WO1997017970A1 - Inhibiteurs de la neurotoxicite de l'acide kainique et derives de la pyridothiazine - Google Patents

Inhibiteurs de la neurotoxicite de l'acide kainique et derives de la pyridothiazine Download PDF

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WO1997017970A1
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pyrido
thiazine
amino
thiazin
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PCT/JP1996/003339
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Jun-Ichi Shishikura
Hiroshi Inami
Tomoyuki Yasunaga
Masaaki Hirano
Shuichi Sakamoto
Kazushige Ohno
Masamichi Okada
Shin-Ichi Tsukamoto
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a potent inhibitor of cytoid cytotoxicity based on a non-competitive effect on the AMPA receptor response containing a pyridothiazine derivative or a salt thereof as an active ingredient. Furthermore, a pyridothiazine derivative having a kainic acid neurotoxicity inhibitory action, a neuroprotective action, an anti-neurodegenerative disease action, an anti-psychiatric action, an anti-pain action and an anti-glaucoma action or a pharmaceutically acceptable derivative thereof About salt.
  • Inducible amino acids such as L-glucamic acid and L-aspartic acid are known to be transmitters of the central nervous system. Excessive excitation of nerve cells by these stimulating amino acids causes Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, cerebral ischemia, oxygen deficiency, diabetes, hypoglycemia, drug dependence It has been reported that neurodegeneration observed in head injury and head trauma occurs, and furthermore, it leads to mental and motor insufficiency. Therefore, drugs capable of regulating the abnormal action of these excitatory amino acids are considered to be useful for the above-mentioned neurodegenerative diseases and psychiatric disorders. In addition, recent studies have shown that it is also effective against amyotrophic lateral sclerosis, multiple sclerosis, pain, glaucoma, etc.
  • An oxidizing amino acid exerts an action via a specific receptor present at a postsynapse or a presynapse.
  • receptors are currently classified into three groups based on electrophysiological and neurobiochemical evidence:
  • NMD A receptor is allosterically regulated by glycine (Nature, 325, 529 (1998)). Glycine exerts its action via the glycine receptor present on the NMD A receptor, but it is also argued that HA-966, an antagonist of this receptor, is also effective in animal models of cerebral ischemia. It has been reported (American Neuroscience Society 1989).
  • NB QX 6-nitro-7-sulfamoylpenza [f] quinoxaline
  • AMP A receptor a selective antagonist of AMP A receptor
  • the AMPA receptor is reported to undergo very early desensitization (Pro. Natl. Acad. Sci. Usa, _8_5, 2834 (1988)). It is believed that this action protects neurons from overstimulation by glumic acid (Neur 0 n,, 61 (: 1990)). Thiazide was found (J. N eurosc, _1_3, 3904 (1993)) and it has been reported that this agent enhances neuronal cell death by AMP A (J. N euroch em. _6_0. 1 1 7 1 (1 993)) c in addition, GYK that exhibit non-competitive antagonism to AMP a receptor rest responses was known 1 5 24 66 (N eurosci.
  • the present inventors have conducted studies on pyridothiazine derivatives. As a result, they have a non-competitive antagonistic effect on the AMP A receptor response superior to GYK I 524 66, and a particularly strong kainate neuron based on that effect.
  • the present invention was completed when a compound having cytotoxicity inhibitory action was found.
  • the present invention provides a pyridothiazine derivative represented by the following general formula (I) or a pharmaceutically acceptable compound, which has a strong ability to inhibit ninnic acid neurotoxicity based on a non-competitive antagonism to the AMP A receptor response.
  • the present invention has a kainic acid neurotoxicity-inhibiting activity, which is a medicament comprising a salt thereof as an active ingredient, a neuroprotective agent, a therapeutic agent for neurodegenerative diseases, a therapeutic agent for psychiatric disorders, a therapeutic agent for pain and a therapeutic agent for pores.
  • Pharmaceuticals containing Compound (I.) or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient particularly Huntington's disease.
  • kainic acid neurotoxicity as a therapeutic agent for
  • the present invention also relates to a compound of the present invention for producing a therapeutic agent for any of these diseases.
  • Scale 'and 13 ⁇ 4 3 Either - The direction absent, the other is a hydrogen atom, an optionally substituted lower alkyl, lower alkenyl, lower alkynyl group or lower alk force noisy Le group
  • R 2 a group represented by the formula or a lower alkyl group as a substituent
  • Mono or oligocycloalkanes which may have a nitrogen atom
  • Bonding group is lower alkylene group
  • D 3 ⁇ 4 One or two or more heteroatoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, each of which may have 1 or 2;
  • Shaku 6 and Shake 7 same or different, hydrogen atom, lower alkyl group which may have s-substituted group, lower alkanol group, cycloalkyl group, aryls, hydroxyl group, lower alkoxy group, halogeno lower alkoxy ffi , carboxyl ⁇ , low grade alkoxycarbonyl group, a halogen HaraRyo -, nitro group, Shiano group, amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, arsenate Dorokishiruamino group, a lower Arukokishiamino group or adjacent R "and R 7, May be in the form of a-atom, each of which may have one or two or more hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom, and May have 5-7% as a substituent
  • R 2 and R 3 may be combined and may have a nitrogen atom as another hetero atom, may have 5-7%
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutically acceptable salt of a pyridothiazine-derived derivative represented by the following general formula (11), or provide a compound of the present invention (II or a pharmaceutically acceptable salt thereof). And a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Ring A pyridine ring
  • 'And 3 either one does not exist, the other is optionally substituted with a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a lower alkynyl group or a lower alkanol group
  • R 2 a group represented by the formula) or a lower alkyl group
  • Mono or oligocycloalkane which may have a nitrogen atom
  • Ring D Nitrogen atom, oxygen atom-and sulfur! 5- or 6-membered aromatic ring which may have one or two or more heteroatoms selected from the group consisting of
  • ⁇ And shaku 7 same or different hydrogen atom, lower alkyl group which may have substitution 3 ⁇ 4, lower alkanoyl group, cycloalkyl group, aryl group, hydroxyl A lower alkoxy group, a halogeno lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, a halogen atom, a nitro group, a cyano group, an amino group, a mono- or di-lower alkylamino group, a hydroxylamino group, and a lower alkoxyamino group , Or adjacent R and R 7 are suspended, and one or two or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, oxygen and f May have a lower alkyl group as a substituent; may form a 5-7 u ring;
  • R 2 and R 3 have a break
  • (1) It may have a substituent and may have a nitrogen atom as another hetero atom.It may form a 5 to 7 M nitrogen-containing hetero ring.
  • R 1 and R 3 are a methyl group and ⁇ is a bond, one of R f; or R 7 represents a group other than a hydrogen atom.
  • R 2 is a group represented by the formula:
  • 3-thiazine-4-one or a pharmaceutically acceptable salt thereof 2-[N -f 4 -chlorophenyl) 1 N-(4 1 -oxo 4 H-pyrido [3, 2-e]- 1,3-thiazine-2-yl) amino] acetonitrile or a pharmaceutically acceptable salt thereof; 2- [N- (4-chlorophenyl) imino] 13- (2,3-dihydroxypropyl) — 2, 3 —dihydro— 4 H-pyrido [3, 2 — e] — 1, 3 —thiazine
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms.
  • lower alkyl group examples include, for example, methyl ffi, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl (amyl) group, isopentyl Groups, a neopentyl group, a tert-pentyl group, a hexyl group, an isohexyl group and the like, preferably a methyl group, an ethyl group, a propyl and an isopropyl group, and particularly preferably a methyl group and an ethyl group.
  • lower alkenyl group examples include, for example, vinyl, 1-propenyl, aryl, isopropyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, and 2-butene.
  • 2-yl, 2-methyl-1-propenyl, 3-butene 2-yl, 2-methyl-2-propenyl, 1-pentenyl, 2-pentenyl, 3- A pentenyl group, a 4-pentenyl group, a 1-hexenyl group, a 2-hexenyl group, a 3-hexenyl group, a 4-hexenyl group, a 5-hexenyl S, and the like.
  • Preferred are an aryl group and a 2-butenyl group, and particularly preferred is an aryl group.
  • lower alkynyl group examples include ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group, 1-methylethynyl group, 1-butynyl group, 2-butynyl group, 3-butynyl group and 2-butyne 1-2-yl group, 2-methyl-1-propynyl group, 3-butyn-12-yl, 2-methyl-2-propynyl group, 1-pentynyl group, 2-pentynyl group, 3-pentynyl group, 4-pentynyl group Pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl, 5-hexynyl and the like, preferably ethynyl, 2-propynyl and 2-butynyl And particularly preferably a 2-propynyl group.
  • lower alkanoyl group examples include, for example, formyl group, acetyl group, propionyl group, butyryl group, isobutyryl group, valeryl group, isovaleryl group, bivaloyl group and hexanoyl group. is there.
  • “Mono- or oligocycloalkyl optionally having a nitrogen atom” refers to 4 to 16 atoms of a !! ring system, bicyclic or tricyclic bridged hydrocarbon ring group and any of them. Refers to an azacyclo ring in which the carbon atom is replaced with a nitrogen atom, specifically, for example, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, bicyclo [2, 1, 1] hexane, bicyclo [3, 1 , 1] heptane, bicyclo [2,2,2] octane, bicyclo [3,2,1] octane, bicyclo [3,2,2] nonane, bicyclo [3,3,1] nonane, bicyclo [4,3] , 1] decane, norbornane, adamantane, tricyclo [3,3,1, l : i 7 ] decane, azet
  • lower alkylene group examples include, for example, a methylene group, an ethylene group, an ethylidene group, a propylidene group, a methylethylene *, a propylene group, a butylene group, a pentylene group, a hexylene group and the like. And an ethylene group, and particularly preferably a methylene group.
  • a 5- or 6-membered fragrance may have one or two or more heteroatoms of at least one selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms.
  • heteroatoms of at least one selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms.
  • examples of such compounds include, for example, pyrrol, imidazole, furan, oxabul, isoxazole, thiophene, thiazol, isothiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine and the like, preferably pyrrole, furan. And thiophene and pyridine, particularly preferably thiophene and pyridine.
  • cycloalkyl group means a ring atom J—3 to 8 hydrated ring groups, specifically, for example, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group. And a cyclooctyl group, preferably a cyclopentyl group, a cyclohexyl group or a cycloheptyl group, and particularly preferably a cyclohexyl group.
  • aryl group specifically means a carbocyclic aryl group, for example, a phenyl group, a triaryl group, a xylyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenanthryl group, and the like. Is a phenyl group or a naphthyl group, particularly preferably phenyl S.
  • lower alkoxy group includes, for example, methoxy group, ethoxy group, propoxy group, isopropoxy group, butoxy group, isobutoxy group, sec-butoxy group, tert-butoxy group, pentyloxy group, Isopentyloxy, neopentyloxy, tert.-pentyloxy, 1-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1,2-dimethylpropoxy, hexyloxy, isohexyloxy ⁇ , 1-methyl Pentyloxy, 2-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,3— Dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 3,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy, 2-ethylbutoxy, 1,1,2 Trimethylpropoxy group, 1,2,2-trimethylpropoxy group, 1-ethyl-1-methylpropoxy group, and ethe
  • specific examples of the “lower alkoxycarbonyl group” include a methoxycarbonyl group, an ethoxyquincarbonyl group, a propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, a butoxycarbonyl group, an isobutoxycarbonyl group, and sec-butoxy.
  • halogeno lower alkoxy group means the above lower alkoxy group in which a halogen atom has been substituted at an arbitrary position, and is, for example, a fluoromethoxy group, a chloromethoxy group, a bromomethoxy group, a difluorome group.
  • Toxyl group dichloromethoxy group, dibromomethoxy group, trifluoromethoxy group, trichloromethoxy group, trimethoxymethoxy group, 1-fluoroethoxy group, 2-fluoroethoxy group,] monochloroethoxy group, 2 — Black ethoxy group, 1-bromoethoxy group, 2-bromoethoxy group, 1,1-difluoroethoxy group, 1,2-difluoroethoxy group, 2,2-difluoroethoxy group, 1,1-dichloroethoxy group, 1,2-dichloroethoxy, 2,2-dichloroethoxy, 1,1-dibromoethoxy, 1,2-dibromoethoxy 3 ⁇ 4, 2, 2 — dibromoethoxyquin group, 1, 1, 2 — trifluoro Ethoxy group, 1,2,2—Trifluoroethoxy group, 2,2,2—Trinoleo mouth ethoxyquin,
  • halogen atom includes a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom, particularly preferably a chlorine atom.
  • the “mono- or di-lower alkylamino group” means an amino group in which one or two lower alkyl groups have been substituted, and specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, and an isopropylamino group. And a dimethylamino group, a getylamino group, a dipropylamino group, a diisopropylamino group, and the like, and preferably a dimethylamino group and a getylamino group.
  • lower alkoxyamino group examples include, for example, a methoxyamino group, an ethoxyamino group, a propoxyamino group, an isopropoxyamino group, a butoxyamino group, an isobutoxyamino group, a se-butoxyamino group.
  • Tert-butoxyamino group pentyloxyamino group, isopentyloxyamino group, neopentyloxyamino group, tert-pentyloxyamino group, 1-methylbutoxyamino group, 2-methylbutoxyamino 1, 2-dimethylpropoxyamino, hexyloxyamino, isohexyloxyamino, 1-methylpentyloxyamino, 2-methylpentyloxyamino, 3-methylpentylamino Xy-amino group, 1, 1-dimethylbutoxyamino group, 1,2-dimethylbutoxyamino group, 2, 2-dimethyl Tylbutoxyamino, 1,3-dimethylbutoxyamino, 2,3—dimethylbutoxyamino, 3,3—dimethylbutoxyamino, 1ethylbutoxyamino, 2—ethylbutoxyamino 3 ⁇ 4, 1, 1, 2-trimethylpropoxyamino, 1,
  • R 6 and R 7 may have 1 / 'j to 2 each of one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur atoms.
  • a lower ring may be used to form a £ U, 5-7 w ring.
  • R 2 and R 3 may be united to form a nitrogen atom as another hetero atom, or may be condensed with a benzene ring which may have a substituent, 5 to 7 which may have a substituent, which may form a nitrogen-containing heterocyclic ring.
  • Is for example, a: U-formally, for example, pyrrol, pyrroline, pyrrolidine, imidazole, Imidazoline, imidazolidine, pyridine, dihydropyridine, tetrahydropyridine, piperidine, pyridazine, dihydropyridazine, pyrimidine, dihydropyrimidine, tetrahydropyrimidine, pyrazine, dihydrovirazine, pyrazine Lazine, homopidazine, azepine, hexahydroazepine, indole, indolin, isindole, isoindolin, benzimidazole, quinoline, zihine Droquinoline, Tetrahidroquinoline, Isoquinoline, Dihydroquinoline, Tetrahydroisoquinoline, Tetrahidroquinoxaline, Benzazepine, Dihydrobenzazepine, Tetrahidrobenzapine
  • substituent for the nitrogen-containing hetero ring one or two lower alkyl groups, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, carboxyl groups, lower alkoxycarbonyl groups, oxo groups or lower alkyl groups, hydroxyl groups or lower alkoxy S groups are substituted.
  • a phenyl group which may be present as a group, preferably a methyl group, an ethyl group, a hydroxyl group, a methoxy group, an ethoxy group, a carboxyl group, a methoxycarbonyl group, an ethoxyquin carbonyl group, an oxo group, or a lower group.
  • Fuunyl S which may have an alkoxy group as a substituent, is particularly preferred.
  • 133 is a phenyl group which may have a methyl group, a hydroxyl group, an ethoxycarbonyl group, an oxo group, or a methoxy group. .
  • substituent of benzene include one or two lower alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, and the like, preferably a methyl group, an ethyl group, a chlorine atom, and a bromine atom, and particularly preferably bromine. Is an atom.
  • It may have a substitution and may have an atom as another hetero atom.
  • a 5 to 7 Fi T element hetero ring may be formed.”
  • the substituent may have one or two lower alkyl groups, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, carboxyl groups, lower alkoxycarbonyl groups, oxo groups or lower alkyl groups, hydroxyl groups or lower alkoxy groups.
  • a phenyl group which may have a methyl group, a hydroxyl group, an ethoxycarbonyl group, an oxo group and a methoxy group.
  • a benzene ring which may have a substituent, may have a nitrogen atom as another hetero atom, and may have a 5- to 7-membered nitrogen-containing hetero atom as a substituent.
  • the ring may be formed ", specifically, for example, indole, indolin, isindole, isindrin, benzimidazole, quinoline, dihydroquinoline, tetrahydroquinoline, isoquinoline, dihydroisoquinoline , Tetrahydroisoquinoline, tetrahydroquinoxaline, benzazepine, tetrahydrobenzazepine, benzodiazepine and the like, preferably indole, indolin, isindolin, quinoline, tetrahydroquinoline, Isoquinoline, Tetrahydroisoquinoline, Tetrahydr 14 Robenzazepi And particularly preferred are indolin, isoindolin, tetrahydroquinoline,
  • Examples of the substituent of the nitrogen-containing hetero ring include one or two lower alkyl groups, and the like, preferably a methyl group and an ethyl group, and particularly preferably a methyl group.
  • Examples of the substituent on the benzene ring include one or two lower alkyl groups, halogen atoms, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, and the like, preferably methyl, ethyl, chlorine, and nitrogen atoms, and particularly preferably. It is a bromine atom.
  • substituted lower alkyl S specifically, for example, 1 to 2 cyano groups, oxo groups, carboxyl groups, lower alkoxycarbonyl, alkamoyl groups, Mono- or di-lower alkyl group rubamoyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, lower alkanoyloxy group, amino group, mono- or di-lower alkylamino group or lower alkyl group, hydroxyl group, lower alkoxy group, halogen atom, oxo It may have 1 to 2 groups as substituents, or may have 1 to 4 ⁇ -aryl groups or 1 to 4 heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen, oxygen and sulfur.
  • aromatic rings which may be condensed with a benzene ring, preferably a cyano group, an oxo group, a carboxyl group, an ethoxycarbonyl group, Rubamoiru group, hydroxyl group, main butoxy group, Asechiruokishi group, an amino group, Jimechiruamino group, Jechiruamino group, Te Bok Razoriru group, Harogenocheniru group, A dioxolanyl group, a phthaloyl group, a lower alkoxyphenyl group and a pyridyl group, particularly preferably a cyano group, a hydroxyl group, an oxo group and a pyridyl group;
  • lower alkanoyloxy examples include, for example, acetyloxy, propionyloxy, petyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, and vivalyloxy. And the like. Preferred are acetyloxy and propionyloxy groups, and particularly preferred are acetyloxy groups.
  • di- or di-lower alkyl group refers to a group formed by substituting one or two lower alkyl groups with one or two lower alkyl groups, and specifically includes, for example, a methylcarbamoyl group, an ethylcarbamoyl group, and a propylcarbayl group.
  • Examples include a moyl group, an isopropyl carbamoyl group, a dimethylcarbamoyl group, a dimethyl carbamoyl group, a dipropyl carbamoyl group, a diisopropyl propyl carbamoyl group, and the like, and preferred are a dimethyl carbamoyl group and a dimethyl carbamoyl group.
  • a 5- or 6-membered hetero ring which may have 1 to 4 hetero atoms selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom and may be condensed with a benzene ring '' Specifically, for example, pyrrol, pyrrolidine, imidazole, triazole, tetrazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, triazine, furan, tetrahydrofuran, dioxolan, dioxane, thiophen, indole, and indrin , Isoindolin, benzimidazole, benztriazole, quinoline, benzofuran, and benzothiophene, preferably pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, dioxolan, dioxan, thiophene, pyridine, indoline, Isoindolin Prefer
  • the compound (1, II) of the present invention has a tautomer based on the pyridothiazine skeleton. Accordingly, the compound (1, II) of the present invention in which R 1 is a water atom and the compound (I, II) of the present invention in which R 3 is a water atom are one compound.
  • the compound (I, II) of the present invention may have an asymmetric carbon atom or a double bond depending on the type of the group. Therefore, the compound (1, II) of the present invention includes a mixture of each isomer such as an optical isomer and a geometric isomer (cis isomer, trans isomer) and an isolated isomer.
  • the compound (I, II) of the present invention forms a salt with an acid.
  • Salts with acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, Maleic acid, lactic acid, malic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methanesulfonic acid, organic acid such as sulfonic acid, and acid addition salts with acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid. be able to.
  • the compound of the present invention (I, ⁇ I) or a salt thereof may be isolated as various solvates such as hydrates and ethanol solvates, or as polymorphic substances thereof. Also includes those hydrates, solvates, and polymorphs of these substances.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods by utilizing the characteristics of the basic skeleton based on the type of the substituent.
  • the typical production method is shown below. (First production method)
  • X represents elimination of a trisyloxy group, a mesyloxy group, a trifluoromethanesulfonyloxy group, a halogen atom, or the like.
  • the carboxyl group of the raw material (III) is activated to synthesize an active intermediate (IV), which is then reacted with thiocyanate to produce acylisothiocyanate (V).
  • the compound of the present invention (la, 1Ia) can be produced by reacting this with a primary or secondary amine.
  • the active intermediate (: IV) can be produced by reacting the raw material (III) with thionyl chloride, phosphorus oxychloride, phosphorus pentachloride, trisyl chloride, mesyl chloride, and trifluoromethanesulfonyl chloride.
  • an organic solvent such as methylene chloride, benzene, tetrahydrofuran (THF), ether, acetate, dimethylsulfoxide (DMSO) or the like which does not participate in the reaction is used. It can be carried out.
  • dimethylformamide (DMF) or tertiary amine promotes the reaction :! This reaction can be carried out under heating from 0 ° C.
  • thiocyanate used for producing the acyl isothiocyanate [V) ammonium thiocyanate, sodium thiocyanate, lithium thiocyanate and the like can be used.
  • an organic solvent which does not participate in the reaction such as methylene chloride, benzene, THF, ether, acetone, DMSO, etc., can be used, and the reaction can be performed under heating from 0 ° C. .
  • a solvent for producing the compound of the present invention (Ia, IIa) a solvent such as methylene chloride, benzene, THF, ether, acetone, DMS ⁇ or the like which is used in the present reaction is used. This reaction can be carried out under heating from 0 ° C.
  • Compounds inner R 3 is hydrogen the compounds of the present invention produced in the first production method (I b, II b) an alkylating agent in (1 ⁇ say yes is 13 ⁇ 4 3) the invention of engagement by causing the presence of a base reaction Object (Id, IId) can be manufactured.
  • lithium hydride sodium hydride, potassium hydride, butyllithium, lithium isopropylamide, and the like can be used.
  • solvent methylene chloride, benzene, THF, ether, acetone, and the like can be used.
  • organic solvent which is not confined to the present reaction, such as DMSO and DMSO. This reaction can be carried out under heating from 0 ° C.
  • R 8 represents a lower alkyl group.
  • the compound of the present invention (Ie, lie) can be produced by reacting the compound.
  • an organic solvent which does not participate in the reaction such as methylene chloride, benzene, THF, ether, acetate, DMS ⁇ , ethanol, and methanol can be used. This reaction can be carried out under heating from 0 ° C.
  • the compound of the present invention (1, II) thus produced is isolated and purified as a salt, a hydrate, a solvate, or a polymorphic substance of the compound as free.
  • the salt of the compound of the present invention (1, II) can also be produced by subjecting the salt to a conventional salt-forming reaction.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of chromatography.
  • the optical isomer can be obtained by selecting an appropriate raw material or by a racemic resolution method of a racemic compound (for example, a method of optically resolving a diastereomer salt with a general optically active acid or base). Can lead to stereochemically pure isomers.
  • the compound of the present invention has a non-competitive antagonistic effect on the AMPA receptor response, and has a potent, inhibitory effect on kainic acid neuronal cytotoxicity, and an inhibitory effect on audiogenic seizures using DBA / 2 mice. . Therefore, the compound of the present invention is based on these actions and is based on Huntington's disease, Parkinson's disease, epilepsy, Alzheimer's disease, senile dementia, cerebral ischemia, oxygen deficiency, dysuria, hypoglycemia, drug dependence, It is a particularly useful drug for preventing or treating head trauma, amyotrophic lateral sclerosis ⁇ , and multiple sclerosis.
  • Kainate neuron toxicity ⁇ effects of the compounds of the present invention and DBA.
  • To use the kappa 2 mouse audiogenic convulsions inhibition was those identified in the following manner.
  • the effects of the compounds of the present invention on kainate neuronal toxicity were examined using a rat fetal hippocampal neuronal cell primary culture system.
  • the hippocampus was excised from the rat brain at embryonic day 18—20, and treated with papain and Dnase 1 to disperse the cells.
  • the cells were seeded at the same concentration, and were replaced with a serum-free medium 24 hours later. The medium was exchanged twice a week. Cells cultured for 6 days or more were subjected to the following experiment.
  • Neurotoxicity was expressed as the activity of lactate dehydrogenase released into the culture medium due to cell death.
  • Neuronal cells were allowed to act on a serum-free medium containing 300 ⁇ M kaidonic acid for 24 hours in a blood-free medium containing 30 ⁇ m of kainate for each compound, with the control obtained by allowing neurons to act on serum-free medium containing 300 ⁇ M of kainate. Then, the inhibitory effect of each compound on neuronal cell death caused by kainate was evaluated.
  • mice Twenty-one male mice aged 21-28 days were placed in a soundproof box and challenged with a 12 kHz, 120 dB sound stimulus for one minute or until the mice developed rigid cramping.
  • the compound of the present invention has a kainic acid neurotoxicity inhibitory action, and is useful as a neuroprotective agent, a therapeutic agent for neurodegenerative diseases, a therapeutic agent for psychiatric disorders I, a therapeutic agent for pain II, and a therapeutic agent for glaucoma.
  • a pharmaceutical composition comprising one or more of the compound of the present invention (1, 11), a pharmaceutically acceptable salt thereof, a hydrate thereof, a solvate thereof, or the like as an active ingredient, Tablets, powders, fine granules, granules, capsules, pills, solutions, injections, seats, ointments, patches, etc., using carriers and excipients and other additives usually used for manufacturing Orally (including sublingual administration) or parenterally.
  • Clinical administration of the compound of the present invention (I, II) to humans is suitable for each individual case in consideration of the symptoms, body S, age, gender, administration route, etc., of the applicable loyalist.
  • Is usually administered orally in one to several doses per day in the range of 10 mg to 100 mg, preferably 5 mg to 200 mg per adult per day. , Or per adult, in the range of 1 mg to 500 mg, preferably 5 mg to 100 mg per day, 1 (J. , Or 1 o'clock a day ⁇
  • the above-mentioned administration may be sufficient even in the minimum amount.
  • one or more active substances may include at least one inert diluent such as milk, mannitol, dextrose, hydroquinopropylcellulose, microcrystalline cellulose, starch, polyvinylpyrrole. Ridone is mixed with magnesium metasilicate aluminate.
  • the composition may contain additives other than inert diluents, such as lubricating agents such as magnesium stearate, fibers, disintegrating agents such as calcium glycolate, and stabilizing agents such as lactose.
  • the tablets or tablets may be coated with sugar coating such as sucrose, gelatin, hydroquinpropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose or a gastric or enteric film.
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups, elixirs and the like, and-commonly used inert diluents, such as Contains purified water and ethanol.
  • This composition may contain, in addition to the inert diluent, solubilizers, solubilizers, adjuvants such as wetting agents and suspending agents, sweeteners, flavoring agents, fragrances, and preservatives.
  • Injections for parenteral administration include sterile aqueous or non-aqueous solutions, suspensions ij, and milk.
  • Aqueous solutions and suspensions include, for example, distilled water for injections and physiological saline.
  • water-insoluble solutions and suspensions include, for example, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils such as olive oil, alcohols such as ethanol, and polysorbate 80 (trade name).
  • Such compositions further include additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizing agents (eg, lactose), solubilizing or solubilizing agents. But it is good.
  • Example 6 Using a method similar to that of Example 6, 5.0 g of cloniconicotinic acid, 25 m1 of thionyl chloride, 2.42 g of ammonium thiocyanoate, 5.11 g of 4-aminobenzotrifluoride were used to give: 2 — (: 4 — trifluoromethylanilino) 1-4H-pyrido [3,2-e] -l, 3_thiazin-14-one 8.16 g was obtained.
  • Source analysis value (as C 2 , H 7 N : ⁇ 0 S) C (%) H () N (%) S (%)
  • Source analysis value (as C 20 H 14 N : O SB r)
  • Example 11 In the same manner as in 1, 2-(4-methoxylinilino)-4H-pyrido [3, 2- e]-1, 3-thiazine-4-one 428 mg, hydrogen Using 14 mg of lithium chloride and 0.094 ml of methyl iodide, 2-[(4-methoxyphenyl) imino] 13-methyl-2,3-dihydro as a low-polar substance 1 4 H—pyrido [3,2—e] 1 1, 3—thiazine—4one 20 mg of O, as a highly polar substance 2— [N— (4-methoxyphenyl) 1N—methylamino ] 4 H-Pyrido [3,2-e] 11,3-thiazine-4-one 35 mg was obtained.
  • Example 11 In the same manner as in Example 1, 2- (4-methoxyxirino) -4H pyrido [3,
  • Example 11 In the same manner as in 1, 2-f4-Methoxyanilino-4H-pyrido [3,2-e] —1,3-thiazin-4-one 700 mg, lithium hydride 22 mg, iodide Isopropyl 0.25m] and use 3-isopropyl-2-[(4-methoxyphenyl) imino] —2,3-dihydro-4H-pyrido [3,2-e] as a low-polar substance.
  • Example 1 In the same manner as in Example 1, 2— (4-Methoxylinirino) —4H—pyrid [3,
  • Example 11 In the same manner as in 1, 2- (4-trifluoromethylarilino) -4H-pyrido [3,2-e] —l, 3-thiazine-4-one 646 mg, Using 18 mg of lithium hydride and 0.13 ml of methyl iodide, 3-methyl-2- [4-trifluoromethylphenyl) imino] —2,3-dihydro as a low-polar substance 565 mg of 1 4 H-pyrido [3,2-e] —1,3-thiazin—4-one as a highly polar substance, 2— [N—methyl—N— (4-trifluoromethylphenyl) ) 25 mg of [amino] -14H-pyrido [3,2-e] -1, 3-thiazin-4-one were obtained.
  • Example 11 In the same manner as in Example 1, 2-anilino 4 H-pyrido [3,2-e] — 1,3-thiazine-141-one 25 5 mg, lithium hydride 9 mg, iodochemical Using 0.08 lml of chill, 3-ethyl-12-phenyl-2-amino-2,3-dihidro 4 H-pyrido [3,2-e] —1,3-thiazine—4-one 2 0.4 mg was obtained. Melting point: 1 17-1 18 ° C
  • Example 11 In a similar manner to Example 1, 2-anilino-4H-pyri [3,2-e] -13-thiazin-4-one 255 mg, lithium hydride 9 mg, propyl iodide 0. Using 0 9 8 m !, 2-phenyl-2-mino 3-propyl-1,2,3-dihydro 4 H-pyrido [3,2-e] -1, 3-thiazine-4-one 2 1 2 mg was obtained. Melting point: 94-95 ° C
  • Moto ⁇ analysis (C ⁇ (; as H, 5 N 3 0 S)
  • Example 11 In the same manner as in 1, 2-anilino-4H-pyrido [32-e]-13-thiazin-4-one 383mg, lithium hydride 14mg, 2-ethylaminoethyl chloride hydrochloride 259 mg of 3-(2-ethylethylaminoethyl) 1-2-phenylimino-2,3-dihydro-4H-pyrido [3,2-e]-1,3-thiazine 254 mg of 4-one were obtained.
  • Example 1 4- [(4-oxo 4 H pyrido [3,2-e] — 1,3-thiazine-2-yl) amino] ethyl benzoate in a manner similar to 1 g, 36 mg of lithium hydride and 25 ml of methyl iodide were used to give 4-[(: 3-methyl-4-oxo-1,2,3-dihydro-4H-pyrido [3,2-— e] — 1,3-thiazine-12-ylidene) amino] Ethyl benzoate 6.56 mg was obtained.
  • Example 4 In the same manner as in Example 1, 4 — [(4-oxo—4H—pyrido [3,2-e] 1-1,3-thiazin-1-yl) amino] ethyl ethyl benzoate 1.31 g, lithium hydride (36 mg) and methyl iodide (0.39 m!) to give 4--[(4-oxo-3-monopropyl 2,3 dihydro-4 H-pyrido [3,2 — E] — 1,3-thiazin-2-ylidene) amino] Ethyl benzoate 934 mg was obtained.
  • Example 57 4-hydroxynicotinic acid chloride (230 mg), ammonium thiocyanate (100 mg) and 4- (propylamino) ethyl benzoate (27 Omg) were used to prepare a solution of 4- [ N— (4-oxo 4 H pyrido [3,2-e] — 1,3-thiazine-12-iruku —N-propylamino] ethyl benzoate 4 18 mg Obtained.

Description

明 細 書
カイ二ン酸神経細胞毒性阻 剂及びピリ ドチアジン誘導体 技術分野
本発明は、 ピリ ドチアジン誘導体またはその塩を有効成分とする A M P A受容 体応答に対する非競合的作用に基づく強いカイ二ン酸神終細胞毒性阻害剤に関す る。 更にカイニン酸神経細胞毒性阻害作用を有することによる神経細胞保護作用、 抗神経変性疾患作用、 抗精神疾患作用、 抗疼痛作用及び抗緑内障作用を有するピ リ ドチアジン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩に関する。 背景技術
L 一グル夕ミン酸、 L —ァスパラギン酸等の興嵆性ァミノ酸は、 中枢神経系の 伝達物質であることが知られている。 これらの興甯性アミノ酸により神経細胞が 過剰に興奮することで、 ハンチングトン舞踏病、 パーキンソン氏病、 てんかん、 アルツハイマー病、 老人性痴呆症、 脳虚血、 酸素欠乏、 糖尿病、 低血糖、 薬物依 存、 頭部外傷等に観察される神経変性が起こり、 さらには精神及び運動機能の不 全症等につながると Bわれている。 そこで、 これらの興奮性アミノ酸の異常な働 きを調節できる薬物は、 上記神経変性疾患及び精神疾患に有用であると考えられ ている。 さらに、 最近の研究では、 筋萎縮性側索硬化症、 多発性硬化症、 疼痛、 緑内障等にも有効であることが示されている。
興甯性ァミノ酸は、 シナプス後部又はシナプス前部に存在する特異的受容体を 介して作用を発現する。 この様な受容体は、 現在のところ電気生理学的及び神経 生化学的証拠に基づ t、て、 次の三つのグループに分類されている。
1 ) N MD A ( N—メチルー D—ァスパラギン酸） 受容体
2 ) n o n N M D A受容体
a ) A M P A ( 2 —アミノー 3— （ 3 —ヒ ドロキシー 5 —メチルー 4
一イソキサゾ一ル） プロピオン酸） ノカイ二ン酸受容体
b ) カイニン酸受容体
3 ) 代謝調節型グル夕ミン酸受容体 L _グル夕ミン酸及び L -ァスパラギン酸は上記の受容体を活性化し、 興奮を 伝達する。
NMD A、 AMP A及びカイニン酸の過剰. を神経細胞に作用させると細胞死 が起こる。 N M D A受容体の選択的拮抗薬である 2—アミノー 5—ホスホノバレ ル酸あるいは 2—アミノー 7 ホスホノヘプ夕ン酸は、 NMD Aによる神経細胞 障害、 てんかん、 脳虚血実験動物モデルの神経細胞障害 に有効であると報告さ れている 、 J . P h a rma c o l o g y a n d E p e r i me n t a l Th e r a p e u t i c s, 250, 1 0 0 ( 1 989； ： J . P h a r m a c o 1 o g y a n d E x p e r i me n t a l T h e r a p e u t i c s , 24 0, 737 ( 1 987 ) ： S c i e n c e, 226, 850 〔 1 984 ) ) 。
NMD A受容体はグリシンにより、 ァロステリック制御を受けていると報告さ れている （N a t u r e, 3 25, 529 ( 1 987) ) 。 グリシンは、 NMD A受容体上に存在するグリシン受容体を介して作用を発現するが、 この受容体の 拮抗薬である H A— 966がやはり脳虚血の ¾験動物モデルで冇効であると報告 されている （米国神経科学会 1 989 ) 。
また、 AMP A受' ¾体の選択的拮抗薬である NB QX (6 二トロ— 7 -スル ファモイルペンゾ [ f ] キノキサリン が )1¾虚血の実験動物モデルで有効である と報告されている （S c i e n c e, 24 7, 57 1 ( 1 990 ) ) 。
通常 AM PA受容体は、 非常に早い脱感作を受けることが報告されている （P r o . N a t l . A c a d. S c i . U SA, _8_5, 2834 ( 1 988 ) ) 。 この作用により、 神経細胞はグル夕ミン酸による過剰興 から保護されていると 考えられている （N e u r 0 n, ， 6 1 (： 1 990 ) 。 脱感作を阻害する薬 剤として、 シクロチアジドが見いだされ （J . N e u r o s c に ， _1_3, 3 9 04 ( 1 993 ) ) 、 この薬剤により、 AMP Aによる神経細胞死が増強される ことが報告されている （J. N e u r o c h em. ， _6_0. 1 1 7 1 ( 1 993 ) ) c さらに、 AMP A受容休応答に非競合的な拮抗作用を示すことが知られていた G Y K 1 5 24 66 (N e u r o s c i . L e t t . , 1 2 5, 5 ( 1 9 93 ) ) が、 シクロチアジドによる脱感作の阻 Φに拮抗すると報告され （ N e u r 0 η , 1 0, 5 1 ( 1 993) ) 、 さらにこの薬剤は、 脳虚血の実験動物モデルで有効 であると報告されている （S t r o k e, _^_3, 86 1 ( 1 992 ) ) 。
一方、 ピリ ドチアジン誘導体としてはいくつか報告されているが （C o l 1 e c t . C z e c h. C h e m. C ommu n. ， _4_8_ ( 1 1 ) ， 33 1 5 ( 1 9 8 3 ) ; Roじ z. C h em. , 4 9 (:4) ， 74 8 U 975.) ； A c t a. P o I o n. P h a r m. , _3_8 ( 2 , 1 4 5 ( 1 98 1 ) ; 1 1 F a rm a c o. E d. S c. , 4J_ (: 1 2:) , 964 ( 1 986 ) ) 、 抗セロ 卜二ン作 用、 ½けいれん作用、 抗うつ作用、 銥痛作用、 抗炎症作用が報告されているのみ で、 AMP A受容体応答に非競合的な拮抗作用を有すること及びカイニン酸神経 細胞毒性阻害作用につ 、ては知られてし、な 、。 発明の開示
本発明者らは、 ピリ ドチアジン誘導体について研究を行った結果、 G YK I 5 24 66より優れた AMP A受容体応答に非競合的な拮抗作用を有し、 その作用 に基づく特に強いカイニン酸神経細胞毒性阻害作用を有する化合物を見 L、だし本 発明を完成した。
即ち、 本発明は AMP A受容体応答に対する非競合的拮抗作用に ¾づく強い力 ィニン酸神経細胞毒性阻害作用を有する下記一般式 （ I ) で示されるピリ ドチア ジン誘導体又は製薬学的に許容されるその塩を冇効成分とする医薬、 さらに神経 細胞保護剂、 神経変性疾患治療剤、 精神疾患治療剤、 疼痛治療剤及び綠內隙治療 剂であるカイニン酸神経細胞毒性阻害作用を有する本発明化合物 （ I .) 又は製薬 学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬、 特にハンチングトン舞踏病、 ハ。 一キンソン氏病、 てんかん、 アルツハイマー病、 老人性痴呆症、 脳虚血、 酸 -欠 乏、 糖尿病、 低血糖、 薬物依存症、 頭部外傷、 筋萎縮性側索硬化症及び多発性硬 化症の治療剤であるカイニン酸神経細胞毒性阻害作用を —する本発明化合物
( I ) 又は製薬学的に許容されるその塩を有効成分とする医薬を提供することを 目的とするものである。
また、 本発明はこれら疾忠のいずれかの治療剤を製造するための本発明化合物
( I； 又は製薬学的に許容されるその塩の使用、 あるいはこれら疾患のいずれか の患者に本発明化合物 （ I ) 又は製薬学的に許容されるその塩の有効量を投与す るこれら疾忠の 、ずれかの治療方法を含む。
〇
Figure imgf000006_0001
(式中の記号は以下の意味を示す
A環： ピリジン ¾
N N N
S-^ ' S Xは S人 N
尺'及び1¾3 ： どちらか ·方は存在せず、 他方は水素原子、 置換基を有していても 良い低級アルキル 、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基又は低級アル力ノィ ル基
—ヽ
R 2 :式 で示される基、 又は低級アルキル基を置換基とし
Figure imgf000006_0002
て有していても良く、 窒素原子を有して 、ても良いモノ若しくはォリゴシクロア ルカン
B ：結合乂は低級アルキレン基
D ¾：窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1種又は 2種以上のへテロ原子を 1乃至 2個それぞれ有していても良い、 5乃至 6 貝方杳
尺6及び尺7 ： 同一又は異なって水素原子、 s換基を有していても い低級 アルキル基、 低級アルカノィル基、 シクロアルキル基、 ァリール s、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ ffi、 カルボキシル^、 低 級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原了-、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ 基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシルァミノ基、 低級 アルコキシァミノ基、 又は隣接する R "と R 7は- -体となって窒素原子、 酸 素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1稗又は 2種以上のへテロ原 子を 1乃至 2個それぞれ有していても良く、 低級アルキル基を置換基とし て有していても良い 5乃至 7 ¾を形成しても良い 但し、 R 2と R 3は一体となつて他のへテロ原子として窒素原子を有していても 良く、 置換基を有していても良いベンゼン環と縮合していても良く、 置換基を冇 していても良い 5乃至 7員含窒素へテロ環を形成しても良い
尺 及び!^:' ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキル ¾、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボ二ル¾乂はァリ一ル基）
また、 本発明の他の目的は下記一般式 （ 1 1〕 で示されるピリ ドチアジン誘導 体乂は製薬学的に許容されるその塩の提供、 あるいは本発明化合物 ( I I 又は その製薬学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体とからなる医薬組成物 の提供にある。
〇
Figure imgf000007_0001
(式中の記号は以下の意味を示す
A環： ピリジン環
N N N
S入、 N .' S-^ 又 S'^N
'及び 3 ： どちらか一方は存在せず、 他方は置換基を打していても良い低級ァ ルキル基、 低級アルケニル¾、 低級アルキニル¾又は低級アルカノィル基
—ヽ
R 2 :式 ) で示される基、 又は低級アルキル基を^換基とし
Figure imgf000007_0002
て有していても良く、 窒素原子を有していても良いモノ若しくはォリゴシクロア ルカン
B ：結合又は低級アルキレン基
D環：窒素原子、 酸素原了-及び硫黄 ！子からなる群より選ばれる 1種又は 2種以上のへテロ原子を 1乃至 2個それぞれ有していても良い、 5乃至 6 員芳香環
^及び尺7 ：同一又は異なって水素原子、 置換 ¾を有していても良い低級 アルキル基、 低級アルカノィル基、 シクロアルキル基、 ァリール基、 水酸 ；、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 二卜口基、 シァノ基、 ァミノ ¾、 モノ若しくはジ低級アルキルァミノ ¾、 ヒ ドロキシルァミノ基、 低級 アルコキシァミノ基、 又は隣接する R と R7は一休となって ¾素原子、 酸 素原 f及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1種又は 2種以上のへテロ原 子を 1乃—辛.2個それぞれ有して 、ても^く、 低級アルキル基を置換¾とし て有していても良い 5乃至 7 u環を形成しても良い
但し R2と R3は一休となって
( 1 ) 置換基を有し、 他のへテロ原子として窒素^子を苻していても良い 5乃至 7 M含窒素へテロ環を形成しても良い
( 2 ) 置換基を有していても良いベンゼン と縮合し、 他のへテロ 子と して 原子を有していても良く、 換基を有していてもよい、 5乃至 7 員含窒素へテロ を形成しても ^い
！^及び尺5 ： 同一乂は異なって水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基乂はァリール基
伹し、 R 1及び R 3のどちらか一方がメチル基で Βが結 の場合は、 Rf;又は R7 のどちらか一方は水素原子以外の基を表す）
-、、
好ましい化合物としては、 R2が式 で示される基であり、
.
Figure imgf000008_0001
R 1及び R 3のどちらか一方が存在せず、 他方が置換¾を有していても ώし、低級ァ ルキル基である本発明化合物 （ I I ) であり、 さらに好ましくは
ο 〇 で小される基である本
Figure imgf000008_0002
/_ R6 -、、
発明化合物（ I I )であり、 さらに好ましくは R 2が式 ~{ 5 '' で され る基である本発明化合物 （ I I ) であり、 特に好ましくは 2— [N—メチルー N ― (4—クロ口フエニル） ァミノ] — 4H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チ ァジン— 4 一オン又は製薬学的に許容されるその塩； 2— [ N —メチルー N— ( 3 —メチルフエニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン 一 4 一オン又は製薬学的に許容されるその塩； 2— [ N—メチルー N— 4ーフ" ロモフエニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 一オン又は製薬学的に許容されるその塩； 2 - 「N—ェチルー N— ( 3 , 4ーメ チレンジォキシフヱニル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3 —チ アジンー 4 一オン又は製薬学的に許容されるその塩； 2 一 [ N—メチル— N— 〔4 — トリフルォロメ トキシフエ二ル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 ,
3 —チアジン— 4 —オン又は製薬学的に許容されるその塩； 2 - [ N - f 4ーク ロロフエニル） 一 N— （4 一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チ ァジン— 2—ィル） ァミノ] ァセトニトリル又は製薬学的に許容されるその塩； 2— [ N— ( 4—クロロフヱニル） ィミノ ] 一 3— ( 2 , 3—ジヒ ドロキシプロ ピル） — 2 , 3 —ジヒドロ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3 —チアジン一
4—オン又は製薬学的に許容されるその塩である。
以下、 上記一般式 （ I , I I ) について詳述する。
本明細害の一般^の定^において、 特に断らない限り 「低級」 なる用語は炭素 数が 1乃至 6個の直鎖または分岐状の炭素鎖を意味する。
「低級アルキル基」 としては、 見体的に例えば、 メチル ffi、 ェチル基、 プロピ ル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t 一ブチル基、 ペンチル （ァミル） 基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t —ペンチル基、 へキシル ¾、 イソへキシル基等が挙げられ、 好ましくはメチル 基、 ェチル基、 プロピル 、 イソプロピル基であり、 特に好ましくはメチル基、 ェチル基である。
「低級アルケニル基」 としては、 体的に例えば、 ビニル ¾、 1 一プロぺニル 基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 1ーブテニル ¾、 2—ブテニル基、 3—ブテ ニル基、 2—ブテン— 2—ィル基、 2—メチルー 1 一プロぺニル基、 3—ブテン — 2—ィル、 2—メチルー 2—プロぺニル基、 1—ペンテニル基、 2—ペンテ二 ル基、 3—ペンテニル基、 4 一ペンテニル基、 1—へキセニル基、 2—へキセニ ル基、 3—へキセニル基、 4—へキセニル基、 5—へキセニル S等が挙げられ、 好ましくはァリル基、 2 一ブテニル基であり、 特に好ましくはァリル基である。
「低級アルキニル基」 としては、 具体的に例えば、 ェチニル基、 1 一プロピニ ル基、 2 -プロピニル基、 1 —メチルェチニル基、 1 ーブチニル基、 2—ブチニ ル基、 3—ブチニル基、 2—ブチン一 2—ィル基、 2 -メチルー 1 —プロピニル 基、 3—ブチン一 2 —ィル、 2 -メチル— 2 —プロピニル基、 1 一ペンチニル基、 2 —ペンチニル基、 3 —ペンチニル基、 4 一ペンチニル基、 1 一へキシニル基、 2 -へキシニル基、 3—へキシニル基、 4—へキシニル基、 5 —へキシニル基等 が挙げられ、 好ましくはェチニル基、 2—プロピニル基、 2 プチニル基であり、 特に好ましくは 2—プロピニル基である。
「低級アルカノィル基」 としては、 具体的に例えば、 ホルミル基、 ァセチル¾、 プロピオニル基、 ブチリル基、 イソブチリル基、 バレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基又はへキサノィル基等が挙げられ、 好ましくはァセチル基である。
「窒素原子を有していても良いモノ若しくはオリゴシクロアル力ン」 とは ¾原 子 4乃至 1 6個の■¾!環系、 2環系若しくは 3環系架橋炭化水素環基及びその任意 の炭素原子が窒素原子に^き換わったァザシクロ環を意味し、 具体的に例えば、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 ビシクロ [ 2 , 1 , 1 ] へキサン、 ビシクロ [ 3 , 1 , 1 ] ヘプタン、 ビシクロ [ 2 , 2， 2 ] オクタン、 ビシクロ [ 3 , 2 , 1 ] オクタン、 ビシクロ [ 3 , 2 , 2 ] ノナン、 ビシクロ [ 3 , 3， 1 ] ノナン、 ビシクロ [ 4 , 3 , 1 ] デカン、 ノルボルナン、 ァダマンタン、 卜リシクロ [ 3， 3 , 1 , l :i 7 ] デカン、 ァゼチジン、 ピロリ ジ ン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサヒ ドロアゼピン、 ォクタヒ ドロアゾシン、 ノナヒ ドロアゾニン、 キヌク リジン、 ジァザビシクロウンデセン等が挙げられ、 好ましくはシクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 ノルボルナン、 ピロリ ジン、 ピぺリ ジン、 ピぺラジン、 へキサヒ ドロアゼピン、 キヌクリジンで あり、 特に好ましくはシクロへキサン、 ノルボルナン、 ピぺリジンである。
「低級アルキレン基」 としては、 具体的に例えば、 メチレン基、 エチレン基、 ェチリデン基、 プロピリデン基、 メチルエチレン *、 プロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基、 へキシレン基等が挙げられ、 好ましくはメチレン基、 エチレン基 であり、 特に好ましくはメチレン ¾である。 「窒素原子、 酸素原了-及び硫黄原了 ·からなる群より選ばれる 1種又は 2棰以上 のへテロ原了-を 1乃至 2個それぞれ有していても良い、 5乃至 6員芳香 」 とし ては、 休的に例えばピロ一ル、 イミダゾ一ル、 フラン、 ォキサブール、 イソキ サゾール、 チオフヱン、 チアゾ一ル、 イソチアゾール、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン、 ピラジン等が挙げられ、 好ましくはピロール、 フラン、 チォフェン、 ピリジンであり、 特に好ましくはチオフヱン、 ピリジンである。
「シク口アルキル基」 とは環原 J- 3乃至 8個の 化水 環基を意味し、 具体的 に例えば、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキ シル基、 シクロへプチル¾、 シクロォクチル基等が挙げられ、 好ましくはシクロ ペンチル基、 シクロへキシル ½、 シクロへプチル¾であり、 特に好ましくはシク 口へキシル基である。
「ァリール基」 としては、 具体的には、 炭素環ァリール基を意味し、 例えばフ ェニル基、 ト.リル基、 キシリル ¾、 ビフヱニル ^、 ナフチル基、 アントリル基、 フエナントリル基等が挙げられ、 好ましくはフエニル基、 ナフチル基であり、 特 に好ましくはフエニル Sである。
「低級アルコキシ基」 としては、 ^体的に例えば、 メ トキシ基、 ェ卜キシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ¾、 イソブトキシ基、 s e c —ブト キシ基、 t e r t 一ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネ ォペンチルォキシ基、 t e r t.—ペンチルォキシ基、 1 一メチルブトキシ基、 2 —メチルブ卜キシ基、 1 , 2 —ジメチルプロボキシ 、 へキシルォキシ基、 イソ へキシルォキシ^、 1ーメチルペンチルォキシ基、 2 —メチルペンチルォキシ基、 3 —メチルペンチルォキシ基、 1 , 1—ジメチルブ卜キシ基、 1， 2 —ジメチル ブトキシ基、 2 , 2 —ジメチルブトキシ基、 1， 3 —ジメチルブトキシ基、 2 , 3—ジメチルブトキシ基、 3 , 3—ジメチルブトキシ基、 1—ェチルブトキシ基、 2—ェチルブトキシ基、 1， 1， 2— トリメチルプロポキシ基、 1， 2 , 2— 卜 リメチルプロポキシ基、 1ーェチルー 1 一メチルプロボキシ基、 ユーェチルー 2 一メチルプロボキシ基等が挙げられ、 好まじくはメ トキシ基、 エトキシ基、 プロ ポキシ基、 イソプロポキシ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c —ブトキシ 基、 t e r t —ブトキン基であり、 特に好ましくはメ トキシ基である。 「低級アルコキシカルボニル基」 としては、 具体的に例えば、 メ トキシカルボ ニル基、 エトキンカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカル ボニル基、 ブトキシカルボニル基、 イソブトキシカルボ二ル¾、 s e c —ブ卜キ シカルボ二ル¾、 t e r t—ブトキンカルボニル基、 ペンチルォキシカルボニル 基、 イソペンチルォキシカルボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r t 一ペンチルォキシカルボニル基、 1 一メチルブトキシカルボ二ル基、 2—メ チルブトキシカルボニル基、 1， 2—ジメチルプロポキシカルボニル¾、 へキシ ルォキシカルボニル基、 イソへキシルォキシカルボニル基、 1—メチルペンチル ォキシカルボニル基、 2—メチルペンチルォキシカルボ二ル基、 3—メチルペン チルォキシカルボニル基、 1 , 1 一ジメチルブ卜キンカルボ二ル基、 1 , 2—ジ メチルブトキンカルボニル基、 2 , 2 —ジメチルブ卜キシカルボニル基、 1 , 3 —ジメチルブ卜キシカルボ二ル¾、 2 , 3 —ジメチルブトキシカルボニル基、 3， 3 ジメチルブトキシカルボニル基、 1 一ェチルブトキシカルボニル基、 2—ェ チルブトキシカルボニル基、 1， 1 , 2 — 卜リメチルプロポキシカルボニル基、 1 , 2 , 2— 卜リメチルプロポキシカルボ二ル基、 1—ェチルー 1—メチルプロ ポキシカルボニル基、 1ーェチルー 2 -メチルプロポキシカルボニル基等が挙げ られ、 好ましくはメ トキシカルボニル基、 ェ卜キシカルボニル基、 プロポキシ力 ルポ二ル基、 イソプロポキシカルボニル基であり、 特に好ましくはエトキンカル ボニル基である。
「ハロゲノ低級アルコキシ基」 とは、 ハロゲン原了-が任 の位置に置換した上 記低級アルコキシ基を意味し、 t-体的に例えば、 フルォロメ トキシ基、 クロロメ 卜キシ基、 ブロモメ トキシ基、 ジフルォロメ トキシ基、 ジクロロメ 卜キシ基、 ジ ブロモメ トキシ基、 トリフルォロメ トキシ基、 トリクロロメ 卜キシ基、 卜リブ口 モメ 卜キシ基、 1—フルォロェトキシ基、 2 —フルォロエトキシ基、 ] 一クロ口 エトキシ基、 2 —クロ口エトキシ基、 1—ブロモエトキン基、 2 -ブロモェトキ シ基、 1 , 1ージフルォロェ卜キシ基、 1， 2 —ジフルォロエトキシ基、 2， 2 ージフルォロェ卜キシ基、 1， 1—ジクロロエトキシ基、 1 , 2 —ジクロロエト キシ基、 2， 2 —ジクロ口エトキシ基、 1 , 1 一ジブロモエトキシ基、 1， 2 - ジブロモエトキン ¾、 2 , 2 —ジブロモエトキン基、 1 , 1 , 2 — トリフルォロ エトキシ基、 1 , 2 , 2— トリフルォロエトキシ基、 2 , 2 , 2— トリフノレオ口 エトキン、 1， 1 , 2 — トリクロ口エトキン基、 1 , 2 , 2— トリ クロ口ェ卜キ シ基、 2 , 2 , 2 — トリ クロ口エトキシ基、 1 , 1 , 2 卜リブロモエトキシ基、 1 , 2 , 2— 卜リブロモエトキシ基、 2 , 2 , 2— 卜 リブロモエトキシ基等が挙 げられ、 好ましくは卜リフルォロメ トキシ基、 トリクロロメ トキシ基、 卜リブ口 モメ トキシ基であり、 特に好ましくは卜リフルォロメ 卜キシ基である。
「ハロゲン原子」 としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子又はヨウ素原子 が挙げられ、 好ましくは塩素原子又は臭素原子であり、 特に好ましくは塩素原子 である。
「モノ若しくはジ低級アルキルアミ ノ基」 とは、 上記低級アルキル基が 1乃至 2個置換したアミ ノ基を意味し、 具体的に例えば、 メチルァミ ノ基、 ェチルアミ ノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ¾、 ジメチルァミ ノ基、 ジェチル アミ ノ基、 ジプロピルァミ ノ基、 ジィソプロピルァミ ノ基等が挙げられ、 好まし くはジメチルァミノ基、 ジェチルァミ ノ基である。
「低級アルコキシァミノ基」 としては、 具体的に例えば、 メ 卜キシァミ ノ基、 エトキシァミ ノ基、 プロボキシァミ ノ基、 イソプロボキシァミノ基、 ブトキシァ ミ ノ基、 イソブトキシァミ ノ基、 s e じ —ブトキシァミ ノ基、 t e r t —ブトキ シァミノ基、 ペンチルォキシァミ ノ基、 イソペンチルォキシァミノ基、 ネオペン チルォキシァミノ基、 t e r t ペンチルォキシァミ ノ ¾、 1 一メチルブトキシ アミノ基、 2—メチルブトキシアミノ 1 , 2—ジメチルプロポキシアミ ノ基、 へキシルォキシァミノ基、 イソへキシルォキシァミノ基、 1 ーメチルペンチルォ キシァミ ノ基、 2—メチルペンチルォキシァミ ノ基、 3 —メチルペンチルォキシ アミ ノ基、 1 , 1 —ジメチルブトキシァミ ノ基、 1 , 2 —ジメチルブ卜キシアミ ノ基、 2 , 2 —ジメチルブ卜キシァミノ基、 1， 3—ジメチルブトキシアミノ甚、 2 , 3 —ジメチルブトキシァミノ基、 3 , 3 —ジメチルブトキシアミ ノ¾、 1 ェチルブトキシァミノ基、 2 —ェチルブトキシァミ ノ ¾、 1 , 1， 2— トリメチ ルプロボキシァミノ基、 1， 2， 2— 卜リメチルプロボキシァミノ基、 1—ェチ ルー 1 —メチルプロボキシァミノ基、 1 —ェチル— 2—メチルプロボキシァミ ノ 基等が挙げられ、 好ましくはメ 卜キシァミノ基、 エトキシァミノ基である。 「 R 6と R 7は一休となつて窒素 ¾子、 酸素原子及び硫 原子からなる群より選 ばれる 1桠又は 2種以上のへテロ原子を 1 /'j至 2個それぞれ有していても良く、 低級アルキル基を置換基としておしていても £U、 5乃 7 w環を形成しても良 い」 としては、 具体的に例えば、 シクロペンテン、 シクロペン夕ジェン、 ベンゼ ン、 シクロへキセン、 シクロへキサジェン、 シクロヘプテン、 シクロヘプ夕ジ工 ン、 シク口ヘプ夕 トリェン、 ピロール、 ピロリ ン、 イ ミダゾール、 ィ ミダゾリ ン、 卜リァゾール、 卜リァゾリ ン、 ピリジン、 ジヒ ド口ピリジン、 亍卜ラヒ ド口ピリ ジン、 ピリダジン、 ピリ ミ ジン、 ビラジン、 トリアジン、 ァザシクロヘプテン、 ァザシクロへブタジエン、 フラン、 ジヒ ドロフラン、 ピラン、 ジヒ ドロピラン、 ジォキツール、 ジォキシン、 ジヒ ドロジォキシン、 チォフェン、 ジヒ ドロチオフ ェン、 ォキサゾール、 ォキサゾリ ン、 イソキサゾ一ル、 ォキサジァゾール、 チア ゾ一ル、 イソチアゾール、 チアジアゾ一ル等が举げられ、 好ましくはベンゼン、 シクロペンテン、 シクロヘプテン、 フラン、 ジヒ ドロフラン、 ジォキソール、 ジ ヒ ドロジォキシン、 チオフヱン、 ジヒ ドロチォフェン、 チアゾール、 ピリ ジン、 ジヒ ドロピリ ジンであり、 特に好ましくはベンゼン、 シクロヘプテン、 ジォキソ ール、 ジヒ ドロジォキシン、 チアゾ一ル、 ピリ ジンである。
「R 2と R 3とは一体となって他のへテロ原子として窒素原了-を^していても良 く、 置換基を有していても良いベンゼン環と縮合していても良く、 置換基を有し ていても良い 5乃至 7 ¾含窒素へテロ環を形成しても良い」 としては、 ： U体的に 例えば、 ピロ一ル、 ピロリ ン、 ピロリ ジン、 ィ ミダゾ一ル、 ィ ミダゾリ ン、 ィ ミ ダゾリジン、 ピリジン、 ジヒ ド口ピリ ジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリ ジン、 ピリダジン、 ジヒ ドロピリダジン、 ピリ ミ ジン、 ジヒ ドロピリ ミジン、 テトラヒ ドロピリ ミ ジン、 ピラジン、 ジヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 ァゼピン、 へキサヒ ドロアゼピン、 ィンドール、 イン ドリ ン、 イソィン ドール、 イソイン ドリ ン、 ベンズイ ミダゾール、 キノ リ ン、 ジヒ ドロキノ リ ン、 テ卜ラヒ ドロキノ リ ン、 イソキノ リ ン、 ジヒ ド口イソキノ リ ン、 テ 卜ラヒ ドロイソキノ リ ン、 テ卜ラヒ ドロキノキサリ ン、 ベンズァゼピン、 ジヒ ドロベンズァゼピン、 テ 卜ラヒ ドロベンズァゼピン、 ベンゾジァゼピン等が挙げられ、 好ましくはジヒ ド 口ピリ ジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 ピペラジン、 イン ドリ ン、 ィ ンドリン、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テ卜ラヒ ドロイソキノ リン、 ベンズァゼピン、 ジヒ ドロベンズァゼピンであり、 特に好ましくはジヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 インドリン、 イソ ィンドリ ン、 テトラヒ ドロキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 テトラヒ ドロ ベンズァゼピンである。 含窒素へテロ環の置換基としては 1乃至 2個の低級アル キル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボ二 ル¾、 ォキソ基又は低級アルキル基、 水酸基若しくは低級アルコキシ Sを 換基 として有していても良いフヱニル基等が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェチル 基、 水酸基、 メ 卜キシ基、 エトキシ基、 カルボキシル ¾、 メ トキシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 ォキソ¾、 低級アルコキシ基を置換基として していて も良いフユニル Sであり、 特に好ましく 11 3はメチル基、 水酸基、 ェ卜キシカルボ二 ル基、 ォキソ基、 メ トキシ基を有していても良いフヱニル基である。 ベンゼン の ©換基としては 1乃至 2個の低級アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級ァ ルコキシ基等が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 塩素原子、 臭素原子 であり、 特に好ましくは臭素原子である。
「 換¾を有し、 他のへテロ原子として 原子を有していても良い 5乃至 7 Fi T 素へテロ環を形成しても良い」 としては、 A休的に例えば、 ピロール、 ピ 口リン、 ピロリジン、 ィ ミダゾリン、 ィミダゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テト ラヒ ドロピリジン、 ピペリジン、 ジヒドロピリダジン、 ジヒ ドロピリ ミジン、 テ トラヒ ドロピリ ミジン、 ジヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン、 ァゼ ピン、 へキサヒドロアゼピン等が挙げられ、 好ましくはピロリジン、 テトラヒ ド 口ピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 へキサヒ ドロアゼピンであり、 特に好ま しくはピペリジン、 ピぺラジン、 テトラヒ ドロピリジン、 へキサヒ ドロアゼピン である。 置換基としては 1乃至 2個の低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ 基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 ォキソ基又は低級アルキル 基、 水酸基若しくは低級アルコキシ基を置換基として有していても良いフ ニル 基等が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェチル基、 水酸基、 メ 卜キシ基、 ェ卜キ シ基、 カルボキシル ¾、 メ 卜キシカルボニル基、 エトキンカルボニル基、 ォキソ 基、 低級アルコキシ基を置換基として有していても良いフユニル基であり、 特に 好ましくはメチル基、 水酸基、 エトキシカルボニル基、 ォキソ基、 メ 卜キシ基を 有していても良いフヱニル基である。
「置換基を有していても良いベンゼン環と縮合し、 他のへテロ原子として窒素 原子を有していても良く、 置換基として有していてもよい、 5乃至 7員含窒素へ テロ環を形成しても良い」 としては、 具体的に例えば、 ィンドール、 ィンドリン、 ィソィンドール、 ィソィンドリン、 ベンズィミダゾール、 キノリン、 ジヒ ドロキ ノ リ ン、 テトラヒ ドロキノ リ ン、 イソキノ リ ン、 ジヒ ドロイソキノ リ ン、 テ 卜ラ ヒ ドロイソキノリン、 テ卜ラヒドロキノキサリン、 ベンズァゼピン、 テトラヒ ド 口ベンズァゼピン、 ベンゾジァゼピン等が挙げられ、 好ましくはインドール、 ィ ン ドリ ン、 ィソィンドリ ン、 キノ リ ン、 テ卜ラヒ ドロキノ リ ン、 ィソキノ リ ン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 テトラヒ ド 1 4ロベンズァゼピンであり、 特に好ましく はインドリ ン、 イソイン ドリ ン、 テトラヒ ドロキノ リ ン、 テ卜ラヒ ドロイソキノ リン、 テ卜ラヒ ドロベンズァゼピンである。 含窒素へテロ環の置換基としては 1 乃至 2個の低級アルキル基等が挙げられ、 好ましくはメチル基、 ェチル基であり、 特に好ましくはメチル基である。 ベンゼン環の置換基としては 1乃至 2個の低級 アルキル基、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基等が举げられ、 好ましく はメチル基、 ェチル基、 塩素原子、 ¾素原子であり、 特に好ましくは臭素原子で ある。
「 換¾を有していても い低級アルキル S」 の 「置換基」 としては、 具体的 に例えば、 1乃至 2個のシァノ基、 ォキソ基、 カルボキシル基、 低級アルコシカ ルボニル茈、 力ルバモイル基、 モノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基、 水 酸基、 低級アルコキシ基、 低級アルカノィルォキシ基、 アミノ基、 モノ若しくは ジ低級アルキルアミノ基又は低級アルキル基、 水酸基、 低級アルコキシ基、 ハロ ゲン原子、 ォキソ基を 1乃至 2個置換¾として有していても βぃァリール基若し くは窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を 1乃 至 4個有していても良く、 ベンゼン環と縮合していても良い 5乃至 6 芳香環等 が挙げられ、 好ましくはシァノ ¾、 ォキソ基、 カルボキシル ¾、 ェ卜キシカルボ ニル基、 力ルバモイル基、 水酸基、 メ トキシ基、 ァセチルォキシ基、 アミノ基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 テ卜ラゾリル基、 ハロゲノチェニル基、 ジォキソラニル基、 フタロイル¾、 低級アルコキシフヱニル基、 ピリジル基であ り、 特に好ましくは、 シァノ基、 水酸基、 ォキソ基、 ピリジル基である。
「低級アルカノィルォキシ ¾」 としては、 ょ体的に例えば、 ァセチルォキシ基、 プロピオ二ルォキシ基、 プチリルォキシ基、 イソブチリルォキシ基、 バレリルォ キシ基、 イソバレリルォキシ ¾、 ビバロイルォキシ基乂はへキサノィルォキシ ¾ 等が挙げられ、 好ましくはァセチルォキシ 、 プロピオニルォキシ基であり、 特 に好ましくはァセチルォキシ基である。
「モノ若しくはジ低級アルキル力ルバモイル基」 とは、 上^低級アルキル基が 1乃至 2個置換した力ルバモイル基を意味し、 具体的に例えば、 メチルカルバモ ィル基、 ェチルカルバモイル基、 プロピルカルパ'モイル基、 イソプロピル力ルバ モイル基、 ジメチルカルバモイル基、 ジェチルカルバモイル¾、 ジプロピルカル バモイル基、 ジィソプロピル力ルバモイル基等が挙げられ、 好ましくはジメチル 力ルバモイル基、 ジェチルカルバモイル基である。
「窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれるヘテロ原子を 1乃 至 4個有していても良く、 ベンゼン環と縮合していても良い 5乃至 6員へテロ 環」 としては、 具体的に例えば、 ピロ一ル、 ピロリジン、 イミダゾ一ル、 トリァ ゾ一ル、 テトラゾ一ル、 ピリジン、 ピリダジン、 ピリ ミジン、 ピラジン、 トリア ジン、 フラン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 チオフヱン、 ィンドール、 ィンドリン、 イソインドリン、 ベンズィ ミダゾ一ル、 ベンズ卜リア ゾール、 キノ リン、 ベンゾフラン、 ベンゾチォフェン が挙げられ、 好ましくは ピロール、 イ ミダゾール、 トリァゾ一ル、 テ卜ラゾール、 ジォキソラン、 ジォキ サン、 チオフヱン、 ピリジン、 インドリン、 イソインドリ ンであり、 特に好まし くはテトラゾール、 ジォキソラン、 チオフヱン、 ピリジンである。
本発明化合物 （ 1， I I ) はピリ ドチアジン骨格に Sづき互変異性体が存在す る。 従って、 R 1が水 -原子の本発明化合物 （ 1， I I ) と、 R 3が水 -原子の本 発明化合物 （ I ， I I ) は 一化合物である。
Figure imgf000018_0001
( I, l l) 本発明化合物 （ I , I I ) は、 基の種類によっては不斉炭素原子、 二重結合を 有することがある。 従って本発明化合物 （ 1、 I I ) には、 光学異性体、 幾何異 性体 （シス体、 トランス体） など各稗の異性体の混合物や単離されたものが含ま れる。
本発明化合物 （ I , I I ) は酸と塩を形成する。 酸との塩としては塩酸、 臭化 水素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸等の無機酸や、 ギ酸、 酢酸、 プロピ オン酸、 シユウ酸、 マロン酸、 コハク酸、 フマール酸、 マレイン酸、 乳酸、 リン ゴ酸、 クェン酸、 酒石酸、 炭酸、 ピク リ ン酸、 メタンスルホン酸、 ェ夕ンスルホ ン酸等の有機酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸等の酸性アミノ酸との酸付加塩 を挙げることができる。
さらに、 本発明化合物 （ I、 〗 I〕 又はその塩は、 水和物、 エタノール和物等 の各種溶媒和物として、 あるいはそれらの結晶多形の物質として単離される場合 もあり、 本発明化合物にはそれら^極の水和物、 溶媒和物や結晶多形の物質も包 含される。
(製造法）
本発明化合物は、 その基本骨格乂は置換基の種類に基づく特徴を利用し、 種々 の合成法を適用して製造することができる。 以下にその代表的な製法を示す。 (第一製法）
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
(式中、 R R3、 R R 5は前 ¾の意味を有する。 Xは卜シルォキシ基、 メシ ルォキシ基、 トリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基、 ハロゲン原子等の脱離 である。
原料 （ I I I ) のカルボキシル基を活性化させ活性中間体 （ I V) を合成し、 その後にチォシアン酸塩を反応させることでァシルイソチオシアナ一卜 （V) を 製造することができる。 これに 1級あるいは 2級ァミンを反応させることで本発 明化合物 （ l a, 1 I a) を製造することができる。
活性中間体 （： I V) は、 原料 （ I I I ) と塩化チォニル、 ォキシ塩化リン、 五 塩化リン、 塩化卜シル、 塩化メシル、 塩化卜リフルォロメタンスルホニル を反 応させることで製造できる。 このさいの溶媒としては、 塩化メチレン、 ベンゼン、 テトラヒドロフラン （THF) 、 エーテル、 ァセ卜ン、 ジメチルスルホキシド （D MSO) 等の本反応に関与しない有機溶媒を用いるかあるいは、 本反応は無溶媒 で行うことができる。 またこのさい、 ジメチルホルムアミ ド （DMF) あるいは 三級アミ ン等を反応を促:！させるために用いることができ、 また本反応は 0°Cか ら加熱下行うことができる。
ァシルイソチオシアナート 〔V) を製造するさいに使用するチオシアン酸塩と しては、 チォシアン酸アンモニゥム、 チォシアン酸ナトリウム、 チォシアン酸力 リウ厶等を用いることができる。 このとき溶媒としては、 塩化メチレン、 ベンゼ ン、 THF、 エーテル、 アセトン、 DM S 0等の本反応に関与しない有機溶媒を 用いることができ、 また本反応は 0 °Cから加熱下行うことができる。 本発明化合物 （ I a， I I a) を製造するさいの溶媒としては、 塩化メチレン、 ベンゼン、 THF、 エーテル、 アセトン、 DM S〇等の本反応に [ り-しないィ f機 ' 媒を用いることができ、 また本反応は 0°Cから加熱下行うことができる。
(第二製法〕
Figure imgf000020_0001
(Id.lld) R3
(式中、 R R R R Rr'、 Xは前記の意味を^する。 )
第一製法で製造された本発明化合物の内 R3が水素である化合物 （ I b， I I b) にアルキル化剤 （1^ 乂は1¾3 ） を塩基存在下反応させることで本発明化 合物 （ I d， I I d ) を製造することができる。
この際の塩基としては、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム、 ブチルリチウム、 リチウムイソプロピルアミ ド等を川いることができ、 溶媒とし ては、 塩化メチレン、 ベンゼン、 THF、 エーテル、 アセ トン、 DMSO等の本 反応に閉与しない有機溶媒を用いることができる。 また本反応は 0 °Cから加熱下 行うことができる。
(第三製法）
Figure imgf000020_0002
(式中、 R R2、 R\ R R Xは前記の意味を冇する。 R8は低級アルキ ル基を表す。 ）
活性中間体 （ I V) 又はニコチン酸エステル誘導体 （V I ) とチォゥレア誘導 体を反応させることで本発明化合物 （ I e, l i e ) を製造することができる。 このさいの溶媒としては、 塩化メチレン、 ベンゼン、 THF、 エーテル、 ァセト ン、 DMS〇、 エタノール、 メタノール等の本反応に関与しない有機溶媒を用い ることができる。 また本反応は 0°Cから加熱下行うことができる。
このようににして製造された本発明化合物 （ 1、 I I ) は、 遊離のまま、 その 塩、 その水和物、 その溶媒和物、 あるいは結品多形の物質として単離精製される。 また、 本発明化合物 （ 1、 I I ) の塩は、 常法の造塩反応に付すことにより製造 することもできる。
単離精製は、 抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種クロマトグラフ ィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。
各種の異性体は、 適当な原料化合物を選択することにより、 あるいは異性体間 の物理的性質の^を利用して分離することができる。 例えば、 光学異性体は、 適 当な原料を選択することにより、 あるいはラセミ化合物のラセミ分割法 （例えば、 一般的な光学活性な酸又は塩基とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方 法等） により立体科学的に純粋な異性体に導くことができる。
以下、 実施例に記載されているものの他に、 前述の製造法、 実施例の製造法及 び通常の当業者によって公知の方法の変法を川いて、 特別な実験を必要とせず次 の化介物を得ることが出来る。
2 - [N- (:4一ブロモフエニル — N— ( 2—プロピニル） ァミ ノ ] 一 4 H —ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン
2 - [N- (4—ブロモフエニル） — N— ( 1 H テトラゾール— 5—ィルメ チル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2 - [N— （4—ブロモフエニル） 一 N— （4一ォキソ—4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] — 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ ] ァセトニ卜リル
2— [N- (3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 N— （ 2—プロピニル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2— [N— （3, 4—メチレンジォキシフエニル） 一 N— ( 1 H—テ卜ラゾー ルー 5—ィルメチル） ァミ ノ ] — 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] — 1， 3—チアジ ン一 4—オン 2 — [N- ( 3 , 4 —メチレンジォキシフエ二ル.） N— (4—ォキソ一 4 H —ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 2 - ァミ ノ ] ァセ 卜二ト リ ル
2 - [N— （ 3， 4 一エチレンジォキシフエニル） 一 N— ( 2 - -プロピニル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 一オン
2— [N— （3， 4一エチレンジォキシフエニル） — N— （ 1 H—テトラゾ一 ルー 5—ィルメチル） ァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3 —チアジ ンー 4—オン
N— （ 3， 4一エチレンジォキシフヱニル） 一 N (4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 2—ィル） - 2—ァミノァセトニトリル
2 — [ N— (ベンゾ [ b ] チオフヱン— 5—ィル — N— （ 2—プロビニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—.オン
2 - [ N— (ベンゾ [ b ] チォフェン— 5—ィル） 一 N— (： 1 H—テトラゾー ルー 5—ィルメチル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジ ンー 4—オン
N— 〔ベンゾ [ b ] チオフヱンー 5—イルク 一 N— （ 4 —ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 2—イルク 一 2—アミノアセトニトリル 2 - [N- (2—プロピニル） — N— （キノキサリ ン— —イルク ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4一オン
2— [ N—メチル— N— （キノキサリ ン一 6—イルク ァミノ」 — 4 H— ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2 - [N— (キノキサリ ン一 6—ィル） —N— （ 1 H—テ卜ラゾールー 5—ィ ルメチル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 —ォ
2 - [N— (キノキサリ ン一 6—ィル） -N- ( 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン一 2—ィル） ァミ ノ ] ァセトニトリル
2 - [N— (ベンゾ [b ] フラン一 5—ィル） 一 N— （ 2—プロピニル） アミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4一オン
2— [N— (ベンゾ [b ] フラン一 5—ィル） — N—メチルァミ ノ ] — 4 H— ピリ ド [3， 2— e] — 1, 3—チアジン一 4—オン
2 [N— (ベンゾ [b] フラン— 5—ィル） — N— ( 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィルメチル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2 - [N— （ベンゾ [b] フラン一 5—ィル） 一 N— (4—ォキソ一4 H—ピ リ ド [3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 2—ィル） 一 2—ァミノ ] ァセトニ卜 リル
2 - [N - ( 1一メチルインド一ルー 5—ィル） 一 N— （2—プロピニル） ァ ミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2一 [N—メチル— N— C 1—メチルインドール一 5—ィル） ァミ ノ ] — 4 H —ピリ ド [3, 2— e] — 1, 3—チア 2ジン一 4—オン
- -—
2 - [N- ( 1一メチルインドール— 5—ィル） 一 N— ( 1 H—テトラゾール — 5—ィルメチル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン - 4—オン
2 - [N- ( 1—メチルインド一ルー 5—ィル） 一 N— (4—ォキソ一 4 H— ピリ ド [3， 2— e] — 1， 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ ] ァセ卜二トリル
2 - ( 1 , 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 1、 5—ベンゾ [ b ] ォキサゼピン一 1一ィル） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン
2— [N— (4ークロロフヱニル） 一N—メチルァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [2， 3 - e ] チアジン一 4—オン
2— [N— (4—クロロフヱニル） — N— [ 2 - ( 1 H—イ ミダゾ一ルー 1一 イルク ェチル] ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [2, 3— e ] チアジン— 4—オン
2— [N— （4—クロロフヱニル） 一 N— [ ( 1 H—イ ミダゾ一ルー 5—ィル） メチル] ァミ ノ ] — 4 H—ピリ ド [2， 3 - e ] チアジン一 4—オン 産業上の利用の可能性
本発明化合物は AM P A受容体応答に非競合的な拮抗作用を有し、 強 、カイ二 ン酸神経細胞毒性阻害作用、 および D B A/ 2マウスを用いた聴原性痙攣抑制作 用を示した。 従って本発明化合物はこれらの作用に基ずくハンチングトン舞踏病、 パーキン ソン氏病、 てんかん、 アルツハイマー病、 老人性痴呆症、 脳虚血、 酸素欠乏、 糖 尿病、 低血糖、 薬物依存症、 頭部外傷、 筋委縮性側索硬化 δίϊ及び多発性硬化症を 予防又は治療するのに特に有用な薬剤である。
本発明化合物のカイニン酸神経細胞毒性阻宵作用、 および DBA. κ2マウスを 用し、た聴原性痙攣抑制作用は次のようにして確認されたものである。
1 ) カイニン酸神経細胞毒性阻 ¾?作用
本発明化合物のカイニン酸神経細胞毒性に対する作用をラッ ト胎児海馬神経細 胞初代培巷系を用いて検討した。
①培養条件
胎生 1 8— 2 0日 yのラッ 卜脳より海馬を切り出し、 パパインと D n a s e 1で酵素処理し、 細胞を分散した。 1 0 %血沾を含む ME Mにて細胞を浮遊し、 予め p 0 1 y— I — 1 y s i n eで処理した 4 8 w e 1 1のプレー卜 hに 4x 1 05 c e 1 1ノ c m2の濃度で播種し、 24時間後無血清培地に交換した。 培地交 換は、 2回/週の割合で行った。 6日以上培養した細胞を以下の実験に供した。
②カイ二ン酸神経毒性阻害作用
神経細胞毒性は、 細胞死により培養液中に遊離される乳酸脱水素酵素の活性値 で表した。 300 μ Mのカイ二ン酸を含む無血清培地に 24時問神経細胞を作用さ せたものを対照として、各化合物とそれぞれ 30 ΟμΜのカイニン酸を む無血^ 培地に 24時間神経細胞を作用させ、 カイニン酸による神経細胞死に対する各化 合物の抑制作用を評価した。
その結果、表 1のようにこれらの化合物は 2 μ Μ以ドの濃度でカイ二ン酸毒 阻 害作用を示した。 表 1 カイ二ン酸神経細胞毒性阻害作用 実施例番号 I C50 (μΜ)
1 6 - 2) 1. 0
64 1. 4
72 1. 9 2 ) D B A 2マウスにおける聴原性痙攣抑制作用の測定
生後 2 1— 2 8日合の雄性マウス 1 0匹を防音箱に入れ、 1 2 k H z、 1 2 0 d Bの音刺激を 1分間或いはマウスが硬直性痙攀を起こすまで負荷した。
化合物を 0 . 5 ?0メチルセルロース液に懸濁させたものを、 音刺激の 4 5分前 に腹腔内投与した。 薬効は痙攣発現の冇無で評価し、 最小有効用量を求めた。 その結果、 表 2のようにこれらの化合物は、 3 0 m g . k g , i . p . 以下の 投与量で聴原性痙攀抑制作用を示した。 表 2 D B A Z 2マウスにおける聴原性痙攣抑制作用の測定
Figure imgf000025_0001
この様に、 本発明化合物はカイニン酸神経細胞毒性阻害作用を有し、 神経細胞 保護剤、 神経変性疾患治療剤、 精神疾患治療剂、 疼痛治療剂及び緑内障治療剤と して有用であり、 特にハンチングトン舞踏病、 パーキンソン氏病、 てんかん、 ァ ルツハイマー病、 老人性痴呆症、 脳虚血、 酸素欠乏、 糖尿病、 低血糖、 薬物依存 症、 頭部外傷、 筋委縮性側索硬化症及び多発性硬化症の治療剂として有用である。 本発明化合物 （ 1、 1 1 ) 、 製薬学的に許おされるその塩、 その水和物、 その 溶媒和物等の 1種又は 2種以上を有効成分として含冇する医薬組成物は、 通常製 剂化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて、 錠剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 カプセル剂、 丸剤、 液剤、 注射剂、 座剂、 軟膏、 貼付剤等に調製され、 経口的 (舌下投与を含む) または非経口的に投与される。
本発明化合物 （ I 、 I I ) のヒ 卜に対する臨床投与 ¾は適用される忠者の症状、 体 S、 年令、 性別、 投与ルー卜等を考慮して個々の場合に応じて適: ίϊ決定される 力、'、 通常成人 1人当たり、 1 日につき 1 0 m g〜 l 0 0 0 m g、 好ましくは 5 ◦ m g〜2 0 O m gの範囲で 1 日 1回から数回に分け経口投与されるか、 または成 人 1人当たり、 1 日にっき 1 m g〜 5 0 0 m g、 好ましくは 5 m g〜 1 0 0 m g の範囲で、 1 [J 1回から数回に分け静脈内投^される力、、 または、 1 日 1時問〜 2 4時間の範囲で静脈内持!^投与される。もちろん前記したように、投与 Sは種々 の条件で変動するので、 上記投与最ょり少な 、量で十分な場合もある。
本発明による経口投与のための固休組成物としては、 錠剂、 散剂、 顆粒剂等が 用いられる。 このような固体組成物においては、 1つまたはそれ以上の活性物質 力 \ 少なくとも 1つの不活性な希釈剤、 例えば乳掂、 マンニトール、 ブドウ糖、 ヒ ドロキンプロピルセルロース、 微結晶セルロース、 デンプン、 ポリビニルピロ リ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムと混合される。 組成物は、 常法に従 つて、 不活性な希釈剤以外の添加剤、 例えばステァリン酸マグネシウムのような 潤滑剤や繊維- —グリコール酸カルシゥムのような崩壊剂、 ラク トースのような安 定化剂、 グルタミ ン酸またはァスパラギン酸のような溶解補助剂を含有していて も良い。 錠剂または丸剂は必要によりショ糖、 ゼラチン、 ヒドロキンプロピルセ ルロース、 ヒ ドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レー卜などの糖衣又は胃溶 性あるいは腸溶性のフィルムで被膜しても良い。
経口投与のための液体組成物は、 製薬学的に許容される乳濁剤、 溶液剤、 懸濁 剂、 シロップ剤、 エリキシル剂等を含み、 -般的に用いられる不活性な希釈剤、 例えば精製水、 エタノールを含む。 この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化乃 至溶解補助剤、 湿潤剂、 懸濁剤のような補助剤、 甘味剂、 風味剤、 芳香剤、 防腐 剤を含有していても良い。
非経 Π投与のための注射剤としては、 無菌の水性または非水性の溶液剤、 懸濁 斉 ij、 乳¾剂を包含する。 水性の溶液剂、 懸濁剤としては、 例えば注射剤用蒸留水 及び生理食塩水が含まれる。 非水溶性の溶液剤、 懸濁剤としては、 例えばプロピ レングリコール、 ポリエチレングリコール、 オリ一ブ油の様な植物油、 エタノー ルのようなアルコール類、 ポリソルベート 8 0 (商品名） 等がある。 この様な組 成物は、 さらに等張化剤、 防腐剂、 湿潤剂、 乳化剤、 分散剤、 安定化剂 （例えば、 ラク 卜一ス.） 、 可溶化乃至溶解補助剂のような添加剂を含んでも良い。 これらは 例えばバクテリァ保留フィルターを通す濾過、 殺菌剤の配合又は照射によつて無 菌化される。 これらはまた無菌の固体組成物を製造し、 使用前に無菌水又は無菌 の注射溶媒に溶解して使用することもできる。 発明を実施するための最良の形態
次に、 实施例により本発明をさらに詳細に説明する力 本発明はこれらの突施 例に限定されるものではない。
実施例 1
2 - C 4ーメチルァ二リノ） 4 H—ピリ [ 3 , 2— e] — 1 , 3—チアジ ン一 4一オン
1 ) 1 — ( 2—クロ口ニコチノィル） — 3 ( 4一メチルフエニル） チォウレ ァ 2—クロ口ニコチン酸 7. 5 8 g ( 4 8 1 mm 0 に） 、 塩化チォニル 3 0 m l , DMF 2滴の混合物を 200m lのフラスコ中、 2時問加熱還流した。 反 応混合物を冷却後、 減圧下濃縮した。 得られた残さをァセトン 3 Om 1 に溶解さ せた。
別の 2 00 m lのフラスコにチォシアン酸アンモニゥ厶 3. 66 gとアセトン 50m lの混合物を入れ撹拌した。 このフラスコに上記のクロ口ニコチン酸塩化 物のァセトン溶液を入れた滴下漏斗を接続し撹拌下、 この溶液をチオシアン酸ァ ンモニゥムの溶液に加え、 さらに 1 5分間撹拌した。
反応混合物に析出した不溶物を濾去し、 濾液を 300 m lのフラスコに人れた。 このフラスコに、 p— トルイジン 5. 1 6 gとアセトン 3 0 m 1の溶液を入れた 滴下漏斗を接続し、 撹袢下卜ルイジン溶液を 5分間かけて滴下し、 さらに 1 5分 間撹拌した。 得られた反応混合物を 2 0倍¾以上の氷水中に開け、 得られる沈殿 物を濾取し、 水洗し、 減圧下乾燥させ、 1— ( 2—クロ口ニコチノィル） _ 3— ( 4ーメチルフヱニル） チォゥレア 1 3. 9 gを得た。
質量分析値 （mZz) ： 306 (M— )
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO - d6, TMS内部標準）
<5 : 2. 3 8 ( 1 H, s) , 7. 23 ( 2 H, d , J = 8. 2 H z ) ,
7. 44 ( 1 H， d d, J = 4. 9, 7. 9 H z ) ,
7. 56 (2 H, d, J =8. 2 H z ) ,
8. 1 6 ( 1 H, d d， J = 1. 8, 7. 9 H z ) ,
8. 60 ( 1 H, d d, J - 1. 8, 4. 9 H z ) ,
9. 4 8 ( 1 H, s) ， 1 2. 1 2 ( 1 H, s ) . 2 ) 2 - ( 4—メチルァニリノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1 , 3—チ アジンー 4—オン
1 0 0 m 1 のフラスコに、 1 一 （ 2—クロ口ニコチノイル 一 3— ί 4 メチ ルフヱニル） チォゥレア 5. 6 6 g、 トルエン 3 0 ni I を入れ、 ディーン=ス夕 一クの水分離器とジムロー卜冷却管を接続し 4時問加熱還流した。 反応混合物を 冷却後、 沈殿物を濾取し、 卜ルェンで洗浄して減圧下乾燥させ、 2 - （ 4ーメチ ルァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4一オン 4. 6 9 gを得た。
融点： 2 0 8 - 2 0 9 °C
元素分析値 C H H ^ I^ O S Sとして）
2
C C%) H (%) 6 N (%) S (%) 理論値 6 2. 4 3 4. 1 2 1 5. 5 2 1 1. 9 1 実験値 6 2. 5 3 4. 1 1 1 5. 5 2 1 2. 0 2 実施例 2
2 （ 4 一ク口ロア二リ ノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ンー 4一オン
1 ) 1 一 ( -クロ口ニコチノィル） 一 3— （ 4 一クロロフヱニル） チォウレ ァ 実施例 1の 1 ) と同様な方法で、 2—クロ口ニコチン酸 7. 5 8 g (4 8. 1 mm 0 1 ) 、 塩化チォニル 3 0 m I 、 チォシアン酸アンモニゥ厶 3. 6 7 g、 4一クロロア二リ ン 6. 1 4 gを用いて、 1 一 （、 2—クロ口ニコチノィル） 一 3 — (4—クロ口フエニル） チォゥレア 1 4. 6 5 gを得た。
質量分析値 （m/ z〕 : 3 2 6 (M+)
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6， TMS内部標準）
δ ： 7. 4 9 (2 H， d, J = 8. 5 H z ) ,
7 5 7 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 7 G H z ) ,
7 7 3 ( 2 H, d, J - 8. 5 H z )
8 1 2 ( 1 H, d d, J = 1. 7, 7 6 ) ,
8 5 6 ( 1 H, d d, J = 1. 7, 4 8 H z ) ,
1 2 1 5 ( 1 H, s ) , 1 2. 1 9 ( 1 H, s ) 2 ) 2— ( 4—クロロア二リノ） _ 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チ 了ジン一 4一オン
実施例 1の 2) と同様な方法を用いて、 1 — (2 クロ口ニコチノィル） 一 3 ― (4—クロ口フエニル） チォゥレア 6. 1 9 g 1 9mm 0 1 より、 2— （4 —クロロア二リノ.） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1. 3—チアジン一 4 —ォ ン 5. 4 9 gを得た。
融点： 2 7 8 - 2 7 9 °C
元素分析値 （C , 3 H8 〇 Sとして） 理論値 5
実験値 5
Figure imgf000029_0001
例 3
2— （4ーブロモア二リノ） 一 4 H ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3—チアジ ン一 4—オン
1 ) 1 — C 4一ブロモフエニル） 一 3— ( 2—クロ口ニコチノィル） チォウレ ァ 実施例 1の 1 ) と同様な方法で、 2—クロ口ニコチン酸 8. 6 4 g ( 5 4.
7 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 4 0 m 1 、 チォシアン酸アンモニゥ厶 4. 1 6 g、 4—ブロモア二リン 9. 4 2 gを用いて、 1一 （2—クロ口ニコチノィル） 一 3 一 〔4一ブロモフエニル） チォゥレア 1 9 gを得た。
質量分析値 （m . z ) : 3 7 1 (M )
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O - d e, TMS内部標準）
δ ： 7. 5 7 ( 1 Η, d d , J = 4. 9, 8. 0 H z ) ,
7. 6 2 ( 2 H, d d, J = 2. 5, 6. 7 H z ) ,
7. 6 7 ( 2 H, d, J = 8. 5 H z ) ,
8. 1 1 ( 1 H, d el, J = l . 8, 7. 3 H z ) ,
8. 5 6 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 4. 9 H z ) ,
1 2. 1 4 ( 1 H, s ) , 1 2. 1 8 ( 1 H, s ) .
2 ) 2— （ 4—プロモア二リノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チ ァジン一 4一オン 実施例 1の 2 ) と同様な方法を用いて、 1一 （2—クロ口ニコチノィル〕 — 3 - (4—ブロモフエニル） チォゥレア 7. 54 g ( 2 0 mm o 1 ) より、 2— ( 4 —ブロモア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4ーォ ン 6. 5 8 gを得た。
融点： 2 7 4. 5 - 2 7 5 °C
元素分析値 （C 13H8N3〇 S B 「として）
C (%) H (%) N (%) S (%) B r (%) 理論値 4 6. 7 3 2. 4 1 1 2. 5 8 9. 5 9 2 3. 9 1 ¾験値 4 6. 5 8 . 3 1 2. 5 8 9. 5 6 2 3. 6 0 実施例 4
2 - ( 4 ョ一ドア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ンー 4一オン
1 ) 1一 （ 2—クロ口ニコチノィル） ί 4—ョ一ドフヱニル） チォウレ ァ
実施例 1の 1 ) と同様な方法で、 2—クロ口ニコチン酸 8. 3 4 g ( 5 2 9 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 3 5 m 1、 チォシアン酸アンモニゥム 4. 1 0 g 4 —ョ一ドア二リン 1 1. 5 9 gを刖いて、 1一 （2—クロ口ニコチノィル） 3 一 （4 - -ョードフヱニル） チォゥレア 2 ◦. 6 9 gを得た。
質量分析値 （niz z ) ： 4 1 7 (Μつ
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O _ d (;, TMS内部標準 )
5 3 ( 2 Η, d， J = 8. 5 H z )
7 5 6 1 H, d d, J = 4. 9, 8 0 H z ) ,
7 7 7 (2 H, d， J = 8. 5 H z )
8 1 2 ( 1 H, d d, .1 = 1. 8, 8 0 H z ) ,
8 5 6 ( 1 H, d d, J = 1. 8， 4 9 H z ) .
2 ) 2— （.4—ョ一ドア二リノ） 一 4 H—ピリ ■ [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チ ァジン一 4一オン
実施例 1の 2 ) と同様な方法を用いて、 1 一 （ 2 ク□ロニ 3· 一 3 一 （ 4ーョードフエニル） チォゥレア 1 0. 4 2 g (： 24. 9 mm 0 U より 2 - ( 4—ョ一ドア二リノ〕 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1 , 3—チアジン 一 4 一オン 8. 2 9 gを得た。
融点： 263— 264 °C
元素分析値 rC 1 3 HsN3O S I と
C (、％) H 「 。） N (%.) S ( ) (%) 理論値 4 0. 9 6 2. 1 2 1 1. 0 2 8. 1 3 3 2 9 実験値 4 0. 9 0 2. 0 6 1 0. 9 3 8. 42 3 3 5 5 実施例 5
2—ァニリノ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 1 ) 1一 （ 2 —クロ口ニコチノィル） 一 3—フヱニルチオゥレア
実施例 1の 1 ) と同様な方法で、 クロ 2口ニコチン酸 5. 0 0 g、 塩化チォニル
9
2 5 m 1、 チオシアン酸アンモニゥ厶 2. 4 2 g、 ァニリン 2. 9 6 gを用いて、 1 - ( 2—クロ口ニコチノィル） 一 3—フヱニルチオゥレアの粗生成物 8. 1 3 gを得た。
質量分析値 （m z ) : 2 9 2 (M- + 1 )
核磁 共鳴スぺク トル （ CD C , TMS内部標準.）
δ ： 7. 2 0 - 7. 8 3 (m, 6 H) ,
8. 1 6 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 7. 7 H z ) ,
8. 6 0 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 4. 6 H z ) ,
9. 4 - 9. 8 ( 1 H , b r ) , 1 2. 0— 1 2. 5 Π H, b r j .
2 ) 2 —ァニリノ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4 ォ ン
実施例 1の 2 ) と同様な方法で、 1 — ( 2—クロ口ニコチノィル） _ 3—フエ 二ルチオゥレアの粗生成物 1 . 5 0 gより、 2—ァニリノ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4 —オン 1. 0 5 gを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （ D M S 0 - d <; , TMS内部標準）
o : 7. 0 0 - 7. 8 5 ( 6 H, m) ,
8. 4 8 ( 1 H， d d, J = 8. 0， 1. 8 H z ) ,
8. 6 2 - 8. 9 0 〔 1 H， m) 分析侦 m/ z ) : 2 5 6 (M+ + 1；
実施例 6
2 - ( 4—二卜ロア二リ ノ） 一 4 H ピリ ド [ 3， 2— e ] チアジン一 4一才
、
2 —クロ口ニコチン酸 8. 7 4 g ( 5 5. 5 mm 0 1：) 、 塩化チォニル 3 5 m 1 , DMF 2滴の混合物を 2 0 0 m lのフラスコ巾、 2時間加熱還流した。 反応 混合物を冷却後、 減圧下濃縮した。 得られた残さをァセトン 3 0 m 1に溶解させ た。 別の 2 0 0 m 1 のフラスコにチォシアン酸アンモニゥ厶.4. 2 2 gとァセ トン 6 0 m 1の混合物を人れ撹拌した。 このフラスコに上;! のクロ口ニコチン酸 塩化物のァセ卜ン溶液を入れた滴下漏斗を接続し撹拌下、 この溶液をチオシアン 酸アンモニゥムの溶液に加え、 さらに 1 5分間撹拌した。
反応混合物に析出した不溶物を濾去し、 濾液を 3 0 0 m l のフラスコに人れた。 このフラスコに、 p—二トロア二リ ン 7. 6 6 gとアセトン 3 5 m I の溶液を人 れた滴下漏斗を接続し、 撹拌下ァニリン溶液を 5分間かけて滴下し、 さらに】 5 分問撹拌した。 得られた反応混合物を 2 0倍量以上の氷水中に開け、 得られる沈 殿物を瀘取し、 水洗し、 減圧下乾燥させた。
この生成物とトルェン 1 5 0 m lを 5 0 0 m l のフラスコに入れ、 ディーン = スタークの水分離器とジムロート冷却 ;を接統し 1 8時問加熱還流した。 反応混 合物を冷却後、 沈殿物を濾取し、 トルエンで洗 して減圧下乾燥させ、 2 （4 —二卜ロア二リノ） 一 4 H ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン 4一才 ン 1 5. 0 2 gを得た。
核磁気共鳴スぺク トル (DMS O—（ . T F A— d, TMS内部標準
δ ： 7. 5 4 - 7. 5 8 ( 3 II , m) ,
8. 3 0 ( 2 H, d， J = 9. 2 H z：) ,
8. 5 3 ( 1 Η , d , .1 = 7. 3 Η ζ ) .
8. 7 4 ( 1 Η, d, J = 4. 9 Η ζ ) .
元素分析値 （ C 3 Η κ Ν 403 Sとして）
C ( ) Η (%) Ν (%) S (%) 理論値 5 2. 0 0 2. 6 9 1 8. 6 6 1 0. 6 8 実験値 5 1. 8 7 2. 5 5 1 8. 7 7 1 0. 4 8 実施例 7
2— ( 4—シァノア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3 チアジ ン一 4一オン
実施例 6と同様な方法で、 2—クロ口ニコチン酸 3. 6 0 g ( 3 0. 6 4 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 2 0 m 1 、 チォシアン酸アンモニゥム 2. 3 3 g、 4 —シ ァノア二リ ン 3. 5 5 gを用いて、 2— ( 4—シァノア二リノ〕 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン 6. 8 5 gを得た。
核磁気共鳴スぺク 卜ラム （DMS O— d TMS内部標準， 8 0°C)
c5 : 7. 5 0 - 7. 5 5 ( 3 H, m)
7. 8 2 ( 2 H, d d, J = l . 6 6. 7 H z )
8. 4 9 ( 1 H, d d. J = 1. 6 8. 1 H z )
8. 7 1 ( 1 H, d d, J = 1. 6 4. 9 H z )
元素分析値 （C 14H8N4 O Sとして）
C (%) H (%) N ( ) S (%)
理論値 5 9. 9 9 2. 8 8 1 9. 9 9 1 1. 4 4 実験値 5 9. 6 5 2. 8 8 1 9. 8 1 1 1. 2 3 実施例 8
2— （ 4 —メ トキシァニリノ） 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] - 1 , 3—チア ジン一 4一オン
実施例 6と同様な方法で、 クロ口ニコチン酸 5. 0 0 g、 塩化チォニル 2 5 m 1 、 チォシアン酸アンモニゥ厶 2. 4 2 g、 p—ァニシジン 3. 9 1 gを用いて、 2— （ 4ーメ トキシァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ンー 4一オン 7. 3 1 gを得た。
融点： 2 5 0 - 2 5 1。C
元素分析値 （ C , 14 H , , N .¾ 0 Sとして)
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 5 8. 9 3 3. 8 9 1 4. 7 3 1 1. 2 4
実験値 5 8. 9 3 3. 9 3 1 4. 7 1 1 1. 1 1 実施例 9 2— 〔 4— トリフルォロメチルァ二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
実施例 6と同様な方法で、 クロ口ニコチン酸 5. 0 0 g、 塩化チォニル 2 5 m 1 、 チオシァン酸ァンモニゥ厶 2. 4 2 g、 4ーァミノべンゾトリフルオリ ド 5. 1 1 gを用いて、 2 — (: 4 — トリフルォロメチルァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 _チアジン一 4 —オン 8. 1 6 gを得た。
融点： 2 8 0 - 2 8 3 °C
元素分析値 （ C , 4 H 8 N 30 S F 3として）
C (%) H (%； N (%) S (%) F {%) 理論値 5 2. 0 1 2. 4 9 1 3. 0 0 9. 9 2 1 7. 6 3 突験値 5 1. 9 5 2. 5 4 1 3. 0 2 9. 9 8 1 8. 1 8 ¾施例 1 0
4一 [ ( 4 ォキソ一 4 H—ピリ [ 3 , 2 — e ] — 1 , 3 —チアジン— 2 — ィル） ァミ ノ ] 安息香酸ェチル
実施例 6と同様な方法で、 クロ口ニコチン酸 5. 0 0 g、 塩化チォニル 2 5 m 1 、 チォシアン酸アンモニゥム 2. 4 2 g、 4 —ァミ ノ安息香酸ェチル 5. 2 4 gを川いて、 4 [ ( 4 一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e j - 1 , 3—チア ジン一 2—ィル） ァミ ノ ] 安息香酸ェチル 8. 8 8 gを得た。
融点： 2 3 0 — 2 3 3 °C
兀^分析値 （ C 1 6 H 1 3 N303 Sとして)
C (%) H ( ) N (%) S (%)
理論値 5 8. 7 0 4. 0 0 1 2. 8 4 9. 8 0
実験値 5 8. 3 7 4. 0 1 1 2. 9 2 9. 8 3
実施例 1 1
2 , 3 —ジヒ ドロ一 2— [ ( 4 —メチルフヱニル） ィ ミ ノ ] プロピル一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 — e ] — 1 , 3 —チアジン一 4 [N - ( 4 —メチルフヱニル） 一 N—プロピルァミ ノ ] 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1， 3—チアジン一 4一オン
2 — 〔 4ーメチルァ二リ ノ） 一 4 H—ピ 1 • [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 —チアジ ン— 4一オン 9 0 0 m g ( 3. 3 4 mm o 1 ) 、 D M F 1 5 m 1 の混合物にアル ゴン気流下水素化リチウム 2 7 m gを加え 3 0分 温下撹拌した。 この混合物 にヨウ化 n—プロピル 5 6 8 m gを加え 2時問撹拌した。 反応後、 この混合物を 減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を分離し、 水、 飽和 i塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 られ た残さを、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 （溶出溶媒： クロ口ホル 厶） し、 低極性物質として 2 , 3 —ジヒ ドロー 2— [ 〔4ーメチルフ王ニル） ィ ミノ] — 3—プロピル一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 — e ] — 1 , 3 チアジン— 4 — オン 5 8 4 m g (エーテル—へキサンより再結品,）を、 ^極性物質として 2— [ N 一 ( 4 一メチルフエニル〕 N—プロピルァミノ ] 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4 —オン 1 7 9 m g (エーテルより再結晶） を得た。
1 ) 2 , 3—ジヒ ドロ一 2 — [ ( 4 メチルフエニル） ィ ミ ノ ] — 3 プロビ ルー 4 H—ピリ ド [ 3， 2 — e ] — 1 , 3—チアジン— 4 —オン
融点： 1 0 4 — 1 0 4. 5°C
元素分析値 （C 1 7H 1 7 N3 O Sとして）
C ) H (%) N (%) S (%)
理論値 6 5. 5 7 5. 5 0 1 3. 4 9 1 0. 3 0 実験値 6 5. 5 3 5. 5 0 1 3. 4 5 1 0. 2 4
2 ) 2— [N— （4 —メチルフヱニル 一 N—プロピルアミ ノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 — e ] — l , 3 —チアジン一 4—オン
質量分析値 ( m X z ) ： 3 1 2 CM' + 1 )
核磁気共鳴スぺク 卜ラム （C D C 1 3, TMS内部標準）
(5 : 0. 9 7 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) ,
1. 6 9 ( 2 H, q, J = 7. 9， 7. 3 H z ) 2. 4 5 ( 3 H, s )
4. 0 9 ( 2 H, q, J = 7. 9 H z ) ,
7. 1 9 ( 2 H, d， J = 7. 9 H z ) ,
7. 3 3 〔2 H， d, J = 7. 9 H z ) ,
7. 4 4 ( 1 H, d d， J = 4. 5 , 7. 9 H z ) ,
8. 5 4 ( 1 H, d d, J = 1. 8， 4. 5 H z ) , 8. 65 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 7. 9 H z ) .
実施例 1 2
2 ' 3—ジヒ ドロー 2— [ ( 4—メチルフェニル） ィ ミ ノ ] 一 3— ( 2 イソ プロピル） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 チアジン一 4一オン及び 2 _ [N— ( 4—メチルフエニル） — N （.2—イソプロピル） ァミノ ] — 4 H— ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3 チアジン一 4一オン
2— ( 4ーメチルァ二リノ） — 4 H—ピリ ド L 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン— 4—オン 900mg (3. 34 m m 0 1 ) , 水素化リチウム 27mg、 ヨウ 化イソプロピル 5 68 ^ ^を用ぃて¾施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られ た残さを、 シリ力ゲル力ラ厶クロマ 卜グラフィ一で精製 f溶出溶媒 ： クロ口ホル ム） し、 低極性物質として 2， 3—ジヒ ドロ— 2— [ ( 4ーメチルフヱニル） ィ ミノ ] 一 3— (2 イソプロピル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チ ァジン— 4一オン 272 m g (； 26 %, エーテル一へキサンより ^結晶） を、 高 極性物質として 2— [Ν— （4 メチルフエ二ル.） — Ν - （2—イソプロピル） ァミ ノ〕 一 4 Η—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 24 8 m g (24%, エーテルより再結晶 を得た。
1 ) 2 , 3 ジヒ ドロ一 2— [ ( 4 メチルフヱ二ル;' ィ ミノ ] 3— ( 2 - イソプロピル ー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] ~ 1 , 3—チアジン 4—オン 融点： 1 32 1 33。C
元素分析値 （C17H17N3O Sとして）
C {%) H (%) N ( % ) S (¾〕 理論値 65. 57 5. 50 1 3. 49 1 0. 30 実験値 65. 53 5. 55 1 3. 36 1 0. 30
2 ) 2— [N— （4—メチルフヱニル） N (2—イ ソプロピル;' ァミ ノ ] — 4 H ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4 オン
融点： 1 79 - 1 80 °C
元素分析値 （ C , 7 H！ 7 N 30 Sとして）
C (.%) H ( ) N ( °o ) S (
理論値 65. 57 5. 50 1 3. 49 1 0. 30 ¾験値 65. 1 8 5. 4 2 1 3. 44 1 0. 1 2
例 1 3
3ーブチル一 2, 3—ジヒ ドロ一 2 - [ (A—メチルフエ二ル） ィ ミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン及び 2— [N—ブチル — N— (4—メチルフヱニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3 一チアジン一 4—オン
2— （ 4—メチルァ二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジ ンー 4—オン 909 m g (3. 3 8mmo 1 ) 、 水素化リチウム 27mg、 ヨウ 化ブチル 62 I mgを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 低極性物質として 3—プチルー 2 , 3—ジヒ ドロー 2— [ C 4—メチルフエニル） ィ ミ ノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 57 1 m g (52%, エーテル一へキサンより再結晶） を、 高極性物質として 2— [N— プチルー N— (4ーメチルフヱニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1， 3—チアジン一 4一オン 1 57 m g (：エーテルより再結晶） を得た。
1 ) 3—プチルー 2, 3—ジヒ ドロー 2— [ ーメチルフヱニル） ィ ミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4一オン
融点： 67. 5 - 68. 5°C
兀^分析値 （ C , 8 H 9 N 30 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (°0)
理論値 66. 43 5. 58 1 2. 9 1 9. 85
実験値 66. 39 5. 83 1 2. 85 9. 88
2) 2 - [N—ブチルー N— (4—メチルフエニル） ァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド
[3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
融点： 1 28 - 1 29 °C
元素分析値 （ C , 8 H , 9 N 3◦ Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 66. 48 5. 58 1 2. 9 1 9. 65
实験値 66. 49 5. 90 1 2. 88 9. 82 実施例 1 4
3 ァリル一 2 , 3—ジヒ ドロ一 2 — [ ( 4 ーメチルフェニル） ィ ミ ノ ] — 4 Η—ピリ ド [ 3， 2 ~ e ] - 1 , 3—チアジン一 4 —オン及び 2— [N—ァリル 一 N— ( 4—メチルフェニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド 「 3 , 2— e ] — 1 , 3 一チアジン一 4 —オン
2 — （4 —メチルァニリ ノ） — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3 —チアジ ン— 4 —オン 9 0 0 m g ( 3. 3 4 mm o 1 , 水¾化リチウム 2 7 m g、 臭化 ァリル 4 0 4 m gを用いて実施例 1 1 と同様な方法で反応させ、 得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーで精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 低 極性物質として 3 —ァリル— 2 , 3—ジヒ ドロー 2 — [ ( 4 —メチルフエニル〕 ィ ミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン 5 3 9 m g (エーテル—へキサンより ΡΪ結晶） を、 卨極性物質として 2 — [Ν—ァりルー Ν - ( 4 一メチルフエニル） ァミノ ] — 4 Η—ピリ ド [ 3 , 2 — e ] — 1 , 3 — チアジン一 4—オン 2 4 8 m g エーテルより再結晶） を得た。
1 ) 3—ァリル一 2 , 3 —ジヒ ドロ一 2 — [ ( 4 —メチルフェニル ィ ミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4 —オン
融点 ： 1 0 2— 1 0 3。C
元素分析値 （. C , 7 H , 5 N 3◦ Sとして）
C (90) H (%.) N (%) S (%)
理論値 6 6. 0 0 4. 8 9 1 3. 5 8 1 0. 3 6
荧験値 6 6. 0 5 4. 8 0 1 3. 6 1 1 0. 3 9
2 ) 2 — [N—ァリル— N— ( 4 —メチルフヱニル） ァミノ ] - - 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4—オン
質量分析侦 (m/ z ) : 3 1 0 (M ' + 1 )
核磁気共鳴スぺク 卜ラム （： C D C I 3 , TMS内部標準）
δ ： 2. 4 4 ( 3 Η, s ) , 4. 7 1 ( 2 Η, d , J = 6. 7 H z ) ,
5. 1 5 ( 1 H, d, J = 1 7 H z ) ,
5. 1 9 ( 1 H, d, J = 1 0 H z ) , 5. 9 3 - 6. 0 2 ( 1 H, m) , 7. 1 9 ( 2 H, d , J = 8. 6 H z ) , 7. 3 1 (： 2 H , d , J = 8. 6 H z ) ,
7. 35 ( 1 H, d d, J = 4. 9, 7. 9 H z ) ,
8. 55 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 4. 9 H z ) ,
8. 65 ( 1 H , d d , J = 1. 8, 7. 93 H z ) .
実施例 1 5
3—ベンジルー 2 , 3 ジヒ ドロ一 2— [ ( 4 メチルフ ニル） ィ ミ ノ ] 4 Η—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン及び 2— [ N—ベン ジル一N— (4—メチルフエニル ァミノ] — 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] — 1, 3一チアジン一 4一オン
2— 〔4—メチルァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ンー 4—オン 9 ϋ ◦ m g ( 3. 34 mm o 1 ) 、 水素化リチウム 27 m g、 臭化 ベンジル 57 2 m gを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒 ： クロ口ホルム） し、 低極性物質として 3—ベンジルー 2 , 3—ジヒ ドロ— 2— [ ( 4—メチルフヱ二 ル） ィ ミ ノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 6 3 1 mg (52%, エーテル—へキサンより再結品:） を、 高極杵物質として 2— [N —ベンジル一 N— (4—メチルフエニル〕 ァミノ ] — 4 H—ビリ ド [ 3, 2 - e ] 一 1， 3—チアジン一 4 オン 238 m g 〔エーテルより再結晶〕 を得た。
1.) 3—ベンジル一 2, 3—ジヒ ドロー 2— [ ( 4—メチルフエニル） ィ ミ ノ ] 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
融点： 1 25 - 1 26 °C
元素分析値 （ C 2 , H】 7 N 3◦ Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 70. 1 7 4. 77 1 1. 69 8. 92
実験値 70. 22 . 7 1 1. 65 8. 83
2) 2 - [N—ベンジルー N— (4—メチルフエニル） ァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
融点： 1 54— 1 55。C
元 分析値 （ C 2 , H 7 N :< 0 Sとして） C (%) H ( ) N (%) S (%)
理論値 70. 1 7 4. 77 1 1. 69 8. 92
実験値 70. 32 4. 79 1 1. 70 8. 86
実施例 1 6
2— [ (4ーブロモフヱニル ィ ミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ— 3—メチル 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4 オン及び 2 [ N— ( - ブロモフエ二ル） 一 N—メチルァミノ ] 一 4 H ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4 オン 3—チアジン一 4ーォン
2— （ 4一ブロモア二リ ノ〕 — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン— 4一オン 900mg (2. 6 9mmo I ) 、 水素化リチウム 24mg、 ヨウ
3
化メチル 4 2 Omgを用いて実施例 1 1 8と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製 （溶出溶媒： クロロホルム:） し、 低極性物質として 2— [ (4—プロモフエ二ル ィ ミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ— 3—メチル一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 8 03 mg (8 6%、 エーテル—へキサンより再結晶） を、 高極性物質として 2— [N ― ( 4—ブロモフエニル） — N—メチルァミ ノ ] — 4 H ピリ ド [ 3， 2— e ] 一 1， 3—チアジン一 4 オン 1 07 m g (エーテルより ¾結品） を得た。
1 ) 2— [ (： 4—ブロモフヱニル） ィ ミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ— 3—メチル — 4 H—ピリ ド [ 3. 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4 オン
融点： 1 4 8— 1 49 °C
元素分析値 （C 14H10N3OSB rとして
C (%) H (%) N (%) S (%；) B r (%) 理論値 48. 29 2. 89 1 2. 07 9. 2 1 22. 95 ^験値 47. 95 2. 78 1 2. 00 9. 3 ] 22. 57
2 ) 2— [N— (4—ブロモフエ二ル.） 一N—メチルァミノ ] 4 I-I- -ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
質量分析値 （m/ z ) : 348 (Μ ' )
核磁気共鳴スぺク トラム （CDC 13， TMS内部標準）
δ ： 3. 70 ( 3 Η, s ) , 6. 79 ( 2 Η , d , J = 8. 6 H z ) , 7. 28 { 1 H, d d, J = 4. 9, 7. 9 H z ) ,
7. 50 C 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ,
8. 55 ( 1 H, d， J = 7. 9 H z ) ,
8. 5 9 ( 1 H, d， J = 4. 9 H z ) .
3 ) 2 - [N— （4—プロモフエニル） 一 N—メチルァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—ォンの別法合成
2 -クロ口ニコチン酸 1. 6 1 8 g ( 1 03 mm o 、 塩化チォニル 1 5 m 1 、 DMF 2滴の混合物を 1 00m lのフラスコ中 2時間加熱還流した。 反応混 合物を冷却後、 減圧下濃縮した。 得られた残さをアセトン 1 0m Iに溶解させた。 チォシアン酸アンモニゥム 798mg、 アセトン 1 5m lを 5 0m lのフラスコ に入れ攪拌した。 このフラスコに上記の 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドのァセト ン溶液を入れた滴下漏斗を接 ¾し攪拌ド、 この溶液をチオシアン酸アンモニゥ厶 の' 液に 5分間で加えた。 この混合物を 4 0度の油浴で 5分問加熱した。 反応後 生じた不溶物を濾去し、 瀘液を 1 0 Om 1のフラスコに集めた。 このフラスコに、 4ーブロモー N—メチルァニリン 1. 80 8 ^、 ァセトン 1 011 1の混合物を人 れた滴下漏斗を接 し攪拌下この混合物を 5分間で滴下した。 反応混合物を 1 6 時間攪拌した後、 800 m lの氷水中に^袢ド開け、 得られた沈殿物を濾取し、 水洗し、減 i「. "F乾燥させた。 この粗生成物をエタノールょり再結晶して、 2— [ Ν 一 （ 4一ブロモフエ二ル.） 一 Ν—メチルァミノ ] 一 4 Η—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 2. 44 κを得た。
融点： 220. 8 - 22 1. 8 °C
元素分析値 〔 C , 4 H , 0 N 30 S B rとして,）
C (%) H (%) N (%) S (%；) B r (%) 理論値 48. 29 2. 89 1 2. 07 9. 2 1 22. 9 5 突測値 4 8. 22 2. 87 1 2. 05 9. 27 23. 24 難例 1 7
2— [ (4一ブロモフエニル） ィミノ] 一 2, 3 ジヒ ドロー 3—プロピル一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン及び 2— [ N— ( 4 —ブロモフヱニル） 一 N—プロピルァミノ Ί 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 一オン
2 - ( 4 -プロモアニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン— 4—オン 9 0 0m g ( 2. 6 9 mmo 1 ) , 水 ¾·化リチウム 2 4 m g、 ヨウ 化プロピル 5 0 3 mgを用いて実施例 1 1 と 様な方法で反応させ、 得られた残 さを、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 （溶出溶媒： ク口口ホルム;） し、 低極性物質として 2— [ (4—プロモフヱニル） ィミノ] — 2, 3—ジヒ ド ロー 3—プロピル— 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 8 1 1 m g (エーテル—へキサンより再結品） を、 高極性物 ©として 2— [N— ( 4—ブロモフエニル） 一 N—プロピルァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] 一 1 , 3—チアジン一 4—オン 1 0 3m g (エーテルより再結晶 を得た。
1 ) 2 [ (4—ブロモフエニル） ィミノ] — 2. 3—ジヒ ドロー 3—プロピ ル一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン
融点： 8 9 - 9 0 °C
元素分析値 （ C , 6 Hい, N 3◦ S B rとして）
C (%) H (%) N (%) S (%) B r (%) 理論値 5 1. 0 7 3. 7 5 1 1. 1 7 8. 2 5 2 1. 24 実験値 5 1. 0 5 3. 7 7 1 1. 1 9 8. 5 6 2 1. 1 5 2 ) 2— [N— (4—ブロモフヱニル） 一 N—プロピルァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
質量分析値 （'m,' z ) ： 3 7 6 (NT)
核磁気共鳴スペク トラム （ C D C 1 3 , Ύ M S内部標準」
5 : 0. 9 6 { 3 Η, t , J = 7. 3 H z j ,
1. 6 9 ( 2 H, d t , 1 = 7. 3, 7. 9 H z ) ,
4. 0 8 f 2 H , t , 1 = 7. 9 H z ,
7. 2 1 (2 H， d, J = 8. 6 H z ) ,
7. 3 7 ( 1 H, d d， J = 4. 9， 7. 9 H z .) ,
7. 6 8 ( 2 H, d， J = 8. 6 H z ,
8. 5 7 ( 1 H, d d， J = 1. 8, 4. 9 H z ) ,
8. 6 5 ( 1 H, d d, J = 1. , 7. 9 H z ) . 実施例 1 8
3一ベンジル一 2— [ (4一ブロモフエニル） ィ ミノ ] 一 2, 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン及び 2— [ N—ベン ジルー N— (4—ブロモフエ二ル.） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
2— 4—ブロモア二リノ .） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン— 4一オン 900 m g ( 2. 69mmo l ) 、 水素化リチウ厶 24 m g、 臭化 ベンジル 507m gを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 低極性物晳として 3—ベンジル— 2— [ (4一プロモフヱニル ィ ミ ノ ] — 2, 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 74 6mg (エーテル—へキサンより冉結曰 ) を、 高極性物 ¾として 2— [N—ベン ジルー N— ( 4—ブロモフエニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4一オン 1 63mg (エーテル一エタノールより再結品） を得た。
1 ) 3一べンジルー 2— [ (4—ブロモフエ二ル） ィ ミ ノ ] 一 2. 3—ジヒ ド 口一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
融点 ： 1 4 7. 5— 1 48. 5°C
元 分析値 （C20H14N: O SB rとして）
C (%) H (%) N (%) S (%) B r (0'ό) 理論値 56. 6 1 3. 33 9. 90 7. 56 1 8. 83 実験値 56. 22 3. 1 7 9. 79 7. 53 1 9. 04
2) 2 - [Ν—ベンジルー Ν— （4—ブロモフヱニル） ァミ ノ ] 一 4 Η—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
S3'量分析値 （mZz) : 423 (M+)
核磁気共鳴スぺク トラム （ C D C 13 , TMS内部標準）
δ ： 5. 33 ( 2 Η, s , 6. 97 ί 2 Η, d, J = 8. 6 H z ) ,
7. 26 - 7. 28 ( 5 H, b s ) , 7. 35 - 40 ( 1 H, m) ,
7. 57 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ,
8. 58 ( 1 H , d d, J = 1. 83, 4. 88 H z ) , 8. 6 9 ( 1 H, d cl, J 1. 8 3 , 7. 9 3 H z ) .
実施例 1 9
2 - [ (4ークロロフヱニル） ィ ミ ノ ] — 2 3 -ジヒ ドロ一 3—ェチルー 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 4 一オン及び 2— [N— （ 4 一 クロロフヱニル） 一N—ェチルァミ ノ ] — 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 一チアジン一 4 一オン
2 — ( 4 —クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 —チアジ ン— 4—オン 9 0 0 m g ( 3. 1 1 mm o 1 ) 、 水素化リチウム 2 5 m g、 ヨウ 化工チル 5 8 4 m gを用いて実施例 1 1 と同様な方法で反応させ、 られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーでネ ΐί製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 低極性物質として 2— [ ( 4 —クロ口フヱニル） ィ ミ ノ ] 一 2 , 3 —ジヒ ドロ— 3―ェチルー 4 H ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4 —オン 5 7 7 m g ( 5 8 %、 エーテル—へキサンより再結晶） を、 高極性物質として 2— [N ― ( 4—クロロフヱニル） 一 N—ェチルァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン— 4 —オン 6 1 m g ( 6 <¾, エーテルより再結晶） を捋た。
1 ) 2 — [ ( 4—クロ口フエニル） ィ ミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ— 3 —ェチル 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 —オン
質量分析値 （m / z ) : 3 1 8 (M+)
核磁気共鳴スぺク トラム （C D C 1 :,, TMS內部標準）
δ ： 1. 3 8 ( 3 Η , t , J = 7. 3 H z ,
4. 4 3 ( 2 Η , q， J = 7. 3 Η ζ ) ，
6. 8 4 ( 2 Η, d， J = 8. 5 Η ζ ) ,
7. 2 7 C 1 Η, d d, J = 4. 9 , 7. 9 Η ζ ) ,
7. 3 5 (； 2 Η, d， 1 = 7. 6 3 Η ζ ) ,
8. 5 3 ( 1 Η, d d, J = 1. 8 , 7. 9 Η ζ ) ,
8. 5 7 〔 1 Η, d d， J = 1. 8 , 4. 9 Η ζ ) .
2 ) 2 - [Ν - ( 4 —クロ口フエニル） 一 Ν—ェチルァミ ノ ] — 4 Η—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4一オン
融点 ： 1 5 1 - 1 5 2 °C 元素分析値 (C 16H1 N3O S C I として)
C (%) H (%) N (%) S (%) C ] (%') 理論値 5 6. 6 9 3. 8 1 1 3. 2 2 1 0. 0 9 1 1. 1 6 細 5 6. 3 8 3. 7 9 1 3. 2 3 9. 8 8 1 1. 3 9 ¾施例 2 0
2— [ (4 クロロフエニル） ィ ミ ノ ] 一 2, 3—ジヒ ドロ一 3—プロピル一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン及び 2— [ N— （ 4 —クロ口フエニル —N—プロピルァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2 - ( 4一クロロア二リ ノ .） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1 , 3—チアジ ン— 4 一オン 9 3 9 m g ( 3. 2 4 m m 4 o 1 ) 、 水素化リチウム 2 6m g、 ヨウ
3
化プロピル 5 5 l m gを用いて実施例 1 1 と同様な方法で反応させ、 得られた残 さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 （溶出溶媒 ： クロ口ホルム〕 し、 低極性物質として 2— [ 〔4—クロロフヱニル） ィ ミ ノ] — 2， 3—ジヒ ド 口— 3—プロピル一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4一オン 6 6 9 m g ( 6 2 %、 エーテル—へキサンより再結晶） を、 極性物質として 2 一 [N— （4—クロ口フエニル） —プロピルァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4 —オン 1 1 2 mg ( 1 0 , エーテルより再結
Oil ) を ίザた。
1 ) 2— [ ( 4一クロ口フヱニル） ィ ミノ ] 一 2 , 3—ジヒ ドロー 3—プロピ ルー 4 Η—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン
融点： 94一 9 5
元素分析値 （ C , 6 H！ 4 N 30 S C 1 として J
C (9,0) H (%) N (%) S {%) C ] (%) 理論値 5 7. 9 1 4. 2 5 1 2. 6 6 9. 6 6 1 0. 6 8 実験値 5 7. 9 1 4. 1 4 1 2. 6 9 9. 6 6 1 0. 5 0 2 ) 2— [N- (4ークロロフヱニル） 一 N—プロピルァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
質量分析値 （m/ z ) ： 3 3 0 (Μ ' - 1 ) 核磁気共鳴スぺク トラ厶 （C D C 1 3， TMS内部標準）
<5 : 0. 9 6 ( 3 H, t , J = 7. 6 H z ) ,
1. 6 5 - 1. 7 2 ( 2 H, m) ,
4. 0 8 ( 2 H, t , J = 7. 6 H z ) ,
7. 2 8 ( 2 H, d, .1 = 7. 5 6 H z ) ,
7. 3 7 ( 1 H, d d, J = 5. 0 , 7. 9 H z ) ,
7. 5 2 ( 2 H, d , J = 7. 6 H z ,
8. 5 6 (； 1 H, d d, J = 1. 8, 4. 9 H z ) ,
8. 6 5 ( 1 H, d d， J = 1. 8 , 7. 9 H z ) .
例 2 1
3—ベンジル一 2— [ ( 4—クロ口フエニル） ィ ミノ ] — 2 , 3 —ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン— 4 —オン及び 2 — [ N—ベン ジル一 N— ( 4 —クロ口フエニル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] — 1， 3—チアジン一 4 —オン
2 — ( 4 —クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 —チアジ ン— 4 —オン 9 0 0 m g ( 2. 6 9 mm o l ) 、 水素化リチウム 2 4 m g、 臭化 ベンジル 5 0 7 m gを用いて実施例 1 1 と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 低極性物質として 3—ベンジルー 2— [ ( 4 — クロロフヱニル） ィ ミ ノ ] 一 2 , 3 —ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 — e ] — 1 , 3 —チアジン- - 4 —オン 7 4 6 m g 6 5 ¾、 エーテル一へキサンより再結晶） を、 高極性物質として 2— [ N 一ベンジル一 N— （4―クロ口フエニル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] 一 1， 3—チアジン— 4一オン 1 6 3 m g ( 1 4 %, エーテルより再結晶） を得 た。
1 ) 3 —ベンジル一 2— [ ( 4 —クロ口フエニル） ィ ミ ノ ] — 2 , 3 —ジヒ ド ロー 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 一オン
融点 ： 1 3 5 1 3 6。C
元素分析値 （C 20H 1 4 N3 O S C ] として）
C (%) H (%) N (%) S (%) C 1 (%) 理論値 63. 24 3. 7 1 1 1. 06 8 44 9. 33 实験値 63. 1 0 3. 60 1 1. 05 8 5 1 9. 4 3
2) 2 - [N—べンジルー N— (:4—クロロフヱ二 ァミ ノ ] 一 4 H ピリ • [ 3, 2 - e ] - 1 , 3 チアジン一 4一オン
質 S分析値 (m z) ： 379 (M!)
核磁気共鳴スぺク トラ厶 （CDC I : , TMS内部標準)
5 53 ( 2 H, s；) , 7. 04 (2 H， d, .1 = 8. 6H z) ， 7 . 26 - 7. 28 ( 5 H, b s ) , 7 37— 7. 42 ( 1 H, m) , 7. 4 1 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) ,
8. 58 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 4. 9 H z ) ,
8. 69 ( 1 H , d el, J = 1. 8. 8. 9 H z ) .
実施例 22
2 - [ (4ーョ一ドフヱニル） ィ ミ ノ ] — 2, 3—ジヒ ドロー 3—プロピル一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン及び 2— [ N— （ 4 —ョ一ドフエニル） 一 N—プロピルァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4 オン
2 - ( 4—ョ一 ドア二リノ） 一 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン— 4—オン 900 m g ( 2. 36 m m o 1 ) 、 水素化リチウム 23 m g、 ヨウ 化プロピル 4 82 mgを用いて実施例 1 1と问様な方法で反^させ、 得られた残 さを、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 （溶出溶媒 ： クロ口ホルム） し、 低極性物 ΪΪとして 2— [ ( 4—ョ一ドフヱニル) ィ ミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ド 口— 3—プロピル— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン 65 3 m g ( 6596, エーテル—へキサンより再結品） を、 高極性物暫として 2 一 [N— （4ーョ一ドフヱニル） —N プロピルァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 40mg (4%, エーテルより再結品） を得た。
1 ) 2— [ ( 4ーョ一ドフヱニル） ィ ミ ノ ] — 2， 3—ジヒ ドロー 3—プロピ ル一 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン
融点： 1 04. 5— 1 05. 5°C 元素分析値 （C 1 6 H H N3 O S I として）
C (%) H (%) N (%) S (； % ) I (%)
理論値 4 5. 40 3. 33 9. 93 7. 58 29 98
実験値 45. 1 7 3. 27 9. 75 7. 69 30 06
2 ) 2 - [ N - (4—ョー ドフエニル） 一 N—プロピルアミ ノ ] - - 1 H—ピリ ' [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
融点： 204 - 205。C
兀^分析値 （ C , f; H i 4 N :! 0 S I として）
C (%') H (%) N (%) S (%) 1 (%)
理論値 45. 4 0 3. 33 9. 93 7. 58 29. 98
実験値 45. 28 3. 1 1 9. 8 1 7. 56 30. 1 4
実施例 23
2 - [ (4一シァノフエニル） ィ ミノ ] 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 3—プロピル一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン及び 2— [ N— （ 4 一シァノフヱニル 一 N—プロピルァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3 _チアジン一 4一オン
2— 〔 4ーシァノア二リノ：） 一 4 H—ピリ ド [ 3. 2 e ] — 1 , 3 - -チアジ ンー 4—オン 900 m g C 3. 2 1 m m o I 、 水素化リチウム 4 2 m g、 ヨウ 化プロピル 6 55mgを用ぃて i施例 l 1 と同様な方法で反応させ、 得られた残 さを、 シリカゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 （溶出溶媒 ： クロ口ホルム） し、 低極性物質として 2— [ (4—シァノフヱニル〕 ィ ミ ノ ] 一 2 , 3—ジヒ ド ロー 3—プロピル一 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4一オン 734mg (7 1 %、 エーテル—へキサンより再結品） を、 ^fe性物質として 2 一 [N— （4ーシァノフヱニル） 一 N—プロピルァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 1 0◦ m g ( 1 0 エーテルより再結 品） を得た。
1 ) 2 - [ (4—シァノフエニル） ィ ミ ノ ] — 2， 3—ジヒ ドロ— 3—プロピ ルー 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
融点 ： 1 1 - 1 1 5 °C 元素分析値 （C i7H14N4O Sとして）
C ( %) H (%) N (9-0.) S 「％)
理論値 63. 34 4. 38 1 7. 38 9. 95
実験値 63. 1 4 4. 29 1 7. 33 9. 87
2 2— [N— （4一シァノフエニル） -N-プロピルァミ ノ ] — 4 H ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4 オン
融点： 225. 5 - 226. 5 °C
元素分析値 （C 1 7H4N3OSとして）
C (%) H (%) N (% S (%)
理論値 63. 34 4. 38 1 7. 38 9. 95
実験値 63. 1 4 4. 29 1 7. 33 9. 87
実施例 24
3—ベンジルー 2— [ (4 シァノフヱニル） ィ ミ ノ ] - 2, 3—ジヒ ドロ 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン及び 2— [ N—ベン ジル一 N— (4―シァノフエニル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2— 4—シァノア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン— 4一オン 900mg (3. 2 1 mm 0 1 ) 、 水素化リチウム 2 8 m g, 臭化 ベンジル 604 mgを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 〔溶出溶媒： クロロホルム) し、 低極性物質として 3—べンジルー 2— [ ( 4—シァノフヱニル） ィ ミノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 8 3 4mg (70%、 エーテル—へキサンより再結晶） を、 高極性物^として 2— [N 一べンジルー N— （4ーシァノフヱニル） 一N—プロピルァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン 1 () 3mg ( 1 0¾, エーテル より再結晶） を得た。
1 ) 3—ベンジル一 2— [ (4—シァノフエニル） ィ ミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ド ロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
融点 ： 1 37— 1 38 °C 元^分析 ： （ C 2 , H , ,.】 N 40 Sとして）
C ( ) H (%) N ( %) S (%)
理論値 6 8. 0 9 3. 8 1 1 5. 2 1 8. 6 6
実験値 6 7. 8 0 3. 7 6 1 5. 0 6 8. 7 3
2 ) 2 - [Ν—ベンジル— Ν— ( 4 —シァノフヱニル） ァミ ノ ] — 4 Η—ピリ [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4 一オン
晳量分析値 m, z ) : 3 7 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トラ厶 （C D C 1 ,, TMS内部標 ）
δ ： 5. 3 7 ( 2 Η , s ) , 7. 2 4 - 7. 2 8 C 5 Η,
7 . 2 9 ( 2 H, d d, J = 3 1 6 7 Η ζ )
7. 4 2 ( 1 H， d d, J = 4 6 7 9 Η ζ )
7. 7 5 ( 2 H, d d, J = 1 8 6 7 Η ζ
8. 6 0 ( 1 H, d d, J = 1 8 4 3 Η ζ )
8. 7 0 ( 1 H , d d， J = 1 8 7 9 Η ζ )
実施例 2 5
2 — [ ( 4 メ 卜キシフヱニル） ィ ミノ ] 3ーメチルー 2 , 3—ジヒ ドロ 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 — e ] — l , 3—チアジン 4 オン及び 2 — [ N— （ 4 ーメ トキシフエニル） 一 N - -メチルァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4 オン
実施例 1 1 と同様な方法で、 2 — ( 4 —メ 卜キシァ二リノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1 , 3 —チアジン— 4 —オン 4 2 8 m g、 水素化リチウ厶 1 4 m g、 ョゥ化メチル 0. 0 9 4 m 1 を用いて、 低極性物質として 2— [ ( 4—メ トキシ フェニル） ィ ミノ ] 一 3 —メチル— 2 , 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 — e ] 一 1 , 3 —チアジン— 4 一オン 2 0 O m gを、 高極性物質として 2 — [ N— ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 N—メチルァミノ ] 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン— 4一オン 3 5 m gを得た。
1 ) 2— [ ( 4—メ トキシフヱニル） ィ ミノ ] — 3—メチル一 2, 3—ジヒ ド ロー 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4 —オン
融点： 1 5 5— 1 5 7。C 元尜分析値 （ C 1 5 H i 3 N :1〇 2 Sとして）
C (%) H (%) N (.%) S (%)
理論値 6 0. 1 8 4. 3 8 1 4. 04 1 0. 7 1
:験値 6 0. 2 9 4. 2 8 1 . 0 1 1 0. 7 0
2 ) 2— [N— (4 —メ 卜キシフヱニル） — N メチルァミ ノ ] 4 H—ピリ ド [ 3, 2 e ] — 1， 3—チアジン一 4 オン
核磁気共鳴スぺク トラ厶 （'C DC 1 3, TMSI人 J部標準:）
(5 : 3. 7 1 ( 3 H, s , 3. 8 3 ( 3 H, s ) ,
6. 8 5 ( 2 H, d, J = 7. 9 H z ,
6. 9 3 ( 2 H, d, J = 9. 2 H z ) ,
7. 2 6 - 7. 2 9 ( 1 H, m) , 8. 5 1 - 8. 5 8 ( 2 H, mj 質量分析値 （mz z ： 2 9 9 (M+ )
突施例 2 6
3—ェチル一 2— [ (4ーメ トキシフエ二ル） ィ ミ ノ ] 一 2, 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピり ド [ 3， 2— e ] — 1， 3 _チアジン— 4一オン及び 2— [ N—ェチ ル一 N— (4 メ 卜キシフエニル） ァミ ノ ] — 4 H ピリ ド [ 3 , 2 e ] 1 , 3—チアジン一 4—オン
実施例 1 1 と同様な方法で、 2— （ 4ーメ 卜キシァ二リノ） — 4 H ピリ ド [ 3，
2— e ] — 1 , 3 チアジン 4—オン 4 2 8 mg、 水素化リチウム 1 4 m g、 ヨウ化メチル ϋ. 1 2 m 1 を用いて、 低極性物質として 3—ェチルー 2— [ ( 4 —メ トキシフエニル） ィ ミノ ] — 2， 3 ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 3 1 l mgを、 高極件-物質として 2 [ N ェチ ルー N— (4 メ トキシフエニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 ,
3 チアジン— 4一オン 4 0 m gを得た。
1 ) 3 -ェチル— 2— [ ( 4ーメ トキシフエ二ル） ィ ミ ノ ] 一 2 , 3 ジヒ ド ロー 4 H ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4 オン
融点 ： 1 1 4— 1 1 5 °C
元素分析値 （C i fiH l sN302 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 6 1. 32 4. 82 1 3. 4 1 1 0. 23
实験値 6 1. 4 8 4. 76 1 3. 47 1 0. 1 5
2) 2 - [N—ェチルー N— (4—メ 卜キシフエニル） ァミ ノ] 一 4 H ピリ [3, 2 - e ] - 1 , 3 _チアジン一 4一オン
融点： 1 72 - 1 74。C
元素分析値 （ C , 6 H 5 N 302 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 6 1. 32 4. 82 1 3. 4 1 1 0. 23
実験値 6 1. 29 4. 7 1 1 3. 40 1 0. 1 8
実施例 27
2— [ (4 メ トキシフヱニル） ィ ミ ノ ] 一 3—プロピル一 2, 3—ジヒ ドロ 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 チアジン— 4—ォン及び 2— [N - ( 4 —メ トキシフヱニル） 一 N—プロピルァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン
実施例ュ 1と同様な方法で、 2— ( 4—メ トキシァニリノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン— 4—オン 4 28mg、 水素化リチウム 1 4mg、 ヨウ化プロピル 0. 1 5 m 1を用いて、 低極性物質として 2— [ ( 4ーメ 卜キシ フェニル） ィ ミノ] — 3—プロピル— 2 , 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 22 7 m gを、 高極性物質として 2— [ N — ( 4—メ トキシフエ二ル） 一 N—プロピルァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1, 3—チアジン— 4—オン 78mgを得た。
1 ) 2 - [ (4—メ トキシフヱニル） ィ ミノ ] — 3—プロピル— 2, 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン
融点： 78— 79 °C
元素分析値 （ C 7 H 17 N 3◦ 2 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 62. 36 5. 23 1 2. 83 9. 79
実験値 62. 58 5. 20 1 2. 83 9. 79
2) 2— [N— (4—メ トキシフエ二ル） 一N—プロピルァミ ノ ] — 4 H—ピ リ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン
融点： 1 62 - 1 64。C
元素分析値 （ C , 7 H 17 N 2〇 2 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 62. 36 5. 23 1 2. 83 9. 79
験値 62. 1 3 5. 1 8 1 2. 60 9. 79
卖施例 28
3—イソプロピル一 2— [ ( 4—メ トキシフヱニル） ィ ミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ— 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン · 1塩酸塩及 び 2— [ N—イソプロピル— N— 〔 4ーメ トキシフエニル) ァミノ ] 一 4 H—ピ リ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
実施例 1 1と同様な方法で、 2— f 4—メ トキシァニリノ 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン 700mg、 水素化リチウム 22m g、 ヨウ化イソプロピル 0. 25m ] を用 、て、 低極性物質として 3—イソプロピル - 2 - [ (4—メ トキシフエニル） ィ ミノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4一オン · 1塩酸塩 3 Omgを、 卨極性物 質として 2— [N—イソプロピル— N— (4—メ トキシフエ二ル） ァミ ノ ] — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 1 98mgを得-た。
1 ) 3—イソプロピル一 2— [ (4—メ 卜キシフエニル） ィ ミノ ] 一 2, 3— ジヒ ドロ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— -1—オン ■ 1塩酸 融点： 78 - 8 1 °C
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 13, TMS内部標準）
(5 : 1. 64 ( 6 H, d, J = 6. 4 H z) , 3. 84 ( 3 H, s ) ,
5. 53 - 5. 66 〔 1 H， m) , 6. 82 - 6. 98 ( 4 H , m) ,
7. 38 ( 1 H, d d， J = 4. 9, 7. 8 H z ) ,
8. 54 - 8. 68 ( 2 H, m)
2) 2 - [N—イソプロピル一 N— (4—メ トキシフエニル） ァミノ ] — 4 H —ピリ ド [3, 2— e] — 1, 3—チアジン一 4—オン 融点： 1 88— 1 90 °C
兀^分析値 （ C , 7 H , 7 N 02 Sとして）
C ( ) H (%) N (%) S ( )
理論値 62. 36 5. 23 1 2. 83 9. 79
実験値 62. 20 5. 1 2 1 2. 78 9. 82
実施例 29
3ーブチルー 2 [ (4 メ トキシフヱニル） ィ ミ ノ ] 2, 3—ジヒ ド口一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン及び 2— [ N—プチ ルー N— (4—メ トキシフヱ二ル：） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4一オン
突施例 1 1 と同様な方法で、 2— ( 4—メ トキシァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 ,
2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4一オン 4 28mg、 水素化リチウム 1 4 m g、 ヨウ化ブチル 0. 1 7m lを用いて、 低極性物質として 3 ブチル— 2— [ (4 —メ トキシフエニル） ィ ミ ノ] — 2 , 3—ジヒ ドロ— 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン— 4—オン 295mgを、 高極性物質として 2— [ N—プチ ルー N— (4—メ トキシフエニル） ァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 ,
3—チアジン— 4一オン 55 nigを得た。
1 ) 3—ブチル一 2— [ 4—メ トキシフヱニル） ィ ミ ノ] — 2 , 3—ジヒ ド 口一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 --オン
融点： 79 - 80 °C
元素分析値 （ C 8 H , 9 N 302 Sとして）
C (%) H (%) Ν (%) S (%)
理論値 63. 32 5. 6 1 1 2. 3 1 9. 39
実験値 63. 23 5. 57 1 2. 1 9 9. 32
2) 2 - [N—ブチルー N— （4ーメ トキシフ -ル） ァミ ノ ] — 4 Η—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
核磁気共鳴スぺク トラム （CDC 13, TMS内部標準）
<5 : 0. 92 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z) ,
1. 34 - 1. 43 ( 2 Η, m) , 1. 60 - 1. 68 ( 2 Η, 3 89 ( 3 H , s ) , 4. 08 -4. 1 6 (； 2 H, m ,
7 03 C 2 H, d, .1 = 8. 6 H z ) ,
7 22 ( 2 H, d， J = 9. 2 H z ) ,
7 38 - 7. 4 3 ( 1 H, m) ,
8 58 ( 1 H, d d, J = 4. 9, 1. 8 H z ) ,
8 6 8 - 8. 75 ( 1 H, m)
'ίϊ量分析値 (m/ z ) : 34 2 (M + 1 )
実施例 30
3—ァリル一 2— [ (： 4ーメ 卜キシフエニル） ィ ミノ ] 一 2， 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン及び 2— [ N—ァリ ル一 N— (4—メ トキシフエニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — ュ， 3—チアジン一 4 オン
. ' 施例 1 1と同様な方法で、 2— ( 4—メ トキ N 22シァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1 , 3—チアジン— 4一オン 4 28mg % 99、 水素化リチウム 1 4 m g、
) o 1
臭化ァリル 0. 1 3 m 1を用いて、 低極性物質として 3—ァリルー 2— [ (4— メ トキシフエニル） ィ ミノ ] — 2, 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] ー 1， 3—チアジン一 4一オン 2 1 3 mgを、 高極性物質として 2— [N ァリ ル一 N— (4—メ 卜キシフヱニル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一オン 85mgを得た。
1 ) 3—ァリル一 2— [ (4—メ 卜キシフエニル） ィ ミ ノ ] — 2 , 3—ジヒ ド ロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 4—オン
融点： 97 - 98。C
元素分析値 （ C , 7 H , 5 N 302 Sとして）
C ( % ) H (%) S (¾)
理論値 62. 75 4. 65 9. 85
実験値 62. 96 4. 63 9. 9 1
2)、 2— [ N—ァリルー N— （ 4ーメ 卜キシフ -ル〕 ァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
融点： 1 52 - 1 54 °C 元素分析値 （ C , 7 H , 5 N 302 Sとして）
C (%) H (%) N % ) S (%)
理論値 62. 75 4. 65 1 . 9 1 9. 85
突験値 62. 70 4. 56 1 2. 93 9. 84
実施例 3 1
3—ベンジル一 2— [ ( 4—メ 卜キシフエニル） ィ ミノ ] 一 2 , 3—ジヒ ドロ 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン及び 2— [ N—べ ンジル N— ( 4—メ トキシフエニル〕 ァミ ノ ] 一 4 H ピリ ド [ 3， 2 - e ] 一 1, 3—チアジン一 4一オン
¾施例 1 1と同様な方法で、 2— （ 4—メ トキシァニリノ） ― 4 H -ピリ ド [ 3, 2 - e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン 4 28 m g、 水素化リチウ厶 1 4 m g、 i¾化べンジル 0. 1 8m lを用 C、て、 低極性物質として 3—ベンジルー 2— [ (4 —メ トキシフヱニル） ィ ミノ] — 2 , 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 チアジン一 4一オン 29 5mgを、 高極性物質として 2— [N—ベン ジルー N— (4—メ 卜キシフエニル） ァミ ノ ] — 4 H ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 1 74 mgを得た。
1 ) 3—ベンジルー 2— [ (4ーメ トキシフエニル） ィ ミ ノ ] — 2, 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 4—オン
融点： 1 23— 1 26 °C
元素分析値 （ C 21 H 7 N 3◦ 2 Sとして.）
C ( ) H (%) N (%) S (%)
理論値 67. 1 8 4. 56 1 1. 1 9 8. 54
実験値 67. 1 8 4. 58 1 1. 1 9 8. 58
2 ) 2 - [N—ベンジル— N— 〔4—メ 卜キシフヱニル） ァミノ ] 一 4 H—ビ リ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 -オン
融点： 1 77 - 1 78 °C
元素分析値 （C21Hi 7N302 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 67. 1 8 4. 56 1 1. 1 9 8. 54 実験値 67. 05 4. 64 1 0. 87 8. 25
実施例 32
3— ( 2 ジェチルァミ ノエチル） 2— [ 〔4 メ トキシフヱニル） ィ ミ ノ ] 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3. 2— e ] — 1 , 3—チアジン 4一才 ン · 1塩酸塩及び 2— [N— (2—ジェチルァミノエチル） N— (:4—メ 卜キ シフェニル） ァミ ノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4 オン
突施例 1 1と同様な方法で、 2— （ 4ーメ 卜キシァ二リノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 ,
2 e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン 500mg、 水素化リチウム 3 2 m g 塩酸 2 ジェチルアミ ノエチルクロリ ド 302 mgを用いて、 低極性物質として
3 - ( 2—ジェチルァミノェチル） — 2— [ (' 4—メ トキシフエ二ル） ィ ミ ノ ] - , 3—ジヒ ドロ一 4 H ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—ォ ン · 1塩酸塩 60 m gを、 極性物質として 2— [ N— ( 2—ジェチルァミ ノェ チル） 一 N— 〔 4 メ 卜キシフエニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン 4一オン 60 m gを得た。
1 ) 3— ( 2 -ジェチルァミノエチル） 一 2— [ ( ·4ーメ トキシフエ二ル） ィ ミノ ] 一 2, 3—ジヒ ドロー 4 Η—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン ' 1塩酸塩
核磁気共¾スぺク 卜ラム （CDC ， TMS內部標準）
0 ： 1. 54 ( 6 H, t , J = 7. 3 H z ) ,
3. 1 9 -3. 33 (4 H, m) , 3. 44— 3. 53 ( 2 H. m) , 3. 83 (3 H, s) , 4. 73 - 4. 8 1 ( 2 H, m) ,
6. 86 (2 H, d, J = 8. 6H z) 、
6. 94 (2 H, d， J = 9. 2 H z) ,
7. 30 ( 1 H, d el, J = 7. 9, 4 9 H z )
8. 50 ( 1 H, d, J = 7. 9 H z)
8. 58 - 8. 62 C 1 H, m) , 1 2 5 1 (.1 H, b s )
質量分析値 （m,Z z ) : 385 (M+ + 1 )
2 ) 2— [N— （ 2—ジェチルアミノエチル） N- (4ーメ トキシフヱニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [3， 2— e] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 核磁気共鳴スぺク 卜ラム （CDC 13, TMS内部標準）
(5 : 0. 93— 1. 02 ( 6 H, m) ， 2. 50— 2. 59 (： 4 H, m) , 2. 78 ( 2 H, t， J - 6. 7 H z) , 3. 88 (3 H, s) , 4. 1 6 ( 2 H, t， J = 6. 7 H z ) ,
6. 97— 7. 03 ( 2 H, m) ， 7. 28 - 7. 37 ( 3 H, m) , 8. 52 - 8. 57 ( 1 H, m) ,
8. 65 ( 1 H, d d, J = 7. 9, 1. 8 H z )
質量分析値 （m/z) : 384 (M
実施例 33
3—メチルー 2— [ (4— トリフルォロメチルフエニル） ィ ミ ノ ] 一 2. 3— ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4ーォン及び 2一 [N—メチルー N— (4— 卜 リフルォロメチルフエニル） ァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン
実施例 1 1 と同様な方法で、 2— （ 4— 卜リフルォロメチルァ二リノ〕 - 4 H —ピリ ド [3, 2— e] — l , 3—チアジン— 4—オン 646 mg、 水素化リチ ゥ厶 1 8mg、 ヨウ化メチル 0. 1 3m 1を用いて、 低極性物質として 3—メチ ルー 2— [ 4— トリフルォロメチルフエニル） ィ ミノ ] — 2, 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン 565 m gを、 高極 性物 として 2— [N—メチル—N— ( 4— トリフルォロメチルフエニル） アミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 25 m gを得 た。
1 ) 3—メチルー 2— [ 〔4— トリフルォロメチルフエニル） ィ ミノ ] — 2, 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン 核磁 ¾共鳴スぺク トラ厶 （CDC 13， TMS内部標準）
(5 : 3. 6 8 (3 H, s) '
7. 40 ( 1 H, d d， J = 7. 9, 4. 9 H z) ,
7. 52 ( 2 Η, d， J = 8. 6 Η ζ ) ,
7. 82 ( 2 Η, d, J - 8. 5 Η ζ ) , 8. 60 ( 1 H, d d, J = 4. 9, 1. 8 H z ) ,
8. 68 f 1 H, d d, J = 7. 9, 1. 8 H z )
質 ¾分析値 （mZ z〕 : 338 (M + 1 )
2； 2— [N—メチルー N— (4— トリフルォロメチルフヱニル） ァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン
融点； 1 84 - 1 88 °C
元素分析値 （C
Figure imgf000059_0001
Sとして）
C (%) H (9。） N (%') S (%) F (%) 理論値 53. 4 1 2. 99 1 2. 4 6 9. 5 1 1 6. 90 実験値 53. 60 3. 06 1 2. 28 9. 29 1 6. 73
5
実施例 34
4— [ (3—べンジルー 4一ォキソ 2, 3—ジヒドロー 4 H—ピリ ド [ 3
2 - e ] 一 1 , 3 _チアジン一 2—イリデン） ァミノ] 安息香酸ェチル及び 4一 [N—ベンジル— N— (4—ォキソ— 4H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チ アジンー 2—ィル） ァミノ] 安息香酸ェチル
実施例 1 1 と同様な方法で、 4一 [ ( 4—ォキソ— 4 H ピリ ド [ 3， 2— e ] 一 1 , 3—チアジン— 2 -ィル） ァミノ] 安息香酸ェチル 1. 3 1 g、 水素化リ チウ厶 36 m g、臭化べンジル 0. 4 8m lを用いて、低極性物質として 4一 [ ( 3 —ベンジル一 4一ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 ,
3—チアジン一 2—イリデン） ァミノ] 安息香酸ェチル 1. 2 8 gを、 高極性物 質として 4— [ N—ベンジル一 N— ( 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 ~ e ] 一 1 , 3—チアジン一 2—ィル〕 ァミノ] 安息香酸ェチル 20 m gを得た。
1 ) 4一 [ (3—ベンジル— 4一ォキソ一 2， 3—ジヒドロ— 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 2—ィリデン〕 ァミ ノ] 安息香酸ェチル
融点： 1 28— 1 29 °C
元素分析値 （ C 23 H , 9 N 303 Sとして）
C (%) H (%) N ( ) S (%)
理論値 66. 1 7 4. 59 1 0. 07 7. 68
実験値 65. 97 4. 5 1 9. 95 7. 75 2 ) 4— [ N—ベンジル— N— （ 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] ― 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ] 安息香酸ェチル
核磁気共鳴スペク トラム （CDC 13, TMS内部標準）
6 ： 1. 4 1 ( 3 Η, t， J = 7. 2 H z ,
4. 4 1 ( 2 Η, q, J = 7. 1 Η ζ ) , 5 37 ( 2 H, s ) , 7. 1 1— 7. 49 ( 8 Η, m) , 8. 02 8. 20 ( 2 H , m) 8. 53 - 8. 77 ( 2 Η , m)
質量分析侦 Cm/ z ) : 4 1 8 (M + 1 )
実施例 35
2, 3—ジヒ ドロ一 3—メチル一 2— [ (4—メチルフ -ル） ィミノ] 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 4—オン
2— ( 4—メチルァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン一 4一オン 94 9 m g ( 3. 52 m m o ） 、 水素化リチウム 2 8mg、 ヨウ 化メチル 50 Omgを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 2, 3—ジヒ ドロー 3—メチルー 2— [ (4—メチルフヱ二ル ィ ミノ ] — 4 H —ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 698 m g ( 7 0 %、 ェ —テル一へキサンより 結品） を得た。
融点： 1 43. 5 1 44. 5°C
元素分析値 （ C δ H 3 N 3◦ Sとして）
C (%) Η (%) N (%) S (¾)
理論値 63. 58 4. 62 1 4. 83 1 1. 3 2 実験値 63. 59 4. 66 1 4. 89 1 1. 26 雄例 36
2 3—ジヒドロ一 3—ェチル一 2— [ ( 4 -メチルフ ニル ィ ミノ] 4 Η—ピリ ド [3， 2— e] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
2— （4—メチルァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e] — 1 , 3—チアジ ン— 4一オン 90 0mg (3. 52mmo ） 、 水素化リチウム 28mg、 ヨウ 化工チル 60301 ^を用ぃて¾施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、
2， 3—ジヒ ドロー 3—ェチルー 2'— [ (4—メチルフエ二ル：） ィ ミ ノ ] 4 H 一ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 603 m g (58%、 ェ 一テル一へキサンより再結晶〕 を得た。
融点 ： 1 4 8— 1 49 °C
元素分析値 〔C i r)H15N3OSとして）
C (9 ) H (% N (%) S ( )
理論値 64. 62 5. 08 1 4. 1 3 1 0. 78 実験値 64. 75 5. 06 1 4. 1 4 1 0. 7 1 実施例 37
2 - [ (4ークロロフ」 -ル） ィ ミノ ] — 2, 3—ジヒ □ 3ーメチルー 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] 1 , 3—チアジン一 4—オン
2— (4 クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] — 1, 3—チアジ ン— 4一オン 900mg (3. 1 1 mm o 1 ) 、 水 ¾化リチウム 25mg、 ヨウ 化メチル 44 Omgを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで桁製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、
2— [ ( 4—クロロフエニル） ィ ミノ ] — 2, 3—ジヒ ドロー 3 メチル一 4 H
—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4 オン 5 54 m g ( 59 %、 ェ 一テル—へキサンより再結晶） を得た。
融点 ： 1 4 2 - 1 4 3。C
元素分析値 （ C 14H10N3OS C ] として）
C (%) H (%) N {%) S (%) C 1 (%) 理論値 55. 36 3. 32 1 3. 83 1 0. 56 1 1. 67 実験値 55. 29 3. 26 1 3. 86 1 0. 5 1 1 1. 53 実施例 38
2— [ (4—ョードフヱニル） ィ ミノ] — 2， 3—ジヒ ドロ— 3—メチル一 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2 - ( 4ーョ一ドア二リノ〕 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジ ンー 4—オン 900mg (2. 3 6 mm 0 1 ) , 水素化リチウム 23mg、 ヨウ 化メチル 4 0 2 mgを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製 〔溶出溶媒： クロロホルム） し、 2 - [ ( 4—ョードフエニル） ィミノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ— 3—メチル一 4 H 一ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 5 8 0 m g ( 6 2 %、 ェ —テル一へキサンより再結晶 を得た。
融点： 1 4 4. 5 - 1 4 5. 5。C
元素分析値 iC 14H 1 QN3O S I として）
C ( ) H (%) N (； % ) S (%) I ( % ) 理論値 4 5. 4 0 3. 3 3 9. 9 3 7. 5 8 2 9. 9 8 実験値 4 5. 1 7 3. 2 7 9. 7 5 7. 6 9 3 0. 0 6 実施例 3 9
2 - [ C4 シァノフエニル） ィ ミノ] — 2， 3—ジヒ ドロ一 3—メチル一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 2— (4—シァノア 二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン 9 0 0 m g ( 3. 2 1 mm o I ) , 水素化リチウム 4 2 m g、 ヨウ化メチル 5 4 7 m gを 用いて実施例 1 1 と同様な方法で反応させ、 得られた残さを、 シリカゲルカラム クロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 2— [ 「4 —シァノ フエニル） ィ ミノ] — 2, 3—ジヒ ドロ一 3—メチルー 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 7 6 2 m g ( 8 10t、 エーテル—へキサンよ り再結品） を得た。
融点： 1 7 6— 1 7 7 °C
元素分析値 （C 15H10N4O Sとして）
C (%) H (%) N (%') S (%)
理論値 6 1. 2 5 3. 4 2 1 9. 0 3 1 0. 8 9 突験値 6 1. 1 4 3. 3 5 1 9. 3 3 1 0. 8 5 実施例 4 0
2， 3—ジヒ ドロ一 3—メチル一 2 [ (4一二トロフエニル） ィミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2— （4—二卜ロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ン— 4—オン 9 0 1 m g ( 3. 0mm o l ) 、 水素化リチウム 3 0 m g , ヨウ化 メチル 5 1 l mgを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、得られた残さを、 シリ力ゲル力ラムクロマトダラフィ一で精製 （溶出溶媒： クロロホルム） し、 2，
3 —ジヒ ドロ一 3—メチルー 2 — [ ( 4一二卜ロフヱニル） ィ ミノ ] — 4 H—ピ リ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 一オン 7 5 6 f 8 0 %、 ェ一テ ルーエタノールより再結晶） を得た。
融点： 1 8 6 - 1 8 7。C
元素分析値 （C H H 1 Q N 403 Sとして）
C (%) H ( ) N (%) S (%)
理論値 5 3. 5 0 3. 2 1 1 7. 8 2 1 0. 2 0
実験値 5 3. 6 0 3. 2 7 1 7. 7 2 1 0. 24
実施例 4 1
2， 3 —ジヒ ドロ— 2 — [ ( 4一二トロフヱニル） ィミノ] — 3—プロピル—
4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2 — 〔 4一二トロア二リノ.） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 — e ] - 1 , 3 —チアジ ン— 4—オン 9 0 1 m g ( 3. 0 mm 0 1 ) , 水素化リチウム 3 0 m g、 ヨウ化 プロピル 6 1 2m gを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 2 , 3 —ジヒ ドロ一 2 — [ ( 4—二トロフエニル） ィミノ] — 3—プロピル一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 6 0 3 m g ( 5 9 Q。、 エタノールより再結晶） を得た。
融点： 1 1 2— 1 1 3 °C
元素分析 ίιι: ( C , fi Η , 4 Ν 403 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%
理論値 5 6. 1 3 4. 1 2 1 6. 3 6 9. 3 7
実験値 5 6. 1 5 4. 0 8 1 6. 3 6 9. 3 7
実施例 4 2
3—ベンジル一 2， 3 —ジヒ ドロ一 2 — [ ( 4—二卜口フエニル） ィミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 2— （ 4一二トロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン— 4—オン 90 1 mg (3. 0mmo l ) 、 水素化リチウム 3 Omg、 臭化べ ンジル 6 1 6mgを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 3 —ベンジルー 2, 3—ジヒ ドロー 2— [ ( 4—二卜口フエニル） ィ ミ ノ ] — 4 H —ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 8 8 0 m g f 75 ¾、 ェ 一テル—へキサンより再結晶） を得た。
融点： 1 62. 5 - 1 63. 5°C
元素分析値 （' C 2。 H , 5 N 40 :! Sとして;）
C (%) H {%') N (%) S (%)
理論値 6 1. 37 3. 86 1 . 3 1 8. 1 9
実験値 6 1. 54 3. 63 1 4. 35 8. 28
突施例 43
3—ベンジル一 2, 3—ジヒ ドロー 2— [ ( 4—ョードフヱニル） ィ ミノ ] 一 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] — 1, 3—チアジン一 4一オン
2 - ぐ 4—ョ一ドア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ン— 4一オン 90 1 mg ( 2. 36m mo 1 ) 、 水素化リチウム 2 3 m g、 ！ M匕 ベンジル 458 mgを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残さ を、 シリカゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製 （溶出溶媒： クロロホルム） し、 3—ベンジル一 2 , 3—ジヒ ドロー 2— [ 〔 4一ョー ドフエニル） ィ ミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 67 8 m g ( 6 1 %、 エーテル—へキサンより再結晶） を得た。
融点： 1 62. 5 - 1 63. 5°C
元素分析値 （ C 2。 H , δ N 30 S I として）
C (%) Η (%') Ν (%) S (9ύ) I ( ) 理論値 50. 97 2. 99 8. 29 6. 80 26. 93 実験値 50. 74 2. 89 8. 78 6. 8 1 26. 97 実施例 44
3—メチルー 2—フエ二ルイ ミノ— 2 , 3—ジヒ ドロー 4 Η—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
実施例 1 1 と 1 様な方法で、 2—ァニリ ノ - 4 H—ピリ ド [ 3， 2 e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 2 5 5 m g、 水素化リチウム 9 m g、 ヨウ化メチル 0. ◦ 6 3 m l を用いて、 3—メチル一 2—フヱニルイ ミ ノー 2， 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一オン 1 1 3 mgを得た。 融点： 1 8 9— 1 9 0 °C
元素分析値 C 4 H , t N 30 Sとして）
C ('%) H (%) N (%) S (96)
理論値 6 2. 4 3 4. 1 2 1 5. 6 0 1 1. 9 1 実験値 6 2. 4 0 4. 1 1 1 5. 6 3 1 2. 0 1 実施例 4 5
3ーェチルー 2—フエ二ルイ ミ ノ— 2， 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ [ 3, 2 — e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン
¾施例 1 1 と同様な方法で、 2—ァニリノー 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 2 5 5 m g、 水素化リチウ厶 9 m g、 ヨウ化工チル 0. 0 8 l m l を用いて、 3—ェチル一 2—フエ二ルイ ミ ノー 2, 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4一オン 2 0 4 mgを得た。 融点： 1 1 7— 1 1 8 °C
元素分析値 （' C > 5 H , 3 N 3〇 Sとして〕
C ( ) H ( ) N ( ) S (%)
理論値 6 3. 5 8 4. 6 2 1 4. 8 3 1 1. 3 2
実験値 6 3. 3 8 4. 54 1 4. 7 7 1 1. 4 3
実施例 4 6
2一フヱニルイ ミノー 3—プロピル一 2 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ [ 3 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
¾施例 1 1 と同様な方法で、 2—ァニリノ一 4 H—ピリ [ 3, 2 - e ] - 1 3—チアジン— 4—オン 2 5 5mg、 水素化リチウム 9 mg、 ヨウ化プロピル 0. 0 9 8 m ! を用いて、 2—フエ二ルイ ミノー 3—プロピル一 2 , 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン 2 1 2 mgを得た。 融点： 94— 95 °C
元素分析値 （ C】 6 H〗 δ N :! 0 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (°o)
理論値 64. 62 5. 08 1 . 1 3 1 0. 78
実験値 64. 76 5. 09 1 4. 24 1 0. 97
実施例 47
3—イソプロピル一 2—フエ二ルイミノ一 2, 3—ジヒ ドロ— 4 H—ピリ ド [ 3,
2 - e ] - 1 , 3—チアジン 4 オン
実施例 1 1 と同様な方法で、 2—ァニリノ— 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] — 1 ,
3—チアジン一 4一オン 3 83 m g、 水^化りチウ厶 1 4 mg、 ヨウ化イソプロ ピル 0. 1 5 m 1を用いて、 3—イソプロピル一 2—フエ二ルイ ミノー 2, 3— ジヒ ドロー 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 チアジン 4一オン 1 44 m gを得た。
融点： 85— 8 6 °C
元尜分析値 （ C〖 (; H , 5 N 30 Sとして）
C ( ) H (%) N (%) S (%)
理論値 64. 62 5. 08 1 4. 1 3 1 0. 78
実験値 64. 65 5. 07 1 4. 1 2 1 0. 72
実施例 48
3ーブチルー 2—フエ二ルイミノ 2, 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3一チアジン一 4 - 実施例 1 1 と同様な方法で、 2—ァニリノ 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 1 ,
3—チアジン—4—オン 383mg、 水素化リチウム 1 4mg、 ョゥ化ブチル 0
1 7m lを用いて、 3—ブチルー 2—フエ. -ルイミノー 2 , 3—ジヒ ドロ 4 H 一ピリ ド [3, 2 - e ] - 1. 3ーチアジ: 一 4—オン 28 Omgを得た。
融点： 68 - 69 °C
元素分析値 （C i 7H17N3OSとして）
C (%) H ( ) N (%) S (%)
理論値 65. 57 5. 50 1 3. 49 1 0. 30 実験値 65. 80 5. 4 8 1 3. 62 1 0. 35 突施例 49
3—ァリルー 2—フエ二ルイ ミノー 2， 3—ジヒ ドロー 4 H -ピリ ド [ 3 , 2 一 e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン
実施例 1 1と I )様な方法で、 2—ァニリノ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一オン 383 m g、 水素化リチウム 1 4 mg、 臭化ァリル 0. 1 3m lを川いて、 3—ァリル— 2—フヱニルイ ミ ノ— 2 , 3—ジヒ ドロー 4 H 一ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 297 m gを得た。
融点： 94一 95 °C
元素分析値 （C 16H13N3OSとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 65. 06 4. 44 1 4. 23 1 0. 86 実験値 65. 29 4. 39 1 4. 24 1 1. 05 实施例 50
3一ベンジル— 2—フヱ二ルイ ミノ— 2 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド 「 3，
2— e ] — 1， 3—チアジン一 4一オン
実施例 1 1と同様な方法で、 2—ァニリノ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1
3—チアジン一 4一オン 1 50mg、 水素化リチウム 6 m g、 臭化べンジル 0. 070 m lを用いて、 3—ベンジル— 2—フエ二ルイ ミノ - 2, 3—ジヒ ドロー
4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一才ン 1 3 Omgを得た。 融点： 1 05 1 06 °C
元素分析値 （C20Hi 5N3O Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 69. 54 4. 38 1 2. 1 6 9. 28
実験値 69. 74 4. 43 1 2. 22 9. 1 0
実施例 5 1
3— ( 2 -ジェチルァミノェチル） 一 2 3一ジヒ ド口 — 2— [ (4一メチル フエニル） ィ ミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4ーォ ン · 1塩酸 2— （4—メチルァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ンー 4—オン 900m g (3. 34m mo 1 ) 、 水素化リチウム 54 mg、 塩酸 一ジェチルァミ ノェチルク口リ ド 633 m gを用いて ¾施例 1 ] と同様な方法 で反応させ、 得られた残さを、 シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一で精製 （溶 出溶媒： クロ口ホルム一 3 Q'6メタノール） した。 得られた化合物を、 4規定塩酸 —ジォキサンを加えたエーテル一へキサンより再結晶し、 3— (2—ジェチルァ ミノエチル - 2, 3—ジヒ ドロー 2— [ (4—メチルフエニル） ィ ミノ ] 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン · 1塩酸塩 5 56 m g を得た。
質量分析値 mZz) ： 369 (M + ;
核磁気共鳴スペク トラム （ D M S 0— d (;， T M S I人]部標準）
6 : 1. 27 ί 6 H, t , J = 7. 1 H z ) ， 2. 33 ( 3 H , s ,
3 20 - 3. 30 ( 4 H, m〕 ， 3. 4 0 - 3. 4 1 ( 2 H , m) 4 60 (2H， t , J = 6. 8 H z； ,
6 88 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) ,
7 25 ( 2 H， d, J = 8. 3 H z ) ,
7 5 1 ( 1 H, d d, J = 4. 9, 7 8 H z .)
8 50 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 7 8 H z )
8. 70 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 4 1 H z
実施例 52
3— （2—ジェチルァミノエチル） 一 2一フヱニルイ ミ ノ— 2 3—ジヒ — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン
実施例 1 1と同様な方法で、 2—ァニリノ一 4 H—ピリ ド [3 2— e ] — 1 3—チアジン— 4—オン 383mg、 水素化リチウム 1 4mg、 塩酸 2—ジェチ ルァミノエチルクロり ド 259 mgを用いて、 3 _ 〔2—ジェチルァミ ノエチル） 一 2—フエ二ルイ ミノ一 2 , 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一オン 254 mgを得た。
融 Λ'Λ ： 6 1 - 62 °C
元素分析値 （C I 9H2り N4OSとして） C (%) H (%) N (96；) S (%)
理論値 6 4. 3 8 6. 2 6 1 5. 8 1 9. 0 5
実験値 6 4. 3 6 6. 2 1 1 5. 8 3 9. 0 8
¾施例 5 3
3一プロピル— 2— [ (4一 トリフルォロメチルフヱニル） ィミノ] — 2, 3 ージヒ ドロ一 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 実施例 1 1と同様な方法で、 2— （ 4一 トリフルォロメチルァ二リノ） 一 4 H —ビり ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3 チアジン— 4一オン 6 4 6 mg、 水素化リチ ゥム 1 8 mg、 ヨウ化プロピル 0. 1 9 m 1を用いて、 3 -プロピル— 2— [ (4 - トリフルォロメチルフェニル） ィミノ] — 2， 3—ジヒドロー 4 H—ピリ ド [ 3 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン 54 6 m gを得た。
融点： 1 1 4 1 1 6 °C
元素分析値 （ C i 7 H , 4 F :i N 30 Sとして）
C (%) H (%) N {%) S (%) F (%) 理論値 5 5. 8 8 3. 8 6 1 1. 5 0 8. 7 8 1 5. 6 0 実験値 5 5. 8 7 3. 8 1 1 1. 5 0 8. 7 5 1 5. 8 2 突施例 5 4
3—ベンジルー 2— [ ( 4—トリフルォロメチルフエニル） ィミノ] 一 2, 3 ージヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3 チアジン一 4一オン 実施例 1 1と 1司様な方法で、 2— ( 4— トリフルォロメチルァ二リノ.） 一 4 H —ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 6 4 6 m g、 水素化リチ ゥム 1 8mg、 臭化べンジル 0. 2 4 m lを用いて、 3—べンジルー 2— [ (4 一トリフルォロメチルフヱニル） ィミノ] 一 2， 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 6 3 O mgを得た。
融点： 1 2 6— 1 2 8 °C
元素分析値 （C2 ) H】4 F3N3O Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (°6) F (%) 理論値 6 1. 0 1 3. 4 1 1 0. 1 6 7. 7 6 1 3. 7 9 実験値 6 0. 9 7 3. 4 2 1 0. 2 9 7. 7 2 1 4. 0 6 実施例 5 5
4— [ ( 3—メチル一 4一ォキソ一 2 , 3 ジヒ ドロ一 4 Η—ピリ ド [ 3 , 2 一 e ] — 1 , 3—チアジン— 2—イリデン） ァミノ] 安息香 ftェチル
施例 1 1と^様な方法で、 4— [ (4—ォキソ 4 H ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1， 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ] 安息 酸ェチル 1. 3 1 g、 水素化リ チウ厶 3 6mg、 ヨウ化メチル◦. 2 5 m lを用いて、 4一 [ (： 3 --メチル— 4 ォキソ一 2， 3—ジヒドロー 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン 一 2—イリデン） ァミノ] 安息香酸ェチル 6 5 6 m gを得た。
融点： 1 8 2 - 1 8 4 °C
元素分析値 （ C , 7 H I δ N 303 Sとして）
C (%) Η (%) Ν (%) S (%)
理論値 5 9. 8 1 4. 4 3 1 2. 3 1 9. 3 9
実験値 5 9. 6 3 4. 4 3 1 2. 2 3 9. 5 3
実施例 5 6
4 - [ (4 ォキソ一 3—プロピル— 2 3一ジヒドロー 4 H—ピリ ド [ 3 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 2—イリデン） ァミノ] 安 香酸ェチル
实施例 1 1と同様な方法で、 4— [ ( 4 ォキソ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] 安息香酸ェチル 1. 3 1 g、 水素化リ チウ厶 3 6 mg、 ヨウ化メチル 0. 3 9 m !を用いて、 4 - - [ ( 4—ォキソ— 3 一プロピル 2， 3 ジヒドロ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジ ンー 2—イリデン） ァミノ ] 安息否酸ェチル 9 3 4 m gを得た。
融点： 1 1 5 - 1 1 7て
元素分析値 （ C 9 H 9 N 303 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%')
理論値 6 1. 7 7 5. 1 8 1 1. 3 7 8. 6 8
実験値 6 1. 7 0 5. 1 5 1 1. 84 8. 7 0
'雄例 5 7
2 - [N—ェチル N— （4 メチルフエニル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジンー 4一オン 1 00m lのフラスコに 2—クロ口ニコチン酸 1. 595 g、 塩化チォニル 1 5m l , DM F 2滴を人れ、 拃下 2時間加熱還流した。 反応混合物を冷却後、 減圧下濃縮して得られた残さを 5 m 1のァセトンに溶解させた。 50 m Iのフラ スコにチオシアン酸アンモニゥム 770mgとアセトン 1 5m lを入れ撹拌し溶 解させた。 このフラスコに 2 -クロロニコチン酸塩化物の溶液の入つた滴下漏斗 を接続しこの溶液を加えた。 1 5分間撹拌した後析出したィ、要物を瀘別し、 濾液 を 50m l フラスコにとった。 このフラスコに N—ェチルー 4一 トルイジン
1. 37 gとアセトン 1 0m 1の混合物を入れた滴下漏 を接続した。 卜ルイ ジン溶液をァシルイソチオシァネ一卜溶液に撹拌下滴下し、 更に一時問撹拌させ た。 この反応混合物を氷水に開け、 沈殿物を濾取、 水で洗浄し減圧下乾燥させた。 この粗生成物をエタノールより再結晶し 6、 9 2— [N—ェチルー N— 4一メチル フェニル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 1， 3—チアジン一 4一才 ン 2. 66 gを得た。
融点： 1 57. 5 - 1 58. 5°C
元素分析値 （ C i e H i 5 N 0 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 64. 62 5. 08 1 4. 1 3 1 0. 78
実験値 64. 29 4. 99 1 4. 00 1 0. 69
実施例 58
2— (N—メチル— N—フエニルァミノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 757 g ( l l . 2mmo 1 ) 、 塩化チォニル 1 5 m ] , DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥム 89 1 mg アセトン 1 5m l、 N—メチルァニリ ン 1. 26 g、 アセトン 1 0m lを用いて、 実施例 57と同様 な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— N—ェチルー N—フヱニル ァミノ） 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] — 1 ' 3—チアジン一 4一オン 2. 37 gを得た。
融点： 1 74 - 1 75
元素分析値 （ C , 4 H t 1 N 30 Sとして） C (%) H (%) N (%) S (% ') 理論値 62. 43 4. 1 2 1 5. 60 1 1. 9 1 実験値 62. 44 4. 1 4 1 5. 6 1 1 1. 96 実施例 59
2— N—フヱニル一 N—プロピルァミノ — 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 763 g ( l l . 2mmo 1 、 塩化チォニル 1 5 m 1 , DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥム 894mg、 アセトン 1 5m l、 N—プロピルァニリン 1. 59 g、 アセトン 1 0 m 1を用いて、 実施例 57と同 様な方法で反応させ、 エタノールーェ一テルより再結晶し、 2 (N -フヱニル — N—プロピルァミノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4 —オン 2. 68 gを得た。
融点： 1 4 1一 1 4 2。C
元素分析値 （ C i (, H 5 N 30 Sとして）
C (%) H ( ) N (%) S ( % ) 理論値 64. 62 5. 08 1 4. 1 3 1 0. 78 実験値 64. 4 7 5. 1 1 1 4. 03 1 1. 08 実施例 60
■2— [N—フヱニルー N— ( 2― ァミノ：） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 一 e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 753 g ( l l . 1 mmo 1 ) 、 塩化チォニル 1 5 m 1、 DMF 2滴、 チォシアン酸ァンモニゥム 894mji、 アセトン 1 5m し N— (2—プロピル） ァニリン 1. 59 g、 アセトン 1 0m 1を用いて、 実施例 57と同様な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2 - (N -フヱニルー N— ( 2—プロピル） ァミノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e— J — 1， 3—チアジ ン— 4—オン 2. 75 gを得た。
融点： 1 75 - 1 76 °C
元素分析値 （Ci eH15N3O Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 64. 62 5. 08 1 4. 1 3 1 0. 78 実験値 64. 50 5. 1 0 1 4. 03 1 0. 74 実施例 6 1
2― (N—ベンジルー N—フヱニルァミノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1， 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 757 g (l l . 2 mmo 1〕 、 塩化チォニル 1 5 m 1、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 89 1 mg、 アセトン 1 5m l、 N一べンジルァニリン 2. 1 5 g、 アセトン 1 0m lを用いて、 実施例 57と同 様な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— (N—べンジルー N—フエ ニルァミノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン 2. 84 gを得た。
融点： 1 37 _ 1 38。C
元素分析値 （C2QH15N3O Sとして）
C (%) H (%) N %) S (%)
理論値 69. 54 4. 38 1 2. 1 6 9. 28
実験値 69. 29 4. 45 1 2. 07 9. 38
実施例 62
2— [N - （4—ブロモフヱニル） 一 N -ェチルアミ ] 一 4 H—ピリ ド [3 2 - e ] - 1 , 3—チアジンー4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 203 g (7. 63mmo 1 ) 、 塩化チォニル 1 5 m 1、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 639 mg、 ァセトン 1 5m 1、 N—ェチル— 4ーブロモアニリン 1. 53 g、 アセトン 1 0m lを用いて、 実施 例 57と同様な方法で反応させ、 ェタノ一ルょり再結晶し、 2— [ N— （ 4ーブ ロモフエニル） 一 N—ェチルァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e] — 1, 3— チアジン— 4—オン 2. 08 gを得た。
融点： 1 66— 1 67 °C
元素分析値 （C 15H12N3OSB rとして）
C (%) H ( ) N (%) S (%) B r (%) 理論値 49. 73 3. 34 1 1. 60 8. 8 5 22. 06 実験値 49. 63 3. 25 1 1. 46 8. 8 1 22. 1 5 実施例 63
2— [N—メチルー N— (4—ニトロフエニル） ァミ ノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 757 g ( l l . 2 mm 0 I ) 、 塩化チォニル 1 5 m I、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 89 1 mg、 アセトン 1 5m 1、 N—メチルー 4—二卜ロア二リン 1. 78 g、 アセトン 1 0 m 1を用いて、 实施 例 5 7と同様な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— [N メチルー N— (4—二トロフヱニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3— チアジン— 4一オン 2. 85 gを得た。
融点： 223 - 224 °C
元素分析値 C , 4 H > () N 403 Sとして）
C (%) H (%) N {%) S ( )
理論値 53. 50 3. 2 1 1 7. 82 1 0. 20
実験値 53. 28 3. 1 9 1 7. 84 1 0. 2 1
実施例 64
2 - [N—メチル一 N— ( 4—クロロフエニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 7 57 g ( l l . 2 mm 0 1 〕 、 塩化チォニル; 1 5 m 1 , DMF 2滴の混合物を 2時間加熱還流した。 反応液を冷却後、 減圧下濃縮 し得られた 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドを 1 0 m Iのアセトンに溶解させ、 滴 下漏斗に充填した。 イソチォシアン酸アンモニゥム 89 l mgを、 アセトン 1 5 m 1に溶解させた。 この溶液に攪袢しながら上記の酸ク口リ ドのァセ卜ン溶液を 5分間で加えた。 さらにこの反応液を 4 0度に 5分間加温した後、 生じた不溶物 を滹.去した。 この、 2—クロ口ニコチノィルイソシァネー卜のアセトン溶液に、 4—クロロー N—メチルァ二リン 1. 66 g、 アセトン 1 0 m 1の混合物を攪拌 下、 5分間で滴下した。 滴下後更に 1 5時間攪拌した。 反応混合物を、 約 1 00 0m lの氷水に開け、 析出する化合物を濾取、 水洗し、 減圧下乾燥させた。 得ら れた粗生成物を E t OHより再結晶し、 2— [N— （.4—クロロフヱニル — N ミノ ] 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 2. 95 gを得た。
融点 ： 1 8 9 - 1 90 °C
核磁気共鳴スぺク トラム （ C D C ] :i , TMS内部標準）
(5 : 3. 63 ( 3 H , s) , 7. 3 1 ( 2 H, d, J = 8. 6 H z ) , 7. 39 ( 1 H, d d, ] =4. 9, 7. 9 H z ) ,
7. 52 (2 H, d, J - 8. 6H z) ,
8. 59 ( 1 H, d d, J - 1. 8, 4. 9 H z) ，
8. 67 ( 1 H, d d, J - 1. 8, 7. 9 H z ) .
錢例 65
2 - [N—プロピル一 N— (4— トリフルォロメチルフヱニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
実施例 57と同様な方法で、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 1 58mg, チォ シアン酸アンモニゥム 6 8 m g、 4一 （プロピルアミノ ベンゾ卜リフルオリ ド 1 85mgを用いて、 2— [N—プロピル— N— (4— トリフルォロメチルフエ ニル) ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 1 0 6mgを得た。
融点： 2 1 6 - 2 1 7 °C
元素分析値 （ C i 7 H 4 F :； N 30 Sとして）
C (%) H (%) N ( % ) S ( °ό；) F (%) 理論値 55. 88 3. 86 1 1. 50 8. 78 1 5. 60 実験値 55. 79 3. 84 1 1. 49 8. 79 1 5. 65 錢例 66
2 - [N—ベンジルー N (4ー 卜リフルォロメチルフエニル） ァミノ ] 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] 1 , 3—チアジン一 4一オン
¾施例 57と同様な方法で、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 1 90 m g、 チォ シァン酸ァンモニゥ厶 83 m g、 4— (ベンジルァミノ） ベンゾ卜リフルォリ ド 27 1 mgを用いて、 2— [N—べンジルー N— (4— トリフルォロメチルフエ ニル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン 2 5 2 mgを得た。
融点： 1 7 1 — 1 7 3 °C
元素分析俩 （C2 1 H14 F3N3O Sとして）
C (9o) H (；%) N (%,) S (%) F (%) 理論値 6 1. 0 1 3. 4 1 1 0. 1 6 7. 7 6 1 3. 7 9 実験値 6 1. 0 1 3. 3 6 1 0. 1 3 7. 7 8 1 3. 84 錢例 6 7
4 [ N—メチル一 N— （： 4 - -ォキソ— 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 3 —チアジン一 2—ィル） ァミノ] 安息香酸ェチル
実施例 5 7と同様な方法で、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 1 6 2 m g、 チ オシアン酸アンモニゥム 7 2 m g、 4 一 （メチルァミノ〕 安息香酸ェチル 1 6 9 m gを j|Jいて、 4— [N—メチル一 N— （4—ォキソ— 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] — 1 , 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] 安息香酸ェチル 2 7 9mgを得た 核磁¾共鳴スぺク 卜ラム （C D C し， TMS内部標準）
0 : 1. 4 0— 1. 4 8 ( 3 H, m) , 3. 6 7 ( 3 H, s )
4. 4 0— 4. 4 8 ( 2 H, m) ,
7. 3 9 ( 1 H, d d， J = 7. 9, 4 9 H z )
7. 4 5 ( 2 H, d, J = 7. 9 H z j
8. 2 2 ( 2 H, d， J = 7. 9 H z
8. 5 6 - 8. 6 1 ( 1 H, m) ,
8. 6 7 ( 1 H, d d, J = 7. 9, ] 8 H z )
質量分析値 (m, z ) 34 2 (MJ + 1 )
例 6 8
4— [N— (4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] 1， 3—チアジン 2—ィル） 一 N—プロピルァミノ] 安息香酸ェチル
実施例 5 7と同様な方法で、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 2 3 0 m g、 チォ シアン酸アンモニゥ厶 1 0 0mg、 4— (プロピルァミノ） 安息香酸ェチル 2 7 Omgを用いて、 4一 [N— （4一ォキソ 4 H ピリ ド [ 3, 2 - e ] — 1 , 3—チアジン一 2—イルク —N—プロピルァミノ ] 安息香酸ェチル 4 1 8 m gを 得た。
融点： 1 5 5 - 1 5 7 °C
兀尜分析値 （ C , 9 H i 9 N 303 Sとして）
C (%) H (%) N ( % ) S (%)
现論値 6 1. 7 7 5. 1 8 1 1. 3 7 8. 6 8
実験値 6 1. 54 5. 0 9 1 1. 2 9 8. 7 9
錢例 6 9
2 - ( 1 , 2 , 3 , 4ーテ卜ラヒ ドロキノ リ ン 1 一 4 H—ピリ ド [ 3 2— e ] — l , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 5 9 5 g ( 1 0. 1 2 mm 0 1 ) 、 塩化チォニル 1 5 m 1、 DMF 2滴、 チォシアン酸アン 7モニゥ厶 7 7 0 m g、 アセトン 1 5 m 1
5 、 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノリン 1. 3 5 g、 アセトン 1 0 m 1を用いて、 実施例 5 7と同様な方法で反応させ、 エタノール—エーテルより再結晶し、 2一 ( 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロキノリン一 1—ィル） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 2. 1 8 gを得た。
融点： 1 74 - 1 7 5 °C
元素分析値 （ C f; H！ 3 N 30 Sとして）
C (%) H (%) N (%') S (%)
理論値 6 5. 0 6 4. 4 4 1 4. 2 3 1 0. 8 6
^験値 64. 7 1 4 54 1 4. 0 9 1 0. 8 4
実施例 7 0
2— （インドリンー 1—ィル） 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チア ジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 7 2 8 g 〔 1 0. 9 7 mm 0 1 ) 、 塩化チォニル 1 5m 1、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 9 1 3mg、 アセトン 1 5 m l , インドリン 1. 3 1 g、 アセトン 1 0 m 1を用いて、 実施例 5 7と同様な方法で 反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— （インドリン— 1 一ィル） 一 4 H—ピ リ ド [ 3, 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4一オン 2. 4 5 gを得た。
融点： 24 9— 2 5 0 °C 元素分析値 （ C i 5 H t , N 30 Sとして:）
C ( %) H (%) N (%) S (%)
理論値 64. 04 3. 94 1 4. 94 1 1. 4 0 実験値 64. 07 3. 99 1 4. 90 1 1. 53 実施例 7 1
2— （ 2—メチルイン ドリ ン— 1—ィル） — 4 H—ピリ [3, 2— e ] 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 757 g ( l l . 2mmo 1 、 塩化チォニル 1 5 ΓΤΗ、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 89 1 m g、 アセトン 1 5 m 1、 N—メチルァニリン 1. 26 g、 アセトン 1 0m 1を用いて、 実施例 57と同様 な方法で反応させ、 ェタノ一ルょり再結 7品 6し、 2— 「 2—メチルインドリン— 1 一ィル） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 2. 37 gを得た。
融点： 1 78. 7 - 1 79. 7 °C
元素分析値 （ C , 6 H i 3 N 3◦ Sとして）
C (%) H (%) N (% S (； % )
理論値 65. 06 4. 44 1 4. 23 1 0. 86 実験値 65. 1 1 4. 37 1 4. 2 1 1 0. 92 实施例 72
2— [N—メチルー N— (3—メチルフエニル） ァミノ ] 4 H—ピリ ド 「 3 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 588 g ( 1 0. 08 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 1 5m l , DMF 2滴の混合物を 2時間加熱還流した。 反応液を冷却後減压下濃縮 した。 得られた、 2一クロ口ニコチン酸クロリ ドを 1 0m lのァセ卜ンに溶解さ せた。 ィソチオシアン酸アンモニゥム 844 m gをァセトン 1 5m l に溶解させ た。 この溶液に先に得られた酸ク口リ ドのァセトン溶液を 5分問で攪拌下滴ト'し た。 さらに 40度に加温して 5分間反応させた後生じた不溶物を濾去した。 この 得られた、 2—クロ口ニコチノィルイソチオシァネートのアセトン溶液に、 N 一メチル— m—トルイジン 1. 28 g、 アセトン 1 0 m 1の混合物を攪拃下室 温で 5分で滴下した。 滴下後さらに 3時間攪拌したのち、 約 1 000 m 1の氷水 に開けた。 析出する粗生成物を濾取し、 水洗、 減圧下乾燥させた。 この粗生成物 をエタノールより再結晶し、 2— [N—メチルー N— （:3—メチルフヱニル） ァ ミノ] — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 2. 43 g を得た。
融点： ] 76 - 1 77 °C
核磁気共鳴スぺク トル （CDC 1 3, TMS内部標準）
δ 2. 43 (3 Η, s 3. 66 (3 Η, s ,
7. 1 3 ( 1 H , s ) , 7. 1 5 ( 1 H, s ) ,
7. 33 C 1 H, d, J = 8 H z ) ,
リ ド [3, ォニル 1 1 5m l、 実施例 5 ルー N— 3—チア
Figure imgf000079_0001
2— [N—ェチルー N— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ァミノ] —4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 585 g ( 1 0. 08 mm 0 1 ) 、 塩化チォニル 1 5m ! , DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 84 401 、 ァセ卜ン 1 501 1 N—ェチル一 3, 4—メチレンジォキシァニリ ン 1. 83 g、 アセトン 1 0m l を用いて、 実施例 57と同様な方法で反応させ、 エタノール一エーテルより再結 品し、 2— [N—ェチルー N— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 1. 9 1 gを得た, 融点： 1 84— 1 85 °C
元素分析値 （ C , 6 H , 3 N 303 Sとして）
C (96) H (%) N (%) S (%)
理論値 58. 70 4. 00 1 2. 84 9. 80
実験値 58. 62 4. 02 1 2. 80 9. 85
実施例 75
2 - [N—メチル一 N— (4— 卜りフルォロメ トキシフエ二ル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 オン
2 クロ口ニコチン酸 824 m g ( 5. 23 m m o 1 ) , 塩化チォニル 1 0 m 】、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 4 00 m g、 アセトン 1 0 m 1、 N —メチルー 4— トリフルォロメ トキシァニリン 1. 0 g、 ァセトン 1 0 m 1を用 いて、 施例 57と同様な方法で反応させ、 エタノールより再結品し、 2 [N ーメチルー N— (4— トリフルォロメ トキシフエ二ル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 1. 49 gを得た。
融点： 1 76— 1 77 °C
元素分析値 （C 15H1 ()N302 S F3として）
C (%) H (%) N (%) S (%) F (%) 理論値 50. 99 2. 85 1 1. 89 9. 08 1 6. 1 3 実験値 50. 9 1 2. 89 1 1. 98 9. 1 5 1 6. 35 実施例 76
2 - ( 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロイソキノリン— 2—ィル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 7 1 8 g ( 1 0. 90 mmo 1 、 塩化チォニル 1 5m l , DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 872 mg、 ァセトン 1 5m 1、 1， 2, 3, 4—テ卜ラヒ ドロイソキノリン 1. 52 g、 アセトン 1 5 m】を用 I、て、 実施例 57と同様な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— ( 1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロイソキノリン一 2—ィル 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン 1. 58 gを た。
融点： 1 59— 1 6◦。C
元素分析値 （C 16H13N3OSとして）
C (%) H (%)' N (%) S (%)
理論値 65. 06 4. 44 1 4. 23 1 0. 86
実験値 65. 1 2 4. 4 1 1 3. 97 1 0. 80
実施例 77
2— (N—ベンジル一 N—メチルァミノ） 4 Η—ピリ ド 「 3 , 2— e ] — 1 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 757 g ( l l. 2 mm 0 ] ) 塩化チォニル 1 5 m ]、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥム 89 1 mg、 アセトン 1 5m l、 N—メチルベンジルァミン 1. 42 g、 アセトン 1 0 m 1を用いて、 実施例 5 7 と同様な方法で反応させ、 エタノールーェ一テルより再結晶し、 2— （N ジル一 N—メチルァミノ） — 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3—チアジ 4—オン 1. 53 gを得た。
融点： 1 1 2. 5 - 1 1 3 °C
元素分析値 （ C , r, H , 3 N 30 Sとして〕
C (%) Η (%) N (:%) S (%)
理論値 63. 58 4. 62 1 4. 83 1 1. 32
実験値 63. 62 4. 53 14. 92 1 1. 48
実施例 78
2 (Ν—メチル—Ν—フヱネチルアミ — 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e Ί 1 , 3—チアジン一 4—オン 2—クロ口ニコチン酸 1. 792 g ( l l. 37mmo 1 ) 、 塩化チォニル 1 5 m U DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 909 m g アセトン 15m 1、 N メチルフヱネチルァミン 1. 61 g、 アセトン 1 0 m 1を用いて、 ' -施例 5 7と同様な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— （N—メチル— N— フエネチルァミノ） 一 4 H ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一才 ン 1. 9 1 gを得た。
融点： 1 1 5— 1 1 6。C
元素分析 ： （ C 16 H i 5 N 3〇 Sとして）
C (% ) H (%) N (%) S C %)
理論値 64. 62 5. 08 14. 13 1 0. 78 実験値 64. 83 5. 07 1 . 1 8 1 1. 0 1 尖施例 79
2 - (N—シクロへキシル一N—メチルァミノ） — 4 H—ピリ [3, 2 - e ] — 1， 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 749 g ( l l. 1 Ommo 门 、 塩化チォニル 1 5m 1、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥム 888 mg、 ァセトン 1 5m 1、 N—メチルシクロへキシルアミン 1. 32 g、 アセトン 1 0m lを用いて、 実施 例 57と同様な方法で反応させ、 酢酸ェチル-エーテル一へキサンより冉結晶し、 2― (N シクロへキシル—N—メチルァミノ） 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] 一 1 , 3—チアジン 4—オン 1. 43 gを得た。
融点： 1 34— 1 35 °C
元素分析値 （ C 14 H i 7 N 30 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S ( )
理論値 61. 06 6. 22 1 5. 26 1 1. 64
¾験値 6 1. 02 6. 23 1 5. 39 1 1. 79 実施例 80
2— ( 4—メチルピぺラジン一 1—ィル） 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン ' 1塩酸塩
2—クロ口ニコチン酸 1. 595 g ( 1 0. 1 2mmo 1 ) 、 塩化チォニル 1 5m 1、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 770 mg、 アセトン 1 5m 1、 N—メチルピペラジン 1. 22 g、 アセトン 1 0 m 1を用いて、 実施例 57と同 様な方法で反応させ、 酢酸ェチル—エーテル -へキサンより再結晶し、 更に 4規 定塩酸—酢酸ェチルで造塩し、 2— (4—メチルビペラジン— 1一ィル） 一 4 H 一ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一オン · 1塩酸塩 1. 1 4 gを 得た。
融点： 1 6 7 - 1 6 8。C
元素分析値 （C 1 2 H H N4 O S · H C I として）
C (%) H (%) N (¾) S (%) C 1 (90 ) 理論値 48. 24 5. 06 1 8. 75 1 0. 73 1 1 87 実験値 48. 0 1 5. 1 3 1 8. 67 1 0. 7 1 1 1 6 9 雄例 8 1
2 - [ (土） 一ェクソ一ノルボル十ン一 2—ィル] ァミノ 4 H—ピリ ド [3 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 595 g ( 1 0. 1 2 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 1 5m l、 DMF 2滴を 1 00m lのフラスコ中 2時間加熱環流した。 反応混合物 を室温まで冷却した後、 減圧下濃縮した。
チォシアン酸アンモニゥ厶 770mgとアセトン 1 5m lの混合物を 50 m ] のフラスコ中撹拌し、 上の反応で得られた酸塩化物の 5m Iァセトン溶液を滴下 した。 滴下後、 反応混合物を 1 0分 撹拌した後、 生じた不溶物を濾去し得られ た滴、液を別の 1 00m lフラスコに取った。
(土） —ェクソー 2—ノルボルニルァミン 1. 1 3 g、 アセトン 1 5m lの混 合物を入れた滴下漏斗を上記のフラスコに装着し、 撹拌下、 ァミン溶液を滴下し た。 滴下後、 混合物を 5時間撹拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残さにトル ェン 20m 1を加え 2時間、 加熱環流した。 反応混合物を冷却後、 減圧下濃縮し、 得られた残さに酢酸ェチルを加え、 水、 飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥させ、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホルム） で精製し、 更にエーテル 一へキサンから再結品して、 2— [ (土） 一ェクソ一ノルボルナン一 2—ィル] ァミノ一 4 H—ピリ ド [3， 2— e] — 1， 3—チアジン一 4一オン 1 200m gを得た。
融点： 2 1 9— 220 °C
元素分析値 （C , 4 H , 5 N30 Sとして）
C ( ) H (96) N (%) S ( % )
理論値 6 1. 5 1 5. 53 1 5. 37 1 1. 73 実験値 6 1. 50 5. 45 1 5. 52 1 1. 76 実施例 8 2
2— [N— （4ークロロフヱニル） N メチルァミ ノ ] — 7—メチル一 4 H —ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
8
2—クロ口— 6—メチルニコチン酸 2. 2 1 75 g ( 1 2. 68 mm o ） 、 塩 化チォニル 1 5m 1、 DMF 2滴、 チォシアン酸アンモニゥ厶 1. 0 1 g、 ァセ トン 1 5 mし N—メチル一 4 -クロロアニリ ン 1. 8 1 g、 アセトン 1 0m l を用いて、 実施例 57と同様な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— [N— (4—クロロフヱニル） 一 N—メチルァミノ ] 一 7—メチル一4 H—ピリ ド [3， 2— e] — 1, 3—チアジン一 4—オン 1. 58 gを得た。
融点： 1 96 - 1 97 °C
元素分析値 （ C i 5 H , 2 N 30 S C 1 として）
C ( % ) H (%) N ( ) S ( ) C 1 (%) 理論値 5 6. 6 9 3. 8 1 1 3. 22 1 0. 09 1 1. 1 6 実験値 5 6. 57 3. 78 1 3. 08 1 0. 1 7 1 1. 03 実施例 83
2— （6—ブロモー 1 , 2, 3, 4—テ卜ラヒ ドロキノ リ ン一 1—ィル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 829 g ( l l . 6 1 mmo 1 ) 、 塩化チォニル 1 5m l , DMF 2滴、 イソチォシアン酸アンモニゥム 972mg、 アセトン 1 5 m l、 6—ブロモ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒ ドロキノ リ ン 2. 462 g、 ァセ トン 1 0 m 1を用いて、 実施例 57と问様な方法で反応させ、 エタノ一ルーエー テル—へキサンより再結晶し、 2— （5—ブロモ— 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ド 口キノリン一 1—ィル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] 1， 3—チアジン一 4 一オン 2. 350 gを得た。
融点： 1 73— 1 74 °C：
元素分析値 （ C i 5 H iつ N 0 S B rとして）
C (%) H (%) N ( ；) S (%) C 1 理論値 5 1. 35 3. 23 1 1. 23 8. 57 2 1 35 実験値 5 1. 39 3. 1 3 1 1. 20 8. 62 2 1 26 実施例 84
2 - ( 6, 8—ジブ口モー 1, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン一 1—
— 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン · 1水和物
2—クロ口ニコチン酸 1. 339 g (8. 5mmo 1 ) 、 塩化チォニル 1 3m 1 , DMF 2滴、 イソチォシアン酸アンモニゥ厶 680 m g、 アセトン 1 3 m 1、 6, 8—ジブ口モー 1, 2， 3, 4—テトラヒ ドロキノ リ ン 2. 473 g、 ァセ トン 8 m 1を用いて、 実施例 57と同様な方法で反応させ、 ェタノ一ルーへキサ ンより再結晶し、 2— Π, 2, 3, 4—テトラヒ ドロキノル— 1—ィル） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン · 1水和物 2. 244 gを得た。
融点： 、 1 1 0°C (分解）
元素分析 CC 11 ( 6;H N, 0 S B 1 H。〇として）
C (%) H (9ό) Ν (%) S (V) B r 理論値 40. 79 2. 78 8. 92 6. 8 1 33 92 実験値 40. 70 2. 60 8. 90 6. 92 34 1 6 質量分析値 （m/ z〕 ： 453 (Mつ
実施例 85
2— [N- (2, 3—ジヒ ドロ一 1, 4—ベンゾジォキサン一 6—ィル） 一 N —ェチルァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 89 1 g ( 1 2. Ommo 1 ) 、 塩化チォニル 1 5 m 1， DM F 2滴の混合物を 2時間加熱還流した。 反応混合物を冷却後、 減圧下 濃縮し得られた 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドを 1 Om 1のアセトンに溶解させ た。 イソチォシアン酸アンモニゥム 7 7 O m gを、 アセトン 1 5 m 1 に攪拌下溶 解させ、 この溶液に 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドのアセトン溶液を 5分問かけ て滴下し攪拌した。 さらに 4 0度の油浴ヒで 5分間攪拌した。 析出する、 不溶物 を瀘去し、 2—クロ口ニコチノィルイソチオシァネ一卜のァセトン溶液を^た。 この溶液に、 室温下、 N—ェチル— 3, 4 —エチレンジォキシァニリン 2. 1 5 1 gとアセトン 1 O m lの混合物を 5分問かけ、 攛抨下滴下した。 室温で 1 6時 間攪拌した後、 反応混合物を約 1 0 0 0 m lの氷水に開け、 析出する結晶を濾取 し、 水洗し、 減圧下乾燥させた。 この生成物を、 エタノールより再結晶し、 2 — [N— ( 2 , 3—ジヒ ドロ— 1， 4一べンゾジォキサン一 6—ィル） 一 N—ェチ ルァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 — e ] — 1 , 3 —チアジン一 4 一オン 2. 1 8 gを得た。
融点： 1 9 2 - 1 9 3 °C
核磁気共鳴スぺク トル （C D C 1 TMS内部標準）
(5 : 1. 2 7 ( 3 H, t , J = 7 0 H z ) ,
4. 1 4 ( 2 H, q , J = 7 0 H z ,
4. 3 2 ( 2 H, d, J = 8 6 Η ζ ) ,
4. 3 4 ( 2 H, d, J = 8 6 H z ) ,
6. 7 8 ( 1 H, d d, J = 2. 4 , 8. 5 H z ) ,
6. 8 2 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) ,
7. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 5 H z ,
7. 3 5 ( 1 H , d d, .1 = 4. 9 , 7. 9 H z ) ,
8. 5 6 ( 1 H, d d , J = 1. 8 , 4. 9 H z ) ,
8. 6 5 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 7. 9 H z .) .
実施例 8 6
2— [N— （ 3 , 4—ジメ トキシフエ二ル.） 一 N—ェチルァミノ ] — 4 H—ピ リ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4 —オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 7 3 3 g ( 1 1 mm o I ) 、 塩化チォニル 1 5 m l , DMF 2滴、 イソチォシアン酸アンモニゥ厶 8 8 0 m g、 アセトン 1 5 m 1 、 3， 4—ジメ トキシ一 N—ェチルァニリン 1. 9 9 3 g、 アセトン 1 0 m lを用いて、 実施例 85と同様な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— [N- (3, 4—ジメ トキシフエ二ル） 一 N—ェチルァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] 一 1 , 3—チアジン一 4—オン 3. 3 88 gを得た。
融点： 209 2 1 0 °C
元素分析値 （ C i 7 H , 7 N :¾ 0 :i Sとして
C (¾) Η ( ) Ν (%) S (%)
理論値 59. 46 4. 99 1 2. 24 9. 34
実験値 59. 27 4. 93 1 2. 1 5 9. 35
実施例 87
2一 [Ν—ェチルー Ν— （ 3—メ トキシフエ二ル） ァミノ] — 4 Η—ピリ ド [ 3
2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2一クロ口ニコチン酸 1. 89 1 g ( 1 2 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 1 5m】， DMF 2滴、 ィソチオシアン酸アンモニゥム 96 Omg、 ァセトン 1 5mし 3 ーメ トキシー N—ェチルァニリン 1. 8 1 5 g、 アセトン 1 Om 1を用いて、 実 施例 85と同様な方法で反応させ、 エタノールより再結晶し、 2— [Ν- (3 - メ 卜キシフエニル） 一 Ν—ェチルァミノ] 一 4 Η—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 ,
3—チアジン— 4一オン 3. 1 07 gを得た。
融点： 1 35. 5 - 1 36. 5°C
元素分析値 （ C i 6 H 15 N :i 02 Sとして）
C ( % ) H (%) N (%) S ( )
理論値 6 1. 32 4. 82 1 3. 4 1 1 0. 23
実験値 6 1. 39 4. 79 1 3. 42 1 0. 40
実施例 88
2— [N—ェチル— N— 「4—イソプロピルフ. -ル〕 ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 2. 347 g ( 1 5. 1 mm 0 1 ) 、 塩化チォニル 30 m l , DMF 3滴、 イソチォシアン酸アンモニゥ厶 1. 262 g、 アセトン 1 5 m 1、 N—ェチルー 4—イソプロピルァニリン 2. 583 g、 ァセトン 1 0 m 1 を用いて、 実施例 85と同様な方法で反応させ、 エタノール一エーテル一へキサ ンより再結晶し、 2— [N—ェチルー N— 「 4 —イソプロピルフヱニル：） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 —オン 3. 3 8 8 κを^ た。
锊 分析値 （mZ z ) : 3 2 6 (M— ' + 1
核磁気共鳴スぺク 卜ル （C D C 1 3, TMS内部標準）
δ 1. 2 6 - 1. 3 2 ( 9 Η, m) ,
3. 0 0 ( 1 H, q q , J = 7. 2 H z ) ,
4. 1 8 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) ,
7. 2 2 ( 2 H, d, J = 8. 0 H z； .
7. 3 5 (； 1 H, d d, J = 4. 4 , 7. 6 H z ) ,
7. 3 8 ( 2 H, d, J = 8. O H z ) ,
8. 5 5 ( 1 H, d d， J = 2. 0 , 4. 4 H z ) ,
8. 6 6 ( 1 H, d d , J = 2. 0. 7. 6 H z ) .
突施例 8 9
2 - [1^ーェチル— ^^ー （4—ァセチルフエニル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 ,
2 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4 —オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 5 7 6 g ( 1 0 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 1 0 mし DMF 2滴、 ィソチオシアン酸アンモニゥ厶 8 3 7 m g、 アセトン 1 0 m 1 、 4 ァセチルー N—ェチルァニリン 3. 9 8 6 g、 ァセトン 1 O m 1を用いて、 実 施例 8 5と同様な方法で反応させ、 エタノールより ¾結晶し、 2 - [ N ェチル — N— （ 4—ァセチルフエニル） ァミノ] 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] — 1，
3—チアジン一 4一オン 2. 7 2 9 gを得た。
融点： 2 0 3. 5 - 2 0 4. 5 °C
元素分析値 （ C ; 7 H , 5 N 302 Sとして）
C ( °o ) H (% ) N {%) S (%)
理論値 6 2. 7 5 4. 6 5 1 2. 9 1 9. 8 5
突験値 6 2. 5 7 4. 6 6 1 2. 8 0 9. 8 2
実施例 9 0
2— [N—ェチルー N— （ 1 H— 1 —メチルベンズイミダゾールー 5—ィル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4一才ン塩酸塩
2—クロ口ニコチン酸 1. 5 1 2 g (9. 6mmo 1 、 塩化チォニル 1 5 m 1 , DMF 2滴の ¾合物を 2時問加熱還流した。 反応混合物を冷却後減圧下濃縮 し、 得られた残渣を 1 0m 1のアセトンに溶解させ、 2—クロ口ニコチン酸クロ リ ドのアセトン溶液を得た。 チォシアン酸アンモニゥム 804 m gを、 アセトン 1 5m lに溶解させ、 ί¾拌下この溶液に 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドのァセト ン溶液を 5分問かけて滴下した。 反応混合物を、 40°Cの汕浴上 5分問攪拌し、 析出する不溶物を濾去し、 2 -クロ口ニコチノィルイソチオシァネー卜のァセ卜 ン溶液を得た。 この溶液に、 ^拌下、 5— (N—ェチルァミノ） — 1ーメチルー 1 H—ベンズィミダゾール 1. 685 g、 アセトン 1 0m lの混合物を 5分間力、 けて滴下した。 さらに、 6時間攪拌した 8後 7、 約 1 00 Om 1の氷水に開け、 析出 する結晶を濾取し、 水洗し、 減圧下乾燥した。 得られた化合物を、 3 Om 1の卜 ルェンに懸濁させ、 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応混合物を濾過し、 残滓を エタノール—エーテルより再結晶して、 2— [N—ェチル— N— （ 1 H— 1—メ チルべンズイミダゾ一ル— 5—ィル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン '塩酸塩 1. 1 7 1 gを得た。
質量分析値 （mZ z ) : 338 CM" + 1 )
核磁 共鳴スぺク トル （ C D C ， TMS内部標準）
(5 : 1. 20 ( 3 H , t , J = 7. 3 H z ) , 4. 05 (' 3 H , s ) ,
4. 1 3 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z ) ,
7. 55 ( 1 H, d d, J = 4. 6, 7 9 H z )
7. 64 ( 1 H, d, J = 6. 7 H z )
8. 05 ( 1 H, d, J = 6. 7 H z ) 8. 07 ( 1 H, s ) 8. 5 1 (； 1 H, d d, J = 1. 8, 7 9 H z ) ,
8. 66 ( 1 H, d d, J = 1. 8, 4 6 H z ) .
実施例 9 1
2 - ( 1 H- 2, 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1一ベンズァゼピン一 1一ィル） — 4H—ピり ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 1. 576 g C 1 0 mmo 1 . 塩化チォニル 1 3m 1， DMF 3滴、 イソチォシアン酸アンモニゥム 837 m g、 アセトン 1 3 m I、 1 H— 2、 3、 4、 5—テ卜ラヒ ドロ一 1—ベンズァゼピン 549 g、 ァセ 卜 ン 1 2 m 1を用いて、 实施例 85と同様な方法で反応させ、 ェタノールょり再結 晶し、 2— ( 1 H— 2， 3, 4, 5—テトラヒ ドロ一 1一ベンズァゼピン一 1— ィル） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン 2. 565 gを得た。
融点： 235 - 236 °C
元素分析値 （C 17H15N3OSとして）
C (9-6) H ( ) N (%) S (%)
理論値 66. 00 4. 89 1 3. 58 1 0. 36
実験値 65. 9 1 4. 9 1 1 3. 43 1 0. 29
実施例 92
2— [N- (4—クロ口フエニル） 一 N—メチルァミノ ] 7—フエ二ルー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2—ヒ ドロキシ— 6—フエニルニコチン酸 2. 1 50 g ( 1 () mm 0 1 ) 、 塩 化チォニル 30 m U DMF 2滴の混合物を 5日間加熱還流した。 反応混合物を 冷却後、 減圧ド濃縮した。 ί られた残渣を THF 20m ] に溶解させた。 この溶 液を、 ィソチオシアン酸アンモニゥ厶 84 0m g、 THF 1 5m l、 アセトン 1 0 m 1の混合物に攪拌下 5分間で滴下した。 この反応混合物を 40 °Cの油浴上 5 分間攪拌し、 生じた不溶物を濾去した。 得られた滤液に、 N—メチル— 4—クロ ロア二リ ン 1. 4 1 6 g、 THF 1 Om 1の混合物を 5分問かけ、 抻下滴下し た。 この反応混合物を 1 7時間室温で攪拌した後、 減 下濃縮し、 得られた残 ¾ に THF 1 5m 1を加え 4時問、 加熱還流した。 反応混合物を冷却後、 析出した 結晶を濾取し、 THF、 エタノールで顺次洗浄し、 減圧下乾 ¾させた。 得られた 化合物を熱エタノールで再度洗浄し、 減圧ド乾燥させて、 2 - [N— (4—クロ 口フエニル） 一 N—メチルァミノ ] — 7—フエ二ルー 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 9 1 8mgを得た。
融点： 279. 2 280. 2°C
元素分析値 （C2。Hl 4N3OS C 1 として） C (%) H (%) N (%) S (%) C 1 (%) 理論値 63. 24 3. 7 1 1 1. 06 8. 44 9. 33 実験値 63. 1 7 3. 59 1 1. 08 8. 1 9 9. 4 3 実施例 93
2— [N— (4—ヒ ドロキシァミ ノフエニル） 一 N ミノ ] 一 4 H— ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
実施例 63で得られた、 2— [ ーメチル—1^— (4一二卜ロフヱニル） アミ ノ ] 4 H—ピリ ド [3， 2— e ] — 1, 3—チアジン一 4—オン 1. 1 8 1 g (3. 76 mm 0 1 ) , DMF 1 00m l , 1 ϋ % P dカーボン 25 Omgの混 合物を水尜雰囲気下 6日問攪拌した。 反応混合物を、 加温し析出した化合物を溶 解させ、 不溶物を熱時濾去した。 得られ 8た溶液を室温まで冷却し析出する結晶を
9
滤取し、 THF、 エタノールで順次洗浄し、 減圧下乾燥させ、 2— [N— (4— ヒ ドロキシァミノフエニル） 一 N—メチルァミ ノ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] 一 1， 3—チアジン— 4—オン 77 mgを得た。
質量分析値 Cm z ) : 30 1 (M+ + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （ C D C 13， TMS内部標準）
δ ： 3. 48 (3 Η, s) , 6. 97 (2 Η, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 30 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 53 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 8. 0 H z .) ,
8. 49 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8. 0H z ) ,
8. 57 ( 1 H, d, J = 1. GH z ) ,
8. 66 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 4. 8 H z ) ,
8. 70 ( 1 H, b s ) .
実施例 94
2— [N— (4—アミノフヱニル） — N—メチルァミノ ] — 4 H ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
実施例 63で得られた、 2— [N—メチルー N— （4一二トロフヱニル） アミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 1. 505 g (4. 79mmo 1 ) 、 DMF 50mし ラネ一ニッケル約 1. 5 gの混合物を 水素雰囲気下 5時間攪拌した。 不溶物を濾去し、 ¾られた滹液を減圧 F濃縮した。 残渣を、 エタノールより再結晶させ、 2— [N— (4 - アミノフ ニル〕 — N— メチルァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 チアジン 4—オン 9 84 m gを得た。
融点 : 249. 5 - 250. 5°C
元素分析値 （ C , 4 H【 2 N 40 Sとして）
C (%) H ( ) N {%) S %)
理論値 5 9. 1 4 4. 25 1 9. 70 1 1. 28
実験値 58. 98 4. 32 1 9. 42 1 1. 5 1
実施例 95
2— [N— (4—クロロフ ニル） 一 N—メチルァミノ ] 4 H—ピリ ド [ 4 , 3— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン
1 ) 1— (4—クロロフヱニル） 一 3— （ 3—フルォロイソニコチノィル） 一 1 一メチルチオゥレア
3—フルォロイソニコチン酸 1. 658 g ( l l. 75 mm 0 に） 、 塩化チォ ニル 1 5m 1、 DM F 3滴の混合物を 2時問加熱還流した。 冷却後、 反応液を減 圧下濃縮し、 3—フルォロイソニコチン酸クロり ドを得た。 この化合物をァセ卜 ン 1 0m 1 に溶解させ、 チォシアン酸アンモニゥム 984 ^ の 1 5m lァセト ン溶液に攪拌下 5分間で滴下した。 滴下後、 反応混合物を 4 0°Cで 5分間加温攪 拌した。 析出する不溶物を濾去し、 3—フルォロイソニコチノィルイソチオシァ ネー トのアセトン溶液を得た。 この溶液に、 4一クロロー N—メチルァニリ ン 1. 55 gの 1 0m lァセ卜ン溶液を攪拌下 5分で滴下した。 反応混合物を室温下 1 7時間攪袢した後、 約 1 00 Om 1の氷水に^け析出した結品を濾取、 水洗し、 減圧下乾燥させた。得られた粗生成物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶 出溶媒： C H C I 3 + 2 Q0メタノール） で精製し、 1— ( 4 - -クロロフヱニル） 一 3— ( 3—フルォロイソニコチノィル） — 1—メチルチオゥレア ] . 4 5 2 gを 得た。
質量分析値 （m/ z ) ： 324 (M† + 1 )
核磁気共鳴スぺク 卜ル （CDC ， TMS内部標準） (5 : 3. 7 2 ( 3 H, s ) , 7. 2 6 ( 2 H , d , J = 8. 8 H z ) ,
7. 3 9 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) . 7. 6 4 ( 1 H, b s ) ，
8. 5 0 - 8. 5 5 C 2 H, m) , 8. 7 3 ( 1 H, b s ) .
2 ) 2— [N— （4 一クロ口フエ二ル:） 一 N—メチルァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 4
3 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4 一オン
アルゴン雰 | 気下、 1 一 （ 4 —クロロフヱニル） — 3 — (' 3—フルォロイソ二 コチノィル） 一 1 —メチルチオゥレア 1 . 2 3 0 g ( 3. 8 0 mm o l .) 、 DM F 1 0 m Iの混合物に水浴で冷却しながら水素化ナトリウム 1 6 7 m g ( 6 0 %, オイルサスペンジョン） の 1 m 1 TH F懸濁液を加えた。 1 0分冏攪拌した後、 1 1 0°Cの油浴で加温し、 5時問 ¾拌した。 反応混合物を冷却し減圧下^縮し、 得られた残渣を氷水に開け生じた析出物を濾取し、 水洗し、 減圧下乾燥させた。 得られた粗生成物を、 ェタノ一ルょり再結品し、 2— [N— 〔4 一クロ口フエ二 ル ー N—メチルァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 4， 3— e ] — 1， 3—チアジン一 4 一オン 8 0 2 m gを得た。
融点： 2 5 5 - 2 5 6 °C
核磁気共鳴スぺク トル （DM S O— d 6， TMS内部標準） )
δ ： 3. 5 1 ( 3 Η, s ) ， 7. 6 3 ( 2 Η, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 7 0 ( 2 H, d, J = 8. 8 H) ,
8. 0 2 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) ,
8 . 6 6 ( 1 H, d , J = 4. 8 H z ) , 8. 8 3 ( 1 H, s ) .
難例 9 6
2— [N— （4 —クロ口フヱニル） 一 N—メチルァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 ,
4 — e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン
4一クロ口ニコチン酸 1. 4 1 6 g ( 8. 9 9 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 1 5 m】、 DMF 2滴の混合物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧下¾縮 し、 4 一クロ口ニコチン酸クロリ ドを得た。 この化合物をアセトン 1 0 m 1 と T H F 1 0 m 1の混合溶媒に懸濁させ、 チォシアン酸アンモニゥ厶 7 5 3 m gの 1 5 m 1ァセトン溶液に攪拌下 5分間で滴下した。 滴下後、 反応混合物を 4 0°Cで 6分間加温攪拌し、 4 一クロ口ニコチノィルイソチオシァネートを含む混合物を 得た。 この混合物に、 4—クロロ一 N—メチルァニリ ン 1. 5 5 gの 1 0 m 1ァ セトン溶液を攪拌下 5分で滴下した。 反応混合物を室温下 1 7時問攪拌した後、 減圧下'半分の容積まで濃縮し、 約 5 0 0 m lの氷水に開け析出した結品を瀘取、 水洗し、 減圧下乾燥させた。 得られた粗生成物を、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （溶出溶媒： C H C 1 3 + 1〜 3 ¾ メタノール） で精製し、 エタノール より再結晶して、 2— [N— (4—クロロフヱニル 一N—メチルァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 4 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン 7 1 7 m gを得た。 融点： 2 3 8 - 2 3 9 °C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO - dy, TMS内部標準）
δ 3. 6 1 ( 3 Η, s ) , 7. 0 7 C 1 H( d, J = 5. 2 H z ) ,
7. 3 1 ( H, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 5 4 ( 2 H , d， J = 8. 8 H z ) ,
8. 5 7 ( 1 H, d, J = 5. 2 H z ) , 9. 2 6 ( 1 H, s ) .
実施例 9 7
2— [N—メチル— N— ( 1—メチルー 4ーピペリジニル） ァミノ] 一 4 H— ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン塩酸塩
2—クロ口ニコチン酸 2. 4 3 7 g ( 1 5. 4 7 m m 0 1 ) , 塩化チォニル 1 5m l , DM F 2滴の混合物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧下濃 縮し、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドを得た。 この化合物をアセトン 1 0 m 1 に 溶解させ、 チォシアン酸ァンモニゥ 1. 3 0 gの 1 5 m 1ァセトン溶液に攪拌下 5分間で滴下した。 滴下後、 反応混合物を 4 0°Cで 6分間加温攪拌した。 析出す る不溶物を濾去し、 2—クロ口ニコチノィルイソチオシァネー卜の溶液を得た。 この溶液に、 1―メチルー 4一 （メチルァミノ） ピぺリジン 1. 9 8 gの 1 0 m 1 TH F溶液を攪拌下 5分で滴ドした。反応混合物を审温下 1 7時間攪拌した後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を、 シリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー （溶出 溶媒： C H C 1 3 ： メタノール： 3 0 %ァンモニァ水 = 2 0 : 1 : 0. 1〜 1 0 ： 1 : 0. 1 ) で精製し、 1 一 （ 1 —メチル— 4ーピペリジル） — 3— （ 2—クロ 口ニコチノィル） 一 1 —メチルチオゥレア 3. 9 8 gを得た。
得られた化合物を、 DMF 3 0m lに溶解させ 1 4 0 °Cの油浴上で加熱し 5時 間攪拌した。 反応混合物を冷却後、 減圧下濃縮した。 得られた残渣を、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： C H C 13 ： メタノール： 30 %アンモ ニァ水 = 20 : 1 : 0. 1〜 1 0 ： 1 ： 0. 1 ) で精製し、 4規定塩化水素酢酸 ェチル^液で造塩させ、 i P r 0 Hより再結品し、 2— [N—メチルー N— ( 1 一メチル— 4—ピぺリジニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 —チアジン— 4—オン '塩酸塩 2. 448 gを得た。
質量分析値 （m / z ) : 29 1 (M μ + 1 )
核磁気共鳴スぺク 卜ル （DMSO— d6, TMS内部標準）
(5 : 1. 8— 2. 0 (2H, m) , 2. 34 - 2. 37 ( 2 H, m) ,
2. 74 (3 H, d, J = 4. 4 H z ) , 3. 1 2 (3 H, s ) , 3. 1 2 - 3. 25 ( 2 H, m) , 3. 4 - 3. 53 ( 3 H, m) ,
7. 60 ( 1 H, d d, J - 4. 8, 8. 0 H z ) ,
8. 5 1 ( 1 H, d, J = 8. 0 H z) ，
8. 76 ( 1 H, d， J = 4. 8 H z ) .
実施例 98
2— [ N— ( 2—ヒ ドロキシェチル） — N—フヱニルァミノ] 一 4 H—ピリ ド
[3, 2— e] — 1, 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 2. 565 g ( 1 6. 28 mm 0 1 ) 、 塩化チォニル 2 0mし DMF 2滴の混合物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧下濃 縮し、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドを得た。 この化合物をアセトン 1 5m Hこ 溶解させ、 チォシアン酸アンモニゥ厶 1. 363 の1 5 1ァセ卜ン溶液に攪 拌下 5分 で滴下した。 滴下後、 反応混合物を 40 で 5分間加温攪拌し、 4一 クロ口ニコチノィルイソチオシァネ一卜の溶液を得た。 この溶液に、 N— ( 2 - ヒドロキシェチル） ァニリン 1. 363 gの 1 5m l THF溶液を攪拌下 5分で 滴下した。 反応混合物を室温下 1 7時問攪拌した後、 約 1 00 Om 1の氷水に開 け析出した結晶を濾取、 水洗し、 減圧下乾燥させた。 得られた粗生成物を、 エタ ノールより再結晶して、 2— [N— (2—ヒドロキシェチル） 一 N—フヱニルァ ミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1, 3—チアジン一 4—オン 777mg を得た。 融点： 1 6 8— 1 6 9 °C
兀尜分析値 （ C】 5 H ; Ν,, 04 Sとして
C (%) Η (%) Ν ( ) S (%)
理論値 6 0. 1 8 4. 3 8 1 4. 0 4 1 0. 7 1
実験値 5 9. 8 7 4. 2 6 1 3. 9 2 1 0. 5 3
実施例 9 9
2— （ 3 ピリジルァミノ） 一 4 Η—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3 —チアジ ン— 4 オン ·塩酸塩
1 1 - ( 2一クロ口ニコチノィル） 一 3— （ 3 ピリジル） チォゥレア
2 —クロ口ニコチン酸 3. 6 3 5 g ( 2 3. 0 7 mm o 1 ) 、 塩化チォニル 2 0 m l 、 DM F 3滴の混合物を 3時問加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧下濃 縮し、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドを得た。 この化合物をアセトン 1 0 m 1に 溶解させ、 チォシアン酸アンモニゥム 1. 9 3 1 gの 2 0 m 1ァセトン溶液に攪 抨下 5分間で滴下した。 滴下後、 反応混合物を 4 (TCで 5分間加温攪拌した。 析 出する不溶物を濾去し、 2—クロ口ニコチノィルイツチオシァネー卜のァセ卜ン 溶液を得た。 この溶液に、 3 アミノビリジン 2. 1 7 1 gの 2 ◦ m 1 アセトン 溶液を攪拌下 5分で滴下した。 反応混合物を室温下 1 7時問攪抨した後、 約 1 0 0 0 m lの氷水に開け析出した結晶を濾取、 水洗し、 減圧下乾'燥させ、 1 一 （ 2 —クロ口ニコチノイルク 一 3— ( 3—ピリジル) チォゥレア 3. 8 8 1 gを得た。 質量分析値 m/ z ) : 2 9 3 (NT + 1 )
核磁気共鳴スペク トル （DMS O— cl ,,, TMS内部標準.）
δ ： 7. 4 8 ( 1 H, d d , J = 4. 8， 8. 0 H z ) ,
7. 5 8 ( 1 H, d d, J = 4. 8 , 7. 6 H z ) ,
8. 1 1 ( 1 H， d d d, J = 1. 6 , 1 . 6, 8. 0 H z
8. 1 4 ( 1 H, d d, J = 1. 6 , 7. 6 H z ) ,
8. 4 8 ( 1 H, d d， J = 1. 6 , 4. 8 H z ) ,
8. 5 7 ( 1 H, d d, J = 1. 6 , 4. 8 H z ) ,
8. 7 5 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z .
2 ) 2— ( 3—ピリジルァミノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チア ジン— 4一オン ·塩酸塩
1 - ( 2 -クロ口ニコチノィル） 一 3— r 3 - ピリジル） チォゥレア 1. 1 0 4 g ( 3. 7 7 mm 0 1 ) , DMF 1 0 m lの混合物を 1 4 0。Cの油浴で加温し、 1時問 拌した。 反応混合物を冷却し T H Fで希釈し、 析出した結晶を^取し、 TH Fで洗浄、 減圧下乾燥させ、 2 — ( 3 ピリジルァミノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン '塩酸塩 7 5 9 m gを得た。
融点： 2 5 7 - 2 5 8 °C
核磁 共鳴スペク トル （ D M S 0 - d ϋ , T M S内部標準 )
δ ： 7. 5 8 ( 1 Η, d d, J = 4. 8 , 7. 6 H z ) ,
7. 9 6 ( 1 H, d d， J = 5. 2 , 8. 0 H z ) ,
8. 3 0 - 8. 5 0 ( 1 H, m) ,
8. 5 3 ( 1 H, d d, J = 1. 6 , 8. 0 H z ) ,
8. 6 5 ( 1 H, d， J = 5. 2 H z ) ,
8. 7 6 ( 1 H. d d, J = 1. 6， 8. O H z ) ,
8. 7 5 - 8. 9 0 ( 1 H , m ) , 1 2. 0 - 1 3. 0 ( 1 H, m) 実施例 1 0 0
2 - [ N—メチル— N— （ 3—ピリジル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 一オン '塩酸塩
2 クロ口ニコチン酸 2. 4 8 6 g ( 1 5. 7 8 mm o i ) 、 塩化チォニル 1 5 m 1 、 DMF 2滴の混合物を 2時間加熱還流した。 冷却後、 反応液を減圧下濃 縮し、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドを得た。 この化合物をアセトン 1 0 m l溶 解させ、 チォシアン酸アンモニゥ厶 1. 3 2 gの 1 5 m 1 アセトン溶液に攪拌下 5分問で滴下した。 滴下後、 反応混合物を 4 (TCで 6分問加温攪拌し、 2 —クロ 口ニコチノィルイソチオシァネ一卜の溶液を得た。 この溶液に、 3— (N—メチ ルァミノ） ピリジン 1. 7 0 6 gの 1 0 m Iァセ卜ン溶液を攪拌下 5分で滴下し た。 反応混合物を室温下 1 7時間攪拌した後、
約 1 0 0 0 m 1の氷水に開け析出した結晶を瀘取、 水洗し、 減圧下乾燥させた。 得られた粗生成物を、 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液存在下、 エタノールょり再 結晶して、 2— [ N—メチル— N— ( 3—ピリジル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3、 2 - e ] - 1, 3—チアジン— 4—オン '塩酸塩 2. 956 gを得た c 質量分析値 （mz z ) : 2 7 1 (M1)
核磁 共鳴スぺク トル （DM S 0— d TMS內部標 )
6 ： 3. 60 ( 3 Η , s ) ,
7 6 1 ( 1 Η, d d, J = 4 8, 8 0 H z； ,
7 88 ( 1 H, d d, J = 5 2， 8 4 H z) ,
8 35 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z
8 53 ( 1 H, d d， J = 1. 6, 8 4 H z ) ,
8 85 ( 1 H, d d， J = 1. 6, 4 0 H z ,)
8 58 1 H, d , J = 4. 8 H z 8. 9 9 ( 1 H . s 実施例 1 0 1
2, 3—ジヒ ドロー 3—メチル一 2— （ 3—ピリジルイ ミノ ) 4 H—ピリ [ 3， 2— e] — 1， 3—チアジン一 4—オン
2— （ 3—ピリジルァミノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジ ン— 4—オン ·塩酸塩 566 m g ( 1. 93mmo l ) を、 1 2m lの DMFに 溶解させ水素化ナトリウム 1 62mg (60¾オイル懸濁， 2. 1 e q；) の 1 m 】 THF懸濁液を攪拌下加えた。 反応混合物を 60°Cの油浴上で加温下 30分問 攒拌した。 30 1 m gのヨウ化メチルをこの反応混合物に加え 4時問攪拃した。 反応後、 冷却し減圧下濃縮し、 ^られた残さをシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （溶出溶媒： CHC 13 + 1〜2Q。メタノール.） で精製し、 7 24 mgの不定 形晶状の化合物を得た。 これをエタノールより冉結晶し、 2 , 3—ジヒドロ— 3 一メチル一 2— （3—ピリジルイミノ） ― 4 H—ピリ ド 「 3 , 2— e ] — 1 , 3 —チアジン一 4一オン 372mgを得た。
融点： 1 59. 5 - 1 60. 5°C
元素分析値 （C i H , 0 N4◦ Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 57. 76 3. 73 20. 73 1 1. 86
実験値 57. 53 3. 63 20. 58 1 1. 85
実施例 1 02 2 - [N- (4一フルオロフェニル） 一 N—メチルァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3
2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸 2. 226 g ( 1 4. 36mmo 1 ) 、 塩化チォニル 1 5 m 1、 DMF 2滴の混合物を 2 問加熱還流した。 冷却後、 反応液を減 [1. ド 縮し、 2—クロ口ニコチン酸クロリ ドを得た。 この化合物をアセトン 1 Om 1 に 溶解させ、 チォシアン酸アンモニゥム 1. 2 1 gの 1 5m I アセトン溶液に攪拌 下 5分間で滴下した。 滴下後、 反応混合物を 40°Cで 6分問加温攪拌した。 析出 する不溶物を濾去し、 2—クロ口ニコチノィルイソチオシァネ一卜の溶液を得た。 この溶液に、 4一フルォロ— N—メチルァニリ ン 1. 80 gの 1 0 m Iアセトン 溶液を攪拌下 5分で滴下した。 反応混合物を室温下 1 5時間攪拌した後、 約 1 0 00m lの氷水に開け、 析出した結晶を濾取し、 水洗し、 減圧下乾燥させ、 ェ夕 ノールより再結晶し、 2— [N— (4—フルオロフェニル） 一 N—メチルァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 2. 99 gを得た。 融点： 1 84— 1 85。C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— dt；, TMS内部標準:）
0 : 3. 64 ( 3 H, s) , 7. 2 1 - 7. 27 ( 2 H, m) ,
7. 33— 7. 37 (； 2 H, m) ,
7. 38 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 8. OH z ) ,
8. 5 8 { 1 H, d d, J = 2. 0 , 4. 8 H z ) ,
8. 67 (； 1 H, d cl, J = 2. 0, 8. O H z ) .
実施例 1 03
2— （4一クロ口フエ二ルイミノ） 一 2, 3—ジヒドロ一 3— (3—メ 卜キシ ベンジル） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e] — 1， 3—チアジン一 4一オン及び 2 - [N— （4一クロ口フエニル） 一 N— （ 3—メ 卜キシベンジル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2— （4—クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ンー 4一オン 2. 68 1 g Γ9. 25 mm o 1 ) 、 水素化リチウム 1 62 m g、
3—メ トキシベンジルクロリ ド 1. 50 g、 DMF 4 0m lを用いて実施例 1 1 と同様な方法で反応させ、 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラファ 一で精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 低極性物質として 2— （4—クロロフ ェニルイミノ） 一 2， 3—ジヒドロー 4 H— 3— ( 3—メ トキシベンジル^) ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 2. 2 8 8 g (：エタノールより 再結晶） を、 高極性物質として 2— [N— （ 4 —クロロフヱニル） — N - （3— メ トキシベンジル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン — 4—オン e 4 3mg (酢酸ェチルージィソプロピルエーテルより再結晶） を得 た。
1 ) 2 -- ( 4一クロ口フエ二ルイミノ） 一 2， 3—ジヒドロ一 3— ( 3—メ 卜キ シべンジル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 融点： 1 3 7 - 1 3 8 °C
兀尜分析値値 （' C 2！ H , e N :! 02 S C ] として）
C (%) H {%) N (¾) S (%) C 1 (%) 理論値 6 1. 5 4 3. 9 3 1 0. 2 5 7. 8 2 8. 6 5 実験値 6 1. 4 6 3. 7 6 1 0. 2 2 7. 8 7 8. 8 6
2 ) 2— [N— (4—クロロフヱニル） 一 N— ( 3—メ トキシベンジル） ァミノ] 一 4 H --ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
融点： 1 2 9. 5— 1 3 0. 5°C
元素分析値： C2 1 H 16N 302 S C 1 として
C (%) H (%) N (%) S (%) C I ( ) 理論値 6 1. 54 3. 9 3 1 0. 2 5 7. 8 2 8. 6 5 実験値 6 1. 3 3 3. 8 9 1 0. 2 4 7. 7 9 8. 7 0 龍例 1 0 4
2 - (4—クロロフヱ二ルイミノ） 一 3— ( 5—クロ口— 2—テニル） 一 2，
3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4一オン 及 び 2— [N— （4—クロ口フエ二ル.） 一 N— ( 5—クロ口— 2—テニル） アミ ノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一オン
2— (4—クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジ — 4—オン 2. 5 3 6 g (8. 7 5 mmo l ) 、 水素化リチウム 1 54mg、 5 一クロ口— 2—テニルクロリ ド 1. 4 6 2 g、 DMF 4 0m lを用いて実施例 1 1と同様な方法で反応させ、 得られた残渣を、 シリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製 （溶出溶媒： クロ口ホルム） し、 低極性物質として 2— （4一クロ口 フエ二ルイミノ） 一 3— （5—クロ口一 2—テニル） 一 , 3—ジヒ ドロ一 4 H 一ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 2. 6 4 3 g (エタノー ルより再結晶） を、 高極性物^として 2— [N- (4ークロロフヱニル） — N— ( 5—クロ口一 2—テニル アミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 2— e ] — 1 , 3— チアジン— 4一オン 2 6 3 mg (酢酸ェチル—ジイソプロピルエーテルより再結 晶） を得た。
1 ) 2— ( 4一クロ口フエ二ルイミノ） 一 3— 〔 5 クロロー 2—テニル〕 - 2, 3—ジヒドロ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 融点： 1 5 3— 1 5 4 °C
元素分析値 （C 1 S H H N3 O S 2 C 1 2として）
C (%) H (96) N (%) S (%) C 】 （％) 理論値 5 1. 4 3 2. 6 4 1 0. 0 0 1 5. 2 6 1 6. 8 7 実験値 5 1. 2 4 2. 7 1 1 0. 0 1 1 5. 0 8 1 6. 8 9 2 ) 2 - [N— (4—クロ口フエニル） N - ( 5—クロ口— 2—テニル） アミ ノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 3一チアジン一 4一オン
融点： 1 8 7. 5— 1 8 8. 5
元素分析値値 （C 1 8 H H N 3 O S 2 C 1 2として）
C (%) H (96) N (%) S (%) C 1 (%) 理論値 5 1. 4 3 2. 64 1 0. 0 0 1 5. 2 6 6. 8 7 実験値 5 1. 4 1 2. 5 2 1 0. 0 1 1 5. 3 2 7. 1 5 実施例 1 0 5
2— （4—クロロフヱ二ルイミノ） 一 2, 3—ジヒドロー 3— ( 2—プロピニ ル） 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3 -チァジン一4—ォン及び2— [N 一 （ 4—クロ口フヱニル） — N— ( 2—プロピニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2— (4—クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジ — 4一オン 1. 6 1 5 g ( 5. 5 7 mm o l ) 、 DMF 3 0 m lの混合物を加温 し均一な溶液とした。 この溶液を、 60°Cの油浴上、 アルゴン雰囲気下、 攪拌し ながら水素化リチウム 98 m gを加えた。 30分間攪拌した後、 3 -ブロモプロ ピン 804 mgを加えた。 M温で 4時間攪拌した後、 反応混合物を室温まで冷却 し、 減圧ド濃縮した。 えられた残渣を、 シリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で 精製 （溶出溶媒： クロロホル厶） し、 低極性物質として 2— (4—クロロフヱ二 ルイ ミノ - 2, 3 ジヒドロー 3— （ 2 プロピニル.） — 4 H ピリ ド [ 3 ,
2 - e ] — 1, 3—チアジン一 4一オン 2. 643 g (：ェ夕ノールより冉結品） を、 高極性物質として 2— [N— （4—クロロフヱニル） N— （2—プロビニ ル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン一 4一オン 26
3 mg (酢酸ェチルージイソプロピルエーテルより再結晶） を得た。
1 ) 2 — ( 4—クロ口フヱニルイ ミノ） — 2 , 3—ジヒ ドロー 3— ( 2—プロピ ニル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 チアジン— 4 オン
融点： 1 4 3 (分解）
質量分析値 （mZ z) : 328 (Μ ' + 1 )
核磁気共鳴スぺク トル （： C D C 13 , TMS内部標準）
(5 : 2. 22 ( 1 Η, t , J = 2. 4 H z )
5 1 4 ( 2 H, d, J = 2. 4 H z )
6 88 ( 2 H, d, J = 7. 8 H z
7 3 1 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 8 4 H z )
7 36 (2H, d, J = 7. 8 H z
8 57 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 8 4 H z ) ,
8. 60 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 4 8 H z ) .
2) 2 - [N- (4ークロロフヱニル） —N— （ 2—プロピニル） ァミノ ] 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4 オン
融点： 1 64 - 1 65
核磁気共鳴スぺク トル （CD C 13， TMS内部標準）
δ ： 2. 3 1 ( 1 Η, t , J = 2. 4 H z) ,
4. 93 (2H, d, J = 2. 4 H z ) ,
7. 40 ( 1 H, d d, 1 =4. 4, 8. 0 H z ) , 7. 4 0 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z ) ,
7. 5 4 ( 1 H, d， 1 = 7. 4 H z ) ,
8. 5 9 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 4. 4 H z ) ,
8. 6 6 ( 1 H, d d, 1 = 2. 0， 8. 0 H z ) .
6. 8 8 ( 2 H, d， J = 8. 4 U z ) ,
実施例 1 0 6
2— [ 4— ( 2 —メ トキシフエ二ル） 一 1―ピペラジニル] 一 4 H—ピリ ド [ 3 2 — e ] _ 1 , 3—チアジン
2—クロ口ニコチン酸 1. 0 gと塩化チォニル 1 0 m 1を混和し， DMF 2滴 を加え， 2時問加熱還流した。 混合物を冷却後減圧下に濃縮し， 残渣をアセトン 1 0 m lに溶解した。
別にチォシアン酸アンモニゥム 5 3 l m gをァセトン 1 O m lに溶解し， これ にさきの残渣のァセ卜ン溶液を滴下し， 一旦 4 0 °Cまで加温後室温で 3 0分間攪 抻した。 析出した不溶物を濾去した後， 濾液に 1一 （2—メ トキシフエニル） ピ ペラジン 1. 2 2 gのアセトン溶液 （ 1 0 m 1 ) を加え， 室温で一夜攪拌した。 反応液を濃縮後残渣に炭酸水素ナ卜リゥム水溶液を加え， 酢酸ェチルで抽出し た。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄後無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ， 減 圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィ一 （溶出溶媒：ベンゼ ンー酢酸ェチル 1 : 1 ) で分離後， 熱エタノールで洗净し. 2— [ 4一 （2— メ トキシフヱニル〕 一 1 —ピペラジニル] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン 7 3 3 mgを得た。
融点： 2 2 4 — 2 2 8 °C
元素分析値 （C 1 8 H i 8N4〇2 Sとして）
C (%) H (96) N (%) S (%)
理論値 6 1. 0 0 5. 1 2 1 5. 8 1 9. 0 5
実験値 6 1. 0 4 4. 9 8 1 5. 5 0 8. 9 4
実施例 1 0 7
1 — ( 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 3—チアジン一 2—ィ ル） ピぺラジン一 4一力ルボン酸 ェチルエステル 実施例 1 06と同様な方法で， 2—クロ口ニコチン酸 1. 0 g, 塩化チォニル 1 0m l , チォシアン酸アンモニゥ厶 53 1 mg, イソ二ペコチン酸ェチル 99
8 in gを用 、て反応させた。 シリ力ゲル力ラ厶クロマトグラフィー （溶出溶媒： クロ口ホルム一メタノール 50 : 1〕 で分離後， イソプロピルエーテル—イソ プロパノールで再結晶し， 1一 （4—ォキソ— 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1， 3—チアジン一 2—ィル） ピぺラジン— 4—カルボン酸 ェチルエステル 36 5 m gを得た。
融点： 1 39 1 40 °C
兀素分析値 （C15H17N 303 Sとして）
C (%) H (9-6) N (%) S (%)
理論値 56. 4 1 5. 37 1 3. 1 6 1 0. 04
実験値 56. 42 5. 24 1 3. 08 1 0. 06
実施例 1 08
2— （ 4ーヒドロキシピペリジノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 2 - e ] - 1 , 3 - チアジン一 4一オン
灾施例 1 06と同様な方法で， 2 クロ口ニコチン酸 1 0 g, 塩化チォニル 1 0m l , チォシアン酸アンモニゥ厶 53 1 mg， 4 ヒ ドロキシピペリジン 6 42 m gを用いて反応させた。シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一〔溶出溶媒： クロ口ホルム—メタノール—アンモニア水 50 : 1 : 0. 1 ) で分離後， イソ プロバノ一ルで結晶化させ， 2 ( 4—ヒ ドロキンピぺリジノ） — 4 H—ピリ ド
[ 3, 2— e] — 1， 3—チアジン一 4—オン 320 m gを得た。
融点： 206 - 207 °C
元素分析値 （ C 12 H , 3 N 302 Sとして）
C ( ) H (%) N (%) S (%)
理論値 54. 74 4. 98 1 5. 96 1 2. 1 8
実験値 54. 55 4. 83 1 5. 92 1 2. 09
例 1 09
2 - ( 3—ヒ ドロキシピペリジノ） 4 H—ピリ 1 3, 2 - e 1 - 1 , 3— チアジン一 4一オン 実施例 1 06と同様な方法で， 2—クロ口ニコチン酸 1. 0 g， 塩化チォニル 1 0m l , チォシアン酸アンモニゥム 53 1 mg, 3—ヒドロキシピペリジン 6 4 2m gを用いて反応させた。シリ力ゲルカラムクロマ卜グラフィー（溶出溶媒： クロ口ホルム—メタノール一アンモニア水 50 : 1 : 0. 】 で分離後， イソ プ口ピルェ一テル一イソプロパノ一ルで再結晶し， 2— （ 3—ヒ ドロキシピペリ ジノ） 一 4H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 285m を得た。
融点： 208— 2 1 1 °C
兀素分析 ： （ C , 2 Hに; N :! 02 Sとして）
C (%) H ( ) N (%) S (%)
理論値 54. 74 4. 98 1 5. 96 1 2. 1 8
実験値 54. 37 4. 85 1 5. 86 1 1. 89
実施例 1 1 0
2 - ( 3—フヱ二ルー 1 2, 5, 6—テトラヒ ドロピリジン一 1一ィル）
4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸 4 55 mgを塩化メチレン 1 5 m 1に溶解させ， 塩化ォ キザリル 440 m gおよび D M F 2滴を加え， 室温で 2時間攪拌した。 混合物を 減圧下に濃縮し， アセトン 1 0m iに溶解した。 これにチォシアン酸アンモニゥ ム 24 2 m gを加え， 室温で 1時間攪拌した。 析出した不溶物を瀘去した後， 滤 液を— 1 0 °Cに冷却し， これに 3—フヱニルー 1 , 2, 5, 6—テトラヒ ドロピ リ ジン 460mgのァセトン溶液 （ 5 m に） を滴下した。 ― 1 0 で 30分攪拌 した後室温まで昇温し， 1 4時問攪拌した。
混合物に水および酢酸ェチルを加えて分液後， 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸マグネシゥムで乾燥させ， 減圧下濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムク 口マトグラフィ一 （溶出溶媒：ベンゼン一酢酸ェチル 2 : 1) で分離後， エタ ノールで再結晶し， 2— （3—フヱニルー 1， 2, 5, 6—テ卜ラヒドロピリジ ンー 1—ィル） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 2 76mgを得た。
融点： 1 67 - 1 69 °C 元 分析値 （C18H15N3OSとして）
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 67. 27 4. 70 1 3. 07 9. 98
¾験値 67. 08 4. 58 1 2. 95 1 0. 05 実施例 1 1 1
2 - ( 4 ォキソ一 1ーピペリジニル 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] 1 , 3—チアジン一 4—オン
2— ( 4—ヒドロキシピペリジノ〕 一 4 H—ピリ ド [ 3 2 - e ] 一 1 3一 チアジン— 4一オン （実施例 1 08の化合物 1 20 m g , 粉砕したモレキユラ —シ一ブ （3 A) 25 Omg, 塩化メチレン 7. 2m lを混和し， ピリジニゥム クロ口クロマート （ PC C) 196 m gを加えて室温で 1. 5時間攪拌した。 反 応混合物を素早く 1 0 gのシリカゲル i を通じて濾過し， さらにクロ口ホルム一 メタノール一アンモニア水 （50 : 1 : 0. 1； の混合溶媒で溶出した。 得られ た濾液および溶出液を ¾縮後再びシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶 媒： クロ口ホルム一メタノール—アンモニア水 50 : 1 : 0. 1 ) で分離し， 熱ァセ卜二卜リルで洗浄して， 2— （4—ォキソ— 1—ビベリジニル） — 4 H— ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3 _チアジン一 4一オン 72 m gを得た。
融点： 222 - 225 °C
元素分析値 （C HnNsC^Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%) 理論値 55. 16 4. 24 16. 08 1 2. 27 実験値 55. 08 4. 26 1 6. 35 1 1. 93 実施例 1 1 2
2— [N— (4—シクロへキシルフェニル〕 —N—メチルァミノ] 一 4 H—ビ リ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 4一オン
2一クロ口ニコチン酸クロリ ド 279 mg、 DMF 1滴、 チォシアン酸アンモ ニゥム 121 mg、 4—シクロへキシル一N—メチルァニリン 300mg、 ァセ トン 5m lを用いて、 実施例 102と同様な方法で反応させ、 エタノールより再
I OHし、 2— [N— （ 4—シクロへキシルフヱニル） 一 N—メチルァミノ] H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン 2 7 Omgを得た c 融点： 1 9 2 - 1 9 5 °C
元素分析値 （ C 20 H 2； N 0 Sとして）
C (%) H (%) N %) S (%)
理論値 6 8. 3 5 6. 0 2 1 1. 9 6 9. 1 2
実験値 6 8. 4 3 6. 0 8 1 1. 8 9 9. 2 1
実施例 1 1 3
2— [N- (4ービフ 一 N—メチルァミ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸クロり ド 2 8 8mg、 DMF 1滴、 チォシアン酸アンモ ニゥ厶 1 2 5 m g、 4— (メチルァミノ） ビフヱニル 3 0 0 mg、 アセトン 5 m 1を用いて、 実施例 1 0 2と同様な方法で反応させ、 エタノールークロロホルム より再結晶し、 2— [ N— ( 4—ビフヱ二リル） 一 N—メチルァミノ] — 4 H— ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン 2 8 0 m gを得た。
融点： 2 5 6 - 2 5 8 °C
元素分析値 （C2 QH1 5N3 O Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 6 9. 54 4. 3 8 1 2. 1 6 9. 2 8
実験値 6 9. 6 1 4. 4 4 1 2. 1 8 9. 2 7
実施例 1 1 4
[ 4― [N—メチル一 N ( 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] フユニル] ァセ卜二トリル
2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 3 6 2 mg、 チォシアン酸アンモニゥム 1 5 6 mg、 [4一 （メチルアミノ） フエニル] ァセ卜二卜リル 3 0 Omg、 アセトン 7 m】を用いて、 実施例 1 0 2と同様な方法で反応させ、 ェタノ一ルークロロホ ルムより再結晶し、 [ 4一 [ N—メチルー N— ( 4—ォキソ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1, 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] フエニル] ァセトニトリル 3 4 7mgを得た。
融点： 1 9 0 - 1 9 2 °C 元素分析値 （ C , 6 Hェ 2 N 40 Sとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 62. 32 3. 92 1 8. 1 7 1 0. 4 0
^験値 62. 40 3. 83 1 8. 1 5 1 0. 38
実施例 1 1 5
[4― [N—メチル— N (： 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ] フヱニル] 酢酸 ェチルエステル
2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 1. 256 g、 チォシアン酸アンモニゥ厶 54 3mg、 [4一 （メチルァミノ） フヱニル」 酢酸 ェチルエステル 1. 379 g、 アセトン 24 m 1を用いて、 実施例 1 02と同様な方法で反応させ、 エタノール より再結晶し、 [ 4— [ N—メチルー N— （ 4—ォキソ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ] フエニル] 酢酸 ェチルエステ ル 1. 26 gを得た。
融点： 1 56— 1 59
元素分析値 （C 18H17N303 Sとして）
C (%) H ( % ) N (%) S (%)
理論値 60. 83 4. 82 1 1. 82 9. 02
実験値 60. 86 . 77 1 1. 80 9. 05
実施例 1 1 6
[ 4― [N—メチルー N— （4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1， 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] フヱニル] 酢酸
[4一 [N—メチル— N— ( 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e] 1 ,
3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] フヱニル] 酢酸 ェチルエステル 250 m g とエタノール 1. 55m 1の混合物に、 氷冷下 0. 5規定水酸化ナトリウム水 1. 55 m 1を加え、 室温で 4時間攪拌した。 反応混合物を水 5m 1で希釈した後、 0. 5規定塩酸で pH 1に調整し、 析出する結晶を濾取した。 水、 ジェチルェ一 テルで順次洗浄して減圧下乾燥させ、 [4— [N -メチル— N— (4—ォキソ一
4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 2—ィル〕 ァミノ] フエニル] 酢酸 227 mgを得た。 核磁気共鳴スぺク トル （C D C 】 3, TMS内部標準）
o : 3. 6 4 ( 3 H, s ) , 3. 7 7 ( 2 H, s ) ,
7. 3 3 ( 2 H, d, J = 7. 6 H z ) ,
7. 3 8 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 4. 8 H z )
7. 4 9 (2 H, d, J = 7. 6 H z ,
8. 54 - 8. 6 0 ( 1 H, m) ,
8. 6 7 ( 1 H, d, .1 = 8. 0 H z )
質 ffi分析値 （M/Z) ： 3 2 8 (M- + 1 )
実施例 1 1 7
4 - [N—メチルー N— 〔4一ォキソ 4 H—ピリ ド [ 3 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン— 2—ィル） ァミノ] 安息香酸
4一 [N メチル— N— （ 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 2— e ] — 1 , 3 一チアジン— 2—ィル） ァミノ] 安息香酸 ェチルエステル 7 0 m g、 ェタノ一 ル◦ . 9 m 1、 0. 2 5 ¾ 水酸化ナトリウム水 0. 9 m Iを用いて、 ¾施例 1 1 6と同様な方法で反応させ、 4— [N—メチル— N— (4—ォキソ— 4 H—ピ リ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ] 安息香酸 ' 6 1 m gを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （C D C 1 3, TMS內部標準）
δ ： 3. 6 7 ( 3 Η, s ) , 7. 3 9 - 7. 4 7 ( 3 Η, m) ,
8. 2 2 ( 2 H, d, J - 8. 4 H z ) ,
8. 5 7— 8. 6 8 C 2 H, m)
質量分析値 （M.ズ Z) ： 3 1 4 (M+ + 1 )
実施例 1 1 8
2 - [N— (インダン— 5—ィル） 一 N—メチルァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
2—クロ口ニコチン酸ク口リ ド 3 5 9 m gをァセトン 2 m 1 に溶解させ、 チォ シアン酸アンモニゥム 1 5 6 mgとアセトン 2m lの混合物に滴下し、 4 0。Cで 5分間攪拌した。 析出した不溶物を濾去した後、 濾液に 5— （メチルァミノ） ィ ンダン 3 0 0 mgとアセトン 3 m】の混合物を滴下し、 室温で 1 5時間、 次いで 加熱還流下 5分間攪拌した。 冷却後、 水を加えてクロ口ホルムで抽出し、 抽出液 を水、 飽和塩化ナトリウム水で順次洗浄後、 硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下 濃縮した。 得られた残さをシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒； ク ロロホルム）で精製した後、エタノールより再結晶して減圧下乾燥させ、 2— [N - (インダン一 5—ィル） 一 N—メチルァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン 36 1 mgを得た。
融点： 1 57 - 1 60。C
核磁気共鳴スぺク 卜ル （CDC 1 TMS內部標 ¾1り
(5 : 2. 1 7 ( 2 H, q u i n t e t , J = 7. 6 H z〕 ，
2. 94 - 3. 02 (； 4 H , m , 3. 64 ( 3 Η , s ) ，
7. 05 - 7. 1 0 1 H, m) , 7. 1 6 ( 1 Η, s ) ,
7. 33 - 7. 38 { 2 H, m) ,
8. 56 ( 1 H， d d, J = 4. 8, 2. 0H z ) ，
8. 67 ( 1 H, d d, .1 = 8. 0, 2. 0 H z ) .
尖施例 1 1 9
2一 [N—メチル— N— ( 2—ナフチル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 336mg、 チォシアン酸アンモニゥ厶 1 4 5 mg、 2— (メチルアミノ） ナフ夕レン 300 mg、 アセトン 7 m 1を用いて、 実施例 1 02と同様な方法で反応させ、 エタノールークロロホルムより再結晶し、 2— [ N—メチル一 N— （ 2—ナフチル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 32 1 in gを得た。
融点： 230— 232 °C
元素分析値 （C 18H13N3OSとして）
C (%) H (%) N (%) S (%)
理論値 67. 69 4. 1 0 1 3. 1 6 1 0. 04
実験値 67. 73 4. 02 1 3. 1 9 9. 99
実施例 1 20
2— [N—メチルー N— （3—チェニル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン
2 クロ口ニコチン酸クロリ ド 5 6 0 m g、 チォシアン酸アンモニゥ厶 2 4 2 ni g、 3 - (メチルアミノ） チォフェン 3 6 0 m g、 アセトン 1 0 m l を用いて、 ¾施例 1 0 2と同様な方法で反応させ、 ェ夕ノールークロロホルムより再結晶し、 2 [ N—メチル一 N— ( 3—チェニル） ァミ ノ Ί — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1. 3 チアジン— 4 —オン 2 3 0 m gを得た。
融点 ： 2 3 1 - 2 3 2。C
元素分折値 （ C 2 H N 3〇 S 2として）
C (%) Η (%) Ν ( % ) S (%) 理論 ： 5 2. 3 4 3. 2 9 1 5. 2 6 2 3. 2 9
実験値 5 2. 5 7 3. 2 1 5. 5 3 2 3. 3 7
¾施例 1 2 1
2 — [Ν— （ベンゾ' [ b ] チォフェン一 5—ィル — N—メチルァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 チアジン 4 —オン
2 クロ口ニコチン酸クロリ ド 1. 6 6 9 g、 チォシアン酸アンモニゥム 7 2 2 m g、 5— （メチルァミ ノ,） ベンゾ [ b ] チォフェン 1. 5 5 g、 アセトン 3 5 m J を川いて、 ¾施例 1 0 2と 様な方法で反応させ、 エタノール—酢酸ェチ ルょり ΠΪ結品し、 2— [ N— (ベンゾ 「 b ] チォフェン 5 —ィル） — N—メチ ルァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 - -チアジン一 4 —オン 5 4 6 m gを得た。
—' Jl点： 2 1 4— 2 1 6 °C
元素分析値 （ C i 6 H i , N 30 S 2として）
C (%) H (%) N (%) S %) 理論値 5 9. 0 6 3. 4 1 1 2. 9 1 1 9. 7 1
実験値 5 9. 0 3 3. 2 3 1 2. 7 9 1 9. 4 8
難例 1 2 2
2― [N—メチルー N— (キノ リ ン一 6—ィル ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン '塩酸塩
2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 3 3 4 mg、 チォシアン酸アンモニゥ厶 1 4 5 m g、 6— （メチルァミ ノ .） キノ リ ン 3 0 0 πι g、 アセ トン 7 m I を用いて、 施例 1 0 2と同様な方法で反応させ、 エタノールで洗净し、 2— [N—メチルー N— (キノ リ ン一 6—ィル ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e J - 1 , 3 - チアジン一 4一オン '塩酸塩 3 24 m gを得た。
融点： 2 1 7 - 2 2 1。C
核磁気共鳴スぺク トル （CD C 】 3, TMS内部標準）
0 : 3. 6 6 ( 3 H, s ) , 7. 54— 7. 6 1 ( 1 H , m .) ,
7. 7 8 - 7. 8 5 ( 1 H , m , 8. 0 0— 8. 0 6 ( 1 H, m ) , 8. 3 0 - 8. 4 1 C 2 Η, m) , 8. 5 0 - 8. 5 5 1 Η, m , 8. 6 5— 8. 7 2 ( 2 Η , m ) , 9. 1 3 - 9. 1 9 ( 1 Η , m ) 実施例 1 2 3
2, 3—ジヒ ドロ一 2— [ (： 4—クロ口フエニル） ィミノ] 一 3— （ 2— ヒ ド ロキシェチルク ー 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4 一オン及 び 2— [N— （4一クロロフヱニル） 一 N— （ 2—ヒ ドロキシェチル.） ァミ ノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4一オン
アルゴン雰团気ド水素化リチウム 6 Om g ( 1. 6 mm 0 1 ) , DMF 1 Om 1 の混合物を 1 ◦ Om 】 のフラスコに入れた。 このフラスコに 2— （ 4—クロ口 ァニリノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 1 6 0 Om g ( 5. 5mmo 】） と DMF l Om l の溶液を人れた滴ド漏、、|-を接続し、 攪拌下 2— 〔 4—クロロア二リノ） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e」 - - 1 , 3—チ アジンー 4—ォン溶液を 5分間かけて滴下し、 さらに 2時間攪拌した。 この混合 物に 2―ブロモエタノール 1 0 3 4 m gと DMF 4 m lの混合物を加え 2 2時問 攒拌した。 反応後、 この混合物を減 下濃縮し得られた残さに水、 酢酸ェチルを 加え抽出した。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾 燥させ、 乾燥剤を滤 後、 減! Ϊド濃縮した。 得られた残さを、 シリカゲルカラム クロマ卜グラフィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチル /ノルマルへキサン = 1 " 1；) し、 低極性物質として 2 , 3—ジヒ ドロー 2 [ ( 4—クロ口フヱニル） ィ ミノ] 一 3— 〔 2—ヒ ドロキシェチル） — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チア ジン— 4—オン 1. 4 8 gを、 高極性物質として 2— [N— f 4—クロ口フエ二 ル） — N— 〔 2—ヒ ドロキシェチル） ァミノ ] 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 チアジン一 4 オン 22 Omgを得た。
1 ) 2, 3—ジヒ ドロー 2— [ ( 4—クロ口フエニル） ィ ミ ノ ] 3— (2 - ヒ ドロキシェチル — 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] - 1. 3 チアジン一 4—ォ 融点： 1 4 8° C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— dfi, TMS内部標準）
3. 70 ( 2 H, d t , J = 6. 0, 7 6 H z j
4. 38 C 2 H, t , J = 7. 6 H z )
4. 87 ( 1 H, † , .1 = 6. 0 H z )
6. 95 (2 H, d, .1 = 8. 8 H z )
7. 4 7 ( 2 H , d , J = 8. 8 H z )
7. 5 0 ( 1 H, d d, J = 4. 8 , 8 0 H z ) ,
8. 4 9 (: 1 H, d d, J = 1. 6, 8 0 H z ) ,
8 69 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 4 8 H z ) .
2 2 - [N— ( -クロ口フエニル） N— （ 2—ヒ ドロキシェチル） ァミ ノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3 チアジン一 4 オン
融点： 1 77— 1 78。 C
核磁気共鳴スペク トル （ D M S◦ cl f, , T M S内部標準）
(5 : 3. 66 ( 2 H, d t , J = 5. 6, 6. 0 H z ) ,
4. 07 (.2 H, t , J = 6. 0 H z .)
4. 92 ( 1 H, t , J = 5. 6 H z；
7. 56 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 8. OH z ) ,
7. 62 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z )
7. 68 ( 2 H, cl, J = 8. 8 H z )
8. 50 ( 1 H, d d, J = 0. 9， 8. 0 H z ) ,
8. 69 ( 1 H, d d, J = 0. 9, 4. 8 H z ) .
実施例 1 24
2, 3 ジヒ ドロ一 2— [ (4 クロ口フエ二ル:） ィ ミ ノ ] — 3— （.2 メ 卜 — 4 H—ピリ ド [3, 2— e」 一 1 , 3—チアジン一 4 - 2 - [N— 4一クロロフヱニル） 一 N— （ 2—メ 卜キシェチル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 オン
アルゴン雰囲気下水素化リチウム 26 mg (, 3. 3 mm 0 1 ) , DMF 5m 1 の混合物を 1 00m lのフラスコに入れた。 このフラスコに 2— ( 4—クロロア 二リノ,） 一 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 800 m g (2. 8mmo l ) と DMF l Om lの溶液を入れた滴下漏斗を接続し、 攪拌 下 2— ( 4—クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3—チアジ ンー 4—オン溶液を 4分間かけて滴下し、 さらに 50分間攒拌した。 この混合物 に 2ーブロモェチルメチルエーテル 576mgと DMF 2m lの混合物を加え 2 1時問撐拌した。 反応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 隱ェ チルを加え抽出した。 有機層を分] し、 水、 飽和食塩水で洗 し、 硫酸ナ卜リウ ムで乾燥させ、 乾燥剂を滤去後、 減圧ド濃縮した。 得られた残さを、 シリカゲル カラムクロマ卜グラフィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチル 'ノルマルへキサン二 1/2) し、 低極性物質として 2— [ C4—クロ口フエニル J ィミノ] — 2 , 3 —ジヒドロー 3— （ 2—メ トキシェチル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 4—オン 26 l mgを、 高極性物 として 2 [Ν— (4—クロ 口フエニル） Ν— (2—メ トキシェチル） ァミノ] 一 4 Η—ピリ ド [3， 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン 79mgを得た。
1 ) 2 - [ (： 4—クロ口フエニル） ィミノ ] 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 3— （ 2—メ トキシェチル） — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] ·- 1 , 3—チアジン— 4—オン 融点： 1 08— 1 09° C
核磁気共鳴スぺク トル （ D M S〇一 d u , TMS内部標準）
(5 : 3. 30 (； 3 H, s ) ,
3. 67 ( 2 H, t , J - 6. 0 H z ,) ,
4. 48 ( 2 Η, t， J = 6. O H ζ ) ,
6. 96 ( 2 Η, d, J = 8. 4 H z) ,
7. 47 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z J ,
7. 5 1 ( 1 H, d el, J = 4. 8， 8. 0 H z ) , 8. 50 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 8. 0 H z ) ,
8. 70 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 4. 8 H z ) .
2) 2 - [N- (4一クロ口フエニル） 一N— (2—メ 卜キシェチル〕 了 — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
融点 ： 1 24— 1 26。 C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO - d6, TMS内部標準）
δ ： 3. 22 C 3 Η, s ) ，
3 57 ( 2 Η, t , J = 5. 6 H z ) ,
4 1 9 ( 2H, t , J = 5. 6 H z ) ,
7 56 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 7 6 H z )
7 58 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z )
7 69 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z )
8 5 1 ( 1 H, d d, 1 = 2. 0, 7 6 H z ,
8 69 ( 1 H, d d， J = 2. 0， 4 8 H z .
実施例 1 25
酢酸 2— [ 2— （4ークロロフヱニル） イ ミ 一 4—ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロ 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 3—ィル] ェチルエス テル及び酢酸 2— [N— ぐ4一クロ口フエニル） 一 N— (4—ォキソ—4 H— ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン _ 2—ィル） ァミノ ] ェチルエステル ' 0. 5フマル酸塩
アルゴン雰面気下水素化リチウム 34mg (4. 3 mm o I . DMF 5 m 1 の混 物を 1 00m lのフラスコに入れた。 このフラスコに 2— （4一クロロア 二リノ） 一 4 H—ピリ ド [3， 2— e] — 1， 3—チアジン一 4—オン 804m g (2. 8mmo ） と DMF l Om lの溶液を入れた滴ド¾斗を接綽し、 攪拌 下 2— （4—クロロア二リノ） — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ンー 4—オン溶液を 5分間かけて滴下し、 さらに 50分間攪拌した。 この混合物 に 2—ブロモェチルァセテ一卜 704mgと DMF l m lの混合物を加え 22時 間攪拌した。 反応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢酸ェチル を加え抽出した。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで 乾燥させ、 乾燥剤を濾去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィ一で精製 （溶出溶媒： ft酸ェチル ノルマルへキサン = 1 / 1 ) し、 低極性物質として酢酸 2— [ 2— (:4—クロロフヱニル） イミノー 4 一ォキソ一 2, 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 一 3—ィル] ェチルエステル 708 m gを、 ^極性物質として酢酸 2— [N— 4—クロロフヱニル） 一 N— （ 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ] ェチルエステル 96 m gを得た。 酢酸 2— [N— （4一クロ口フエニル） 一 N— （ 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ ] ェチルエステル 8 m gとェ夕ノ一ル 5 m 1の混合物にフマル酸 1 4 m gを加え室温下 1時間攪拌した。 反応後、 この 混合物を減圧下濃縮し、 ェタノールから再結晶することで 1 04 m gの酢酸 2 — [N— (4—クロ口フエニル） 一N— (4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ] ェチルエステル · ◦. 5フマル酸 塩を得た。
1 ) 酢酸 2— [ 2— 〔4—クロロフヱ二ル.） イミノー 4一ォキソ一 2, 3—ジ ヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 ~ e ] - 1 , 3—チアジン一 3—ィル] ェチルェ ステル
融点： 1 5 1— 1 52。 C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d TMS内部標準）
5 : 1. 97 ( 3 H, s) ,
4. 39 ( 2 H, t , J = 5. 6 H z )
4. 55 ( 2 H, t， J = 5. 6 H z )
6. 96 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z；
7. 48 ( 2 H, d, J - 8. 8 H z )
7. 5 1 ( 1 H, d d, J = 4. 8 , 8 0 H z ) ,
8. 5 1 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8 0 H z ) ,
8. 70 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 4 8 H z ) .
2) 酢酸 2一 [N - (4一クロ口フエニル） 一 N一 （4一ォキソ— 4 H—ピリ
[ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 2—ィル） ァミノ] ェチルエステル . 0. 5フマル酸塩
融点： 1 08— 1 09° C
核磁 スぺク トル （DM S 0— dい TMS内部標準）
δ 1. 94 ( 3 Η, s ) ,
4. 28 (4 Η, m) ,
6. 63 ( 1 H, s； ,
7. 57 ( 1 H, d d， J = 4. 8, 8. O H z) ,
7. 63 (2H, d， J = 8. 8 H z ) ,
7. 7 1 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ,
8. 52 ( 1 H， d d, J = 1. 6, 8. 0H z) ,
8. 70 ( 1 H, d d， J - 1. 6, 4. 8 H z ) .
1 3. 1 1 ( 1 H, b s )
実施例 1 26
2— [ ( 4—クロ口フエニル） ィミノ] 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 3— ( 2—ォキ ソプロピル） — 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン及び 2 - [N- 〔4—クロ口フエニル） 一 N— （2—ォキソプロピル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン
アルゴン雰囲気下水素化リチウム 26mg (3. 3mmo 1 ) 、 DMF 5 m】 の混合物を 1 00m lのフラスコに人れた。 このフラスコに 2— (4—クロロア ニリノ 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 800 m g (2. 8mmo 门 と DMF l Om lの溶液を入れた滴下漏斗を接続し、 攪拌 下 2— (： 4—クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ンー 4一オン溶液を 3分間かけて滴下し、 さらに 30分間攪拌した。 この混合物 にクロ口アセトン 332m gと DMF 2 m lの混合物を加え 8時間攪拌した。 反 応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 乾燥剤 を滤去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマ卜グラフ ィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチル Zノルマルへキサン == 1 1 ) し、 低極性物 質として 2— [ ( 4一クロ口フエニル） ィミノ] — 2 , 3—ジヒ ドロー 3— (2 —ォキソプロピル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 —チアジン 4ーォ ン 4 8 7 m gを、 高 性物質として 2 — [N- ( 4—クロロフヱニル〕 — N— ( 2 —ォキソプロピル） ァミ ノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 一 4 一オン 2 6 7 m gを得た。
1 ) 2— [ ( 4 —クロ口フエニル） ィ ミ ノ ] 一 2， 3—ジヒ ドロー- 3— ( 2 —才 キソプロピル） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 —オン 融点 ： 1 6 0— 1 6 1。 C
核磁気共鳴スぺク トル （ D M S 0 - d 6 , TMS内部標準）
5 : 2. 2 5 ( 3 H, s ) ,
5. 1 4 ( 2 H, s ) ,
6. 8 8 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z ) ,
7. 4 6 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z ) ,
7. 5 4 ( 1 H, d d, J = 4. 8， 8. 0 H z ) ,
8. 5 0 C 1 H, d d， J = 1. 6， 8. 0 H z ) ,
8. 7 4 ( 1 H, d d， J - 1. 6, 4. 8 H z ) .
2 ) 2— [N— (4—クロ口フエニル N— ( 2—ォキソプロピル） ァミノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 4 一オン
融点 ： 1 9 7。 C
核磁気共鳴スぺク 卜ル （DMS O— d K, TM S内部標準）
δ ： 2. 2 0 ( 3 Η, s ) ,
4. 9 1 < 2 Η, s ) ,
7. 5 7 ( 2 Η, d, J - 8. 8 H z ) ,
7. 5 9 (； 1 H, d d , J = 4. 4， 8. 0 H z ) ,
7. 6 8 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) ,
8. 5 0 ( 1 H, d d， J = 2. 0, 8. 0 H z ) ,
8. 7 1 ( 1 H, d d， 1 = 2. 0， 4. 4 H z ) .
実施例 1 2 7
2— [ 2— [ ( 4一クロ口フエニル） ィ ミ ノ ] — 2， 3—ジヒ ドロ一 4 —ォキ ソ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン— 3 ィル] 酢酸 ェチル エステル及び 2 — [N— 〔4—クロロフヱニル） 一 N— ( 4 —ォキソ— 4 H—ピ リ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン 2—イル ァミノ] 酢酸 ェチルエス テノレ
ァルゴン；^囲 下水素化リチウム 3 2 m g ( A . 0 mm o 1 ) 、 DMF 7 m 1 の混合物を 1 0 0 m l のフラスコに入れた。 このフラスコに 2 — ( 4 —クロロア 二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 —オン 1. 0 g C 3. 5 mm o l〕 と DMF 1 2 m l の溶液を入れた滴下漏斗を接続し、 攪拌下 2— （ 4 —クロロア二リノ,） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン _ 4 一オン溶液を 5分間かけて滴下し、 さらに 2 0分問攪拌した。 この混合物に ブロモ酢酸ェチル 6 0 5 m gと DMF 4 m l の混合物を加え 1 1時問攪拌した。 反応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢酸ェチルを加え抽出し た。 有機層を分離し、 水、 飽和盘塩水で洗浄し、 硫酸十トリウムで乾燥させ、 乾 燥剤を濾去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマ卜グ ラフィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチルノノルマルへキサン = 1 / 1 ) し、 低極 性物質として 2— [ 2 - [ ( 4 一クロ口フヱニル） ィ ミノ] — 2 , 3—ジヒ ドロ — 4 一ォキソ— 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 3—ィル] ft 酸 ェチルエステル 8 3 O m gを、 高極性物質として 2— N - (4 —クロロフ ェニル〕 —N— （4 —ォキツー 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン — 2—イル ァミノ] 酢酸 ェチルエステル 3 5 O m gを得た。
1〕 2 - [ 2— [ ( 4—クロ口フエニル） ィ ミ ノ」 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 4一才 キソ— 4 H ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 3—ィル] 酢酷 ェチ ルエステル
融点： 1 3 1 — 1 3 3° C
核磁気共鳴スペク トル （DMS〇— d u, TMS内部標準 )
(5 : 1. 2 1 ( 3 H, t， .1 = 7. 2 H z ) ,
4. 1 9 ( 2 H, q, 1 = 7. 2 H z ) ,
5. 0 1 ( 2 H, s ) ,
6. 9 0 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 4 8 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 55 ( 1 H, d d, J =4. 8, 8. 0 H z ) ,
8. 53 ( 1 H, d d. J = 2. 0, 8. 0 H z ) ,
8. 75 ( 1 H, d d， J = 2 0， 4. 8 H z ) .
2 2— [N— (4—クロ口フエニル） N - ( 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 2—ィル ァミノ ] 酢酸 ェチルエステル
融点： 1 78— 1 79° C
核磁 共鳴スぺク トル （DMSO— d TMS内部標準）
5 : 1. 22 ( 3 H, t , J - 7. 2 H z ) '
4. 1 8 ( 2 H, q, J = 7. 2 H z ) ,
4. 77 (2 H, s ) ，
7. 60 ( 1 H, d d, J - 4. 8, 8. 0H z) ,
7. 63 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ,
7. 70 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ,
8. 52 ( 1 H, d d， J = 1. 6, 8. 0H z) ,
8. 72 ( 1 H, d d, 1 = 1. 6, 4. 8 H z .) .
実施例 1 28
2— [ 2— (4一クロ口フエニル） ィ ミ ノ一 4ーォキツー 2, 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン .— 3—ィル] ァセ卜アミ ド及び 2— [N— (4—クロロフェニル.） 一 N— （ 4一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 一 e ] — 1， 3—チアジン一 2 _イルク ァミ ノ ] ァセトアミ ド
アルゴン雰囲気下水素化リチウム 34 m g C 4. 3mmo l , DMF 5m l の混合物を 1 00 m iのフラスコに入れた。 このフラスコに 2— (4—クロロア 二リノ） 一 4 H—ピリ ド [3， 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 800m g (2. 8mmo 1 ) と D M F 5 m 1の溶液を入れた滴下漏斗を接続し、 澄拌下 2 - (4一クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] — 1, 3—チアジン 一 4一オン溶液を 4分間かけて滴下し、 さらに 4 0分間攪拌した。 この混合物に 2 -ブロモアセタミ ド 57 1 mgと DMF 2m lの混合物を加え 23時間攪拌し た。 反応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢酸ェチルを加え抽 出した。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 乾燥剤を濾去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチル /ノルマルへキサン = 3ノ ' 1 ) し、 低 極性物質として 2— [ 2— （4—クロ口フエニル） イ ミノー 4—ォキソ一 2, 3 —ジヒ ドロ— 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 3—ィル] ァセ トアミ ド 1 4 4 m gを、 高極性物質として 2— [N— (4—クロロフヱニル） 一 N— 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] - 1 ' 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] ァセ卜アミ ド 6 7 m gを得た。
1 ) 2 - [ 2— （ 4一クロ口フエニル） ィ ミノ一 4—ォキソ一 2. 3—ジヒ ドロ 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 3—ィル] ァセトアミ ド 融点： 2 1 3— 2 1 5。 C
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— d6， TMS内部標準）
0 : 4. 8 0 ( 2 H, s ) ,
6 8 8 (2 H, d, J = 8. 4 H z ) ,
7 1 5 ( 1 H, b s ) ,
4 7 ( 2 H , d, J = 8. 4 H z ) ,
7 5 3 ( 1 H， d d, J = 4. 8， 7. 6 H z ) ,
6 5 ( 1 H， b s ) ,
8 5 1 ( 1 H， d d, J = 1 6， 7. 6 H z ) ,
8 7 2 '( 1 H, d d， J = 1 6, 4. 8 H z .) .
2 ) 2 - [N— （4—クロロフヱニル） N— 〔4 一ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ ] ァセ卜アミ
融点： 24 9— 2 5 1。 C
核磁気共 ¾スぺク トル （DMS O— de， TMS内部標準）
<5 : 4. 5 8 ( 2 H, b s ) ,
6. 8 8 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 2 5 ( 1 H, b s ) ,
7. 4 7 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 5 8 ( 1 H, d d， J = 4. 8, 7. 6 H z ) ，
7. 6 8 ( 1 H , b s ) , 8. 5 1 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 7. 6 H z ,
8. 70 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 4. 8 H z ) .
実施例 1 29
[ 2— [ (4—クロロフヱニル） ィミノ] — 2, 3 ジヒドロー 4 ォキソ 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] 1， 3—チアジン— 3 ィル] ァセトニトリル及 び 2 [N - ( 4 クロ口フエニル — N— （ 4一ォキソ— 4 H ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 2—イル ァミノ] ァセトニ卜リル
アルゴン雰囲気下水素化リチウム 26mg (3. 3 mm o I ) , DMF 5 m I の混合物を 1 00m lのフラスコに人れた。 このフラスコに 2— ( 4 クロロア 二リノ） 4 H ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4 -オン 80 0 m g (2. 8mmo ） と DMF l Om lの溶液を入れた滴下漏斗を接続し、 攪拌 下 2— （ 4 クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3 チアジ ンー 4一オン溶液を 3分 [¾かけて滴下し、 さらに 1時間攪拌した。 この混合物に クロロアセトニトリル 3 1 3mgと DMF I ITM の混合物を加え 3時間攪拌した。 反応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢酸ェチルを加え抽出し た。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 乾 燥剤を滤.去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチル /ノルマルへキサン = 1 , 1 ) し、 低極 性物質として [ 2— [ ( 4—クロロフエ二ル.） ィ ミノ] 一 2 , 3 ジヒドロ一 4 —ォキソー 4 H ピリ ド [3, 2— e ] — 1 , 3—チアジン— 3 ィル] ァセ卜 二卜リル 8 05 m gを、 高極性物質として 2— [N— (4—クロロフヱニル） ― N— （4 ォキソ 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e] — 1 , 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] ァセ卜二トリル 7 Omgを得た。
1 ) 2— [ (4—クロ口フエ二ル:） ィミノ] — 2， 3—ジヒ ドロー 4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3 チアジン 3 ィル] ァセ卜二トリノレ 融点： 1 4 6° C
核磁気共¾スぺク トル （DMS 0 d 6， TMS内部標準）
δ 5. 22 (2 Η, s) ,
7. 00 ( 2 Η, d, J = 8. 8 H z ) , 7. 5 1 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ,
7. 55 ( 1 H, d d， J = 4. 8, 8. 0 H z ) ,
8. 54 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8. 0 H z ) ,
8. 74 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 4. 8 H z ) .
2 ) 2— [N— (4—クロ口フエ二ル.） 一 N— (4—ォキソ 4 H ピリ ド [3, 2 - e ] — 1 , 3—チアジン— 2—イルク ァミ ノ ] ァセトニ卜リル
融点： 209— 2 1 0° C
核磁気共鳴スペク トル 〔 D M S 0— d 6 , T M S内部標準）
δ ： 5. 1 6 ( 2 Η, s) ,
7. 62 ( 1 H， d d, J = 4. 4， 8. 0H z ) ，
7. 67 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z ) ,
7. 76 ( 2 H , d， J = 8. 8 H z ) ,
8. 56 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8. 0H z) ,
8. 74 ( 1 H， d d, J = 1. 6， 4. 4 H z ) .
実施例〗 30
[ 2 - [ 〔4一クロ口フエニル） ィ ミノ ] — 2 , 3—ジヒ ドロ一 3— ( 1 H— テトラゾール— 5—ィルメチル） ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4一オン
[ 2 - [ (4ークロロフヱニル） ィ ミノ ] 2 , 3—ジヒ ドロ一 4 ォキソ一
4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 3 ィル] ァセ卜二ト リル 6
58 m g ( 2 mm o 1 ) と DMF 8m lの混合物を 50m lのフラスコに人れた。 このフラスコに攪拌下アジ化ナトリウム 1. 30 gと塩化アンモニゥム 1. 07 gを加え、 1 20度で 4時間攪拌した。 得られた反応混合物を自然冷却した後、 水にあけ、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 乾燥剤を濾去後、 減圧ド濃縮した。 得られた残 さを冷エタノールで洗うことで、 2, 3—ジヒ ドロ一 2— [ (4ークロロフヱ二 ル） ィ ミ ノ] — 3— ( 1 H—テ卜ラゾールー 5—ィルメチル） 一 4 H—ピリ ド [3， 2 - e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン 5 1 2mgを得-た。
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6， TMS内部標準） δ ： 5 74 (2 H, s ) ,
6 83 (2H, d， J = 8. 8 H z )
7 4 6 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z )
7 56 ( 1 H, d d, J = 4. 8， 8. 0 H z ) ,
8 54 ( 1 H, d d, .1 = 1. 6, 8. 0 H z ) ,
8 76 ( 1 H, d d, J = 1. 6， 4. 8 H z ) .
質量分析値 mZz) : 372. 4 (Mつ
実施例 1 3 1
2— [N - (4—クロ口フエニル） -N- U H—テトラツール一 5—ィルメ チル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4一オン
2— [N— （4一クロ口フエニル） 一 N— （4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] — 1 , 3—チアジン— 2—ィル〕 ァミノ ] ァセトニ卜リル 74 m g CO. 2 3mmo l ) と DMF l m lの混合物を 20 m 1のフラスコに入れた。 このフ ラスコに攪拌下アジ化ナトリウム 1 4 6mgと塩化アンモニゥム 1 2 Omgを加 え、 1 20度で 4時間攪拌した。 得られた反応混合物を自然冷却した後、 水にあ け、 酢酸ェチルを加え抽出した。 ィ ί機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫 酸ナトリウムで乾燥させ、 乾燥剂を濾去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを冷 エタノールで洗うことで、 2— [Ν— （4—クロ口フエニル） — Ν— （ 1 H—テ 卜ラゾールー 5—ィルメチル） ァミ ノ] — 4 Η—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] — 1， 3 一チアジン一 4—オン 30mgを得た。
融点： 258— 259° C
核磁気共" スぺク トル DMSO - d6, TMS内部標準）
δ ： 5. 53 ( 2 Η, b s ) ,
7. 60 ( 1 H, d d, J 4. 8, 8. 0 H z ) ,
7. 67 (4 H, m) ,
8. 5 1 ( 1 H, d d, J = 1 6 8 0 H z )
8. 72 ( 1 H, d d, J = 1 6 4 8 H z )
実施例 1 32
[ 2 - [ (' 4一クロロフヱニル） ィ ミノ ] 2, 3—ジヒ ドロー 3— 〔 3—ピ リジルメチル） ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] _ l , 3—チアジン一 4一オン 及び 2— [N— (4—クロロフヱニル） — N— (3—ピリジルメチル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン
アルゴン雰 ϋ気下水素化リチウム 76 m g (9. 6mmo I ) , DMF 5m ] の' 合物を 1 00m lのフラスコに人れた。 このフラスコに 2— (4—クロロア 二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 800 m g ( 2. 8 mmo 1 ) と DMF 1 0m lの溶液を入れた滴下 ϋ斗を接続し、 攪拌 下 2— （4—クロロア二リノ） 一 4 Η—ピリ ド [3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ンー 4一才ン溶液を 5分間かけて滴下し、 さらに 75分間攪拌した。 この混合物 に 3— （クロロメチル） ピリジン塩酸塩 680mgと DMF 5m lの混合物を加 え 92時間攪拌した。 反応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢 酸ェチルを加え抽出した。 冇機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸十ト リウ厶で乾燥させ、 乾燥剤を濾去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを、 シリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチルノノルマルへキサ ン- 1 /3 5/ 1 ) し、 低極性物質として [2— [ (4ークロロフヱニル） ィ ミノ] 一 2 , 3—ジヒドロ一 3— ( 3—ピリジルメチル) ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e] — 1 , 3—チアジン一 4—オン 690mgを、高極性物質として 2— [N ― (4—クロロフヱニル） 一 N— （3—ピリジルメチル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 1 4 1 m gを^た。
1 ) [ 2— [ (4—クロ口フエニル） ィミノ] — 2, 3—ジヒドロ一 3— （3— ピリジルメチル） ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4 ォ ン
融点： 1 32— 1 33° C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— d6, TMS内部標準）
δ ： 5. 50 ( 2 Η, 5 ) ,
6. 90 ( 2 Η, d, J = 8. 8 H z ) ，
7. 36 ( 1 H, d d， J = 4. 8， 8. O H z ) ,
7. 4 6 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 52 ( 1 H, d d， J = 4. 8, 8. 0 H z ) , 7. 85 U H， d t， J = 1. 6, 8. 0H z) , 8. 4 8 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 4. 8 H z .) ,
8. 5 1 ( 1 H, d d, J = 2. 0， 8. 0 H z ) ,
8. 67 ( 1 H, d, J = 1. 6 H z ) ,
8. 7 1 ( 1 H， d d, J二 2. 0, 4. 8 H z ) .
2 ) 2— [N— （4一クロ口フエニル） 一 N— (3—ピリ ジルメチル） ァミノ ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3—チアジン— 4—オン
融点： 220— 22 1° C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— TMS內部標
6 ： 5. 33 ( 2 Η, s) ,
7. 35 ( 1 H, d d, J -4. 8, 8. 0 H z ) ,
7. 46 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 5 9 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 8. 0 H z ) ,
7. 62 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 78 ( 1 H, d t , J = 2. 0， 8. 0 H z ) ,
8. 49 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 4. 8 H z ) ,
8. 5 1 ( 1 H, d， J = 2. 0 H z ) ,
8. 54 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8. 0H z) ,
8. 7 】 （ 1 H, d d, J = 1. 6, 4. 8 H z ) .
実施例 1 33
2— [ (4一クロ口フエニル） ィ ミノ ] — 3— (2， 3—ジヒ ドロキシプロピ ル 一 2 , 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4 一オン
アルゴン雰囲気下水素化リチウム 3 1 mg (3. 9mmo l ) 、 DMF 5m】 の混合物を 1 00m】 のフラスコに入れた。 このフラスコに 2— (4—クロロア 二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e ] — 1, 3—チアジン一 4—オン 8 00 m K (2. 8mmo l ) と DMF l Om lの' 液を入れた滴下 斗を接続し、 攪拌 下 2— ( 4—クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ンー 4—オン溶液を 5分間かけて滴下し、 さらに 45分問攪拌した。 この混合物 に 3—ブロモ— 1， 2—プロパンジオール 642mgと DMF 2 m 1の混合物を 加え 23時間攪抻した。 反応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機 を分離し、 水、 飽和食塩水で洗净し、 硫酸ナ トリウムで乾燥させ、 乾燥剤を濾去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを、 シリ 力ゲル力ラムクロマ卜グラフィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチル, ノルマルへキ サン = 1 / 1 ) し、 2— [ (4—クロロフヱニル ィミノ] — 2, 3—ジヒ ドロ - 3 - (2, 3—ジヒドロキシプロピル） 一ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チ ァジン— 4—オン 467 m gを得た。
融点： 1 23— 1 25。 C
核磁気共鳴スぺク トル （： DMSO— d6, TMS内部標準〕
0 : 3. 4 2 ( 2 H, cl d, J = 5. 6, 5. 6 H z ) ,
4. 02 ( 1 H, m ,
4. 25 ( 1 H, d d, J = 4. 8， 1 3. 2 H z) ,
4. 49 ( 1 H, d d, J = 8. 0, 1 3. 2 H z ) ,
4. 58 ( 1 H, t , J = 5. 6H z) ,
4. 84 ( 1 H， d， J = 5. 2 H z ) ,
6. 93 ( 2 H, d, J = 8. 4 H z) ,
7. 48 ( 2 H, d, J - 8. 4 H z) ,
7. 50 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 8. 0 H z) ,
8. 49 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8. 0 H z ) ,
8. 69 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 4. 8 H z ) .
実施例 1 34
4— [2— (； (4—クロ口フエニル） ィミノ） 一 4—ォキソ一 2, 3—ジヒ ド 口— 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 3—ィル] ブタン酸 ェ チルエステル
水素化リチウム 34mg (4. 3 mm o l ) 、 DMF 1 6m 1、 2— 〔4—ク 口ロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4—オン 8 00 m g ( 2. 8 mm o I ) , 4—ブロモ酪酸ェチルエステル 833 m gを用い て実施例 1 27と同様な方法で反応、 後処理させ、 得られた残さを、 シリカゲル カラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒：酢酸ェチルノノルマルへキサン == 1 / 3 ) し、 4— [ 2— (4—クロ口フエ二ル.） イミノー 4—ォキソ一 2， 3— ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2— e ] — 1 , 3 チアジン一 3—ィル]酪酸 ェ チルエステル 1. 1 9 gを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— df;, TMS內部標 ）
6 : 1 . 1 0 ( 3 H, t , J = 7. 2 H z )
2. 0 1 (2 H, m) , 2. 4 2 ( 2 H, t , J = 7. 2 z )
3. 9 7 (2 H, q， J = 7. 2 H z )
4. 3 3 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z )
6. 9 5 ( 2 H, d, J - 8. 8 H z )
Figure imgf000128_0001
ィル] ェチル] イソィン ドリ ン— 1 , 3—ジオン 883mgを得た。
融点： 1 83— 1 84。 C
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO - d6， TMS内部標準）
δ ： 4. 08 C2 Η, t, J = 5. 2 H z ) ,
4 59 (2 H, t， J = 5. 2 H z ) ,
6 44 ( 2 H, d , J = 8. 4 H z ) ,
7 32 ( 2 H , d, J = 8. 4 H z〕 ，
7 4 8 ( 1 H, d d J = 4. 8, 8. 0 H z ) ,
7 84 ( 4 H, s )
8 4 1 ( 1 H, d d J = 1 6 8 0 H z )
8 69 '； 1 H, d d J = 1 6 4 8 H z )
実施例 1 36
2— [ (4—クロ口フエニル） ィミノ] — 3— ( [ 1, 3 ] ジォキソラン一 2 —ィルメチル） — 2, 3—ジヒドロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e] — 1, 3—チ アジンー 4—オン及び 2— [N- (4一クロ口フエニル） 一 N— ( [ 1, 3 ] ジ ォキソラン一 2—ィルメチル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3 —チアジン一 4一オン
アルゴン雰囲気下 2— ( 4—クロロア二リノ） 一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] 一 1 , 3—チアジン一 4—オン 290 m g ( 1. 0 m m o 】 ） と D M S 01. 4 m Iの混合物を 30m lのフラスコに入れた。 このフラスコに攪拌下力リウ厶 t一ブトキシド 1 1 3 m g ( 1. 0 mmo 1 ) を加え、 1時問攪拌した。 この混 合物にヨウ化カリウム 1 0 m g (0. 06 e q) を加えた後、 2—ブロモメチル 一 1 , 3—ジォキソラン 484mgを加え 1 5時間攪拌した。 反応後、 この反応 混合物に水、 酢酸ェチルを加え抽出した。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗 浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 乾燥剤を濾去後、 減圧下濃縮した。 得られた 残さを、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 （溶出溶媒：酢酸ェチル ' ノルマルへキサン = 1Z2) し、 低極性物質として 2— [ (4ークロロフヱニル） ィミノ] 一 3— ( [ 1, 3 ] ジォキソラン一 2—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒド 口一 4 H—ピリ ド [3, 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン 36 m g 、 高 極性物質として 2— [N— （4—クロロフヱニル） 一 N— ( [ 1 , 3 ] ジォキソ ラン一 2—ィルメチル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チア ジン一 4—オン 2 Om gを捋た。
1 ) 2 - [ (4—クロロフヱニル） ィ ミノ ] — 3— ( [ 1 , 3 ] ジォキソラン一 2—ィルメチル） 一 2， 3—ジヒ ドロ— 4 H ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1， 3— チアジン一 4一オン
融点： 1 2 1 — 1 2 2。 C
核磁 ¾共鳴スペク トル （ D M S 0— d 6 , T M S内部標準）
δ ： 3. 8 5 ( Η, m) ,
3. 9 7 (2 H, m) ,
4. 4 4 (； 2 H, d， J = 5. 2 8 H z
5. 4 0 ( 1 H, t , J = 5. 2 H z )
6. 9 6 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z )
7. 4 8 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z )
7. 5 2 ( 1 H, d d， J = 4. 8, 8 0 H z ) ,
8. 5 1 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8 0 H z ) ,
8. 7 1 ( 1 H， d d, J = 1. 6， 4 8 H z ) .
2 ) 2 [N一 （4 クロ口フエニル） 一 N— (： [ 1 , 3 ] ジォキソラン一 2 ァミ ノ ] 一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3—チアジン一 4— オン
核磁気共鳴スぺク トル （DMS O— c^, TMS内部標準）
δ ： 3. 8 1 (2 Η, m) ,
3. 8 7 ( 2 H, m) ,
4. 1 4 ( 2 Η, d, J = 4. 4 Η ζ )
5. 2 7 ( 1 Η, t , J = 4. 4 Η ζ )
7. 5 7 ( 1 Η, d d, J = 4. 8, 8. 0 Η ζ ) ,
7. 6 0 (2 Η, d， J = 8. 4 Η ζ )
7. 6 8 ( 2 Η, d, J = 8. 4 Η ζ )
8. 5 1 ( 1 Η, d d, J = 1. 6， 8. 0 Η ζ ) 8. 69 ( 1 H, d d， J = 1. 6, 4. 8 H z ) .
質 分析値 （m,'' z ) : 376 (M+ + 1 )
実施例 1 37
[2— [ (4—クロ口フエニル） ィ ミノ ] — 4一ォキソ一 2, 3 ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] — 1 , 3 チアジン— 3—ィル] 酢酸
2— [ 〔4—クロ口フエニル） ィ ミノ ] — 4 ォキソ一 2， 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 3—ィル] 酢酸 ェチルエステ ル 99mg (0. 3mmo 1 ) とエタノール 1 m 1の混合物を 50m 1のフラス コに入れた。 このフラスコに攪拌下、 水酸化カリウム 52mgとエタノール 2m ]の混合溶液を加え、 1 00度にて 2時問榄拌した。 反応後、 この混合物を減圧 下濃縮し得られた残さに水を加え酢酸ェチルで洗浄した。 洗浄後の水層を 2規定 塩酸で酸性とした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を分離し、 水、 飽和贪塩水 で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥させ、 乾燥剂を濾去後、 減圧下濃縮した。 得ら れた残さを、 冷エタノールで洗浄し、 2 - [ (4—クロロフヱニル） ィミノ] — 4—ォキソ 2, 3—ジヒ ドロ一 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ンー 3—ィル] 酢酸 90 m gを得た。
質量分析値 （m. z ) : 348 (M + 1 )
元素分析値 （Cl c Hi nC 1 N^C^ Sとして）
C (%) Η (%) Ν ( ) S ( ) C 1 (90) 理論値 5 1. 80 2. 90 1 2. 08 9. 22 1 0 1 9 実験値 52. 1 6 2. 93 1 1. 86 9. 42 1 0 1 8 実施例 1 38
4一クロ口一 Ν— (4—ォキソ一 4 Η ピリ [3, 2— e ] — 1 , 3一チア ジン— 2—ィル） ァセ卜ァニリ ド
2— ( 4—クロロア二リノ） 一 4 Η—ピリ ド [3 2— e ] — 1， 3—チアジ ンー 4一オン 1. 826 g (6. 3 Ommmo 1 ) ピリジン 30 m 1の混合物 を 60°Cの油浴上で 30分間攪拌し、 溶解させた。 この溶液に、 無水酢酸 1. 3 gを 5分間かけて、 同温で滴下しさらに 1晚攪拌した。 反応混合物を室温まで冷 却し、 約 1 00 Om 1の氷水に開け析出する結晶を濾取し、 水洗し、 減圧ド乾燥 させた。 この粗結晶をジォキサン—ジイソプロピルエーテルより再結晶して、 4 一クロロー N— 〔4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン — 2—ィル） ァセ卜ァニリ ド 99 1 m gを得た。
融点： 223. 5 224. 5 °C (分解）
核磁気共鳴スぺク トル （： CDC 1 TMS内部標準）
δ ： 2. 20 ( 3 Η , s ) , 7. 22 ( 2 FI , d, J = 8. 8 H z ) ,
7. 49 ( 1 H, d d， J = 4. 4, 8. 0 H z ) ,
7. 5 1 (2 H， d, J = 8. 8 H z .
8. 59 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8. 0 H z .) ,
8. 77 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 4. 8 H z .
実施例 1 39
N— ( 4—クロ口フエニル） N— （ 4 ォキソ—4 ^ ーピリ ド [ 3 , 2 - e ] 一 1、 3—チアジン一 2—ィル） 一 3—ァミノプロピオ二卜リル
2—クロ口ニコチン酸 1. 00 g、 塩化チォニル 5 mし DMF 2滴、 ァセ卜 ン 1 0 m 1、 N— （4—クロロフヱニル） 一 3 ァミノプロピオ二トリル 1. 1 5 g、 アセトン 1 0m lを用いて、 実施例 57と^様な方法で反応させ、 ェ夕ノ ールより再結晶し、 N— （4ークロロフヱニル） —N— ( 4—ォキソ— 4 H—ピ リ ド [ 3、 2— e ] — 1、 3 チアジン 2—ィル） 一 3—ァミノプロピオ二ト リル 1. 38 gを得た。
融点： 1 77 1 78。C
元素分析値 （C
Figure imgf000132_0001
C 1 として）
C (%) H (%) N (%) S (%) C 1 (%) 理論値 56. 06 3. 23 1 6. 34 9. 35 1 0. 34 実験値 56. 00 3. 20 1 6. 1 8 9. 25 1 0. 42 芙施例 1 40
N- (4ークロロフヱニル） 一 N— (4—ォキソ—4 H—ピリ ド [3、 2 - e ] 一 1、 3—チアジン一 2—ィル） 一 4—アミノブチロニ卜リル
2—クロ口ニコチン酸 2. 35 g、 塩化チォニル 5 m 1、 DMF 2滴、 ァセト ン 1 5m l、 N- (4ークロロフヱニル） 一 4ーァミノブチロニトリル 2. 90 g、 アセトン 1 5m lを用いて、 実施例 57と同様な方法で反応させ、 エタノー ルより再結晶し、 N— (4—クロロフェニル） — N— （： 4—ォキソ— 4 H—ピリ ド [ 3、 2— e] — 1、 3—チアジン一 2—ィル） 一 4一アミノブチロニトリノレ 2. 05 gを得た。
核磁 共鳴スぺク トル （ CDC 13， TMS内部標準）
δ ； 1. 88 - 1. 95 ( 2 Η, m) ,
2. 65 ( 2 H, t， J = 6. 8 H z ) ,
4. 1 0 ( 2 H, t , J = 7. 2 H z ) ,
7. 5 1 - 7. 59 ( 1 H, m ,
7. 66 (2 H, d, J = 6. 4 H z ) ,
7. 7 1 ( 2 H, d, J = 6. 4 H z ) ,
8. 5 1 ( 1 H, d d、 J = 1. 6, 8. 0 H z ) ,
8. 69 ( 1 H, d d、 J = 2. 4, 4. 8 H z ) .
融点： 1 39— 1 4 0 °C
実施例 1 4 1
N— （4—クロ口フエニル） 一 N— (4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [3、 2— e ] 一 1、 3—チアジン一 2—ィル） 一 5—アミ ノノくレロニト リノレ
2―クロ口ニコチン酸 1. 92 g、 塩化チォニル 5 m 1、 DMF 2滴、 ァセ卜 ン 1 5 m】、 N— (4—クロ口フエニル） 一 5—アミ ノノくレロニトリル 1. 92 g、 アセ トン 1 5m】を用いて、 実施例 57と同様な方法で反応させ、 エタノー ルより再結品し、 N— (4—クロ口フエニル） — N— (4—ォキソ—4 H—ピ リ ド [ 3、 2— e ] — 1、 3—チアジン一 2—ィル） — 5—アミノバレロ二卜リ ル 0. 85 gを得た。
融点： 1 34·— 1 35 °C
元素分析値 （ C , H H , 5 N d 0 S C 1 として）
C (%) H (%) N ( % ) S (°o) C ] {%) 理論値 58. 30 4. 08 1 5. 1 1 8. 65 9. 56 実験値 58. 06 4. 04 1 5. 08 8. 58 9. 68 実施例 1 42 2, 3—ジヒ ドロ一 2— [ (4一クロ口フエニル） ィ ミノ] — 3— ( 5—ヒ ド ロキシペンチル） — 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チアジン— 4—オン アルゴン雰囲 ¾下水素化リチウム 35mg (4. 4 mm o 1 ) 、 DMF 5 m 1 の混合物を 1 00m lのフラスコに人れた。 このフラスコに 2— (4—クロロア 二リノ 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン 800m g (2. 8mmo l ) と DMF l Om lの溶液を入れた滴下漏斗を接続し、 攪拌 下 2— ( 4—クロロア二リノ） — 4 H -ピリ ド [3, 2— e ] — 1 , 3 チアジ ンー 4—オン溶液を 5分問かけて滴下し、 さらに 1. 5時間撈抨した。 この混合 物に 5—クロ口— 1一ペン夕ノール 508mgと DMF 4m lの混合物を加え 1 58時間攪拌した。 反応後、 この混合物を減圧下濃縮し得られた残さに水、 酢酸 ェチルを加え抽出した。 有機層を分離し、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸ナトリ ゥムで乾燥させ、 乾燥剂を濾去後、 減圧下濃縮した。 得られた残さを、 シリカゲ ルカラムクロマ卜グラフィ一で精製 （溶出溶媒：酢酸ェチル /ノルマルへキサン = 1 ,' 1 ) し、 2， 3—ジヒ ドロ一 2— [ (4—クロ口フエニル〕 ィ ミ ノ ] — 3 一 （ 5—ヒ ドロキシペンチル） — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2 - e ] - 1 , 3—チアジ ン一 4一オン 1 56 m gを得た。
核磁気共鳴スぺク トル （DMSO— de， TMS内部標準）
(5 : 1. 3 8 ( 2 H, m) ,
1 4 8 ( 2 H, m) ,
1 73 ( 2 H, q u i n t, J = 7. 2 H z ) ,
3 4 0 ( 2 H, q， J = 6. 0 H z )
4 26 ( 2 H, t , J = 7. 6H z)
4 35 ( 1 H, t， 1 =4. 8 H z )
6 95 ( 2 H, d， J = 8. 8 H z )
47 ( 2 H, d, J = 8. 8 H z)
7 50 ( 1 H, d d, J = 4. 8, 8 0 H z ) ,
8 49 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 8 0 H z ) ,
8 69 ( 1 H, d d, J = 1. 6, 4 8 H z ) .
質量分析値 （m/ z ) : 376 (M++ 1 ) 実施例 1 43
2— [N— 〔ベンゾ [ b ] チォフェン一 2 ィル） — N—メチルァミノ] — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン 4—オン
2—クロ口ニコチン酸クロリ ド 278 mg、 チォシアン酸アンモニゥ厶 1 20 m g、 2— （：メチルァミノ） ベンゾ [ b ] チォフェン 258 m g、 アセトン 6 m 1を jflいて、 実施例 1 02と同様な方法で反応させ、 エタノール一酢酸ェチルよ り再結品し、 2— [N [ b ] チオフヱン一 2 一 N—メチルァ ミノ] — 4 H ピリ ド [3, 2— e ] — 1, 3 チアジン一 4一オン 1 4 3mg を得た。
融点： 220— 22 1 °C
元素分析値 （C ,fiH,】N3O SPとし 11て 3)
3
C (%) H (%) N ( % ') S (%)
理論値 59. 06 3. 4 1 1 2. 9 1 1 9. 7 1
実験値 58. 82 3. 36 1 2. 75 1 9. 64
以下、 実施例で得られた化合物の化学構造式を下表に示す。
ただし、 表中の記号は以下の葸味を有する。
Me ： メチル基、 E t ：ェチル基、 P r ：プロピル基、 B u ： ブチル基 A c ： ァセチル基、 P h ： フヱニル基、 B n ：ベンジル基
表 3
Figure imgf000136_0001
表 4
Figure imgf000137_0001
例 X
125- CI
Figure imgf000137_0002
〇
127-1) CI
CH2COEt
129-1) CH2CN CI
132-1) CI
3
5-
〇
134 CI
CH2CH2CH2(iOEt
0、
136-3) CI
CH"o〕
142 CH2(CH2)4OH CI
Figure imgf000137_0004
表 5
Figure imgf000137_0003
実施例 R X 実施例 R X
11-2) n-Pr p-Me 12-2) i-Pr p-Me
13-2) n-Bu p-Me 14-2) allyl p-Me
15-2) Bn p-Me 16-2) Me p-Br
17-2) n-Pr p-Br 18-2) Bn ρ- τ
19-2) Et p-C\ 20-2) n-Pr p-C\
21-2) Bn p-C\ 22-2) n-Pr p-I
23-2) n-Pr p-CN 24-2) Bn p-CN
25-2) Me p-OMe 26-2) Et p-OMe
27-2) n-Pr p-OMe 28-2) i-Pr p-OMe 表 6
Figure imgf000138_0001
表 7
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000139_0003
Figure imgf000139_0004
表 8
Figure imgf000139_0002
M 9
Figure imgf000140_0001
実施例 X 実施例 X
119 120
、
121 122 χ 表 1 0
Figure imgf000140_0002
Figure imgf000140_0003
表 1 1
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000141_0004
Figure imgf000141_0005
表 1 2
Figure imgf000141_0002
Figure imgf000141_0006
¾ 1 3
Figure imgf000141_0003

Claims

1 . 下 -般式 （ I ) で示されるピリ ドチアジン誘導体又は製薬学的に許容され るその塩を有効成分とするカイニン酸神経細胞毒性 害剂。
Figure imgf000142_0001
(式中の^号は以下の意味を示す
求
A環： ピリジン環
の
S
Figure imgf000142_0002
N
囲
R 1及び R 3 ： どちらか一方は存在せず、 他方は水素原子、 置換基を有していても 良い低級アルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基又は低級アルカノィ ル基
- -
R で示される基、 乂は低級アルキル基を置換基とし
Figure imgf000142_0003
て有していても良く、 窒素原子を冇していても良いモノ若しくはオリゴシクロア ルカン
B ：結合又は低級アルキレン茈
D環：窒 原子、 酸素原了 ·及び硫 ·原了-からなる群より選ばれる 1極又は 2種以上のへテロ原子を 1乃 : 2個それぞれ有していても良い、 5乃至 6 員芳香環
R 6及び R 7 ： R 又は異なつて水素^子、 置換基を有していても良 、低級 アルキル基、 低級アルカノイル^、 シクロアルキル基、 ァリール基、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原-了-、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ 基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ基、 ヒ ドロキシルァミノ基、 低級 アルコキシァミノ基、 又は隣接する R (;と R 7は一体となって窒素原子、 酸 素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1種又は 2種以上のへテロ原 子を 1乃至 2個それぞれ有していても良く、 低級アルキル基を 換基とし て有していても良い 5乃 7員環を形成しても良し、
但し、 R 2と R 3とは一体となつて他のへテ口原子として窒素原子を有して 、て も良く、 E換基を有していても良いベンゼン ¾と縮合していても良く、 置換基を 有していても良い 5乃至 7員含窒素へテロ^を形成しても良し、
1^ 4及び1¾ 5 ：同一又は異なって水素原子、 低級アルキル基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基又はァリール基）
2 . 神経細胞保護剂である諮:求の範囲第 1項記載のカイ二ン酸神経細胞毒性阻害 剤。
3 . 神経変性疾患、 精神疾患、 疼痛及び緑內障の治癍剂である請求の範囲第 1項 記載のカイ二ン酸神経細胞毒性阻害剤。
4 . ヽンチング卜ン舞踏病、 キンソン氏病、 てんかん、 アルツハイマー病、 老人性痴呆お、 脳虚血、 酸素欠乏、 糖尿病、 低血糖、 薬物依存症、 頭部外傷、 筋 萎縮性側索硬化症及び多発性硬化症の治療剤である請求の範囲第 1項記載のカイ ニン酸神経細胞毒性阻害剤。
5 . 下記一般式 （ I I ) で示されるピリ ドチアジン誘導体又は製薬学的に許容さ れるその塩。
Figure imgf000143_0001
(式中の記号は以下の意味を示す
A ： ピリジン環
N N N
S人、 N ： S^N 又に S人 N
尺'及び1^ 3 ： どちらか- 方は存在せず、 他方は置換基を有していても い低級ァ ルキル基、 低級アルケニル基、 低級アルキニル基又は低級アルカノィル基 R 2 :式 一 B_ ' D \ で示される基、 义は低級アルキル基を fS換基とし て有して 、ても良く、 窒素原子を有していても良いモノ若しくはオリゴシクロア ルカン
B ：結合又は低級アルキレン基
D環：窒素原子、 酸素原子及び硫贲原子からなる群より選ばれる 1種又は 2種以上のへテロ原子を 1乃至 2個それぞれ有していても良い、 5乃至 6 M芳杳環
R 6及び R 7 ： 同一又は異なって水素原子、 置換 ¾を有していても良い低級 アルキル基、 低級アルカノィル基、 シクロアルキル基、 ァリール ¾、 水酸 基、 低級アルコキシ基、 ハロゲノ低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 シァノ基、 ァミノ 基、 モノ若しくはジ低級アルキルアミノ¾、 ヒドロキシルァミノ基、 低級 アルコキシァミノ基、 又は隣接する R 6と R 7は一体となって窒素原子、 酸 素原子及び硫黄原子からなる群より選ばれる 1種又は 2種以上のへテロ原 子を 1乃至 2個それぞれ有していても良く、 低級アルキル基を置換基とし て有していても良い 5乃至 Ί員 ί¾を形成しても^い
但し R 2と R 3は一体となって
( 1 ) 置換基を有し、 他のへテロ原子として窒 原了-を有していても良い 5乃至 Ί貝含窒素へテロ ¾を形成しても良 、
( 2 ) 置換基を有していても良いベンゼン環と縮合し、 他のへテロ原子と して窒素原子を有していても良く、 置換基を有していてもよい、 5乃 ¾ 7 員含窒素へテロ環を形成しても良い
尺 及び尺5 ： 同一又は異なって水素原子、 低級アルキノレ基、 カルボキシル基、 低 級アルコキシカルボニル基又はァリール基
ィ 0し、 R 1及び R 3のどちらか --方がメチル基で Βが結合の場合は、 6乂は 7 のどちらか一方は水素原子以外の基を表す）
6. R2が式 で示される基である請求の範 131第 5 ¾記載の化
Figure imgf000145_0001
合物
7. R 1及び R 3のどちらか一方が存在せず、 他方が置換基を有していても良い低 級アルキル基である諮求の範囲第 6 IfULi載の化合物。
で示される基で
Figure imgf000145_0002
ある請求の範囲第 7項記載の化合物 c
9. R2が式 ) で示される ¾である請求の範囲第 8项¾!載の化合 物。
1 0. 2 - [N—メチル一 N— （4ークロロフヱニル） ァミノ] 一 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン、 2— [ N—メチル一 N— （ 3 一メチルフエニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [3, 2 - e ] - 1 , 3—チアジン — 4—オン、 2— [N—メチルー N— (4—ブロモフエニル） ァミノ] — 4 H —ピリ ド [3, 2— e ] — 1， 3—チアジン一 4—オン、 2— [N—ェチル— N— (3, 4—メチレンジォキシフエニル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3 , 2— e ] - 1 , 3—チアジン一 4一オン、 2— [N—メチルー N— （4— トリフル ォロメ トキシフエ二ル） ァミノ] — 4 H—ピリ ド [ 3, 2 - e ] - 1 , 3—チア ジン一 4—オン、 2— [N— （4一クロ口フエニル） 一 N— (4—ォキソ一 4 H—ピリ ド [ 3, 2— e] — 1, 3—チアジン一 2—ィル） ァミノ] ァセトニト リル、 2— [N— (4—クロ口フエニル j ィ ミノ] — 3— ( 2 , 3—ジヒ ドロ キシプロピル） 一 2, 3—ジヒ ドロー 4 H—ピリ ド [ 3， 2 - e ] - 1 , 3—チ ァジン— 4一オン又はこれらの製薬学的に許容されるその塩。
1 1. 請求の範囲第 5乃至第 1 0項のいずれかに記載の化合物と製薬学的に許容 される担体を含む医薬組成物。
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