- 메틸 -3-( 프로프 -2-엔-1- 일술포닐 )-프로피온산
아세토니트릴 160 ml 및 물 40 ml 중 (S)-3-알릴술파닐-2-메틸-프로피온산 8.7 g (50 mmol)의 용액에 0℃에서 옥손(Oxone; 등록상표) 20.2 g (65 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반하였다. 이어서 추가의 옥손(등록상표) 10.1 g (32.5 mmol)을 첨가하고, 또한 2시간 후에 추가의 옥손 (등록상표) 20.2 g (65 mmol)을 첨가하였다. 그 후에, 교반을 3시간 동안 계속하였다. 혼합물을 물 400 ml로 희석하고 EtOAc (2 x 200 ml)로 추출하였다. 합한 유기상을 물 200 ml로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 생성물을 무색 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00030
빌딩 블록 A5 : (R)-N-알릴-2- 메틸 - 숙신암산
a) (R)-2- 메틸 -숙신산 1- tert - 부틸에스테르 4- 메틸 에스테르
tBuOH 20 ml 중 (R)-2-메틸-숙신산 4-메틸 에스테르 1.46 g (10 mmol) 및 (BOC)2O 4.5 g (20 mmol)의 용액에 DMAP 367 mg (3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류물을 DCM 50 ml 중에 취하였다. 혼합물을 0.5 M HCl (3 x 30 ml)로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축시켜 생성물을 무색 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00031
b) (R)-2- 메틸 -숙신산 1- tert -부틸 에스테르
THF/MeOH (1/1) 20 ml 중 (R)-2-메틸-숙신산 1-tert-부틸에스테르 4-메틸 에스테르 2.55 g (9.89 mmol)의 용액에 0℃에서 2 M 수산화나트륨 10 ml (20 mmol)를
첨가하였다. 혼합물을 4시간 동안 0℃에서 교반한 다음 1 M HCl을 첨가하여 pH 2-3으로 산성화하였다. 유기 용매를 증발시켰다. 잔류 수용액을 DCM (3 x 30 ml)으로 추출하고, 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 생성물을 무색 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00032
c) (R)-N-알릴-2- 메틸 - 숙신암산 tert -부틸 에스테르
0℃에서의 DCM 50 ml 중 (R)-2-메틸-숙신산 1-tert-부틸 에스테르 1.75 g (9.3 mmol), HOBt 2.01 g (13.0 mmol) 및 알릴아민 0.78 ml (10.2 mmol)의 교반 용액에 EDC.HCl 2.18 g (11.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 교반을 16시간 동안 계속하였다. EtOH 8 ml를 첨가하고, 혼합물을 0.5 M 탄산타트륨 (2 x 30 ml), 0.5 M HCl (2 x 30 ml) 및 물 (30 ml)로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 생성물을 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00033
d) (R)-N-알릴-2- 메틸 - 숙신암산
DCM 30 ml 중 (R)-N-알릴-2-메틸-숙신암산 tert-부틸 에스테르 1.98 g (8.7 mmol)의 용액에 트리에틸실란 3.57 ml (21.8 mmol) 및 TFA 8.76 ml (113 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 교반한 다음 톨루엔 (3 x 30 ml)과 함께 공증발시킴으로써 농축시켜 고형 생성물을 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00034
빌딩 블록 B1 : [(1S,2S)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3- 클로로 -2-히드록시-프로필]- 카르밤 산 tert -부틸 에스테르
a) (S)-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -3-(3-히드록시- 페닐 )-프로피온산 메틸 에스테르
EtOH 150 ml 중 (S)-3-(3-벤질옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 A1) 5.81 g (15 mmol)의 용액을 수소 분위기하 실온에서 2시간 동안 10％ Pd/C 1.5 g의 존재하에 교반하였다. 촉매를 여과하고, 여과물을 증발시켜 생성물을 무색 고형물 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00035
b) (S)-3-(3- 알릴옥시 - 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
아세톤 15 ml 중 (S)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-히드록시-페닐)-프로피온산 메틸 에스테르 2.34 g (7.5 mmol)의 용액에 분말 K2CO3 1.25 g (9.75 mmol) 및 브롬화알릴 0.76 ml (9 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 16시간 동안 80℃에서 교반하였다. 물 15 ml를 첨가하고, 혼합물을 DCM (2 x 15 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 1 M 수산화나트륨 7.5 ml 및 반포화 염화나트륨 7.5 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 증발시켜 생성물을 무색 고형물 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00036
c) [(S)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3- 클로로 -2-옥소-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF 72 ml 중 (S)-3-(3-알릴옥시-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 2.43 g (7.24 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 클로로요오도메탄 2.1 ml (29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서, LDA (25.2 ml, 36.2 mmol)의 1.43 M THF 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 빙초산 10.8 ml (188 mmol)로 조심스럽게 켄칭하였다. -78℃에서 15분 동안 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 가온하고 반포화 염화나트륨 수용액 110 ml를 첨가하였다. 혼합물을 TBME (2 x 110 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 1 M 아황산나트륨 110 ml 및 물 110 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00037
d) [(1S,2S)-1-(3- 알릴옥시 -벤질)-3- 클로로 -2-히드록시-프로필]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
EtOH 43 ml 중 나트륨 보로히드라이드 568 mg (14.5 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, 혼합물의 온도를 -70℃ 미만으로 유지하면서 EtOH 145 ml 중 [(S)-1-(3-알릴옥시-벤질)-3-클로로-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 4.36 g (7.24 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서 교반을 30분 동안 계속한 다음, 1 M HCl 36.8 ml를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. EtOH를 증발시키고, 잔류 수용액을 EtOAc (2 x 72 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 36 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10 - 50/50)에 의해 정제하여 생성물을 담갈색 고형물 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00038
빌딩 블록 B2 : [(1S,2S)-1-(3-알릴-벤질)-3- 클로로 -2-히드록시-프로필]- 카르밤산 tert-부틸 에스테르
a) (S)-3-(3-알릴- 페닐 )-2- tert - 부톡시카르보닐아미노 -프로피온산 메틸 에스테르
디메틸아미드 118 ml 중 (S)-3-(3-브로모-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 (빌딩 블록 A2) 4.21 g (11.75 mmol), 알릴트리부틸주석 5.58 ml (17.6 mmol) 및 염화리튬 1.51 g (35.3 mmol)의 용액을 탈기하였다. 아르곤 분위기하에서 SK-CC02-A 367 mg (0.59 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 100℃에 서 17시간 동안 교반하였다. 포화 불화칼륨 용액 41 ml를 0℃에서 첨가한 후에, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 생성된 현탁액을 여과하고 EtOAc (3 x 59 ml)로 세척하고, 여과물 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc 179 ml로 추출하고, 합한 유기층을 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00039
b) [(S)-1-(3-알릴-벤질)-3- 클로로 -2-옥소-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
THF 61 ml 중 (S)-3-(3-알릴-페닐)-2-tert-부톡시카르보닐아미노-프로피온산 메틸 에스테르 1.95 g (6.1 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시키고, 클로로요오도메탄 1.8 ml (24.4 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물의 온도를 -73℃ 미만으로 유지하면서, LDA (20.8 ml, 30.5 mmol)의 1.47 M THF 용액을 적가하였다. 혼합물을 추가로 30분 동안 교반한 다음, 온도를 -65℃ 미만으로 유지하면서 빙초산 9.1 ml (159 mmol)로 조심스럽게 켄칭하였다. 15분 동안 -78℃에서 교반한 후에, 혼합물을 0℃로 가온하고, 반포화 염화나트륨 수용액 92 ml를 첨가하였다. 혼합물을 TBME (2 x 92 ml)로 추출하고, 합한 유기층을 1 M 아황산나트륨 92 ml 및 물 92 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 생성물을 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00040
c) [(1S,2S)-1-(3-알릴-벤질)-3- 클로로 -2-히드록시-프로필]- 카르밤산 tert -부틸 에스테르
EtOH 44 ml 중 나트륨 보로히드라이드 471 mg (12.2 mmol)의 교반 용액을 -78℃로 냉각시키고, 반응 혼합물의 온도를 -75℃ 미만으로 유지하면서, EtOH 90 ml 중 [(S)-1-(3-알릴-벤질)-3-클로로-2-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 3.2 g (6.1 mmol)의 용액을 적가하였다. -78℃에서, 교반을 1시간 동안 계속하였다. 이어서 혼합물을 17시간 이내에 실온으로 가온하였다. -78℃에서, 1 M HCl 31 ml를 적가하고, 혼합물을 실온으로 가온하였다. EtOH를 증발시키고, 잔류 수용액을 EtOAc (2 x 61 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 반포화 염화나트륨 용액 61 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (시클로헥산/EtOAc 90/10 - 80/20)에 의해 정제하여 생성물을 담갈색 고형물 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00041
빌딩 블록 C1 : 3- tert -부틸-벤질아민
a) 트리플루오로메탄술폰산 3- tert -부틸- 페닐 에스테르
피리딘 50 ml 중 3-tert-부틸페놀 10.0 g (65 mmol)의 빙냉 용액에 Tf2O 33.3 ml (198 mmol)를 서서히 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후에, 혼합물을 빙수 (800 ml)에 붓고, Et2O로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조한 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 형태로 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 6.20분
Figure 112007050764238-PCT00042
b) 3- tert -부틸- 벤조니트릴
DMF 24 ml 중 트리플루오로메탄술폰산 3-tert-부틸-페닐 에스테르 2.0 g (7.1 mmol), 아연 시아나이드 1.0 g (8.5 mmol) 및 Pd[P(C6H5)3]4 0.41 g (0.35 mmol)의 혼합물을 10분 동안 초음파 조에서 탈기한 다음 밤새 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 진공에서 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 95/5)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일 형태로 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 5.19분
Figure 112007050764238-PCT00043
c) 3- tert -부틸-벤질아민
3-tert-부틸-벤조니트릴 0.84 g (5.1 mmol), 25％ 수성 NH3 1 ml 및 라니-니켈 0.1 g의 혼합물을 40℃에서 수소화하였다. 반응이 완료된 후에, 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 90/10)에 의해 정제하여 생성물을 녹색 오일 형태로 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 2.81분
Figure 112007050764238-PCT00044
빌딩 블록 C2 : C-(5- 시클로프로필 -피리딘-3-일)-메틸아민
a) 5- 시클로프로필 - 니코티노니트릴
디옥산 20 ml 중 5-브로모-니코티노니트릴 1.83 g (10 mmol)의 용액에 인산칼륨 6.7 g (30 mmol) 및 시클로프로필 붕소산 1.29 g (15 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 탈기하고, 아르곤 분위기하에서 SK-CC02-A 63 mg (0.1 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 17시간 동안 교반하고, 물 270 ml로 희석하고 Et2O (2 x 270 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 물 270 ml로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축시켜 생성물을 갈색 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00045
b) C-(5- 시클로프로필 -피리딘-3-일)-메틸아민
MeOH 100 ml 중 5-시클로프로필-니코티노니트릴 2.33 g (10 mmol)의 용액에 라니-니켈 [MeOH (3 x 20 ml)로 세척함)을 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에서 160분 동안 교반하였다. 촉매를 하이플로(Hyflo)를 통해 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 98/2 - 85/15 - DCM/MeOH/NH3 90/9/1)에 의해 정제하여 생성물을 녹색 오일 형태로 제공하였다.
Figure 112007050764238-PCT00046
Figure 112007050764238-PCT00047
빌딩 블록 C3 : 1-(3- 브로모 - 페닐 )- 시클로프로필아민
표제 화합물을 3-브르모-벤조니트릴로부터 출발하여 문헌 [Bertus et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 7133-7136]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있었다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 5-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-5％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 3.36분
Figure 112007050764238-PCT00048
빌딩 블록 C4 : 1-(3- tert -부틸- 페닐 )- 시클로프로필아민
표제 화합물을 3-tert-부틸-벤조니트릴로부터 출발하여 문헌 [Bertus et al., J. Org. Chem. 2003, 68, 7133-7136]에 개시된 바와 같이 제조할 수 있었다.
Figure 112007050764238-PCT00049
빌딩 블록 C5 : (R/S)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4- 일아민
a) 6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4-온
톨루엔 50 ml 중 1-(2-히드록시-5-이소프로필-페닐)-에타논 (APIN으로부터 시판됨) 3.5 g (20 mmol)의 용액에 아세톤 2.2 ml (30 mmol) 및 피롤리딘 0.83 ml (10 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 딘-스타크 트랩(Dean-Stark trap)을 사용하여 24시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (PE 40-60/EtOAc 25/1 - 10/1)에 의해 정제하여 생성물을 갈색 오일 형태로 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 5.54분
Figure 112007050764238-PCT00050
Figure 112007050764238-PCT00051
b) (R/S)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4-온 옥심
EtOH 30 ml 중 6-이소프로필-2,2-디메틸-크로만-4-온 2.2 g (10 mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드 2.1 g (30 mmol) 및 탄산칼륨 6.9 g (50 mmol)의 혼합물을 18시간 동안 환류하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 물 (30 ml) 중에 취하였다. 수성 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 증발시켜 생성물을 갈색 오일 형태로 제공하였고, 이는 잠시 후에 고형화되었다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 5.24분
Rf (DCM/MeOH = 20/1): 0.44
ME (ES+): 235 = [M]+
c) (R/S)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4- 일아민
MeOH 50 ml 중 (R/S)-6-이소프로필-2,2-디메틸-크로만-4-온 옥심 2.4 g (10 mmol)의 용액을 Pd/C (10％) 240 mg을 사용하여 진한 HCl 1.1 ml의 존재하에 수소화하였다. 반응이 완료된 후에, 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고, 잔류물을 DCM 중에 취하였다. DCM 상을 수성 탄산칼륨으로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 증발시켜 생성물을 제공 하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 3.24분
Rf (DCM/MeOH = 90/10): 0.39
MS (ES+): 222 = [M-H]+
빌딩 블록 C6 : (R/S)-6- 브로모 - 크로만 -4- 일아민
MeOH 30 ml 중 6-브로모-크로만-4-온 (SPECS로부터 시판됨) 1.0 g (4.4 mmol)의 용액에 암모늄 아세테이트 6.7 g (88 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 15분 동안 교반한 후에, 나트륨 시아노보로히드라이드 0.83 g (13.2 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 혼합물을 6 N HCl을 사용하여 산성화하고 Et2O로 추출하였다. 수성상을 2 N 수산화나트륨을 사용하여 pH 10으로 조절하고 DCM으로 추출하였다. DCM 상을 황산마그네슘 상에서 건조하고 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5 - 90/10)에 의해 정제하여 생성물을 무색 오일 형태로 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 5-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-5％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 3.24분
Figure 112007050764238-PCT00052
빌딩 블록 C7 : (S)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4- 일아민
a) (R)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4-올
무수 THF 85 ml 중 6-이소프로필-2,2-디메틸-크로만-4-온 4.18 g (19 mmol) 및 분자체 (4 Å) 250 mg의 현탁액을 2시간 동안 아르곤 분위기하 실온에서 교반하였다. (S)-테트라히드로-1-메틸-3,3-디페닐-1H,3H-피롤로(1,2-C)-(1,3,2)옥사자보롤 (톨루엔 중 1 M; FLUKA) 1.9 ml (1.9 mmol)를 이어서 첨가하였다. -25℃로 냉각시킨 후에, BH3-SMe2 (THF 중 2 M) 7.1 ml (14.2 mmol)를 20분에 걸쳐서 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음 MeOH (20 ml)를 첨가함으로써 켄칭하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 6/1)에 의해 정제하여 생성물을 황색 오일 형태로 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 4.63분
Rf (헥산/EtOAc = 4/1): 0.33
Figure 112007050764238-PCT00053
거울상이성질체 과량을 키랄 HPLC (키랄팩(Chiralpak) AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 0.5 ml/분, 헥산/EtOH = 95/5)에 의해 측정하였다: 96％ ee, 체류 시간 = 12.2분 (부(minor) 이성질체) 및 13.4분 (주(major) 이성질체).
b) (S)-4- 아지도 -6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만
톨루엔 20 ml 중 (R)-6-이소프로필-2,2-디메틸-크로만-4-올 4.1 g (18 mmol) 및 DPPA 6.56 g (21 mmol)의 교반된 빙냉 용액에 20분에 걸쳐서 톨루엔 (30 ml) 중 DBU 3.30 g (21 mmol)의 용액을 첨가하였다. 교반을 실온에서 15시간 동안 계속하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (헥산/EtOAc 6/1)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 오일 형태로 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 6.15분
Figure 112007050764238-PCT00054
c) (S)-6-이소프로필-2,2-디메틸- 크로만 -4- 일아민
MeOH 50 ml 중 (S)-4-아지도-6-이소프로필-2,2-디메틸-크로만 2.0 g (7.5 mmol)의 용액을 Pd/C (10％) 500 mg을 사용하여 수소화하였다. 반응이 완료된 후에, 촉매를 여과하고 MeOH로 세척하였다. 여과물을 진공에서 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 상에서의 크로마토그래피 (DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하여 생성물을 담황색 오일 형태로 제공하였다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 3.16분
Figure 112007050764238-PCT00055
거울상이성질체 과량을 키랄 HPLC (키랄팩 AD-H, 4.6 x 250 mm, 5 μm, 1 ml/분, 헥산/EtOH = 98/2 + 0.1％ Et3N)에 의해 측정하였다: 81％ ee, 체류 시간 = 7.71분 (주 이성질체) 및 9.40분 (부 이성질체).
빌딩 블록 C8 : (R/S)-6- 브로모 -2,2-디메틸- 크로만 -4- 일아민
표제 화합물을 빌딩 블록 C5에 대해 기재된 것과 유사한 반응 순서로 제조할 수 있었다.
HPLC (뉴클레오실 100-3 C18HD, 4 x 70 mm, 3 μm, 1.0 ml/분, 20-100％ AcCN/H2O/6분, 100％ AcCN/1.5분, 100-20％ AcCN/H2O/0.5분) 체류 시간: 2.59분
Rf (DCM/MeOH = 9/1): 0.37
ME (ES+): 240 = [M-NH2]+

Claims (9)

  1. 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 하기 화학식 I의 화합물.
    <화학식 I>
    Figure 112007050764238-PCT00056
    식 중,
    R1은 (CH2)kN(Ra)Rb [여기서, k는 0, 1 또는 2이고, Ra 및 Rb는 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 (C1 -8)알킬, (C3 -7)시클로알킬, (C3 -7)시클로알킬(C1 -4)알킬, 아릴, 아릴(C1- 4)알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴(C1-4)알킬, 크로만-4-일, 이소크로만-4-일, 티오크로만-4-일, 이소티오크로만-4-일, 1,1-디옥소-1람다*6*-티오크로만-4-일, 2,2-디옥소-2람다*6*-이소티오크로만-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀-4-일, 1,2,3,4-테트라히드로나프트-1-일, 1,1-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-1람다*6*-벤조[e][1,2]티아진-4-일, 2,2-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-2람다*6*-벤조[c][1,2]티아진-4-일, 1,1-디옥소-3,4-디히드로-1H-1람다*6*-벤조[c][1,2]옥사티인-4-일, 2,2-디옥소-3,4-디히드로-2H-2람다*6*-벤조 [e][1,2]옥사티인-4-일, 2,3,4,5-테트라히드로벤조[b]옥세핀-5-일 또는 1,3,4,5-테트라히드로벤조[c]옥세핀-5-일 기이거나, 또는 Ra와 Rb는 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 피롤리디닐, 1-피페리디닐, 4-모르폴리닐 또는 피페라지닐 기를 형성함]이고,
    R3은 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
    V1은 수소이고 V2는 히드록시이거나, 또는
    V1과 V2는 함께 옥소이고,
    X1은 (C1 -8)알킬렌이고,
    X2는 (C1 -8)알킬렌, O, S, C(=O), C(=O)O, OC(=O), 그의 카르보닐 관능기를 통해 Y에 부착되고 그의 알킬렌옥시 잔기의 산소 원자를 통해 Ar에 부착된 C(=O)N(R2)-(C1-8)알킬렌옥시, N(R2)C(=O), C(=O)N(R2) 또는 N(R2)이고, 여기서 R2는 수소 또는 (C1 -4)알킬이고,
    Y는 (C1 -10)알킬렌, (C1 -8)알킬렌옥시(C1 -6)알킬렌, (C1 -10)알케닐렌 또는 (C1 -8)알케닐렌옥시(C1-6)알킬렌이고,
    Ar은 독립적으로 히드록시 또는 할로겐에 의해 임의로 일치환, 이치환 또는 삼치환된 페닐렌이고, 여기에 X1과 X2가 서로에 대해 메타 또는 파라 위치로 부착되고,
    Z는 C(=O)이고,
    AA는 그의 알파-아미노 잔기의 질소 원자를 통해 Z에 부착되고 그의 산 잔기의 카르보닐 관능기를 통해 R3을 포함하는 아미노 잔기의 질소 원자에 부착된 천연 또는 비-천연 알파-아미노산 잔기 (알파-아미노산의 카르복시 잔기의 히드록시기는 R3을 포함하는 아미노 잔기에 의해 대체됨)이고,
    n은 0 또는 1이거나, 또는
    Z는 S(=O)2이고,
    AA는 그의 카르보닐 관능기에 대해 베타-위치에 있는 메틸렌기를 통해 Z에 부착되고 그의 카르보닐 관능기를 통해 R3을 포함하는 아미노 잔기의 질소 원자에 부착된 임의로 치환된 1,2-에틸렌카르보닐기 (알파-아미노 잔기의 메틸렌기로의 대체 및 알파-아미노산의 카르복시 잔기의 히드록시기의 제거에 의해 천연 또는 비-천연 알파-아미노산으로부터 유도됨)이고,
    n은 1이고,
    마크로시클릭 고리에 포함된 고리 원자의 개수는 14, 15, 16, 17 또는 18개이다.
  2. a) 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 C(=O)임)의 제조를 위한, 하기 화학식 II의 화합물의 아미드 형성에 의한 고리화 단계, 또는
    <화학식 II>
    Figure 112007050764238-PCT00057
    (식 중, R1, R3, V1, V2, X1, X2, Y, Ar, AA 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    b) 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 S(O=)2이고 Y는 (C1 -10)알케닐렌 또는 (C1-8)알케닐렌옥시(C1 -6)알킬렌임)의 제조를 위한, 하기 화학식 III의 화합물의 복분해(metathesis)에 의한 고리화 단계, 또는
    <화학식 III>
    Figure 112007050764238-PCT00058
    (식 중, R1, R3, V1, V2, X1, X2, Ar 및 AA는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같고, L1 및 L2는 L1CH=CHL2 잔기가 화학식 I에 대해 정의된 Y와 상응하도록 하는 방식으로 선택된 잔기임)
    c) 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 S(=O)2이고 Y는 (C1 -10)알킬렌 또는 (C1 -8) 알킬렌옥시(C1-6)알킬렌임)의 제조를 위한, 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 S(=O)2이고 Y는 (C1 -10)알케닐렌 또는 (C1 -8)알케닐렌옥시(C1 -6)알킬렌임)의 수소화 단계, 또는
    d) 화학식 I의 화합물 (여기서, R1은 N(Ra)Rb이고, V1은 수소이고 V2는 히드록시임)의 제조를 위한, 하기 화학식 IV의 화합물과 하기 화학식 V의 화합물의 반응 단계 (각각의 경우에 임의로는 생성된 화합물의 환원, 산화 또는 관능화 및/또는 임의로 존재하는 보호기의 제거가 이어짐), 및
    <화학식 IV>
    Figure 112007050764238-PCT00059
    (식 중, R3, X1, X2, Y, Z, Ar, AA 및 n은 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    <화학식 V>
    HN(Ra)Rb
    (식 중, Ra 및 Rb는 화학식 I에 대해 정의된 바와 같음)
    그에 따라 수득가능한 화학식 I의 화합물의 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태로의 회수 단계를 포함하는, 유리 염기 형태 또는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료에 사용하기 위한 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 화학식 I의 화합물.
  5. 활성 성분으로서, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 제약학적 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료를 위한 의약으로서, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  7. 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물의 용도.
  8. 치료 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물을, 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 대상체에서 베타-아밀로이드 생성 및/또는 응집과 관련있는 신경계 또는 혈관계 장애의 치료 방법.
  9. 치료 유효량의 유리 염기 형태 또는 제약상 허용되는 산 부가염 형태의 제1항에 정의된 화학식 I의 화합물 및 제2 약물을 포함하는, 동시 투여 또는 순차적 투여를 위한 복합제.
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