CZ20031334A3

CZ20031334A3 - Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory

Info

Publication number: CZ20031334A3
Application number: CZ20031334A
Authority: CZ
Inventors: Steffen Weinbrenner; Beate Schmidt; Gerhard Grundler; Josef Stadlwieser; Armin Hatzelmann; Wolfram Steihilber; Daniela Bundschuh; Hans-Peter Kley; Geert Jan Sterk
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 2000-11-14
Filing date: 2001-11-08
Publication date: 2003-09-17
Also published as: US20040044212A1; AU2002229541B2; MXPA03004262A; CA2428527A1; EP1337515A1; AU2954102A; US6818651B2; KR20030045184A; NZ525147A; BR0115318A; IL155067A0; WO2002040450A1; HUP0400011A3; SK5782003A3; PL361144A1; HUP0400011A2; CN1474812A; JP2004513938A

Description

Vynález se týká nových inhibitorů fosfodiesterázy, které se používají ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.

Dosavadní stav techniky

Journal of Medicinal Chemistry 1979, svazek 22, č, 4 str. 348-352 popisuje mezi jiným 6,7-dimethoxy-1-fenyl-3,4-dihydroisochinoliny, které inhibují cAMP fosfodiesterázy lépe než nespecifický inhibitor theofylin. V mezinárodní přihlášce WO 00/44609 se popisují arylsulfonamidy substituované piperidinem, u kterých se uvádí, že mají silný účinek při léčbě diabetes typu II a obezity.

Podstata vynálezu

Zjistilo se, že sloučeniny vzorce I, které jsou popsané podrobněji níže, mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.

Vynález se týká sloučenin vzorce I,

Ar (1)

-2···« ··» · · · • · · · ···· · · · • ····· ·· · · · · · • · ···· · · · · ····· ·· ·· ·· ·· kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor, chlor, kyano, trifluormethyl nebo fenoxy, nebo

R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl nebo kyano a R2 známená skupinu vodík,

R'a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo líc,

kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chioro-3-methylbenzo[b]thiofen2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1bj-thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituováný jedním nebo více identickými nebo různými radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyI, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, karbonyl, fenylsulfonyl nebo

-4C-alkylkarbonylamino, 1 -4C-alkoxyisoxazolyl, • · • · · ·

-3a také soli těchto sloučenin.

1-4C-alkyl znamená alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad lze uvést radikály butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, propyl, isopropyl a výhodně ethyl a methyl.

1-4C-alkoxy znamená radikály, které kromě atomu kyslíku obsahují alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést radikály butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, terč.-butoxy, propoxy, isopropoxy a výhodně ethoxy a methoxy.

Radikály 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy a 1,2,2-trifluoroethoxy, zvláště 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy a trifluoromethoxy a výhodně radikál difluoromethoxy lze uvést jako příklady pro 1-4Calkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem. V této souvislosti „převážně“ znamená, že více než polovina atomů vodíku je nahrazena atomy fluoru.

1-4C-alkoxykarbonyl znamená karbonylovou skupinu, na kterou je vázán některý z výše uvedených radikálů 1-4C-alkoxy. Jako příklady lze uvést radikály methoxykarbonyl [CH₃O-C(O)-j a ethoxykarbonyl [CH₃CH₂O-C(O)-j.

Kromě atomu dusíku obsahují radikály mono- nebo di-1-4C-alkylamino jeden nebo dva z výše uvedených 1-4C-alkylových radikálů. Příklady, které lze uvést, jsou radikály Ν-methyl-, N-ethyl, N-isopropyl-, Ν,Ν-dimethyl- a N,N-diisopropylamino.

Radikál propylamino [C₃H₇C(O)NH-] a acetylamino [CH₃C(O)NH-j lze uvést jako příklady pro radikál 1-4C-alkylkarbonylamino.

• · • · · ·

-4Ve vzorcích lla, lib a líc znamená * polohu v radikálu fenyl, ve které vzniká vazba na zbytek molekuly.

4-bromofenyl, methoxyfenyl,

Příklady substituovaných radikálů fenyl a thiofen R4, které lze uvést, jsou 3,4difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoro2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-ylthiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiopfen-2-yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl a 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl.

V závislosti na substituci jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi vhodné soli pro sloučeniny vzorce I. Ty, které lze zvláště uvést, jsou farmakologicky přijatelné soli anorganických a organických kyselin a baží, které se obvykle používají ve farmacii. Výhodně se na jedné straně používají ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, s kyselinami, které se získají během výroby soli v ekvimolárním množstevním poměru nebo v množstevním poměru, který je odlišný, v závislosti na tom, zda kyselina je jednosytná nebo vícesytná a v závislosti na tom, která sůl se požaduje.

Na druhé straně soli s bázemi jsou také vhodné. Jako příklady solí s bázemi lze uvést soli alkalických kovů (lithium, sodík nebo draslík), nebo vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amonné, megluminové nebo guanidinové soli s

• ·

-5bázemi, které se získají v tomto případě také během výroby soli v ekvimolárním množstevním poměru nebo v množstevním poměru, který je odlišný.

Farmaceuticky nepřijatelné soli, které se mohou zpočátku akumulovat jako procesní produkty, když se vyrábí sloučeniny podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převedou na farmaceuticky přijatelné soli za použití způsobů známých odborníkovi v oboru.

Odborník v oboru je dobře obeznámen se skutečností, že sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou obsahovat různá množství rozpouštědel, když se například izolují v krystalické formě. Vynález proto také zahrnuje všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I a také všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I.

Jedním provedením (provedení a) vynálezu jsou sloučeniny vzorce I*,

kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo

R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a R2 znamená skupina vodík a • ·

-6Ar představuje fenylový radikál vzorce lla nebo lib,

kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4-C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R4 znamená 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radilály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1-4Calkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, a také soli těchto sloučenin.

Dalším provedením vynálezu (provedení b) jsou_sloučeniny vzorce I,

Ar • ·

-7kde

R1 je v poloze 5 a znamená skupinu fluor, chlor, brom, trifluormethyl nebo kyano a

R2 znamená skupinu vodík,

R'a Robě znamenají skupinu vodík a

Ar představuje fenylový radikál vzorce Ila nebo lib,

kde

R3 a R4 mají významy uvedené v provedení a, a také soli těchto sloučenin.

Dalším provedením vynálezu (provedení c) jsou sloučeniny vzorce I,

kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy • · • · • · · ·

8·· · · · · · · · · “ « ··········· ··· ·· ·· · · · · nebo

R1 je v poloze 6 a znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a R2 znamená skupinu vodík,

R'a R obě znamenají skupinu vodík a Ar představuje fenyiový radikál vzorce llc,

HN.

'R4 kde

Dalším provedením vynálezu (provedení d) jsou sloučeniny vzorce I,

~(1) kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R1 je v poloze 6 a znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a

R2 znamená skupinu vodík a

R' a R společně představují vazbu za vzniku sloučenin následujícího vzorce

a

Ar představuje fenylový radikál vzorce lla nebo lib,

kde

Sloučeniny vzorce I, které je třeba zdůraznit, jsou sloučeniny, kde buď R1 znamená skupinu vodík a »99»

R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo

R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluoromethyl a

R2 znamená skupinu vodík,

R' a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo llc, kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl nebo 1-4C-alkoxy,

R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dímethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[bjthiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thifenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více identickými nebo různými radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1-4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, a také soli těchto sloučenin.

Sloučeniny vzorce I, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou sloučeniny, kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo

R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluoromethyl a R2 znamená skupinu vodík,

R'a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo llc, • · • · · ·

kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxy nebo methoxy,

R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-di-methylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl, 3,4-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl, 4-bromofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-fluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-ylthiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2-yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, a také soli těchto sloučenin.

Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor nebo chlor,

R' a R obě znamenají skupinu vodík a

Ar představuje fenylový radikál vzorce Ila, kde

R3 znamená skupinu hydroxyl nebo methoxy,

R4 znamená isopropyi, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[bjthiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thíazol-5-yl, 3,4-difiuorofenyl, 2,6difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl, 4-bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoro-methylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-yl-thiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2-yl,

-12• ·

4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, a také soli těchto sloučenin.

Reakční schéma 1 zobrazuje jako příklad, jak se může vyrobit sloučenina vzorce I podle vynálezu, kde Ar je fenylový radikál vzorce lla nebo lib. Postupem z vhodně substituovaných fenylethylaminů (sloučeniny vzorce Vlil) se v prvním kroku provede acylace s deriváty para-nitro- nebo metanitrobenzoové kyseliny (sloučeniny vzorců Vila a Vllb).

Acylace se může provést za použití známých acylačních metod, jako je aktivace kyselinové skupiny a její převedení na chlorid kyseliny nebo anhydrid kyseliny nebo také za použití amidových vazebných reagentů, jako je dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid a N-dimethyl-aminoethyl-N'ethylkarbodiimid atd.

Ve druhém kroku se isochinolinový kruhový systém vytvoří způsobem cyklokondenzační reakce. Cyklokondenzace se provádí způsobem známým odborníkovi v oboru, například způsobem popsaným Bischler-Napieralski (J.Chem.Soc., 1956, 4280-4282) za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je kyselina polyfosforečná, pentachlorid fosforečný, pentaoxid fosforečný nebo výhodně oxytrichlorid fosforečný, ve vhodném inertním rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako je chloroform, nebo v cyklickém uhlovodíku, jako je toluen nebo xylen, nebo jiném inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, nebo bez žádného dalšího rozpouštědla za použití přebytku kondenzačního činidla, výhodně při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu rozpouštědla a/nebo použitého kondenzačního činidla.

-13Reakční schéma 1:

nh₂X tm)

R* X

0_K /° Vm ,R4 >

• · • · « ·

-14Výsledné isochinolinové deriváty substituované skupinou nitro (sloučeniny vzorce Va a Vb) se následně převedou na isochinolinové deriváty substituované skupinou amino (sloučeniny vzorce IVa a IVb) za použití selektivních redukčních metod.

Příklady vhodných selektivních redukčních metod, které lze uvést, jsou různé systémy kov/kyselina, jako je Fe/HOAc nebo SnCI₂/HCI nebo také katalytická hydrogenace. Redukce výhodně provede způsobem katalytické transferové hydrogenace za použití mravenčanu amonného a paiádia na aktivním uhlí (například popsáno v příkladech uvedených níže).

Reakcí isochinolinových derivátů substituovaných skupinou amino (sloučeniny vzorců IVa a IVb) s deriváty R4-S(O)₂-X kyseliny sulfonové (sloučeniny vzorce III), kde X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, výhodně atom chloru, nakonec vznikají sloučeniny vzorce I podle vynálezu.

Reakční schéma 2 zobrazuje, jak se například mohou vyrobit sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde Ar je fenylový radikál vzorce llc.

R3 • ·

-15* · · * · · • · » · · • · · · · · · • · · · · · * • · · * · · ·

Acylace a následná cyklokondenzace provedená ve výše uvedeném schéma se provede za podobných podmínek specifikovaných ve schéma 1. Sulfochlorace se provede způsobem známým odborníkovi v oboru, např. kyselinou chlorsírovou v methylenchloridu při teplotě 0 °C. Poslední krok ve výše uvedeném sledu reakcí se výhodně provede v inertním rozpouštědle za bazických podmínek, například za přítomnosti pomocné anorganické baze, jako je uhličitan sodný nebo draselný, nebo v přebytku aminu R4-NH2.

Ve výše uvedených reakčních schématech 1 a 2 je uvedena syntéza sloučenin vzorce I, kde R' a R obě znamenají skupinu vodík. Sloučeniny, kde R'a R společně představují vazbu, se získají selektivní oxidací, například způsobem popsaným v příkladech.

Soli se získají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (např. keton, jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, ether, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, chlorovaný uhlovodík, jako je methylenchlorid nebo chloroform nebo alifatický alkohol s nízkou molekulární hmotností, jako je ethanol nebo isopropanol (který obsahuje požadovanou kyselinu nebo bázi, nebo ke kterému se požadovaná kyselina nebo baze následně přidá). Soii se izolují filtrací, opakovaným srážením, srážením se srážedlem pro adiční soli nebo odpařováním rozpouštědla. Soli, které se získaly, se mohou převést na volné sloučeniny alkalizací nebo okyselením s tím, že je možné volné sloučeniny opět převést na soli. Tímto způsobem lze soli, které nejsou farmakologicky přijatelné převést na soli, které jsou farmakologicky přijatelné.

Následující příklady dále objasňují vynález, aniž by jej omezovaly. Jiné sloučeniny vzorce I, jejichž výroba není explicitně popsána, lze také vyrobit analogickým způsobem nebo způsobem, kterým je odborník v oboru obeznámen, za použití obvyklého technologického postupu.

-16Příklady provedení vynálezu

Pro stanovení vlastností sloučeniny byly použity následující metody:

MS: atmospheric pressure Chemical ionization mass spectrometry (APCIMS) nebo electron impact ionization mass spectrometry (EI-MS).

HPLC: Použila se kolona Superspher 60 RP-Select B 75 x 4 mm od firmy Merk. Chromatografie se provedla při teplotě kolony 40 °C za použití průtoku 1 ml/min. Použitým systémem rozpouštědla bylo rozpouštědlo A (voda + 0,5% kyselina trifluoroctová) a rozpouštědlo B (acetonitril + 0,5% kyselina trifluoroctová) s následujícím průběhem gradientu:

Minuty	% A	% B
0,0	80	20
2,0	80	20
6,0	30	70
8,0	30	70
10,0	80	20
11,0	80	20

Detekce byla provedena UV při 254 nm.

V příkladech znamená calc. hodnotu výpočtenou, f. znamená hodnotu nalezenou, RT je pokojová teplota a h znamená hodiny. Sloučeniny uvedené v příkladech a jejich soli jsou výhodným předmětem vynálezu.

» « · » · · • · * • · · • · · • · · ·

-17» ♦ • t * · «

>

• «

• r, • · ·

Konečné produkty

1a. 1 -[4-(-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

Ve 400'μΐ dioxanu se rozpustí 28,7 mg 1-(4-amino-3-methoxyfenyl)-7-chloro3,4-dihydroisochinolinu a potom se přidá 300 μΐ 0,33 molárního roztoku uhličitanu sodného. Do této směsi se přidá 480 μΙ 0,25 molárního roztoku 4trifluoromethoxybenzensulfonylchloridu v dioxanu. Celá směs se míchá při pokojové teplotě 16 hodin a potom se při neutrální hodnotě pH přivede do kartridže, obsahující 400 mg diatomové zeminy (křemeliny) a 300 mg oxidu hlinitého. Produkt se eluuje 12 ml dichlormethanu. Eluát se zkoncentruje a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. Získá se 34 mg titulní sloučeniny.

¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,71 (m,2H), 3,48 (s,3H), 3,71 (m,2H), 7,02-7,08 (m,3H), 7,34 (d,J=8,0Hz,1H), 7,40 (d,J=8,1 Hz,1 H), 7,49-7,54 (m,2H), 7,58 (s,1H), 7,85 (m,1H), 7,89 (m,1H), 9,86 (s,1H).

MS: calc.: C₂₃H₁₈CIF₃N₂O₄S (510,92) f.: [M+1]511,0 HPLC[min]: 7,41

Tímto způsobem se získaly následující produkty:

1b. 1-[4-(4-Methylenbenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₃H₂₁CIN₂O₃S (440,95) f.: [M+1]441,0 HPLC[min]: 7,07

-18c *9 « * t Λ » * t • 9 99 • 9 « 9 4 * # * 9 9

»9 »»«·

9 ·

9 9 > * 9

9 9 9 » ·· lc. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂oH₁₅BrCI₂N₂0₃S₂ (546,29) f.: [M+1]546,9 HPLC[mín]: 7,52 ld. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl3-7-chloro-3,4-dihydroispchinolin

MS: calc.: C26H21CIN2O3S (476,99) f.: [M+1]477,0 HPLC[min]: 7,33 le. 1-[4-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonyamino)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₆H₂₁CIN₂O₅S₃ (573,11) f.: [M+1]573,1 HPLC[min]: 7,07 lf. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C2₃Hi₈CIF3N₂O3S (494,92) f.: [M+1]495,0 HPLC[min]: 7,33 lg. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂3Hi8CIN₃O₄S₂ (500,0) f.: [M+1]500,0 HPLC[min]: 6,91

2a. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-tzhiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂3Hi9N₃O4S₂ (465,55) f.: [M+1]466,0 HPLC[min]: 6,75 ·· ' ··

- 192b. 1 -[4-(3-T rifluoromethylbenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H19F3N2O3S (460,48) f.: [M+1] 461,0 HPLC[min]: 7,09

2c. 1-[1-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C26H22N2O5S3 (538,67) f.: [M+1]539,1 HPLC[min]: 6,96

2d. 1 -[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C26H22N2O3S3 (442,54) f.: [M+1]443,1 HPLCfmin]: 7,12

2e. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C2oH₁₆BrCIN₂03S2 (511,85) f.: [M+1 ]512,9 HPLC[min]: 7,31

2f. 1-[4-(4-Methylbenzensulfonámido)-3-methoxyfenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H22N2O3S (406,51) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 6,80

2g. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C23HWF3N2O4S (476,48) f.: [M+1]477,1 HPLC[min]: 7,20 • · · · • · ·

-203a. 1-(4-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C21H15F3N2O2S (416,43) f.: [M+1]417,1 HPLC[min]: 5,37

3b. 1-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C20H18FN3O3S (399,45) f.: [M+1]400,0 HPLC[min]: 3,95

3c. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16F4N2O2S (448,44) f.: [M+1]449,1 HPLC[min]: 6,29

3d. 1-[4-Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H19FN2O2S (430,5) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 6,20

3e. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H25FN2O2S (436,55) f.: [M+1 ]437,2 HPLC[min]: 7,27

3f. 1-[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenylJ-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂3Hi₉FN₂O₂S (406,48) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 5,77

3g. 1 -[4-(4-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂Hi₆F₄N₂O3S (464,44) f.: [M+1] 465,1 HPLC[min]: 6,64

• ·

3h. 1-[4-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyamido)-fenyl]-6fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂4Hi8CIFN₂O2S₂ (485,0) f.: [M+1]485,1 HPLC[min]: 7,61

3i. 1-[4-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroiaochinolin

MS: calc.: C₂₂Hi₉FN₂O₂S (394,47) f.: [M+1] 395,1 HPLCfmin]: 5,25

3k. 1 -[4-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₃H₂₁FN₂OS (440,50) f.: [M+1]441,1 HPLC[min]: 4,81

3I. 1-[4-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: Ci₉H₁₂BrCI₂FN₂O₂S₂ (534,26) f.: [M+1]534,9 HPLC[min]: 6,21

3m. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: Ci9H₁₃BrCIFN₂O₂S₂ (499,81) f.: [M+1]501,0 HPLC[min]: 6,73

3n. 1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂H₁₈CIFN₂O₂S (428,92) f.: [M+1]429,1 HPLC[min]: 6,16

• ·

-223o. 1-[4-(2-Chloro-4-fluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂2Hi₅CIF₄N2O2S (482,89) f.: [M+1 ]483,0 HPLC[min]: 6,77

3p. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₁H₁₅CIF₂N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,29

3q. 1-[4-(4-n-Butyloxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂5H₂₅FN₂O₃S (454,55) f.: [M+1]453,1 HPLC[min]: 7,49

3r. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₇H₂₄FN₃O₂S (473,57) f.: [M+1]474,2 HPLC[min]: 2,55

4a. 1-(4-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂iHi₅F₃N₂O₂S (416,43) f.: [M+1 ]417,1 HPLC[min]: 5,29

4b. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fIuoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂H₁₆FN₃O₃S₂ (4453,52) f.: [M+1]454,0 HPLC[min]: 5,08

4c. 1 -[4-(3-T rifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fIuoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16F4N2O2S (448,44) f.: [M+1]449,0 HPLC[min]: 6,20

4d. 1-[4-(4-Benzensulfonalthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂5Hi9FN₂O4S₃ (526,63) f.: [M+1]527,1 HPLC[min]: 5,85

4e. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C₂₅Hi9FN2O₂S (430,5) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 6,13

4f. 1-[4-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C2iHi₆BrFN2O₂S (459,34) f.: [M+1]459,0 HPLC[min]: 5,75

4g. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂5H25FN₂O₂S (436,55) f.: [M+1]437,2 HPLC[min]: 7,13

4h. 1-[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H19FN2O2S (406,48) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 5,90

4i. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22HWF4N2O3S (464,44) f.: [M+1J465.1 HPLC[min]: 6,53

-244k. 1-[4-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂4H₁₈CIFN₂O2S2 (485,0) f.: [M+1]485,1 HPLC[min]: 7,47

4I. 1-[4-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fIuoro-3,4-dihydrois.ochinolin

MS: calc.: C₂₂H₁₉FN₂O₂S (394,47) f.: [M+1]395,1 HPLC[min]: 5,13

4m. 1-[4-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinoiin

MS; calc.: C₂₃H₂iFN₂O₄S (440,50) f.: [M+1]441,1 HPLC[min]: 4,73

4n. 1-[4-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₁₉H₁₂BrCI₂FN₂O₂S₂ (534,26) f.: [M+1]534,9 HPLCfmin]: 6,56

4o. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyI]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: Ci₉H₁₃BrCIFN₂O₂S₂ (499,81) f.: [M+1]501,0 HPLC[minj: 6,63

4p. 1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinoiin

MS: calc.: C₂₂H₁₈CIFN₂O₂S (428,92) f.: [M+1]429,0 HPLC[min]: 6,07

-25• ·

4q. 1 -[4-(2-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂2Hi₆F4N2O₃S (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,01

4r. 1-[4-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro3„4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂H₁₅CIF₄N₂O₂S (482,89) f.: [M+1]483,0 HPLC[min]: 6,65

4s. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂iH₁₅CIF₂N₂O₂S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,16

4t. 1-[4-(4-n-Butyloxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₅H₂5FN₂O₃S (452,55) f.: [M+1]453,1 HPLC[min]: 7,35

4u. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₇H₂4FN₃O₂S (473,57) f.: [M+1]474,1 HPLC[min]: 2,54

5a. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂Hi₆CIF₃N₂O₂S (464,90) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,97

5b. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C₂₅Hi₉CIN₂O₂S (446,96) f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 6,87

-265c. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H25CIN2O2S (453,01) f.: [M+1]453,2 HPLC[min]: 7,99

5d. 1-[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydrois.ochinolin

MS: calc.: C23HWCIN2O2S (422,94) f.: [M+1]423,1 HPLC[min]: 6,44

5e. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,90) f.: [M+1 ]481,1 HPLC[min]: 7,29

5f. 1-[4-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonylamido)-fenyl]-6chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H15CI2F3N2O2S (499,34) f.: [M+1]501,0 HPLC[min]: 7,39

5g. 1-(4-(2,6-DifluorobenzensuIfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂iH₁₅CIF2N₂O2S (432,88) f.: [M+1]433,1 HPLC[min]: 5,36

5h. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-6-chIoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C27H24CIN3O2S (490,03) f.: [M+1]490,1 HPLC[min]: 3,61

-27 6a. 1-(4-(3,4-Difluorobenzensulfonyamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-di hydroisochinolin

MS: calc.: C₂iH₁₅CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,97

6b. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dijiydroisochinolin

MS: calc.: C22H18CIN3O3S2 (469,97) f.: [M+1]470,0 HPLC[min]: 5,67

6c. 1-(4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-feny l]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂oH₁₈CIN30₃S (415,90) f.: [M+1]416,0 HPLC[min]: 4,73

6d. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonyamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinazolin

MS: calc.: C22H₁₆CIF₃N2O₂S (464,90) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,75

6e. 1 -[4-Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinazolin

MS: calc.: C25H₁₉CIN₂O₂S (446,96) f.: [M+1]447,1 HPLCfmin]: 6,65

6f. 1-[4-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂iH₁₆BrCIN₂O₂S (475,79) f.: [M+1]477,0 HPLC[min]: 6,35

-28·· ··

6g. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS; calc.: C25H25CIN2O2S (453,01) f.: [M+1]453,1 HPLC[min]: 7,77

6h. 1-[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroispchinolin

MS.; calc.: C₂3H₁₉CIN₂O₂S (422,94) f.: [M+1]423,1 HPLC[min]: 6,21

6i 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7>chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,9) f.: [M+1]481,0 HPLC[min]: 7,07

6k. 1-[4-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C24HWCI2N2O2S2 (501,46) f.: [M+1]503,0 HPLC[min]: 8,05

61. 1-[4-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂3H₂iCIN₂O₄S (456,95) f.: [M+1]457,1 HPLC[min]: 5,39

6m. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: Ci₉Hi3BrCI₂N2O₂S₂ (516,27) f.: [M+1]517,0 HPLC[min]: 7,25 • ·

-29• ·

6n. 1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H18CI2N2O2S (445,37) f.: [M+1]445,0 HPLC[min]: 6,69

60. 1-[4-(2-Chloro-4-frifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂2Hi₅CI₂F3N2O2S (499,34) f.: [M+1]499,0 HPLC[min]: 7,22

6p. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C21H15CI2FN2O2S (449,33) f.: [M+1]449,0 HPLC[min]: 5,88

6q. 1-[4-(2,6-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C21H15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1J433.0 HPLC[min]: 5,19

6r. 1 -[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1 -sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂7H24CIN₃O₂S (490,03) f.: [M+1]490,2 HPLCfmin]: 7,75

7a. 1-[4-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H15F5N2O2S (466,43)

f.: [M+1]467,1 HPLC[min]: 6,80 • · · ♦

-307b. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H16F3O3S2 (503,53) f.: [M+1]504,1 HPLC[min]: 6,59

7c. 1-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3.4- dihydroisochinolin

MS: calc.: C2iH₁₈F₃N₃O3S (449,46) f.: [M+1]450,1 HPLC[min]: 5,83

7d. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3.4- dihydroisochinolinon

MS: calc.: C23H16F6N2O2S (488,45) f.: [M+1]499,1 HPLC[min]: 7,61

7e. 1-[4-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C26H19F3N2O4S3 (576,64) f.: [M+1]577,1 HPLC[min]: 7,29

7f. 1-[4-NaftaIen-2-sulfonylamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C26H19F3N2O2S (480,51) f.: [M+1]481,1 HPLC[min]: 7,53

7g. 1-[4-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinoiin

MS: calc.: C₂2Hi6BrF3N₂O2S (509,35) f.: [M+1]509,1 HPLC[min]: 7,19 • ·

-31 7h. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoromethyl-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C26H25F3N2O2S (486,56) f.: [M+1]487,1 HPLC[min]: 8,85

7i. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂3H₁₆F₆N2O₃S (514,45) f.: [M+1]515,1 HPLC[min]: 8,01

7k. 1-[4-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H18CIF3N2O2S2 (535,01) f.: [M+1]535,1 HPLC[min]: 9,23

7I. 1-[4-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: CsoH^BrCbFsl^C^Ss (584,26)f.: [M+1]584,9 HPLCfmin]: 8,06

7m. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C20H13B1-CIF3N2O2S2 (549,82) f.: [M+1]550,9 HPLC[min]: 8,14

7n. 1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H18CIF3N2O2S (478,92) f.: [M+1]479,0 HPLC[min]: 7,47

7o. 1-[4-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₃Hi₆F₆N₂O₃S (514,45) f.: [M+1]515,1 HPLC[min]: 7,42

7p. 1-[4-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6trřfluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₃H₁₅CIF₆N₂0₂S (532,90) f.: [M+1J533.0 HPLC[min]: 8,13

7q. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂Hi₅CIF₄N₂O₂S (482,89) f.: [M+1]483,0 HPLC[min]: 6,75

7r. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₈H₂₄F₃N₃O₂S (523,58) f.: [M+1]524,2 HPLC[min]: 4,85

8a. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₈H₂₁N₃O₄S₂ (527,63) f.: [M+1]528,0 HPLC[min]: 7,28

8b. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₈H₂iF₃N₂O₃S (522,55) f.: [M+1]523,0 HPLC[min]: 7,57 • 0 #

-33• 00

4 0 • · * • 0·» ? · • 00 0» • 0 • » « í « ¹ • * ·

8c.

MS:

8d.

MS:

8e.

MS:

8f.

MS:

9a.

MS:

9b.

MS:

9c.

MS:

1-[4-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4dihydroisochinolin calc.: C₃iH24N2O₅S₃ (600,74) f.: [M+1J601,0 HPLC[min]: 7,44

1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₃₁H₂4N₂O₃S (504,61) f.: [M+1]505,1 HPLC[min]: 7,55

1-[4-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroisochinolin calc.: C28H₂4N₂O₃S (468,58) f.: [M+1]469,0 HPLC[min]: 7,33

1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4dihydroisochinolin calc.: C₂8H2iF₃N₂O4S (538,55) f.: [M+1]539,0 HPLC[min]: 7,65

1-[4-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C21H16F2N2O2S (398,43) f.: [M+1]399,1 HPLC[min]: 5,10

1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-suflonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂2Hi₇N₃O₃S₂ (435,53) f.: [M+1]436,1 HPLC[minj: 4,85

1-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C20H19N3O3S (381,46) f.: [M+1]382,1 HPLC[min]: 3,51 • ·

-349d. 1-[4-(3-Trofluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H17F3N2O2S (430,45) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 6,03

9e. 1-[4-(4-Benzensulfonalthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H20N2O4S3 (508,64) f.: [M+1]509,1 HPLC[min]: 5,68

9f. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinoiin

MS: calc.: C25H20N2O2S (412,51) f.: [M+1]413,1 HPLC[min]: 5,91

9g. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C25H25N2O2S (418,56) f.: [M+1]419,1 HPLC[min]: 7,01

9h. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H17F3N2O3S (446,45) f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 6,38

9i. 1-[4-(6-Chloroimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C2₀H₁₅CIN4O2S2 (442,95) f.: [M+1]443,0 HPLC[min]: 8,16

9k. 1-[4-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C24H19CIN2O2S2 (467,01) f.: [M+1]467,1 HPLC[min]: 7,37 • · · »

1»

-3591.

MS:

9m.

MS:

9n.

MS:

9o.

MS:

9p.

MS:

9q.

MS:

1-(4-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C23H22N2O4S (422,51) f.: [M+1 ]423,1 HPLC[min]: 4,40

1-[4-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin calc.: C^HnBrCh^C^ (516,27) f.: [M+1 ]516,9 HPLC[min]: 6,46

1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: Ci9Hi₄BrCIN₂O₂S₂ (481,82) f.: [M+1]482,9 HPLC[min]: 6,49

1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C22H19CIN2O2S (410,93) f.: [M+1 ]411,1 HPLC[min]: 5,95

1-[4-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂2Hi7F3N₂O₃S (446,45) f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 5,85

1-[4-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonylamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin calc.: C₂2Hi₆CIF₃N₂O₂S (464,9) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,49

9r. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C21H16CIFN2O2S (414,89) f.: [M+1]415,1 HPLC[min]: 4,95

9s. 1-[4-(2,6-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C₂iH₁₆F₂N2O₂S (398,43) f.: [M+1]399,1 HPLC[min]: 4,08

9t. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C27H25N3O2S (455,58) f.: [M+1]456,2 HPLC[min]: 2,16

10a. 1 -[3-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C21H15F3N2O2S (416,43) f.: [M+1]417,1 HPLC[min]: 5,17

10b. 1-[3-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16FN3O3S2 (453,52) f.: [M+1]454,1 HPLC[min]: 4,70

10c. 1-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂oH₁₈FN30₃S (399,45) f.: [M+1]400,1 HPLCfmin]: 3,56

10d. 1 -[3-(3-T rifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂H₁₆F₄N2O2S (448,44) f.: [M+1] 449,1 HPLC[min]: 6,08 • · ·

-3710e.

MS:

10f.

MS:

10g.

MS:

10h.

MS:

10i.

MS:

10k.

MS:

101.

MS:

1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C25H19FN2O2S (430,5) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 5,91

1-[3-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂iHi6BrFN₂O₂S (459,43) f.: [M+1]459,0 HPLC[min]: 5,60

1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂₅H₂₅FN₂O₂S (436,55) f.: [M+1]437,1 HPLC[min]: 7,05

1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂₃H₁₉FN₂O₂S (406,48) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 5,41

1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin calc.: C₂₂H₁₆F₄N₂O₃S (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,43

1-[4-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂₄Hi₈CIFN₂O₂S₂ (485,0) f.: [M+1]485,1 HPLC[min]: 7,28

1-[3-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂₃H₂iFN₂O₄S (440,50) f.: [M+1]441,0 HPLCfmin]: 4,27 • ·

-3810m. 1-[3-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C^H^BrChFNaOzSz (534,26) f.: [M+1]534,9 HPLC[min]: 6,41

10n. 1 -[3-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: Ci₉Hi3BrCIFN₂O₂S2 (499,81) f.: [M+1]500,9 HPLC[min]: 6,52

10o. 1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂Hi₈CIFN₂O₂S (428,92) f.: [M+1]429,1 HPLCfmin]: 5,91

10p. 1-[3-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[minj: 5,80

10q. 1 -[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂H₁₅CIF₄N₂O₂S (482,89) f.: [M+1]483,1 HPLC[min]: 6,53

10r. 1 -[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinoiin

MS: calc.: C₂iH₁₅CIF₂N₂O²S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,01 • ·

-3910s. 1-[3-(2,5-DifIuorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C21H15F3N2O2S (416,43) f.: [M+1]417,1 HPLC[min]: 3,99

10t. 1-[3-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C27H24FN3O2S (473,57) f.: [M+1]474,1 HPLC[min]: 2,05 lla. 1-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C20H18FN3O3S (399,45) f.: [M+1]400,1 HPLC[min]: 3,53 llb. 1 >[3-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16F4N2O2S (448,44) f.: [M+1]449,1 HPLC[min]: 5,97 llc. 1 -[3-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H19FN2O4S3 (526,63) f.: [M+1]527,0 HPLC[min]: 5,55

d. 1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C25H19FN2O2S (430,5) f.: [M+1J431,1 HPLC[min]: 5,81

e. 1 -[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H25FN2O1S (436,55) f.: [M+1]437,1 HPLC[min]: 7,05

-4011 f. 1 -[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H19FN2O2S (406,48) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 5,33

g. 1 -[3-(4-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4diťiydroisochinolin

MS: calc.: C₂2H₁₆F4N2O3S (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,37

h. 1 -[3-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)fenyl]-7fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C24H18CIFN2O2S2 (485,0) f.: [M+1]485,1 HPLC[min]: 7,17

i. 1-[3-(lsopropylsulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C₁₈H₁₉FN₂O2S (346,43) f.: [M+1]347,1 HPLC[min]: 2,39 llk. 1-[3-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H21FN2O4S (440,50) f.: [M+1]441,0 HPLC[min]: 4,31 lll. 1 -[3-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: Ci9Hi₂BrCI₂FN₂O₂S₂ (534,26) f.: [M+1]534,9 HPLC[min]: 6,36

m. 1 -[3-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C^HnBrCIFNzOzSs (499,81) f.: [M+1]500,0 HPLC[min]: 6,42

-41 11n. 1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂Hi₈CIFN₂O₂S (428,92) f.: [M+1]429,0 HPLC[min]: 5,87

o. 1-[3-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4díhydroisochinolin

MS: calc.: C₂2Hi₆F₄N2O₃S (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 5,68

11p. 1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂Hi₅CIF₄N₂O₂S (482,89) f.: [M+1]483,1 HPLC[min]: 6,42

q. 1-[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂iH₁₅CIF₂N₂O₂S (432,88) f.: [M+1]433,1 HPLC[min]: 4,95

11r. 1-(3-(2,5-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂iHi₅F₃N₂O₂S (416,43) f.: [M+1]417,1 HPLC[min]: 3,95

12a. 1-[3-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₁H₁₅CIF₂N₂O₂S (432,88) f.: [M+1 ]433,1 HPLC[min]: 6,00 « ·

-4212b. 1-[3-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂2Hi₆CIN₃O₃S₂ (469,97) f.: [M+1]470,0 HPLC[min]: 5,59

12c. 1-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido-fenyl]-6-chloro-3,4dřhydroisochinolin

MS: calc.: C₂₀H₁₈CIN₃O₃S (415,90) f.: [M+1]416,1 HPLC[min]: 4,75

12d. 1-[3-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂2Hi6CIF₃N2O₂S (464,90) f.: [M+1]465,1 HPLCfmin]: 6,75

12e. 1-[3-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C2₅H₁₉CIN₂N2O4S₃ (543,09) f.: [M+1]543,01 HPLC[min]: 6,64

12f. 1-[4-naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: CssHwCI^OzS (446,96) f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 6,54

12g. 1-[3-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C2iH₁₆BrCIN₂O₂S (475,79) f.: [M+1]476,9 HPLC[min]: 6,34 [

12h. 1 -[3>(4-Kyanobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂2Hi6CIN₃O₂S (421,91)

f.: [M+1]422,0 HPLCfmin]: 5,05

-43» « · »

a·

12i. 1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H25CIN2O2S (453,01) f.: [M+1]453,1 HPLC[min]: 7,75

12k. 1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H19CIN2O2S (???) f.: [M+1]??? HPLC[min]: 6,16

121. 1-[3-TrifIuoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,90) f.: [M+1J481,0 HPLC[min]: 7,07

12m. 1-[3-(3-Methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS.: calc.: C22HWCIN2O5S2 (490,99) f.: [M+1 ]491,0 HPLC[min]: 5,43

12n. 1 -[3-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C24HWCI2N2O2S2 (501,46) f.: [M+1]501,1 HPLC[min]: 7,96

12o. 1 -[3-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H19CIN2O2S (410,93)

f.: [M+1]411,1 HPLC[min]: 5,75 *«· *·

» ·

12p.

MS:

12q.

MS:

12r.

MS:

12s.

MS:

12t.

MS:

12u.

MS:

1-[3-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C₂3H2iCIN₂O₄S (456,95) f.: [M+1]457,1 HPLC[min]: 5,25

1-[3-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro3,4-dihydroisochinolin calc.: C₁₉Hi₂BrCI₃N₂O₂S₂ (550,71) f.: [M+1 ]550,8 HPLC[min]: 7,08

1-[3-(4-Bromo-5-chlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C₁₉H₁3BrCI₂N₂O₂S₂ (516,27) f.: [M+1 ]516,9 HPLC[min]: 7,12

1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydrochinolin calc.: C₂₂H₁₈CI₂N₂O₂S (445,37) f.: [M+1]445,0 HPLC[min]: 6,62

1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂₂Hi₅CI₂F3N₂O₂S (499,34) f.: [M+1 ]499,0 HPLC[min]: 7,23

1-[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C₂iH₁₅CI₂FN₂O₂S (449,33) f.: [M+1]449,0 HPLC[min]: 5,85 • · ·

-4512v. 1 -[3-(4-Butyloxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H25CIN2O3S (469,01) f.: [M+1]469,1 HPLC[min]: 7,90

12w. 1-[3-(2,5-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: CzihhsCIFzNzC^S (432,88) f.: [M+1 ]433,0 HPLC[min]: 5,05

13a. 1-[3-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C2iH₁₅CIF2N2O₂S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,80

b. 1-[3-(5-lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16CIN3O3S2 (469,97) f.: [M+1]470,1 HPLC[min]: 5,37

13c. 1 -[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂oHi₈CIN30₃S (415,90) f.: [M+1]416,0 HPLC[min]: 4,51

13d. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H16CIF3N2O2S (464,90) f.: [M+1]465,1 HPLCfmin]: 6,55 • ·

-46• · · · · · · • · · · · · · · · ····· · * ··· · ··· · · · · · ·

13e.

MS:

13f.

MS:

13g.

MS:

13h.

MS:

13i.

MS:

13k.

MS:

131.

MS:

1-[3-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C25H19CIN2O4S3 (543,09) f.: [M+1]543,1 HPLC[min]: 6,11

1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C25H19CIN2O2S (446,96) f.: [M+1J447.1 HPLCfmin]: 6,43

1-[3-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C2iH₁₆BrCIN₂O₂S (475,79) f.: [M+1]477,0 HPLC[min]: 6,19

1-[3-(4-Kyanobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂2H₁₆CIN3O2S (421,91) f.: [M+1]422,0 HPLC[min]: 4,76

1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C25H25CIN2O2S (453,01) f.: [M+1]453,2 HPLC[min]: 7,53

1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂3H₁₉CIN2O₂S (422,94) f.: [M+1]423,1 HPLC[min]: 5,97

1-[3-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,9) f.: [M+1J481,0 HPLC[min]: 6,89 • ·

-4713m. 1 -[3-(3-Methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H₁₉CIN₂O5S2 (490,99) f.: [M+1J491.0 HPLC[min]: 5,21

13n. 1-[3-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂4H₁₈CI₂N2O2S2 (501,46) f.: [M+1]501,0 HPLC[min]: 7,79

13o. 1-[3-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H₁₉CIN2O₂S (410,93) f.: [M+1J411,1 HPLC[min]: 5,59

13p. 1-[3-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C23H21CIN2O4S (456,95) f.: [M+1]457,1 HPLC[min]: 4,98

13q. 1-[3-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₁₉H₁₂BrCI₃N₂O₂S₂ (550,71) f.: [M+1]550,9 HPLC[min]: 6,95

13r. 1-[3-(4-Bromo-5-chlorothíofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: Ci₉H₁₃BrCI₂N2O₂S2 (516,27) f.: [M+1]516,9 HPLC[min]: 7,06 • · • · • · · «

-4813s. 1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H18CI2N2O2S (445,37) f.: [M+1]445,0 HPLC[min]: 6,50

13t. 1-[3-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4di-hydroisochinolin

MS: calc.: C22HWCIF3N2O3S (480,90) f.: [M+1]481,0 HPLC[min]: 6,33

13u. 1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H15CI2F3N2O2S (499,34) f.: [M+1]499,0 HPLC[min]: 7,05

13v. 1-[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C21H15CI2FN2O2S (449,33) f.: [M+1]449,0 HPLCfmin]: 5,68

13w. 1 -[3-(4-Butyloxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C25H25CIN2O3S (469,01) f.: [M+1]469,0 HPLCfmin]: 7,71

13x. 1-(3-(2,6-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C^FhsCIFsNzCUS (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLCfmin]: 4,83 • · • · · ·

-4913y. 1-[3-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C27H24CIN3O2S (490,03) f.: [,M+1]490,1 HPLC[min]: 2,97

14a. 1-[3-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H₁₅F5N₂O2S (466,43) f.: [M+1]467,1 HPLC[min]: 6,61

14b. 1-[3-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂3H₁₆F₃N₃O₃S2 (503,53) f.: [M+1]504,1 HPLC[min]: 6,26

14c. 1-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂iH₁₈F₃N₃O₃S (449,46) f.: [M+1]450,0 HPLC[min]: 5,59

14d. 1-[3-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: CzsHwFe^OzS (498,45) f.: [M+1 ]499,0 HPLC[min]: 7,33

14e. 1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂6H₁₉F₃N₂O2S (480,51)

f.: [M+1J481,1 HPLC[min]: 7,13

-5014f. 1-[3-(4-Bromobenzensulfoonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₂H₁₆BrF₃N₂O₂S (509,35) f.: [M+1]509,0 HPLCfmin]: 6,94

14g. 1-[3-(4-Kyanobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₃H₁₆F₃N₃O₂S (455,46) f.: [M+1]456,0 HPLC[min]: 5,85

14h. 1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₆H₂₅F₃N₂O₂S (486,56) f.: [M+1]487,1 HPLC[min]: 8,56

14i. 1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₄Hi₉F₃N₂O₂S (456,49) f.: [M+1]457,1 HPLC[min]: 6,77

14k. 1-[3-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₃H₁₆F₆N₂O₃S (514,45) f.: [M+1]515,0 HPLC[min]: 7,70

141. 1-[3-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolín

MS: calc.: C₂₅H₁₈CIF₃N₂O₂S₂ (535,01) f.: [M+1]535,1 HPLC[min]: 8,65 • · • · • · · ·

-51 14m. 1-[3-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₃Hi9F₃N₂O2S (444,48) f.: [M+1]445,1 HPLC[min]: 6,42

14n. 1-[3-(4-Brommo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C20H13B1-CIF3N2O2S2 (549,82) f.: [M+1]550,9 HPLC[min]: 7,80

14o. 1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₃H₁₈CIF₃N₂O₂S (478,92) f.: [M+1]479,0 HPLC[min]: 7,23

14p. 1-[3-(2-trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂3H₁₆F₆N₂O₃S (514,45) f.: [M+1]515,1 HPLC[min]: 7,13

14q. 1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: CzsH^CIFeNzOzS (532,90) f.: [M+1]533,0 HPLC[min]: 7,85

14r. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyI3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: (^H^C^NzOzS (482,89) f.: [M+1]483,0 HPLC[min]: 6,55 • · • ·

-5214s. 1-[3-(4-Butyloxybenzemsulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C26H25F3O3S (502,56) f.: [M+1]503,1 HPLC[min]: 8,66

14t. 1-[3-(2,5-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H15F5N2O2S (466,43) f.: [M+1 ]467,1 HPLC[min]: 5,85

15a. 1 -[3-(5-lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H17N3O3S2 (435,53) f.: [M+1]436,1 HPLC[min]: 4,52

15b. 1-(3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂oHigN₃03S (381,46) f.: [M+1]382,1 HPLC[min]: 3,25

15c. 1-[3-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C22H₁₇F3N2O2S (430,45) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 5,85

15d. 1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₅H₂₀N₂O₂S (412,51) f.: [M+1 ]413,1 HPLC[min]: 5,65

15e. 1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₅H₂₆N₂O₂S (418,56) f.: [M+1]419,1 HPLC[min]: 6,87 • ·

-5315f.

MS:

15g.

MS:

15h.

MS:

15i.

MS:

15k.

MS:

151.

MS:

15m.

1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂₃H₂oN₂02S (388,49) f.: [M+1]389,1 HPLC[min]: 5,15

1-[3-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C₂₂H₁₇F₃N₂O₃S (446,45) f.: [M+1]447,1 HPLCfmin]: 6,25

1-[3-(6-Chloroimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin calc.: C2oH₁₅CIN40₂S2 (442,95) f.: [M+1]443,1 HPLC[min]: 7,95

1-[3-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin calc.: C24H19CIN2O2S2 (467,01) f.: [M+1]467,1 HPLC[min]: 7,11

1-[3-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: Ci₉Hi₄BrCIN₂O₂S₂ (481,82) f.: [M+1]482,9 HPLC[min]: 6,35

1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C22H19CIN2O2S (410,93) f.: [M+1]411,1 HPLC[min]: 5,70

1-[3-(2-Trifluoromethoxybenzensufonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂2H₁₇F₃N₂O₃S (446,45)

f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 5,59

-54> · • ·

15n. 1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂2H₁₆CIF₃N₂O₂S (464,9) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,37

15o. 1-[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂₁Hi₆CIFN₂O2S (414,89) f.: [M+1]415,0 HPLC[minj: 4,75

15p. 1-(3-(2,6-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C₂iH₁₆F₂N₂O₂S (398,43) f.: [M+1]399,0 HPLC[min]: 3,69

15q. 1-[3-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin

MS: calc.: C₂7H₂₅N₃O₂S (455,58) f.: [M+1]456,3 HPLC[min]: 1,99

16a. l-(4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-isochinolin

V 500 μΙ dimethylformamidu se rozpustí 500 mg 1-[4-(4-trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolinu(1a). Do tohoto roztoku se pod atmosférou kyslíku přidá 560 mg terc.-butylátu draselného ve 4000 μΙ dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 4 hodiny a odpaří na sušinu. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetát/voda a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší a odpařují. Produkt se vymíchá z diethyletheru za vzniku 215 mg titulní sloučeniny.

MS: calc.: C₂₃Hi₆CIF₃N₂O₄S (508,91) f: [M+1]509,1 ♦ · • · · ·

-55¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 3,52 (s,3H), 7,18-7,22 (m,2H), 7,43 (d,J=8,5Hz,1H), 7,56-7,60 (m,2H), 7,80-7,93 (m,6H), 8,12 (d,J=8,8Hz,1H), 8,60 (d,J=5,8Hz,1H), 9,90 (s,1H).

16b. 1 -[4-(4-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-hydroxyfenyl]-7chloro-isochinolin

Ve 3 ml dichlormethanu se rozpustí 150 mg 1-[4-(4-trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7-chloroisochinolinu a roztok se ochladí na teplotu -40 °C. Přidá se 2,95 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a reakční směs se nechá zahřát na pokojovou teplotu a míchá 16 hodin. Zředí se dichlormethanem a isopropanolem a hodnota pH se nastaví na 7. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje. Organické vrstvy se spojí a odpaří. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu.

MS: calc.: C₂2Hi₄CIF₃N₂O4S (494,88) f.: [M+1]495,1 ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 7,02-7,07 (m,2H), 7,34 (d,J=8,6Hz,1H), 7,54-7,59 (m,2H), 7,79-7,07 (m,5H), 8,10 (d,J=8,8Hz,1 H), 8,57 (d,J=5,6Hz,1H).

17a. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-5fluoro-3,4-dihydroisochinolin

Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 1a.

MS: calc.: C23H18F4N2O4S (494,47) f.: [M+1J495.2 ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,67-2,75 (m,2H), 3,69-3,76 (s,3H), 3,77 (m,2H), 6,99-7,08 (m,3H), 7,30-7,38 (m,3H), 7,54-7,58 (m,2H), 7,82-7,89 (m,2H), 9,83 (s,1 H).

17b. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-hydroxyfenyl]-5fluoro-3,4-dihydroisochinolin

Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 16b.

MS: calc.: C22H16F4N2O4S (480,44) f.: [M+1J481,1 ¹H NMR (200 MHz, D₆-DMSO): δ = 2,67-2,73 (m,2H), 3,67-3,74 (m,2H), 6,876,97 (mf3H), 7,22-7,37 (m,3H), 7,52-7,56 (m,2H), 7,88-7,92 (m,2H).

18a. 1 -[4-(4-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-hydroxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin

Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 16b.

MS: calc.: C22H₁₆CIF₃N2O₄S (496,90 f.: [M+1] 497,1 HPLC[min]: 6,93

18b. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-3-hydroxyfenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 16b.

MS: calc.: C₂5H₁₉CIN2O3S (462,96) f.: [M+1] 463,2 HPLC[min.]: 6,77

19. 4-(7-Chloro-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)-N-(4-trifluoromethoxyfenyl)-benzensulfonamid

Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 1a za použití 4-(7-chloro-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)-benzensulfonalchloridu a 4-trifluoromethoxyfenylaminu jako výhochozího materiálu.

MS: calc.: C22H₁₆CIF3N₂O3S (480,90) f.: [M+1] 481,2 ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,69-2,76 (m,2H), 3,72-3,79 (m,2H), 6,99 (d,J=2,0Hz,1 H), 7,17-7,29 (m,4H), 7,27 (d,J=9,3Hz,1 H), 7,53 (dd,J=8,2,J=1, 9Hz,1H), 7,2 (d,J=8,5Hz,2H), 7,85 (d,J=8,5Hz,2H).

-57Výchozí sloučeniny

A1. 1-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

V methanolu se suspendují 3 g 1-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-7-chloro-3,4dihydroisochinolinu (výchozí sloučenina B1) a k této suspenzi se přidá 2,4 g mravenčanu amonného a 60 mg paládia na aktivním uhlí (10%). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 5 hodin, filtruje přes celit a zkoncentruje. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. Vymíchá se ze směsi diethylether/n-hexan, filtruje se s odsáváním a suší. Získá se 2,4 g titulní sloučeniny.

¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,67 (M,2H), 3,64 (m,2H), 3,79 (s,3H), 5,13 (s,2H), 6,66 (d,J=8,0Hz,1H), 6,88 (dd,J=8,0Hz,J=1,8Hz,1 H), 7,09 (d,J=1,8Hz, 1H), 7,26 (d,J=2,2Hz,1H), 7,38 (d,J=8,0Hz,1 H), 7,49 (dd,J=8,0Hz,

J=2,2Hz,1H).

Tímto způsobem se získají následující sloučeniny.

A2. 1-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,67 (m,2H), 3,62 (m,2H), 3,78 (s,3H), 5,06 (s,2H), 6,64 (d,J=8,0Hz,1H), 6,89 (dd,J=8,0Hz,J=1,8Hz,H), 7,10 (d,J=1,8Hz, H), 7,29-7,45 (m,4H).

A3. 1-(4-AminofenyI)-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,68 (m,2H), 3,59 (m,2H), 5,43 (s,2H), 6,57 (m,1H), 6,61 (m,1H), 7,05-7,47 (m,5H).

-58A4. 1 -(4-Aminofenyl)-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,64 (m,2H), 3,63 (m,2H), 5,47 (s,2H), 6,60 (m,1H), 6,64 (m,1H), 7,00 (dd,J=9,7 Hz, =2,6Hz,1H), 7,26-7,42 (m,4H).

A5. 1 -(4-Aminofenyl)-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,67 (m,2H), 3,61 (m,2H), 5,44 (s,2H), 6,59 (d,J=8,5Hz,2H), 7,25-7,42 (m,5H).

A6. 1-(4-Aminofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,65 (m,2H), 3,62 (m,2H), 5,47 (s,2H), 6,63 (d,J=8,6Hz,2H), 7,22-7,38 (m,4H), 7,47 (dd, J=8,0Hz,J=2,1 Hz,1 H).

A7. 1 -(4-Aminofenyl)-6-trifluoromethoxy-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,77 (m,2H), 3,66 (m,2H), 5,47 (s,2H), 6,57 (m,1H), 6,62 (m,1H), 7,27 (m,1H), 7,31 (m,1H), 7,48 (d,J=8,0Hz,1 H), 7,65 (s,1H), 7,71 (m,1H).

A8. 1-(4-Aminofenyl)-7-fenoxy-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,65 (m,2H), 3,63 (m,2H), 5,41 (s,2H), 6,54 (d,J=8,5Hz,2H), 6,88 (d,J=2,5Hz,1 H), 6,99 (m,1H), 7,03 (m,1H), 7,07-7,13 (m,2H), 7,24-7,40 (m,5H).

A9. 1 -(4-Aminofenyl)-3,4-dihydroisochinolin

1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,66 (m,2H), 3,60 (m,2H), 5,41 (s,2H) 6,57 (m,1H), 6,62 (m,1H), 7,25-7,44 (m,6H).

-59A10. 1-(3-Aminofenyl)-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,72 (m,2H), 3,66 (m,2H), 5,16 (s,2H),

6.59- 6,67 (m,2H), 6,75 (m,1H), 6,97-7,29 (m,4H).

A11. 1-(3-Aminofenyl)-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,68 (m,2H), 3,69 (m,2H), 5,18 (s,2H), 6,63-6,68 (m,2H), 6,77 (m,1H), 6,92 (dd,J=9,6Hz,J=2,6Hz,1 H), 7,09 (t,J=7,8Hz,1H), 7,23-7,43 (m,2H).

A12. 1-(3-Aminofenyl)-6-chloro-3,4‘dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,72 (m,2H), 3,67 (m,2H), 5,16 (s,2H),

6.60- 6,67 (m,2H), 6,75 (m,1H), 7,07 (m,1H), 7,20 (d,J=8,2Hz,1H), 7,36 (dd,J=8,2Hz,J=2,2Hz, 1H), 7,44 (d,J=2,0Hz,1H).

A13. 1-(3-Aminofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 3,21 (m,2H), 3,98 (m,2H), 7,35-7,37 (m,2H), 7,39-7,49 (m,2H), 7,59 (d,J=7,7Hz,1 H), 7,66 (d,J=8,1 Hz,1 H), 7,90 (dd,J=8,1 Hz,J=2,2Hz,1 H).

A14. 1-(3-Aminofenyl)-6-trifluoromethoxy-3,4-dihydroisochinolin

Tenkovrstvá chromatografie (silikagel: ether acetát/petroleum ether (nízkovroucí): 2/1)

Rf = 0,2;

-60A15. 1-(3-Aminofenyl)-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,70 (m,2H), 3,67 (m,2H), 5,16 (s,2H), 6,63 (m,1H), 6,66 (m,1H), 6,78 (m,1H), 7,11 (m,1H), 7,19-7,68 (m,4H).

A16. 1-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-5-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,64-2,70 (m,2H), 3,61-3,68 (m,2H), 3,77 (s,3H), 5,09 (s,2H), 6,64 (d,J=8,0Hz,1 H), 6,88 (dd,J=8,0Hz,J=1,8Hz,1 H), 7,09 (d,J=1,8Hz,1H), 7,17-7,24 (m,1H), 7,27-7,37 (m,2H).

B1. 1(3-Methoxy-4-nitrofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin

Ve 400 ml dichlormethanu se rozpustí 6,9 g 2-(4-chlorofenyl)-ethylaminu a 10,8 g kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové. Přidá se 10,5 g N-dimethylaminoethyl-N'-ethylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při pokojové teplotě. Potom se extrahuje v každém případě 250 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Zkoncentruje se a zbytek se vymíchá ze směsi diethylether/N-hexan, zfiltruje s odsáváním a suší.

Vzniklý amid se suspenduje ve 300 ml absolutního toluenu, potom se přidá 19 g oxidu fosforečného a směs se zahřívá k varu. Po 4 h se přidá dalších 19 g oxidu fosforečného a reakční směs se udržuje při teplotě varu dalších 16 hodin. Ochladí se a potom se opatrně přidá 300 ml vody a směs se upraví 40% roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 11. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje 3 krát 150 ml ethylacetátu; spojené organické extrakty se potom suší nad síranem hořečnatým. Potom se zkoncentrují a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. Produkt se vymíchá ze směsi isopropanol/diethylether, zfiltruje s odsáváním a suší. Získá se 11,35 g titulní sloučeniny.

• 99 ·

-61 ¹Η NMR (200MHz, Dg-DMSO): δ = 2,77 (m,2H), 3,80 (m,2H), 3,96 (s,3H), 7,16 (d,J=2,1 Hz,1 H), 7,22 (dd,J=8,3Hz,J=1,5Hz,1 H), 7,43 (d,J=8,1 Hz,1 H), 7,48 (d,J=1,5Hz,1 H), 7,55 (dd,J=8,1 Hz,J=2,1 Hz,1 H), 7,97 (d,J=8,3Hz,1 H).

Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:

B2 1 -j(3-Methoxy-4-nitrofenyl)-3,4-dihydroisochinolin

Titulní sloučenina se přímo podrobila dalšímu zpracování, aniž se shromáždí jakékoliv fyzikální údaje.

B3. 1-(4-Nitrofenyl)-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, Dg-DMSO): δ = 2,80 (m,2H), 3,79 (m,2H), 7,12-7,20 (m,2H), 7,29 (dd,J=9,1Hz,J=2,2Hz,1H), 7,78 (m,1H), 7,81 (m,1H), 8,28 (m,1H), 8,33 (m,1H).

B4. 1-(4-Nitrofenyl)-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, Dg-DMSO): δ = 2,76 (m,2H), 3,82 (m,2H), 6,91 (dd,J=9,4Hz,J=2,4Hz,1 H), 7,29-7,49 (m,2H), 7,80 (m,1H), 7,84 (m,1H), 8,29 (m,1H), 8,34 (m,1H).

B5. 1-(4-(Nitrofenyl)-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid ¹H NMR (200MHz, Dg-DMSO): δ = 3,20 (m,2H), 4,01 (m,2H), 7,33 (d,J=8,1Hz,1H), 7,54 (dd, J=8,4,J=2,1 Hz,1 H), 7,76 (d,J=2,1 Hz,1 H), 7,98 (m,1H), 8,02 (m,1H), 8,45 (m,1H), 8,49 (m,1H).

» « • · • « · 9 · ·

-62v » · » « « 9 * β • · * « »9 · ·

B6. 1-(4-Nitrofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,77 (m,2H), 3,82 (m,2H), 7,09 (d,J=2,1Hz,1H), 7,44 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,56 (dd,J=8,1Hz,J=2,1Hz,1H), 7,79 (m,1H), 8,30 (m,1H), 8,35 (m,1H).

B7. 1-(4-Nitrofenyl)-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin

Tenkovrstvá chromatografie (silikagel: ethylacetát/petroleumether (nízkovroucí); 2/1 Rf = 0,4;

B8. 1 -(4-Nitrofenyl)-7-fenoxy-3,4-díhydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,76 (m,2H), 3,83 (m,2H), 6,76 (d,J=2,5Hz,1 H), 7,01 (m,1H), 7,06 (m,1H), 7,10-7,17 (m,2H), 7,32-7,45 (m,3H), 7,78 (m,1H), 7,82 (m,1H), 8,07 (m,1H), 8,25 (m,1H).

B9. 1-(4-Nitrofenyl)-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,78 (m,2H), 3,80 (m,2H), 7,13 (d,J=7,7Hz,1H), 7,28-7,52 (m,3H), 7,78 (m,1H), 7,82 (m,1H), 8,28 (m,1H), 8,32 (m,1H).

B10. 1-(3-Nitrofenyl)-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,80 (m,2H), 3,78 (m,2H), 7,08-7,31 (m,3H), 7,72 (m,1H), 8,0 (m,1H), 8,32-8,37 (m,2H).

4 • » · 0 · 4

-63B11. 1-(3-Nitrofenyl)-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,76 (m,2H), 3,81 (m,2H), 6,98 (dd,J=9,4Hz,J=2,6Hz,1 H), 7,29-7,49 (m,2H), 7,77 (m,1H), 8,01 (dd,J=6,4Hz,J=1,4Hz,1H), 8,27-8,38 (m,2H).

B12. 1-(3-Nitrofenyl)-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 3,19 (m,2H), 4,0 (m,2H), 7,39 (d,J=8,5Hz,1H), 7,54 (dd,J=8,5Hz,J=2,1 Hz,1 H), 7,75 (d,J=2,1Hz,1H), 7,94 (m,1H), 8,15 (m,1H), 8,54-8,60 (m,2H).

B13. 1-(3-Nitrofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,78 (m,2H), 3,80 (m,2H), 7,15 (d,J=2,1Hz,1H), 7,45 (d,J=8,1Hz,1H), 7,47 (dd,J=8,1Hz,J=2,1Hz,1H), 7,78 (m,1H), 8,0 (m,1H), 8,33-8,38 (m,2H).

B14. 1-(3-Nitrofenyl)-6-trifluoromethoxy-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,89 (m,2H), 3,85 (m,2H), 7,22 (m,1H), 7,45 (m,1H), 7,67-7,32 (m,2H), 8,02 (m,1H), 8,33-8,40 (m,2H).

B15. 1-(3-Nitrofenyl)-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,78 (m,2H), 3,80 (m,2H), 7,18 (m,1H), 7,26-7,53 (m,3H), 7,76 (m,1H), 8,00 (m,1H), 8,31-8,37 (m,2H).

B16. 1 -(4-Nitro-3-methoxyfenyl)-5-fluoro-3,4-dihydroisochinolin ¹H NMR (200MHz, D₆-DMSO): δ = 2,73-2,81 (m,2H), 3,79-3,86 (m,2H), 3,94 (s,3H), 7,0-7,13 (m,1H), 7,21 (dd,J=8,3Hz,J=1,6Hz,1 H), 7,28-7,52 (m,3H), 7,96 (d,J=8,3Hz,1H).

-64·. »· ···· • · « . · · • » P 9 9 * ♦ · t . 9 · 8 ·' · « ·· 9 9 ·· · »9 »· ♦·

Průmyslová využitelnost

Z 11 isoenzymů fosfodiesterázy (PDE), které jsou v současnoti známé, byla nejprve popsána PDE7 jako HCP1 („hjgh affinity cAMP-specific PDE“) v roce 1993 (Michaeli T,Bloom TJ, Martins T, Loughney K, Ferguson K, Riggs M, Rodgers L, Beavo JA a Wigler M, Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphosterase-deficient Saccharomyces cerevisiae, JBiol Chem 268: 12925-12932, 1993). Podle dnešní nomenklatury je HCP1 lidský PDE7A1; navíc jiná lidská spletená varianta stejného genu (PDE7A2) (Han P, Zhu X a Michaeli T, Alternativě splicing of the high affinity cAMP-specific phosphodiesterase (PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart, JBiol Chem 272: 16152-16157, 1997) a druhý lidský gen PDE7 (PDE7B) (Sasaki T, Kotera J, Yuasa K a Omori K, Identification of human PDE7B, a cAMPspecific phosphodiesterase, Biochem Biophys Res Commun 271: 575-583, 2000) byly popsány v následujících letech. Jednotliví zástupci isoenzymů PDE7 jsou charakterističtí tím, že se uvolňují zvláště ve specifických oblastech mozku (putamen, caudate nucleus), v kosterním svalstvu, leukemických buněčných liniích Tav přírodních buňkách CD4+ T. Indukce PDE7 byla popsána jako nutná podmínka pro aktivaci buněk T (Li L, Yee C a Beavo JA, CD3- and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation, Science 283: 848-851, 1999).

Sloučeniny podle vynálezu mají proto cenné farmakologické vlastnosti, čímž jsou použitelné v průmyslu a mohou se použít jako terapeutické prostředky pro léčbu a prevenci onemocnění v lidském a veterinárním lékařství. Takto selektivní inhibitory cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) (specificky PDE typu 7) jsou s výhodou vhodné pro léčbu onemocnění zánětlivé povahy způsobené buňkami T, například dýchacích cest (bronchiální astma, COPD), pokožky (dermatózy, jako je lupénka a atopická dermatitida), ledvin (glomerulonefritida), pankreatu (autoimunní diabetes), centrálního nervového • · „ cc _ · ··· · · · * · · · \J*J · · 9 9 9 9 9 • · · · · ·· 9 9 systému (roztroušená skleróza), střeva (Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida), očí (konjunktivitida) a kloubů (reumatická artritida), a dále pro potlačení aktivity buněk T, která odpovědná za odmítnutí transplantovaných orgánů, jako je ledvina, plíce a srdce, a pro inhibici degenerativní proliferaci buněk T v různých formách leukemické buňky T a jiných tumorů, a eventuálně pro inhibici absobce a/nebo replikace HIV v souvislosti s AIDS. Navíc uvedené sloučeniny mají potenciální význam při léčbě určitých onemocněních mozku (jako je epilepsie) a kosterního svalstva (jako je svalová atrofie). V této souvislosti jsou sloučeniny podle vynálezu charakteristické nízkou toxicitou, dobrou enterální absorbcí (vysokou biodostupnosti), velkou terapeutickou šíří a absencí významných vedlejších účinků.

Vynález se dále týká způsobu léčby savců, včetně lidí, kteří trpí některou z výše uvedených onemocnění. Způsob je charakteristický tím, že se postiženému savci podává terapeuticky účinné a farmakologicky přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.

Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčbě a/nebo prevenci onemocnění, zvláště uvedených omnemocnění.

Vynález se rovněž týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, která se používají pro léčbu a/nebo prevenci uvedených onemocnění.

Vynález se dále týká léčiv pro léčbu a/nebo prevenci uvedených onemocnění, přičemž léčiva obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.

Vynález se dále týká komerčního produktu, který sestává z obvyklého sekundárního obalu, primárního obalu (například ampule nebo náplast), který obsahuje léčivo, a pokud se požaduje, informační leták pro pacienta, s léčivem, které má antagonistický účinek proti cyklické nukleotidové fosfodiesteráze typu 7 a vede k zeslabení příznaků onemocnění, které jsou • · spojeny s cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázami, a s odkazem uvedeným na sekundárních obalech a/nebo na informačním letáku pro pacienta komerčního produktu o vhodnosti léčiva pro použití na prevenci nebo léčbu onemocnění, která jsou spojena s cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázemi typu 7, a s léčivem, obsahující jednu nebo více sloučenin vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Sekundární obal, primární obal obsahující léčivo a informační leták pro pacienta jinak odpovídají podle odborníka v oboru standardu léčiv této povahy.

Léčiva se vyrábí za použití způsobů, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Pokud jde o použití jako léčiva, používají se sloučeniny podle vynálezu (=aktivní sloučeniny) buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, tablet potažených cukrem, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, s obsahem aktivní sloučeniny výhodně mezi 0,1 až 95 %.

Na základě speciálních znalostí je odborník v oboru dobře obeznámen s pomocnými kátkami, které jsou vhodné pro požadované formulace léčiv. Kromě roztoků, gelových forem, masťových základů a jiných masťových základů, je také možné například používat antioxidanty, disperzní činidla, emulzifikátory, konzervační činidla, rozpustidla nebo permeační promotory.

Pro léčbu onemocnění dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu s výhodou také podávají inhalačně, výhodně ve formě aerosolu, s aerosolovými částicemi pevné látky, kapaliny nebo směsi, které mají průměr 0,5 až 10 pm, výhodně 2 až 6 pm.

Aerosol se může vyrobit například za použití tlakových rozprašovačů s tryskou nebo ultrazvukových rozprašovačů, výhodně však za použití dávkovaných aerosolu s hnacím plynem nebo způsobem bez hnacího plynu za použití mikronizovaných aktivních sloučenin z inhalačních kapslí.

• · • *

-67• ·

V závislosti na používaném inhalačním systému obsahují formy podávání kromě aktivních sloučenin také požadované pomocné látky, například hnací plyny (např. frigen v případě dávkového aerosolu), povrchově aktivní látky, emulsifikátory, stabilizátory, konzervační látky, aromatické prostředky, plniva (např. laktózu v případě práškových inhalátorů) a kde je to vhodné další aktivní sloučeniny.

Pro účely inhalace existuje mnoho prostředků, které lze použít pro vytvoření aerosolů s optimální velikostí částic a podávat je za použití inhalační techniky, která je co možná nejvhodnější pro pacienta. Kromě použití příslušenství (podpěr a expandérů) a hruškovitých zásobníků (např. Nebulator® a Volumatic®) a také automatických uvolňovačů spreje (Autohaler®) pro dávkované aerosoly, je možné použít mnoho technických roztoků, zvláště v případě práškových inhalátorů (např. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® nebo inhalátor popsaný v evropské patentové přihlášce 0 505 321), přičemž se technické roztoky mohou použít pro dosažení optimálního podávání aktivní sloučeniny.

Pro léčbu dermatóz se používají sloučeniny podle vynálezu, zvláště ve formě léčiv, která jsou vhodná pro lokální podávání. Pro výrobu léčiv se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) výhodně smíchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a zpracují do vhodných lékařských formulací. Vhodné lékařské forímulace, které jsou uvedeny jako příklady, jsou prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masťové základy, tukové masťové základy, krémy, pasty, gely a roztoky.

Léčiva podle vynálezu se vyrobí za použití způsobů, které jsou známé per se. Aktivní sloučeniny se dávkují v obvyklých množstvích. Tedy lokální aplikační formy (jako jsou masťové základy) pro léčbu dermatóz obsahují aktivní sloučeniny o koncentracích například 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační

-68- : **; * : : j i * ί ··· ·· 9 9 9 9 podávání je obvykle 0,1 až 3 mg denně. Obvyklá dávka v případě systemické terapie (orálně nebo intravenózně) je 0,03 až 3 mg na kilogram a den.

Biologicky výzkum

Inhibice aktivity PDE7

Klonováni a exprese PDE7: Byly izolovány cDNA pro PDE7A1 a 7A2 (GenBank Acc-; L12052 a nebo u67932) za použití RT-PCT z celkové buněčné RNA odvozené z buněčné linie T CCRF-CEM a klonované na klonovací vektor pCR2.1 (Invitrogen, Groningen, NL) za standardní podmínek (instrukce přípravy). Pro expresi v buňkách hmyzu byly cDNA subklonovány do bakulo expresního vektoru pCRBac (Invitrogen, Groningen, NL).

Rekombinantní bakuloviry se připravily způsobem homologové rekombinace v buňkách hmyzu SF9 kotransfekcí (cotransfecting) plasmidů obsahujících bakulovirus DNA (divoký typ, wt) Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NI) pro PDE7A1 a obsahující Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) za použití standardního protokolu (Pharmingen, Hamburg). Supernantanty rekombinantního viru bez viru wt byly odděleny za použití plakového způsobu stanovení. Potom se supernantanty viru vysokého titru připravily zvětšením 3 krát. Pro určení enzymových aktivit se provedela exprese PDE v buňkách SF21 infikací 2x10⁶ buněk/ml MOI (multiplicity od infection) ~ 5 v vprostřed! SF900 bez séra (Life Technoligies, Paisley, UK) v třepacích baňkách. Buňky se kultivovaly při teplotě 28 °C a při rychlosti otáčení 75 rpm 48 hodin, potom se granulovaly 5 až 10 minut při 1000 g a teplotě 4 °C a potom resuspendovaly v 1 x PBS při koncentraci 1 až 3 x 10⁶ buněk/ml. Obsah proteinu se stanovil metodou podle Brandforda (BioRad, Mnichov) za použití BSA jako standardu.

Buňky hmyzu SF21 se resuspendovaly při koncentraci přibližně 107 buněk/ml v ledově studeném homogenizačním pufru (20 mM Tris, pH 8,2, obsahující následující přísady; 140 mM NaCI, 3,8 mM KCI, 1mM EGTA, 1mM MgCE, ····· · · ··

1mM β-merkaptoethanol, 2 mM benzamidinu, 0,4 mM pefablock, 10 μΜ leupeptinu, 10 μΜ pepstatinu A, 5 μΜ inhibitoru trypsinu) a rozrušily ultrazvukem. Homogenát se potom odstřeďoval 10 minut při 1000xg a supernatant se uložil při teplotě -80 °C do následujícího použití (viz níže).

Aktivita PDE7 se inhibovala uvedenými sloučeninami v modifikovaném SPA (scintillation proximity assay) testu, vyrobeného firmou Amersham Pharmacia Biotech- (viz procedurální instrukce „Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090“), provedený v mikrotitračních destičkách s 96 jamkami (MTP). Objem testu je 100 μΙ a obsahuje 20 mM pufru Tris (pH 7,4), 0,1 mg BSA (bovine sérum albumin)/ml, 5mM Mg²⁺, 0,5 μΜ cAMP (včetně asi 50,000 cpm [3H]cAMP), 2 μΙ příslušné látky rozpuštěné v DMSO a dostačně rekombinatni PDE7A1 (supernatant 1000 x g, viz výše), aby se zajistilo, že se převede 15 až 20 % cAMP za uvedených experimentálních podmínek. Po předinkubaci 5 minut při teplotě 37 °C začne reakce přidáním substrátu (cAMP) a testy se inkubují dalších 15 minut; potom se zastaví přidáním kulovité hmoty SPA (50 μΙ). Podle instrukcí pro přípravu se kulovitá hmota SPA nejdříve resuspenduje ve vodě a zředí 1:3 (obj./obj.) a přidá do IBMX (3mM). Po sedimentaci (> 30 min.) se analyzují MTP v komerčně dostupných měřicích zařízeních a stanoví se odpovídající hodnoty IC50 sloučeniny pro inhibici aktivity PDE7 z křivek koncentrace-účinek způsobem nelineární regrese.

Hodnoty inhibice [inhibiční koncentrace jako -logICso (mol/l)], které byly stanoveny pro sloučeniny podle vynálezu, jsou zobrazeny v následující tabulce 1, kde čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.

-70Tabulka 1: Inhibice aktivity PDE7

Sloučenina	-log IC50
1a	7,49
1b	6,91
2a	6,53
4c	6,59
4e	6,41
6h	6,61
6m	6,42

Zastupuje:

Claims

-71 Patentové nároky kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znanemá skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo

R1 znamená skupinu vodík, fluoro, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a

R2 znamená skupinu vodík,

R' a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a

Ar představuje fenylový radikál vzorců Ila, lib nebo llc,

R3

R4 (lib)

NH

I .S.

O ||^XR4 O

HN.

R4

R3

-72kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono-nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R4 znamená 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více identickými nebo různými radikály, zvolenými ze skupin halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl nebo její sůl.
2. Sloučenina podle nároku (I*), kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy nebo • · • · · ·

-73• · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ·· ··· · · • · ·· · · · · · ·· · · · · ·· ··

R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a

R2 znamená skupinu vodík a

Ar představuje fenylový radikál vzorců lla nebo lib,

R4 kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1 -yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]-thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde

R1 je v poloze 5 a znamená skupinu fluoro, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a • · · ·

R2 znamená skupinu vodík,

R' a R obě znamenají skupinu vodík a

Ar představuje fenylový radikál vzorců lla nebo lib, kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chIoro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1 b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
4. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo

R1 je v poloze 6 a znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a

R2 znamená skupinu vodík,

R'a R obě znamenají skupinu vodík a

-75Ar představuje fenylový radikál vzorce llc, kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, který je substituovaný zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
5. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde buď

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo

R1 je v poloze 6 a znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a

R2 znamená skupinu vodík a

R' a R společně představují vazbu a

Ar představuje fenylový radikál vzorců Ha nebo lib, kde

9 · • ·

9 9 9 9

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,

R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1 b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
6. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde buď

R1 znamená skupinu vodík a R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo

R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluormethyl a R2 znamená skupinu vodík,

R'a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a

Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo llc, kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl nebo 1-4C-alkoxy,

R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazp[2,1b]thiazol-5-yl nebo • »

-77znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více identickými nebo různými radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1-4Calkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
7. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde buď

R1 znamená skupinu vodík a R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo

R1 znamená skupinu fluor, chlor nebo trifluoromethyl a R2 znamená skupinu vodík,

R' a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a

Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo Ilc, kde

R3 znamená skupinu vodík, hydroxy nebo methoxy,

R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro3- methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl,

3.4- difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl,

4- bromofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl,

2.5- dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chlorofenyl-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-ylthiofen-2-yl, 4-fenylsuifonylthiofen-2-yl, 4-bromo-2,5-dichloro• · thiofen-3yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
8. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor nebo chlor,

R' a R obě znamenají fenylový radikál vzorce lla, kde

R3 znamená skupinu hydroxyl nebo methoxy,

R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro3- methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1 bjthiazol-5-yi,

3,4-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl,

4- bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoro-methylfenyl,

2- chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-yl-thiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2-yl, 4bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo

3- methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
9. Sloučenina vzorce (I*) podle nároku 2, kde buď

R1 znamená skupinu vodík a R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo • 0 • «

0 0 0 0 • 0 0 0 0 • «•0 ·«· · · _ · · 0 « ««00 · 0

- 79 - ϊ ^Μί * ! J! ί ’ ί !

• ••00 00 00 00

R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluoromethyl a R2 znamená skupinu vodík a

Ar představuje fenylový radikál vzorců lla nebo lib, kde R3 znamená skupinu vodík nebo 1-4C-alkoxy,

R4 znamená skupinu 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1- yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl,

3,4-difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifIuoromethylfenyl, 4-bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro2- methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-nbutoxyfenyl, 5-isoxazol-3-yl-thiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
10. Sloučenina vzorce (I*) podle nároku 2, kde buď

R1 znamená skupinu vodík a R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo

R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluormethyl a R2 znamená skupinu vodík a

Ar představuje fenylový radikál vzorců lla nebo lib, kde

R3 znamená skupinu vodík nebo methoxy,

R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1 -yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro3- methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1 b]thiazol-5-yI, « · • * » ·

-80• · · · ·

3,4-difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluorofenyl, 4-bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-nbutoxyfenyl, 5-isoxazol-3-ylthiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
11. Sloučenina vzorce (I*) podle nároku 2, kde

R1 znamená skupinu vodík a

R2 znamená skupinu fluor nebo chlor,

Ar představuje fenylový radikál vzorce Ila, kde R3 znamená skupinu methoxy,

R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl,

3,4-difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl, 4 bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-nbutoxyfenyl, 5-isoxazol-3-yl-thiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.

-81 • 99 9* ·

9 9 9 > 9 9* 9 9 9 • 9 < 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · * 9 fe 999 9 9

9 « 9999 «999

9 9 9 9 9 9« 99 9 9 99 *· 9 99·
12. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 pro použití při léčbě onemocnění.
13. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 pro použití při léčbě onemocnění, která lze pozitivně ovlivnit inhibicí PDE7.
14. Léčivo obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) podle nároku 1 společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
15. Použití sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu onemocnění, která lze pozitivně ovlivnit inhibicí PDE7.
16. Použití sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu onemocnění dýchacích cest.