CN102219759B - 芳基甲酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，本发明涉及一类新的芳基甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学和药物治疗学领域，更具体地，本发明涉及一类新的芳基甲酰胺类化合物及其制备方法，本发明还涉及所述化合物在制备预防或治疗糖尿病以及代谢综合征疾病中的用途，以及含有所述化合物的药物组合物。
背景技术
糖皮质激素在葡萄糖和脂类代谢中有着重要作用，血液循环中糖皮质激素长期持续水平过高可导致胰岛素抵抗、向心性肥胖、脂质代谢异常和高血压等。11β-羟类固醇脱氢酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)是糖皮质激素的重要代谢酶，其功能是催化糖皮质激素在其活性形式与非活性形式间的转化。它有两种亚型：11β-HSD1和11β-HSD2。11β-HSD1主要高表达于肝脏和脂肪组织中，它在体内主要起还原酶作用，催化糖皮质激素向活性形式的转化，调节糖皮质激素到达其受体的量及循环中的浓度。而11β-HSD2是一个活性很强的脱氢酶，起着与11β-HSD1相反的作用，能使糖皮质激素迅速失活。
糖尿病及代谢综合征患者其局部组织中尤其是肝脏和脂肪中11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-hydroxysteroid dehydrogenase 1，11β-HSD1)的高表达或活性异常可导致局部组织细胞内糖皮质激素水平的升高，由此诱导肝糖输出增加，外周脂肪和肌肉组织胰岛素抵抗。因此，通过选择性地抑制11β-HSD1活性，而对11β-HSD2无影响，可降低肝或脂肪中皮质醇的浓度，进而增加胰岛素的敏感性，减少肝糖异生和潜在的肥胖倾向，从而抑制糖尿病或代谢综合征的发生和发展。目前11β-HSD1选择性抑制剂已经成为国外糖尿病创新药物研究的新热点。
发明内容
本发明的一个目的在于提供一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一目的在于提供通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物的制备方法。
本发明的另一目的在于提供通式(1)所示的芳基甲酰胺类化合物在制备11β-羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中的用途，从而在制备用于预防或治疗由11β-羟类固醇脱氢酶I型酶介导的疾病的药物中的应用，所述疾病如II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其他疾病。
本发明的还一目的在于提供一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。
根据本发明，提供了一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1和X2各自独立地选自C或N。优选地，X1＝X2＝C；或X1＝C、X2＝N；或X1＝N、X2＝C。
R选自以下结构基团II或III：
其中，
R1和R2各自独立地选自氢、卤素、CN、C1-C4直链或支链烷基、卤代C1-C3烷基、硝基、氨基、C1-C4直链或支链烷氧基和三氟甲基中。优选地，R1为氢，R2为卤素。更优选地，R2为Cl。
R3为氢或者C1-C4直链或支链烷基。优选地，R3为氢或者甲基。
Q代表-NR4R5，或选自如下基团：
R4和R5各自独自地选自氢、C1-C10直链或支链烃基和未取代或卤代的C3-C10环烃基中。优选地，R4为氢、C1-C5直链或支链烷基或C3-C5环烷基；R5为未取代或卤代的C3-C10环烷基。
所述的卤素为氟、氯、溴或碘。
最优选地，通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐具体为以下化合物：
本发明提供了一类通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，具体地可列举本发明所提供的化合物与无机酸、有机酸、碱金属或碱土金属等反应生成的盐。这些盐包括(但不限于)：(1)与如下无机酸形成的盐：如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸；(2)与如下有机酸形成的盐，如乙酸、草酸、丁二酸、酒石酸、甲磺酸、马来酸、或精氨酸。其它的盐包括与碱金属或碱土金属(如钠、钾、钙或镁)形成的盐。
根据本发明，提供了如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法。
本发明中通式(I)所示化合物可以通过各种步骤和合成路线制备，代表性的步骤和合成路线在方法1-2中，但不局限于方法1-2。
方法1
(1)R1和R2取代的2-氨基苯磺酰胺与原甲酸酯加热回流，冷却至室温后过滤得化合物Ia。其中R1和R2取代的2-氨基苯磺酰胺通过购买或者使用本领域中已知的方法制备(例如，参见文献Journal of the Chemical Society，Perkin Transactions 1：Organic and Bio-Organic Chemistry(1972-1999)，(4)，1043-7；1979。其公开的全部内容以引用的方式并入到本申请中)。
(2)在惰性溶剂中，在无机碱存在下，化合物Ia与R3X反应得化合物Ib。其中X为Cl、Br或I。
(3)化合物Ib在溶剂中与还原剂反应，温度-78℃-40℃之间，反应得Ic。所用的还原剂包括硼氢化钠、硼氢化钾、二异丁基氢化铝、氢化锂铝等。所述溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃。
(4)在惰性溶剂中，在无机碱存在下，化合物Ic与化合物Id反应得化合物Ie。
(5)在醇/水溶液中，在无机碱存在下，化合物Ie水解得到化合物If。
(6)在惰性溶剂中，化合物If在缩合剂的存在下与相应的有机胺反应制得化合物I；或者化合物If与过量的含氯置换物反应，制得酰氯后再与相应的有机胺反应制得化合物I。所用缩合剂包括二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙酯/三苯基磷、碳酰二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)/1-羟基-苯并-三氮唑(HOBt)等；所用含氯置换物包括二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等。
方法2
(1)在惰性溶剂中，化合物Ig在缩合剂的存在下与相应的有机胺反应制得化合物Ih；或者化合物Ig与过量的含氯置换物反应，制得酰氯后再与相应的有机胺反应制得化合物Ih。所用缩合剂包括二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙酯/三苯基磷、碳酰二咪唑、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基-苯并-三氮唑等；所用含氯置换物包括二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷、草酰氯等。其中化合物Ig通过购买或者使用本领域中已知的方法制备(例如，参见文献WO2009126863，JP49024970，Inorg.Chem.2006，45(20)8342-8354。其公开的全部内容以引用的方式并入到本申请中)。其中X为Cl、Br或I。
(2)在惰性溶剂中，在无机碱存在下，化合物Ih与Ia或Ic反应得化合物I。
方法1与方法2中，X1、X2、R1、R2、R3、Q的定义同上。
方法1与方法2中，所用的惰性溶剂包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、四氢呋喃和1，4-二氧六环；所用无机碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾。
本发明所提供的芳基甲酰胺类化合物的制备方法具有反应条件温和，原料丰富易得，操作及后处理简单等优点。
本发明的芳基甲酰胺类化合物药学上可接受的盐，可采用药学上常规的成盐方法来制备。
根据本发明，提供了通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备11β-羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中的用途，从而在制备用于预防或治疗由11β-羟类固醇脱氢酶I型酶介导的疾病的药物中的应用，所述疾病如II型糖尿病、肥胖症、代谢综合征以及由过度糖皮质激素作用介导的其他疾病。
根据本发明，提供了一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。
本发明所提供的化合物和药物组合物可以是多种形式，如片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂和气雾剂等，并可以存在于适宜的固体或液体载体或稀释液中。本发明的药物组合物也可以储存在适宜的注射或滴注的消毒器具中。该药物组合物中还可包含气味剂、香味剂等。
在本发明中，所述的药物组合物含有安全有效量(如0.1-99.9重量份，优选1-90重量份)的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及其余量的药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量份。或者，本发明所述的药物组合物含有占总重量0.1-99.9重量％，优选占总重量1-90重量％的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐；以及其余量的药学上可接受的载体或赋形剂，其中组合物的总重量为100重量％。
在另一优选例中，式(I)化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或缓释剂的优选比例是，式(I)作为活性成分占总重量60％以上，其余部分占总重量0-40％，其余部分的量优选为1-20％，最优选为1-10％。
此外，在所述的药物组合物中，还可含有其它一种或多种治疗或预防糖尿病的药物：二甲双胍、TZD类降糖药等。当所述的药物组合物中含有额外的治疗或预防糖尿病的药物活性成分时，该活性成分的用量通常可以是现有技术中的常规用量或更低。
本发明提供的式(I)所示的一类化合物或包含式(I)化合物的药物组合物可对哺乳动物临床使用，包括人和动物，给药途径可以包括口服、鼻腔吸入、透皮吸收、肺部给药或胃肠道等。优选的给药途径为口服。优选为单位剂型，且每剂包含有效成分0.01mg-200mg，优选0.5mg-100mg，一次或分次服用。不管用何种服用方法，个人的最佳剂量应根据具体治疗而定。通常情况下是从小剂量开始，逐渐增加剂量一直到找到最合适的剂量。
本发明的药物组合物可通过口服以及静脉内、肌内或皮下等途径给药。从易于制备和给药的立场看，优选的药物组合物是固态组合物，尤其是片剂和固体填充或液体填充的胶囊。药物组合物的口服给药是优选的。
固态载体包括：淀粉、乳糖、磷酸二钙、微晶纤维素、蔗糖和白陶土等，而液态载体包括：无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂和食用油(如玉米油、花生油和芝麻油)等，只要适合活性成分的特性和所需的特定给药方式。在制备药物组合物中通常使用的佐剂也可有利地被包括，例如调味剂、色素、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、维生素C、BHT和BHA。
可注射的制剂包括，但不局限于，无菌的、可注射的、含水的、含油的溶液、悬浊液、乳液等。这些制剂还可以被配置胃肠外合适的稀释剂、分散剂、润湿剂、悬浮剂等。这样可注射的制剂可以通过在截留细菌的过滤器中过滤灭菌。这些制剂还可以用杀菌剂配置，所述的杀菌剂溶解或分散在可注射的介质中或用本领域已知的其他方法。
式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其组合物还可与其它治疗或预防糖尿病的活性成分或药物联合给药。当两种或两种以上的药物联合给药时，一般具有优于两种药物分别单独给药的效果。
此外，本发明还提供一种预防或治疗II型糖尿病的方法，其特征在于，给予需要预防或治疗II型糖尿病的对象治疗有效量的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
具体实施方式
以下将用实施例进一步说明本发明。这些实施例仅用于举例说明本发明，但不以任何方式限制本发明。实施例中的所有参数及其余说明，除另外说明之外，都是以质量为依据的。实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
制备实施例
实施例1 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环庚基苯甲酰胺
7-氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将2-氨基-5-氯苯磺酰胺(0.98g，4.76mmol)加入到原甲酸三乙酯(10ml)中，反应液加热回流2小时。冷却到室温后，过滤，滤饼干燥后得产品0.93g，收率90％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ7.34(d，J＝9.0Hz 1H)，7.72(dd，J＝2.4和9.0Hz 1H)，7.86(d，J＝2.7Hz 1H)，8.02(s，1H)，12.44(s，1H)。
4-甲基-7-氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将7-氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(0.9g，4.17mmol)、K2CO3(1.73g)、CH3I(1.3ml)加入到乙腈(30ml)中，加热回流3小时。蒸干乙腈，加水(30ml)，过滤，干燥后得产品0.8g，收率83.3％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ3.60(s，3H)，7.51(d，J＝9.6Hz 1H)，7.83(dd，J＝2.4和8.9Hz 1H)，7.92(d，J＝2.4Hz 1H)，8.08(s，1H)。
4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
向4-甲基-7-氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(0.8g，3.47mmol)的异丙醇(30ml)溶液中分批加入硼氢化钠(0.4g)，室温反应1小时。蒸干溶剂，加水(20ml)，调节pH 7，二氯甲烷萃取(3×30mL)，合并有机层，干燥，过滤，硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，体积比)得目标化合物0.7g，收率86.4％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.92(s，3H)，4.64(d，J＝8.4Hz 2H)，6.85(d，J＝9Hz 1H)，7.41(dd，J＝2.7和9.0Hz 1H)，7.49(d，J＝2.4Hz 1H)，8.13(t，J＝8.4Hz 1H)。
4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸甲酯
将4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(0.23g，1mmol)溶于乙腈(10ml)，依次加入K2CO3(0.6g)，4-溴甲基苯甲酸甲酯(0.34g，1.5mmol)，加热回流4小时。过滤K2CO3，减蒸溶剂后硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，体积比)得到4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸甲酯0.3g，收率78.9％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.92(s，3H)，3.83(s，3H)，4.22(s，2H)，4.80(s，2H)，6.89(d，J＝9Hz 1H)，7.48(m，3H)，7.59(d，J＝2.7Hz 1H)，7.92(d，J＝8.7Hz 2H)。
4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸
将4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.3g，0.79mmol)溶于甲醇/水(1∶1，20mL)，加入1M NaOH(3ml)，室温反应过夜。减压蒸除甲醇，残留物中加入10mL水，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤，水溶液用1M HCl调pH到6-7，析出白色固体，滤出固体，干燥得白色粉末4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸(0.26g)，收率89.7％。
4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚基苯甲酰胺
将4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸(100mg，0.27mmol)，HOBt(60mg，0.44mmol)和EDCI(80mg，0.42mmol)加入到10mL干燥CH2Cl2中，室温搅拌45分钟至澄清，然后加入环庚胺(0.045mL)室温搅拌过夜。反应液用水(3×10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1，体积比)得76mg 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚基苯甲酰胺，收率58％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.38-1.84(m，12H)，2.92(s，3H)，3.95(m，1H)，4.16(s，2H)，4.74(s，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz 1H)，7.39(d，J＝8.4Hz 2H)，7.49(dd，J＝2.7和9Hz 2H)，7.59(d，J＝2.7Hz 1H)，7.81(d，J＝8.4Hz 2H)，8.21(d，J＝7.8Hz 1H)。
实施例2 4-[(7-氯-1，1-二氧代-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚 基苯甲酰胺
4-溴甲基-N-环庚基苯甲酰胺
将4-溴甲基苯甲酸(0.42g，2mmol)和氯化亚砜(1mL)加入干燥二氯甲烷(20mL)中，回流4h。减压蒸除溶剂和多余氯化亚砜，再依次加入二氯甲烷(15mL)、三乙胺(0.6mL)、环庚胺(0.2mL)，室温反应2小时。反应液依次用水(15mL)和稀盐酸(2×10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1，体积比)得0.24g类白色固体4-溴甲基-N-环庚基苯甲酰胺。收率59％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.40-1.88(m，12H)，3.95(m，1H)，4.79(s，2H)，7.48(d，J＝8.4Hz 2H)，7.81(d，J＝8.4Hz 2H)，8.22(d，J＝8.1Hz 1H)。
4-[(7-氯-1，1-二氧代-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚基苯甲酰胺
将7-氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(98mg，0.45mmol)，4-溴甲基-N-环庚基苯甲酰胺(140mg，0.45mmol)，K2CO3(130mg)依次加入到乙腈(15mL)中，加热回流5小时，过滤K2CO3，减蒸溶剂后硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶2，体积比)得到4-[(7-氯-1，1-二氧代-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚基苯甲酰胺18mg，收率9％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.38-1.82(m，12H)，3.93(m，1H)，5.45(s，2H)，7.76(m，3H)，7.71(dd，J＝2.8和9Hz 1H)，7.79(d，J＝7.6Hz 2H)，7.96(d，J＝2Hz 1H)，8.21(d，J＝8Hz 1H)，8.42(s，1H)。
实施例3 6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环庚基烟甲酰胺
6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]烟酸甲酯
将4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(0.46g，2mmol)溶于乙腈(25mL)，依次加入K2CO3(0.6g)，6-溴甲基烟酸甲酯(0.45g，2mmol)，加热回流4小时。过滤K2CO3，减蒸溶剂后硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1，体积比)得到6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]烟酸甲酯0.51g，收率67％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.99(s，3H)，3.92(s，3H)，4.38(s，2H)，4.97(s，2H)，6.95(d，J＝9.2Hz 1H)，7.53(dd，J＝2.4和8.8Hz 1H)，7.63(d，J＝2.4Hz 1H)，7.66(d，J＝8Hz 1H)，8.34(dd，J＝2.4和7.8Hz 1H)，9.06(d，J＝1.6Hz 1H)。
6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]烟酸
将6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]烟酸甲酯(381mg，1mmol)溶于甲醇/水(1∶1，20mL)，加入1MNaOH(4mL)，室温反应过夜。减压蒸除甲醇，残留物中加入10mL水，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤，水溶液用1M HCl调pH到6-7，析出白色固体，滤出固体，干燥得白色粉末6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]烟酸(210mg)，收率57％。
6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚基烟甲酰胺
将6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]烟酸(130mg，0.35mmol)，HOBt(72mg，0.53mmol)和EDCI(102mg，0.53mmol)加入到10mL干燥CH2Cl2中，室温搅拌45分钟至澄清，然后加入环庚胺(0.068mL)室温搅拌过夜。反应液用水(3×10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝150∶1，体积比)得64mg白色固体6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚基烟甲酰胺，收率40％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.40-1.89(m，12H)，2.97(s，3H)，4.95(m，1H)，4.29(s，2H)，4.90(s，2H)，6.93(d，J＝8.7Hz 1H)，7.50-7.60(m，3H)，8.15(dd，J＝2.4和8.1Hz 1H)，8.43(d，J＝8.1Hz 1H)，8.92(d，J＝1.8Hz 1H)。
实施例4 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-金刚烷基苯甲酰胺
将4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸(0.15g，0.41mmol)和氯化亚砜(0.2mL)加入干燥二氯甲烷(10mL)中，回流2h。减压蒸除溶剂和多余氯化亚砜，再加入干燥二氯甲烷(10mL)、三乙胺(0.2mL)，金刚烷胺(0.062g)，搅拌两小时。反应液依次用水(10mL)和稀盐酸(2×10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝200∶1，体积比)得62mg 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-金刚烷基苯甲酰胺，收率30％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.72(s，6H)，2.12(s，9H)，2.88(s，3H)，4.21(s，2H)，4.59(s，2H)，5.79(s，1H)，6.66(d，J＝9.0Hz 1H)，7.38(m，3H)，7.71(d，3H)。
实施例5 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环己基苯甲酰胺
用环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.22-2.05(m，10H)，2.80(s，3H)，3.98(m，1H)，4.21(s，2H)，5.60(s，2H)，6.00(d，1H)，6.66(d，J＝9.0Hz 1H)，7.38(m，3H)，7.75(d，3H)。
实施例6 {4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-
基)甲基]苯基}[3，4-二氢-2(1H)-异喹啉基]酮
用1，2，3，4-四氢异喹啉代替金刚烷胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.72(s，1H)，2.96(s，3H)，2.99(s，1H)，3.64(s，1H)，4.00(s，1H)，4.23(s，2H)，4.58(m，3H)，4.90(s，1H)，6.67(d，J＝9.0Hz1H)，7.22(m，3H)，7.36-7.50(m，6H)，7.71(d，J＝2.7Hz 1H)。
实施例7 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-(3-降金刚烷基)苯甲酰胺
用3-降金刚烷胺代替金刚烷胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例4，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.59-1.71(m，5H)，1.97-2.22(m，5H)，2.32(s，2H)，2.56(m，1H)，2.88(s，3H)，4.22(s，2H)，4.60(s，2H)，6.30(s，1H)，6.66(d，J＝9.0Hz 1H)，7.35-7.42(m，3H)，7.70(d，J＝2.4Hz 1H)，7.77(d，J＝8.4Hz 2H)。
实施例8 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-(2-氟环己基)苯甲酰胺
用2-氟环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.23-2.10(m，8H)，2.94(s，3H)，3.97(m，1H)，4.41，4.57(2×m，1H)，4.19(s，2H)，4.76(s，2H)，6.93(d，J＝9.0Hz 1H)，7.44(d，J＝8.1Hz 2H)，7.51(dd，J＝2.4和9.4Hz 1H)，7.61(d，J＝2.4Hz 1H)，7.84(d，J＝8.4Hz 2H)，8.43(d，J＝9.0Hz 1H)。
实施例9 {4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]苯基}[4-甲基哌嗪-1-基]酮
用N-甲基哌嗪代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.33-2.52(m，7H)，3.46(m，2H)，3.82(m，2H)，4.22(s，2H)，4.64(s，2H)，6.67(d，J＝9.2Hz 1H)，7.36-7.45(m，5H)，7.71(d，J＝2.8Hz 1H)。
实施例10 {4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪 -2-基)甲基]苯基}[八氢喹啉-1(2H)-基]酮
用十氢喹啉代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.12-2.29(m，13H)，2.89(s，3H)，3.39(m，3H)，4.20(s，2H)，4.62(d，J＝2.1Hz 2H)，6.66(d，J＝9.0Hz 1H)，7.39(m，5H)，7.70(d，J＝2.1Hz 1H)。
实施例11 4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-环庚基苯甲酰胺
7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物
将7-氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(590mg，2.7mmol)的四氢呋喃(20mL)冷却至-78℃，氮气保护，向其中缓慢滴加二异丁基氢化铝的四氢呋喃溶液(1mol/L，5mL)。将反应液逐渐升至室温，反应2小时，缓慢加入饱和酒石酸钾钠溶液，加入乙酸乙酯，分液。有机层干燥、蒸干后硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1)得0.5g 7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，收率：84％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ4.64(dd，J＝2.1and 8.1Hz 2H)，6.78(d，J＝9.0Hz 1H)，7.30-7.35(m，2H)，7.45(d，J＝2.7Hz 1H)，7.71(t，J＝2.4Hz 1H).
4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸甲酯
将7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物(0.11g，0.5mmol)溶于乙腈(10ml)，依次加入K2CO3(0.07g)，4-溴甲基苯甲酸甲酯(0.114g，0.5mmol)，加热回流4小时。过滤K2CO3，减蒸溶剂后硅胶柱层析(石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，体积比)得到4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸甲酯0.09g，收率50％。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ3.85(s，3H)，4.16(s，2H)，4.70(d，J＝3.3Hz 2H)，6.90(d，J＝9.6Hz 1H)，7.40(dd，J＝2.4和9.1Hz 1H)，7.54(m，4H)，7.95(d，J＝8.1Hz 2H)。
4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸
将4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸甲酯(0.68g，1.9mmol)溶于甲醇/水(1∶1，30mL)，加入1M NaOH(5ml)，室温反应过夜。减压蒸除甲醇，残留物中加入10mL水，用乙酸乙酯(3×20mL)洗涤，水溶液用1M HCl调pH到5-6，析出白色固体，滤出固体，干燥得白色粉末4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸(0.3g)，收率46％。
4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚基苯甲酰胺
将4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]苯甲酸(0.15g，0.43mmol)，HOBt(0.086g，0.63mmol)和EDCI(0.12g，0.63mmol)加入到15mL干燥CH2Cl2中，室温搅拌60分钟至澄清，然后加入环庚胺(0.054mL)室温搅拌过夜。反应液用水(3×10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，残留物硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝100∶1，体积比)得76mg白色固体4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环庚基苯甲酰胺0.095g，收率50％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.51-1.57(m，12H)，3.95(m，1H)，4.09(s，2H)，4.64(d，J＝3.2Hz 2H)，6.90(d，J＝8.8Hz 1H)，7.39-7.47(m，4H)，7.55(d，J＝2.4Hz 2H)，8.23(d，J＝8Hz 1H)。
实施例12 {4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]苯基}[八氢喹啉-1(2H)-基]酮
用十氢喹啉代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.15-2.15(m，13H)，3.28-3.33(m，3H)，4.08(s，2H)，4.67(d，J＝2.8Hz 2H)，5.74(s，1H)，6.87(d，J＝9.2Hz 1H)，7.31(d，J＝8Hz 2H)，7.39(m，2H)，7.46(s，1H)，7.54(d，J＝2.4Hz 1H)。
实施例13 4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-金刚烷基苯甲酰胺
用金刚烷胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.65(s，6H)，2.06(s，9H)，4.10(s，2H)，4.65(d，J＝3.3Hz 2H)，6.91(d，J＝8.7Hz 1H)，7.40-7.48(m，4H)，7.56(d，J＝2.7Hz1H)，7.61(s，1H)，7.74(d，J＝8.1Hz 2H)。
实施例14 4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-(环己-3-烯-1-基)苯甲酰胺
用3-环己烯胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.58-2.23(m，6H)，3.97(m，1H)，4.11(s，2H)，4.67(d，J＝3.3Hz 2H)，5.66(m，2H)，6.91(d，J＝9.3Hz 1H)，7.43(m，4H)，7.56(d，J＝2.4Hz 1H)，7.85(d，J＝7.8Hz 2H)，8.28(d，J＝7.5Hz 1H)。
实施例15 {6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪 -2-基)甲基]吡啶-3-基}[八氢喹啉-1(2H)-基]酮
用十氢喹啉代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.23-1.72(m，13H)，2.96(s，3H)，3.23(m，3H)，4.30(s，2H)，4.94(s，2H)，6.89(d，J＝9.3Hz 1H)，7.49(m，2H)，7.59(d，J＝2.4Hz 1H)，7.78(m，1H)，8.51(d，J＝1.5Hz 1H)。
实施例16 6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环丙基-N-环己基烟甲酰胺
用N-环丙基环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.19-1.94(m，14H)，2.60(m，1H)，3.01(s，3H)，4.16(m，1H)，4.41(s，2H)，4.86(s，2H)，6.65(d，J＝9Hz 1H)，7.34(dd，J＝2.4和9Hz 1H)，7.56(d，J＝8.1Hz 1H)，7.68(d，J＝2.4Hz 1H)，7.83(dd，J＝1.8和8Hz 1H)，8.65(d，J＝2.1Hz 1H)。
实施例17 6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环辛基烟甲酰胺
用N-环辛胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.47-1.74(m，14H)，2.95(s，3H)，4.01(m，1H)，4.27(s，2H)，4.88(s，2H)，6.92(d，J＝9.2Hz 1H)，7.58(m，3H)，8.17(d，J＝8Hz 1H)，8.41(d，J＝7.6Hz 1H)，8.91(s，1H)。
实施例18 5-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环己基-2-吡啶甲酰胺
用4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物代替7-氯-4H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，5-溴甲基吡啶-2-羧酸代替4-溴甲基苯甲酸，环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.12-1.80(m，10H)，2.95(s，3H)，3.78(m，1H)，4.30(s，2H)，4.86(s，2H)，6.91(d，J＝8.7Hz 1H)，7.50(dd，J＝2.4和9Hz1H)，7.61(d，J＝2.7Hz 1H)，7.98(m，2H)，8.42(d，J＝8.7Hz 1H)，8.58(d，J＝1.2Hz1H)。
实施例19 {5-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪 -2-基)甲基]吡啶-2-基}[八氢喹啉-1(2H)-基]酮
用十氢喹啉代替环己胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.01-2.14(m，13H)，2.94(s，3H)，3.28(m，3H)，4.29(s，2H)，4.91(s，2H)，6.83(d，J＝9Hz 1H)，7.47(m，2H)，7.59(d，J＝2.4Hz 1H)，7.85(dd，J＝1.8和8.1Hz 1H)，8.49(s，1H)。
实施例20 5-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-环庚基-2-吡啶甲酰胺
用7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物代替4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，用环庚胺代替环己胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.42-1.85(m，12H)，4.21(s，2H)，4.75(d，J＝3.2Hz 2H)，6.90(d，J＝9.2Hz 1H)，7.40(dd，J＝2.4和8.8Hz 1H)，7.50(t，J＝3.2Hz 1H)，7.56(d，J＝2.4Hz 1H)，8.01(m，2H)，8.44(d，J＝8.4Hz 1H)，8.58(d，J＝1.2Hz 1H)。
实施例21 5-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-环己基-2-吡啶甲酰胺
用7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物代替4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.15-1.81(m，10H)，3.77(m，1H)，4.22(s，2H)，4.75(d，J＝3.3Hz 2H)，6.90(d，J＝9Hz 1H)，7.39(dd，J＝2.4和9Hz 1H)，7.49(t，J＝3.3Hz 1H)，7.56(d，J＝2.4Hz 1H)，7.99(m，2H)，8.41(d，J＝9Hz 1H)，8.58(s，1H)。
实施例22 {5-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]吡啶-2-基}[八氢喹啉-1(2H)-基]酮
用7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物代替4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，十氢喹啉代替环己胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得到目标化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.25-2.15(m，13H)，3.38(m，3H)，4.19(s，2H)，4.77(d，J＝3Hz 2H)，6.87(d，J＝8.7Hz 1H)，7.37(dd，J＝2.1和8.7Hz 1H)，7.48(d，J＝8.1Hz 1H)，7.55(d，J＝2.1Hz 1H)，7.87(dd，J＝1.8和8.1Hz 1H)，8.51(d，J＝1.8Hz 1H)。
实施例23 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环辛基苯甲酰胺
用环辛胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.59-1.95(m，14H)，2.88(s，3H)，4.21(m，3H)，4.60(s，2H)，6.10(d，J＝7.2Hz 1H)，6.67(d，J＝8.8Hz 1H)，7.36-7.41(m，3H)，7.69(d，J＝2.4Hz 1H)，7.75(d，J＝7.6Hz 2H)。
实施例24 4-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-(环己-3-烯-1-基)苯甲酰胺
用3-环己烯胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例1，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.55-2.23(m，6H)，2.94(s，3H)，3.99(m，1H)，4.18(s，2H)，4.76(s，2H)，5.66(m，2H)，6.93(d，J＝9.3Hz 1H)，7.42(d，J＝8.4Hz 2H)，7.51(dd，J＝2.7和9.0Hz 1H)，7.61(d，J＝2.7Hz 1H)，7.85(d，J＝8.4Hz 2H)，8.28(d，J＝7.8Hz 1H).
实施例25 4-[(7-氯-1，1-二氧代-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲基]-N-环己 基苯甲酰胺
用环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例2，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.09-1.77(m，10H)，3.70(m，1H)，4.45(d，J＝6Hz 2H)，6.48(d，J＝8.4Hz 1H)，6.78(t，J＝6Hz 1H)，7.12(dd，J＝2.8和9.2Hz1H)，7.37(d，J＝8.4Hz 2H)，7.45(d，J＝2Hz 1H)，7.72(d，J＝8.4Hz 2H)，8.10(d，J＝7.6Hz 1H)，8.70(s，1H)。
实施例26 4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-环辛基苯甲酰胺
用环辛胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.48-1.71(m，14H)，4.01(m，1H)，4.10(s，2H)，4.66(d，J＝3.3Hz 2H)，6.91(d，J＝8.7Hz 1H)，7.40-7.48(m，4H)，7.56(d，J＝2.1Hz 1H)，7.83(d，J＝8.1Hz 2H)，8.23(d，J＝8.1Hz 1H).
实施例27 4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-(2-氟环己基)苯甲酰胺
用2-氟环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6：δ1.23-2.11(m，8H)，4.00(m，1H)，4.12(s，2H)，4.67(m，3H)，6.91(d，J＝8.4Hz 1H)，7.40(m，4H)，7.57(d，J＝2.7Hz 1H)，7.85(d，J＝8.4Hz 2H)，8.43(d，J＝7.8Hz 1H)。
实施例28 4-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-环己基苯甲酰胺
用环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例11，得到目标化合物。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.13-1.80(m，10H)，3.74(m，1H)，4.10(s，2H)，4.66(d，J＝2.4Hz 2H)，6.91(d，J＝8.7Hz 1H)，7.40-7.57(m，5H)，7.83(d，J＝8.1Hz 2H)，8.20(d，J＝8.1Hz 1H)。
实施例29 6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环己基烟甲酰胺
用N-环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.14-1.83(m，10H)，2.97(s，3H)，3.77(m，1H)，4.30(s，2H)，4.90(s，2H)，6.94(d，J＝9.3Hz 1H)，7.55(m，3H)，8.20(dd，J＝2.1和7.8Hz 1H)，8.39(d，J＝8.1Hz 1H)，8.94(d，J＝1.5Hz 1H)。
实施例30 6-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-(2-氟环己基)烟甲酰胺
用2-氟环己胺代替环庚胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.21-2.09(m，8H)，2.95(s，3H)，3.97(m，1H)，4.28(s，2H)，4.39，4.52(2×m，1H)，4.88(s，2H)，6.92(d，J＝9.6Hz 1H)，7.52(m，3H)，8.19(d，J＝8Hz 1H)，8.61(d，J＝8.4Hz 1H)，8.93(s，1H)。
实施例31 5-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环庚基-2-吡啶甲酰胺
用环庚基代替环己胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.42-2.06(m，12H)，2.92(s，3H)，4.15(m，1H)，4.29(s，2H)，4.64(s，2H)，6.67(d，J＝9Hz 1H)，7.36(dd，J＝2.7和9.1Hz1H)，7.70(d，J＝2.4Hz 1H)，7.84(dd，J＝1.8和7.8Hz 1H)，7.95(d，J＝8.7Hz 1H)，8.20(d，J＝7.8Hz 1H)，8.49(d，J＝1.2Hz 1H)。
实施例32 5-[(4-甲基-7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2- 基)甲基]-N-环辛基-2-吡啶甲酰胺
用环辛基代替环己胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得到目标化合物。
1H NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.53-1.77(m，14H)，2.96(s，3H)，4.01(m，1H)，4.30(s，2H)，4.87(s，2H)，6.90(d，J＝9.3Hz 1H)，7.49(dd，J＝2.4和9Hz1H)，7.61(d，J＝2.4Hz 1H)，7.98(m，2H)，8.42(d，J＝8.1Hz 1H)，8.58(s，1H)。
实施例33 5-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-环辛基-2-吡啶甲酰胺
用7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物代替4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，环辛胺代替环己胺，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例18，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.50-1.75(m，14H)，4.01(m，1H)，4.21(s，2H)，4.75(d，J＝3.2Hz 2H)，6.90(d，J＝8.8Hz 1H)，7.39(dd，J＝2.4和9Hz 1H)，7.50(t，J＝3.2Hz 1H)，7.56(d，J＝2.4Hz 1H)，8.01(m，2H)，8.43(d，J＝8.4Hz 1H)，8.58(d，J＝1.2Hz 1H)。
实施例34 6-[(7-氯-1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-2-基)甲 基]-N-环庚基烟甲酰胺
用7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物代替4-甲基-7-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪1，1-二氧化物，其余所需原料、试剂及制备方法同实施例3，得到目标化合物。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.39-1.87(m，12H)，3.95(m，1H)，4.20(s，2H)，4.80(d，J＝3.2Hz 2H)，6.90(d，J＝8.8Hz 1H)，7.39(dd，J＝2.8和8.4Hz 1H)，7.54(m，3H)，8.18(dd，J＝2.8和8.4Hz 1H)，8.42(d，J＝8.0Hz 1H)，8.90(d，J＝2.0Hz 1H)。
试验实施例
实施例35本发明化合物对小鼠11β-HSD1活性的抑制作用
采用分子生物学方法，将购自NIH Mammalian Gene Collection(NIH MGC)的小鼠11β-HSD1基因序列克隆至PcDNA3-VSVtag真核表达载体，经限制性酶切及DNA测序验证后转染于HEK293细胞，经G418(0.75g/L)筛选后获得稳定转染的混合细胞克隆。胰酶消化混合细胞克隆并以单细胞接种96孔培养板，同时给予条件性细胞培养液(HEK293细胞培养上清液)，经14-20天后获得单细胞增殖克隆。扩增后胰酶消化收集细胞，超声破碎后离心(4℃，1500rpm，10min)，上清液再次超速离心(4℃，100000g，1h)，磷酸盐缓冲液(40mM Na2HPO4，1mM EDTA，5％甘油)重悬沉淀后获得的小鼠11β-HSD1纯化酶，-80℃冻存备用。
采用SPA(Scintillation proximity assay)即液闪接近测定技术，测定化合物对小鼠11β-HSD1的抑制作用。将不同浓度的待测化合物加于96孔板中，之后加入80μl的A反应液(1.25mM NADPH、25nM可的松[1，2-(n)3H]以及HEPES缓冲液)，再加入80μg/ml小鼠11β-HSD1纯化酶后37℃震荡反应1h。反应结束后每孔加入70μl B液(10mg/ml树脂微粒、314μM甘草次酸、3ug/ml氢化可的松抗体以及封闭液)，15℃震荡2小时终止酶反应后读取CPM值。实验同时设置酶对照孔(含与测试孔相同量的DMSO)和本底孔(含与测试孔相同量的DMSO，无小鼠11β-HSD1纯化酶)。按以下公式计算化合物对小鼠11β-HSD1的抑制率，并计算化合物抑制小鼠11β-HSD1的IC50值。抑制率＝(待测化合物孔CPM-本底孔CPM)/(酶对照孔CPM-本底孔CPM)×100％。测得部分化合物对小鼠11β-HSD1活性抑制作用的测试结果表明本发明化合物的IC50在10μM和1nM之间，其中部分化合物的测试结果见表1。
实施例36本发明化合物对人11β-HSD1活性的抑制作用
人11β-HSD1的表达和纯化试验方法同实施例35，人11β-HSD1基因序列购自NIH Mammalian Gene Collection(NIH MGC)。化合物对人11β-HSD1活性抑制作用测试方法同实施例35，所用纯化酶为人11β-HSD1。测得部分化合物对人11β-HSD1活性抑制作用的测试结果表明本发明化合物的IC50在10μM和1nM之间，其中部分化合物的测试结果见表1。
表1，部分化合物对人、小鼠11β-HSD1酶的抑制活性。
由上述实验结果可以看出，本发明通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐同时具有人和小鼠11β-HSD1的很高的抑制活性；因此本发明通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐可以在制备11β-羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中应用；通过体外试验证实，本发明化合物对于糖尿病等疾病具有很好的治疗效果以及减少的不良反应。因此，本发明的新型化合物对于糖尿病的临床治疗具有极为重要的现实意义。
Claims (14)
1.一类如下通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
X1和X2各自独立地选自C或N；
R选自以下结构基团II或III：
其中，
R1和R2各自独立地为氢或氯；
R3为氢或者C1-C4直链或支链烷基；
Q代表-NR4R5，或选自如下基团：
R4选自氢和未取代或卤代的C3-C10环烃基中；
R5为未取代或卤代的C3-C10环烃基，
其中，卤代用的卤素为氟、氯、溴或碘。
2.根据权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，
X1=X2=C；或
X1=C、X2=N；或
X1=N、X2=C。
3.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R1为氢，R2为氯。
4.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R3为氢或者甲基。
5.根据权利要求2所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，其中，R4为氢或C3-C5环烷基；R5为未取代或卤代的C3-C10环烷基。
6.根据权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物具体为：
7.一种权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，包括以下两种方法中的任意一种：
方法1
(1)R1和R2取代的2-氨基苯磺酰胺与原甲酸酯加热回流，冷却至室温后过滤得化合物Ia；
(2)在惰性溶剂中，在无机碱存在下，化合物Ia与R3X反应得化合物Ib；
其中X为Cl、Br或I；
(3)化合物Ib在溶剂中与还原剂反应，温度-78℃-40℃之间，反应得Ic；所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、二异丁基氢化铝和氢化锂铝；所述溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃；
(4)在惰性溶剂中，在无机碱存在下，化合物Ic与化合物Id反应得化合物Ie；
(5)在醇/水溶液中，在无机碱存在下，化合物Ie水解得到化合物If；
(6)在惰性溶剂中，化合物If在缩合剂的存在下与相应的有机胺反应制得化合物I；或者化合物If与过量的含氯置换物反应，制得酰氯后再与相应的有机胺反应制得化合物I；所用缩合剂选自二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙酯/三苯基磷、碳酰二咪唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/1-羟基-苯并-三氮唑；所用含氯置换物选自二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷和草酰氯；
或者
方法2
(1)在惰性溶剂中，化合物Ig在缩合剂的存在下与相应的有机胺反应制得化合物Ih；或者化合物Ig与过量的含氯置换物反应，制得酰氯后再与相应的有机胺反应制得化合物Ih；所用缩合剂选白二环己基碳二亚胺、偶氮二羧酸二乙酯／三苯基磷、碳酰二咪唑和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐／1-羟基-苯并-三氮唑；所用含氯置换物选白二氯亚砜、三氯化磷、三氯氧磷和草酰氯；其中X为Cl、Br或I；
(2)在惰性溶剂中，在无机碱存在下，化合物Ih与Ia或Ic反应得化合物I；
方法1与方法2中，X1、X2、R1、R2、R3、Q的定义同权利要求1；
方法1与方法2中，所用的惰性溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、苯、甲苯、四氢呋喃和1,4-二氧六环；所用无机碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢氧化钠和氢氧化钾。
8.权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备11β-羟类固醇脱氢酶I型酶的选择性抑制剂的药物中的用途。
9.权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐在制备预防或治疗由11β-羟类固醇脱氢酶I型酶介导的疾病的药物中的用途。
10.根据权利要求9所述的用途，其特征在于，所述疾病为II型糖尿病、肥胖症或代谢综合征。
11.一种药物组合物，其包含一种或多种治疗有效量的权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可以接受的辅料。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊剂、散剂、糖浆剂、溶液剂、混悬剂或气雾剂。
13.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为单位剂型，且每剂包含0.01mg-200mg的权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐。
14.根据权利要求11所述的药物组合物，其特征在于，权利要求1所述的通式(I)所示的芳基甲酰胺类化合物或其药学上可接受的盐占药物组合物的0.1-99.9重量%。
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