ES2206604T3 - Inhibidores de la neurotoxicidad del acido kainico y derivados de la piridotiazina. - Google Patents
Inhibidores de la neurotoxicidad del acido kainico y derivados de la piridotiazina.Info
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Abstract
LA INVENCION SE REFIERE A AGENTES PROTECTORES DE NEURONAS, BASADOS EN LA INHIBICION DE LA NEURONOTOXICIDAD DEL ACIDO CAINICO, Y COMPUESTOS UTILES COMO AGENTES PROTECTORES. LA INVENCION DESCRIBE ASIMISMO DERIVADOS DE PIRIDOTIAZINA REPRESENTADOS MEDIANTE LA FORMULA GENERAL (I) O LAS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DE LOS MISMOS, ASI COMO INHIBIDORES DE LA NEURONOTOXICIDAD, QUE CONTIENEN DICHOS COMPUESTOS O SUS SALES FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES COMO INGREDIENTE ACTIVO. EN LA FORMULA (I), A REPRESENTA UN CICLO DE PIRIDINA; LA FORMULA (II) REPRESENTA LAS FORMULAS (III) O (IV); Y R 1 , R 2 , R 3 , R SUP,4 Y R 5 SON IGUALES O DISTINTOS Y REPRESENTAN HIDROGE NO, ALQUILO INFERIOR, CICLOALQUILO, ALQUENILO, ARILO, CARBOXI O ALCOXICARBONILO INFERIOR, OPCIONALMENTE SUSTITUIDOS, O BIEN NO EXISTEN, O R 2 Y R 3 JUNTOS FORMAN UN HETEROCICLO DE NITROGENO, QUE TIENE OPCIONALMENTE UN ATOMO DE NITROGENO COMO HETEROATOMO ADICIONAL, CONDENSADO CON UN CICLO DE BENCENO, O SUSTITUIDO POR ALQUILO INFERIOR.
Description
Inhibidores de la neurotoxicidad del ácido
kaínico y derivados de la piridotiazina.
La presente invención se refiere a un potente
inhibidor de la neurotoxicidad del ácido kaínico basado en el
antagonismo no competitivo a partir de la respuesta del receptor de
AMPA, que comprende un derivado de piridotiazina o una sal del mismo
en forma de un ingrediente activo. La presente invención también se
refiere a un derivado de piridotiazina o a una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo que tiene la actividad de inhibir la
neurotoxicidad del ácido kaínico para proporcionar un efecto
neuroprotector, un efecto de anti-neurodegeneración,
un efecto anti-enfermedades psiquiátricas, un
efecto anti-dolor y un efecto
anti-glaucoma.
Se sabe que los aminoácidos excitadores tales
como ácido L-glutámico y ácido
L-aspártico son neurotransmisores del sistema
nervioso central. Se cree que la excitación excesiva por parte de
los aminoácidos excitadores provoca neurodegeneración observada en
corea de Huntington, enfermedad de Parkinson, epilepsia, enfermedad
de Alzheimer, demencia senil, isquemia cerebral, anoxia, diabetes,
hipoglucemia, drogo-dependencia, lesión craneal,
etc, que conduce a deficiencias en las funciones mental y motora.
Por lo tanto, se considera que un agente que puede controlar la
anormalidad de la función de los aminoácidos excitadores es útil
para la protección de las enfermedades neurodegenerativas y
psiquiátricas mencionadas anteriormente. Además, recientes estudios
demuestran que tal agente también es útil para esclerosis lateral
amiotrófica, esclerosis múltiple, dolor, glaucoma, etc.
Los aminoácidos excitadores ejercen el efecto
mediante receptores específicos localizados en sitios postsinápticos
o preesinápticos. En la actualidad en función de los indicios
electrofisiológicos y neurobioquímicos, los receptores se
clasifican en los tres grupos siguientes:
- 1)
- receptor de NMDA (N-metil-D-aspartato);
- 2)
- receptor de no NMDA;
- a)
- receptor de AMPA (2-amino-3-(3-hidroxi-5-metil-4-isoxazol)propionato)/kainato,
- b)
- receptor de kainato; y
- 3)
- receptor de glutamato metabotrópico
El ácido L-glutámico o
L-aspártico activa los receptores mencionados
anteriormente para transmitir la excitación.
La exposición a un exceso de cantidad de NMDA,
AMPA o ácido kaínico provoca la muerte de células neuronales. Se ha
publicado que el ácido
2-amino-5-fosfonovalérico
y el ácido
2-amino-7-fosfonoheptánico,
los cuales son antagonistas selectivos de NMDA, son protectores
contra la excitotoxicidad de NMDA o en modelos de animales
experimentales para la epilepsia, la isquemia cerebral, etc. (J.
Pharmacology and Experimental Therapeutics, 250, 100
(1989); J. Pharmacology and Experimental Therapeutics,
240, 737 (1987); Science, 226 (1984)).
Se ha publicado que el receptor de NMDA está bajo
control aloestérico por glicina (Naturek, 325, 529
(1987)). La glicina ejerce su propio efecto mediante un receptor de
glicina localizado en el receptor de NMDA. Se ha publicado que
HA-966, que es un antagonista de glicina, es eficaz
en un modelo animal experimental para la isquemia cerebral
(Society for Neuroscience, Annual Meeting Abstract,
1989).
También se ha publicado que NBQX
(6-nitro-7-sulfamoilbenzo[f]quinoxalina),
que es un antagonista selectivo de AMPA, es eficaz en el modelo
animal experimental para la isquemia cerebral (Science,
247, 571 (1990)).
Se ha publicado que el receptor de AMPA
normalmente experimenta varias desensibilizaciones rápidas (Proc.
Natl. Acad. Sci, Estados Unidos, 85, 2834 (1998)). Se
considera que esta acción protege las neuronas de una excesiva
excitación por parte del ácido glutámico (Neuron, 5,
61 (1990)). Como inhibidor de desensibilización se ha encontrado
ciclotiazida (J. Neurosci., 13, 3904 (1993), que se
dice que acelera la muerte celular inducida por AMPA (J.
Neurochem., 60, 1171 (1993)). También se ha publicado que
GYKI52466, que se ha conocido como antagonista no competitivo de
AMPA (Neurosci. Lett., 125, 5 (1993)), impide la
inhibición de la desensibilización por la ciclotiazida
(Neuron, 10, 51 (1993)), y que este agente es eficaz
en un modelo animal experimental para la isquemia cerebral
(Stroke, 23, 861 (1992)).
Se han publicado algunos derivados de
piridotiazina (Collect. Czech. Chem. Commun., 48,
(11), 3315 (1983); Rocz. Chem., 49 (4), 748 (1975);
Acta. Polon. Pharm., 38 (2), 145 (1981); Il
Farmaco. Ed. Sc., 41 (12), 964 (1986)). Sin embargo,
estos derivados de piridotiazina se han publicado simplemente para
los efectos anti-serotonina,
anti-espasmos, antidepresivos y analgésicos y
anti-inflamación. Nunca se ha sabido que estos
derivados de piridotiazina actúen como antagonistas no competitivos
en el receptor de AMPA y que inhiban la neurotoxicidad del ácido
kaínico.
Los presentes inventores realizaron estudios
sobre derivados de piridotiazina. Como resultado, descubrieron
compuestos que ejercen un antagonismo no competitivo a partir de la
respuesta de AMPA más alto que GYKI52466 y, de esta forma,
proporcionan una inhibición muy potente de la neurotoxicidad del
ácido kaínico basada en el antagonismo. De esta forma, la presente
invención se realizó. Un objeto de la presente invención es
proporcionar un derivado de piridotiazina representado por la
fórmula general (II) presentada más adelante o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo que proporciona la inhibición
potente de la neurotoxicidad del ácido kaínico basada en un
antagonismo no competitivo a partir de la respuesta del receptor de
AMPA, y para proporcionar un medicamento usando como ingrediente
activo un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, cuyo medicamento inhibe la neurotoxicidad del
ácido kaínico y es un agente neuroprotector y un agente para tratar
enfermedades neurodegenerativas, enfermedades psiquiátricas, dolor y
glaucoma, particularmente para tratar corea de Huntington,
enfermedad de Parkinson, epilepsia, enfermedad de Alzheimer,
demencia senil, isquemia cerebral, anoxia, diabetes, hipoglucemia,
drogodependencia, lesión craneal, esclerosis lateral amiotrófica y
esclerosis múltiple.
La presente invención proporciona el uso de un
derivado de piridotiazina que inhibe la citotoxicidad del ácido
kaínico, de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo, para la preparación de un medicamento neuroprotector:
donde
el anillo A es un anillo de piridina:
uno de R^{1} y R^{2} está ausente y el otro
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior, alquinilo
inferior o alcanoílo inferior, o un grupo alquilo inferior que
pueden tener
sustituyentes;
R^{2} es un grupo de fórmula
o un mono- u oligocicloalcano que puede tener un
grupo alquilo inferior como un sustituyente y puede tener átomos de
nitrógeno:
B es un enlace o un grupo alquileno inferior;
el anillo D es un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que puede tener uno o dos de uno o más tipos de
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno
azufre;
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno, grupos alquilo inferior
que pueden tener sustituyentes, grupos alcanoílo inferior,
cicloalquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi inferior,
halógeno-alcoxi inferior, carboxilo y (alcoxi
inferior)carbonilo, átomos de halógeno y grupos ciano,
amino, mono- y di-alquilamino inferior,
hidroxilamino y alcoxiamino inferior, con la condición de que
R^{6} y R^{7} pueden tomarse conjuntamente para formar un
anillo de 5 a 7 miembros que puede tener uno o dos de uno o más
tipos de heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre y pueden tener un grupo alquilo inferior como un
sustituyente; y
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno y grupos alquilo inferior,
carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo y arilo;
con la condición de que R^{2} y R^{3} pueden
tomarse conjuntamente para formar un grupo heterocíclico que
contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros, que (1) puede tener un átomo
de nitrógeno y otro heteroátomos, (2) puede condensarse con un
anillo de benceno que puede tener sustituyentes, y (3) puede tener
sustituyentes.
La presente invención también proporciona un
derivado de piridotiazina representado por la siguiente fórmula
general (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y una
composición farmacéutica que comprende un compuesto (II) de la
presente invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y
un vehículo farmacéuticamente aceptable:
donde el anillo A es un anillo de
piridina;
uno de R^{1} y R^{3} está ausente y el otro
es un grupo alquenilo inferior, alquinilo inferior o alcanoílo
inferior, o un grupo alquilo inferior que puede tener
sustituyentes;
R^{2} es un grupo de fórmula
o un mono- u oligosacárido que puede tener grupos
alquilo inferiores como un sustituyente y puede tener átomos de
nitrógeno;
B es un enlace o un grupo alquileno inferior;
el anillo D es un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que puede tener uno o más de uno o más tipos de
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y
azufre.
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno, grupos alquilo inferior
que pueden tener sustituyentes, grupos alcanoílo inferior,
cicloalquilo, arilo, hidroxilo, alcoxi inferior,
halógeno-alcoxi inferior, carboxilo y (alcoxi
inferior)carbonilo, átomos de halógeno y grupos ciano,
amino, mono- y di-alquilamino inferior,
hidroxilamino y alcoxiamino inferior, con la condición de que
R^{6} y R^{7} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo
de 5 a 7 miembros que puede tener uno o dos de uno o más tipos de
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y
azufre y pueden tener un grupo alquilo inferior como un
sustituyente; y
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno y grupos alquilo inferior,
carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo y arilo;
con la condición de que R^{2} y R^{3} pueden
formar conjuntamente un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno
de 5 a 7 miembros que puede tener un átomo de nitrógeno como otro
heteroátomo, y que (1) tiene uno o dos sustituyentes seleccionados
entre grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo,
alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo y oxo y grupos
fenilo que pueden tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6} como sustituyente o (2) está
condensado con un anillo de benceno que puede tener uno o dos
sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo y oxo y grupos
fenilo que pueden tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6} como sustituyente; y
con la condición adicional de que cuando R^{1}
es un grupo metilo y B es un enlace, uno de R^{6} y R^{7} es
distinto de un átomo de hidrógeno y un grupo metilo o cuando
R^{3} es un grupo metilo y B es un enlace, uno de R^{6} y
R^{7} es distinto de un átomo de hidrógeno.
En ejemplos preferidos del Compuesto II de la
presente invención, R^{2} es un grupo de fórmula
y uno de R^{1} y R^{3} está ausente y el otro
es un grupo alquilo inferior que puede tener sustituyentes. Más
preferiblemente, estos compuestos son de
fórmula
incluso más preferiblemente, R^{2} en estos
compuestos es de
fórmula
Los ejemplos particularmente preferidos de la
presente invención
incluyen2-[N-metil-N-(4-clorofenilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona;
2-[N-metil-N-(3-metilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
2-[N-metil-N-(4-bromofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
2-[N-etil-N-(3,4-metilenodioxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
2-[N-metil-N-(4-trifluorometoxilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma;
2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetonitrilo
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; y
2-[N-(4-clorofenil)imino-3-(2,3-dihidroxipropil)-2,3-dihidro-4H-pirido-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
Las fórmulas generales (I) y (II) mencionadas
anteriormente se describirán adicionalmente más adelante.
El término "inferior" como se usa en las
fórmulas generales en este documento significa un cadena lineal o
ramificada de 1 a 6 o de hasta 6 átomos de carbono, a menos que se
especifique otra cosa.
Los ejemplos específicos de "grupo alquilo
inferior" incluyen grupos metilo, etilo, propilo, isopropilo,
butilo, isobutilo, sec-butilo,
terc-butilo, pentil(amilo), isopentilo,
neopentilo, terc-pentilo, hexilo e isohexilo; se
prefieren los grupos metilo, etilo, propilo e isopropilo. Son
particularmente preferidos los grupos metilo y etilo.
Los ejemplos específicos de "grupo alquenilo
inferior" incluyen los grupos vinilo,
1-propenilo, alilo, isopropenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
3-butenilo,
2-buten-2-ilo,
2-metil-1-propenilo,
3-buten-2-ilo,
2-metil-2-propenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-pentenilo, 4-pentenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 4-hexenilo y
5-hexenilo. Son preferidos los grupos alilo y
2-butenilo. Se prefiere particularmente el grupo
alilo.
Los ejemplos específicos de "grupo alquinilo
inferior" incluyen los grupos etinilo,
1-propinilo, 2-propinilo,
1-metiletinilo, L-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
2-butin-2-ilo,
2-metil-1-propinilo,
3-butin-2-ilo,
2-metil-2-propinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 4-pentinilo,
1-hexinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo y
5-hexinilo; los grupos preferidos son etinilo,
2-propinilo y butinilo - se prefiere particularmente
el grupo 2-propinilo.
Los ejemplos específicos de "grupo alcanoílo
inferior" incluyen los grupos formilo, acetilo, propionilo,
butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, pivaloílo y
hexanoílo; siendo preferido el grupo acetilo.
El término "mono- u oligocicloalcano que puede
tener átomos de nitrógeno" como se usa en este documento, se
refiere a un grupo de anillo hiodrocarbonado unidos monocíclicos,
bicíclicos o tricíclicos, que tiene de 4 a 16 a 16 átomos formadores
o un anillo azaciclo obtenido remplazando átomos de carbono
arbitrarios en dicho grupos de anillo hidrocarbonado por átomos de
nitrógeno. Los ejemplos específicos incluyen ciclobutano,
ciclopentano, ciclohexano, cicloheptano,
biciclo[3.3.1]nonano,
biciclo[3.4.1]decano, norbornano, adamantano,
triciclo[3.3.1.1^{3,7}]decano, azetidina,
pirrolidina, piperidina, piperazina, hexahidroazepina,
octahidroazocina, nonahidroazocina, quinuclidina y
diazabicicloundecano; se prefieren ciclopentano, ciclohexano,
cicloheptano, norbornano, pirrolidina, piperidina, piperazina,
hexahidroazepina y quinuclidina - particularmente ciclohexano,
norbornano y piperidina.
\newpage
Los ejemplos específicos de "grupo alquileno
inferior" incluyen los grupos metileno, etileno, etilideno,
propilideno, metilideno, propileno, pentileno y hexileno- se
prefieren los grupos metileno y etileno - particularmente un grupo
metileno.
Los ejemplos específicos del "anillo aromático
de 5 ó 6 miembros que puede tener uno o dos de uno o más tipos de
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y
azufre" incluyen pirrol, imidazol, furano, oxazol, isoxazol,
tiofeno, tiazol, isotiazol, piridina, piridazina, pirimidina y
pirazina; se prefieren pirrol, furano, tiofeno y piridina -
particularmente tiofeno y piridina.
El término "grupo cicloalquilo" como se usa
en este documento se refiere a un grupo de anillo hidrocarbonado que
tiene de 3 a 8 átomos formadores de anillo. Los ejemplos específicos
incluyen los grupos ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo -
particularmente el grupo ciclohexilo.
El término "grupo arilo" como se usa en
este documento se refiere a un grupo fenilo, tolilo, xililo,
bifenilo, naftilo, antrilo o fenantrilo; se prefieren los grupos
fenilo y naftilo - particularmente el grupo fenilo.
Los ejemplos específicos de "grupo alcoxi
inferior" incluyen los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi,
butoxi, isobutoxi, sec-butoxi,
terc-butoxi, pentiloxi, isopentiloxi, neopentiloxi,
terc-pentiloxi, 1-metilbutoxi,
2-metilbutoxi, 1,2-dimetilpropoxi,
-hexiloxi, isohexiloxi, 1-metilpentiloxi,
2-metilpentiloxi, 3-metilpentiloxi,
1,1-dimetilbutoxi,
1,2-dimetilbutoxi,
2,2-dimetilbutoxi,
1,3-dimetilbutoxi,
2,3-dimetilbutoxi,
3,3-dimetilbutoxi,
1-etil-butoxi,
2-etilbutoxi,1,1,2-trimetilpropoxi,
1,2,2-trimetilpropoxi,
1-etil-1-metilpropoxi
y
1-etil-2-metil-propoxi;
se prefieren los grupos metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi
- particularmente el grupo metoxi.
Los ejemplos específicos de "grupo (alcoxi
inferior)carbonilo" incluyen los grupos metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, proporxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
butoxicarbonilo, butoxicarbonilo, isobutoxicarbonilo,
sec-butoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo,
isopentiloxicarbonilo, pentiloxi carbonilo,
terc-pentiloxicarbonilo,
1-metilbutoxicarbonilo,
2-metilbutoxicarbonilo,
1,2-dimetilpropoxicarbonilo, hexiloxicarbonilo,
isohexiloxicarbonilo, 1-metilpentiloxicarbonilo,
2-metilpentiloxicarbonilo,
3-metilpentiloxicarbonilo,
1,1-dimetilbutoxicarbonilo,
1,2-dimetilbutoxicarbonilo,
2,2-.dimetilbutoxicarbonilo,
1,3-dimetilbutoxicarbonilo,
2,3-dimetilbutoxicarbonilo,
3,3-dimetilbutoxicarbonilo,
1-etilbutoxicarbonilo,
2-etilbutoxicarbonilo,
1,1,2-trimetilpropoxicarbonilo,
1,2,2-trimetilpropoxicarbonilo,
1-etil-1-metilpropoxicarbonilo;
siendo preferidos los grupos metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
propoxicarbonilo e isopropoxicarbonilo- particularmente el grupo
etoxicarbonilo.
El término "grupo
halógeno-alcoxi inferior" como se usa en este
documento se refiere a dicho grupo alcoxi inferior que está
sustituido con átomos de halógeno en posiciones arbitrarias. Los
ejemplos específicos incluyen fluorometoxi, clorometoxi,
bromometoxi, difluorometoxi, diclorometoxi, dibromobetoxi,
trifluorometoxi, triclorometoxi, tribromometoxi,
1-fluoroetoxi, 2-fluoroetoxi,
1-cloroetoxi, 2-cloroetoxi,
1-bromoetoxi, 2-bromoetoxi,
1,1-difluoroetoxi,
1,2-difluoroetoxi,
2,2-difluoroetoxi, 1,1-dicloroetoxi,
1,2-dicloroetoxi, 2,2-dicloroetoxi,
1,1-dibromoetoxi, 1,2-dibromoetoxi,
2,2-dibromoetoxi,
1,1,2-trifluoroetoxi,
1,2,2-trifluoroetoxi,
2,2,2-trifluoroetoxi,
1,1,2-tricloroetoxi,
1,2,2-tricloroetoxi,
2,2,2-tricloroetoxi,
1,1,2-tribromoetoxi,
1,2,2-tribromoetoxi y
2,2,2-tribromoetoxi; siendo preferidos los grupos
trifluoroetoxi, 1,1,2-tribromoetoxi y
tribromometoxi - particularmente el grupo trifluorometoxi.
Los ejemplos específicos de "átomo de
halógeno" incluyen átomos de flúor, cloro, bromo y yodo; siendo
preferidos los átomos de cloro y bromo - particularmente el
cloro.
El término "mono- o
di-alquilamino inferior" como se usa en este
documento se refiere a un grupo amino sustituido con uno o dos de
los grupos alquilo inferior mencionados anteriormente. Los ejemplos
específicos incluyen los grupos metilamino, etilamino,
propilamino, isopropilamino, dimetilamino, dietilamino,
dipropilamino y diisopropilamino; siendo preferidos los grupos
dimetilamino y dietilamino.
Los ejemplos específicos del "grupo alcoxiamino
inferior" incluyen los grupos metoxiamino, etoxiamino,
propoxiamino, isopropoxiamino, butoxiamino, isobutoxiamino,
sec-butoxiamino, terc-butoxiamino,
pentiloxiamino, isopentiloxiamino, neopentiloxiamino,
terc-pentiloxiamino,
1-metilpentiloxiamino,
2-metilpentiloxiamino,
3-metilpentiloxiamino,
1,1-dimetilbutoxiamino,
1,2-dimetilbutoxiamino,
2,2-dimetilbutoxiamino,
1,3-dimetilbutoxiamino,
2,3-dimetilbutoxiamino,
3,3-dimetilbutoxiamino,
1-etilbutoxiamino y
1-etil-2-metilpropoxiamino;
siendo preferidos los grupos metoxiamino y etoxiamino.
Los ejemplos específicos de "anillo de 5 a 7
miembros formado por R^{6} y R^{7} que pueden tener uno o dos
de uno o más tipos de heteroátomos seleccionados entre átomos de
nitrógeno, oxígeno y azufre y que pueden tener un grupo alquilo
inferior como un sustituyente" incluyen ciclopenteno,
ciclopentadieno, benceno, ciclohexeno, ciclohexadieno, ciclohepteno,
cicloheptadieno, cicloheptatolueno, pirrol, pirrolina, imidazol,
imidazolina, triazol, triazolina, piridina, dihidropiridina,
tetrahidropiridina, piridazina, pirimidina, pirazina, triazina,
azaciclohepteno, azacicloheptadieno, furano, dihidrofurano, dioxol,
dihidrodioxina, tiofeno, dihidrotiofeno, tiazol, piridina y
dihidropiridina - particularmente benceno, ciclopenteno, dioxol,
dihidrodioxina, tiazol y piridina.
Los ejemplos específicos de "grupo
heterocíclico de 5 a 7 miembros, que contiene nitrógeno, formado por
R^{2} y R^{3}, que puede tener un átomo de nitrógeno como otro
heteroátomo, puede condensarse con un anillo de benceno que puede
tener sustituyentes, que puede tener sustituyentes" incluye
pirrol, pirrolina, pirrolidina, imidazol, imidazolina,
imidazolidina, piridina, dihidropiridina, tetrahidropiridina,
piperidina, piridazina, dihidropiridazina, pirimidina,
dihidropirimidina, tetrahidropirimidina, pirazina, dihidropirazina,
piperazina, homopiperazina, azepina, hexahidroazepina, indol,
indolina, isoindol, isoindolina, bencimidazol, quinolina,
dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina,
dihidroisoquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinoxalina,
benzazepina, dihidrobenzazepina, tetrahidrobenzazepina y
benzodiazepina; siendo preferidos dihidropiridina, piperidina,
dihidropirazina, piperazina, indolina, isoindolina,
dihidroquinolina, tetrahidroquinolina, dihidroisoquinolina,
tetrahidroisoquinolina, benzazepina, tetrahidrobenzazepina y
dihidrobenzazepina - particularmente dihidropiridina, piperidina,
piperazina, indolina, isoindolina, tetrahidroquinolina,
tetrahidroisoquinolina y tetrahidrobenzazepina. Los sustituyentes
sobre el grupo heterocíclico que contiene nitrógeno se seleccionan
entre grupos alquilo inferior, hidroxilo, alcoxi inferior,
carboxilo, (alcoxi inferior)carbonilo y oxo y grupos fenilo
que pueden tener un grupo alquilo inferior, hidroxilo o alcoxi
inferior como sustituyente. Puede usarse uno o más de estos
sustituyentes; siendo los preferidos los grupos metilo, etilo,
metoxi, etoxi, carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y oxo y
grupos fenilo que pueden tener alcoxi inferior como sustituyentes -
particularmente grupos metilo, hidroxilo, etoxicarbonilo y oxo, y
un grupo fenilo que puede tener un grupo metoxi. Los sustituyentes
sobre el anillo de benceno se seleccionan entre átomos de halógeno
y grupos alquilo inferior, hidroxilo y alcoxi inferior. Pueden
usarse uno o dos de estos sustituyentes; siendo preferidos los
grupos metilo y etilo y los átomos de cloro y bromo -
particularmente un átomo de bromo.
Los ejemplos específicos de "grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros, que tiene
sustituyentes y que puede tener un átomo de nitrógeno como otro
heteroátomo" incluyen pirrol, pirrolina, pirrolidina,
imidazolina, imidazolidina, dihidropiridina, tetrahidropiridina,
piperidina, dihidropiridazina, dihidropirimidina,
tetrahidropirimidina, dihidropirazina, piperazina, homopiperazina,
azepina y hexahidroazepina; siendo preferidos pirrolidina,
tetrahidropiridina, piperidina, piperazina y hexahidroazepina -
particularmente piperidina, piperazina, tetrahidropiridina y
hexahidroazepina. Los ejemplos de los sustituyentes incluyen alquilo
inferior, hidroxilo, alcoxi inferior, carboxilo, (alcoxi
inferior)carbonilo y grupos oxo y grupos fenilo que pueden
tener un grupo alquilo inferior, hidroxilo o alcoxi inferior como
sustituyente. Pueden usarse uno o más de estos sustituyentes;
preferiblemente los grupos metilo, etilo, hidroxilo, metoxi, etoxi,
carboxilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo y oxo y un grupo fenilo
que puede tener un grupo alcoxi inferior como sustituyente -
particularmente grupos metilo, hidroxilo, etoxicarbonilo y oxo y un
fenilo que puede tener un grupo metoxi.
Los ejemplos específicos de "grupo
heterocíclico que contiene nitrógeno, de 5 a 7 miembros, que tiene
sustituyentes y que puede tener un átomo de nitrógeno como otro
heteroátomo y que puede tener sustituyentes" incluyen indol,
indolina, isoindolina, bencimidazol, quinolina, dihidroquinolina,
tetrahidroquinolina, isoquinolina, dihidroisoquinolina,
tetrahidroisoquinolina, tetrahidroquinoxalina, benzazepina,
tetrahidrobenzazepina y benzodiazepina; preferiblemente indol,
indolina, isoindolina, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina,
tetrahidroisoquinolina y tetrahidrobenzazepina - particularmente
indolina, isoindolina, tetrahidroquinolina, tetrahidroisoquinolina y
tetrahidrobenzazepina. Los ejemplos de los sustituyentes sobre el
grupo heterocíclico que contiene nitrógeno incluyen grupos alquilo
inferior. Pueden usarse uno o más de estos sustituyentes; siendo
los grupos preferidos metilo y etilo - particularmente un grupo
metilo. Los sustituyentes sobre el anillo de benceno se seleccionan
entre átomos de halógeno y grupos alquilo inferior y alcoxi
inferior. Pueden usarse uno o más de estos sustituyentes; siendo los
preferidos los grupos metilo y etilo y los átomos de cloro y bromo
- particularmente un átomo de bromo.
Los sustituyentes para "el grupo alquilo
inferior que puede tener sustituyentes" se seleccionan entre
grupos ciano, oxo, carbonilo, (alcoxi inferior)carbonilo,
mono- y di-alquilcarbamoílo inferior, hidroxilo,
alcoxi inferior, alcanoiloxi inferior, amino y mono- y
di-alquilamino; grupos arilo que pueden tener uno o
dos sustituyentes seleccionados entre los grupos alquilo inferior,
hidroxilo, alcoxi inferior, halógeno y oxo; y anillos aromáticos de
5 y 6 miembros que pueden tener 1 a 4 heteroátomos seleccionados
entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre y que pueden estar
condensados con un anillo de benceno. Puede usarse uno o dos de
estos sustituyentes; siendo preferidos los grupos ciano, oxo,
carboxilo, etoxicarbonilo, carbamoílo, hidroxilo, metoxi,
acetiloxi, amino, dimetilamino, dietilamino, tetrazolilo,
halogenotienilo, dioxalanilo, ftaloílo, alcoxifenilo inferior y
piridilo - particularmente ciano, hidroxilo, oxo y piridilo.
Los ejemplos específicos del "grupo alcanoiloxi
inferior" incluyen los grupos acetiloxi, propioniloxi,
butiriloxi, isobutiriloxi, valeriloxi, isovaleriloxi, pivaloiloxi y
hexanoiloxi; siendo preferidos los grupos acetiloxi y propioniloxi
- particularmente un grupo acetiloxi.
El término "grupo mono- o
di-alquilcarbamoílo inferior" como se usa en este
documento se refiere a un grupo carbamoílo sustituido con uno o más
de los grupos alquilo inferior mencionados anteriormente. Los
ejemplos específicos incluyen grupos metilcarbamoílo,
etilcarbamoílo, propilcarbamoílo, isopropilcarbamoílo,
dimetilcarbamoílo, dietilcarbamoílo, dipropilcarbamoílo y
diisopropilcarbamoílo; siendo preferidos los grupos
dimetilcarbamoílo y dietilcarbamoílo.
Los ejemplos específicos del "grupo
heterocíclico de 5 ó 6 miembros que puede tener de 1 a 4
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y
azufre y pueden condensarse con un anillo de benceno" incluyen
pirrol, pirrolidina, imidazol, triazol, tetrazol, piridina,
piridazina, pirimidina, pirazina, triazina, furano,
tetrahidrofurano, dioxolano, dioxano, tiofeno, indol, indolina,
isoindolina, bencimidazol, benzotriazol, quinolina, benzofurano y
benzotiofeno; se prefieren los grupos pirrol, imidazol, triazol,
tetrazol, dioxolano, dioxano, tiofeno, piridina, indolina e
isoindolina - particularmente tetrazol, dioxolano, tiofeno y
piridina.
\newpage
Los compuestos (I) y (II) se producen en forma de
tautómeros surgiendo del esqueleto de piridotiazina. Por
consiguiente, los compuestos (I) y (II) en los que R^{1} es un
átomo de hidrógeno son iguales a aquellos en los que R^{3} es un
átomo de hidrógeno.
Los compuestos (I) y (II) pueden tener un átomo
de carbono asimétrico o un doble enlace dependiendo del tipo de
sustituyentes. Por consiguiente, los compuestos (I) y (II) tienen
diversos isómeros, tales como isómeros ópticos y geométricos (por
ejemplo, isómero cis, isómero trans) como una mezcla o aislados.
Los compuestos (I) y (II) forman sales con
ácidos. Los ejemplos de tales sales incluyen sales de adición de
ácidos con ácidos inorgánicos tales como los ácidos clorhídrico,
bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico; ácidos
orgánicos tales como ácido fórmico, acético, propiónico, oxálico,
malónico, succínico, fumárico, maleico, láctico, málico, cítrico,
tartárico, carbónico, pícrico, metanosulfónico y etanosulfónico; o
aminoácidos tales como los ácidos aspártico y glutámico.
Además, los compuestos (I) y (II) o las sales de
los mismos pueden aislarse en forma de diversos solvatos tales como
hidrato y etanolato o material polimórfico de los mismos. Por lo
tanto, la presente invención contiene estos materiales hidratos,
solvatos o polimórficos de los mismos.
Los compuestos I y II pueden prepararse por
diversos métodos de síntesis de acuerdo con su esqueleto básico y
sustituyentes. A continuación se proporcionan métodos de preparación
representativos.
1^{er} método de
preparación
(donde R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como se han definido anteriormente y X representa un grupo saliente
tal como un grupo tosiloxi, un grupo mesiloxi, un grupo
trifluorometanosulfoniloxi y un átomo de
halógeno).
El grupo carbonilo en el material de partida
(III) puede activarse para sintetizar un producto intermedio activo
(IV) que después se hace reaccionar con un tiocianato para preparar
un isotiocianato de acilo (V). El isotiocianato de acilo (V)
después puede hacerse reaccionar con una amina primaria o secundaria
para preparar un compuesto (Ia) o (IIa).
El producto intermedio activo (IV) puede
prepararse por reacción del material de partida (III) con cloruro de
tionilo, oxicloruro de fósforo, pentacloruro de fósforo, cloruro de
tosilo, cloruro de mesilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo o
similares. La reacción puede realizarse en presencia de un
disolvente orgánico que es inerte a la reacción tal como cloruro de
metileno, benceno, tetrahidrofurano (THF), éter, acetona y dimetil
sulfóxido (DMSO). Como alternativa, la reacción puede realizarse
sin disolvente. La reacción puede acelerarse por el uso de
dimetilformamida (DMF), amina terciaria o similares. Además, la
reacción puede realizarse a una temperatura de 0ºC a temperaturas
elevadas.
La reacción para la preparación del compuesto
(Ia) o (IIa) puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico
tal como cloruro de metileno, benceno, THF, éter, acetona y DMSO.
Además, la reacción puede realizarse a una temperatura de 0ºC a
temperaturas elevadas.
2º método de
preparación
(donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y X son como se han definido
anteriormente)
El compuesto (Ib) o (IIb), que es un compuesto
obtenido por el 1^{er} método de preparación, donde R^{3} es un
átomo de hidrógeno, puede hacerse reaccionar con un agente de
alquilación (R^{1}X o R^{3}X) en presencia de una base para
preparar el compuesto (Id) o (IId).
Los ejemplos de las bases a usar en la reacción
mencionada anteriormente incluyen hidruro de litio, hidruro sódico,
hidruro potásico, butillitio, e isopropilamida de litio. La
reacción puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico
que sea inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno,
benceno, THF, éter, acetona y DMSO. Además, la reacción puede
realizarse a una temperatura de 0ºC a temperaturas elevadas.
3^{er} método de
preparación
(donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4},
R^{5} y X son como se han definido anteriormente; y R^{8}
representa un grupo alquilo
inferior).
El producto intermedio activo (IV) o derivado del
éster del ácido nicotínico (VI) puede hacerse reaccionar con un
derivado de tiourea para preparar el compuesto (Ie) o (IIe). La
reacción puede realizarse en presencia de un disolvente orgánico
que sea inerte a la reacción, tal como cloruro de metileno,
benceno, THF, éter, acetona, DMSO, etanol y metanol. Además, la
reacción puede realizarse a una temperatura de 0ºC a temperaturas
elevadas.
El compuesto (I) o (II) preparado de esta forma
se aísla y purifica como un compuesto libre o como una sal, hidrato,
solvato o un material polimórfico. La sal del compuesto (I) o (II)
puede prepararse sometiendo el compuesto (I) o (II) a una reacción
de formación de sal convencional.
El aislamiento y purificación pueden realizarse
mediante una operación química convencional tal como extracción,
concentración, destilación, cristalización, filtración,
recristalización y diversos tipos de cromatografías.
Los diversos isómeros pueden aislarse mediante
compuestos departida seleccionados apropiadamente o haciendo uso de
las diferencias en las propiedades químicas entre los isómeros. Por
ejemplo, un isómero óptico puede conducir a su isómero
estereoquímicamente puro mediante la selección apropiada de los
materiales de partida o por resolución óptica del compuesto racémico
(por ejemplo, incluyendo la conversión en una sal diastereomérica
con un ácido o base ópticamente activo convencional que después se
somete a resolución óptica).
Los compuestos se describen adicionalmente en los
siguientes ejemplos, los siguientes compuestos pueden obtenerse sin
ningún experimento especial, mediante el uso de los métodos de
preparación mencionados anteriormente, los métodos de preparación
descritos en los siguientes ejemplos y métodos de preparación
modificados conocidos por los especialistas en la técnica.
2-[N-(4-bromofenil)-N-(2-propinil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(4-bromofenil)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(4-bromofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetonitrilo
2-[N-(3,4-metilenodioxifenil)-N-(2-propinil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(3,4-metilenodioxifenil)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(3,4-metilenodioxifenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetonitrilo
2-[N-(3,4-etilenodioxifenil)-N-(2-propinil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(3,4-etilenodioxifenil)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
N-(3,4-etilenodioxifenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)-2-aminoacetonitrilo
2-[N-(benzo[b]tiofen-5-il)-N-(2-propinil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N(benzo[b]tiofen-5-il)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
N-(benzo[b]tiofen-5-il)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)-2-aminoacetonitrilo
2-[N-(2-propinil)-N-(quinoxalin-6-il)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(quinoxalin-6-il)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(quinoxalin-6-il)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetonitrilo
2-[N-(benzo[b]furan-5-il)-N-(2-propinil)amino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(benzo[b]furan-5-il)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(benzo[b]furan-5-il)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(benzo[b]furan-5-il)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)-2-amino]acetonitrilo
2-[N-(1-metilindol-5-il)-N-(2-propinil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-metil-N-(1-metilindol-5-il)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(1-metilindol-5-il)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(1-metilindol-5-il)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)-2-amino]acetonitrilo
2-(1,2,3-tetrahidro-1,5-benzo[b]oxazepin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
2-[N-(4-clorofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[2,3-e]tiazin-4-ona
2-[N-(4-clorofenil)-N-[2-(1H-imidazol-1-il)etil]amino]-4H-pirido[2,3-e]tiazin-4-ona
2-[N-(4-clorofenil)-N-[(1H-imidazol-5-il)metil]amino]-4H-pirido[2,3-e]tiazin-4-ona
Los compuestos I y II ejercen antagonismo no
competitivo a partir de la respuesta del receptor de AMPA, y
proporcionan una acción inhibidora potente contra la neurotoxicidad
del ácido kaínico y el efecto anticonvulsionante para el ataque
audiogénico en el ratón DBA/2.
Por consiguiente, estos compuestos son medicinas
particularmente útiles para prevenir o tratar corea de Huntington,
enfermedad de Parkinson, epilepsia, enfermedad de Alzheimer,
demencia senil, isquemia cerebral, anoxia, diabetes, hipoglucemia,
drogo-dependencia, lesión craneal, esclerosis
lateral amiotrófica y esclerosis múltiple.
La inhibición de la neurotoxicidad del ácido
kaínico y del efecto anticonvulsionante para el ataque audiogénico
en ratones DBA/2 se confirmó como sigue:
El efecto de compuestos ilustrados para la
neurotoxicidad del ácido kaínico se estudió usando cultivos
hipocampales de rata primarios.
El hipocampo se diseccionó de un cerebro de rata
fetal de 18 a 20 días y se sometió a tratamiento enzimático con
papaína y DNasa I para dispersar las células. Las células obtenidas
de esta forma se suspendieron en MEM que contenía suero al 10% y se
colocaron en placas sobre placas de 48 pocillos recubiertas con
poli-L-lisina en una densidad de 4 X
10^{5} células/cm^{2}. Veinticuatro horas más tarde, el medio
se reemplazó por un medio sin suero. El medio se cambió dos veces a
la semana. Las células que se cultivaron durante al menos 6 días se
proporcionaron para el siguiente ensayo.
La neurotoxicidad se evaluó mediante una
actividad de lactato deshidrogenasa liberada en el medio de cultivo
a partir de células destruidas. Como control, se usaron neuronas que
se expusieron a un medio sin suero que contenía 300 \muM de ácido
kaínico durante 24 horas. Cada compuesto, junto con 300 \muM de
ácido kaínico, se dejó actuar en la neurona durante 24 horas y se
evaluó la acción inhibidora de cada compuesto contra la
neurotoxicidad del ácido kaínico.
Como resultado, estos compuestos pueden presentar
inhibición de la neurotoxicidad del ácido kaínico cuando tiene lugar
en una concentración de no más de 2 \muM como se establece en la
Tabla 1.
| Inhibición de la neurotoxicidad del ácido kaínico | |
| Ejemplo Nº | IC_{50} (\muM) |
| 16-2) | 1,0 |
| 64 | 1,4 |
| 72 | 1,9 |
Se expusieron diez ratones macho de 21 a 18
semanas al sonido de 12 kHz y 120 dB en una caja de prueba de sonido
durante un minuto o hasta que estos ratones mostraron ataque
tónico.
El compuesto de ensayo se suspendió en una
solución de metilcelulosa al 0,5% y la suspensión resultante se
administró por vía intraperioneal 45 minutos antes de la
estimulación por el sonido. La eficacia del fármaco se evaluó
mediante la presencia o ausencia de la aparición del ataque y se
determinó a dosis eficaz mínima.
Como resultado, estos compuestos presentaron
efecto anticonvulsionante a una dosificación de 30 mg/kg, i.p. o
menos como se establece en la Tabla 2.
| Medición del efecto anticonvulsionante para el ataque audiogénico en ratones DBA/2 | |
| Ejemplo Nº | Dosis eficaz mínima (mg/kg, i.p.) |
| 16-2) | 30 |
| 64 | 10 |
| 72 | 30 |
De esta forma, los compuestos I y II presentan
inhibición de la neurotoxicidad del ácido kaínico y, así son útiles
como agente neuroprotector o agente para tratar enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades psiquiátricas, dolor, y glaucoma,
particularmente, como agente para tratar corea de Huntington,
enfermedad de Parkinson, epilepsia, enfermedad de Alzheimer,
demencia senil, isquemia cerebral, anoxia, diabetes, hipoglucemia,
drogodependencia, lesión cerebral, esclerosis lateral amiotrófica y
esclerosis múltiple.
Una composición farmacéutica que comprende como
ingrediente activo uno o más compuestos del compuesto (I) o (II),
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un hidrato del mismo,
un solvato del mismo, etc. se prepara usando un vehículo, excipiente
u otros aditivos comúnmente usados para preparaciones farmacéuticas
en forma de comprimido, polvo, gránulo fino, gránulo, cápsula,
píldora, solución, inyección, supositorio, pomada, parche, etc. que
pueden administrarse por vía oral (incluyendo administración
sublingual) o parenteral.
La dosificación flínica del compuesto (I) o (II)
a un paciente humano puede determinarse adecuadamente caso por caso
teniendo en cuente el síntoma, el peso, la edad y el sexo del
paciente, el método de administración, etc. En general, el
compuesto (I) o (II) puede administrarse en una vez o por lotes a un
adulto por vía oral a una dosificación de 10 mg a 1.000 mg,
preferiblemente de 50 mg a 200 mg al día o puede administrarse en
una vez o en varias veces; o de forma continua durante 1 a 24 horas
al día a un adulto por vía intravenosa a una dosificación de 1 mg a
500 mg, preferiblemente de 5 mg a 100 mg. Como se ha descrito
anteriormente, la dosis puede variar dependiendo de varias
condiciones, por lo que es necesario decir que a veces puede ser
suficiente una dosis más pequeña que el intervalo anterior.
Como composición sólida para administración oral,
pueden usarse comprimidos, polvos, gránulos o similares. En tal
compuesto sólido, se mezclan una o más sustancias con al menos un
diluyente inerte tal como lactosa, manito, glucosa,
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina, almidón, polivinil
pirrolidona o metasilicato de magnesio y aluminio. La composición
puede contener un aditivo aparte del diluyente inactivo, por
ejemplo, un lubricante tal como estearato de magnesio, disgregante
tal como glicolato de celulosa cálcica, estabilizador tal como
lactosa, o agente de solubilización o adyuvante de solubilización
tal como ácido glutámico o ácido aspártico. El comprimido o píldora
puede recubrirse con una película hecha de una sustancia gástrica o
entérica tal como sacarosa, gelatina, ftalato de
hidroxipropilcelulosa o hidroxipropilmetilcelulosa.
Los ejemplos de composición líquida para
administración oral incluyen una emulsión, solución, suspensión,
jarabe o elixir farmacéuticamente aceptable, y contiene un diluyente
inactivo generalmente empleado tal como agua purificada o etanol.
Además del diluyente inactivo, la composición líquida también puede
contener un adyuvante tal como agente de solubilización o adyuvante
de solubilización, agente humectante o agente de suspensión, un
edulcorante, un agente aromatizante, un aroma o un antiséptico.
Los ejemplos de inyecciones para administración
parenteral incluyen solución, suspensión y emulsión acuosa o no
acuosa estéril. Como diluyente para solución o suspensión acuosa, se
incluyen agua destilada para inyección y solución salina
fisiológica. Los ejemplos del diluyente para solución o suspensión
no acuosa incluyen propilenglicol, polietilenglicol, aceite vegetal
tal como aceite de oliva, alcohol tal como etanol y "Polysorbate
80" (nombre comercial). Tal composición puede contener además un
aditivo tal como un agente de isotonicidad, antiséptico, agente
humectante, agente emulsionante, agente de dispersión, agente de
estabilización (por ejemplo, lactosa) o agente de solubilización o
adyuvante de solubilización. Se esterilizan, por ejemplo, por
filtración mediante un filtro que retiene bacterias, incorporación
de un insecticida o irritación. La inyección también puede
obtenerse preparando primero una composición sólida estéril y
después disolviéndola en agua estéril o en un disolvente para
inyección estéril tras su uso.
La Presente invención se ilustra en los
siguientes Ejemplos, pero no debe construirse limitada a los
mismos.
Una mezcla de 7,58 g (48,1 mmol) del ácido
2-cloronicotínico, 30 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentó a reflujo en un matraz de 200 ml durante 2
horas. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar y después
se concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
disolvió en 30 ml de acetona.
Una mezcla de 3,66 g de tiocianato amónico y 50
ml de acetona se agitó en otro matraz de 200 ml. Después, al matraz
se le conectó un embudo de goteo que contenía una solución en
acetona del cloruro de cloronicotinoílo mencionado anteriormente.
Después, la solución de acetona se añadió gota a gota a la solución
de tiocinato amónico con agitación seguido de agitación adicional
durante 15 minutos.
El material insoluble que se había retirado en la
mezcla de reacción se retiró por filtración. Después, el filtrado se
puso en un matraz de 300 ml. Después, al matraz se le conectó un
embudo de goteo que contenía una solución de 5,16 g de
p-toluidina en 30 ml de acetona. Después, la
solución de toluidina se añadió gota a gota al filtrado con
agitación durante 5 minutos, seguido de agitación adicional durante
15 minutos. La mezcla de reacción resultante se vertió en agua
enfriada con hielo en una cantidad de 20 veces o más con respecto a
la mezcla de reacción. El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida
para obtener 13,9 g de
1-(2-cloronicotinoil)-3-(4-metilfenil)tiourea.
Espectro de masas (m/z) :306 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
| \delta : | 2,38 (1H, s), 7,23 (2H, d, J = 8,2 Hz), |
| 7,44 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), | |
| 7,56 (2H, d, J = 8,2 Hz), | |
| 8,16 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), | |
| 8,60 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 9,48 (1H, s), 12,12 (1H, s) |
Se pusieron 5,66 g de
1-(2-cloronicotinoil)-3-(4-metilfenil)tiourea
y 30 ml de tolueno en un matraz de 100 ml. Después, al matraz se le
conectó un purgador de agua Dean-Stark y un
condensador Dimroth. Después, la mezcla se calentó a reflujo durante
4 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar. El
precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
tolueno y después se secó a presión reducido para obtener 4,69 g de
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]1,3-tiazin-4-ona.
Punto de Fusión: 208 - 209ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{11}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 62,43 | 4,12 | 15,52 | 11,91 |
| Encontrado: | 62,53 | 4,11 | 15,52 | 12,02 |
Se siguió el procedimiento de reacción (1) del
ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 7,58 g (48,1 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 30 ml de cloruro de
tionilo, 3,67 g de tiocinato amónico y 6,14 g de
4-cloroanilina. Como resultado se obtuvieron 14,65
g de
1-(2-cloronicotinoil)-3-(4-clorofenil)tiourea
Espectro de masas (m/z): 326 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 7,49 (2H, d, J = 8,5 Hz), |
| 7,57 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), | |
| 7,73 (2H, d, J = 8,5 Hz), | |
| 8,12 (1H, dd, J = 1,7, 7,6 Hz), | |
| 8,56 (1H, dd, J = 1,7, 4,8 Hz), | |
| 12,15 (1H, s), 12,19 (1H, s) |
Se siguió el procedimiento de reacción (2) del
ejemplo 1 con la excepción de que se usaron 6,19 g (19 mmol)
1-(2-cloronicotinoil)-3-(4-clorofenil)tiourea.
Como resultado, se obtuvieron 5,49 g de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión 278 - 279ºC
| Análisis Elemental (para C_{13}H_{8}N_{3}OS): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 53,89 | 2,78 | 14,50 | 11,07 | 12,24 |
| Encontrado: | 53,90 | 2,70 | 14,55 | 11,02 | 12,18 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 1 (1) con la excepción de que se usaron 8,64 g (54,7 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 40 ml de cloruro de
tionilo, 4,16 g de tiocinato amónico y 9,42 g de
4-bromoanilina. Como resultado, se obtuvieron 19 g
de
1-(2-cloronicotinoil)-3-(4-bromofenil)tiourea
Espectro de masas (m/z): 371 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 7,57 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), |
| 7,62 (2H, dd, J = 2,5, 6,7 Hz), | |
| 7,67 (2H, d, J = 8,5 Hz), | |
| 8,11 (1H, dd, J = 1,8, 7,3 Hz), | |
| 8,56 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 12,14 (1H, s), 12,18 (1H, s). |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 1 (2) con la excepción de que se usaron 7,54 g (20 ml) de
1-(2-cloronicotinoil)-3-(4-bromofenil)tioruea.
Como resultado, se obtuvieron 6,58 g de
2-(4-bromoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 274,5 - 275ºC
| Análisis Elemental (para C_{13}H_{8}N_{3}OSBr): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 46,73 | 2,41 | 12,58 | 9,59 | 23,91 |
| Encontrado: | 46,58 | 2,34 | 12,58 | 9,56 | 23,60 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 1 (1) con la excepción de que se usaron 8,34 g (52,9 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 35 ml de cloruro de
tionilo, 4,10 g de tiocinato amónico y 11,59 g de
4-yodoanilina. Como resultado, se obtuvieron 20,69 g
de 1-(2-cloronicotinoil)-3-(4
yodofenil)tiourea
Espectro de masas (m/z): 417 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 7,53 (2H, d, J = 8,5 Hz), |
| 7,56 (1H, dd, J = 4,9, 8,0 Hz), | |
| 7,77 (2H, d, J = 8,5 Hz), | |
| 8,12 (1H, dd, J = 1,8, 8,0 Hz), | |
| 8,56 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 1 (2) con la excepción de que se usaron 10,42 g (24,9 mmol)
de
1(2-cloronicotinoil)-3-(4-yodofenil)tiourea.
Como resultado, se obtuvieron 8,29 g de
2-(4-yodoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 263 - 264ºC
| Análisis Elemental (para C_{13}H_{8}N_{3}OSI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | I (%) | |
| Calc.: | 40,96 | 2,12 | 11,02 | 8,41 | 33,29 |
| Encontrado: | 40,90 | 2,06 | 10,93 | 8,42 | 33,55 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 1 (1) con la excepción de que se usaron 5,00 g (52,9 mmol)
del ácido cloronicotínico, 25 ml de cloruro de tionilo, 2,42 g de
tiocinato amónico y 2,96 g de anilina. Como resultado, se obtuvieron
8,13 g de
1-(2-cloronicotinoil)-3-feniltiourea.
Espectro de masas (m/z): 292 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 7,20-7,83 (m, 6H), |
| 8,16 (1H, dd, J = 2,0, 7,7 Hz), | |
| 8,60 (1H, dd, J = 2,0, 4,6 Hz), | |
| 9,4-9,8 (1H, a), 12,0-12,5 (1H, a). |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 1 (2) con la excepción de que se usaron 1,50 g de
1-(2-cloronicotinoil)-3-feniltiourea
como el producto bruto. Como resultado, se obtuvieron 1,05 g de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 7,00-7,85 (6H, m), |
| 8,48 (1H, dd, J = 8,0, 1,8 Hz), | |
| 8,62-8,90 (1H, m), |
Espectro de masas (m/z): 256 (M^{+}+ 1)
Una mezcla de 8,74 g (55,5 mmol) del ácido
2-cloronicotínico, 35 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentó a reflujo en un matraz de 200 ml durante 2
horas. La mezcla de reacción resultante se dejó enfriar y después
se concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
disolvió en 30 ml de acetona. Una mezcla de 4,22 g de tiocinato
amónico y 60 ml de acetona se agitó en otro matraz de 200 ml.
Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que contenía la
solución en acetona de cloruro de cloronicotinoílo mencionada
anteriormente. Después, la solución de acetona se añadió gota a
gota a la solución de tiocianato amónico con agitación, seguido de
agitación adicional durante 15 minutos.
Los materiales insolubles que se habían separado
en la mezcla de reacción se retiraron por filtración. Después, el
filtrado se puso en un matraz de 300 ml. Después, al matraz se le
conectó un embudo de goteo que contenía una solución de 7,66 g de
p-nitroanilina en 35 ml de acetona. Después, la
solución de anilina se añadió gota a gota al filtrado con agitación
durante 5 minutos, seguido de agitación adicional durante 15
minutos. La mezcla de reacción se vertió en agua enfriada con hielo
en una cantidad de 20 veces o más con respecto a la mezcla de
reacción. El precipitado resultante se recogió por filtración, se
lavó con agua y después se secó a presión reducida.
El producto de reacción obtenido de esta forma y
150 ml de tolueno se pusieron en un matraz de 500 ml. Después, al
matraz le conectaron a un purgador de agua
Dean-Stark y un condensador Dimroth. Después, la
mezcla se calentó a reflujo durante 18 horas. Después, la mezcla de
reacción se dejó enfriar. El precipitado resultante se recogió por
filtración, se lavó con tolueno y después se secó a presión
reducida para obtener 15,02 g
2-(4-nitroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}/TFA-d, Patrón interno
de TMS)
| \delta: | 7,54-7,58 (3H, m), |
| 8,30 (2H, d, J = 9,2 Hz), | |
| 8,53 (1H, d, J = 7,3 Hz), | |
| 8,74 (1H, d, J = 4,9 Hz). |
| Análisis Elemental (para C_{13}H_{8}N_{4}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 52,00 | 2,69 | 18,66 | 10,68 |
| Encontrado: | 51,87 | 2,55 | 18,77 | 10,48 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 6 con la excepción de que se usaron 3,60 g (30,64 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 20 ml de cloruro de
tionilo, 2,33 g de tiocinato amónico y 3,55 g de
4-cianoanilina. Como resultado, se obtuvieron 6,85
g de
2-(4-cianoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 7,50-7,55 (3H, m), |
| 7,82 (2H, dd, J = 1,6, 6,7 Hz), | |
| 8,49 (1H, dd, J = 1,6, 8,1 Hz), | |
| 8,71 (1H, dd, J = 1,6, 4,9 Hz) |
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{8}N_{4}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N(%) | S (%) | |
| Calc.: | 59,99 | 2,88 | 19,99 | 11,44 |
| Encontrado: | 59,65 | 2,88 | 19,81 | 11,23 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 6 con la excepción de que se usaron 5,00 g del ácido
cloronicotínico, 25 ml de cloruro de tionilo, 2,42 g de tiocinato
amónico y 3,91 g p-anisidina. Como resultado, se
obtuvieron 7,31 g de
2-(4-metoxianilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
Punto de fusión: 250 - 251ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{11}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N(%) | S (%) | |
| Calc.: | 58,93 | 3,89 | 14,73 | 11,24 |
| Encontrado: | 58,93 | 3,93 | 14,71 | 11,11 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 6 con la excepción de que se usaron 5,00 g del ácido
cloronicotínico, 25 ml de cloruro de tionilo, 2,42 g de tiocinato
amónico y 5,11 g de 4-aminobenzotrifluoruro. Como
resultado, se obtuvieron 8,16 g de
2-(4-trifluorometilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 280 - 283ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{8}N_{3}OSF_{3}): | |||||
| C (%) | H (%) | N(%) | S (%) | I (%) | |
| Calc.: | 52,01 | 2,49 | 13,00 | 9,92 | 17,63 |
| Encontrado: | 51,95 | 2,54 | 13,02 | 9,98 | 18,18 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 6 con la excepción de que se usaron 5,00 g del ácido
cloronicotínico, 25 ml de cloruro de tionilo, 2,42 g de tiocinato
amónico y 5,24 g de 4-aminobenzoato de etilo. Como
resultado, se obtuvieron 8,88 g de
4-[(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)aminobenzoato
de etilo.
Punto de fusión: 230 - 233ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{13}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 58,70 | 4,00 | 12,84 | 9,80 |
| Encontrado: | 58,37 | 4,01 | 12,92 | 9,83 |
A una mezcla de 900 mg (3,34 mmol) de
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 15 ml de DMF se le añadieron 27 mg de hidruro de litio en una
atmósfera de argón y se agitó durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Después, a la mezcla se le añadieron 568 mg de yoduro de
n-propilo. Después, la mezcla se agitó durante 2
horas. Después de la finalización de la reacción, la mezcla se
concentró a presión reducida. Al residuo resultante se le añadió
agua y acetato de etilo y se extrajo. La fase orgánica resultante se
separó, se lavó con agua y salmuera saturada, se secó sobre sulfato
sódico y después se concentró a presión reducida. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 584 mg
2,3-dihidro-2-[(4-metilfenil)amino]-3-propil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 179 mg de
2-[N-(4-metilfenil)-N-propilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión: 104 - 104,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{17}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 65,57 | 5,50 | 13,49 | 10,30 |
| Encontrado: | 65,53 | 5,50 | 13,45 | 10,24 |
Espectro de masa (m/z): 312 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 0,97 (3H, t, J = 7,3 Hz), |
| 1,69 (2H, q, J = 7,9, 7,3 Hz), 2,45 (3H, s), | |
| 4,09 (2H, q, J = 7,9 Hz), | |
| 7,19 (2H, d, J = 7,9 Hz), | |
| 7,33 (2H, d, J = 7,9 Hz), | |
| 7,44 (1H, dd, J = 4,5, 7,9 Hz), | |
| 8,54 (1H, dd, J = 1,8, 4,5 Hz), | |
| 8,65 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,34 mmol) de
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
27 mg de hidruro de litio y 568 mg de yoduro de isopropilo.
Después, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 272 mg de
2,3-dihidro-2[(4-metilfenil)imino]-3-(2-isopropil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(26%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 248 mg de
2-[N-(4-metilfenil)-N-(2-isopropil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(24%, recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión: 132 - 133ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{17}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N(%) | S (%) | |
| Calc.: | 65,57 | 5,50 | 13,49 | 10,30 |
| Encontrado: | 65,53 | 5,55 | 13,36 | 10,30 |
Punto de fusión: 179 - 180ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{17}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 65,57 | 5,50 | 13,49 | 10,30 |
| Encontrado: | 65,18 | 5,42 | 13,44 | 10,12 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 909 mg (3,38 mmol) de
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
27 mg de hidruro de litio y 621 mg de yoduro de butilo. Después, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 571 mg de
3-butil-2,3-dihidro-2-[(4-metilfenil)imino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(52%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 157 mg de
2-[N-butil-N-(4-metilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en éter) como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión 67,5 - 68,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{19}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 66,43 | 5,58 | 12,91 | 9,85 |
| Encontrado: | 66,39 | 5,83 | 12,85 | 9,88 |
Punto de fusión: 128 - 129ºC
| Anállsls Elemental (para C_{18}H_{19}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 66,48 | 5,58 | 12,91 | 9,65 |
| Encontrado: | 66,49 | 5,90 | 12,88 | 9,82 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,34 mmol) de
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
27 mg de hidruro de litio y 404 mg de bromuro de alilo. Después, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 539 mg de
3-alil-2,3-dihidro-2((4-metilfenil)imino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una sustancia
de baja polaridad y 248 mg de
2-[N-alil-N-(4-metilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión 102 - 103ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 66,00 | 4,89 | 13,58 | 10,36 |
| Encontrado: | 66,05 | 4,80 | 13,61 | 10,39 |
Espectro de masas (m/z): 310 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 2,44 (3H,s), 4,71 (2H,d, J = 6,7 Hz), |
| 5,15 (1H, d, J = 17 Hz), | |
| 5,19 (1H, d, J = 10 Hz), 5,93 - 6,02 (1H, m), | |
| 7,19 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 7,35 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), | |
| 8,55 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 8,65 (1H, dd, J = 1,8, 7,93 Hz) |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,34 mmol) de
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
27 mg de hidruro de litio y 572 mg de bromuro de bencilo. Después,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 631 mg de
3-bencilo-2,3-dihidro-2[(4-metilfenil)imino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(52%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 238 mg de
2-[N-bencil-N-(4-metilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión 125 - 126ºC
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{17}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 70,17 | 4,77 | 11,69 | 8,92 |
| Encontrado: | 70,22 | 4,74 | 11,65 | 8,83 |
Punto de fusión 154 - 155ºC
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{17}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 70,17 | 4,77 | 11,69 | 8,92 |
| Encontrado: | 70,32 | 4,79 | 11,70 | 8,86 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (2,69 mmol) de
2-(4-bromoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
24 mg de hidruro de litio y 420 mg de yoduro de metilo. Después, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 803 mg de 2-
[(4-bromofenil)imino]-2,3-dihidro-3-metil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(86%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 107 mg de
2-[N-(4-bromofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión 148 - 149ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{10}N_{3}OSBr): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 48,29 | 2,89 | 12,07 | 9,21 | 22,95 |
| Encontrado: | 47,95 | 2,78 | 12,00 | 9,31 | 22,57 |
Espectro de masas (m/z): 348 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,70 (3H, s), 6,79 (2H, d, J = 8,6 Hz), |
| 7,28 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), | |
| 7,50 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 8,55 (1H, d, J = 7,9 Hz), | |
| 8,59 (1H, d, J = 4,9 Hz). |
Una mezcla de 1,618 g (103 mmol) del ácido
cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y dos gotas de DMF se
calentó a reflujo en un matraz de 100 ml. Durante 2 horas. La
mezcla de reacción resultante se dejó enfriar y después se
concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
disolvió en 10 ml de acetona. 798 mg de tiocinato amónico y 15 ml
de acetona se agitaron en un matraz de 50 ml. Después, al matraz se
le conectó un embudo de goteo que contenía la solución en acetona de
cloruro de 2-cloronicotinoílo mencionado
anteriormente. Después, la solución de acetona se añadió gota a gota
a la solución de tiocianato amónico con agitación durante 5 minutos.
Después, la mezcla se agitó adicionalmente en un baño de aceite a
40ºC durante 5 minutos. Después de la finalización de la reacción,
los materiales insolubles resultantes se retiraron por filtración.
Después, el filtrado se puso en un matraz de 100 ml. Después, al
matraz se le conectó un embudo de goteo que contenía 1,808 g de
4-bromo-N-metilanilina
y 10 ml de acetona. Después, la mezcla se añadió gota a gota al
filtrado con agitación durante 5 minutos. Después, la mezcla de
reacción se agitó adicionalmente durante 16 horas. La mezcla de
reacción resultante se vertió en 800 ml de agua enfriada con hielo.
El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
agua y después se secó a presión reducida. Después el producto
bruto resultante se recristalizó en etanol para obtener 2,44 g de
2-[N-(4-bromofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 220,8 - 221,8ºC.
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{10}N_{3}OSBr): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 48,29 | 2,89 | 12,07 | 9,21 | 22,95 |
| Encontrado: | 48,22 | 2,87 | 12,05 | 9,27 | 23,24 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (2,69 mmol) de
2-(4-bromoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
24 mg de hidruro de litio y 503 mg de yoduro de propilo. Después,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 811 mg de 2-
[(4-bromofenil)imino]-2,3-dihidro-3-propil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 103 mg de
2-[N-(4-bromofenil)-N-propilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión 89-90ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{14}N_{3}OSBr): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 51,07 | 3,75 | 11,17 | 8,25 | 21,24 |
| Encontrado: | 51,05 | 3,77 | 11,19 | 8,56 | 21,15 |
Espectro de masas (m/z): 376 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 0,96 (3H, t, J = 7,3 Hz), |
| 1,69 (2H, dt, J = 7,3 Hz, 7,9 Hz), | |
| 4,08 (2H, t, J = 7,9 Hz), | |
| 7,21 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 7,37 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), | |
| 7,68 (2H, d, J =8,6 Hz), | |
| 8,57 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 8,65 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (2,69 mmol) de
2-(4-bromoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
24 mg de hidruro de litio y 507 mg de bromuro de bencilo. Después,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 746 mg de
3-bencil-2-[(4-bromofenil)imino]-
2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 163 mg de
2-[N-bencil-N-(4-bromofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en una mezcla de éter y etanol) como una
sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión 147,5 - 148,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{20}H_{14}N_{3}OSBr): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 56,61 | 3,33 | 9,90 | 7,56 | 18,83 |
| Encontrado: | 56,22 | 3,17 | 9,79 | 7,53 | 19,04 |
Espectro de masas (m/z): 423 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 5,33 (2H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,6 Hz), |
| 7,26-7,28 (5H, sa), 7,35-40 (1H, m), | |
| 7,57 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 8,58 (1H, dd, J = 1,83, 4,88 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 1,83, 7,93 Hz), |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,11 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
25 mg de hidruro de litio y 584 mg de yoduro de etilo. Después, el
residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 577 mg de
3-bencil-2-[(4-clorofenil)imino]-2,3-dihidro-3-etil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(58%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 61 mg de
2-[-(4-clorofenil)-N-etilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(6%, recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Espectro de masas (m/z): 318 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,38 (3H, t, J = 7,3 Hz), |
| 4,43 (2H, q, J = 7,3 Hz), | |
| 6,84 (2H, d, J = 8,5 Hz), | |
| 7,27 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), | |
| 7,35 (2H, d, J = 7,63 Hz), | |
| 8,53 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), | |
| 8,57 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz). |
Punto de fusión 151 - 152ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{12}N_{3}OSCI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | CI (%) | |
| Calc.: | 56,69 | 3,81 | 13,22 | 10,09 | 11,16 |
| Encontrado: | 56,38 | 3,79 | 13,23 | 9,88 | 11,39 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 939 mg (3,24 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
26 mg de hidruro de litio y 551 mg de yoduro de propilo. Después,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 669 mg de
2-[(4-clorofenil)imino]2,3-dihidro-3-propil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(62%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 112 mg de
2-[-(4-clorofenil)-N-propilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(10%, recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión 94 - 95ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{14}N_{3}OSCI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | CI (%) | |
| Calc.: | 57,91 | 4,25 | 12,66 | 9,66 | 10,68 |
| Encontrado: | 57,91 | 4,14 | 12,69 | 9,66 | 10,50 |
Espectro de masas (m/z): 330 (M^{+} - 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, TMS interno convencional)
| \delta: | 0,96 (3H, t, J = 7,6 Hz), |
| 1,65 -1,72 (2H, m), | |
| 4,08 (2H, t, J = 7,6 Hz), | |
| 7,28 (2H, d, J = 7,56 Hz), | |
| 7,37 (1H, dd, J = 5,0, 7,9 Hz), | |
| 7,52 (2H, d, J = 7,6 Hz), | |
| 8,56 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 8,65 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz). |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (2,69 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
24 mg de hidruro de litio y 507 mg de bromuro de bencilo. Después,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 746 mg de
3-bencil-2-[(4-clorofenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(65%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 163 mg de
2-[N-bencil-N-(4-clorofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(14%, recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión 135 - 136ºC
| Análisis Elemental (para C_{20}H_{14}N_{3}OSCI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | CI (%) | |
| Calc.: | 63,24 | 3,71 | 11,06 | 8,44 | 9,33 |
| Encontrado: | 63,10 | 3,60 | 11,05 | 8,51 | 9,43 |
Espectro de masas (m/z): 379 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, TMS interno convencional)
| \delta: | 5,53 (2H, s), 7,04 (2H, d, J = 8,6 Hz), |
| 7,26-7,28 (5H, sa), 7,37-7,42 (1H, m), | |
| 7,41 (2H, d, J =8,6 Hz), | |
| 8,58 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 1,8, 8,9 Hz) |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (2,36 mmol) de
2-(4-yodoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
23 mg de hidruro de litio y 482 mg de yoduro de propilo. Después,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 653 mg de
2-[(4-yodofenil)imino]-2,3-dihidro-3-propil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(65%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 40 mg de
2-[N-(4-yodofenil)-N-propilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(4%, recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión: 104,5 - 105,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{14}N_{3}OSI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | I (%) | |
| Calc.: | 45,40 | 3,33 | 9,93 | 7,58 | 29,98 |
| Encontrado: | 45,17 | 3,27 | 9,75 | 7,69 | 30,06 |
Punto de fusión: 204 – 205ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{14}N_{3}OSI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | I (%) | |
| Calc.: | 45,40 | 3,33 | 9,93 | 7,58 | 29,98 |
| Encontrado: | 45,28 | 3,11 | 9,81 | 7,56 | 30,14 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,21 mmol) de
2-(4-cianoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
42 mg de hidruro de litio y 655 mg de yoduro de propilo. Después,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente:cloroformo) para obtener 734 mg de
2-[(4-cianofenil)imino]-2,3-dihidro-3-propil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(71%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 100 mg de
2-[N-(4-cianofenil)-N-propilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(10%, recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión: 114 - 115ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{14}N_{4}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 63,34 | 4,38 | 17,38 | 9,95 |
| Encontrado: | 63,14 | 4,29 | 17,33 | 9,87 |
Punto de fusión: 225,5 - 226,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{14}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 63,34 | 4,38 | 17,38 | 9,95 |
| Encontrado: | 63,14 | 4,29 | 17,33 | 9,87 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,21 mmol) de
2-(4-cianoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
28 mg de hidruro de litio y 604 mg de bromuro de bencilo. Después,
el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice(eluyente:cloroformo) para obtener 834 mg de
3-bencil-2-[(4-cianofenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(70%, recristalización en una mezcla de éter y hexano) como una
sustancia de baja polaridad y 103 mg de
2-[N-bencil-N-(4-cianofenil)-N-propilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(10%, recristalización en éter) como una sustancia de alta
polaridad.
Punto de fusión: 137 - 138ºC
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{14}N_{4}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 68,09 | 3,81 | 15,21 | 8,66 |
| Encontrado: | 67,80 | 3,76 | 15,06 | 8,73 |
Espectro de masas (m/z): 371 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 5,37 (2H, s), 7,24-7,28 (5H, m), |
| 7,29 (2H, dd, J = 3,1 6,7 Hz), | |
| 7,42 (1H, dd, J = 4,6, 7,9 Hz), | |
| 7,75 (2H, dd, J = 1,8, 6,7 Hz), | |
| 8,60 (1H, dd, J = 1,8, 4,3 Hz), | |
| 8,70 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 428 mg de
2-(4-metoxilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,094 ml de yoduro de metilo. Como
resultado, se obtuvieron 200 mg de
2-[(4-metoxifenil)imino]-3-metil-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y obtuvieron 35 mg de
2-[N-(4-metoxifenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad .
Punto de fusión: 155 - 157ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{13}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 60,18 | 4,38 | 14,04 | 10,71 |
| Encontrado: | 60,29 | 4,28 | 14,01 | 10,70 |
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,71 (3H, s), 3,83 (3H, s), |
| 6,85 (2H, d, J = 7,9 Hz), | |
| 6,93 (2H, d, J = 9,2 Hz), | |
| 7,26-7,29 (1H, m), 8,51-8,58 (2H, m) |
Espectro de masas (m/z): 299 (M^{+})
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 428 mg de
2-(4-metoxilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,12 ml de yoduro de metilo. Como
resultado, se obtuvieron 311 mg de
3-etil-2-[(4-metoxifenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 40 mg de
2-[N-etil-N-(4-metoxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad .
Punto de fusión: 114 - 115ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,32 | 4,82 | 13,41 | 10,23 |
| Encontrado: | 61,48 | 4,76 | 13,47 | 10,15 |
Punto de fusión: 172 - 174ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,32 | 4,82 | 13,41 | 10,23 |
| Encontrado: | 61,29 | 4,71 | 13,40 | 10,18 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 428 mg de
2-(4-metoxilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,15 ml de yoduro de propilo. Como
resultado, se obtuvieron 227 mg de
2-[(4-metoxifenil)imino]-3-propil-2,3-dihidro-4H-
pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 78 mg de
2-[N-(4-metoxifenil)-N-propilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad .
Punto de fusión: 78 - 79ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{17}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 62,36 | 5,23 | 12,83 | 9,79 |
| Encontrado: | 62,58 | 5,20 | 12,83 | 9,79 |
Punto de fusión: 162 - 164ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{17}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,36 | 5,23 | 12,83 | 9,79 |
| Encontrado: | 61,13 | 5,18 | 12,60 | 9,79 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 700 mg de
2-(4-metoxilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
22 mg de hidruro de litio y 0,25 ml de yoduro de isopropilo. Como
resultado, se obtuvieron 30 mg de monoclorhidrato de
3-isopropilo-2-[(4-metoxifenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 198 mg de
2-[N-isopropil-N-(4-metoxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 78 - 81ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
\newpage
| \delta: | 1,64 (6H, d, J = 6,4 Hz), 3,84 (3H, s), |
| 5,53-5,66 (1H, m), 6,82-6,98 (4H, m), | |
| 7,38 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), | |
| 8,54-8,68 (2H, m) |
Punto de fusión: 188 - 190ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{17}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 62,36 | 5,23 | 12,83 | 9,79 |
| Encontrado: | 62,20 | 5,12 | 12,78 | 9,82 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 428 mg de
2-(4-metoxilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,17 ml de yoduro de butilo. Como
resultado, se obtuvieron 295 mg de
3-butil-2-[(4-metoxifenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 55 mg de
2-[N-butil-N-(4-metoxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad .
Punto de fusión: 79 - 80ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{19}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 63,32 | 5,61 | 12,31 | 9,39 |
| Encontrado: | 63,23 | 5,57 | 12,19 | 9,32 |
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 0,92 (3H, t, J = 7,3 Hz), |
| 1,34-1,43 (2H, m), 1,60-1,68 (2H, m), | |
| 3,89 (3H, s), 4,08-4,16 (2H, m), | |
| 7,03 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 7,22 (2H, d, J = 9,2 Hz), | |
| 7,38-7,43 (1H, m), | |
| 8,58 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), | |
| 8,68-8,75 (1H, m). |
Espectro de masas (m/z): 342 (M^{+}+1)
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 428 mg de
2-(4-metoxilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,13 ml de bromuro de alilo. Como
resultado, se obtuvieron 213 mg de
3-alil-2-[(4-metoxifenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 85 mg de
2-[N-alil-N-(4-metoxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 97 - 98ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 62,75 | 4,65 | 12,91 | 9,85 |
| Encontrado: | 62,96 | 4,63 | 12,90 | 9,91 |
Punto de fusión: 152 - 154ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 62,75 | 4,65 | 12,91 | 9,85 |
| Encontrado: | 62,70 | 4,56 | 12,93 | 9,84 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 428 mg de
2-(4-metoxilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,18 ml de bromuro de bencilo. Como
resultado, se obtuvieron 295 mg de
3-bencil-2-[(4-metoxifenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 174 mg de
2-[N-bencil-N-(4-metoxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad .
Punto de fusión: 123 - 126ºC
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 67,18 | 4,56 | 11,19 | 8,54 |
| Encontrado: | 67,18 | 4,58 | 11,19 | 8,58 |
Punto de fusión: 177 - 178ºC
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{17}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 67,18 | 4,56 | 11,19 | 8,54 |
| Encontrado: | 67,05 | 4,64 | 10,87 | 8,25 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 500 mg de
2-(4-metoxilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
32 mg de hidruro de litio y 302 mg de clorhidrato de cloruro
2-dietilaminoetilo. Como resultado, se obtuvieron 60
mg de monoclorhidrato de
3-(2-dietilaminoetil)-2-[(4-metoxifenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 60 mg de
2-[N-(2-dietilaminoetil)-N-(4-metoxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,54 (6H, t, J = 7,3 Hz), |
| 3,19-3,33 (4H, m), 3,44-3,53 (2H, m), | |
| 3,83 (3H, s), 4,73-4,81 (2H, m), | |
| 6,86 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 6,94 (2H, d, J = 9,2 Hz), | |
| 7,30 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), | |
| 8,50 (1H, d, J = 7,9 Hz), | |
| 8,58-8,62 (1H, m), 12,51 (1H, sa) |
Espectro de masas (m/z): 385 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 0,93-1,02 (6H, m), 2,50-2,59 (4H, m), |
| 2,78 (2H, t, J = 6,7 Hz), 3,88 (3H, s), | |
| 4,16 (2H, t, J = 6,7 Hz), | |
| 6,97-7,03 (2H, m), 7,28-7,37 (3H, m), | |
| 8,52-8,57 (1H, m), | |
| 8,65 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz) |
Espectro de masas (m/z): 384 (M)
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 646 mg de
2-(4-trifluorometilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
18 mg de hidruro de litio y 0,13 ml de yoduro de metilo. Como
resultado, se obtuvieron 565 mg de
3-metil-2-[(4-trifluorometilfenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 25 mg de
2-[N-metil-N-(4-trifluorometilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,68 (3H, s), |
| 7,40 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), | |
| 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 7,82 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 8,60 (1H, dd, J = 4,9, 1,8 Hz), | |
| 8,68 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz), |
Espectro de masas (m/z): 338 (M + 1)
Punto de fusión: 184 - 188ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{10}F_{3}N_{3}OS): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | F (%) | |
| Calc.: | 53,41 | 2,99 | 12,46 | 9,51 | 16,90 |
| Encontrado: | 53,60 | 3,06 | 12,28 | 9,29 | 16,73 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 1,31 g de
4-[(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]benzoato
de etilo, 36 mg de hidruro de litio y 0,48 ml de bromuro de
bencilo. Como resultado, se obtuvieron 1,28 g de
4-[(3-bencil-4-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-ilideno)amino]benzoato
de etilo como una sustancia de baja polaridad y 20 mg de
4-[N-bencil-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]benzoato
de etilo como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 128 - 129ºC
| Análisis Elemental (para C_{23}H_{19}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 66,17 | 4,59 | 10,07 | 7,68 |
| Encontrado: | 65,97 | 4,51 | 9,95 | 7,75 |
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,41 (3H, t, J = 7,2 Hz), |
| 4,41 (2H, q, J = 7,1 Hz), 5,37 (2H, s), | |
| 7,11-7,49 (8H, m), 8,02-8,20 (2H, m), | |
| 8,53-8,77 (2H, m) |
Espectro de masas (m/z): 418 (M + 1)
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 949 mg (3,52 mmol)
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
28 mg de hidruro de litio y 500 mg de yoduro de metilo. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 698 mg de
2,3-dihidro-3-metil-2-[(4-metilfenil)imino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4ona
(70%, recristalización en una mezcla de éter y hexano).
Punto de fusión: 143,5 - 144,5ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 63,58 | 4,62 | 14,83 | 11,32 |
| Encontrado: | 63,59 | 4,66 | 14,89 | 11,26 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,52 mmol)
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
28 mg de hidruro de litio y 603 mg de yoduro de etilo. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 603 mg de
2,3-dihidro-3-etil-2-[(4-metilfenil)imino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4ona
(58%, recristalización en una mezcla de éter y hexano).
Punto de fusión: 148 - 149ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,62 | 5,08 | 14,13 | 10,78 |
| Encontrado: | 64,75 | 5,06 | 14,14 | 10,71 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,11 mmol)
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
25 mg de hidruro de litio y 440 mg de yoduro de metilo. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 554 mg de
2-[(4-clorofenil)imino]-2,3-dihidro-3-metil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(59%, recristalización en una mezcla de éter y hexano).
Punto de fusión: 142-143ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{10}F_{3}N_{3}OSCI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | CI (%) | |
| Calc.: | 55,36 | 3,32 | 13,83 | 10,56 | 11,67 |
| Encontrado: | 55,29 | 3,26 | 13,86 | 10,51 | 11,53 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (2,36 mmol)
2-(4-yodoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
23 mg de hidruro de litio y 402 mg de yoduro de metilo. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 580 mg de
2-[(4-yodofenil)imino]-2,3-dihidro-3-metil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(62%, recristalización en una mezcla de éter y hexano).
Punto de fusión: 144,5 - 145,5ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{10}F_{3}N_{3}OSI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | I (%) | |
| Calc.: | 45,40 | 3,33 | 9,93 | 7,58 | 29,98 |
| Encontrado: | 45,17 | 3,27 | 9,75 | 7,69 | 30,06 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,21 mmol)
2-(4-cianoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
42 mg de hidruro de litio y 547 mg de yoduro de metilo. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 762 mg de
2-[(4-cianofenil)imino]-2,3-dihidro-3-metil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(81%, recristalización en una mezcla de éter y hexano).
Punto de fusión: 176 -177ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{10}N_{4}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,25 | 3,42 | 19,03 | 10,89 |
| Encontrado: | 61,14 | 3,35 | 19,33 | 10,85 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 901 mg (3,0 mmol)
2-(4-nitroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
30 mg de hidruro de litio y 511 mg de yoduro de metilo. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 756 mg de
2,3-dihidro-3-metil-2-[(4-nitrofenil)imino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(80%, recristalización en una mezcla de éter y etanol).
Punto de fusión: 186 - 187ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{10}N_{4}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 53,50 | 3,21 | 17,82 | 10,20 |
| Encontrado: | 53,60 | 3,27 | 17,72 | 10,24 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 901 mg (3,0 mmol)
2-(4-nitroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
30 mg de hidruro de litio y 612 mg de yoduro de propilo. Después,
el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 603 mg de
2,3-dihidro-2-[(4-nitrofenil)imino]-3-propil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(59%, recristalización en una mezcla de éter y etanol).
Punto de fusión: 112-113ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{14}N_{4}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 56,13 | 4,12 | 16,36 | 9,37 |
| Encontrado: | 56,15 | 4,08 | 16,36 | 9,37 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 901 mg (3,0 mmol)
2-(4-nitroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
30 mg de hidruro de litio y 616 mg de bromuro de bencilo. Después,
el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 880 mg de
3-bencil-2,3-dihidro-2-[(4-nitrofenil)imino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(75%, recristalización en una mezcla de éter y hexano).
Punto de fusión: 162,5 - 163,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{20}H_{15}N_{4}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,37 | 3,86 | 14,31 | 8,19 |
| Encontrado: | 61,54 | 3,63 | 14,35 | 8,28 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 901 mg (2,36 mmol)
2-(4-yodoanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
23 mg de hidruro de litio y 458 mg de bromuro de bencilo. Después,
el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo) para obtener 678 mg de
3-bencil-2,3-dihidro-2-[(4-yodofenil)imino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(61%, recristalización en una mezcla de éter y hexano).
Punto de fusión: 162,5 - 163,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{20}H_{15}N_{4}OSI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | I (%) | |
| Calc.: | 50,97 | 2,99 | 8,29 | 6,80 | 26,93 |
| Encontrado: | 50,74 | 2,89 | 8,78 | 6,81 | 26,97 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 255 mg de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
9 mg de hidruro de litio y 0,063 ml de yoduro de metilo. Como
resultado, se obtuvieron 113 mg de
3-metil-2-fenilimino-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 189 - 190ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{11}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 62,43 | 4,12 | 15,60 | 11,91 |
| Encontrado: | 62,40 | 4,11 | 15,63 | 12,01 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 255 mg de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
9 mg de hidruro de litio y 0,081 ml de yoduro de etilo. Como
resultado, se obtuvieron 204 mg de
3-etil-2-fenilimino-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 117 -118ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 63,58 | 4,62 | 14,83 | 11,32 |
| Encontrado: | 63,38 | 4,54 | 14,77 | 11,43 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 255 mg de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
9 mg de hidruro de litio y 0,098 ml de yoduro de propilo Como
resultado, se obtuvieron 212 mg de
3-fenilimino-3-propil-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 94 - 95ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,62 | 5,08 | 14,13 | 10,78 |
| Encontrado: | 64,76 | 5,09 | 14,24 | 10,97 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 383 mg de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,15 ml de yoduro de isopropilo. Como
resultado, se obtuvieron 144 mg de
3-isopropil-2-fenilimino-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 85 - 86ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,62 | 5,08 | 14,13 | 10,78 |
| Encontrado: | 64,65 | 5,07 | 14,12 | 10,72 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 383 mg de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,17 ml de yoduro de butilo. Como
resultado, se obtuvieron 280 mg de
3-butil-2-fenilimino-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 68 - 69ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{17}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 65,57 | 5,50 | 13,49 | 10,30 |
| Encontrado: | 65,80 | 5,48 | 13,62 | 10,35 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 383 mg de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 0,13 ml de bromuro de alilo. Como
resultado, se obtuvieron 297 mg de
3-alil-2-fenilimino-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 94 - 95ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 65,06 | 4,44 | 14,23 | 10,86 |
| Encontrado: | 65,29 | 4,39 | 14,24 | 11,05 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 150 mg de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
6 mg de hidruro de litio y 0,070 ml de bromuro de bencilo. Como
resultado, se obtuvieron 130 mg de
3-bencil-2-fenilimino-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 105 - 106ºC
| Análisis Elemental (para C_{20}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 69,54 | 4,38 | 12,16 | 9,28 |
| Encontrado: | 69,74 | 4,43 | 12,22 | 9,10 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 900 mg (3,34 mmol) de
2-(4-metilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
54 mg de hidruro de litio y 633 mg de clorhidrato de cloruro de
2-dietilaminoetilo. Después, el residuo resultante
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo al 3%-metanol). Después, el compuesto
resultante se recristalizó en una mezcla de éter y hexano que
contenía hidruro de hidrógeno 4 N en dioxano para obtener 556 mg de
monoclorhidrato de
3-(2-dietilaminoetil)-2,3-dihidro-2-[(4-metilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de masas (m/z): 369 (M^{+}).
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
\newpage
| \delta: | 1,27 (6H, t, J = 7,1 Hz), 2,33 (3H, s) |
| 3,20-3,30 (4H, m), 3,40-3,41 (2H, m), | |
| 4,60 (2H, t, J = 6,8 Hz), | |
| 6,88 (2H, d, J = 8,3 Hz), | |
| 7,25 (2H, d, J = 8,3 Hz), | |
| 7,51 (1H, dd, J = 4,9, 7,8 Hz), | |
| 8,50 (1H, dd, J = 2,0, 7,8 Hz), | |
| 8,70 (1H, dd, J = 2,0, 4,1 Hz). |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 383 mg de
2-anilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
14 mg de hidruro de litio y 259 mg de clorhidrato de cloruro de
2-dietilaminoetilo. Como resultado, se obtuvieron
254 mg de
3-(2-dietilaminoetil)-2-fenilimino-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
Punto de fusión: 61 - 62ºC
| Análisis Elemental (para C_{19}H_{22}N_{4}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,38 | 6,28 | 15,81 | 9,05 |
| Encontrado: | 64,36 | 6,21 | 15,83 | 9,08 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 646 mg de
2-(4-trifluorometilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
18 mg de hidruro de litio y 0,19 ml de yoduro de propilo. Como
resultado, se obtuvieron 546 mg de
3-propil-2-[(4-trifluorometilfenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 114 - 116ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{14}F_{3}N_{3}OS): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | F (%) | |
| Calc.: | 55,88 | 3,86 | 11,50 | 8,78 | 15,60 |
| Encontrado: | 55,87 | 3,81 | 11,50 | 8,75 | 15,82 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 646 mg de
2-(4-trifluorometilanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
18 mg de hidruro de litio y 0,24 ml de bromuro de bencilo. Como
resultado, se obtuvieron 630 mg de
3-bencil-2-[(4-trifluorometilfenil)imino]-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 126 - 128ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{14}F_{3}N_{3}OS): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | F (%) | |
| Calc.: | 61,01 | 3,41 | 10,16 | 7,76 | 13,79 |
| Encontrado: | 60,97 | 3,42 | 10,29 | 7,72 | 14,06 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 1,31 g de
4-[(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]benzoato
de etilo, 36 mg de hidruro de litio y 0,25 ml de yoduro de metilo.
Como resultado, se obtuvieron 656 mg de
4-[(3-metil-4-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-ilideno)benzoato
de etilo
Punto de fusión: 182 - 184ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{15}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 59,81 | 4,43 | 12,31 | 9,39 |
| Encontrado: | 59,63 | 4,43 | 12,23 | 9,53 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 1,31 g de
4-[(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]benzoato
de etilo, 36 mg de hidruro de litio y 0,39 ml de yoduro de metilo.
Como resultado, se obtuvieron 934 mg de
4-[(4-oxo-3-propil-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-ilideno)benzoato
de etilo.
Punto de fusión: 115 - 117ºC
| Análisis Elemental (para C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,77 | 5,18 | 11,37 | 8,68 |
| Encontrado: | 61,70 | 5,15 | 11,34 | 8,70 |
En un matraz de 100 ml, 1,595 g del ácido
2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentaron a reflujo durante 2 horas. La mezcla de
reacción resultante se dejó enfriar y después se concentró a
presión reducida. Después, el residuo resultante se disolvió en 5 ml
de acetona. En un matraz de 50 ml, 770 mg de tiocianato amónico y
15 ml de acetona se agitaron hasta conseguir una solución. Después,
al matraz se le conectó un embudo de goteo que contenía la solución
en acetona de cloruro de 2-cloronicotinoílo
mencionada anteriormente. Después, la solución de acetona se añadió
gota a gota a la solución de tiocianato amónico. Después, la mezcla
se agitó durante 15 minutos. Los materiales insolubles que se
habían separado de esta forma se retiraron por filtración. Después,
el filtrado se puso en un matraz de 50 ml. Después, al matraz se le
conectó un embudo de goteo que contenía una mezcla de 1,37 g de
N-etil-p-toluidina y
10 ml de acetona. Después, la solución de toluidina se añadió gota
a gota a la solución de isotiocianato de acilo con agitación.
Después, la mezcla se agitó adicionalmente durante 1 hora. La
mezcla de reacción resultante se vertió en agua enfriada con hielo.
El precipitado resultante se recogió por filtración, se lavó con
agua y después se secó a presión reducida. Después, el producto
bruto resultante se recristalizó en etanol para obtener 2,66 g de
2-[N-etil-N-(4-metilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 157,5 - 158,5ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,62 | 5,08 | 14,13 | 10,78 |
| Encontrado: | 64,29 | 4,99 | 14,00 | 10,69 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,757 g (11,2 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 891 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,26 g de N-metilanilina y 10 ml de
acetona. Después, el producto se recristalizó en etanol para
obtener 2,37 g de
2-(N-etil-N-fenilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 174-175ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{11}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 59,81 | 4,43 | 12,31 | 9,39 |
| Encontrado: | 59,63 | 4,43 | 12,23 | 9,53 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,763 g (11,2 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 894 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,59 g de N-propilanilina y 10 ml de
acetona. Después, el producto se recristalizó en etanol para
obtener 2,68 g de
2-(N-fenil-N-propilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 141 - 142ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,62 | 5,08 | 14,13 | 10,78 |
| Encontrado: | 64,47 | 5,11 | 14,03 | 11,08 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,753 g (11,1 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 894 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,59 g de N-(2-propil)anilina y 10
ml de acetona. Después, el producto se recristalizó en etanol para
obtener 2,75 g de
2-(N-fenil-N-(2-propil)amino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
Punto de fusión: 175 - 176ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,62 | 5,08 | 14,13 | 10,78 |
| Encontrado: | 64,50 | 5,10 | 14,03 | 10,74 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,757 g (11,2 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 891 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 2,15 g de N-bencilanilina y 10 ml de
acetona. Después, el producto se recristalizó en etanol para
obtener 2,84 g de
2-(N-bencil-N-fenilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 137 - 138ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{11}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 69,54 | 4,38 | 12,16 | 9,28 |
| Encontrado: | 69,29 | 4,45 | 12,07 | 9,38 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,203 g (7,63 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 639 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,53 g de
N-etil-4-bromoanilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto se recristalizó en etanol
para obtener 2,08 g de
2-[N-(4-bromofenil)-N-etilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 166-167ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{12}N_{3}OSBr): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 49,73 | 3,34 | 11,60 | 8,85 | 22,06 |
| Encontrado: | 49,63 | 3,25 | 11,46 | 8,81 | 22,15 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,757 g (11,2 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 891 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,78 g de
N-metil-4-nitroanilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto se recristalizó en etanol
para obtener 2,85 g de
2-[N-metil-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 223 -224ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{10}N_{4}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 53,50 | 3,21 | 17,82 | 10,20 |
| Encontrado: | 53,28 | 3,19 | 17,84 | 10,21 |
1,757 g (11,2 mmol) del ácido
2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y
dos gotas de DMF se calentaron a reflujo durante 2 horas. La
solución de reacción resultante se dejó enfriar y se concentró a
presión reducida. Después, el cloruro de
2-cloronicotinoílo obtenido de esta forma se
disolvió en 10 ml de acetona y después se envasó en un embudo de
goteo. Después, 891 mg de tiocianato amónico se disolvió en 15 ml de
acetona. Después, la solución en acetona del cloruro de ácido
mencionadamente anteriormente se añadió gota a gota a la solución de
tiocinato amónico con agitación durante 5 minutos. Después, la
solución de reacción se calentó a una temperatura de 40ºC durante 5
minutos. Después los materiales insolubles resultantes se retiraron
por filtración. Después, a la solución en acetona de isotiocianato
de 2-cloronicotinoílo se le añadió gota a gota una
mezcla de 1,66 g de
4-cloro-N-metilanilina
y 10 ml de acetona con agitación durante 5 minutos. Después de la
finalización de adición gota a gota, la mezcla de reacción se agitó
adicionalmente durante 15 horas. La mezcla de reacción resultante se
vertió en aproximadamente 1.000 ml de agua enfriada con hielo. El
compuesto precipitado de esta forma se recogió por filtración, se
lavó con agua y después se secó a presión reducida. Después, el
producto bruto resultante se recristalizó en etanol para obtener
2,95 g de
2-[N-(4-clorofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión. 189 - 190ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,63 (3H, s), 7,31 (2H, d, J = 8,6 Hz), |
| 7,39 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), | |
| 7,52 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 8,59 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 8,67 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz). |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 158 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 68 mg de tiocianato amónico y
185 mg de 4-(propilamino)benzotrifluoruro. Como resultado, se
obtuvieron 106 mg de
2-[N-propil-N-(4-trifluorometilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 216 - 217ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{14}F_{3}N_{3}OS): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | F (%) | |
| Calc.: | 55,88 | 3,86 | 11,50 | 8,78 | 15,60 |
| Encontrado: | 55,79 | 3,84 | 11,49 | 8,79 | 15,65 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 190 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 83 mg de tiocianato amónico y
271 mg de 4-(bencilamino)benzotrifluoruro. Como resultado, se
obtuvieron 252 mg de
2-[N-bencil-N-(4-trifluorometilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 171 - 173ºC
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{14}F_{3}N_{3}OS): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | F (%) | |
| Calc.: | 61,01 | 3,41 | 10,16 | 7,76 | 13,79 |
| Encontrado: | 61,01 | 3,36 | 10,13 | 7,78 | 13,84 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 162 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 72 mg de tiocianato amónico y
169 mg de 4-(metilamino)benzoato de etilo. Como resultado, se
obtuvieron 279 mg de
4-[N-metil-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]benzoato
de etilo.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,40-1,48 (3H, m), 3,67 (3H, s), |
| 4,40-4,48 (2H, m), | |
| 7,39 (1H, dd, J = 7,9, 4,9 Hz), | |
| 7,45 (2H, d, J = 7,9 Hz), | |
| 8,22 (2H, d, J = 7,9 Hz), | |
| 8,56-8,61 (1H, m), | |
| 8,67 (1H, dd, J = 7,9, 1,8 Hz) |
Espectro de masas (m/z): 342 (M^{+} + 1)
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 230 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 100 mg de tiocianato amónico y
270 mg de 4-(propilamino)benzoato de etilo. Como resultado,
se obtuvieron 418 mg de
4-[N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)-N-propilamino]benzoato
de etilo.
Punto de fusión: 155 - 157ºC
| Análisis Elemental (para C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,77 | 5,18 | 11,37 | 8,68 |
| Encontrado: | 61,54 | 5,09 | 11,29 | 8,79 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,595 mg (10,12 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 770 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,35 g de 1,2,3,4-tetrahidroquinolina y 10
ml de acetona. Como resultado, se obtuvieron 2,18 mg de
2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 174 - 175ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 65,06 | 4,44 | 14,23 | 10,86 |
| Encontrado: | 64,71 | 4,54 | 14,09 | 10,84 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,728 mg (10,97 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 913 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,31 g de indolina y 10 ml de acetona. Como resultado, se
obtuvieron 2,45 g de
2-(indolin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 249 - 250ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{19}H_{19}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,04 | 3,94 | 14,94 | 11,40 |
| Encontrado: | 64,07 | 3,99 | 14,90 | 11,53 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,757 g (11,2 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 891 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,26 g de N-metilanilina y 10 ml de
acetona. Como resultado, se obtuvieron 2,37 g de
2-(2-metilindolin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 178,7 179,7ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 65,06 | 4,44 | 14,23 | 10,88 |
| Encontrado: | 65,11 | 4,37 | 14,21 | 10,92 |
Se calentaron a reflujo durante 2 horas 1,588 g
(10,08 mmol) del ácido 2-cloroniconítico, 15 ml de
cloruro de tionilo y dos gotas de DMF. La solución de reacción
resultante se dejó enfriar y después se concentró a presión
reducida. Después, el cloruro 2-cloronicotínico
obtenido de esta forma se disolvió en 10 ml de acetona. Después, se
disolvieron 844 mg de tiocianato amónico en 15 ml de acetona.
Después, la solución en acetona de cloruro de ácido mencionada
anteriormente se añadió gota a gota a la solución de isotiocianato
amónico con agitación durante 5 minutos. Después, la mezcla de
reacción se calentó a una temperatura de 40ºC durante 5 minutos y
los materiales insolubles se retiraron por filtración. Después, a
la solución en acetona de isotiocianato de
2-cloronicotinoílo obtenida se le añadió gota a
goota una mezcla de 1,28 g de
N-metil-m-toluidina
y 10 ml de acetona a temperatura ambiente con agitación durante 5
minutos. Después de la finalización de la adición gota a gota, la
mezcla de reacción se agitó durante 3 horas y después se vertió en
aproximadamente 1.000 ml de agua enfriada con hielo. Después, el
producto bruto resultante se recristalizó en éter para obtener 2,43
g de
2-[N-metil-N-(3-metilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
Punto de fusión: 176 -170ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 2,43 (3H, s), 3,66 (3H, s), |
| 7,13 (1H, s), 7,15 (1H, s), | |
| 7,33 (1H, d, J = 8 Hz), | |
| 7,37 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), | |
| 7,42 (1H, t, J = 7,8 Hz), | |
| 8,57 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 8,67 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz) |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,613 mg (10,24 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 780 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,21 g de
N-metil-o-toluidina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 2,28 g de
2-(N-metil-N-(2-metilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin4-ona
.
Punto de fusión: 208 - 209ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 63,58 | 4,62 | 14,83 | 11,32 |
| Encontrado: | 63,62 | 4,59 | 14,78 | 11,34 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,585 mg (10,08 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 844 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,83 g de
N-etil-3,4-metilenodioxianilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en una mezcla dde etanol y éter para obtener 1,91 g de
2-[N-etil-N-(3,4-metilenodioxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 184 - 185ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 58,70 | 4,00 | 12,84 | 9,80 |
| Encontrado: | 58,62 | 4,02 | 12,80 | 9,85 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 824 mg (5,23 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 10 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 400 mg de tiocianato amónico, 10 ml de
acetona, 1,0 g de
N-metil-4-trifluorometoxianilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 1,49 g de
2-(N-metil-N-(4-trifluorometoxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin4-ona.
Punto de fusión: 176 - 177ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{10}N_{3}O_{2}SF_{3}): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 50,99 | 2,85 | 11,89 | 9,08 | 16,13 |
| Encontrado: | 50,91 | 2,89 | 11,98 | 9,15 | 16,35 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,718 g (10,90 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 872 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,52 g de 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina y
15 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 1,58 g de
2-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-2-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 159 - 160ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 65,06 | 4,44 | 14,23 | 10,86 |
| Encontrado: | 65,12 | 4,41 | 13,97 | 10,80 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,757 g (11,2 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 891 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,42 g de N-metilbencilamina y 10 ml de
acetona. Después, el producto bruto resultante se recristalizó en
una mezcla de etanol y éter para obtener 1,53 g de
2-(N-bencil-N-metilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
Punto de fusión: 112,5 - 113ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 63,58 | 4,62 | 14,83 | 11,32 |
| Encontrado: | 63,62 | 4,53 | 14,92 | 11,48 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción deque se usaron 1,792 g (11,37 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 909 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,61 g de N-metilfenetilamina y 10 ml de
acetona. Después, el producto bruto resultante se recristalizó en
una mezcla de etanol y éter para obtener 1,91 g de
2-(N-metil-N-fenetilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-diazin-4-ona
Punto de fusión: 115 - 116ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 64,62 | 5,08 | 14,13 | 10,78 |
| Encontrado: | 64,83 | 5,07 | 14,18 | 11,01 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,749 g (11,10 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 888 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,32 g de N-metilciclohexilamina y 10 ml de
acetona. Después, el producto bruto resultante se recristalizó en
etanol para obtener 1,43 g de
2-(N-ciclohexil-N-metilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
Punto de fusión: 134 - 135ºC
| Anállsls Elemental (para C_{14}H_{17}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,06 | 6,22 | 15,26 | 11,64 |
| Encontrado: | 61,02 | 6,23 | 15,39 | 11,79 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,595 g (10,12 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 770 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,22 g de N-metilpiperazina y 10 ml de
acetona. Después, el producto bruto resultante se recristalizó en
una mezcla de etanol, éter y hexano. Después, el producto se sometió
a formación de sal con ácido clorhídrico 4 N y acetato de etilo
para obtener 1,14 g de monoclorhidrato de
2-(4-metilpiperazin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 167 - 168ºC
| Análisis Elemental (para C_{12}H_{14}N_{4}OH\cdotHCl): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 48,24 | 5,06 | 18,75 | 10,73 | 11,87 |
| Encontrado: | 48,01 | 5,13 | 18,67 | 10,71 | 11,69 |
1,595 g (10,12 mmol) del ácido
2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y
dos gotas de DMF se calentaron a reflujo en un matraz de 100 ml
durante 2 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura
ambiente y después se concentró al vacío
Después, una mezcla de 770 mg de tiocianato
amónico y 15 ml de acetona se agitó en un matraz de 50 ml. Después,
a la mezcla se le añadió gota a gota una solución de cloruro de
ácido obtenido por la reacción mencionada anteriormente en 5 ml de
acetona. Después de la finalización de la reacción, la mezcla de
reacción se agitó durante 10 minutos. Después, los materiales
insolubles resultantes se retiraron por filtración. Después, el
filtrado resultante se puso en otro matraz de 100 ml.
Después, se acopló un embudo de goteo que
contenía 1,13 g de
(\pm)-exo-2-norbornilamina
y 15 ml de acetona al matraz mencionado anteriormente. Después, la
solución de amina se añadió gota a gota al filtrado con agitación.
Después de la finalización de la adición gota a gota, la mezcla se
agitó durante 5 horas y después se concentró a presión reducida.
Después, al residuo resultante se le añadió 20 ml de tolueno.
Después, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión
reducida. Después, al residuo resultante se le añadió acetato de
etilo. El residuo se lavó con agua y después con salmuera saturada.
El material se secó sobre sulfato sódico anhidro y después se
concentró a presión reducida. El producto bruto resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo) y después se recristalizó en una mezcla de
éter y hexano para obtener 1.200 mg de
2[(\pm)-exo-norbornan-2-il]amino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 219 - 220ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,51 | 5,53 | 15,37 | 11,73 |
| Encontrado: | 61,50 | 5,45 | 15,52 | 11,76 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 2,175 g (12,68 mmol)
del ácido
2-cloro-6-metil-nicotínico,
15 ml de cloruro de tionilo, dos gotas de DMF, 1,01 g de tiocianato
amónico, 15 ml de acetona, 1,81 g de
N-metil-4-cloroanilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 1,58 g de
2-(N-(4-clorofenil)-N-metilamino)-7-metil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 196 - 197ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{12}N_{3}OSCl): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 56,69 | 3,81 | 13,22 | 10,09 | 11,16 |
| Encontrado: | 56,57 | 3,78 | 13,08 | 10,17 | 11,03 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,829 g (11,61 mmol)
del ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 972 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 2,462 g de
6-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en una mezcla de etanol, éter y hexano para obtener
2,350 g de
2-(5-bromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 173 - 174ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{12}N_{3}OSBr): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 51,35 | 3,23 | 11,23 | 8,57 | 21,35 |
| Encontrado: | 51,39 | 3,13 | 11,20 | 8,62 | 21,26 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,339 g (8,5 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 13 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 680 mg de tiocianato amónico, 13 ml de
acetona, 2,473 g de
6,8-dibromo-1,2,3,4-tetrahidroquinolina
y 8 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en una mezcla de etanol y hexano para obtener 2,244 g
de monohidrato de
2-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: > 110ºC (descomposición)
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{11}N_{3}OSBr\cdotH_{2}O): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Br (%) | |
| Calc.: | 40,79 | 2,78 | 8,92 | 6,81 | 33,92 |
| Encontrado: | 40,70 | 2,60 | 8,90 | 6,92 | 34,15 |
Espectro de masas (m/z): 453 (M^{+})
1,891 g (12,0 mmol) de ácido
2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y
dos gotas de DMF se calentaron a reflujo durante 2 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión
reducida. Después, el cloruro de 2-cloronicotinoílo
obtenido de esta forma, se disolvió en 10 ml de acetona, después,
770 mg de tiocianato amónico se disolvió en 15 ml de acetona con
agitación. A la solución obtenida de esta forma, después se le
añadió gota a gota la solución en acetona de cloruro de
2-cloronicotinoílo en 5 minutos. Después, la mezcla
se agitó. Después, la mezcla se agitó en un baño de aceite a 40ºC
durante 5 minutos. Después, los materiales insolubles precipitados
de esta forma, se retiraron por filtración para obtener una solución
en acetona de isotiocianato de 2-cloronicotinoílo.
Después, a la solución obtenida de esta forma se le añadió gota a
gota una mezcla de 2,151 g de
N-etil-3,4-etilenodioxianilina
y 10 ml de acetona con agitación a temperatura ambiente durante 5
minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente
durante 16 horas y después se vertió en aproximadamente 1.000 ml de
agua enfriada con hielo. El cristal resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua y después se secó a presión reducida.
Después, el producto resultante se recristalizó en etanol para
obtener 2,18 g de
2-[N-(2,3-dihidro-1,4-benzodioxan-6-il]-N-etilamino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 192 - 193ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS interno)
| \delta: | 1,27 (3H, t, J = 7,0 Hz), |
| 4,14 (2H, q, J = 7,0 Hz), | |
| 4,32 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 4,34 (2H, d, J = 8,6 Hz), | |
| 6,78 (1H, dd, J = 2,4, 8,5 Hz), | |
| 6,82 (1H, d, J = 2,4 Hz), | |
| 7,00 (1H, d, J = 8,5 Hz), | |
| 7,35 (1H, dd, J = 4,9, 7,9 Hz), | |
| 8,56 (1H, dd, J = 1,8, 4,9 Hz), | |
| 8,65 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz) |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 85 con la excepción de que se usaron 1,733 g (11 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 880 mg de isotiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,993 g de
3,4-dimetoxi-N-etilanilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 3,388 g de
2-[N-(3,4-dimetoxifenil)-N-etilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 209 - 210ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{17}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 59,46 | 4,99 | 12,24 | 9,34 |
| Encontrado: | 59,27 | 4,93 | 12,15 | 9,35 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 85 con la excepción de que se usaron 1,891 g (12 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 960 mg de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 1,815 g de
3-metoxi-N-etilanilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 3,107 g de
2-[N-(3-metoxifenil)-N-etilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 135,5 - 136,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{15}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,32 | 4,82 | 13,41 | 10,23 |
| Encontrado: | 61,39 | 4,79 | 13,42 | 10,40 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 85 con la excepción de que se usaron 2,347 g (15,1 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 30 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 1,262 g de tiocianato amónico, 15 ml de
acetona, 2,583 g de
N-etil-4-isopropilanilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en una mezcla de etanol, éter y hexano para obtener
3,388 g de
2-[N-etil-N-(4-isopropilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
Espectro de masas (m/z): 326 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón Interno de TMS)
| \delta: | 1,26 -1,32 (9H, m), |
| 3,00 (1H, qq, J = 7,2 Hz), | |
| 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), | |
| 7,22 (2H, d, J = 8,0 Hz), | |
| 7,35 (1H, dd, J = 4,4, 7,6 Hz), | |
| 7,38 (2H, d, J = 8,0 Hz), | |
| 8,55 (1H, dd, J = 2,0, 4,4 Hz), | |
| 8,66 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 85 con la excepción de que se usaron 1,576 g (10 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 10 ml de cloruro de
tionilo, dos gotas de DMF, 837 mg de tiocianato amónico, 10 ml de
acetona, 3,986 g de
4-acetil-N-etilanilina
y 10 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 2,729 g de
2-[N-etil-N-(4-acetilfenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 203,5 - 204,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{15}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 62,75 | 4,65 | 12,91 | 9,85 |
| Encontrado: | 62,57 | 4,66 | 12,80 | 9,82 |
Una mezcla de 1,512 g (9,5 mmol) de ácido
2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión reducida.
Después, el residuo resultante se disolvió en 10 ml de acetona para
obtener una solución en acetona de cloruro de
2-cloronicotinoílo. Después, se disolvieron 804 mg
de tiocianato amónico en 15 ml de acetona. A la solución obtenida de
esta forma, después se le añadió gota a gota la solución en acetona
de cloruro de 2-cloronicotinoílo durante 5 minutos.
Después, la mezcla se agitó en un baño de aceite a 40ºC durante 5
minutos. Después, los materiales insolubles resultantes se retiraron
por filtración para obtener una solución en acetona de isotiocianato
de 2-cloronicotinoílo. Después, a la solución
obtenida de esta forma se le añadió gota a gota una mezcla de 1,685
g de
5-(N-etilamino)-1-metil-1H-bencimidazol
y 10 ml de acetona con agitación a temperatura ambiente durante 5
minutos. La mezcla de reacción se agitó durante 5 minutos y después
se vertió en aproximadamente 1.000 ml de agua enfriada con hielo.
La mezcla de reacción se agitó adicionalmente durante 6 horas y
después se vertió en aproximadamente 1.000 ml de agua enfriada con
hielo. El cristal resultante se recogió por filtración, se lavó con
agua y después se secó a presión reducida. El compuesto obtenido de
esta forma se suspendió en 30 ml de tolueno y después se calentó a
reflujo durante 2 horas. Después de dejarse enfriar, la mezcla de
reacción se recogió por filtración y después se recristalizó en una
mezcla de etanol y éter para obtener 1,171 g de clorhidrato de
2-[N-etil-N-(1H-1-metilbencimidazol-5-il)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de masas (m/z): 338 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
\newpage
| \delta: | 1,20 (3H, t, J = 7,3 Hz), 4,05 (3H, s), |
| 4,13 (2H, d, J = 7,3 Hz), | |
| 7,55 (1H, dd, J = 4,6, 7,9 Hz), | |
| 7,64 (1H, d, J = 6,7 Hz), | |
| 8,05 (1H, d, J = 6,7 Hz), 8,07 (1H, s), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 1,8, 7,9 Hz), | |
| 8,66 (1H, dd, J = 1,8, 4,6 Hz) |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 85 con la excepción de que se usaron 1,576 g (10 mmol) del
ácido 2-cloronicotínico, 13 ml de cloruro de
tionilo, tres gotas de DMF, 837 mg de tiocianato amónico, 13 ml de
acetona, 1,549 g de
1H-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepina
y 12 ml de acetona. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 2,565 g de
2-(1H-2,3,4,5-tetrahidro-1-benzazepin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 235 - 236ºC
| Análisis Elemental (para C_{17}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 66,00 | 4,89 | 13,58 | 10,36 |
| Encontrado: | 65,91 | 4,91 | 13,43 | 10,29 |
Una mezcla de 2,150 g (10 mmol) del ácido
2-hidroxi-6-fenilnicotínico,
30 ml de cloruro de tionilo y dos gotas de DMF se calentaron a
reflujo durante 5 días. La mezcla de reacción se dejó enfriar a
temperatura ambiente y después se concentró a presión reducida.
Después, el residuo resultante se disolvió en 20 ml de THF. A la
solución obtenida de esta forma, después se le añadió gota a gota a
una mezcla de 840 mg de tiocianato amónico, 15 ml de THF y 10 ml de
acetona con agitación durante 5 minutos. Después, la mezcla de
reacción se agitó en un baño de aceite a 40ºC durante 5 minutos.
Después, los materiales insolubles resultantes se retiraron por
filtración. Después, al filtrado resultante se le añadió gota a
gota una mezcla de 1,416 g de
N-metil-4-cloroanilina
y 10 ml de THF con agitación durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y después
se concentró a presión reducida. Después, al residuo resultante se
le añadieron 15 ml de THF. Después, el residuo se calentó a reflujo
durante 4 horas. Después, la mezcla de reacción se dejó enfriar. El
cristal resultante se recogió por filtración, se lavó con THF y
después con etanol y después se secó a presión reducida. El
compuesto obtenido de esta forma se lavó con etanol caliente y
después se secó a presión reducida para obtener 918 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-metilamino]-7-fenil-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 279,2 - 280,2ºC
| Análisis Elemental (para C_{20}H_{14}N_{3}OSCI): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | CI(%) | |
| Calc.: | 63,24 | 3,71 | 11,06 | 8,44 | 9,33 |
| Encontrado: | 63,17 | 3,59 | 11,08 | 8,19 | 9,43 |
Una mezcla de 1,181 g (3,76 mmol) de
2-[N-metil-N-(4-nitrofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
obtenida en el ejemplo 63, 100 ml de DMF y 250 mg de Pd al 10% sobre
carbono se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 6 días.
Después, la mezcla de reacción se calentó de forma que se disolvió
el compuesto precipitado de esta manera. Los materiales insolubles
se retiraron con calor por filtración. Después, la solución obtenida
de esta forma se dejó enfriar a temperatura ambiente. El cristal
resultante se recogió por filtración, se lavó con THF y después con
etanol y después se secó a presión reducida. para obtener 77 mg de
2-[N-(4-hidroxiaminofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de masas (m/z): 301 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,48 (3H, s), 6,97 (2H, d, J = 8,8 Hz), |
| 7,30 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,53 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,49 (1H, dd, J =1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,57 (1H, d, J = 1,6 Hz), | |
| 8,66 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), | |
| 8,70 (1H, sa) |
Una mezcla de 1,505 g (4,79 mmol) de
2-[N-metil-N(4-nitrofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
obtenida en el ejemplo 63, 50 ml de DMF y aproximadamente 1,5 g de
níquel Raney se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 5 horas.
Después, los materiales insolubles resultantes se recristalizaron
en etanol para obtener 984 mg de
2-[N-(4-aminofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 249,5 - 250,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{14}H_{12}N_{4}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 59,14 | 4,25 | 19,70 | 11,28 |
| Encontrado: | 58,98 | 4,32 | 19,42 | 11,51 |
Una mezcla de 1,658 g (11,75 mmol) del ácido
3-fluoroisonicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y
tres gotas de DMF se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión
reducida para obtener cloruro de
3-fluoroisonicotinoílo. El compuesto obtenido de
esta forma se disolvió en 10 ml de acetona. Después, la solución
obtenida de esta forma se añadió gota a gota a una solución de 984
mg de tiocianato amónico en 15 ml de acetona con agitación durante 5
minutos. Después de la finalización de la adición gota a gota, la
mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente a 40ºC con
agitación durante 5 minutos. Después, los materiales insolubles
resultantes se retiraron por filtración para obtener una solución en
acetona de isotiocianato de 3-fluoroisonicotinoílo.
Después, a la solución obtenida de esta forma se le añadió gota a
gota una solución de 1,55 g de
4-cloro-N-metilanilina
en 10 ml de acetona con agitación durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y después
se vertió en aproximadamente 100 ml de agua enfriada con hielo. El
cristal resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y
después se secó a presión reducida. Después, el producto bruto
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CHCl_{3} + metanol al 2%) para obtener 1,452
g de
1-(4-clorofenil)-3-(3-fluoroisonicotinoil)-1-metiltiourea.
Espectro de masas (m/z): 324 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,72 (3H, s), 7,26 (2H, d, J = 8,8 Hz), |
| 7,39 (2H, d, J = 8,8 Hz), 7,64 (1H, sa), | |
| 8,50-8,55 (2H, m), 8,73 (1H, sa), |
En una atmósfera de argón, una suspensión de 167
mg de hidruro sódico (suspensión en aceite al 60%) en 1 ml de THF se
añadió a una mezcla de 1,230 g (3,80 mmol), de
1-(4-clorofenil)-3-(3-fluoroisonicotinoil)-1metiltiourea
y 10 ml de DMF mientras se enfriaba en un baño de agua. La mezcla
se agitó durante 10 minutos y después se agitó a 110ºC en un baño
de aceite durante 5 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y
después se concentró a presión reducida. Después, el residuo
resultante se vertió en agua. El precipitado resultante se recogió
por filtración, se lavó con agua y después se secó a presión
reducida. Después, el producto bruto resultante se recristalizó en
etanol para obtener 802 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[4,3-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 255-256ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,51 (3H, s), 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), |
| 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,02 (1H, d, J = 4,8 Hz), | |
| 8,66 (1H, d, J = 4,8 Hz), 8,83 (1H, s) |
Una mezcla de 1,416 g (8,99 mmol) del ácido
4-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión reducida
para obtener cloruro de 4-cloronicotinoílo. Después,
el compuesto obtenido de esta forma se suspendió en una mezcla de 10
ml de acetona y 10 ml de THF. La suspensión obtenida de esta forma
se añadió gota a gota a una solución de 753 mg de tiocianato amónico
en 15 ml de acetona con agitación durante 5 minutos. Después de la
finalización de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se
calentó a temperatura de 40ºC con agitación durante 6 minutos para
obtener una mezcla que contenía isotiocianato de
4-cloronicotinoílo. Después, a la mezcla obtenida
de esta forma se le añadió una solución de 1,55 g de
4-cloro-N-metilanilina
en 10 ml de acetona con agitación durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas, se
concentró a la mitad del volumen inicial a presión reducida y
después se vertió en aproximadamente 500 ml de agua enfriada con
hielo. El cristal resultante se recogió por filtración, se lavó con
agua y después se secó a presión reducida. El producto bruto
resultante se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel
de sílice (eluyente: CHCl_{3} + metanol al 1-3%) y
después se recristalizó en etanol para obtener 717 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,4-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 238 - 239ºC Espectro de
resonancia magnética nuclear (DMSO-d_{6}, Patrón
interno de TMS)
| \delta: | 3,61 (3H, s), 7,07 (1H, d, J = 5,2 Hz), |
| 7,31 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,54 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,57 (1H, d, J = 5,2 Hz), 9,26 (1H, s) |
Una mezcla de 2,437 g (15,47 mmol) de ácido
2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentó a reflujo durante dos horas. La mezcla de
reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión reducida
para obtener cloruro de 2-cloronicotinoílo. Después,
el compuesto obtenido de esta forma se disolvió en 10 ml de acetona.
Después, la solución obtenida de esta forma se añadió gota a gota a
una solución de 1,30 g de tiocianato amónico en 15 ml de acetona
con agitación en 5 minutos. Después de la finalización de la adición
gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a temperatura de 40ºC
con agitación durante 6 minutos. Después, los materiales insolubles
resultantes se retiraron por filtración para obtener una solución de
isotiocianato de 2-cloronicotinoílo. Después, a la
solución se le añadió gota a gota una solución de 1,98 g de
1-metil-4-(metilamino)piperidina
en 10 ml de THF con agitación durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas y después
se concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: mezcla 20:1:0,1 a 10:1:0,1 de CHCl_{3}, metanol y
amoniaco acuoso al 30%) para obtener 3,98 g de
1-(1-metil-4-piperidil)-3-(2-cloronicotinoil)-1metiltiourea.
Después, el compuesto obtenido de esta forma se
disolvió en 30 ml de DMF. La solución obtenida de esta forma se
calentó en un baño de aceite a 140ºC y después se agitó durante 5
horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar y después se concentró
a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 20:1:0,1 a
10:1:0,1 mezcla de CHCl_{3}, metanol y amoniaco acuoso al 30%), se
sometió a sal formándose con una solución en acetato de etilo 4 N
de cloruro de hidrógeno y después se recristalizó en iPrOH para
obtener 2,448 g de clorhidrato de
2-[N-metil-N-(l-metil-4-piperidinil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-ona.
Espectro de masas (m/z): 291 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,8-2,0 (2H, m), 2,34-2,37 (2H, m), |
| 2,74 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,12 (3H, s), | |
| 3,12-3,25 (2H, m), 3,4-3,53 (3H, m), | |
| 7,60 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,51 (1H, d, J = 8,0 Hz), | |
| 8,76 (1H, d, J = 4,8 Hz) |
Una mezcla de 2,565 g (16,28 mmol) de ácido
2-cloronicotínico, 20 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de
reacción resultante se dejó enfriar y después se concentró a presión
reducida para obtener cloruro de 2-cloronicotinoílo.
Después, el compuesto obtenido de esta forma se disolvió en 15 ml de
acetona. Después, la solución obtenida de esta forma se añadió gota
a gota a una solución de 1,363 g de tiocianato amónico en 15 ml de
acetona con agitación durante 5 minutos. Después de la finalización
de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a una
temperatura de 40ºC con agitación durante 5 minutos para obtener una
solución de isotiocianato de 4-cloronicotinoílo.
Después, a la solución obtenida de esta forma se le añadió gota a
gota una solución de 1,363 g de
N-(2-hidroxietil)anilina en 15 ml de THF con
agitación durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 17 horas y después se vertió en
aproximadamente 1.000 ml de agua enfriada con hielo. El cristal
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después se
secó a presión reducida. Después, el producto bruto resultante se
recristalizó en etanol para obtener 777 mg de
2-[N-(2-hidroxietil)-N-fenilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 168 -169ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{13}N_{4}O_{4}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 60,18 | 4,38 | 14,04 | 10,71 |
| Encontrado: | 59,87 | 4,26 | 13,92 | 10,53 |
Una mezcla de 3,635 g (23,07 mmol) de ácido
2-cloronicotínico, 20 ml de cloruro de tionilo y
tres gotas de DMF se calentó a reflujo durante 3 horas. La solución
de reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión
reducida para obtener cloruro de 2-cloronicotinoílo.
Después, el compuesto obtenido de esta forma se disolvió en 10 ml de
acetona. Después, la solución obtenida de esta forma se añadió gota
a gota a una solución de 1,931 g de tiocianato amónico en 20 ml de
acetona con agitación durante 5 minutos. Después de la finalización
de la adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a una
temperatura de 40ºC con agitación durante 5 minutos. Después, los
materiales insolubles resultantes se retiraron por filtración para
obtener una solución en acetona de isotiocianato de
2-cloronicotinoílo. Después, a la solución obtenida
de esta forma se le añadió gota a gota una solución de 2,171 g de
3-aminopiridina en 20 ml de acetona con agitación
durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a temperatura
ambiente durante 17 horas y después se vertió en aproximadamente
1.000 ml de agua enfriada con hielo. El cristal resultante se
recogió por filtración, se lavó con agua y después se secó a
presión reducida para obtener 3,881 g de
1-(2-cloronicotinoil)-3-(3-piridil)tiourea.
Espectro de masas (m/z): 293 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
\newpage
| \delta: | 7,48 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), |
| 7,58 (1H, d, J = 4,8, 7,6 Hz), | |
| 8,11 (1H, ddd, J = 1,6, 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,14 (1H, ddd, J = 1,6, 7,6 Hz), | |
| 8,48 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), | |
| 8,57 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), | |
| 8,75 (1H, d, J = 2,0 Hz) |
Una mezcla de 1,104 g (3,77 mmol) de
1-(2-cloronicotinoil)-3-(3-piridil)tiourea
y 10 ml de DMF se calentó en una baño de aceite a 140ºC. La mezcla
se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se dejó enfriar y
después se diluyó con THF. Los cristales resultantes se recogieron
por filtración, se lavaron con THF y después se secaron a presión
reducida para obtener 759 mg de clorhidrato de
2-(3-piridilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 257 - 258ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 7,58 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), |
| 7,96 (1H, dd, J = 5,2, 8,0 Hz), | |
| 8,30-8,50 (1H, m), | |
| 8,53 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,65 (1H, d, J = 5,2 Hz), | |
| 8,76 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,75-8,90 (1H, m), 12,0-13,0 (1H, m) |
Una mezcla de 2,486 g (15,78 mmol) de ácido
2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentó a reflujo durante 2 horas. La solución de
reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión reducida
para obtener cloruro de 2-cloronicotinoílo. Después,
el compuesto obtenido de esta forma se disolvió en 10 ml de acetona.
Después, la solución obtenida de esta forma se añadió gota a gota a
una solución de 1,32 g de tiocianato amónico en 15 ml de acetona
con agitación durante 5 minutos. Después de la finalización de la
adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a una
temperatura de 40ºC con agitación durante 6 minutos para obtener una
solución de isotiocianato de 4-cloronicotinoílo.
Después, a la solución obtenida de esta forma se le añadió gota a
gota una solución de 1,706 g de
3-(N-metilamino)piridina en 10 ml de acetona
con agitación durante 5 minutos. La mezcla de reacción se agitó a
temperatura ambiente durante 17 horas y después se vertió en
aproximadamente 1.000 ml de agua enfriada con hielo. El cristal
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después se
secó a presión reducida. El producto bruto resultante se
recristalizó en etanol en presencia de una solución en acetato de
etilo 4 N de cloruro de hidrógeno y después se recristalizó en
etanol para obtener 2,956 g de clorhidrato de
2-[N-metil-N-(3-piridil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de masas (m/z): 271 (M^{+})
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,60 (3H, s), |
| 7,61 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,88 (1H, dd, J = 5,2, 8,4 Hz), | |
| 8,35 (1H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 8,53 (1H, dd, J = 1,6, 8,4 Hz), | |
| 8,85 (1H, dd, J = 1,6, 4,0 Hz), | |
| 8,58 (1H, d, J = 4,8 Hz), | |
| 8,99 (1H, s) |
Se disolvieron 566 mg (1,93 mmol) de
2-(3-piridilamino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
en 12 ml de DMF. A la solución obtenida de esta forma se le añadió
gota a gota una suspensión de 162 mg (suspensión en aceite al 60%,
2,1 equiv.) en 1 ml de THF con agitación. Después, la mezcla de
reacción se calentó con agitación en un baño de aceite a 60ºC
durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron
301 mg de yoduro de metilo. Después, la mezcla de reacción se agitó
durante 4 horas. Después de la finalización de la reacción, la
solución de reacción se dejó enfriar y después se concentró a
presión reducida. Después, el residuo resultante se purificó
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CHCl_{3} + metanol de 1 a 2%) para obtener 724 mg de un compuesto
amorfo. Después, el compuesto obtenido de esta forma se recristalizó
en etanol para obtener 372 mg de
2,3-dihidro-3-metil-2-(3-piridilimino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 159,5 - 160,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{13}H_{10}N_{4}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 57,76 | 3,73 | 20,73 | 11,86 |
| Encontrado: | 57,53 | 3,63 | 20,58 | 11,85 |
Una mezcla de 2,226 g (14,36 mmol) de ácido
2-cloronicotínico, 15 ml de cloruro de tionilo y dos
gotas de DMF se calentó a reflujo durante 2 horas. La reacción
resultante se dejó enfriar y después se concentró a presión reducida
para obtener cloruro de 2-cloronicotinoílo. Después,
el compuesto obtenido de esta forma se disolvió en 10 ml de acetona.
Después, la solución obtenida de esta forma se añadió gota a gota a
una solución de 1,21 g de tiocianato amónico en 15 ml de acetona
con agitación durante 5 minutos. Después de la finalización de la
adición gota a gota, la mezcla de reacción se calentó a una
temperatura de 40ºC con agitación durante 6 minutos. Después, los
materiales insolubles resultantes se retiraron por filtración para
obtener una solución de isotiocianato de
2-cloronicotinoílo. Después, a la solución obtenida
de esta forma se le añadió gota a gota una solución de 1,80 g de
4-fluoro-N-metilanilina
en 10 ml de acetona con agitación durante 5 minutos. La mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas y después
se vertió en aproximadamente 1.000 ml de agua enfriada con hielo.
El cristal resultante se recogió por filtración, se lavó con agua,
se secó a presión reducida y después se recristalizó en etanol para
obtener 2,99 g de
2-[N-(4-fluorofenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 184 - 185ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,64 (3H, s), 7,21-7,27 (2H, m), |
| 7,33-7,37 (2H, m), | |
| 7,38 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,58 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), | |
| 8,67 (1H, dd, J =2,0, 8,0 Hz) |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 2,681 g (9,25 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
162 mg de hidruro de litio, 1,50 g de cloruro de
3-metoxibencilo y 40 ml de DMF. Después, el residuo
se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente:cloroformo). Como resultado, se obtuvieron 2,288 g de
2-[N-(4-clorofenilimino)-2,3-dihidro-4H-3-(3-metoxibencil)pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en etanol) como una sustancia de baja polaridad y
843 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(3-metoxibencil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en una mezcla de acetato de etilo y éter
diisopropílico) como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 137 - 138ºC
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{16}N_{3}O_{2}SCl): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 61,54 | 3,93 | 10,25 | 7,82 | 8,65 |
| Encontrado: | 61,46 | 3,76 | 10,22 | 7,87 | 8,86 |
Punto de fusión: 129,5 - 130,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{21}H_{16}N_{3}O_{2}SCl): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 61,54 | 3,93 | 10,25 | 7,82 | 8,65 |
| Encontrado: | 51,33 | 3,89 | 10,24 | 7,79 | 8,70 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 11 con la excepción de que se usaron 2,536 g (8,75 mmol)
de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
154 mg de hidruro de litio, 1,462 g de cloruro de
5-cloro-2-fenil y 40
ml de DMF. Después, el residuo se purificó mediante cromatografía
en columna sobre gel de sílice (eluyente: cloroformo). Como
resultado, se obtuvieron 2,643 g de
2-(4-clorofenilimino)-3-(5-cloro-2-fenil)-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en etanol) como una sustancia de baja polaridad y
se obtuvieron 263 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(5-cloro-2-fenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en una mezcla de acetato de etilo y éter
diisopropílico) como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 153 - 154ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{11}N_{3}OS_{2}Cl_{2}): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 51,43 | 2,64 | 10,00 | 15,26 | 6,87 |
| Encontrado: | 51,24 | 2,71 | 10,01 | 15,08 | 6,89 |
Punto de fusión: 187,5 - 188,5ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{11}N_{3}OS_{2}Cl_{2}): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 51,43 | 2,64 | 10,00 | 15,26 | 6,87 |
| Encontrado: | 51,41 | 2,52 | 10,01 | 15,32 | 7,15 |
Una mezcla de 1,615 g (5,57 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 30 ml de DMF se calentó para conseguir una solución homogénea.
Después, a la solución obtenida de esta forma se le añadieron 98 mg
de hidruro de litio con agitación en una atmósfera de argón en un
baño de aceite a 60ºC. Después, la mezcla de reacción se agitó
durante 30 minutos. Después, a la mezcla de reacción se le añadieron
804 mg de 3-bromopropina. Después, la mezcla de
reacción se agitó a la misma temperatura durante 4 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente y después se
concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo). Como resultado, se obtuvieron 2,643 g de
2-(4-clorofenilimino)-2,3-dihidro-3-(2-propinil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(rescristalización en etanol) como una sustancia de baja polaridad y
se obtuvieron 263 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(2-propinil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(recristalización en una mezcla de acetato de etilo y éter
diisopropílico) como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: >143ºC (descomposición)
Espectro de masas (m/z): 328 (M^{+} + 1)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 2,22 (1H, t, J = 2,4 Hz), |
| 5,14 (2H, d, J = 2,4 Hz), | |
| 6,88 (2H, d, J = 7,8 Hz), | |
| 7,31 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), | |
| 7,36 (2H, d, J = 7,8 Hz), | |
| 8,57 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), | |
| 8,60 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz) |
Punto de fusión: 164 - 165ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 2,31 (1H, t, J = 2,4 Hz), |
| 4,93 (2H, d, J = 2,4 Hz), | |
| 7,40 (1H, dd, J = 4,0, 8,0 Hz), | |
| 7,40 (1H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,54 (1H, d, J = 7,4 Hz), | |
| 8,59 (1H, dd, J = 2,0, 4,4 Hz), | |
| 8,66 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), | |
| 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz) |
Se mezclaron 1,0 g de ácido
2-cloronicotínico y 10 ml de cloruro de tionilo.
Después, a la mezcla se le añadió dos gotas de DMF. Después, la
mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 2 horas. La mezcla
de reacción se dejó enfriar y después se concentró a presión
reducida. Después, el residuo se disolvió en 10 ml de acetona.
Por separado, se disolvieron 531 mg de tiocianato
amónico en 10 ml de acetona. Después a la solución obtenida de esta
forma se le añadió gota a gota la solución en acetona de residuo.
Después, la mezcla se calentó a una temperatura de 40ºC. Después, la
mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Los
materiales insolubles resultantes se retiraron por filtración.
Después, al filtrado resultante se le añadió una solución de 1,22 g
de 1-(2-metoxifenil)piperazina en 10 ml de
acetona. Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante
una noche.
Después, la solución de reacción se concentró.
Después, al residuo resultante se le añadió una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico. Después, la mezcla de reacción se extrajo
con acetato de etilo. La fase orgánica resultante se lavó con agua y
con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio anhidro y
después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
sometió a separación mediante cromatografía en columna sobre gel de
sílice (eluyente: 1:1 una mezcla de benceno y acetato de etilo) y
después se lavó con etanol caliente para obtener 733 mg de
2-[4-(2-metoxifenil)-1-piperazinil]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 224 - 228ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{18}N_{4}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 61,00 | 5,12 | 15,81 | 9,05 |
| Encontrado: | 61,04 | 4,98 | 15,50 | 8,94 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 106 con la excepción de que se usaron 1,0 g del ácido
2-cloronicotínico, 10 ml de cloruro de tionilo, 531
mg de tiocianato amónico y 998 mg de isopecotinato de etilo. El
producto se sometió a separación mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: 50:1 una mezcla de cloroformo y
metanol) y después se recristalizó en una mezcla de éter
isopropílico e isopropanol para obtener 365 mg de
1-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)piperazin-4-carboxilato
de etilo.
Punto de fusión: 139 - 140ºC
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{17}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 56,41 | 5,37 | 13,16 | 10,04 |
| Encontrado: | 56,42 | 5,24 | 13,08 | 10,06 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 106 con la excepción de que se usaron 1,0 g del ácido
2-cloronicotínico, 10 ml de cloruro de tionilo, 531
mg de tiocianato amónico y 642 mg de
4-hidroxipiperidina. El producto se sometió a
separación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 50:1:0,1 una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco
acuoso) y después se recristalizó en isopropanol para obtener 320
mg de 2-(4-hidroxipiperidino)-4H-
pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 206 - 207ºC
| Análisis Elemental (para C_{12}H_{13}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 54,74 | 4,98 | 15,96 | 12,18 |
| Encontrado: | 54,55 | 4,83 | 15,92 | 12,09 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 106 con la excepción de que se usaron 1,0 g de ácido
2-cloronicotínico, 10 ml de cloruro de tionilo, 531
mg de tiocianato amónico y 642 mg de
3-hidroxipiperidino. El producto se sometió a
separación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 50:1:0,1 una mezcla de cloroformo, metanol y amoniaco
acuoso) y después se recristalizó en una mezcla de éter
isopropílico e isopropanol para obtener 285 mg de
2-(3-hidroxipiperidino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 208 - 211ºC
| Análisis Elemental (para C_{12}H_{13}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 54,74 | 4,98 | 15,96 | 12,18 |
| Encontrado: | 54,37 | 4,85 | 15,86 | 11,89 |
455 mg del ácido
2-cloronicotínico se disolvió en 15 ml de cloruro de
metileno. Después, a la solución obtenida de esta forma se le
añadieron 440 mg de cloruro de oxalilo y dos gotas de DMF. Después,
la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2
horas. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y
después se disolvió en 10 ml de acetona. Después, a la solución se
le añadieron 242 mg de tiocianato amónico. Después, la mezcla de
reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los
materiales insolubles resultantes se retiraron por filtración.
Después, el filtrado resultante se enfrió a una temperatura de
-10ºC. Después, al filtrado se le añadió una solución de 460 mg de
3-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridina
en 5 ml de acetona. La mezcla se agitó a una temperatura de -10ºC
durante 30 minutos, se calentó a temperatura ambiente y después se
agitó durante 14 horas.
Después, a la mezcla se le añadieron agua y
acetato de etilo. Después, la mezcla se sometió a separación. La
fase orgánica resultante se lavó con salmuera saturada, se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro y después se concentró a presión
reducida. Después, el residuo resultante se sometió a separación
mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: 2:1
una mezcla de benceno y acetato de etilo) y después se recristalizó
en etanol para obtener 276 mg de
2-(3-fenil-1,2,5,6-tetrahidropiridin-1-il)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 167 - 169ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 67,27 | 4,70 | 13,07 | 9,98 |
| Encontrado: | 67,08 | 4,58 | 12,95 | 10,05 |
Se mezclaron 120 mg de
2-(4-hidroxipiperidino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
(compuesto del ejemplo 108), 250 mg de tamices moleculares
triturados (3A) y 7,2 ml de cloruro de metileno. Después, a la
mezcla se le añadieron 196 mg de clorocromato de piridinio (PCC).
Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1,5
horas. Inmediatamente, la mezcla se filtró a través de una capa de
10 g de gel de sílice y después se eluyó con 50:1:0,1 una mezcla de
cloroformo, metanol y amoniaco acuoso. El filtrado resultante y
eluido se concentraron, se sometieron a separación mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: mezcla
50:1:0,1 de cloroformo, metanol y amoniaco acuoso) y después se lavó
con acetonitrilo caliente para obtener 72 mg de
2-(4-oxo-1-piperidinil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 222 - 225ºC
| Análisis Elemental (para C_{12}H_{11}N_{3}O_{2}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 55,16 | 4,24 | 16,08 | 12,27 |
| Encontrado: | 55,08 | 4,26 | 16,35 | 11,93 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 279 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, una gota de DMF, 121 mg de
tiocianato amónico, 300 mg de
4-ciclohexil-N-metilanilina
y 5 ml de acetona. Después, el producto se recristalizó en etanol
para obtener 270 mg de
2-[N-(4-ciclohexilfenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 192 - 195ºC
| Análisis Elemental (para C_{20}H_{21}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 68,35 | 6,02 | 11,96 | 9,12 |
| Encontrado: | 68,43 | 6,08 | 11,89 | 9,21 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 288 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, una gota de DMF, 125 mg de
tiocianato amónico, 300 mg de 4-(metilamino)bifenilo y 5 ml
de acetona. Después, el producto se recristalizó en una mezcla de
etanol y cloroformo para obtener 280 mg de
2-[N-(4-bifenil)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 256 - 258ºC
| Análisis Elemental (para C_{20}H_{15}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 69,54 | 4,38 | 12,16 | 9,28 |
| Encontrado: | 69,61 | 4,44 | 12,18 | 9,27 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 362 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 156 mg de tiocianato amónico,
300 mg de [4-(metilamino)fenil]acetonitrilo y 7 ml de
acetona. Después, el producto se recristalizó en una mezcla de
etanol y cloroformo para obtener 347 mg de
[4-[N-metil-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]fenil]acetonitrilo.
Punto de fusión: 190-192ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{12}N_{4}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 62,32 | 3,92 | 18,17 | 10,40 |
| Encontrado: | 62,40 | 3,83 | 18,15 | 10,38 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 1,256 g de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 543 mg de tiocianato amónico,
1,379 mg de [4-(metilamino)fenil]acetato de etilo y 24
ml de acetona. Después, el producto se recristalizó en etanol para
obtener 1,26 g de
[4-[N-metil-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]fenil]acetato
de etilo
Punto de fusión: 156 - 159ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{17}N_{3}O_{3}S): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 60,83 | 4,82 | 11,82 | 9,02 |
| Encontrado: | 60,86 | 4,77 | 11,80 | 9,05 |
A una mezcla de 250 mg de
[4-[N-metil-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]fenil]acetato
de etilo y 1,55 ml de etanol se le añadieron 1,55 ml de una
solución acuosa de hidróxido sódico 5 N enfriada con hielo.
Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas.
La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se ajustó con
ácido clorhídrico 0,5 N a pH 1. El cristal resultante se recogió por
filtración, se lavó con agua y después con éter dietílico y después
se secó a presión reducida para obtener 227 mg del ácido
[4-[N-metil-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]1,3-tiazin-2-il)amino]fenil]acético.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,64 (3H, s), 3,77 (2H, s), |
| 7,33 (2H, d, J = 7,6 Hz), | |
| 7,38 (1H, dd, J = 8,0, 4,8 Hz), | |
| 7,49 (2H, d, J = 7,6 Hz), | |
| 8,54-8,60 (1H, m), | |
| 8,67 (1H, d, J = 8,0 Hz), |
Espectro de masas (M/Z) : 328 (M^{+} + 1)
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 116 con la excepción de que se usaron 70 mg de
4-[N-metil-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]benzoato
de etilo, 0,9 ml de etanol y 0,9 ml de una solución acuosa de
hidróxido sódico 0,25 N. Como resultado, se obtuvieron 61 mg del
ácido
4-[N-metil-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]benzoico.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,67 (3H, s), 7,39-7,47 (3H, m), |
| 8,22 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 8,57-8,68 (2H, m) |
Espectro de masas (M/Z): 314 (M^{+} + 1)
359 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo se disolvió en 2 ml de acetona.
Después, la solución se añadió gota a gota a una mezcla de 156 mg de
tiocianato amónico y 2 ml de acetona. Después, la mezcla de reacción
se agitó a una temperatura de 40ºC durante 5 minutos. Los materiales
insolubles resultantes se retiraron por filtración. Después, al
filtrado resultante se le añadió gota a gota una mezcla de 300 mg
de 5-(metilamino)indano y 3 ml de acetona. Después, la mezcla
se agitó a temperatura ambiente durante 15 horas. Después, la mezcla
se calentó a reflujo con agitación durante 5 minutos. La mezcla se
dejó enfriar. Después a la mezcla se le añadió agua. Después, la
mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con agua y
después con salmuera saturada, se secó sobre sulfato de magnesio y
después se concentró a presión reducida. El residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: cloroformo), se recristalizó en etanol y después se secó
a presión reducida para obtener 361 mg de
2-[N-(indan-5-il)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-ona.
Punto de fusión: 157 - 160ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 2,17 (2H, quinteto, J = 7,6 Hz), |
| 2,94-3,02 (4H, m), 3,64 (3H, s), | |
| 7,05-7,10 (1H, m), 7,16 (1H, s), | |
| 7,33-7,38 (2H, m), | |
| 8,56 (1H, dd, J = 4,8, 2,0 Hz), | |
| 8,67 (1H, dd, J = 8,0, 2,0 Hz), |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 336 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 145 mg de tiocianato amónico,
300 mg de 2-(metilamino)naftaleno y 7 ml de acetona. Después,
el producto se recristalizó en una mezcla de etanol y cloroformo
para obtener 321 mg de
2-[N-metil-N-(2-naftil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 230 - 232ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{13}N_{3}OS): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 67,69 | 4,10 | 13,16 | 10,04 |
| Encontrado: | 67,73 | 4,02 | 13,19 | 9,99 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 560 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 242 mg de tiocianato amónico,
360 mg de 3-(metilamino)tiofeno y 10 ml de acetona. Después,
el producto se recristalizó en una mezcla de etanol y cloroformo
para obtener 230 mg de
2-[N-metil-N-(3-tienil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 231 - 232ºC
| Análisis Elemental (para C_{12}H_{9}N_{3}OS_{2}): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 52,34 | 3,29 | 15,26 | 23,29 |
| Encontrado: | 52,57 | 3,24 | 15,53 | 23,37 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 1,669 g de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 722 mg de tiocianato amónico,
1,55 g de 5-(metilamino)benzo[b]tiofeno y 35 ml
de acetona. Después, el producto se recristalizó en una mezcla de
etanol y acetato de etilo para obtener 546 mg de
2-[N-(benzo[b]tiofen-5-il)-N-metilamino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
Punto de fusión: 214 - 216ºC
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{11}NOS_{2}): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 59,06 | 3,41 | 12,91 | 19,71 |
| Encontrado: | 59,03 | 3,23 | 12,79 | 19,48 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 334 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 145 mg de tiocianato amónico,
300 mg de 6-(metilamino)quinolina y 7 ml de acetona. Después,
el producto bruto resultante se lavó con etanol caliente para
obtener 324 mg de
2-[N-metil-N-(quinolin-6-il)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 217 - 221ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,66 (3H, s), 7,54-7,61 (1H, m), |
| 7,78-7,85 (1H, m), 8,00-8,06 (1H, m), | |
| 8,30-8,41 (2H, m), 8,50-8,55 (1H, m), | |
| 8,65-8,72 (2H, m), 9,13-9,19 (1H, m) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 60 mg
(7,6 mmol) de hidruro de litio y 10 ml de DMF se puso en un matraz
de 100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 1,600 mg (5,5 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 10 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 5 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 2 horas. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
1,034 mg de 2-bromoetanol y 4 ml de DMF. Después, la
mezcla se agitó durante 22 horas. Después de la finalización de la
reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, el
residuo se extrajo con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre
sulfato sódico. Después el agente de secado se retiró por
filtración. Después, el filtrado se concentró a presión reducida.
Después, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: 1/1 de una mezcla de acetato
de etilo y hexano normal). Como resultado, se obtuvieron 1,48 g de
2,3-dihidro-2-[(4-clorofenil)imino]-3-(2-hidroxietil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 220 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(2-hidroxietil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 148ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,70 (2H, dt, J = 6,0, 7,6 Hz), |
| 4,38 (2H, t, J = 7,6 Hz), | |
| 4,87 (1H, t, J = 6,0 Hz), | |
| 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,50 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,49 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
Punto de fusión: 177 - 178ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,66 (2H, dt, J = 5,6, 6,0 Hz), |
| 4,07 (2H, t, J = 6,0 Hz), | |
| 4,92 (1H, t, J = 5,6 Hz), | |
| 7,56 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,50 (1H, dd, J = 0,9, 8,0 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 0,9, 4,8 Hz) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 26 mg
(3,3 mmol) de hidruro de litio y 10 ml de DMF se puso en un matraz
de 100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 800 mg (2,8 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 10 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 4 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 50 minutos. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
576 mg de 2-bromoetil metil éter y 2 ml de DMF.
Después, la mezcla se agitó durante 21 horas. Después de la
finalización de la reacción, la mezcla se concentró a presión
reducida. Después, el residuo se extrajo con agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera
saturada y después se secó sobre sulfato sódico. Después el agente
de secado se retiró por filtración. Después, el filtrado se
concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 1/2 de una mezcla de acetato de etilo y hexano normal).
Como resultado, se obtuvieron 261 mg de
2-[(4-clorofenil)amino]-2,3-dihidro-3-(2-metoxietil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 79 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(2-metoxietil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 108 - 109ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,30 (3H, s) |
| 3,67 (2H, t, J = 6,0 Hz), | |
| 4,48 (2H, t, J = 6,0 Hz), | |
| 6,69 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,51 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,50 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,70 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), |
Punto de fusión: 124 - 126ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,22 (3H, s), |
| 3,57 (2H, t, J = 5,6 Hz), | |
| 4,19 (2H, t, J = 5,6 Hz), | |
| 7,56 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), | |
| 7,58 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 34 mg
(4,3 mmol) de hidruro de litio y 5 ml de DMF se puso en un matraz de
100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 804 mg (2,8 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 10 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 5 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 50 minutos. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
704 mg de acetato de 2-bromoetilo y 1 ml de DMF.
Después, la mezcla se agitó durante 22 horas. Después de la
finalización de la reacción, la mezcla se concentró a presión
reducida. Después, el residuo se extrajo con agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera
saturada y después se secó sobre sulfato sódico. Después, el agente
de secado se retiró por filtración. Después, el filtrado se
concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 1/1 de una mezcla de acetato de etilo y hexano normal).
Como resultado, se obtuvieron 708 mg de
2-[2-(4-clorofenil)imino-4-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]acetato
de etilo como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 96 mg
de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetato
de etilo como una sustancia de alta polaridad. Después, a una
mezcla de 89 mg de
2-(N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetato
de etilo y 5 ml de etanol se le añadieron 14 mg de ácido fumárico.
Después, la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
Después de la finalización de la reacción, la reacción se concentró
a presión reducida y después se recristalizó en etanol para obtener
104 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetato
de etilo 0,5 fumarato.
Punto de fusión: 151 - 152ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,97 (3H, s), |
| 4,39 (2H, t, J = 5,6 Hz), | |
| 4,55 (2H, t, J = 5,6 Hz), | |
| 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,51 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,70 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
Punto de fusión: 108 -109ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,94 (3H, s), |
| 4,28 (4H, m), | |
| 6,63 (1H, s), | |
| 7,57 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,71 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,52 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,70 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), | |
| 13,11 (1H, sa) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 26 mg
(3,3 mmol) de hidruro de litio y 5 ml de DMF se puso en un matraz de
100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 800 mg (2,8 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 10 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 3 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 30 minutos. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
332 mg de cloroacetona y 2 ml de DMF. Después, la mezcla se agitó
durante 8 horas. Después de la finalización de la reacción, la
mezcla se concentró a presión reducida. Después, el residuo se
extrajo con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se
lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato
sódico. Después, el agente de secado se retiró por filtración.
Después, el filtrado se concentró a presión reducida. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: 1/1 de una mezcla de acetato de etilo
y hexano normal). Como resultado, se obtuvieron 487 mg de
2-[(4-clorofenil)amino]-2,3-dihidro-3-(2-oxopropil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 267 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(2-oxopropil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 160 - 161ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 2,25 (3H, s), |
| 5,14 (2H, s), | |
| 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,46 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,54 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,50 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,74 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
Punto de fusión: 197ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 2,20 (3H, s), |
| 4,91 (2H, s), | |
| 7,57 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,59 (1H, dd, J = 4,4, 8,0 Hz), | |
| 7,68 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,50 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), | |
| 8,71 (1H, dd, J = 2,0, 4,4 Hz), |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 32 mg
(4,0 mmol) de hidruro de litio y 7 ml de DMF se puso en un matraz de
100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 1,0 g (3,5 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 12 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 5 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 20 minutos. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
605 mg de bromoacetato de etilo y 4 ml de DMF. Después, la mezcla
se agitó durante 11 horas. Después de la finalización de la
reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, el
residuo se extrajo con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó
sobre sulfato sódico. Después, el agente de secado se retiró por
filtración. Después, el filtrado se concentró a presión reducida.
Después, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: 1/1 de una mezcla de acetato
de etilo y hexano normal). Como resultado, se obtuvieron 830 mg de
2-[
2-[(4-clorofenil)amino]-2,3-dihidro-4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]acetato
de etilo como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 350 mg
de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetato
de etilo como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 131 - 133ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
\newpage
| \delta: | 1,21 (3H, t, J = 7,2 Hz), |
| 4,19 (2H, q, J = 7,2 Hz), | |
| 5,01 (2H, s), | |
| 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,55 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,53 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), | |
| 8,75 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz) |
Punto de fusión: 178 - 179ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,22 (3H, t, J = 7,2 Hz), |
| 4,18 (2H, q, J = 7,2 Hz), | |
| 4,77 (2H, s), | |
| 7,60 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,63 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,52 (1H, dd, J =1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,72 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 34 mg
(4,3 mmol) de hidruro de litio y 5 ml de DMF se puso en un matraz de
100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 800 mg (2,8 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 5 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 4 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 40 minutos. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
571 mg de 2-bromoacetamida y 2 ml de DMF. Después,
la mezcla se agitó durante 23 horas. Después de la finalización de
la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, el
residuo se extrajo con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se
separó, se lavó con agua y salmuera saturada y después se secó
sobre sulfato sódico. Después, el agente de secado se retiró por
filtración. Después, el filtrado se concentró a presión reducida.
Después, el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en
columna sobre gel de sílice (eluyente: 3/1 una mezcla de acetato de
etilo y hexano normal). Como resultado, se obtuvieron 144 mg de
2-[2-[(4-clorofenil)imino-4-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]acetamida
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 67 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4-H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetamida
como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 213 - 215ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 4,80 (2H, s), |
| 6,88 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,15 (1H, sa), | |
| 7,47 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,53 (1H, dd, J = 4,8, 7,6 Hz), | |
| 7,65 (1H, sa), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 1,6, 7,6 Hz), | |
| 8,72 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
Punto de fusión: 249 - 251ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 4,58 (2H, sa), |
| 6,88 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,25 (1H, sa), | |
| 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,58 (1H, d, J =4,8, 7,6 Hz), | |
| 7,68 (1H, sa), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 2,0, 7,6 Hz), | |
| 8,70 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 26 mg
(3,3 mmol) de hidruro de litio y 5 ml de DMF se puso en un matraz de
100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 800 mg (2,8 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 10 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 3 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 1 hora. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de 313
mg de cloroacetonitrilo y 1 ml de DMF. Después, la mezcla se agitó
durante 3 horas. Después de la finalización de la reacción, la
mezcla se concentró a presión reducida. Después, el residuo se
extrajo con agua y acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se
lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato
sódico. Después, el agente de secado se retiró por filtración.
Después, el filtrado se concentró a presión reducida. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: 1/1 de una mezcla de acetato de etilo
y hexano normal). Como resultado, se obtuvieron 805 mg de
2-[(4-clorofenil)amino]-2,3-dihidro-4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]acetonitrilo
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 70 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetonitrilo
como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 146ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 5,22 (2H, s), |
| 7,00 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,55 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,54 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,74 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
Punto de fusión: 209 - 210ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 5,16 (2H, s), |
| 7,62 (1H, dd, J = 4,4, 8,0 Hz), | |
| 7,67 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,76 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,56 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,74 (1H, dd, J = 1,6, 4,4 Hz) |
Una mezcla de 658 mg (2 mmol) de
[2-[(4-clorofenil)imino]2,3-dihidro-4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]acetonitrilo
y 8 ml de DMF se puso en un matraz de 50 ml. Después, a la mezcla
se le añadieron 1,30 g de azida sódica y 1,07 g de cloruro amónico
con agitación. Después, la mezcla se agitó a una temperatura de
120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción se dejó enfriar, se
vertió en agua y después se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera saturada y después
se secó sobre sulfato sódico. Después, el agente de secado se
retiró por filtración. Después el filtrado se concentró a presión
reducida. Después el residuo resultante se lavó con etanol frío para
obtener 512 mg de
2,3-dihidro-[2-[(4-clorrofenil)imino]-3-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 5,74 (2H, s), |
| 6,83 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,56 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,54 (1H, dd, J =1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,76 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
Espectro de masas (m/z): 372,4 (M^{+})
Una mezcla de 74 mg (0,23 mmol) de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il]amino]acetonitrilo
y 1 ml de DMF se puso en un matraz de 20 ml. Después, a la mezcla
se le añadieron 146 mg de azida sódica y 120 mg de cloruro amónico
con agitación. Después, la mezcla se agitó a una temperatura de
120ºC durante 4 horas. La mezcla de reacción resultante se dejó
enfriar, se vertió en agua y después se extrajo con acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera
saturada y después se secó sobre sulfato sódico. Después el agente
de secado se retiró por filtración. Después, el filtrado se
concentró a presión reducida. Después el residuo resultante se lavó
con etanol frío para obtener 30 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(1H-tetrazol-5-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 258 - 259ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 5,53 (2H, sa), |
| 7,60 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,67 (4H, m), | |
| 8,51 (1H, dd, J =1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,72 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 76 mg
(9,6 mmol) de hidruro de litio y 5 ml de DMF se puso en un matraz de
100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 800 mg (2,8 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 10 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 5 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 75 minutos. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
680 mg de clorhidrato de 3-(clorometil)piridina y 5 ml de
DMF. Después, la mezcla se agitó durante 92 horas. Después de la
finalización de la reacción, la mezcla se concentró a presión
reducida. Después, el residuo se extrajo con agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera
saturada y después se secó sobre sulfato sódico. Después, el agente
de secado se retiró por filtración. Después, el filtrado se
concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 1/3 a 5/1 una mezcla de acetato de etilo y hexano
normal). Como resultado, se obtuvieron 690 mg de
2-[(4-clorofenil)amino]-2,3-dihidro-3-(3-piridilmetil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 141 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-(3-piridilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de alta polaridad.
Punto de fusión: 132 - 133ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 5,50 (2H, s), |
| 6,90 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,36 (2H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,52 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,85 (1H, dt, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,48 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 2,0, 8,0 Hz), | |
| 8,67 (1H, d, J = 1,6 Hz), | |
| 8,71 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz) |
Punto de fusión: 220 - 221ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 5,33 (2H, s), |
| 7,35 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,46 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,59 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,62 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,78 (1H, dt, J = 2,0, 8,0 Hz), | |
| 8,49 (1H, dd, J = 2,0, 4,8 Hz), | |
| 8,51 (1H, d, J = 2,0 Hz), | |
| 8,54 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,71 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 31 mg
(3,9 mmol) de hidruro de litio y 5 ml de DMF se puso en un matraz de
100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 800 mg (2,8 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 10 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 5 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 45 minutos. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
642 mg de
3-bromo-1,3-propanodiol
y 2 ml de DMF. Después, la mezcla se agitó durante 23 horas. Después
de la finalización de la reacción, la mezcla se concentró a presión
reducida. Después, el residuo se extrajo con agua y acetato de
etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua y salmuera
saturada y después se secó sobre sulfato sódico. Después, el agente
de secado se retiró por filtración. Después, el filtrado se
concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 1/1 de una mezcla de acetato de etilo y hexano normal).
para obtener 467 mg de
2-[(4-clorofenil)amino]-2,3-dihidro-3-(2,3-dihidropropil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 123 - 125ºC
Espectro de resonancia magnética
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,42 (2H, dd, J = 5,6, 5,6 Hz), |
| 4,02 (1H, m), | |
| 4,25 (1H, dd, J = 4,8, 13,2 Hz), | |
| 4,49 (1H, dd, J = 8,0, 13,2 Hz), | |
| 4,58 (1H, t, J = 5,6 Hz), | |
| 4,84 (1H, d, J = 5,2 Hz), | |
| 6,93 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,48 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,50 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,49 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), |
| 8,69 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), |
Se siguió la reacción y el método de
procesamiento del ejemplo 127 con la excepción de que se usaron 34
mg (4,3 mmol) de hidruro de litio, 16 ml de DMF, 800 mg de (2,8
mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 833 mg del 4-bromobutirato del éster etílico y se
realizó un tratamiento posterior. Después, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente 1/3 de una mezcla de acetato de etilo y hexano normal)
para obtener 1,19 g de
4-[2-(4-clorofenil)imino)-4-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]butanoato
de etilo.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,10 (3H, t, J = 7,2 Hz), |
| 2,01 (2H, m), 2,42 (2H, t, J = 7,2 Hz), | |
| 3,97 (2H, q, J = 7,2 Hz), | |
| 4,33 (2H, t, J = 6,8 Hz), | |
| 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,50 (1H, dd, J = 4,8, 8,4 Hz), | |
| 8,49 (1H, dd, J = 2,0, 8,4 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J =2,0, 4,8 Hz), |
| Análisis Elemental (para C_{19}H_{18}ClN_{3}O_{3}S): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 56,50 | 4,49 | 10,40 | 7,94 | 8,78 |
| Encontrado: | 56,19 | 4,48 | 10,32 | 7,99 | 8,71 |
Se siguió la reacción y el método de
procesamiento del ejemplo 127 con la excepción de que se usaron 30
mg (3,8 mmol) de hidruro de litio, 17 ml de DMF, 800 mg de (2,8
mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 1,12 mg N-(2-bromoetil)-ftalimida
y se realizó un post-tratamiento. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente 1/2 una mezcla de acetato de etilo y
hexano normal) para obtener 883 g de
2-[2-[2-(4-clorofenil)imino]-4-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]etil]isoindol-1,3-diona.
Punto de fusión: 183 - 184ºC
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 4,08 (2H,t, J = 5,2 Hz), |
| 4,59 (2H, t, J = 5,2 Hz), | |
| 6,44 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,32 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,48 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,84 (4H, s), | |
| 8,41 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 290 mg
(1,0 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 1,4 ml de DMSO se puso en un matraz de 30 ml. Después, a la
mezcla se le añadieron 113 mg (1,0 mmol) de
t-butóxido potásico con agitación. La mezcla se
agitó adicionalmente durante 45 minutos. Después, la mezcla se agitó
durante 1 hora. Después, a la mezcla se le añadieron 10 mg (0,06
equiv.) de yoduro potásico. Después, a la mezcla se le añadieron
484 mg de
2-bromometil-1,3-dioxolano.
Después, la mezcla se agitó durante 15 horas. Después de la
finalización de la reacción, la mezcla de reacción se extrajo con
agua y acetato de etilo. La fase orgánica resultante se separó, se
lavó con agua y salmuera saturada y después se secó sobre sulfato
sódico. Después, el agente de secado se retiró por filtración.
Después, el filtrado se concentró a presión reducida. Después, el
residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: 1/2 una mezcla de acetato de etilo y
hexano normal). Como resultado, se obtuvieron 36 ml de
2-[(4-clorofenil)imino]-3-([1,3]dioxolan-2-ilmetil)-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
como una sustancia de baja polaridad y se obtuvieron 20 mg de
2-[N-(4-clorofenil)-N-([1,3]dioxolan-2-ilmetil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3
tiazin-4-ona como una sustancia de
alta polaridad.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,85 (2H, m), |
| 3,97 (2H, m), | |
| 4,44 (2H, d, J = 5,2 Hz), | |
| 5,40 (1H, t, J = 5,2 Hz), | |
| 6,96 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,48 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,52 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,71 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), |
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 3,81 (2H, m), |
| 3,87 (2H, m), | |
| 4,14 (2H, d, J = 4,4 Hz), | |
| 5,27 (1H, t, J = 4,4 Hz), | |
| 7,57 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 7,60 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 7,68 (2H, d, J = 8,4 Hz), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz), |
Espectro de masas (m/z): 376 (M^{+} + 1)
Una mezcla de 99 mg (0,3 mmol) de
2-[(4-clorofenil)imino]-4-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]acetato
de etilo y 1 ml de etanol se puso en un matraz de 50 ml. Después, a
la mezcla se le añadió una mezcla de 52 mg de hidróxido potásico y
2 ml de etanol con agitación. Después, la mezcla se agitó a una
temperatura de 100ºC durante 2 horas. Después de la finalización de
la reacción, la mezcla se concentró a presión reducida. Después, al
residuo resultante se le añadió agua. Después, el residuo se lavó
con acetato de etilo. La fase acuosa resultante se acidificó con
ácido clorhídrico 2 N y después se extrajo con acetato de etilo. La
fase orgánica resultante se separó, se lavó con agua y salmuera
saturada y después se secó sobre sulfato sódico. Después el agente
de secado se retiró por filtración. Después, el filtrado se
concentró a presión reducida. Después el residuo resultante se lavó
con etanol frío para obtener 90 mg del ácido
2-[(4-clorofenil)imino]-4-oxo-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-3-il]acético.
Espectro de masas (m/z): 348 (M^{+} + 1)
\newpage
| Análisis Elemental (para C_{15}H_{10}ClN_{3}O_{3}S): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 51,80 | 2,90 | 12,08 | 9,22 | 10,19 |
| Encontrado: | 52,16 | 2,93 | 11,86 | 9,42 | 10,18 |
Una mezcla de 1,826 g (6,30 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 30 ml de piridina se agitó a 60ºC en un baño de aceite durante 30
minutos para conseguir una solución. Después, a la solución se le
añadieron gota a gota 1,3 g de anhídrido acético a la misma
temperatura con agitación durante 5 minutos. Después, la mezcla se
agitó adicionalmente durante una noche. La mezcla de reacción se
dejó enfriar a temperatura ambiente y después se vertió en
aproximadamente 1.000 ml de agua enfriada con hielo. El cristal
resultante se recogió por filtración, se lavó con agua y después se
secó a presión reducida. Después, el producto bruto se recristalizó
en una mezcla de dioxano y éter diisopropílico para obtener 991 mg
de
4-cloro-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)acetanilida.
Punto de fusión: 223,5 - 224,5ºC
(descomposición)
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 2,20 (3H, s), 7,22 (2H, d, J = 8,8 Hz), |
| 7,49 (1H, dd, J =4,4, 8,0 Hz), | |
| 7,51 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 8,59 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,77 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz) |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,00 g del ácido
2-cloroniocotínico, 5 ml de cloruro de tionilo, dos
gotas de DMF, 10 ml de acetona, 1,15 g de
N-(4-clorofenil)-3-aminopropionitrilo
y 10 ml de acetona. Después, el producto resultante se recristalizó
en etanol para obtener 1,38 g de
N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)-3-aminopropionitrilo.
Punto de fusión: 177 - 178ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{11}N_{4}OSCl): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 56,06 | 3,23 | 16,34 | 9,35 | 10,34 |
| Encontrado: | 56,00 | 3,20 | 16,18 | 9,25 | 10,42 |
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 2,35 g del ácido
2-cloroniocotínico, 5 ml de cloruro de tionilo, dos
gotas de DMF, 15 ml de acetona, 2,90 g de
N-(4-clorofenil)-4-aminobutironitrilo
y 15 ml de acetona. Después, el producto resultante se recristalizó
en etanol para obtener 2,05g de
N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)-4-aminobutironitrilo.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(CDCl_{3}, Patrón interno de TMS)
\newpage
| \delta: | 1,88-1,95 (2H, m) |
| 2,65 (2H, t, J = 6,8 Hz), | |
| 4,10 (2H, t, J = 7,2 Hz), | |
| 7,51-7,59 (1H, m), | |
| 7,66 (2H, d, J = 6,4 Hz), | |
| 7,71 (2H, d, J = 6,4 Hz), | |
| 8,51 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 2,4, 4,8 Hz), |
Punto de fusión: 139 - 140ºC
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 57 con la excepción de que se usaron 1,92 g del ácido
2-cloroniocotínico, 5 ml de cloruro de tionilo, dos
gotas de DMF, 15 ml de acetona, 1,92 g de
N-(4-clorofenil)-5-aminovaleronitrilo
y 15 ml de acetona. Después, el producto resultante se recristalizó
en etanol para obtener 0,85 g de
N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)-5-aminovaleronitrilo.
Punto de fusión: 134 - 135ºC
| Análisis Elemental (para C_{18}H_{15}N_{4}OSCl): | |||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | Cl (%) | |
| Calc.: | 58,30 | 4,08 | 15,11 | 8,65 | 9,56 |
| Encontrado: | 58,06 | 4,04 | 15,08 | 8,58 | 9,68 |
En una atmósfera de argón, una mezcla de 35 mg
(4,4 mmol) de hidruro de litio y 5 ml de DMF se puso en un matraz de
100 ml. Después, al matraz se le conectó un embudo de goteo que
contenía 800 mg (2,8 mmol) de
2-(4-cloroanilino)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
y 10 ml de DMF. Después, la solución de
2-(4-cloroanilino-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona
se añadió gota a gota a la mezcla mencionada anteriormente con
agitación durante 5 minutos. La mezcla se agitó adicionalmente
durante 1,5 horas. Después, a la mezcla se le añadió una mezcla de
508 mg de
5-cloro-1-pentanol y
4 ml de DMF. Después, la mezcla se agitó durante 158 horas. Después
de la finalización de la reacción, la mezcla se concentró a presión
reducida. Después, el residuo se extrajo con agua y acetato de
etilo. La fase orgánica resultante se separó, se lavó con agua y
salmuera saturada y después se secó sobre sulfato sódico. Después,
el agente de secado se retiró por filtración. Después, el filtrado
se concentró a presión reducida. Después, el residuo resultante se
purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice
(eluyente: 1/1 de una mezcla de acetato de etilo y hexano normal)
para obtener 156 mg de
2,3-dihidro-2[(4-clorofenil)imino]-3-(5-hidroxipentil)-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Espectro de resonancia magnética nuclear
(DMSO-d_{6}, Patrón interno de TMS)
| \delta: | 1,38 (2H, m), |
| 1,48 (2H, m), | |
| 1,73 (2H, quinteto, J = 7,2 Hz), | |
| 3,40 (2H, q, J = 6,0 Hz), | |
| 4,26 (2H, t, J = 7,6 Hz), | |
| 4,35 (1H, t, J = 4,8 Hz), | |
| 6,95 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,47 (2H, d, J = 8,8 Hz), | |
| 7,50 (1H, dd, J = 4,8, 8,0 Hz), | |
| 8,49 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), | |
| 8,69 (1H, dd, J = 1,6, 4,8 Hz). |
Espectro de masas (m/z): 376 (M^{+} + 1).
Se siguió el procedimiento de reacción del
ejemplo 102 con la excepción de que se usaron 278 mg de cloruro de
2-cloronicotinoílo, 120 mg de tiocianato amónico,
258 mg de 2-(metilamino)benzo[b]tiofeno y 6 ml
de acetona. Después, el producto se recristalizó en una mezcla de
etanol y acetato de etilo para obtener 143 mg de
2-[N-(benzo[b]tiofen-2-il)-N-metilamino]4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona.
Punto de fusión: 220 - 221ºC
| Análisis Elemental (para C_{16}H_{11}N_{3}OS_{2}): | ||||
| C (%) | H (%) | N (%) | S (%) | |
| Calc.: | 59,06 | 3,41 | 12,91 | 19,71 |
| Encontrado: | 58,82 | 3,36 | 12,75 | 19,64 |
En las tablas presentadas a continuación se
proporcionan las fórmulas estructurales químicas de los compuestos
obtenidos en los ejemplos mencionados anteriormente. Los símbolos
usados en los sucesivo tienen, respectivamente, los siguientes
significados:
Me: un grupo metilo, Et: un grupo etilo, Pr: un
grupo propilo, Bu: un grupo butilo, Ac: un grupo acetilo, Ph: un
grupo de fenilo, Bn: un grupo bencilo.
(Tabla pasa a página
siguiente)
\newpage
\newpage
\newpage
Claims (10)
1. El uso de un derivado de piridotiazina que
inhibe la neurotoxicidad del ácido kaínico, de fórmula (I), o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de
un medicamento neuroprotector:
donde
el anillo A es un anillo de piridina:
uno de R^{1} y R^{2} está ausente y el otro
es un átomo de hidrógeno, un grupo alquenilo inferior, alquinilo
inferior o alcanoílo inferior, o un grupo alquilo inferior que
pueden tener
sustituyentes;
R^{2} es un grupo de fórmula
o es un grupo de anillo hidrocarbonado
monocíclico, bicíclico o tricíclico enlazado que tiene de 4 a 16
átomos formadores del anillo o un anillo azaciclo obtenido
reemplazando átomos de carbono arbitrarios en dicho grupo de anillo
hidrocarbonado por átomos de nitrógeno, pudiendo tener dicho anillo
hidrocarbonado o azaciclo un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} como un sustituyente; B es un
enlace o un grupo alquileno
inferior;
el anillo D es un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que puede tener uno o dos de uno o más tipos de
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno
azufre;
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que pueden tener uno o dos
sustituyentes seleccionados de la lista A, grupos alcanoílo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, tolilo, xililo, bifenilo,
naftilo, antrilo, fenantrilo, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno-alcoxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo y (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, con la condición
de que R^{6} y R^{7} pueden formar conjuntamente un anillo de 5
a 7 miembros que puede tener uno o dos de uno o más tipos de
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y
azufre y puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como un sustituyente.
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, fenilo, tolilo,
xililo, bifenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo; y
los sustituyentes se la lista A se seleccionan
entre los grupos ciano, oxo, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, carbamoílo, mono-
y di- alquilcarbamoílo C_{1}-C_{6}, hidroxilo,
alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{6}, amino y mono- y
di-alquilamino C_{1}-C_{6};
fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo que
pueden tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno y oxo; y anillos
aromáticos de 5 y 6 miembros que pueden tener de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre y pueden
estar condensados a un anillo de benceno;
con la condición de que R^{2} y R^{3} pueden
formar conjuntamente un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno,
de 5 a 7 miembros, que (1) puede tener un átomo de nitrógeno como
otro heteroátomo, (2) puede estar condensado con un anillo de
benceno que puede tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre
átomos de halógeno y grupos alqui8lo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo y alcoxi
C_{1}-C_{6} y (3) puede tener uno o dos
sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo y oxo y grupos
fenilo que pueden tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6} como sustituyente.
2. Un uso según la reivindicación 1, que es para
la preparación de un medicamento para tratar enfermedades
neurodegenerativas, psiquiátricas, dolor, o glaucoma.
3. Un uso de acuerdo con la reivindicación 1, que
es para la preparación de un medicamento para tratar corea de
Huntington, enfermedad de Parkinson, epilepsia, demencia senil,
isquemia cerebral, anorexia, diabetes, hipoglucemia, dependencia de
fármacos, lesión craneal, esclerosis lateral amiotrófica o
esclerosis múltiple.
4. Un derivado de piridotiazina de fórmula (II) o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
donde
el anillo A es un anillo de piridina:
uno de R^{1} y R^{2} está ausente y el otro
se selecciona entre alquenilo, alquinilo u alcanoílo que tienen
hasta 6 átomos de carbono y grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que pueden tener uno o dos
sustituyentes seleccionados de la Lista
A;
R^{2} es de fórmula
o es un grupo de anillo hidrocarbonado
monocíclico, bicíclico o tricíclico enlazado que tiene de 4 a 16
átomos formadores del anillo o un anillo azaciclo obtenido
reemplazando átomos de carbono arbitrarios en dicho grupo de anillo
hidrocarbonado por átomos de nitrógeno, pudiendo tener dicho anillo
hidrocarbonado o azaciclo un grupo alquilo
C_{1}-C_{5} como un
sustituyente;
B es un enlace o un grupo alquileno inferior;
el anillo D es un anillo aromático de 5 ó 6
miembros que puede tener uno o dos de uno o más tipos de
heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno
azufre;
R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno, grupos alquilo
C_{1}-C_{6} que pueden tener uno o dos
sustituyentes seleccionados de la lista A, grupos alcanoílo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, fenilo, tolilo, xililo, bifenilo,
naftilo, antrilo, fenantrilo, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno-alcoxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo y (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, átomos de
halógeno y grupos nitro, ciano, amino, mono- y
di-alquilamino C_{1}-C_{6},
hidroxilamino y alcoxiamino C_{1}-C_{6}, con la
condición de que R^{6} y R^{7} pueden formar conjuntamente un
anillo de 5 a 7 miembros que puede tener uno o dos de uno o más
tipos de heteroátomos seleccionados entre átomos de nitrógeno,
oxígeno y azufre y puede tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6} como un sustituyente.
R^{4} y R^{5} son iguales o diferentes y se
seleccionan entre un átomo de hidrógeno y grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, fenilo, tolilo,
xililo, bifenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo; y
los sustituyentes se la lista A se seleccionan
entre los grupos ciano, oxo, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo, carbamoílo, mono-
y di- alquilcarbamoílo C_{1}-C_{6}, hidroxilo,
alcoxi C_{1}-C_{6}, alcanoiloxi
C_{1}-C_{6}, amino y mono- y
di-alquilamino C_{1}-C_{6};
fenilo, tolilo, xililo, bifenilo, naftilo, antrilo y fenantrilo que
pueden tener uno o dos sustituyentes seleccionados entre grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, halógeno y oxo; y anillos
aromáticos de 5 y 6 miembros que pueden tener de 1 a 4 heteroátomos
seleccionados entre átomos de nitrógeno, oxígeno y azufre y pueden
estar condensados a un anillo de benceno;
con la condición de que R^{2} y R^{3} pueden
formar conjuntamente un grupo heterocíclico que contiene nitrógeno,
de 5 a 7 miembros, que puede tener un átomo de nitrógeno como otro
heteroátomo, y que (1) tiene uno o dos sustituyentes seleccionados
entre grupos alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo,
alcoxi C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo y oxo y grupos
fenilo que pueden tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6} como sustituyentes o (2) está
condensado con un anillo de benceno que puede tener uno o dos
sustituyentes seleccionados entre átomos de halógeno y grupos
alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxilo y alcoxi
C_{1}-C_{6} y puede tener uno o dos
sustituyentes seleccionados entre grupos alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, carboxilo, (alcoxi
C_{1}-C_{6})carbonilo y oxo y grupos
fenilo que pueden tener un grupo alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxilo o alcoxi
C_{1}-C_{6} como sustituyente; y
con la condición adicional de que cuando R^{1}
es un grupo metilo y B es un enlace, uno de R^{6} y R^{7} es
distinto de un átomo de hidrógeno y un grupo metilo, o cuando
R^{3} es un grupo metilo y B es un enlace, uno de R^{6} y
R^{7} es distinto de un átomo de hidrógeno.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, en el que R^{2} es de fórmula:
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
5, en el que uno de R^{1} y R^{3} está ausente y el otro es un
grupo alquilo C_{1}-C_{6} que puede tener uno o
dos sustituyentes seleccionados de la lista A.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
6 que es de fórmula
8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
7, en el que R^{2} es de fórmula
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
4, seleccionado entre
2-[N-metil-N-(4-clorofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
2-[N-metil-N-(3-metilfenil)amino]4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona,
2-[N-metil-N-(bro-
mofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona, 2-[N-etil-N-(3,4-metilenodioxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona, 2-[N-metil-N-(4-trifluorometoxil-fenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona, 2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetonitrilo, 2-[N-(4-clorofenil)imino]-3-(2,3-dihidroxipropil)-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
mofenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona, 2-[N-etil-N-(3,4-metilenodioxifenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona, 2-[N-metil-N-(4-trifluorometoxil-fenil)amino]-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona, 2-[N-(4-clorofenil)-N-(4-oxo-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-2-il)amino]acetonitrilo, 2-[N-(4-clorofenil)imino]-3-(2,3-dihidroxipropil)-2,3-dihidro-4H-pirido[3,2-e]-1,3-tiazin-4-ona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
10. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto como se ha definido en una cualquiera de las
reivindicaciones 4 a 9 y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
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