JPH01151517A - 抗けいれん薬、筋弛緩薬および抗不安薬としての３−アミノ−５−メチル−１ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸類およびそれらのエステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は特定の３−アミノ−５−メチル−１）１−ピラ
ゾール−４−カルボン酸類およびエステルを用いて、哺
乳動物生体におけるてんかん、筋肉緊張、筋肉けい縮お
よび不安を抑制するための新規な方法に関するものであ
り、それに用いる新規な薬剤組成物を開示する。

（従来の技術） 本発明の新規な方法に有用な化合物に相当するか、また
は類似する３−アミノ−５−置換−Ｌ　Ｈ−ピラゾール
−４−カルボン酸は除草剤としてドイツ特Ｊ↑公開第２
，７４７，５３１号明ＨＩ書に示されている。

抗けいれん活性をもつ５−アミノ−１，３−置換−４−
ピラゾールカルボキシアニリドは米国特許第４．３４６
．０９７号および第４，３９３，２１７号明細２ｔに抗
不安薬（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃ）および抗うつ薬として
の活性をもつことが示されている。これに対し本発明の
化合物は４−カルボキシレートおよび４−カルボン酸で
ある。

３−アニリノ−５−置換−１）１−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エステルは日本の特開昭４９−９５．９６８号
公報に、痘痘ウィルスに対して有効な治療薬であること
が示されている。

（発明の要約） 本発明はてんかん、筋肉緊張、筋肉けい縮および不安の
処置に有効な足の下記構造式 （式中、 Ｒ１は水素原子、低級アルキル、または薬剤学的に受容
でさる陽イオンであり； Ｒ２およびＲ”は同一かもしくは異なり、水素原子。

低級アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アルテ
ニル、１−アダマンチル、複素環式アミノアルキル、ジ
低級アルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ２
とＲ３および隣接窒素原子は複素環構造の４−モルホリ
ノ、４−置換−１−ピペラジニル、１−ピペラジニル、
１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニルもしくは１−
ピロリジニルを形成する） の３−アミノ−５−メチル−Ｌ　Ｈ−ピラゾール−４−
カルボン酸預またはそれらのエステル；およびそれらの
薬剤学的に受容できる塩厘：ならびにそれらの互変Ｔｆ
ｆ：体を含有する哺乳動物用薬剤組成物を提供する。

本明細書全体および特許請求の範囲の式■および池に使
われる箇所における記号をさらに定義すると、各語は以
下の意味をもつ。

ここで用いる“低級アルキル”という語は炭素原７−８
藺までの直鎖および分枝鎖の基を含み、たとえばメチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、５ｅｅ−
ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、１，１，３．３−テトラメ
チルブチル、アミル、イソアミル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチル基などの基である。ここで用いる゛低級アル
コキシ゛′という語は構造式−〇−低級アルキルをもつ
。

ここで用いる゛°アリール°°という語はピリジニルく
いずれの位置をも含む）、ナツタリニルくいずれの位置
をも含む）、フェニルおよびフェニル−低級アルキルを
含み、ここでフェニルは１−３個の同一かまたは異なる
基、たとえばハロゲン原子、メチルチオ、低級アルキル
、低級アルコキシ、またはｌ・リフルオルメチルにより
置換されていてもよい。

ここで用いる“薬剤学的に受容できる陽イオン”という
語は主として、薬剤学的に受容できる金属、たとえばす
１ヘリウｌい、カリウノ９、マグ木ジウム、亜鉛、銅、
アルミニウムなどを意味する。

“シクロアルキル”という語は主として炭素原子３〜１
０個の環式および多環式アルキル基を含み、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル
、シクロヘプチル、シクロオクチル、１−アダマンチル
などの基を含む。

ここで用いる゛°低級アルケニル”という語は炭素−炭
素二重結きを含む低級アルキルを意味する。

ここで用いる“複素環式アミノアルキル”という語は主
として５〜７ｒｖＪの原子からなる環を含む複素環式ア
ミノ基、たとえば４−モルホリノ、１−ピロジニル、１
−ピペリジニル、４−置換−１−ピペラジニル、１−ピ
ペラジニル、１−ホモピペリジニルなどが、複素環式ア
ミノ環の窒素原子を介して炭素原子１〜８個のアルキル
鎖（分枝鎖を含む）に結合したものを意味する。

ここで用いる“複素環構造”という語は主として複素環
式アミノ基である１−アゼチジニル、１−ピロリジニル
、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニル、１−ピペ
ラジニルなどを含む。

ここで用いる“４−π１ｆｆ−１−ピペラジニル”とい
う語は、薬剤技術の分野で一般的な通常の基−先に定義
した“アリール”および゛低級アルキル”を含む−によ
り置換されたピペラジン残基を意味する。

ここで用いる゛薬剤学的に受容できる塩■”という語は
明乳動物において生理学的に適合性である酸ｆす加塩、
第四級塩、カルボン酸塩、アルコラード、および水化物
を意味する。酸は加塩は強酸または弱酸のいずれによっ
て形成されてもよい。有用な強酸の代表例は塩酸、臭化
水素酸、硫酸、リン酸などである。有用な弱酸の代表例
はフマル酸、マドイン酸、コハク酸、シュウ酸、クエン
酸、酒石酸、ヘキサミン酸などである。適切な第四級塩
には低級アルキルハライドおよび硫酸塩が含まれる。適
切なカルボン酸塩はアルカリ金属、アルカリ上１：、銅
、アルミニウムなどにより形成される。

″゛互変資性体”という語ζよ下記のように２種の形の
式Ｉの化合物が存在する可能性を意味する。

これらの１ヒな物は分子を構成する各種置換基などの因
子に応じて、また溶液状である場３には溶剤の性７丁に
応じて一方または双方の異性体の形で存在する可能性が
あると解される。簡略化のため、ここで採用する詐号汀
−リシスデノ、は式１ａの乙のに対応する。

本発明の式ｒの化合物は中枢神経系（ＣＮ　Ｓ　）に対
するそれらの薬理作用のため有用である。本発明は式Ｉ
の化合物を■い、哺乳動物（たとえばヒ）−〉生体を筋
肉の緊張およびけい縮に対し処置しくたとえば筋肉な弛
緩させ）、不安を抑制し、またけいれんを処置する（け
いれんの抑υ１）。

化合物をそれらの筋弛緩活性につき試験するために採用
される方法はモルフイン誘発性ストラウブ尾試験（Ｓ　
ｔｒａｕｂ　−Ｔａ１ｌ　−Ｔｅ５ｔ）である。化合物
をそれらの抗けいれん活性につき試験するために採用さ
れる方法は、電気的または化学的攻撃により誘発される
光ｆヤに対する保護活性の評価に基づく。化合物を抗不
安活性につき試験するなめに採用される方法はフォーゲ
ル闘争試験（ＶｏｗｅｌＣｏｎｆｌｉｃｔ　　Ｔｅ５ｔ
）て゛あり、これはラットのシＥｌ　ツクー摂水抑制′
ト動（！３ｂｏｃｋｓｕｐｐｒｅｓｓｅｄｄｒｉｎｋｉ
Ｂ　　ｂｅｌ＋ａｖｉｏｒ）に基づく。これらの評価法
はすべて後記の薬理試験法の項に、より詳細に記述され
ている。

ｂでって本発明の目的は、てんがん、筋肉緊張、けい縮
した筋肉および不安を処置するための新規な方法におい
てＣＮＳ活性をもつ上記式Ｉに定められた特定の３−ア
ミノ−５−メチル−１）１−ピラゾール−４−カルボン
酸頂およびそれらの酸エステルを提供することである。

本発明の他の目的およびｆｌ１点は本発明を実施するた
めの最良の形層に関する以下の記述および特許請求の範
囲の記載から、当業者その他に明らかになるであろう。

（発明の詳細な記述） 動物生体におけるてんかん、不安、筋肉緊張および筋肉
けい縮を処置するための′Ｍ規な方法は、上記式Ｉおよ
びその定義において述べた３−アミノ−５−メチル−Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸類またはカルボン酸エス
テルおよびそれらの誘導体を単独で、または薬剤組成物
として、抗けいれん、筋肉弛緩まなは抗不安効果３得る
ために動物生木に有効量投与することよりなる。

式■の化合物は以下に方法Ａ　、　［（およびＣとして
概説する３方法のいずれかにより製造される。

ＬとＮ−この方法は下記の反応式により表わされる。

エタノール／エタノール性塩化水素 各式中のＲ１およびＲ３は先に式Ｉにおいて定義したも
のである。

−ｍに方法Ａにおいては式■の第１アミノをまず溶剤、
たとえば塩化メチレン中の二硫化炭素およびトリエチル
アミノと反応させ、そしてボーメイズ（Ｇ　ａｒｍａｉ
ｓｅ）らがＪ　、　Ａｔａｅｒ、　Ｃｈｅｗ、　Ｓｏｃ
。

８０：３３３２（１９５８）に発表したのと同様な方法
で、適宜な溶剤中のクロル蟻酸エチルおよびトリエチル
アミノにより処理して、式■のインチオシアネート型生
成物を得る。この生成物をボーロウデク（Ｐ　ｏｌ＋　
Ｉｏｕｄｅｋ）　、ファビニ（Ｆ　ａｂｉｎｉ）および
ゲツゲリツチ（Ｇ　６　ｃｋｅｒｅｉｔｚ）　、　Ｐ　
ｂａｒｍａｚｉｅ、１７．　Ｎ　ｏ。

９．５１５（１９６２）に記載された方法と同様にヒド
ラジン水化物と反応させて、式■のチオセミカルバジド
を得る。これをプル力（Ｂｕｌｋａ）らが報告したＣ　
ＩＩｅｔａ、　Ｂ　ｅｒ、　９８，２５９（１９６５）
に記載された方法と同様に式■の化合物と反応させて、
式１ｃの１ヒ合物を得る。薬理学的に受容できる酸付加
塩は遊離塩基を適宜な酸と反応させることにより製造で
きる９九九則−この方法は下記の反応式により表わされ
る。

Ｈ１，３ 各式においてＲ’　、１１２およびＲ２は先に式■にお
いて定めたものであり、ただし式■の化合物をチオホス
ゲンと反応させる場合Ｒ２およびＲ３は水素原子ではな
く、かつＲ２とＲ）および隣接窒素原子はこの方法では
複素環式環構造である１−ピペラジニルを形成していな
いが、複素環式環構造である４−直換−１−ピペラジニ
ルを形成していてもよい。

−ａに方法Ｂにおいては、式■のアミノをジエンセン（
Ｊｅｎｓｅｎ）、に、　Ａ、　Ｊ、　Ｐｒａｋ、　Ｃｈ
ｅｗ。

１５９．１８９（１９４）に記載された方法と同様に順
次、二硫化炭素、クロル酢酸およびヒドラジン水化物と
反応させて、式■のチオセミカルバジドを得る。

所望により式■の第二アミノをチオホスゲンと反応させ
て式■の化合物となし、次いでヒドラジン水化物と反応
させて目的とする式■のチオセミカルバジドとなすこと
もできるージェンセン（Ｊ　ｅｎｓｅｒ＋）らが報告し
たＡｅｔａ、　Ｃｈｅｒｔ、　５ｅａｎｄ。

２２．３７（１９６８）に記載された方法による。いず
れの場合も、得られたチオセミカルバジドと式■の化合
物をプル力（Ｂｕｌｋａ）らが報告したＣｈｅｗ、　Ｂ
ｅｒ。

９８．２５９（１９６５）に記載の方法により反応させ
ると、式Ｉｄの化音物が得られる。薬剤学的に受容でき
る塩頭は遊離塩基を適宜な酸と反応させることにより製
造される。

九とり−この方法は下記の反応式により表わされる。

各式中のＲ’、Ｒ２およびＲ３は先に式ｌにおいて定め
たものであり、ただしＲ１はこの方法においては水素原
子でない。

−ｆｆｉに方法Ｃにおいては、式Ｉのカルボン酸ニスデ
ルを相転移触媒、たとえばテトラブチルアンモニウムプ
ロミドにより適切な溶剤、たとえばエチルアルコール中
で加水分解する。反応混合物を周囲温度で約２４時間撹
拌し、水で希釈し、適宜な有機溶剤、たとえばイソプロ
ピルエーテルで抽出する。抽出した有ｖ１層を約ｐＨ６
に酸性化すると、式１ｅの目的化合物が沈殿する０次い
でこれを当技術分野における常法により精製および／ま
たは乾燥することができる。この方法は実施例４５に、
より詳細に示す、薬剤学的に受容できる酸付加塩は適宜
な酸との反応により製造することができる。

本発明に用いられる化合物の出発化合物、すなわち出発
アミノ１ヒ合物、式Ｖおよび式ＴＩの化合物の多くがア
ルドリッヒ　ケミカル社（９４０ＷｅｓｔＳａｉｎＬ　
Ｐａｕｌ　Ａｖｅｎｕｅ、Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ、ＷＩ５
３２３３）により市販されている。有用な他の出発化合
物は当技術分野において採用される既知の化学合成法に
よって容易に製造されるか、またはそれらの明らかな変
形である。以下の製造例および実施例は本発明に用いら
れる化合物の製法を説明するためのものである。ただし
本発明の範囲がこれらの製造例および実施例によって限
定されることはない。

実施例の化合物の構造を参考のため後に掲げる第１表に
示す。

製造例１ 方法Ａ、ならびにガーメイズ（Ｇ　ａｒｍａｉｓｅ）ら
によるＪ　、　Ａｎａｅｒ、　Ｃｂｃ＋＊、　Ｓｏｅ、
、８０．３３２２（１９５８）に記載の方法、ならびに
ボーロウデクーファブリニ（Ｐ　ｏｈｌｏｕｄｅｋ　−
Ｆ　ａｂｒｉｎｉ）およびゲッケリッツ（Ｇ　６　ｃｋ
ｅｒｉｔｚ）　、　Ｐ　ｌ＋ａｒｍａｚｉｃ、　１７　
、Ｎｏ、　９，５１５（１９６２）に記載の方法により
、下記の化合物ａ）アニリン。

ｂ）４−クロルアニリン。

ｃ）３−（メチルメルカプト）アニリン。

ｄ）１−アミノナフタリン。

ｅ）２−（メチルメルカプト）アニリン。

ｒ＞２．６−ジメチルアニリン。

ｇ）２−メトキシアニリン ｈ）ｏ−トルイジン。

ｉ）２．６−ジクロルアニリン。

ｊ）２−クロルアニリン。

ｋ）２．４−ジメトキシアニリン。

！）３−クロルアニリン。

ｍ）２−アミノピリジン。

ｎ）ブチルアミノ。

ｏ）２．６−ジクロルアニリン。

１））２．４−ジメチルアニリン。

【１）４−クロル−２−メチルアニリン。

ｒ）２．４−ジクロルアニリン。

ｓ＞２−クロル−６−メチルアニリン。

１＞５１−プロ！、−２，６−ジメチルアニリン。

Ｕ）メチルアミノ。

Ｖ）アリルアミノ。

−）エチルアミノ。

×）ジクロへ、Ｖ−ジルアミノ。

ｙ）ベンジルアミノおよび Ｚ）１−アダマンクンアミノ を順次 １）二値ｆヒ炭素Ｊ３よび１ヘリエチルアミノ、溶剤（
たとえば塩化メチレン） ２）クロル蟻酸エチル／塩化メチレン、ならびに３）１
〜リエチルアミノ／塩ｆヒメチレン、次いでヒドラジン
水ｒヒ物と反応さぜると、下記の１ヒ６物が１！ｚられ
な。

ａ）４−フェニル−３−チオセミカルバジド。

ｂ）４−（４−−クロルフェニル）−３−チオセミカル
バジド。

ｃＭ−［３−１メグールチオ）フェニル］−３−チオセ
ミカルバジド。

ｄ）４−（１−ナツタリニル）−３−チオセミカルバジ
ド。

ｅ）４−［２−（メチルチオ）フェニルコー３−チオセ
ミカルバジド。

ｆ）４−（２，Ｇ−ジメチルフェニル）−３−グーオセ
ミカルバジド。

ｇ）４−（２−メトキシフェニル）−３−チオセミカル
バジド。

Ｉ＋＞４−（２−メチルフェニル）−３−チオセミカル
バジ１？。

ｉ＞４−（２，６−ジクロルフェニル）−３−チオセミ
カルバジド。

ｊ）４−（２−クロルフェニル）−３−チオセミカルバ
ジド。

ｋ）４−（２，４−ジメトｚ℃ジフェニル）−３−チオ
セミカルバジド。

１）−４−（３−クロルフェニル）−３−チオセミカル
バジド。

＋ｏ）４　　（２−ピリジル）−３−チオセミカルバジ
ド。

ｎ）４−ブチル−３−チオセミカルバジド。

ｏ）４　　（２，Ｇ−ジエチルフェニル）−３−チオセ
ミカルバジド。

ｐ）４−（２，４−ジメチルフェニル）−３−チオセミ
カルバジド。

Ｌｌ　）　ｔ”Ｌ　　（４−クロル−２−メチルフェニ
ル）−３−チオセミカルバジド。

ｒ）４−（２，４−ジノ１フルフエニル）−３−チオセ
ミカルバジド。

！＋）４−（２−クロル−６−メチルフェニル）−３−
チオセミカルバジド。

し）４−（１１−ブロム−２，６−ジメチルフェニル）
−３−チオセミカルバジド。

（Ｉ）４−メチル−３−チオセミカルバジド。

ｖ）４　　（２−プロペニル）−３−チオセミカフレノ
くシト。

ｗ）４−エチル−３−チオセミカルバジド。

×）１１−シクロへキシル−３−チオセミカルバジド。

ｙ）４−フェニルメチル−３−チオセミカルバジド。

および ｚ）４　　（１−アダマンチル）−３−チオセミカル／
＜シト。

ｖＪ造例２ 方法Ａ、ならびにガーメイズ（Ｇａｒ＋＊ａｉｓｅ）ら
によるＪ　、　Ａ＋ｏｅｒ、　Ｃｂｅｍ、　Ｓｏｃ、、
８０．３３３２（１９５８）に記載の方法、ならびにボ
ーロウデクーファブリニ（Ｐ　ｏｌ＋Ｉｏｕｄｅｋ　−
Ｆ　ａｂｒｉｎｉ）およびゲツケリツツ（Ｇ　６　ｃｋ
ｅｒｉｔｚ）Ｐｌ＋ａｒｍａｚｉｅ、　１７　、Ｎｏ、
　９，５１５（１９６２）の方法により、下記の化合物
ａ）フェネチルアミノ。

ｂ）へブチルアミノ。

ｃ）ｔｅｒＬ−ブチルアミノ。

ｄ）シクロヘプチルアミノ。

ｅ）シクルベンチルアミノ。

ｒ）シクロプロピルアミノ。

ｇ）プロピルアミノ。

１＋）ｓｅｅ−ブチルアミノ。

１）アミルアミノ。

ｊ）ヘキシルアミノ。

ｋ）シクロオクチルアミノ。

１）２−メチルブチルアミノ。

端）ｔｅｒｔ−オクチルアミノ。

ｎ）３−ジメチルアミノプロピルアミノ。

ｏ）１−（２−アミノエチル）ピペリジン。

ｐ）イソプロピルアミノ。

ｑ）４−（２−アミノエチル）モルホリン。

ｒ＞４−（３−アミノプロピル）モルホリン、および５
）４−アミノベンゾトリフルオリド を順次 ｌ）二硫化炭素およびトリエチルアミノ、溶剤（たとえ
ば塩化メチレン） ２）クロル蟻酸エチル／塩化メチレン、ならびに３）ト
リエヂルアミノ／塩化メチレン、次いでヒドラジン水化
物と反応させると、下記の化合物が得られた。

ａ）４−フェニルエチル−３−チオセミカルバジド。

ｂ）４−へブチル−３−チオセミカルバジド。

ｃ）−４　　（１，１−ジメチルエチル）−３−チオセ
ミカルバジド。

ｄ）４−シクロへラグ−ルー３−チオセミカルノくシト
。

ｃ）４−シクロペングールー３−チオ七ミ力ルノ〈シト
。

ｆ）４−シクロプロピル−３−チオセミカルノくシト。

ｇ）ｌｌ−プロピル−３−チオセミカルバジド。

１＋）４　　（２−ブチル）−３−チオセミカルバジ１
；。

１）４−ペンチル−３−チオセミカルバジド。

ｊ）４−へ二Ｖシルー３−チオセミカルバジド１ｋ）４
−シクロオクチル−３−グーオセミ力ルバジド。

１）／１−（２−、メチルブチル ジド。

１＾）４−（１　、１　、３　、３−テトラメチルブナ
ル）−３−チオセミカルバジド。

ｎ）４　　（３−ジメチルアミノプロピル）−３−チオ
セミカルバジド。

ｏ）４−（２−（１−ピペリジニル）エグール）−３−
チオセミカルバジド。

＋＋）−１−（１−メチルエチル）−３−チオセミカル
レノ（シト。

ｑ）４−［２−（４−モルホリニル）エチル］−３−チ
オセミカルバジド。

ｒ）４−Ｃ３（４−モルホリニル）プロピル１−３−チ
オセミカルバジド、および Ｓ＞４−［４−（）リフルオルメチル）フェニル］−３
−チオセミ力ルバジド。

製造例３ 方法Ｂ、およびジエンセン（Ｊｅｎｓｅｎ）らによるＡ
ｃｔａＣ１＋ｅｍ、　５ｃａｎｄ、、２２．３７　（１
９６８）に記載の方法により、下記の化合物 ａ）ジメチルアミノ。

ｂ）ジ−ｎ−ブチルアミノ。

Ｃ）モルホリン。

ｄ）Ｎ−メチルシクロヘキシルアミノ。

ｅ）Ｎ−メチルシクロペンチルアミノ。

ｆ）１−フェニルピペラジン。

［１Ｎ−ベンジルピペラジン。

ｈ）とロリジン。

ｉ）ピペリジン、および ｊ）ホモピペリジン をチオホスゲン、次いでヒドラジソノ１ζ化物と反応さ
亡ることによって、下記の化合物を得た。

ａ）４．４−−ジメチル−３−チオセミカルバジド。

ｂ）４．４−ジブチル−３−チオセミカルバジド。

ｃ）４−モルポリン力ルポグーオ欣ヒドラジド。

ｄ）４−ジクロへキシル−４−メチル−３−チオセミカ
ルバジド。

ｅ）４−シクロベンチルー４−メチル−３−チオセミカ
ルバジド。

ｆ）（４−フェニル−゛１−ピペラジノ）カルボチオ酸
ヒドラジド。

ｇ）（４−フェニルメチル−１−ピペラジノ）カルボチ
オ酸ヒドラジド。

ｈ）１−ピロリジンカルボチオ酸ヒドラジド。

ｉＨ−ピペリジンカルボチオ酸ヒドラジド、および ３Ｎ−ホモピペリシンカフレボチオ酸ヒドラジド。

実施例１ ５−メチル−３−フェニルアミノ−Ｈ−ピラゾール−４
−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール６０ｍ１中の４−フェニル−３−チオセ
ミカルバジド１６．７ｉ？（０，１モル）の懸濁液を２
−クロルアセトＬｌｉｌ：酸エチル１６．５ｙ（０，１
モル）で処理しｓ　ｉｆ：合物を室温で１時間撹拌した
。上記チオセミカルバジドが溶力了し始めるのにイ↑つ
て反応混合物は完熟性となり、赤謁色の固体が沈殿した
。アルコール性塩化水素（２Ｎ、５０＋＋＋ｆ）を添加
し、反応混６物を１．０時間加熱還流した。溶液を熱時
濾過し、１１液を減圧下に蒸発さぜた。固（、ｔＣ残渣
を冷無４＜エタノール中でＩ２砕処理し、赤色固体をＰ
取した。固ｆ１ζを２Ｎ塩酸（１００ｕｉ’）中で加温
し、懸濁したイオウを炉去した。Ｐ液から沈（役した橙
赤色の固体を枦取し、約１６時間乾燥さＵｏた（１４．
＋３ｇ。

散点１６０−４℃）、ベンゼンから再結晶すると生成物
１０．５ｇが残された。Ｈ点Ｉ　Ｇ　５−６℃、メタノ
ールを風屹し１元素分析を行った。

元素分析： 計算直：　Ｃ＋Ｊｌｌ＋５ＮｚＯ□：Ｃ，６３，６６；
　Ｉ＋、［３，１Ｂ、　Ｎ、１７．１３実測ｆａ：　　
　　　　　　　　　　：Ｃ，６３，６３；　　１１，６
．２２．　　Ｎ、１）、１３実施例２ ３−［（／Ｉ−クロルフェニル）アミノコ−５−メチル
−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール８０＋ｎ／中の／ｌ−（，１−クロルフ
ェニル）−３−チオセミカルバジド２０．１ｇ（０，１
０モル）の懸濁’ｔ（Ｘを２−クロルアセトｌｌ１Ｆ　
ｆｉ２エチル１６．５１／（０，１０モル）で処理し、
混合１勿を室温で１．０時間撹拌した。アルコール性塩
化水素（２Ｎ　、６０＋ａ１）を添加した。　１１８色
の沈殿は混合物を１．０１１＋を量刑熱還流する間に溶
解した。溶液を熱時濾過し、濾過ケークを無水エタノー
ルで洗浄した。ｊ−ＴｉＮを減圧下に蒸発さ亡、残渣を
冷然４くエタノール中で摩砕処Ｊｌｌｉし、ｉＴＩ過し
た９両方の濾過ケークは同一（ヒ、″ｉ物であることが
ＴＬＣ（シリカゲル上、ベンゼン中１０２ごメタノール
）により認められた０両者を合わｅて熟、！！に水エタ
ノールに溶Ｆｌ？　Ｌ　（塩酸塩は水不溶性であった）
、飽和炭酸水素ナトリウノ、水溶液で部分中和し、固体
をａ１過した（１０．ｈ、ｍ１点２１２−２２６°Ｃ）
、ｆ’消を飽（１１炭酸水累す・トリウｌ、水溶液で処
理することにＪ：り第２回分が得られた（１１．５ｇ。

散点２２０　２２５℃）、第２回分を無水エタノールか
ら再結晶して生成物３．８ｇを得た。散点２２３−２２
５℃、この固体を１００℃／　０．１ｍ＋ｌ１ｇ／　３
時間、次いで室温／　０　、１　ｍ＋ａ　ＨＢで約１６
時間帖残させた。

元素分析： 計算値Ｃ＋３１１ｚＣＩＮ３０２：Ｃ，５５，８２：　
ＩＩ、５．０５；　Ｎ、１５．０２実測１直　　　　　
　　　　　　　　：Ｃ，５５，８５；　　ＩＩ、５．０
８；　　Ｎ、１５．１０実施例３ ５−メ１−ルー３−［［３−（メチルチオ）フェニルコ
アミノ］−１１＋−ピラゾール−４−カルボン酸エグー
ルエステル ４−（３−メチルチオフェニル）−３−チオセミカルバ
ジド１０．０ｇ（０，０４０モル）および２−クロルア
セトｌｌ１ｔ酸エチル７．７２ｇ（０，０４６９モル）
の無水エタノール１５０ｄ中の懸濁液を室温で約１６時
間撹拌した。エタノール性塩化水素（２Ｎ、５０社）を
添加し、反応混ご物を１．０時間還流し、溶液を熱時濾
過し、ｒ液を減圧下に蒸発させて結晶質残渣をｆ：）た
、これを無水エタノールから３回再結晶して６．３ｇの
生成物を得た。散点１９１．５−１９４℃、試料を５６
℃／　４　ｎ、’ｉ間７’０．１＋ｎｎ１ｌ　ｇ、次い
で２時間／２５”Ｃ／’０．１＋ａＩ１Ｈ１ｇで屹燥さ
Ｑ゛た。

元素分析： 計算値Ｃｌ４１１，７Ｎ３０２Ｓ：Ｃ，５７，７１；　
ＩＩ、５．８８；　Ｎ、１４．４２実測ｒ１ｒ（：Ｃ，
５７，９７；　ＩＩ、’１．９４；　Ｎ、１４．５８実
施例４ ５−メチル−３−（１−リーフタリニルアミノ）−１■
−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル４−（１
−ナツタリニル）−３−チオセミカルバジド１５．０ｆ
Ｉ（０，００９モル）および２−クロルアセト酢酸エチ
ル１１．４ｙ（０，０６９モル）無水エタノール１００
社中の懸濁１〜を室温で１時間Ｉｆｆ拝した。アルコー
ル性塩化水素（２Ｎ、５０社）を添加し、混α物を１時
間ｊフ流し、悲時ｒ過し、Ｐ液を減圧下に蒸発させた。

残渣を１９０エタノールから２回、次いで無水エタノー
ルから２回再結晶して６．２ｇの生成物を得た。融点Ｉ
ＱＱ−２０２℃、試着を５６℃／４時間１０．１ｍ＋ａ
ｌ１ｇ、次いで２５℃／　０　、１　＋ａ＋ａ　ＩＩ　
ｇ／約１６時間屹煤さす゛た。

元素分析： 計算値Ｃ＋ｄｌ＋ｙＮｓ０２：Ｃ，６９，１４；　Ｉｔ
、５．８０；　Ｎ、１４．２３実測値　　　　　：Ｃ，
Ｃ９，０５；　１１，５．８６．　Ｎ、１４．２３実施
例５ ５−メチル−３−［［２−（メチルチオ）フェニルコア
ミノ］、　Ｉ　ＩＩ−ピラゾール−４−カルボン酸エグ
ールエステル ４−［２−（メチルチオ）フェニル］−３−−ｊ−）ｒ
セミカルバジド１５ｇ（０，０７モル）および２−クロ
ルアセト酢酸−”−１−ル（９７％）１１．９６ｙ（０
，０７７：　ル）ノ無水エタノール１００ｍＮ中の混合
物を窒Ｔ：雰囲気下に室温で１時間撹拌した０反応はわ
ずかに発熱性であり、混な物は大部分の固体が溶解する
のにｆ↑って黄色を呈した。混α物を２Ｎエタノール性
塩化水素５０餉Ｚで処理し、１．５時間加熱還流した。

混合物は濃色となり、濃い透明な橙色を呈し、わずかに
痕跡星の不溶性！１ｌＪｆ２を含んでいた。これを゛ｉ
融ガラスフィルターによりＶ去した。溶剤を真空中で除
去して黄橙色の固体（１８，６ｇ）を得た。固体をアセ
トンから再結晶した。　１７．４ｇ（収率８５％）、融
点１３５−１５８℃、ＦＪｌクロマトグラフィーは２種
の不純物を示した（シリカゲル上、１０％メタノール／
ベンゼン）、この■生成物をベンゼン−リグロインから
再結晶して、１２．１ｇ（収＄５’）？、？）を得た。

融点１２６・−１２８℃（若干の固体が残留し、１５８
−１（ＪＯ℃で融解した）、薄層クロマｌ−グラフィー
は２皿の不純物のうち１種が除去されたことを示した。

固体を塩１ヒメチレンに溶解し、フロリシル（Ｆ　１ｏ
ｒｉｑｉｌ、登録商１４Ｋ　）　（６０−１００メツジ
ノ、）２５０ｙのカラムによりクロマトグラフィー処理
した。カラムを塩１ヒ、メチレンで；容部した。１１；
られな固体をベンゼン−リグロインから再結晶して４．
０ｙ（２２，５％）の生成°肉を７１１．た、融点１４
０．５−１４２℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｉ１．．Ｎ、０２Ｓ：Ｃ，５７，７１；　
ＩＩ、５．８８；　Ｎ、１４．４２実測値　　　　　　
　　　　　：Ｃ１５フ、８７；　　Ｉｆ、５．８９；　
　Ｎ、１４．３５実施例６ ５−メチル−３−［（２，Ｇ−ジメチルフェニル）アミ
ノ］−Ｈ−ピラゾール−７１−カルボン酸エチルエステ
ル ４−（２，６−シメチルフエニル）−３−チオセミカル
バジド９．８！？（０，０５モル）および２−クロルア
セト酢酸エチル（９７％＞８．４８ｇ（０，０５モル）
の無水エタノール７５ｍ１中の混合物を窒素雰囲気下に
室温で１時間撹拌した０反応はわずかに発熱性であり、
混合物は大部分の固体が溶解するのに伴って白色スラリ
ーから黄色スラリーに変化した。混合物を２Ｎ工タノー
ル性塩化水素４０ｍ１で処理し、室温で１６時間撹拌し
た０反応混合物を２時間加熱還流し、この間にこれは暗
橙色を呈し、その後すべての物質が溶解するのに伴って
（少量の不溶性物質も存在していた）透明になった０反
応混合物を濾過し、溶剤を減圧下に除去したところ、黄
橙色の固体が残された。固体をアセトンで摩砕処理した
。これにより橙色のものは大部分が溶解した。濾過によ
り淡黄色結晶１２．６ｇを得た。融点１３１−１３７℃
、黄色固体をアセトンから再結晶して２回分の軟らかい
綿毛状の白色生成物を得た。２回分を合わせて分析した
。収ｊ１８．５ｙ（６２％）、融点１４２−１４４℃。

元素分析： 計算値Ｃｌ５Ｈ９Ｎ３０□：Ｃ，６５，９１；　Ｉ＋、
７．０１；　Ｎ、１５．３７実測値　　　　　：Ｃ，６
５，８２；　Ｈ，６，９３，Ｎ、１５．３７実施例７ ５−メチル−３−［（２−メトキシフェニル）アミノコ
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル ４−（２−メトキシフェニル）−３−チオセミカルバジ
ド１０．０ｇ（０，０５０７モル）および２−クロルア
セト酢酸エチル８．３５ｇ（０，０５０７モル）の無水
エタノール１５０ｉ中の懸濁液を室温で約１６時間撹拌
した。アルコール性塩化水素（２Ｎ、５０ｍ１）を添加
し、混合物を１．０時間加熱還流し、溶液を熱時枦遇し
て、沈殿したイオウを除去した。７Ｐ液を減圧下に蒸発
させ、残渣を熱エタノールに溶解し、活性炭で処理し、
セライト（Ｃｅｌｉｔｅ、登録商標）により濾過した。

Ｆ液からｔｏ、ｏｇの生成物が沈殿した。融点１６２−
１７２℃。同様に無水エタノールから再結晶したところ
、ｓ、ｔｇが残った。融点１５５−１７５℃、この生成
物を無水エタノールに溶解し、活性炭で処理し、セライ
トにより３回ｒ過した。

Ｆ液を約１６時間放置した間に４．３ｇの生成物が析出
した。融点１５５．５−１５９℃、これは遊離塩基と塩
酸塩の混合物であった。この最後のＦ液を大気に開放し
た状態で放置し、約５０％の溶剤が蒸発したのち固体が
沈殿した。これをｒ取した。　１．ｈ、融点１８４−１
９１℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、０．：Ｃ，６１，０８，Ｈ，６
，２２：　Ｎ、１５．２６実測値　　　　　：Ｃ，６０
，９８；　Ｉ＋、６．１９．　Ｎ、１５．１８実施例８ ５−メチル−３−［（２−メチルフェニル）アミノ］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール１００ｍｊ’中の４−（２−メチルフェ
ニル）−３−チオセミカルバジド１５．３ｙ（０，０８
モル）のスラリーを撹拌しながら窒素雰囲気下に２−ク
ロルアセト酢酸エチル１３．６１ｇ（０，０８モル）で
処理した。１時間撹拌したのちスラリーは白色から黄色
に変化し、大部分の物質が溶解した０反応混合物を２Ｎ
エタノール性塩化水素５０−ｌで処理し、１８時間撹拌
したのち反応混合物を２時間加熱還流した。透明な橙色
の溶液を若干の残留物質からデカントした。高温の溶液
を半融ガラスフィルターにより濾過し、Ｆ液を真空中で
濃縮して黄色の固体残渣を得た。この残渣をアセトン５
００ｍ１およびメタノール５０ｍＮに溶解した。濾過し
たのちＦ液の容量を窒素雰囲気下に１２５ｓＮに濃縮し
た。生成物を約７−１０℃で約７２時間結晶化させた。

若干のイオウの結晶が分離し、枦去された。Ｆ液を再び
真空中で濃縮して固体を得た。この固体を熱アセトンに
溶解し、約７−１０℃に冷却すると、長い針状晶が生成
し、室温にまで昇温すると再び溶解した。この溶液を水
で処理し、−夜装置すると淡黄色針状晶が得られた。こ
れは乾燥後に１５ｇの重さであった。Ｗ＆点１５６−１
６０℃。

ベンゼン／リグロインから３回再結晶したのち白色結晶
質固体を得た（８．６ｇ、融点１６０−１６１℃）。

元素分析： 計算値Ｃ＋　４ＨＩ　？Ｎ３０□：Ｃ，６４，８５；　
Ｈ，６，６１，Ｎ、１６．２１実測値　　　　　：Ｃ，
８４，８８；　１１．６．５９．　Ｎ、１６．３３実施
例９ ３−［（２，６−ジクロルフェニル）アミノコ−５−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル 無水エタノール７５ｍ１中の４−（２，６−ジクロルフ
ェニル）−３−チオセミカルバジド９．４ｇ（０，０４
モル）のスラリーを窒素雰囲気下に撹拌し、その間に２
−クロルアセト酢酸エチル６．８ｙ（０，０４モル）を
添加した０反応混合物は室温で１時間撹拌する間に黄色
になった０次いで２Ｎ工タノール性塩化水素４０ｍ１を
添加し、反応混合物を３時間加熱還流した。不溶性のイ
オウを枦去し、Ｆ液を真空中で濃縮して橙色の固体を得
た。これを熱アセトンで磨砕処理したところ淡黄色結晶
１１．３．が得られた。融点、可塑性、１７５−１９１
℃、１９５℃でガスを放出し、２１５℃で透明な溶融物
を形成する。アセトニトリルから再結晶して６．５ｇの
生成物を得た。融点１８０−１９０℃０反応混合物のＦ
液から、固化すると追加の物質が得られた０次いでＦ液
を濃縮して固体にした。ｍＶＪ物質を合わせてベンゼン
１２５ｍ１に溶解し、活性炭で処理し、濾過し、容量を
４０ｒｄに減少させた。ベンゼン溶液をリグロイン２５
ｍ１で処理し、生成物を熱溶液から結晶化してピンク色
の結晶質生成物９．７９を得た。融点１９１−１９２℃
。

元素分析： 計算値Ｃ，、ＩＩ、　２Ｎ、０２Ｃ１２：Ｃ，４９，７
０；）１，４．１７；Ｎ、１３．３８実測値　　　　　
　：Ｃ，４９，５０；Ｉｆ、４．２１　：Ｎ、１３．２
６実施例１０ ３−［（２−クロルフェニル）アミノコ−５−メチルー
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール７５ｍ１中の４−（２−クロルフェニル
）−３−チオセミカルバジド１０．０５ｇ（０，０５モ
ル）の溶液を２−クロルアセト酢酸エチル８．４ｂ（０
，０５モル）で処理し、窒素雰囲気下に室温で１時間撹
拌した０反応混合物を２Ｎ工タノール性塩化水素４０ｍ
ｆで処理し、１時間加熱還流した。その間に黄色のスラ
リーは透明な濃橙色の溶液となった。

特徴的な不溶性の非晶質イオウを枦去した。Ｆ液は固化
し始めた。これを約１６時間放冷して黄色結晶質生成物
１０．１ｇを得た。Ｆ液を真空中で濃縮して、さらに３
ｇの黄色生成物を得た。これら２回の固体を合わせてベ
ンゼンから再結晶して、白色結晶質生成物１０．ｈを得
た。＠点１８８−１８９℃。

元素分析： 計３Ｅ値Ｃ＋ＪｚＮｓＯ□Ｃ１：Ｃ，５５，８２；　Ｉ
Ｉ、５．０５．　Ｎ、１５．０２実測値　　　　　　：
Ｃ，５５，４５；　Ｈ，５，０１，Ｎ、１４．９８実施
例１１ ３−［（２，４−ジメトキシフェニル）アミノコ−５−
メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエス
テル塩酸塩［１：１］ 無水エタノール１２０ｅｉ’中の４−（２，４−ジメト
キシフェニル）−３−チオセミカルバジド１８．２ｇ（
Ｏ，ＯＳモル）のスラリーを撹拌しなから２−クロルア
セト酢酸エチル１３．６ｇ（０，０８モル）で処理し、
わずかに発熱性の反応物を室温で２時間撹拌した。大部
分の固体物質が溶解し、溶液は黄色になった。

反応混合物を２Ｎ工タノール性塩化水素４０ｍ１で処理
し、１時間加熱還流した。この時点で先の反応温き物は
透明な溶液になった０反応混合物をさらに２００ｍ１の
無水エタノールで希釈し、加熱還流した０反応体は溶解
し、反応混合物は橙色になり、非晶質イオウが分離した
。反応混合物を熱時。

濾過した。若干の生成物が濾過中にフィルターに沈殿し
た。これを熱無水エタノール１００＋１で洗い出した０
合わせた反応混合物の容量−この時点で６００ｍ／−を
窒素気流下で減少させ、−夜冷用して、黄色の結晶質生
成物２３ｙを得た。エタノールから再結晶して黄色結晶
質生成物１８ｇを得たが、ＴＬＣはイオウの存在を示し
た。この化合物をメタノール５０ｍ１に溶解し、ベンゼ
ン１００Ｈを添加した。容量を７５＋５ｆｆｉに減少さ
せ、リグロイン！５０ｍ１を添加した。５日後に沢過し
てピンク色を帯びた白色粉末１１．４１？を得た。融点
１９９−２００℃。元素分析によりこれは塩酸塩である
ことが示された。

元素分析： 計算値ｃ＋　Ｓｎ２゜Ｎ、０．ＣＩ：Ｃ，５２，７１，
１１，５，９０：　Ｎ、１２．２９実測値　　　　　　
：Ｃ，５２，６９；　１１，５．８６．　Ｎ、１２．３
９実施例１２ ３−［（３−クロルフェニル）アミノコ−５−メチルー
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール７５ｍ１中の４−（３−クロルフェニル
）−３−チオセミカルバジド８ｇ（０，０４モル）のス
ラリーを撹拌しなから２−クロルアセト酢酸エチル６．
８１？（０，０４モル）で処理した。反応体は速やかに
溶解したが、すぐに沈殿が生じた。室温で２時間撹拌し
たのち、反応混合物を２Ｎ工タノール性塩化水素４０ｍ
１で処理し、１時間加熱還流し、次いで熱時ｒ過して不
溶性のイオウを除去した。Ｐ液の冷却に際し黄色固体３
．５ｇが得られ、ｒ液を真空中で濃縮するとさらに４．
７ｇが得られた。ベンゼン／リグロインから再結晶して
淡黄褐色の生成物４．２ｇを得た。Ｐ液にリグロインを
追加し、約７−１０℃に約１６時間冷却するとさらに結
晶が生成したが、若干の油も生じた。この３層混合物を
濾過してさらに１．５２の生成物を得た０両固体は等し
いｉｎスペクトルを示した。これをらなわせ、固体を溶
解し、結晶化が始まるまで容量を減少させることにより
、ベンゼン／リグロインから２回、最後にベンゼンから
再結晶した。冷却に際しベージュ色の板状晶３．９３９
が採取された。融点１５９．５−１６０℃。

元素分析： 計算値Ｃ，２Ｈ，，Ｎ、０２Ｃ１：Ｃ，５５，８２，１
＋、５．０５．　Ｎ、１５．０２実測値　　　　　　：
Ｃ，５５，８６；　Ｉｔ、５．０７；　Ｎ、１５．２０
実施例１３ ５−メチル−３−［（２−ピリジニル）アミノコ−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル無水エタ
ノール５０ｍ１中の４−（２−ピリジル）＝３−チオセ
ミカルバジド４．４ｙ（０，０３モル）のスラリーを撹
拌しなから２−クロルアセト酢酸エチル５．３ｇ（０，
０３モル）で処理した。室温で２時間後に溶液は黄色に
なった０次いで反応混合物を２Ｎ工タノール性塩化水素
２５ｍｆで処理し、週末にわたって室温で撹拌した０反
応混自物を２時間加熱し、熱時ｐ過し、枦液を真空中で
濃縮して黄橙色の油（８，１ｙ）を得た。これは結晶化
しなかった。２３ｉｉ間後にも結晶質の生成物は認めら
れなかった。この油をエタノール／水に溶解し、炭酸水
素ナトリウム溶液で塩基性となし、塩化メチレン３Ｘ１
００ｍｌで抽出した。抽出液を合わせて水２０−１で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、真空中で濃縮して
黄色の油を得た。これを−夜装置すると固化した。ベン
ゼン／リグロインから３回再結晶し、その都度容量を減
少させると、クリーム色の粉末１．４５ｇが得られた。

融点１５５−１５６℃。元素分析は高い炭素分析値を与
え、ＮＭＲはベンゼンの存在を示した。この試料を真空
中１００℃で２時間乾燥させ、再び元素分析を行った。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、０．：Ｃ，５８，５３；　Ｈ，
５，７３；　Ｎ、２２．７５実測値　　　　　：Ｃ，５
８，５８，Ｈ，５，７３，Ｎ、２２．７８実施例１４ ３−ブチルアミノ−５−メチル−１）１−ピラゾール−
４−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール１５０ｍ１中の４−ブチル−３−チオセ
ミカルバジド１４．７ｆ（０，１モル）の溶液を撹拌し
ながら２−クロルアセト酢酸エチル１６．５ｙ（０，１
モル）で処理した０反応混合物を室温で撹拌すると１時
間以内に徐々に懸濁し、次いで意外にも透明になった０
反応混合物を２Ｎエタノール性塩化水素６０＋１で処理
し、周囲温度で週末にわたって撹拌した０反応混合物は
この時点では懸濁していたが、反応混合物を加熱還流す
るのに伴って透明になった。１時間後に反応混合物を濾
過し、真空中で濾過して黄色の油を得た。この油をベン
ゼン／リグロイン（５０：５０）で牽擦処理すると、灰
白色の固体１０．７．が得られた。ベンゼン／リグロイ
ンから再結晶して白色粉末１０．５ｇを得た。融点１３
８−１３９．５℃、ＴＬＣ（１０％メタノール／ベンゼ
ン；シリカゲル）は４個の主スポットを示し、ＮＭＲ分
析は過剰のブチル基の存在を示した。混合物である反応
生成物を次いでメタノール／水から再結晶した（６．１
ｙ）、Ｆ液を３Ｎ水酸化ナトリウム溶液で塩基性にする
と、さらに８ｇ（湿潤）の物質が得られた。２両分を合
わせてベンゼンから再結晶すると、微細な白色結晶１１
．２．が得られた。これを８２℃で高真空下に乾燥した
、融点１０９−１１０℃。

注釈：この化合物の塩酸塩は非水性溶剤中では形成され
るが水溶液中では解離することが見出された。

元素分析： 計算値Ｃ５＋Ｈ＋、ＮＪ□：Ｃ，５８，６５；　）１，
８．５０．　Ｎ、１８．６５実測値　　　　　：Ｃ，５
８，１４；　Ｈ，８，５４，Ｎ、１８．７９実施例１５ ３−ブチルアミノ−５−メチル−１）１−ピラゾール−
４−カルボン酸エチルエステル［９塩［１：１］３−ブ
チルアミノ−５−メチル−１）１−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エチルエステルの溶液（イソプロピルエーテル
２０社中２ｇ＞を２−プロパツール中のＩＮ硫酸で滴加
処理した。懸濁した溶液が生成し、油が徐々に分離し、
固化した。イソプロピルアルコール／イソプロピルエー
テルから再結晶して微細な白色結晶２ｇを得た。融点８
１−８３℃、硫酸塩は塩酸塩と同様に水溶液中では解離
する。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ２，ＳＮ、０＠：Ｃ，４０，８６：　Ｈ
，６，５５；　Ｎ、１２．９９実測値　　　　　：Ｃ，
４０，６２；　Ｈ，６，５６，Ｎ、１２．９１実施例１
６ ３−［（２，６−ジメチルフェニル）アミノコ−５−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル塩酸塩［１：１］ 無水エタノール７５社中の４−（２，６−ジニチルフエ
ニｌし）−３−チオセミカルバジド９．４ｇ（０，０５
モル）のスラリーを撹拌しながら２−クロルアセト酢酸
エチル８．２５ｇ（０，０５モル）で処理した。反応混
合物を周囲温度で撹拌した。色が白色から黄色に、次い
で緑白色に変化した。反応混合物を２Ｎ工タノール性塩
化水素４０ｍ１で処理し、１時間加熱還流し、次いで熱
時ｒ過した。ＦＭを冷却すると淡黄色の固体１６ｇが得
られた。ベンゼン／リグロインから再結晶すると白色顆
粒状の固体１５，５ｇが得られ、これを８２℃で高真空
下に３時間乾燥させた。融点１６７−１７０℃。その’
Ｈ−ＮＭＲスペクトルは生成物が塩酸塩であることを示
した。

元素分析： 計算値Ｃ５山、Ｎ、０２Ｃ１：Ｃ，６０，４４：　Ｈ，
フ、１６．　Ｎ、１２．４４実測値　　　　　　：Ｃ，
６０，５９；　Ｈ，７，１６，Ｎ、１２．６０実施例１
７ ３−［（２，４−ジメチルフェニル）アミノコ−５−メ
チル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステ
ル 無水エタノール９Ｑｍｌ中の４−（２，４−ジメチルフ
ェニル）−３−チオセミカルバジドｔＯ，Ｓ、。

（０，０６モル）のスラリーを撹拌しながら２−クロル
アセト酢酸エチル９　ｇ（０，０６６モル）で処理した
。混合物を周囲温度で窒素雰囲気下に１時間撹拌し、次
いで２Ｎ工タノール性塩化水素４５ｍｊ！で処理し、１
時間加熱還流した０反応混合物をｒ過して非晶質のイオ
ウを除去し、炉液を真空中で濃縮して黄色の固体を得た
。ベンゼンで摩砕処理すると粗生成物１３．６９が得ら
れ、これをベンゼン／メタノール（９０：１０）から、
窒素雰囲気下で加熱しながら容量を半分に減少させるこ
とによって再結晶して、４．６２の固体を得た。融点１
４８−１７１℃、炉液にリグロインを添加すると、３日
後にさらに６．３ｇの固体が得られた。融点１２７−１
２９℃６両試料の質量スペクトルは一方が塩化水素の存
在を示す点以外は一致した０両化合物をメタノール／水
に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。

溶液は乳状になり、次いで固体が分離した。１７ｇ（湿
潤）、３日間風乾したのちその最終重量は１０．８２で
あった。ベンゼン／リグロインから再結晶して、ｙｌＭ
ｊな白色結晶９．３ｇを得な、融点１７４．５−１７８
℃。

元素分析： 計算値Ｃ，５Ｈ，，Ｎ、０２：Ｃ，６５，９１；　Ｉ＋
、７．０１；　Ｎ、１５．３７実測値　　　　　：Ｃ，
６５，３５；　Ｉ＋、６．９９．　Ｎ、１５．５５実施
例１８ ３−［（４−クロル−２−メチルフェニル）アミノコ−
５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エステル 無水エタノール８０ｍ１中の４−（４−クロル−２−メ
チルフェニル）−３−チオセミカルバジド１１．４ｙ（
０，０５３モル）のスラリーを撹拌しながら２−クロル
アセト酢酸エチル９．６ｇ（０，０５８３モル）で処理
し、次いで周囲温度で１時間撹拌した０反応混合物を２
Ｎ工タノール性塩化水素４０ｍ１で処理し、加熱還流し
、次いで周囲温度で約１６時間撹拌した０反応混合物を
再び加熱還流して大部分の物質を溶解し、熱時濾過して
非晶質イオウを除去した。

Ｐ液を真空中で濃縮した。得られた黄色の固体をメタノ
ール／ベンゼンから再結晶して結晶質生成物９．５ｇを
得た。融点１４６−１７７℃、Ｐ液にリグロインを添加
し、６時間後にさらに３．８ｇを得た。

融点１７０−１８３℃。両画分をアセトン／水中できわ
せて３Ｎ水酸化ナトリウムで塩基性にした。

乳状混合物を透明な溶液が得られるまで加熱し、冷却す
ると、生成物は結晶化した。３４ｇ（湿潤）。

この生成物を風乾し、ベンゼンから再結晶して微細な白
色結晶９ｇｆ得た。融点１５６−１８７℃。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ，，Ｎ、０□Ｃ１：Ｃ，５７，２４，Ｈ
，５，５０；　Ｎ、１４．３０実測値　　　　　　：Ｃ
，５７，２３；　Ｉｆ、５．４９．　Ｎ、１４．３６実
施例　１９ ３−［（２，４−ジクロルフェニル）アミノコ−５−メ
チル−Ｌ　Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエス
テル 無水エタノール６０＆Ｎ中の４−（２，４−ジクロルフ
ェニル）−３−チオセミカルバジド９．５ｇ（０，０４
モル）のスラリーを２−クロルアセト酢酸エチル６．７
ｇ（０，０４モル）で処理し、次いで周囲温度で１．５
時間撹拌した０反応混合物を２Ｎエタノール性塩化水素
３０１１で処理し、２時間加熱還流し、約１６時間放冷
した０反応混合物を加熱還流して大部分の物質を溶解し
、濾過して非晶質イオウを除去した。Ｐ液を濾過して褐
色の生成物３．７２を得た。残渣を真空中で濃縮して粗
製の黄色固体４．２ｇを得た０反応混合物をすべてメタ
ノールに溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウムで処理し、カー
ド様物質が分離するまで水で希釈した。この粗製の黄褐
色固体２８ｇ（湿潤）をｆｆｌ乾し、次いで２−プロピ
ルアルコールから再結晶して２バツチの固体を得た。微
細な白色針状晶４．３ｇ、融点２１５−２１７℃および
微細な淡いベージュ色の針状晶２．２ｇ、融点２１４−
２１５℃０両化合物の比較Ｔ　Ｌ　Ｃ（１０％メタノー
ル／ベンゼン；シリカゲル）はこれらが一致することを
示した。これらを分析のため一緒にした。

元素分析： 計算値Ｃ＋ｓＨ１＊Ｎｘ０２Ｃ１２：Ｃ，４９，７０：
Ｈ，４，１７：Ｎ、１３．３８実測値　　　　　　：Ｃ
，４９，７２，ｌＩ、４．１７．Ｎ、１３．４９実施例
　２０ ３−［（２−クロル−６−メチルフェニル）アミノコ−
５−メヂルー１）１−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
ルエステル 無水エタノール１００ｚ！’中の４−（２−クロル−６
−メチルフェニル）−３−チオセミカルバジド２１．５
ｇ（０，１モル）のスラリーを２−クロルアセト酢酸エ
チル１６．５ｇ（０，１モル）で処理し、周囲温度で１
時間撹拌した。黄色の混合物を２Ｎエタノール性塩化′
　水素５０ｍ１で処理し、反応混合物が透明な赤褐色に
なるまで加熱還流した（２．５時間）０反応混合物を濾
過し、ｒ液を真空中で濃縮して粗製の黄色固体４３、を
得た。粗製の固体をアセトンに溶解し、３Ｎ水酸化ナト
リウム４０ｍ１で塩基性となし、沢過して若干の不溶性
物質を除去し、水で希釈すると生成物３８ｇ（湿潤）が
沈澱した。風乾したのちこれをアセトンから再結晶して
白色結晶質生成物１４．．６ｇを得た。融点１５８−１
５９℃。

元素分析： 計算値Ｃ１４Ｈ３６Ｎ、０□（Ｊ：Ｃ，５７，２４；Ｈ
，５，５０；Ｎ、１４．３０実測値　　　　　　：Ｃ，
５７，２６；Ｉｆ、５．５０；Ｎ、１４．４５実施例　
２１ ３−［（４−ブロム−２，６−シメチルフエニル）アミ
ノコ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
エチルエステル ４−（４−ブロム−２，６−シメチルフエニル）−３−
チオセミカルバジド１４．ｈ（０，０６モル）および２
−クロルアセト酢酸エチル９．９３ｇ（０，０６モル）
の無水エタノール６０ｚｌ中の混合物を窒素雰囲気下に
２時間撹拌し、２Ｎエタノール性塩化水素３０Ｒ１で処
理し、反応混合物が透明になるまで加熱還流したく３時
間）０反応混合物を熱時沢過し、次いで真空中で濃縮し
て橙色の固体を得た。これを温ベンゼン／リグロイン（
５０：５０）で摩砕処理し、？過して、わずかに橙色の
結晶質生成物を得た。７Ｐ液を約１６時間放置すると、
さらに４．４ｇの黄色結晶が得られ、これは温アセトン
で洗浄すると白色になった。これら２両分を合わせてベ
ンゼン／リグロインから再結晶して、微細な白色棒状晶
ｔｏ、３ｓｌＦを得た。融点１７１−１９９℃（ガス放
出を伴う）、ＮＭＲ分析はこの固体が塩であり、若干の
溶剤が存在することを示した。質量スペクトルにより塩
化水素の存在が確認された。８２℃で高真空下に乾燥さ
せたのち、９．５６ｇが残留した。融点１６８−１９６
℃、融点が広い範囲にわたることはこれが遊離塩基と塩
の混合物である可能性を示した。これを他の反応混合物
と共にメタノール／水に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム
で塩基性となし、塩化メチレン５Ｘ６０ｚ１で抽出した
。抽出液を合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥さ
せ、真空中で濃縮して、暗黄色固体を得た。ベンゼン／
リグロインから、次いでベンゼンから再結晶して、白色
顆粒状粉末１０．７２を得た。融点１８４−１８５℃。

元素分析： 計算値Ｃ９５１１＋−Ｎ３０２Ｂｒ：Ｃ，５１，１５：
Ｈ，５，１５：Ｎ、１１．９３実測値　　　　　　：Ｃ
，５１，１９；ＩＩ、５．０９；Ｎ、１２．０９実施例
　２２ ５−メチル−３−（メチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール
−４−カルボン酸エチルエステル ４−メチル−３−チオセミカルバジド４２ｇ（０，４モ
ル）および２−クロルアセト酢酸エチル６５．８ｇ（０
，４モル）の無水エタノール２００＋ｙｌ中の混合物は
撹拌下に混合し、混合物を還流付近にまで加温したのち
、発熱性となった。１時間撹拌したのち反応混合物を周
囲温度にまで冷却した。黄緑色のスラリーを２Ｎエタノ
ール性塩化水素２００ｚｌで処理し、周囲温度で約７２
時間Ｈ拌した。橙赤色のスラリーを加熱還流し、熱無水
エタノール１２００ｍ１で希釈すると、非晶質イオウの
みが残留し、これをＰ去した。

溶剤を真空中で蒸発させると、粗製の橙色固体が残留し
た。これを還流アセトンで摩砕処理して、白色顆粒状生
成物４５．６ｇを得た。無水エタノールから再結晶する
と、冷却に際し微細な顆粒状沈澱が生じた。しかし５時
間後に微細な白色針状晶が生成し、２種の生成物の存在
が示唆された。

固体物質および反応混合物残渣をメタノール／水中で合
わせて３Ｎ塩酸により塩基性となした。この塩基性混合
物を塩化メチレン３　Ｘ　２００ｚ１で抽出した。抽出
液を合わせて水（５０ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、回転蒸発器で濃縮して黄色固体を得た。

アセトンから再結晶して微細な白色針状晶１９．２ｇを
得た。融点１６１−１６２℃。炉液から２回目の粗生成
物９ｇが得られた。

元素分析値： 計算値ＣａＨ＋−ＮｓＯ□：Ｃ，５２，４５；１＋、７
．１５；Ｎ、２２．９４実測値　　　　：Ｃ，５２，７
１；Ｉｔ、７．２４；Ｎ、２３．２５実施例　２３ ５−メチル−３−［（２−プロペニル）アミノコ−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［
１：１］ ４−（２−プロペニル）−３−チオセミカルバジド２６
．２４ｇ（０，２モル）および２−クロルアセト酢酸エ
チル３２．９ｇ（０，２モル）の無水エタノール１５０
凌ｌ中の混合物を窒素雰囲気下に１．５時間撹拌し、２
Ｎエタノール性塩化水素１００ｚ１で処理し、１．５時
間加熱還流した０反応混合物を周囲温度で約７２時間撹
拌し、加熱還流し、ｒ過して非晶質イオウを枦去した。

炉液を真空中で濃縮して濃赤色の油を得た。

これはアセトンで摩砕処理した際結晶化して生成物２９
ｇを生じた。アセトンから再結晶して、黄色を帯びた針
状晶２１１？を得た。ベンゼンからの２回目の再結晶に
よって微細な白色針状晶１５．８１Ｆを得た。融点１３
３−１３４℃０両方の再結晶からの炉液と再処理してさ
らに７ｇの粗生成物を得た。

元素分析： 計算値Ｃ，、＋１．　、Ｎ、０．Ｃ１：Ｃ，４８，８８
；ＩＩ、６．５６；Ｎ、１７．１０実測値　　　　　　
：Ｃ，４９，２０；ＩＩ、６．６１；Ｎ、１７．３５実
施＠２４ ３−（エチルアミノ）−５−メチル−１）１−ピラゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１：１］ ４−エチル−３−チオセミカルバジド４７．６８ｇ（０
，４モル）および２−クロルアセト酢酸エチル６５．８
ｇ（０，４モル）の混合物を窒素雰囲気下に周囲温度で
１．５時間撹拌し、次いで２Ｎエタノール性塩化水素２
００ｚ１で処理した。混合物を約７２時間撹拌し、非晶
質イオウを除去し、溶剤を真空中で除去して濃褐色の油
を得た。これは固化した。アセトンから再結晶して粗生
成物２７９を得た。これをベンゼン／石油エーテルから
再結晶して微細な白色結晶２３．５９を得た。Ｒ点１４
０−１４８℃、Ｐ液を再処理してさらに１７．５．の粗
生成物を得た。

元素分析： 計算値ＣｓＨ＋　Ｊ＊（ｈｃｌ：Ｃ，４６，２６；ｔｌ
、６．９０；Ｎ、１７．９８実測値　　　　　：Ｃ，４
６，４０；Ｈ，６，９１；Ｎ、１８．３７実施例　２５ ３−（シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−１）１−
ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１
：１］ ４−シクロへキシル−３−チオセミカルバジド３４．７
ｇ（０，２モル）および２−クロルアセト酢酸エチル３
２．９ｇ（０，２モル）の無水エタノール３５０ｚ１中
の混合物を窒素雰囲気下に周囲温度で２時間撹拌し、２
Ｎエタノール性塩化水素１００ｚ１で処理し、２時間加
熱還流した。高温の反応混り物を濾過して非晶質固体を
除去した。生成物はフィルター内で連続的に結晶化した
。生成物をアセトンから再結晶し、熱アセトン溶剤をデ
カントし、残渣を冷アセトンで洗浄することにより回収
して、大型の灰白色結晶２７．を得た。融点１７８−１
８２℃。

元素分析： 計算値Ｃ＋Ｈ２ｚＮ＊０ｚＣ１：Ｃ，５４，２６：Ｈ，
７，７１；Ｎ、１４．６０実測値　　　　　　：Ｃ，５
４，２７；Ｉｆ、７．７１；Ｎ、１４．７５実施例　２
６ ５−メチル−３−［（フェニルメチル）アミノコ−１Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル４−フェ
ニルメチル−３−チオセミカルバジド１８ｇ（０，１０
６モル）および２−クロルアセト酢酸エチル１８ｇ（０
，１１モル）の無水エタノール２００ｙ１中の混合物を
周囲温度で１，５時間撹拌し、次いで２時間加熱還流し
た。透明な赤橙色の反応混合物を熱時濾過して非晶質イ
オウをＰ去し、真空中で濃縮してｍＷの黄色ペーストを
得た。アセトンで摩砕処理することにより黄色の結晶質
生成物を得た。６ｇ分をアセトンから再結晶することに
より融点１３８−１４０°Ｃおよび２００−２０５℃の
２種の生成物を得た。

試料をメタノール／水に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウム
により遊離塩基に変換した。得られた固体をアセトンか
ら再結晶して白色結晶３．３ｇを得た。

これを９８℃で減圧下に１８時間乾燥させた（融点１４
９−１５９℃）。

元素分析： 計算値ＣＩ、Ｈ１７Ｎ３０２：Ｃ，６４，８４；ＩＩ、
６．６１：Ｎ、１６．２１実測値　　　　　：Ｃ，６４
，４５；Ｉｔ、６．５８；Ｎ、１６．２４実施例　２７ ３−アミノ−５−メチル−１）１−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エチルエステル塩酸塩［１：１］無水エタノー
ル１５０ｚｌ中の３−チオセミカルバジド９．１ｙ（０
，１モル）および濃塩酸１ｚｌの混合物を撹拌しながら
水浴中で０℃に冷却し、２−クロルアセト酢酸エチル１
６．５ｙ（０，１モル）を滴加した０反応混合物が徐々
に周囲温度になるのに伴ってチオセミカルバジドが溶解
し、次いで黄色となり、新たな沈澱が生じた０反応混合
物を３時間加熱還流した。必ずしもすべての物質が溶解
したわけではなく、従って反応混合物を水で希釈し、３
Ｎ塩酸で酸性となし、イオウ以外のすべての固体を溶解
させた。濾過後に炉液を真空中で濃縮したところ橙赤色
の油が残された。これはアセトンを添加すると徐々に結
晶化して、橙色の粉末１１．５．を生成した。融点１８
６−１８８℃、分解を伴う。

元素分析： 計算値Ｃ，Ｈ，□Ｎ３０２　：Ｃ，４０，８９；１１，
５．８８；Ｎ、２０．４３実測値　　　　：Ｃ，４０，
６４；ｌ（，５，５４；Ｎ、２０．５９実施例　２８ ３−［（１−アダマンチル）アミノコ−５−メチル−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル ４−（１−アダマンチル）−３−チオセミカルバジド１
１．２６ｙ（０，０５モル）および２−クロルアセト酢
酸エチル８−２ｇ（０，０５モル）の無水エタノール１
００ｚｌ中の混合物を周囲温度で２日間撹拌し、２時間
加熱還流し、熱時濾過してイオウを除去し、真空中で濃
縮して白色固体残渣１９ｇを得た。この固体をメタノー
ル／ベンゼンに溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウムで洗浄し
てすべての物質を遊離塩基に変換した。ベンゼン層を分
離し、水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して
固体残渣を得た。残渣を各種の溶剤および溶剤混合物か
ら再結晶することを試みたのち、９．５２すべてを酢酸
に溶解し、濃塩酸で処理した。これにより、真空中で濃
縮した際に塩酸塩６．８ｇが得られた。アセトン／ジエ
チルエーテルから再結晶して微細な白色結晶２．５ｆＩ
を得た。融点１５１−１８０℃、Ｐ液を再処理してさら
に５両分を得た。Ｔ　Ｌ　Ｃ（１０％メタノール／ベン
ゼン；シリカゲル）は２両分のみが純粋であることを示
した。これらを合わせて（７，６ｙ）酢酸エチルから再
結晶し、微細な白色結晶４．２ｇを得た。融点１９０−
２０３℃（赤色融解物）。

元素分析： 計算値ＣＩ　７８２６ＣＩＮ３０２　：Ｃ，６０，０８
；Ｈ，７，７１、Ｎ、１２．３８実測値　　　　　　：
Ｃ，６０，３１；Ｉｔ、７．７４；Ｎ、１２．５７実施
例　２９ ３−ジメチルアミノ−５−メチル−１）１−ピラゾール
−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１：１］ 無水エタノール５０Ｍ１中の４，４−ジメチル−３−チ
オセミカルバジド２．５ｇ（０，０１３モル）のスラリ
ーを撹拌しながら、窒素雰囲気下に速やかに添加した２
−クロルアセト酢酸エチル２．１ｇ（０，０１３モル）
で処理した１反応混合物は直ちに黄色になり、５分以内
に透明になり、混濁し、最終的に透明な橙色のＷＩ液に
なった０反応混合物を周囲温度で約７２時間撹拌し、加
熱還流し、熱時濾過し、真空中で濃縮して黄色の油を得
た。これは固化した。ベンゼンで摩砕処理して黄褐色の
固体３ｙを得た。ベンゼンから３回再結晶したのち微細
な淡いベージュ色の結晶質生成物１．８３を得た。融点
１３５−１３９℃、９８℃で減圧下に３時間乾燥させた
のちの融点１３７−１３９℃。

元素分析： 計７１−　（ｉｉｃｓＨ＋　５ｃＩＮＪ２：Ｃ，４Ｂ、
２６；Ｈ，６，９０；Ｎ、１７．９８実測値　　　　　
：Ｃ，４６，０５；Ｉｔ、６．９１　、Ｎ、１８．０９
実施例　３０ ５−メチル−３−［（２−フェニルエチル）アミノコ−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル 無水エタノール５００１Ｉ中の４−フェニルエチル−３
−チオセミカルバジド３３．１ｇ（０，１７モル）のス
ラリーを窒素雰囲気下に撹拌しながら２−クロルアセト
酢酸エチル２９ｇ（０，１７モル）で処理し、周囲温度
で約７２時間撹拌し、加熱還流して大部分の物質を溶解
し、熱時濾過した。Ｐ液を真空中で４１？！して赤色を
帯びた油７１９を得た。残渣をクロシリル８００ｇ上で
クロマトグラフィー処理し、まずベンゼンで溶離して黄
色のバンド（イオウ）を除去し、次いでアセトン／ベン
ゼン濃度勾配により溶離して主な２画分を得た。これら
２両分を合わせて濃縮し、黄色の油を得た。これは固化
しな、リグロインから再結晶しく２回）、綿毛状の白色
結晶質生成物〜緑黄色の小スポットを伴う−１２，１ｇ
を得た。

融点１３８−１３９℃。

元素分析： 計算値Ｃ８，Ｈｌ、Ｎ、０□：Ｃ，６５，９１、Ｈ，７
，０１、Ｎ、１５．３７実測値　　　　　：Ｃ，６５，
７８；Ｈ，６，９９；Ｎｌ２．４２実施例　３１ ３−へブナルアミノ−５−メチル−１）１−ピラゾール
−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１：１］ 無水エタノール５００ｚ／中の４−ヘプチル−３−チオ
セミカルバジド３０．３ｙ（０，１６モル）の溶液を２
−クロルアセト酢酸エチル２６．ｈ（０，１６モル）の
速やかな添加により処理し、周囲温度で約１６時間撹拌
し、３時間加熱還流し、熱時濾過した。Ｐ液を真空中で
濃縮して濃赤色の油を得た。この油は約１６時間放置し
た際に固化し、これを２−プロピルアルコールから再結
晶して微細な白色結晶１５２を得な、融点８３−８４℃
。

元素分析： 計算値ＣｚｔｌｚａＣｆＮＪｉ：Ｃ，５５，３５；Ｈ，
８，６３；Ｎ、１３．８３実測値　　　　　　、Ｃ，５
５，４７，１＋、８．６４．Ｎ、１３．９１実施ｒＩＡ
３２ ３−［（１，１−ジメチルエチル）アミノ］−５−メチ
ル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル ２Ｎエタノール性塩化水素８５Ｒ１中の４−（１，１−
ジメチルエチル）−３−チオセミカルバジド２５ｇ（０
，１７モル）の溶液を水浴により０℃に冷却し、窒素雰
囲気下に撹拌しなから２−クロルアセト酢酸エチル２８
ｇ（０，１７モル）を滴加した０反応混合物を１６時間
撹拌しながら室温に到達させた。淡黄色の溶液を次いで
２時間還流し、その間にイオウの膜がフラスの側面に沈
着した０反応混合物を室温にまで冷却し、イオウをｒ去
した。Ｐ液を真空中で濃縮して淡黄色の油３ｈを得た。

これをリグロインに溶解し、約７−１０℃に約６０時間
放置したのち、大型の結晶２０．５９を得た。融点１１
８−１１９℃、残渣を再処理することによりさらに６．
１ｇの粗製物質を得た。

元素分析： 計算値Ｃ３゜Ｈ，、Ｎ、Ｏ□：Ｃ，５８，６５；Ｈ，８
，５０；Ｎ、１８．６５実測値　　　　　：Ｃ，５８，
６６；Ｈ，８，５４；Ｎ、１８．７２実施例　３３ ３−（シクロヘプチルアミノ）−５−メチル−１）１−
ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１
：１］ テトラヒドロフラン１００ｚｌ中の４−シクロヘプチル
−３−チオセミカルバジド１１．６ｇ（０，０６１９モ
ル）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌し、その間に２−クロ
ルアセト酢酸エチル１０．２ｙ（０，０６２モル）を添
加した０反応混き物は速やかに黄色になり、徐々に発熱
性となって沸騰した０反応混合物を１．５時間還流し、
濾過しく非晶質イオウを除去するために）、真空中で濃
縮して黄色の顆粒状固体１９．７１Ｆを得た。

この物質を種々の溶剤から再結晶することを数回試み、
すべて融点１５７−１６０℃の４画分を得た。これらを
合わせて（１２ｇ）メチルイソブチルケトンから再結晶
し、活性炭で処理したのち１０．３．の生成物を得た。

８２℃で真空下に１５時間乾燥させたのち、重重は９．
８ｇに減少した。融点１５５−１６１℃。

元素分析； 計算値Ｃ，４Ｈ２，Ｎ、０□Ｃ１：Ｃ，５５，７１、Ｈ
，８，０２，Ｎ、１３．９２実潤値　　　　　　：Ｃ，
５５，８５；Ｈ，７，９４；Ｎ、１３．８９実施例　３
４ ３−（シクロペンチルアミノ）−５−メチル−１）１−
ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１
：１］ 無水エタノール５０１１中の４−シクロベンチルー３−
チオセミカルバジド８．３ｇ（０，０５２モル）のスラ
リーを窒素雰囲気下に撹拌しながら２−クロルアセト酢
酸エチル８．６ｇ（０，０５２モル）で処理した。濾過
後に淡黄色になった反応混合物を周囲温度で１８時間撹
拌し、２Ｎエタノール性塩化水素２０１１で処理し、１
時間加熱還流した０反応混合物を熱時ｒ過し、ｒ液を真
空中で濃縮して黄橙色固体を得た。

大部分の固体は熱無水エタノール１００ｚｆに溶解した
。混合物を濾過し、炉液をジプロピルエーテル（１５０
ｚｌ）で処理すると沈澱が生じ、これを沢取して粗生成
物１１．７ｇを得た。ベンゼン／リグロインから再結晶
し、ｍ細な白色綿状の針状晶７．６ｇを得た。融点１７
５−１７７℃。

元素分析： 計算値Ｃ，□■２゜Ｎ、０□Ｃ１：Ｃ，５２，６５；Ｈ
，７，３６；Ｎ、１５．３５実測値　　　　　　：Ｃ，
５２，８３；Ｉｔ、７．３３；Ｎ、１５．４１実施例　
３５ ３−（シクロプロピルアミノ）−５−メチル−１）１−
ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１
’　：　１　］ ４−シクロプロピル−３−チオセミカルバジド１０．４
ｇ（０，０７９モル）のスラリーを窒素雰囲気下に撹拌
しながら２−クロルアセト酢酸エチル１３ｇ（０，０７
９モル）で処理し、周囲温度で１時間撹拌し、２Ｎ工タ
ノール性塩化水素３０ｍ１で処理し、加熱還流した。反
応混合物を撹拌しながら約７２時間で室温にまで放冷し
た。残留するイオウをＰ去し、Ｐ液を真空中で濃縮して
橙色の油を得た。これは固化し、アセトンから２回再結
晶することにより大型のブレード様結晶を生成した。９
８℃で減圧下に２時間乾燥したのちの融点１４７−１４
８．５℃、Ｐ液はさらに６ｇの粗生成物を生じた。２回
分の固体をきわせてメチルエチルケトンから再結晶して
、白色結晶質粉末６．３ｇを得た。融点１５１−１５２
℃。

元素分析： 計算値Ｃ９゜１１．、Ｎ、Ｏ□（Ｊ：Ｃ，４８，８８；
■、６．５６．Ｎ、１７．１０実測値　　　　　　：Ｃ
，４８，７２；Ｈ，６，５５；Ｎ、１７．２８実施例　
３６ ５−メチル−３−（プロピルアミノ）−Ｌ　Ｈ−ピラゾ
ール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１’：１
］ 無水エタノール５０１１中の４−プロピル−３−チオセ
ミカルバジド１０．１ｇ（０，０７６モル）の溶液を窒
素下に撹拌しなから２−クロルアセト酢酸エチル１２．
５ｇ（０，０７６モル）で処理した０周囲温度で３時間
撹拌したのち、これを２Ｎ工タノール性塩化水素２０ｍ
１で処理し、４５分間加熱還流し、約７２時間撹拌しな
がら室温にまで冷却させた０反応混合物を濾過して非晶
質イオウを沢去し、炉液を真空中で濃縮して橙色のペー
ストを得た。少量のアセトンから再結晶して粗生成物を
得た。これをメチルエチルケトンから再結晶して微細な
淡にベージュ色の針状晶１１．８．を得た。融点１５４
−１６１℃、ＴＬＣ（２０％メタノール／ベンゼン；シ
リカゲル）は主スポツト１個および副スポツト２個を示
した。トルエンから再結晶して微細な白色結晶９．５ｇ
を得た。融点１５５−１６１℃。

元素分析： 計算値Ｃ１゜ＩＩ＋ａＮｓＯ□Ｃ１：Ｃ，４８，４９；
Ｈ，７，３２；Ｎ、１６．９６実測値　　　　　　、Ｃ
，４８，７６；１１，７．３６．Ｎ、１７．１９実施例
　３７ ５−メチル−３−［（１−メチルプロピル）アミノ］−
１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩［１：１コ 無水エタノール４０ａｌ中の４−（２−ブチル）−３−
チオセミカルバジド５．１ｙ（０，０３５モル）の溶液
を撹拌しなから２−クロルアセト酢酸エチル５．７ｇ（
０，０３５モル）で処理し、周囲温度で３時間撹拌した
。混合物を２Ｎエタノール性塩化水素２０１１で処理し
、１時間加熱還流し、周囲温度で約１６時間撹拌した０
反応混合物を濾過し、真空中で濃縮したのち粗製の橙色
固体を得た。上記と同様に粗製４−（２−ブチル）−３
−チオセミカルバジド８．０ｇ（０，０５４モル）、無
水エタノール５０１１．２−クロルアセト酢酸エチル８
．ｈ（０，０５４モル）および２Ｎエタノール性塩化水
素２５１１を用いて２回目の反応混合物を製造し、粗製
の橙色固体を得た０両方の粗生成物のＴ　Ｌ　Ｃ（１０
％メタノール／ベンゼン；シリカゲル）は一致した。第
１バツチをアセトン／イソプロピルエーテルから再結晶
して微細な白色結晶４ｇを得た。融点１４７−１４８．
５℃、第２バツチをベンゼン／リグロインから再結晶し
て淡黄色結晶質生成物２，５ｇを得な、融点１４６−１
４８．５℃、２回分の固体を合わせて（６，５１？）ア
セトン／イソプロピルエーテル（３：　１　）２００ｚ
１がら再結晶して、白色綿状の結晶３．６２を得た。融
点１４７−１４９℃。

元素分析： 計算値Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０２Ｃ１：Ｃ，５０，４８：Ｈ
，７，７０：Ｎ、１６．０５実測値　　　　　　：Ｃ，
５０，６３；Ｈ，フ、７０．Ｎ、１６．１９実施例　３
８ ５−メチル−３−（ペンチルアミノ）−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステルテトラヒドロフラン
１５０ｉ＋４中の４−ペンチル−３−チオセミカルバジ
ド２５．８ｙ（０，１６モル）の溶液を撹拌しなから２
−クロルアセト酢酸エチル２６，４ｇ（０，１８モル）
で処理し、周囲温度で２時間撹拌し、４時間加熱還流し
、周囲温度で約１６時間撹拌した。

反応混合物は非晶質物質および大型の黄色結晶を含有し
、これは１時間加熱還流すると溶解した。

冷却すると大型の黄色結晶が分離し、Ｐ去された（イオ
ウ）、Ｐ液を氷水で希釈し、６Ｎ硫酸で酸性となし、さ
らに生じたイオウをｒ去した。Ｐ液を炭酸ナトリウムで
ｐＨ６となし、合計３２．２．の沈澱物が３回に採取さ
れた。これらの物質をすべてシリカゲル上で２回クロマ
トグラフィー処理し、まず塩化メチレンで溶離し、２回
目にベンゼンで溶離したが、精製されなかった。シリカ
ゲル８００ｆＩの第３カラムをイソプロピルエーテルで
溶離して橙色の油を得たが、これは生成物ではなかった
。次いで５０／　５０イソプロピルエーテル／塩化メチ
レンで溶離した。第２溶出液から生成物が晶出し、イソ
プロピルエーテルで洗浄して黄色を除いたのち、白色結
晶質生成物７．８ｇが得られた。融点１１７−１１９℃
。

′元素分析： 計算値Ｃ１□Ｈ２，Ｎ、０２：Ｃ，６０，７８；１１，
８．８５　；Ｎ、１７．５６実測値　　　　　、Ｃ，６
０，２４；ＩＩ、８．８８．Ｎ、１７．５９実施例　３
９ ３−（ヘキシルアミノ）−５−メチル−１）１−ピラゾ
ール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１：１コ 無水エタノール１５０ｚｌ中の４−へキシル−３−チオ
セミカルバジド１５．８ｇ（０，０９１モル）の溶液を
窒素雰囲気下に撹拌しながら２−クロルアセト酢酸エチ
ル１４．８ｇ（０，０９１モル）で処理し、周囲温度で
２．５時間撹拌し、２Ｎエタノール性塩化水素５０ｚｌ
で処理し、１時間加熱還流し、周囲温度で約１６時間撹
拌した０反応温き物を加熱して大部分の固体を溶解し、
不溶性のイオウを枦去し、真空中で濃縮して濃赤橙色の
油を得た０周囲温度で３週間放置したのち、油は結晶化
し始めた。酢酸エチルで摩砕処理し、濾過して粗生成物
１３ｇを得た。これをアセトン／ジエチルエーテルから
再結晶して白色顆粒状生成物７．５ｇを得た。融点１０
８−１０９℃。

元素分析： 計算値Ｃ，３１１２４Ｎ、Ｏ□ＩＪ：Ｃ，５３，８８；
ＩＩ、８．３５；Ｎ、１４．５０実測値　　　　　　：
Ｃ，５３，７１，１＋、８．３８．Ｎ、１４．７１実施
例　４０ ３−（シクロオクチルアミノ）−５−メチル−１）１−
ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１
：１］ 無水エタノール１５０ｚｉ’中の４−シクロオクチル−
３−チオセミカルバジド１８．７ｇ（０，０９３モル）
のスラリーを窒素雰囲気下に２−クロルアセト酢酸エチ
ル１６．５ｇ（０，１モル）で処理し、周囲温度で１．
５時間撹拌し、２Ｎエタノール性塩化水素５０１１で処
理し、約１６時間加熱還流した。黄褐色の反応混合物を
ｒ遇し、真空中で濃縮して暗色の油を得た。これは固化
した。粗生成物を温アセトンで摩砕処理して１７．９ｇ
の生成物を得た。メチルエチルケトン／イソプロピルエ
ーテルから再結晶し、次いでメチルエチルケトンから再
結晶して結晶質生成物７．１ｇを得た。融点１６１−１
６６℃、これを８２℃で減圧下に３時間乾煉させた（融
点１６８−１７１℃）。

元素分析： 計算値Ｃ，５ＩＩ□、Ｎ、０２Ｃ１：Ｃ，５７，０４；
ＩＩ、８．３０；Ｎ、１３．３０実測値　　　　　　：
Ｃ，５６，９８；Ｉｔ、８．３３；Ｎ、１３．４８実施
例　４１ ５−メチル−３−［（２−メチルブチル）アミノコ−１
Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩
［１：１］ 無水エタノール５０１１中の４−（２−メチルブチル）
−３−チオセミカルバジド１４．３ｇ（０，０８９モル
）の淡黄色溶液を撹拌下に氷／メタノール洛中で一１０
℃に冷却し、窒素雰囲気下に２−クロルアセト酢酸エチ
ル１５ｙ（０，０９モル）で処理した。反応混合物を１
５℃で２時間撹拌し、加熱還流し、２Ｎエタノール性塩
化水素５０１１で処理し、１時間還流したのち非晶資イ
オウを枦去した。Ｆｉｌを真空中で濃縮して；農赤色の
油２６．８ｉ＋を得た。これは結晶化しなかった。Ｔ　
Ｌ　Ｃ（１０％メタノール／塩化メチレン；シリカゲル
）は少なくとも１０個のスポットを示した。この油の試
料（９ｇ）をイソプロピルエーテルに溶解し、６Ｎ硫酸
で抽出した。酸水溶液部分をｈわせて水浴中で冷却し、
塩基で中和して黄色の油を得た。この油を塩化メチレン
中に抽出し、これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮
して黄色の油５，７ｇを得た。この油をベンゼンに溶解
し、フロリシル３０．で処理し、約１６時間撹拌し、濾
過した。フロリシルを流出液が透明になるまで塩化メチ
レンで洗浄し、次いで透明になるまでメタノールで洗浄
した。メタノール画分を合わせて真空中で濃縮し、淡黄
色の油３．５ｇを得た。これをジエチルエーテルに溶解
し、−５０℃に冷却し、若干の不溶性フロリシルを枦去
した。Ｐ液をエーテル性塩化水素で処理して微結晶質生
成物４．１ｇを得た。

イソプロピルエーテルから再結晶して銀色の板状晶２．
８ｇを得た。融点１３０−１３３℃。

元素分析： 計算値Ｃ，、Ｈ２２Ｎ、０．Ｃ１：Ｃ，５２，２６：Ｈ
，８，０４；Ｎ、１５．２４実測値　　　　　　：Ｃ，
５２，２３；Ｈ，８，０９；Ｎ、１５．４３実施例　４
２ ５−メチル−３−［（１，１，３，３−テトラメチルブ
チル）アミノコ−１日−ビラゾールー４−カルボン酸エ
チルエステル塩酸塩［１：１］ 無水エタノール１００ｚｌ中の４−　（１，１，３，３
−テトラメチルブチル）−３−チオセミカルバジド１９
．５゜（０，０９６モル）の溶液を窒素雰囲気下に撹拌
しなから２−クロルアセト酢酸エチル１６．５ｙ（０，
１モル）で処理したくわずかに発熱性）０反応混合物を
周囲温度で１時ｒＷＩ撹拌し、２Ｎエタノール性塩化水
素５０１１で処理し、１時間加熱還流し、周囲温度で約
７２時間撹拌した。非晶質イオウの沈澱は反応が完了し
たことを示した。イオウをｒ去し、ｒ液を真空中で濃縮
し、残渣を熱アセトンで摩砕処理すると、淡黄色の不溶
性結晶質固体が生成した。上清画分を合わせて冷却する
と微細な白色結晶３．５ｇが得られた。融点１６７−１
６８℃、２４時間後にアセトンＰ液から追加分の結晶が
得られた。質量スペクトルはすべての固体が目的生成物
であることを示した。

Ｔ　Ｌ　Ｃ（１０％メタノール／ベンゼン；シリカゲル
）はそれぞれの両分につき１個の主スポットを示した。

元素分析： 計算値ＣＩ５■２ｓＮｓＯｉｃＺ：Ｃ，５６，６８：Ｈ
，８，８８；Ｎ、１３．２２実測値　　　　　　：Ｃ，
５６，６８；ＩＩ、８．８５；Ｎ、１３．３３実施例　
４３ ３−（ジプチルアミノ）−５−メチル−１）１−ピラゾ
ール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１：１］ 無水エタノール１００ｉｌ中の４．４−ジ−ワーブチル
−３−チオセミカルバジド１４．３ｙ（０，０７モル）
の溶液を窒素雰囲気下に撹拌しながら２−クロルアセト
酢酸エチル１１．６ｇ（０，０７モル）で処理し、６０
℃に加温し、次いで周囲温度に冷却し、１８時間撹拌し
た。沈澱を溶解するために反応混合物を加熱還流し、非
晶質イオウを枦去し、真空中で濃縮して固体を得た。固
体をアセトンがら再結晶して白色結晶質生成物８ｇ（＠
点１５９−１６２℃）を塩酸塩として得た。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ２，ＣＩＮ、０２：Ｃ，５６，６８；Ｈ
，８，８８；Ｎ、１３．２２実測値　　　　　　コＣ，
５６，６７、ｌＩ、８．９７．Ｎ、１３．２５実施例　
４４ ５−メチル−３−（４−モルホリニル）−１）１−ピラ
ゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１：１
］ 無水エタノール７５ｚｊ！中の４−モルホリンカルボチ
オ酸ヒドラジド６．３ｇ（０，０３９モル）のスラリー
を窒素雰囲気下に撹拌しながら２−クロルアセト酢酸エ
チル６．４３ｇ（０，０３９モル）で処理し、発熱性の
反応混合物を周囲温度で１８時間撹拌した０反応混合物
の固体は大部分が加熱還流により溶解した。残存するイ
オウを枦去し、Ｐ液を真空中で濃縮して固体となし、こ
れを２−プロピルアルコールがら結晶化して白色針状晶
５．５ｇ（融点１６５−１７３℃）を塩酸塩として得た
。

元素分析： 計算値Ｃ，、Ｈ，ｇＮ＝０＝ｃ１：Ｃ，４７，９２；Ｈ
，６，５８；Ｎ、１５．２４実測値　　　　　　：Ｃ，
４７，８８；ＩＩ、６．６０；Ｎ、１５．２８実施例　
４５ ３−（シクロヘキシルアミノ）−５−メチル−１）１−
ピラゾール−４−カルボン酸 エタノール３０ｚｊ！中の３−シクロヘキシルアミノ−
５−メチル−１）１−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
ルエステル塩酸塩［１：　１　］２　ｙ（０，００７モ
ル）の溶液を５０％水酸化ナトリウム溶液５ｉ＋Ｚ、臭
化テトラブチルアンモニウム２０ｚｇで処理し、加熱還
流下に激しく撹拌した。２０時間後に反応混合物を氷水
で希釈し、イソプロピルエーテル６　Ｘ　１００ｍ１で
抽出し、濃硫酸でｐＨを７に調整し、リン酸＝水素ナト
リウム１０．でＤＨ５，５に調整した。＠細な沈澱をｒ
取してベージュ色の粉末０．６．を得た。融点１６２−
１６３℃（ガスを放出）。

元素分析： 計算値Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０２：Ｃ，５９，１７；Ｈ，７
，６８；Ｎ、１８．８２実測値　　　　　：Ｃ，５９，
１３；Ｈ，７，６７；Ｎ、１８．７２実施例　４６ ３−（シクロへキシルメチルアミノ）−５−メチル−Ｈ
−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［
１：１１ 無水エタノール６０Ｍ１中の４−シクロへキシル−４−
メチル−３−チオセミカルバジドｔＸ、ａ、。

（０，０６２モル）のスラリーを窒素雰囲気下に撹拌し
ながら２−クロルアセト酢酸エチル１０．２ｙ（０，０
６２モル）で処理し、周囲温度で４時間撹拌し、２Ｎ工
タノール性塩化水素３５ｍ１で処理し、透明になるまで
加熱還流した。高温の反応混合物を濾過して非晶質イオ
ウを除去し、赤色のＰ液を真空中で濃縮した。油状の残
渣はアセトンで摩砕処理した際に結晶化し、粗生成物１
４．を与えた。２−プロピルアルコール／２−プロピル
エーテルがら再結晶して結晶質生成物７．９ｇ（融点１
５６−１５８℃）を塩酸塩として得た。

元素分析； 計算値Ｃ，，Ｈ２，Ｎ、０２１Ｊ：Ｃ，５５，７１；Ｈ
，８，０２；Ｎ、１３．９２実測値　　　　　　：Ｃ，
５５，６６；Ｉｔ、８．０４；Ｎ、１３．９４実施例　
４７ ３−（シクロペンチルメチルアミノ）〜５−メチルー１
１］−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩［１：１］ 無水エタノール５０１１中の４−シクロベンチルー４−
メチル−３−チオセミカルバジド８．４９（０，０４９
モル）のスラリーを撹拌しなから２−クロルアセト酢酸
エチル８．１ｇ（０，０４９モル）で処理し、周囲温度
で１８時間撹拌し、２Ｎエタノール性塩化水素２５ｊ１
１で処理し、２時間加熱還流した。高温の溶液を濾過し
て非晶質イオウを除去し、濃縮して赤色の油を得た。こ
れをアセトンで摩砕処理して粗製の固体生成物を得た。

４回の再結晶−メチルエチルケトン／２−プロピルエー
テル（２回）、アセトニトリル／アセトン、Ｉｆ！ｔｔ
ａにアセトニトリルがら−ののち結晶質生成物３．２ｇ
（融点１４４−１４６℃）を塩酸塩として得た。

元素分析： 計算値Ｃ，、Ｈ２２Ｎ、Ｏ□Ｃ１：Ｃ，５４，２６；Ｉ
Ｉ、７．７１　；Ｎ、１４．６０実測値　　　　　　：
Ｃ，５４，０６；ｔｌ、７．７０；Ｎ、１４．５９実施
例　４８ ３−［［３−（ジメチルアミノ）プロピル］アミノ］−
５−メチル−１）１−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
ルエステル塩酸塩［１：２］ 無水エタノール５０１中の４−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−チオセミカルバジド７．０５ｇ（０，０
４モル）の溶液を窒素雰囲気下に撹拌しながら、２Ｎエ
タノール性塩化水素４０Ｒ１、次いで２−クロルアセト
酢酸エチル６．６．（０，０４モル）で処理し、周囲温
度で２時間撹拌し、５時間加熱還流した１反応混合物を
熱時濾過して若干の結晶質イオウをヂ去した。ｒ液は冷
却に際し固化して粗生成物８．３ｇを与えた。メチルエ
チルケトン／メタノールから５回再結晶し、最終再結晶
に際し活性炭処理して、結晶質生成物３．４ｇを得た。

融点１９５−１９６℃、８２℃で減圧下に乾燥させたの
ち、元素分析を行った。

元素分析： 計算値Ｃ，，Ｈ２，Ｎ、Ｏ，Ｃ４，：Ｃ，４４，０４；
１１．７．３９．Ｎ、１７．１２実測値　　　　　　：
Ｃ，４３，９４；Ｉｆ、７．３９；Ｎ、１７．２０実施
例　４９ ５−メチル−３−［［２−（１〜ピペリジニル）エチル
］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エステル塩酸塩［１：２］ ２Ｎエタノール性塩化水素３０１１中の４−（２−ピペ
リジノエチル）−３−チオセミカルバジド６ｇ（０，０
３モル）の溶液を撹拌しながら無水エタノールで６０ｍ
１に希釈し、２−クロルアセト酢酸エチル４．９ｇ（０
，０３モル）て処理し、周囲温度で３時間撹拌し、２時
間加熱還流した０反応混合物を熱時ｒ過して非晶質イオ
ウを除去し、炉液を濃縮して橙色の油を得た。還流２−
プロピルエーテルで粉砕処理し、冷却して、結晶を含む
可塑性物質を得た。２−プロピルエーテルをデカントし
、残留する物質を２−プロピルアルコール／２−プロピ
ルエーテルから再結晶して■生成Ｔｈ８ｇを得た。２−
プロピルアルコール の再結晶によりベージュ色の結晶質生成物５．３ｇ（１
点１９８　−　２００℃）をジ塩酸塩として得た。

元素分析： 計算値Ｃ，．Ｈ２．Ｎ．０２ｔＪ２：Ｃ，４７．６０；
）Ｉ，フ．４２．Ｎ，１５．８６実測値　　　　　　　
：Ｃ，４７．４９；ＩＩ，７．４８；Ｎ，１５．８８実
施例　５０ ５−メチル−３−［（１−メチルエチル）アミノ］＝１
　０−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル塩酸
塩［１：１コ テトラヒドロフラン１００ｚｌ中の４−（２−プロパニ
ル）−３−チオセミカルバジド１０．５ｇ（０．０７９
モル）のスラリーを窒素雰囲気下に撹拌しなから２−り
ロルアセト酢酸エチル１３ｇ（０，０７９モル）で処理
した。

３０分後に反応混合物は突然発熱性となり、緑黄色に変
化し、非晶質イオウが分離した０反応混合物分周囲温度
で２時間撹拌し、水で希釈し、３Ｎ塩酸で酸性となし、
不溶性のイオウを枦去した。Ｐ液を炭酸ナトリウムでｐ
Ｈ８に調整し、塩化メチレン３×５０１１で抽出した。

抽出液を合わせて水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ
、Ｐ液を真空中で濃縮した。油状残渣をアセトン中でエ
ーテル性基１ヒ水素により処理し、等容量のイソプロピ
ルエーテルで希釈して■生成物を得た。アセトンから再
結晶して大型のベージュ色結晶６．６１Ｆ（融点１５８
−１５９℃）を塩酸塩として得た。

元素分析： 計算値Ｃ，、Ｈ，ａＮ、０２Ｃ１：Ｃ，４８，４９，Ｈ
，７，３２，Ｎ、１６．９６実測値　　　　　　：Ｃ，
４８，５７；ＩＩ、７．３４；Ｎ、１７．１３実施例　
５１ ５−メチル−３−［［２−（４−モルホリニル）エチル
コアミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エステル 無水エタノール５０ｄ’中の４−［２１４−モルホリノ
）エチル］−３−チオセミカルバジド１０Ｉ？（０，０
４９モル）の溶液を窒素下に撹拌しながら２Ｎエタノー
ル性塩化水素２５１１および２−クロルアセト酢酸エチ
ル８．１ｇ（０，０５モル）で処理し、周囲温度で２時
間撹拌し、３時間加熱還流した０反応混合物を熱時濾過
して非晶質イオウを除去し、濃縮して橙色の油２３．を
得た。残渣を還流アセトンで粉砕処理し、冷却すると、
固体、油およびアセトンからなる３相混き物が生成した
。固体物質を油から分離できなかった９反応混合物をす
べてメタノール／水中で撹拌し、セライトにより濾過し
てイオウを除去した。Ｐ液をベンゼン１００ｚｌで抽出
し、炭酸ナトリウムでｐＨ８に調整し、２−プロピルエ
ーテル２　Ｘ　１００ｚｌで抽出しく生成物を含まない
）、塩化メチレン４　Ｘ　１００ｚｌで抽出した。塩化
メチレン抽出液を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥させ
、真空中で濃縮してペースト様固体を得た。残渣を２−
プロピルエーテルで摩砕処理し、黄色粉末４．２２を得
た。融点１２４−１２５℃、２−プロピルエーテルから
再結晶して黄色粉末３．９．を得た。融点１２４−１２
５℃。

元素分析： 計算値Ｃ，、Ｈ２２Ｎ、０３：Ｃ，５５，３０，Ｈ，７
，８５，Ｎ、１９．８４実測値　　　　　：Ｃ，５５，
４８；ＩＩ、７．９３；Ｎ、１９．５８実施例　５２ ５−メチル−３−（４−フェニル−１−ピペラジニル）
−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステル ２Ｎエタノール性塩化水素５０１１中の４−（４−フェ
ニル−１−ピペラジン）カルボチオ酸ヒドラジド９ｙ（
０，０３８モル）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌しなから
２−クロルアセト酢酸エチル６．３ＦＩ（０，０３８モ
ル）で処理した。室温で２時間撹拌したのち、スラリー
状の反応混合物を透明になるまで加熱還流した（約４時
間）。反応混合物を加熱せずに約１６時間撹拌した。得
られた固体生成物は無水エタノール５０１１の追加およ
び加熱還流により溶解した。熱溶液を濾過して非晶質イ
オウを除去し、冷却すると、生成物がＰ液から晶出した
。濾過によって淡いベージュ色の粉末９．３ｇを得た。

融点１６４−１６９℃。

生成物をすべて温水に溶解し、３Ｎ水酸化ナトリウムを
添加してｐＨ１０にすることにより遊離塩基に変換した
。分離した油は徐々に結晶化した。これをｒ別したのち
エタノール／′水から再結晶して銀色の板状晶３．７ｇ
を得た。融点１３７−１３８℃。

元素分析値： 計算値ＣＩ？Ｈ２２Ｎ４０２：Ｃ，６４，９５；■、７
．０５．Ｎ、１７．８２実測値　　　　　、Ｃ，６４，
９７，Ｆｌ、７．０７．Ｎ、１７．８２実施例　５３ ５−メチル−３−［３−（４−モルホリノ）プロピルア
ミノコ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエス
テルシュウ酸塩［１：２］ テトラヒドロフラン１５０Ｍ１中の４−［３−（４−モ
ルホリノ）プロピル］−３−チオセミカルバジドｔｏｇ
（ｏ、４ｅモル）の溶液を濃塩酸４．１ｍ１（０，０５
モル）で処理した。カード様物質を撹拌しなから２−ク
ロルアセト酢酸エチル７．６ｇ（０，０４６モル）を添
加した。

反応混り物を室温で１８時間撹拌し、次いで３時間加熱
還流した。冷却し、固体を炉別し、水に溶解し、不溶性
のイオウを枦去した。ｒ液を炭酸ナトリウムで塩基性と
なし、塩化メチレン３Ｘ２５ｍｌで抽出し、乾燥および
濃縮すると、橙色の油５．８ｇが得られた。塩基性の水
相を塩で飽和し、塩化メチレンでさらに抽出したが、そ
れ以上の物質は得られなかった。水を塩溶液から蒸発さ
せ、生じた固体を沸騰イソプロピルアルコール５　Ｘ　
１００ｚ１で摩砕処理した。アルコール部分を合わせて
濃縮し、橙色の油を得た。ＴＬＣは残渣の大部分が出発
チオセミカルバジドであることを示した。残留する油を
すべて合わせて２Ｎエタノール性塩化水素１５０ｚｌに
溶解し、次いで２−クロルアセト酢酸エチル７．６ｙ（
０，０４６モル）で処理した６反応混合物を２時間加熱
還流し、生じた非晶質イオウをｒ去した。Ｐ液を回転蒸
発器で濃縮して橙色の半固体状残渣を得た。この物質を
熱イソプロピルアルコールに溶解し、冷却し、微細な黄
色粉末７ｇが炉腹された。翌日、黄色粉末は橙色の油に
変化した（吸湿性）、この油をイソプロピルアルコール
１００ｍ／に溶解し、５０％水酸化ナトリウム（２５ｚ
１）で洗浄した。２−プロピルアルコール溶液をシュウ
酸で処理し、加熱して固体物質を溶解し、濾過および浴
用したのち、２回で合計４．４ｇの淡黄色顆粒状生成物
を得た。融点、１４１−１４３℃で可塑性、１５５−１
５７℃でガスを放出。

元素分析値： 計算値Ｃ＋ｓＨｚ＊Ｎ＜Ｏ＋。：Ｃ，４５，３８；ＩＩ
、５．９２；Ｎ、１１．７６実測値　　　　　：Ｃ，４
５，２３；Ｉｆ、５．９１；Ｎ、１１．５９実施例　５
４ ５−メチル−３−［４−（フェニルメチル）−１−ピペ
ラジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
エステル ２Ｎエタノール性塩化水素５００ｉ１中の４−（フェニ
ルメチル）ピペラジンカルボン酸ヒドラジド８９゜（０
，３６モル）の溶液を窒素雰囲気下で撹拌しながら２−
クロルアセト酢酸エチル５８．５ｇ（０，３６モル）で
処理した９反応混り物は直ちに黄色に変化した。

これを周囲温度で４時間撹拌し、１時間加熱還流し、そ
して周囲温度で約１６時間撹拌した。黄白色沈澱は加熱
によって、またはエタノール７００ｘｌを追加したのち
加熱することによって、反応混合物の溶剤に溶解するこ
とができなかった６反応混合物を冷却し、固体をＰ別し
て、黄色のイオウでわずかに色づいた、はとんど白色の
生成Ｔｈ１５８．８ｇを得た。試料をエタノールから３
回再結晶しな、融点２１８−２２２℃（ガスを放出）、
第２の反応混合物から１２ｇが結晶質の遊離塩基として
回収され、この物質を２−プロピルエーテル／リグロイ
ンから、ソックスレー抽出器を用いて再結晶して、白色
結晶質生成物８．３ｇを得た。融点１２４〜１２６℃。

元素分析： 計算値Ｃ＋　ｍＨｚ、Ｎ４０２：Ｃ，６５，８３：Ｈ，
７，３７：Ｎ、１７．０ｆ）実測値　　　　　：Ｃ，６
５，９６；Ｉｔ、７．３９；Ｎ、１７．１３実施例　５
５ ５−メチル−３−（１−ピペラジニル）−１）１−と。

ラブ−ルー４−カルボン酸エチルエステル塩酸塩［１：
２］ エタノール１５０ｍ１中の５−メチル−３−［（４−フ
ェニルメチル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ピラゾー
ル−４−カルボン酸エチルエステル１０ｇ（０，０３モ
ル）のスラリーを３Ｎ塩酸５０Ｉ１１で処理し、次いで
炭素担持５％パラジウムで処理した。この混合物をパル
装置で約３　Ａｇ／ｃｚ２（４３ｐｓｉ）の水素ガスに
より約６０℃において水素添加した。３時間に反応混合
物を冷却し、触媒を枦去し、Ｐ液を真空中で濃縮して固
体残渣を得た。無水エタノールから再結晶して白色結晶
質生成物６．８ｇを得た。融点２５４−２５６℃（ガス
を放出）。

元素分析： 計算値Ｃ１＋１２゜Ｎ、０２（１２：Ｃ，４２，４５；
Ｈ，６，４８；Ｎ、１８．００実測値　　　　　　　：
Ｃ，４２，４６：Ｉｔ、６．４４；Ｎ、１７．９３実施
例　５６ ５−メチル−３−［４−（）−リフルオルメチル）フェ
ニルアミノ］−Ｌ　Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エ
チルエステル 実施例１の方法において、方法Ａにより下記のものを順
次反応させると、 １）４−［４−（）リフルオルメチル）フェニル−３−
チオセミカルバジド、および ２）２−クロルアセト酢酸エチル 表題の化合物が得られた。

実施例　５７ 実施例４４の方法において下記のものを４−モルホリン
カルボチオ酸ヒドラジドの代わりに用いると、 ａ）１−ピロリジンカルボチオ酸ヒドラジドｂ）１−ピ
ペリジンカルボチオ酸ヒドラジドｃ）１−ホモピペリジ
ンカルボチオ酸ヒドラジド下記のものが得られた。

ａ）５−メチル−３−（１−ピロリジニル）−１Ｈ−ピ
ラゾール−４−カルボン酸エチルエステルｂ）５−メチ
ル−３−（１−ピペリジニル）−１）１−ピラゾール−
４−カルボン酸エチルエステルｃ）３−（１−ホモピペ
リジニル）−５−メチル−１）１−ピラゾール−４−カ
ルボン酸エチルエステル 第１表 実施例 ｅｌＲｌ−ＮＲ２Ｒコ声。

Ｉ　　Ｃｄ５　−ＮｌｌＣｉＨｓ　　　　　　　　　　
　　　　　　　１６５−１３６℃２　　Ｃ，ｌＩ、　　
−ＮＩＩ［：４−ＣＩ（Ｃ，ＩＩ、）］　　　　　　　
　　　　　　２２２３２２２５℃３　Ｃ２１１５−ＮＨ
［３−５ＣＨ３（Ｃ，Ｈ４）］　　　　　　　　　　　
　１１９１．５１１９４℃４　　ｃａｎｓ　　　（１−
ナツタリニル）アミノ　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　１９９−２０２℃５　　Ｃ２）
１．−ＮＩＩ［２−５ＣＨ３（Ｃ，ｌ（、）］　　　　
　　　　　　　　１１４０．５１１４２℃６　Ｃ−１１
ｓ　　−Ｎ１１［２，６−（ＣＩＩ＊ｈ（Ｃｄｌ＊）］
　　　　−１１４２１１４４℃７　Ｃ２＋１．　−ＮＩ
Ｉ［２−ＯＣＨ，（Ｃ，Ｈ，）］　　　　　　−１１８
４１１９１℃８　Ｃ，Ｂ５　−ＮＨ［２−Ｃ１１，（Ｃ
，１１，）］　　　　　　−１１６０１１６１℃９　Ｃ
２１１５−ＮＨ［２，６−Ｃｌ２（Ｃ，ｌＩ、）］　　
　　　　　　　　　１１９Ｈ９２℃１０　Ｃ２１１Ｓ　
　−ＮＩＩ［２−ＣＩ（Ｃ，１１４）］　　　　　　　
　　　　　　１８Ｂ−１８９℃１１　　Ｃ２１１，−８
１１［２，４−（ＯＣＲ，）２（Ｃ，１１，）］　　　
ｔｉｃ／［１：１１　　１９９−２００℃１２　　Ｃ，
ＩＩ、　　−ＮＩＩ［３−Ｃ１（Ｃ，１１，）］　　　
　　　　−１１５９，５１１６０℃１３　　Ｃ２Ｈ，（
２−ピリジニル）アミノ　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　１５５−１５６℃１４　　　Ｃ２Ｈ
，−Ｎ１１［（Ｃ１１□）、Ｃ１１，コ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０９−１１０
℃１５　　Ｃ２Ｈ，−ＮＩＩ［（ＣＨ２）、ＣＩ、］　
　　　　　　硫酸塩［１：１］　８１−８３℃１６　　
Ｃ２１１５−８１１［２，６−（Ｃ２１１，）２（Ｃ，
ＩＩ３）］　　　ｌ１ｔＪ［１：１］　　　１６７−１
７０℃１７　　Ｃ，１１，−ＮＨ［２，４−（ＣＨ，）
、（Ｃ，１１，）］　　　　−１１７４，５１１７６℃
１８Ｃ２１１Ｓ　−Ｎ１１［２−Ｃ１１，−４−ＩＪ（
Ｃ山）］　　　−１１５６１１８７℃１９Ｃ，Ｂ５−Ｎ
Ｈ［２，４−Ｃｌ２（Ｃｄ３）］　　　　−２２１４２
２１７℃２０　Ｃ２Ｈ，−ＮＨ［２−（Ｊ、６−ｅｌ＋
、（Ｃ，１１３）］　　　　−１１５８１１５９℃２１
　Ｃ２１Ｓ　　−ＮＨ［２，６−（Ｃ１ｌｓｈ、４−Ｂ
ｒ−（Ｃｄ２）］−１１８４１１８５℃２２Ｃ山−ＨＨ
Ｃｌ＋、　　　　　　　　　　　　１６１−１６２℃２
３　　Ｃ，Ｈ，−ＮＨ（−ＣＨ２Ｃ１（＝ＣＩＩ２）　
　　　　　　ＨＣｌ［１：１］　　　１３３−１３４℃
２４　　Ｃ２Ｈ，−Ｎｉｌ（Ｃ，ｌ＋５）　　　　　　
　　　　ＨＣ１’［１：１］　　　１４００１４８℃２
５　　Ｃ２Ｈ，−Ｎｉｌ（Ｃ，Ｈ，、＞　　　　　　　
　　　ＨＣｌ［１：１］　　　１７８−１８２℃２６　
　Ｃ２Ｈ，−ＮＩＩ［−Ｃ１，（Ｃ，Ｂ５）］　　　　
　　　　　　　　　１１４９１１５０℃２７　Ｃ，ｌＩ
、　　−ＮＨ，ＨＣｊ’［１：１］　　　１８６−１８
８℃２８　　　Ｃ，１１，（１−７ダマシチル）アミ７
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１９
０−２０３℃２９　　Ｃ２Ｈ１−Ｎ（Ｃ１１，）、　　
　　　　　　　　　ＨＣｌ［１：１１　　１３７−１３
９℃３０　　Ｃ２１１５−ＮＩＩ［−（ＣＨｚ）２−Ｃ
ｓＨｓ］　　　　　　　　　　　　１３８−１３９℃３
１　　ｃ２ｎ、　　−Ｈ■［−＜Ｃ１１２＞、−ＣＬＩ
　　　　　　　ＨＣｌ［１：１］　　　８３−８４℃３
２　　Ｃ，１１，−Ｎ旺−Ｃ（ＣＨｔ−）３１　　　　
　　　　　　　　　　１１８−１１９℃３３　　Ｃ２Ｈ
３−ＮＨ［Ｃ７Ｈ１３］　　　　　　　　　　ＨＣｌ［
１：１１　　１５５−１６１℃３４　　　Ｃ，Ｂ５　−
ＮＨ［Ｃ，ＩＩ、］　　　　　　　　　　　　　　　　
　、　　　１Ｉｃｊ！［１：１］　　　　　１７５−．
１７V℃V℃ ３５　　Ｃ２１１，−ＮＨ［Ｃ，ＩＩＳ］　　　　　　
　　　　ＨＣＺ［１：１１　　１５１４５２℃３６　　
Ｃ，Ｂ５　−Ｎｌｌ［（ＣＩ＋□＞、−ＣＨｔ、］　　
　　　　　ｌＩＣｆｆ１［１：１１　　１５５−１６１
℃３７　　　Ｃ２Ｂ５　　　（メチルプリビル）アミノ
　　　　　　　　　　　　１ＨＪ［１：１］　　　　　
１４７−１４９℃３８　　Ｃ２Ｈ５−Ｎｌｌ［−（ＣＨ
ｔ）＜−ＣＨ３Ｉ　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　１１フ一１１９℃３９　　Ｃ，Ｈ，−Ｎ）ｌ
［−（Ｃ１ｌｌ）、Ｃ１，］　　　　　　　ＨＣ１［１
：１１　　１０８−１０９℃４０　　Ｃ２１１，−ＮＨ
［−（Ｃ，Ｈ，、）］　　　　　　　　ＨＣ１［１：１
］　　　１６８−１７１℃４１　　　Ｃ２Ｈ５（２−ｉ
チルブチル）アミノ　　　　　　　　　　　　　ＨＣｌ
［１：１１　　　　１３０−１３３℃４２　　　Ｃ，ｌ
１５　　　（１，１，３，３−ナト９Ｉチ浄ブチル）ア
ミノ　　　　ＨＣｌ［１：１］　　　　　１６７−１６
８℃４３　　Ｃ２１（、−Ｎ［−（Ｃ１（２）、Ｃ１１
，］２１１ｃｌ［１：１］　　　１５９−１６２℃４４
　　　ＣｚＨｓ　　　４−ｔｈネリニｈ　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　　ＨＣ１’［１：１］　　　
　　１６５−１７３℃４５　　ＩＩ　　　　−Ｎｌｌ（
Ｃｓｌｌ□）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１６２−１６３℃４６　　Ｃ，Ｈ，−Ｎ（ＣＩ、）（Ｃ
，Ｈ，、）　　　　　　　　ＨＣｌ［１：１］　　　１
５６−１５８℃４７　　Ｃ，Ｉｌ、　　−Ｈ（Ｃ１１，
）（Ｃ５Ｉ１．）　　　　　　　　　１ｌｃ１’［１：
１１　　１４４−１４６℃４８　　ｃａｎｓ　　−８１
１［−（ＣＩｌ、ｈ−Ｎ（ＣＩ（、）２］　　　　ＨＣ
ｆ［１：１１　　１９５−１９６℃４９　　　Ｃ２１１
％　　　［２−（１−ピペリジニル）エチルコアミノ　
　　　ｌＩＣ１［１：１］　　　　　１９８−２００℃
５０　　Ｃ−Ｂ５　−Ｎｌｌ［ＣＨ（ＣＨ３＞ｚ］　　
　　　　　　　ＨＣｌ［１：１］　　　１５８−１５９
℃５１　　　Ｃ２１１５［２−（４−モｈ本リニル）エ
チルコアミノ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
１２４−１２５℃５２　　ＣＪｓ　　４−ｙ、二１１−
ビベテジニル　　　　　　　　　　　　１３７−１３８
℃５３　　　Ｃ＝Ｈｓ　　　［３−（４−ｔｓ本リすブ
冒ピル〕アミノ　　　　シュウ酸［１：２］　　　１５
５−１５７℃５４　　　Ｃ２１１５４−（７，ニルメチ
ル）−１−ビペテジニル　　　　−１２４−１２６℃５
５　　ｃｚ＋＋ｓ　　１−ビペテジニ身　　　　　　　
　　１１ｃｌ［１：２］　　　２５４−２５６℃５６　
　　ＣＪｓ　　　−ＮＨ［４−ＣＦｉ−（Ｃｓｌｌ−）
コ５７ａ　　ＣｘＨｓ　　　１−ビａリジニル５フｂｃ
２Ｈ１！−ピペリジニル ５７ｃ　Ｃｚ■、　１−本モピペリジ＝ル薬理試験法 筋弛緩性試験 筋弛緩活性が陽性であることを示すために用いた試験法
はＧ、Ｄ、ノバク（Ｎ　ｏｖａｋ）　、　Ｄ　ｒｕｇＤ
ｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　　　Ｒｅ５ｅａｒｃｈ（１９８
２）２：３８３　−３８６に記載されたモルフイン誘発
性ストラウプ尾試験であるが、ただし各試験につき１０
匹ではなく各群につき８匹の動物を用いた。試験法は以
下のように要約される。投与する被験薬物、参照薬物お
よび対照品を、溶解性に応じて食塩水、０．５％水性メ
チルセルロース懸濁液、または他の溶剤中に、投与され
る容量が１０　ｍｌ／　ｋｇとなる濃度で調製した。被
験薬物の初期スクリーニング用量は通常１００　ｍｙｌ
　ｋｙである。８匹のマウスの群に上記により調製した
腹腔内用量の化合物または賦形剤を投与した。１５分後
にマウスに硫酸モルフイン６０＠ｆＩ／ｋｇを皮下投与
した０モルフィン投与の１５分後に（すなわち化合物投
与の３０分後）、尾が水平から少なくとも９０度上がっ
たものと定義されたストラウプ尾につきマウスを評価し
た。

Ｅ　Ｄ　ｓ　ｏ値は少なくとも３種の対数間隔を置いた
用量からリッチフィールド（Ｌ　１ｔｃｈｆｉｅｌｄ）
およびウィルコクソン（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ）（１９４９
）、Ｊ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。

Ｅ　ｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　江：　９９−１１３の方法に
より測定できる。たとえば実施例３９および４３で製造
されたものなど比較的活性の高い若干の化合物は上記の
ストラウプ尾試験において１５〜５０１／ｋｔｒのＥ　
Ｄ　ｓ　ｏ値を示した。

抗けいれん性試験 抗けいれん活性は下記のように化学的または電気的刺激
を用いて式■の化合物につき測定された。

マドラゾールの　党０　　（スウィンヤード法）雌マウ
ス成体８匹の群をスティール（Ｓｔｅｅｌ）。

Ｒ，Ｇ、Ｃ，およびトリー（Ｔｏｒｒｉｅ）、Ｊ　、　
Ｈ。

（１９６０）”統計学の原理と方法（Ｐ　ｒｉｎｃｉｐ
ｌｅｓ　ａｎｄＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ　　ｏｆ　　５ｔ
ａｔｉｓｔｉｃｓどマグロ−ヒル・ブック・カンパニー
、ｐｐ９９−１００．ｐｐ４２８−３１の方法に従って
、各用量群にランダムに配分した。各マウスはその尾に
付したカラーコードにより識別された。被験化合物は０
．５１メチルセルロース懸濁液１０　ｍ１７　ｋｌＦ　
（マウス体重）中の溶液または懸濁液として、懸濁液調
製後１５分以内に投与された。メトラゾール（Ｍｅｔｒ
ａｚｏｌｅ、登録商標）（ペンチレンチトラゾール）は
生理食塩水中の溶液として調製された。マウスは試験前
に絶食されなかった。各用量水準につき８匹のマウスを
試験した。

各マウスに０．５ｚメチルセルロース水溶液中の被験薬
物の１用量（スクリーニング用には通常は１００　ｖａ
ｇ／　ｋｇ）または対照品’（０，５％メチルセルロー
ス水溶液のみ）を腹腔内投与する。被験化合物または対
照品を投与した０、５時間後に、首の後の皮膚をゆるく
持ち上げて、メトラゾール（８０ｍｇ／ｋｇ。

皮下）投与した。注射は適宜なサイズの皮下注射針（溶
液用には２７ゲージ；懸濁液用には２３ゲージ）を備え
たｌｌｌ１Ｎのガラス製ツベルクリン用注射器により行
った。注射はすべて１０ｔａｌ／ｋｙ（マウス体重）の
容量で行われた。各マウスをメトラゾール投与後３０分
間観察した。域値発作（少なくとも５秒間持続する慢性
けいれん１回のエピソード）を示さない動物は保護され
たと定める。抗けいれん性データは次式の保護率（％）
として表わされる。

Ｅ　Ｄ　ｓ。、９５％信頼限界、および力価比はフイン
ネイ（Ｆｉｎｎｅｙ）、Ｄ、　Ｊ、、生物学的アッセイ
における統計学的方法（Ｓ　ｔａｔｉｓｔｉｃａｌ　　
Ｍｅｔｈｏｄ　　ｉｎＢｉｏｌｏｇｉｃａｌ　　Ａｓ５
ｅｙ）、第２版、ヘフナー・パブリッシング社、ニュー
ヨーク（１９６４）に記載されたコンピューターに基づ
くプロビット分析により決定できる。たとえば実施例１
４，２５，３３．４０および４２などの比較的活性の高
い若干の化合物は上記のメトラゾール試験において２０
〜５０論２／ｋｇのＥ　Ｄ　ｓ。値を示しな。

箋晃皇ｌｔ１ 雌マウス成体８匹の群に、液状キャリヤー（通常は上記
の生理食塩水、水または０．５％メチルセルロース水溶
液）中の被験薬物を腹腔内投与した（スクリーニング用
には通常は初期に１００ｍｇ／ｋｇ）。黄銅電極を角膜
上に置き、０．２秒間の電気刺激（６０Ｈｚ、５ミリ秒
のパルス幅、３４ｍＡの強度）をガラス・ステイミュレ
ータ−（ＧｒａｓｓＳ　ｔｉｍｕｌａｔｏｒ、登録商標
）および定常電流ユニットおよびハンター・タイマー（
Ｈｕｎｔｅｒ　　Ｔ　ｉ＋ｍｅｒ、登録商標）により与
えた。刺激を中止したのち強直性発作がないものはその
動物における保護と採点した。特定用量の被験薬物にお
いて強直性発作から保護された動物数を調べた。Ｅ　Ｄ
　ｓ。、９５％信頼限界および力価比はＪ、Ｔ、リッチ
フィールド（Ｌ　１ｔｅｈｆｉｅｌｄ）およびウィルコ
クソン（Ｗ　ｉ　１ｃｏｘｏｎ）（１９４９）Ｊ　、　
Ｐｌ＋ａｒｍａｃｏ１．　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、　９６
　。

９９−１１３の方法により決定できる。たとえば実施例
１５，２５，３３，３４，３５，３６，３７゜４０．４
２，４４．４７および５０などの比較的活性の高い若干
の化合物は１０〜５０す／ｋｇのＥＤ、。値を示した。

抗不安性試験 抗不安反応陽性を示すために用いたスクリーニング試験
法はＪ、Ｒ，フォーゲル（Ｖｏｇｅｌ）ら、Ｐ　ｓｙｃ
ｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ２１　：　１−７　（１
９７１＞に概説されたラットにおけるショックによる種
水挙動抑制に基づくフォーゲルの闘争試験（Ｖｏｇｅｌ
Ｃｏｎｖｉｃｔ　　Ｔｅ５ｔ）の変法である。用いた方
法は下記のとおりである。被験品、参照品および対照品
を溶解度に応じて生理食塩水、０．５％メチルセルロー
ス水溶液、または他の溶剤中において、投与容量が５鋤
ｙ／ｋｇとなる濃度で腹腔内投与した。

被験物品の初期スクリーニング用量は通常は１００．０
Ｂ／に、ｇである。

投与前にラットをゲージ当たり２匹ずつ収容し、水を４
８時間断ち、その後５処理群にランダムに分配した。飼
料は任意に摂取できた。投与の３０分後にラットをそれ
ぞれ幅１８ｃｍ、高さ１３ｃｍ、長さ２９．５ｃｍの寸
法であり、ステンレス鋼製格子を備えたプレキシグラス
製ケージに別個に入れた。

ゴム栓および金属製摂水管付きの水ボトル（３０社のプ
ラスチック製遠沈管）を導入するための穴を備えたプラ
スチック製ふたをかぶせた。ドリンコメーター（Ｄ　ｒ
ｉｎｋｏ＋＊ｅｔｅｒ）回路（オムニチク・エレクトロ
ニクス社、３０００ＣｏｒＬｏｎａ　　Ｒｏａｄ。

（：ｏｌｕｍｂｕｓ、０ｂｉｏ　４３２０４　）を装置
の摂水管と格子床の間に接続し、これによりラットが管
をなめると常に回路が完成する成層にした０手順は実験
期間の開始前にラットに飲水管を見つけさせ、２０回の
なめを完了させることである（ドリンコメーターのディ
ジタルリードアウトに表示される）、この基準に達しな
いラットは排除する。

２０回目になめた時、０．２５論Ａのショックを与える
ことにより３分実験期間が開始する。飲水を続けるラッ
トはその後２０回目になめる毎にショックを受けるであ
ろう。実験期間中のショックの総数が次式に従って記録
された。

統計学的分析は０．Ｊ、ダン（Ｄ　ｕｎｎ）　。

Ｔｅｃｌ＋ｎｏｍｅｔｒｉｃｓ、６（３）：２４１　５
２（１９６４）に記載されたダンの多重比較試験により
行われる。

対照群が受けたショックの平均回数を各薬物処理群のも
のと比較する。Ｐ＜０．１において有意とみなす、対照
に比べてショックの総回数が高いほど、その化合物は活
性がより高い、有効化合物は次いで低い用Ｉで同様に試
験を行う、−走用１において５匹のラットを試験し、５
匹のラットを対照として用いた。たとえば実施例１４．
３３および３５などの比較的活性の高い若干の化合物は
、上記のフォーゲルの闘争試験において３〜１００ｍｇ
／に、のＭ　Ｅ　Ｄ　（Ｉ＆小有効量）を示した。

薬剤組成物 哺乳動物において不安、筋肉の緊張およびけい縮を外面
する方法は、薬剤組成物中における有効成分として少な
くとも１種の式■の化合物を薬剤学的に受容できるキャ
リヤーまたは賦形剤と共に投与することにより行うのが
最良であ、る、従ってこれら化合物は経口、直腸内、非
経口、皮下、筋肉内、腹腔内または静脈内投与に適した
医療用組成物として提示される。たとえば経口投与用組
成物は薬剤技術の分野で好都合に用いられるキャリヤー
または賦形剤を含有するエリキシル剤、カプセル剤、錠
剤、またはコーチング錠の形をとることができる、適切
な打錠用賦形剤には乳糖、バレイショおよびトウモーロ
コシのデンプン、タルク、ゼラチン、ステアリン酸およ
びケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、ならびにポリビ
ニルピロリドンが含まれる。

非経口投与のためにはキャリヤーはアンプルに入れた非
経口用として受容できる無菌の液体、たとえば水または
落花生油からなる。

直腸内投与組成物の場合、キャリヤーまたは賦形剤は坐
剤基剤、たとえばカカオ脂またはグリセリドからなる。

有利にはこれらの組成物は用量単位として配合され、各
単位は一定Ｉの有効成分を供給すべく調整されている０
錠剤、コーチング錠、カプセル剤、アンプル剤および坐
剤が本発明による好ましい用量単位の例である。有効成
分が有効量を構成すること、すなわち適切な有効量が用
いられる剤形と一致することが必要であるにすぎない、
厳密な個々の用量および１日量は、もちろん標準的な医
療の原理に従って、医師または獣医の指示のもとに決定
されるであろう。

動物試験により、比較的有効な式Ｉの化合物、たとえば
上記フォーゲル試験に引用したものは３〜１００ｗｙ／
ｋｇ（体重）７日の量でヒトにおいて不′安から解放す
るのに有効であることが示唆される。

たとえば実施例１４の有効化合物は不安を抑制するため
に単位用量刑形で成人に対しフＯ〜１，０ＯＯＢの量を
１日１回、２回または３回に投与することができる。

動物試験により、比較的有効な式■の化合物は１５〜１
００ｍｇ１ｋｇ（体重）７日の量でヒトにおいて筋弛緩
効果を得るのに有効であることが示唆される。たとえば
実施例３３などの有効化合物は筋肉のけい縮を効果的に
抑制するために単位用量刑形で成人に対し３００〜１，
０ＯＯＢの量を１日１回、２回または３回に投与するこ
とができる。

式Ｉの化合物は電気的または化学的刺激により起こる発
作に対する活性により示されるように、抗けいれん性を
もつ、動物試験データにより、式■の比較的有効な化合
物、たとえば上記において電気ショック実験およびメト
ラゾールによる化学的刺激の項に引用されたものは、あ
らゆる型のてんかんに対して有効であることが示唆され
る。ｅ物試験データから式ｒの比較的有効な化合物はヒ
トにおいて５〜１５す／ｋｇ（体重）７日の旦で有効で
あることが示唆される。たとえば実施例４２などの有効
化合物はあらゆる型のてんかん（大発作および小発作の
双方）の発作を効果的に抑制するために投与できる。た
とえば経口１日量１００〜１．０００ｔａｇの有効薬剤
が１日１回、２回または３回でてんかんの処置に用いら
れる。

本発明の有効成分は投与のために前記のように他の薬剤
学的に有効な薬剤、またはＭｍ剤、制酸剤などと組合わ
せることができ、組成物中の有効薬層の割合は広範に変
えることができる６１１すｌｌｚ剤− カプセル当たり５υＪ、２５ｍｇおよび５０ｍｇのカプ
セル剤が賀造される。成分の量が高くなるのにｆＴい、
乳糖の量を減少させることができる。

カプセル封入用の ブレン゛　　　　　　プセル゛ｔ−悄 有効成分　　　　　　　　　　　　５．０乳糖　　　　
　　　　　　　　　２９６．７デンプン　　　　　　　
　　　　１２９．０ステアリン酸マグネシウム　　　　
４．３総量　　　　　　　　　　　４３５．０選ばれた
有効成分を乳糖、デンプンおよびステアリン酸マグネシ
ウムと均一にブレンドし、このブレンドをカプセル封入
する。

他のカプセル配合物は好ましくはより高用量の有効成分
を含有し、たとえば下記のものである。

有効成分　　１００．０　　　２５０．０　　　５００
．０乳糖　　　　２３１．５　　　１２６．５　　　　
３１．１デンプン　　９９．２　　　　５４．２　　　
　１３．４ステア１ル酸　　　　　　　４．３　　　　
　　　　　４．３　　　　　　　　　５．５マグンシウ
ム リ　　　彌　　　　４３５．０　　　　　　　４３５．
０　　　　　　　５５０．０選ばれた有効成分を乳糖、
デンプンおよびステアリン酸マグネシウムと均一にブレ
ンドし、このブレンドをカプセル封入する。

足一般 １錠当たり５．０〜５０．ＯＢの有効成分を含有する錠
剤についての代表的な配合を下記に示す、リン酸二カル
シウムおよび有効成分の重量を調整することにより、こ
の配合は他の強度の有効成分にも採用できる。

１ｊ２当たり　　１錠当たり 一砂見Ｏ−１狡旺Ｌ− （１）有効成分　　　　　５．０　　　５０．０（２）
　コーンスターチ　　　　　　　　　　　１３．６　　
　　　　　１３．６（３）　コーンスターチ（ペースト
）　　　　　　３．４　　　　　　　　３．４（４）乳
Ｐｉ７９．２　　７９．２ （５）　−ル酸二Ｏシウム　　　　　　　６８．０　　
　　　　　２３．０（６）　ステアリン酸カルシウム　
　　　　　　０．９　　　　　　　　０．９総量　　　
　１７０．１　　１７０．１１．２．４および５を均一
にブレンドする。３を水中の１０％ペーストとして調製
する。ブレンドをスターチペーストと共に顆粒化し、こ
の湿潤素材をＮｏ、８メツシユのスクリーンに導通する
。

湿潤顆粒を乾燥させ、Ｎｏ、１２メツシユのスクリーン
に導通する。乾燥顆粒をステアリン酸カルシウムとブレ
ンドし、打錠する。

他の錠剤用配合物は好ましくはより高用量の有効成分を
含有し、たとえば下記のものである。

１錠当たり　１錠当たり　１錠当たり １００ｍ　　　　２５０＋＊　　　　５００＋＊有効成
分　　　１００．０　　　２５０．０　　　５００．０
乳１！　　　　　　１８０．０　　　１５０．０　　　
２００．０コーンスターチ　　　　　　　１１６．０　
　　　　　１００．０　　　　　　１００．０ステアリ
ン酸　　　　　　　　　４．０　　　　　　　　５．０
　　　　　　　　８．０カルシウム 公ｉ　　輪　　　　　　　４００．０　　　　　５０５
．０　　　　　　　８０８．０有効数分、乳糖およびコ
ーンスターチを均一にブレンドする。水を顆粒化剤とし
て用いて、このブレンドを顆粒化する。湿潤顆粒をＮｏ
、８メツシユのスクリーンに導通し、約６０〜７１℃（
１４０〜１６０°Ｆ）で−夜乾燥させる。乾燥顆粒をＮ
ｏ、１０メツシユのスクリーンに導通し、適量のステア
リン酸カルシウムとブレンドし、このブレンドを次いで
適切な打錠機により錠剤となす。

本発明の精神および範囲から逸脱することなく本発明の
化合物、方法、プロセスおよび薬剤組成物において種々
の変更および均等物が当業者に明らかであり、これをな
しうる、従って本発明は特許請求の範囲によってのみ限
定されると解すべきである。

（外４名）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、抗けいれん薬、筋弛緩薬または抗不安薬として有効
   な量の下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル、または薬剤学的に受
   容できる陽イオンであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は同一かもしくは異なり、水素原子
   、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アル
   ケニル、１−アダマンチル、複素環式アミノアルキル、
   ジ低級アルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ
   ＾２とＲ＾３および隣接窒素原子は複素環構造の４−モ
   ルホリノ、４−置換−１−ピペラジニル、１−ピペラジ
   ニル、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニルもしく
   は１−ピロリジニルを形成する。） の化合物；およびそれらの薬剤学的に受容できる塩類；
   ならびにそれらの互変異性体を含有する哺乳動物用薬剤
   組成物。 ２、化合物が５−メチル−３−フェニルアミノ−１Ｈ−
   ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまたはその
   薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記載の薬
   剤組成物。 ３、化合物が３−［４−（クロルフェニル）アミノ］−
   ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
   エステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、
   請求項１に記載の薬剤組成物。 ４、化合物が５−メチル−３−［［３−（メチルチオ）
   フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類
   である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ５、化合物が５−メチル−３−（１−ナフタリニルアミ
   ノ）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステ
   ルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項
   １に記載の薬剤組成物。 ６、化合物が５−メチル−３−［［２−（メチルチオ）
   フェニル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類
   である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ７、化合物が５−メチル−３−［（２，６−ジメチルフ
   ェニル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
   エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類で
   ある、請求項１に記載の薬剤組成物。 ８、化合物が５−メチル−３−［（２−メトキシフェニ
   ル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
   ルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である
   、請求項１に記載の薬剤組成物。 ９、化合物が５−メチル−３−［（２−メチルフェニル
   ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
   エステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、
   請求項１に記載の薬剤組成物。 １０、化合物が３−［（２，６−ジクロルフェニル）ア
   ミノ］−５−メチル−１）１−ピラゾール−４−カルボ
   ン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩
   類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 １１、化合物が３−［（２−クロルフェニル）アミノ］
   −５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
   ルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である
   、請求項１に記載の薬剤組成物。 １２、化合物が３−［（２，４−ジメトキシフェニル）
   アミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボ
   ン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩
   類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 １３、化合物が３−［（３−クロルフェニル）アミノ］
   −５−メチル−Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
   エステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、
   請求項１に記載の薬剤組成物。 １４、化合物が５−メチル−３−［（２−ピリジニル）
   アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項１に記載の薬剤組成物。 １５、化合物が３−ブチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−
   ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまたはその
   薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記載の薬
   剤組成物。 １６、化合物が３−［（２，６−ジエチルフェニル）ア
   ミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類
   である、請求項１に記載の薬剤組成物。 １７、化合物が３−［（２，４−ジメチルフェニル）ア
   ミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類
   である、請求項１に記載の薬剤組成物。 １８、化合物が３−［（４−クロル−２−メチルフェニ
   ル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
   ルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容でき
   る塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 １９、化合物が３−［（２，４−ジクロルフェニル）ア
   ミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類
   である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ２０、化合物が３−［（２−クロル−６−メチルフェニ
   ル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
   ルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容でき
   る塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ２１、化合物が３−［（４−ブロム−２，６−ジメチル
   フェニル）アミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
   ４−カルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受
   容できる塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ２２、化合物が５−メチル−３−（メチルアミノ）−１
   Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまたは
   その薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記載
   の薬剤組成物。 ２３、化合物が５−メチル−３−［（２−プロペニル）
   アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項１に記載の薬剤組成物。 ２４、化合物が３−エチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−
   ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまたはその
   薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記載の薬
   剤組成物。 ２５、化合物が３−（シクロヘキシルアミノ）−５−メ
   チル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステ
   ルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項
   １に記載の薬剤組成物。 ２６、化合物が５−メチル−３−［（フェニルメチル）
   アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項１に記載の薬剤組成物。 ２７、化合物が３−アミノ−５−メチル−１Ｈ−ピラゾ
   ール−４−カルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学
   的に受容できる塩類である、請求項１に記載の薬剤組成
   物。 ２８、化合物が３−［（１−アダマンチル）アミノ］−
   ５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
   エステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、
   請求項１に記載の薬剤組成物。 ２９、化合物が３−（ジメチルアミノ）−５−メチル−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記
   載の薬剤組成物。 ３０、化合物が５−メチル−３−［（２−フェニルエチ
   ル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
   ルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である
   、請求項１に記載の薬剤組成物。 ３１、化合物が３−（ヘプチルアミノ）−５−メチル−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記
   載の薬剤組成物。 ３２、化合物が３−［（１、１−ジメチルエチル）アミ
   ノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸
   エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類で
   ある、請求項１に記載の薬剤組成物。 ３３、化合物が３−［（シクロヘプチル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項１に記載の薬剤組成物。 ３４、化合物が３−［（シクロヘプチル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項１に記載の薬剤組成物。 ３５、化合物が３−［（シクロプロピル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項１に記載の薬剤組成物。 ３６、化合物が５−メチル−３−（プロピルアミノ）−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記
   載の薬剤組成物。 ３７、化合物が５−メチル−３−［（１−メチルプロピ
   ル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
   ルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である
   、請求項１に記載の薬剤組成物。 ３８、化合物が５−メチル−３−（ペンチルアミノ）−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記
   載の薬剤組成物。 ３９、化合物が３−（ヘキシルアミノ）−５−メチル−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記
   載の薬剤組成物。 ４０、化合物が３−［（シクロオクチル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項１に記載の薬剤組成物。 ４１、化合物が５−メチル−３−［（２−メチルブチル
   ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
   エステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、
   請求項１に記載の薬剤組成物。 ４２、化合物が５−メチル−３−［（１，１，３，３−
   テトラメチルブチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４
   −カルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容
   できる塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ４３、化合物が３−（ジブチルアミノ）−５−メチル−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に記
   載の薬剤組成物。 ４４、化合物が５−メチル−３−（４−モルホニリル）
   −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルま
   たはその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に
   記載の薬剤組成物。 ４５、化合物が３−［（シクロヘキシル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項１に記載の薬剤組成物。 ４６、化合物が３−［（シクロヘキシル）（メチル）ア
   ミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類
   である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ４７、化合物が３−［（シクロペンチル）（メチル）ア
   ミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類
   である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ４８、化合物が３−［［３−（ジメチルアミノ）−１−
   プロピル］アミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−
   ４−カルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受
   容できる塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ４９、化合物が５−メチル−３−［［２−（１−ピペリ
   ジニル）エチル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
   ルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容でき
   る塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ５０、化合物が５−メチル−３−［（１−メチルエチル
   ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
   エステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、
   請求項１に記載の薬剤組成物。 ５１、化合物が５−メチル−３−［［２−（４−モルホ
   リニル）エチル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
   ルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容でき
   る塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ５２、化合物が５−メチル−３−（４−フェニル−１−
   ピペラジニル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エ
   チルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類であ
   る、請求項１に記載の薬剤組成物。 ５３、化合物が５−メチル−３−［［３−（４−モルホ
   リノ）−１−プロピル］アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−
   ４−カルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受
   容できる塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ５４、化合物が５−メチル−３−［４−（フェニルメチ
   ル）−１−ピペラジニル］−１Ｈ−ピラゾール−４−カ
   ルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容でき
   る塩類である、請求項１に記載の薬剤組成物。 ５５、化合物が５−メチル−３−（１−ピペラジニル）
   −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルま
   たはその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項１に
   記載の薬剤組成物。 ５６、筋弛緩薬として有効な量の下記構造式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル、または薬剤学的に受
   容できる陽イオンであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は同一かもしくは異なり、水素原子
   、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アル
   ケニル、１−アダマンチル、複素環式アミノアルキル、
   ジ低級アルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ
   ＾２とＲ＾３および隣接窒素原子は複素環構造の４−モ
   ルホリノ、４−置換−１−ピペラジニル、１−ピペラジ
   ニル、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニルもしく
   は１−ピロリジニルを形成する。） の化合物；およびそれらの薬剤学的に受容できる塩類：
   ならびにそれらの互変異性体を含有する哺乳動物用薬剤
   組成物。 ５７、化合物が３−（ヘキシルアミノ）−５−メチル−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項５６に
   記載の薬剤組成物。 ５８、化合物が３−（ジブチルアミノ）−５−メチル−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項５６に
   記載の薬剤組成物。 ５９、抗けいれん薬として有効な量の下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル、または薬剤学的に受
   容できる陽イオンであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は同一かもしくは異なり、水素原子
   、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アル
   ケニル、１−アダマンチル、複素環式アミノアルキル、
   ジ低級アルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ
   ＾２とＲ＾３および隣接窒素原子は複素環構造の４−モ
   ルホリノ、４−置換−１−ピペラジニル、１−ピペラジ
   ニル、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニルもしく
   は１−ピロリジニルを形成する。） の化合物；およびそれらの薬剤学的に受容できる塩類；
   ならびにそれらの互変異性体を含有する哺乳動物用薬剤
   組成物。 ６０、化合物が３−ブチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−
   ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまたはその
   薬剤学的に受容できる塩類である、請求項５９に記載の
   薬剤組成物。 ６１、化合物が３−［（シクロヘキシル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項５９に記載の薬剤組成物。 ６２、化合物が３−［（シクロヘプチル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項５９に記載の薬剤組成物。 ６３、化合物が３−［（シクロペンチル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項５９に記載の薬剤組成物。 ６４、化合物が３−［（シクロプロピル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項５９に記載の薬剤組成物。 ６５、化合物が５−メチル−３−（プロピルアミノ）−
   １Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまた
   はその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項５９に
   記載の薬剤組成物。 ６６、化合物が５−メチル−３−［（１−メチルプロピ
   ル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチ
   ルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である
   、請求項５９に記載の薬剤組成物。 ６７、化合物が３−［（シクロオクチル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項５９に記載の薬剤組成物。 ６８、化合物が５−メチル−３−［（１，１，３，３−
   テトラメチルブチル）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４
   −カルボン酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容
   できる塩類である、請求項５９に記載の薬剤組成物。 ６９、化合物が５−メチル−３−（４−モルホリニル）
   −１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルま
   たはその薬剤学的に受容できる塩類である、請求項５９
   に記載の薬剤組成物。 ７０、化合物が３−［（シクロペンチル）（メチル）ア
   ミノ］−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン
   酸エチルエステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類
   である、請求項５９に記載の薬剤組成物。 ７１、化合物が５−メチル−３−［（１−メチルエチル
   ）アミノ］−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチル
   エステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、
   請求項５９に記載の薬剤組成物。 ７２、抗不安薬として有効な量の下記構造式▲数式、化
   学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル、または薬剤学的に受
   容できる陽イオンであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は同一かもしくは異なり、水素原子
   、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アル
   ケニル、１−アダマンチル、複素環式アミノアルキル、
   ジ低級アルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ
   ＾２とＲ＾３および隣接窒素原子は複素環構造の４−モ
   ルホリノ、４−置換−１−ピペラジニル、１−ピペラジ
   ニル、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニルもしく
   は１−ピロリジニルを形成する。） の化合物；およびそれらの薬剤学的に受容できる塩類；
   ならびにそれらの互変異性体を含有する哺乳動物用薬剤
   組成物。 ７３、化合物が３−ブチルアミノ−５−メチル−１Ｈ−
   ピラゾール−４−カルボン酸エチルエステルまたはその
   薬剤学的に受容できる塩類である、請求項７２に記載の
   薬剤組成物。 ７４、化合物が３−［（シクロヘプチル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項７２に記載の薬剤組成物。 ７５、化合物が３−［（シクロプロピル）アミノ］−５
   −メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸エチルエ
   ステルまたはその薬剤学的に受容できる塩類である、請
   求項７２に記載の薬剤組成物。 ７６、ａ）抗けいれん薬、筋弛緩薬または抗不安薬とし
   て有効な量の下記構造式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、 Ｒ＾１は水素原子、低級アルキル、または薬剤学的に受
   容できる陽イオンであり； Ｒ＾２およびＲ＾３は同一かもしくは異なり、水素原子
   、低級アルキル、アリール、シクロアルキル、低級アル
   ケニル、１−アダマンチル、複素環式アミノアルキル、
   ジ低級アルキルアミノ低級アルキルであるか、またはＲ
   ＾２とＲ＾３および隣接窒素原子は複素環構造の４−モ
   ルホリノ、４−置換−１−ピペラジニル、１−ピペラジ
   ニル、１−ピペリジニル、１−ホモピペリジニルもしく
   は１−ピロリジニルを形成する） の化合物；およびそれらの薬剤学的に受容できる塩類；
   ならびにそれらの互変異性体のうち少なくとも一種、な
   らびに ｂ）薬剤学的な受容できるキャリヤー からなる哺乳動物用薬剤組成物。