CZ20031334A3 - Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory - Google Patents

Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory Download PDF

Info

Publication number
CZ20031334A3
CZ20031334A3 CZ20031334A CZ20031334A CZ20031334A3 CZ 20031334 A3 CZ20031334 A3 CZ 20031334A3 CZ 20031334 A CZ20031334 A CZ 20031334A CZ 20031334 A CZ20031334 A CZ 20031334A CZ 20031334 A3 CZ20031334 A3 CZ 20031334A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
chloro
hydrogen
phenyl
dihydroisoquinoline
calc
Prior art date
Application number
CZ20031334A
Other languages
English (en)
Inventor
Steffen Weinbrenner
Beate Schmidt
Gerhard Grundler
Josef Stadlwieser
Armin Hatzelmann
Wolfram Steihilber
Daniela Bundschuh
Hans-Peter Kley
Geert Jan Sterk
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of CZ20031334A3 publication Critical patent/CZ20031334A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

Vynález se týká nových inhibitorů fosfodiesterázy, které se používají ve farmaceutickém průmyslu pro výrobu léčiv.
Dosavadní stav techniky
Journal of Medicinal Chemistry 1979, svazek 22, č, 4 str. 348-352 popisuje mezi jiným 6,7-dimethoxy-1-fenyl-3,4-dihydroisochinoliny, které inhibují cAMP fosfodiesterázy lépe než nespecifický inhibitor theofylin. V mezinárodní přihlášce WO 00/44609 se popisují arylsulfonamidy substituované piperidinem, u kterých se uvádí, že mají silný účinek při léčbě diabetes typu II a obezity.
Podstata vynálezu
Zjistilo se, že sloučeniny vzorce I, které jsou popsané podrobněji níže, mají překvapující a zvláště výhodné vlastnosti.
Vynález se týká sloučenin vzorce I,
Ar (1)
-2···« ··» · · · • · · · ···· · · · • ····· ·· · · · · · • · ···· · · · · ····· ·· ·· ·· ·· kde buď
R1 znamená skupinu vodík a
R2 znamená skupinu fluor, chlor, kyano, trifluormethyl nebo fenoxy, nebo
R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluormethyl nebo kyano a R2 známená skupinu vodík,
R'a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo líc,
kde
R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chioro-3-methylbenzo[b]thiofen2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1bj-thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituováný jedním nebo více identickými nebo různými radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyI, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, karbonyl, fenylsulfonyl nebo
-4C-alkylkarbonylamino, 1 -4C-alkoxyisoxazolyl, • · • · · ·
-3a také soli těchto sloučenin.
1-4C-alkyl znamená alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklad lze uvést radikály butyl, isobutyl, sek.-butyl, terč.-butyl, propyl, isopropyl a výhodně ethyl a methyl.
1-4C-alkoxy znamená radikály, které kromě atomu kyslíku obsahují alkylový radikál s přímým nebo rozvětveným řetězcem, který má 1 až 4 atomy uhlíku. Jako příklady lze uvést radikály butoxy, isobutoxy, sek.-butoxy, terč.-butoxy, propoxy, isopropoxy a výhodně ethoxy a methoxy.
Radikály 2,2,3,3,3-pentafluoropropoxy, perfluoroethoxy a 1,2,2-trifluoroethoxy, zvláště 1,1,2,2-tetrafluoroethoxy, 2,2,2-trifluoroethoxy a trifluoromethoxy a výhodně radikál difluoromethoxy lze uvést jako příklady pro 1-4Calkoxy, který je zcela nebo převážně substituován fluorem. V této souvislosti „převážně“ znamená, že více než polovina atomů vodíku je nahrazena atomy fluoru.
1-4C-alkoxykarbonyl znamená karbonylovou skupinu, na kterou je vázán některý z výše uvedených radikálů 1-4C-alkoxy. Jako příklady lze uvést radikály methoxykarbonyl [CH3O-C(O)-j a ethoxykarbonyl [CH3CH2O-C(O)-j.
Kromě atomu dusíku obsahují radikály mono- nebo di-1-4C-alkylamino jeden nebo dva z výše uvedených 1-4C-alkylových radikálů. Příklady, které lze uvést, jsou radikály Ν-methyl-, N-ethyl, N-isopropyl-, Ν,Ν-dimethyl- a N,N-diisopropylamino.
Radikál propylamino [C3H7C(O)NH-] a acetylamino [CH3C(O)NH-j lze uvést jako příklady pro radikál 1-4C-alkylkarbonylamino.
• · • · · ·
-4Ve vzorcích lla, lib a líc znamená * polohu v radikálu fenyl, ve které vzniká vazba na zbytek molekuly.
4-bromofenyl, methoxyfenyl,
Příklady substituovaných radikálů fenyl a thiofen R4, které lze uvést, jsou 3,4difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoro2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-ylthiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiopfen-2-yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl a 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl.
V závislosti na substituci jsou všechny adiční soli s kyselinami nebo všechny soli s bázemi vhodné soli pro sloučeniny vzorce I. Ty, které lze zvláště uvést, jsou farmakologicky přijatelné soli anorganických a organických kyselin a baží, které se obvykle používají ve farmacii. Výhodně se na jedné straně používají ve vodě rozpustné a ve vodě nerozpustné adiční soli s kyselinami, jako je kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina sírová, kyselina octová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina benzoová, kyselina 2-(4-hydroxybenzoyl)benzoová, kyselina máselná, kyselina sulfosalicylová, kyselina maleinová, kyselina laurová, kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina oxalová, kyselina vinná, kyselina embonová, kyselina stearová, kyselina toluensulfonová, kyselina methansulfonová a kyselina 3-hydroxy-2-naftoová, s kyselinami, které se získají během výroby soli v ekvimolárním množstevním poměru nebo v množstevním poměru, který je odlišný, v závislosti na tom, zda kyselina je jednosytná nebo vícesytná a v závislosti na tom, která sůl se požaduje.
Na druhé straně soli s bázemi jsou také vhodné. Jako příklady solí s bázemi lze uvést soli alkalických kovů (lithium, sodík nebo draslík), nebo vápníku, hliníku, hořčíku, titanu, amonné, megluminové nebo guanidinové soli s
• ·
-5bázemi, které se získají v tomto případě také během výroby soli v ekvimolárním množstevním poměru nebo v množstevním poměru, který je odlišný.
Farmaceuticky nepřijatelné soli, které se mohou zpočátku akumulovat jako procesní produkty, když se vyrábí sloučeniny podle vynálezu v průmyslovém měřítku, se převedou na farmaceuticky přijatelné soli za použití způsobů známých odborníkovi v oboru.
Odborník v oboru je dobře obeznámen se skutečností, že sloučeniny podle vynálezu a jejich soli mohou obsahovat různá množství rozpouštědel, když se například izolují v krystalické formě. Vynález proto také zahrnuje všechny solváty a zvláště všechny hydráty sloučenin vzorce I a také všechny solváty a zvláště všechny hydráty solí sloučenin vzorce I.
Jedním provedením (provedení a) vynálezu jsou sloučeniny vzorce I*,
kde buď
R1 znamená skupinu vodík a
R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo
R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a R2 znamená skupina vodík a • ·
-6Ar představuje fenylový radikál vzorce lla nebo lib,
kde
R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4-C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
R4 znamená 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radilály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1-4Calkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, a také soli těchto sloučenin.
Dalším provedením vynálezu (provedení b) jsou_sloučeniny vzorce I,
Ar • ·
-7kde
R1 je v poloze 5 a znamená skupinu fluor, chlor, brom, trifluormethyl nebo kyano a
R2 znamená skupinu vodík,
R'a Robě znamenají skupinu vodík a
Ar představuje fenylový radikál vzorce Ila nebo lib,
kde
R3 a R4 mají významy uvedené v provedení a, a také soli těchto sloučenin.
Dalším provedením vynálezu (provedení c) jsou sloučeniny vzorce I,
kde buď
R1 znamená skupinu vodík a
R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy • · • · • · · ·
8·· · · · · · · · · “ « ··········· ··· ·· ·· · · · · nebo
R1 je v poloze 6 a znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a R2 znamená skupinu vodík,
R'a R obě znamenají skupinu vodík a Ar představuje fenyiový radikál vzorce llc,
HN.
'R4 kde
R3 a R4 mají významy uvedené v provedení a, a také soli těchto sloučenin.
Dalším provedením vynálezu (provedení d) jsou sloučeniny vzorce I,
~(1) kde buď
R1 znamená skupinu vodík a
R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo
R1 je v poloze 6 a znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a
R2 znamená skupinu vodík a
R' a R společně představují vazbu za vzniku sloučenin následujícího vzorce
a
Ar představuje fenylový radikál vzorce lla nebo lib,
kde
R3 a R4 mají významy uvedené v provedení a, a také soli těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I, které je třeba zdůraznit, jsou sloučeniny, kde buď R1 znamená skupinu vodík a »99»
R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo
R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluoromethyl a
R2 znamená skupinu vodík,
R' a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo llc, kde
R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl nebo 1-4C-alkoxy,
R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dímethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[bjthiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thifenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více identickými nebo různými radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1-4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, a také soli těchto sloučenin.
Sloučeniny vzorce I, které je třeba zvláště zdůraznit, jsou sloučeniny, kde buď
R1 znamená skupinu vodík a
R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo
R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluoromethyl a R2 znamená skupinu vodík,
R'a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo llc, • · • · · ·
kde
R3 znamená skupinu vodík, hydroxy nebo methoxy,
R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-di-methylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl, 3,4-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl, 4-bromofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-fluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-ylthiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2-yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, a také soli těchto sloučenin.
Výhodné sloučeniny vzorce I jsou sloučeniny, kde
R1 znamená skupinu vodík a
R2 znamená skupinu fluor nebo chlor,
R' a R obě znamenají skupinu vodík a
Ar představuje fenylový radikál vzorce Ila, kde
R3 znamená skupinu hydroxyl nebo methoxy,
R4 znamená isopropyi, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[bjthiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thíazol-5-yl, 3,4-difiuorofenyl, 2,6difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl, 4-bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoro-methylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-yl-thiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2-yl,
-12• ·
4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, a také soli těchto sloučenin.
Reakční schéma 1 zobrazuje jako příklad, jak se může vyrobit sloučenina vzorce I podle vynálezu, kde Ar je fenylový radikál vzorce lla nebo lib. Postupem z vhodně substituovaných fenylethylaminů (sloučeniny vzorce Vlil) se v prvním kroku provede acylace s deriváty para-nitro- nebo metanitrobenzoové kyseliny (sloučeniny vzorců Vila a Vllb).
Acylace se může provést za použití známých acylačních metod, jako je aktivace kyselinové skupiny a její převedení na chlorid kyseliny nebo anhydrid kyseliny nebo také za použití amidových vazebných reagentů, jako je dicyklohexylkarbodiimid, diisopropylkarbodiimid a N-dimethyl-aminoethyl-N'ethylkarbodiimid atd.
Ve druhém kroku se isochinolinový kruhový systém vytvoří způsobem cyklokondenzační reakce. Cyklokondenzace se provádí způsobem známým odborníkovi v oboru, například způsobem popsaným Bischler-Napieralski (J.Chem.Soc., 1956, 4280-4282) za přítomnosti vhodného kondenzačního činidla, jako je kyselina polyfosforečná, pentachlorid fosforečný, pentaoxid fosforečný nebo výhodně oxytrichlorid fosforečný, ve vhodném inertním rozpouštědle, například v chlorovaném uhlovodíku, jako je chloroform, nebo v cyklickém uhlovodíku, jako je toluen nebo xylen, nebo jiném inertním rozpouštědle, jako je acetonitril, nebo bez žádného dalšího rozpouštědla za použití přebytku kondenzačního činidla, výhodně při zvýšené teplotě, zvláště při teplotě varu rozpouštědla a/nebo použitého kondenzačního činidla.
-13Reakční schéma 1:
nh2 X tm)
R* X
0K /° Vm ,R4 >
• · • · « ·
-14Výsledné isochinolinové deriváty substituované skupinou nitro (sloučeniny vzorce Va a Vb) se následně převedou na isochinolinové deriváty substituované skupinou amino (sloučeniny vzorce IVa a IVb) za použití selektivních redukčních metod.
Příklady vhodných selektivních redukčních metod, které lze uvést, jsou různé systémy kov/kyselina, jako je Fe/HOAc nebo SnCI2/HCI nebo také katalytická hydrogenace. Redukce výhodně provede způsobem katalytické transferové hydrogenace za použití mravenčanu amonného a paiádia na aktivním uhlí (například popsáno v příkladech uvedených níže).
Reakcí isochinolinových derivátů substituovaných skupinou amino (sloučeniny vzorců IVa a IVb) s deriváty R4-S(O)2-X kyseliny sulfonové (sloučeniny vzorce III), kde X znamená vhodnou odštěpitelnou skupinu, výhodně atom chloru, nakonec vznikají sloučeniny vzorce I podle vynálezu.
Reakční schéma 2 zobrazuje, jak se například mohou vyrobit sloučeniny vzorce I podle vynálezu, kde Ar je fenylový radikál vzorce llc.
R3 • ·
-15* · · * · · • · » · · • · · · · · · • · · · · · * • · · * · · ·
Acylace a následná cyklokondenzace provedená ve výše uvedeném schéma se provede za podobných podmínek specifikovaných ve schéma 1. Sulfochlorace se provede způsobem známým odborníkovi v oboru, např. kyselinou chlorsírovou v methylenchloridu při teplotě 0 °C. Poslední krok ve výše uvedeném sledu reakcí se výhodně provede v inertním rozpouštědle za bazických podmínek, například za přítomnosti pomocné anorganické baze, jako je uhličitan sodný nebo draselný, nebo v přebytku aminu R4-NH2.
Ve výše uvedených reakčních schématech 1 a 2 je uvedena syntéza sloučenin vzorce I, kde R' a R obě znamenají skupinu vodík. Sloučeniny, kde R'a R společně představují vazbu, se získají selektivní oxidací, například způsobem popsaným v příkladech.
Soli se získají rozpuštěním volné sloučeniny ve vhodném rozpouštědle (např. keton, jako je aceton, methylethylketon nebo methylisobutylketon, ether, jako je diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, chlorovaný uhlovodík, jako je methylenchlorid nebo chloroform nebo alifatický alkohol s nízkou molekulární hmotností, jako je ethanol nebo isopropanol (který obsahuje požadovanou kyselinu nebo bázi, nebo ke kterému se požadovaná kyselina nebo baze následně přidá). Soii se izolují filtrací, opakovaným srážením, srážením se srážedlem pro adiční soli nebo odpařováním rozpouštědla. Soli, které se získaly, se mohou převést na volné sloučeniny alkalizací nebo okyselením s tím, že je možné volné sloučeniny opět převést na soli. Tímto způsobem lze soli, které nejsou farmakologicky přijatelné převést na soli, které jsou farmakologicky přijatelné.
Následující příklady dále objasňují vynález, aniž by jej omezovaly. Jiné sloučeniny vzorce I, jejichž výroba není explicitně popsána, lze také vyrobit analogickým způsobem nebo způsobem, kterým je odborník v oboru obeznámen, za použití obvyklého technologického postupu.
-16Příklady provedení vynálezu
Pro stanovení vlastností sloučeniny byly použity následující metody:
MS: atmospheric pressure Chemical ionization mass spectrometry (APCIMS) nebo electron impact ionization mass spectrometry (EI-MS).
HPLC: Použila se kolona Superspher 60 RP-Select B 75 x 4 mm od firmy Merk. Chromatografie se provedla při teplotě kolony 40 °C za použití průtoku 1 ml/min. Použitým systémem rozpouštědla bylo rozpouštědlo A (voda + 0,5% kyselina trifluoroctová) a rozpouštědlo B (acetonitril + 0,5% kyselina trifluoroctová) s následujícím průběhem gradientu:
Minuty % A % B
0,0 80 20
2,0 80 20
6,0 30 70
8,0 30 70
10,0 80 20
11,0 80 20
Detekce byla provedena UV při 254 nm.
V příkladech znamená calc. hodnotu výpočtenou, f. znamená hodnotu nalezenou, RT je pokojová teplota a h znamená hodiny. Sloučeniny uvedené v příkladech a jejich soli jsou výhodným předmětem vynálezu.
» « · » · · • · * • · · • · · • · · ·
-17» ♦ • t * · «
>
• «
• r, • · ·
Konečné produkty
1a. 1 -[4-(-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
Ve 400'μΐ dioxanu se rozpustí 28,7 mg 1-(4-amino-3-methoxyfenyl)-7-chloro3,4-dihydroisochinolinu a potom se přidá 300 μΐ 0,33 molárního roztoku uhličitanu sodného. Do této směsi se přidá 480 μΙ 0,25 molárního roztoku 4trifluoromethoxybenzensulfonylchloridu v dioxanu. Celá směs se míchá při pokojové teplotě 16 hodin a potom se při neutrální hodnotě pH přivede do kartridže, obsahující 400 mg diatomové zeminy (křemeliny) a 300 mg oxidu hlinitého. Produkt se eluuje 12 ml dichlormethanu. Eluát se zkoncentruje a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. Získá se 34 mg titulní sloučeniny.
1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,71 (m,2H), 3,48 (s,3H), 3,71 (m,2H), 7,02-7,08 (m,3H), 7,34 (d,J=8,0Hz,1H), 7,40 (d,J=8,1 Hz,1 H), 7,49-7,54 (m,2H), 7,58 (s,1H), 7,85 (m,1H), 7,89 (m,1H), 9,86 (s,1H).
MS: calc.: C23H18CIF3N2O4S (510,92) f.: [M+1]511,0 HPLC[min]: 7,41
Tímto způsobem se získaly následující produkty:
1b. 1-[4-(4-Methylenbenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H21CIN2O3S (440,95) f.: [M+1]441,0 HPLC[min]: 7,07
-18c *9 « * t Λ » * t • 9 99 • 9 « 9 4 * # * 9 9
»9 »»«·
9 ·
9 9 > * 9
9 9 9 » ·· lc. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2oH15BrCI2N203S2 (546,29) f.: [M+1]546,9 HPLC[mín]: 7,52 ld. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl3-7-chloro-3,4-dihydroispchinolin
MS: calc.: C26H21CIN2O3S (476,99) f.: [M+1]477,0 HPLC[min]: 7,33 le. 1-[4-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonyamino)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H21CIN2O5S3 (573,11) f.: [M+1]573,1 HPLC[min]: 7,07 lf. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23Hi8CIF3N2O3S (494,92) f.: [M+1]495,0 HPLC[min]: 7,33 lg. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23Hi8CIN3O4S2 (500,0) f.: [M+1]500,0 HPLC[min]: 6,91
2a. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-tzhiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C23Hi9N3O4S2 (465,55) f.: [M+1]466,0 HPLC[min]: 6,75 ·· ' ··
- 192b. 1 -[4-(3-T rifluoromethylbenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H19F3N2O3S (460,48) f.: [M+1] 461,0 HPLC[min]: 7,09
2c. 1-[1-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H22N2O5S3 (538,67) f.: [M+1]539,1 HPLC[min]: 6,96
2d. 1 -[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H22N2O3S3 (442,54) f.: [M+1]443,1 HPLCfmin]: 7,12
2e. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C2oH16BrCIN203S2 (511,85) f.: [M+1 ]512,9 HPLC[min]: 7,31
2f. 1-[4-(4-Methylbenzensulfonámido)-3-methoxyfenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H22N2O3S (406,51) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 6,80
2g. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C23HWF3N2O4S (476,48) f.: [M+1]477,1 HPLC[min]: 7,20 • · · · • · ·
-203a. 1-(4-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H15F3N2O2S (416,43) f.: [M+1]417,1 HPLC[min]: 5,37
3b. 1-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C20H18FN3O3S (399,45) f.: [M+1]400,0 HPLC[min]: 3,95
3c. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16F4N2O2S (448,44) f.: [M+1]449,1 HPLC[min]: 6,29
3d. 1-[4-Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H19FN2O2S (430,5) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 6,20
3e. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25FN2O2S (436,55) f.: [M+1 ]437,2 HPLC[min]: 7,27
3f. 1-[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenylJ-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23Hi9FN2O2S (406,48) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 5,77
3g. 1 -[4-(4-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi6F4N2O3S (464,44) f.: [M+1] 465,1 HPLC[min]: 6,64
• ·
3h. 1-[4-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonyamido)-fenyl]-6fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C24Hi8CIFN2O2S2 (485,0) f.: [M+1]485,1 HPLC[min]: 7,61
3i. 1-[4-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroiaochinolin
MS: calc.: C22Hi9FN2O2S (394,47) f.: [M+1] 395,1 HPLCfmin]: 5,25
3k. 1 -[4-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H21FN2OS (440,50) f.: [M+1]441,1 HPLC[min]: 4,81
3I. 1-[4-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: Ci9H12BrCI2FN2O2S2 (534,26) f.: [M+1]534,9 HPLC[min]: 6,21
3m. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: Ci9H13BrCIFN2O2S2 (499,81) f.: [M+1]501,0 HPLC[min]: 6,73
3n. 1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H18CIFN2O2S (428,92) f.: [M+1]429,1 HPLC[min]: 6,16
• ·
-223o. 1-[4-(2-Chloro-4-fluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi5CIF4N2O2S (482,89) f.: [M+1 ]483,0 HPLC[min]: 6,77
3p. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,29
3q. 1-[4-(4-n-Butyloxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25FN2O3S (454,55) f.: [M+1]453,1 HPLC[min]: 7,49
3r. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C27H24FN3O2S (473,57) f.: [M+1]474,2 HPLC[min]: 2,55
4a. 1-(4-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iHi5F3N2O2S (416,43) f.: [M+1 ]417,1 HPLC[min]: 5,29
4b. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fIuoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16FN3O3S2 (4453,52) f.: [M+1]454,0 HPLC[min]: 5,08
4c. 1 -[4-(3-T rifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fIuoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16F4N2O2S (448,44) f.: [M+1]449,0 HPLC[min]: 6,20
4d. 1-[4-(4-Benzensulfonalthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C25Hi9FN2O4S3 (526,63) f.: [M+1]527,1 HPLC[min]: 5,85
4e. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C25Hi9FN2O2S (430,5) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 6,13
4f. 1-[4-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iHi6BrFN2O2S (459,34) f.: [M+1]459,0 HPLC[min]: 5,75
4g. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25FN2O2S (436,55) f.: [M+1]437,2 HPLC[min]: 7,13
4h. 1-[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H19FN2O2S (406,48) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 5,90
4i. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22HWF4N2O3S (464,44) f.: [M+1J465.1 HPLC[min]: 6,53
-244k. 1-[4-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C24H18CIFN2O2S2 (485,0) f.: [M+1]485,1 HPLC[min]: 7,47
4I. 1-[4-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fIuoro-3,4-dihydrois.ochinolin
MS: calc.: C22H19FN2O2S (394,47) f.: [M+1]395,1 HPLC[min]: 5,13
4m. 1-[4-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinoiin
MS; calc.: C23H2iFN2O4S (440,50) f.: [M+1]441,1 HPLC[min]: 4,73
4n. 1-[4-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C19H12BrCI2FN2O2S2 (534,26) f.: [M+1]534,9 HPLCfmin]: 6,56
4o. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyI]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: Ci9H13BrCIFN2O2S2 (499,81) f.: [M+1]501,0 HPLC[minj: 6,63
4p. 1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinoiin
MS: calc.: C22H18CIFN2O2S (428,92) f.: [M+1]429,0 HPLC[min]: 6,07
-25• ·
4q. 1 -[4-(2-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi6F4N2O3S (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,01
4r. 1-[4-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro3„4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H15CIF4N2O2S (482,89) f.: [M+1]483,0 HPLC[min]: 6,65
4s. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,16
4t. 1-[4-(4-n-Butyloxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25FN2O3S (452,55) f.: [M+1]453,1 HPLC[min]: 7,35
4u. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C27H24FN3O2S (473,57) f.: [M+1]474,1 HPLC[min]: 2,54
5a. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi6CIF3N2O2S (464,90) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,97
5b. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C25Hi9CIN2O2S (446,96) f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 6,87
-265c. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25CIN2O2S (453,01) f.: [M+1]453,2 HPLC[min]: 7,99
5d. 1-[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydrois.ochinolin
MS: calc.: C23HWCIN2O2S (422,94) f.: [M+1]423,1 HPLC[min]: 6,44
5e. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,90) f.: [M+1 ]481,1 HPLC[min]: 7,29
5f. 1-[4-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonylamido)-fenyl]-6chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H15CI2F3N2O2S (499,34) f.: [M+1]501,0 HPLC[min]: 7,39
5g. 1-(4-(2,6-DifluorobenzensuIfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,1 HPLC[min]: 5,36
5h. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-6-chIoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C27H24CIN3O2S (490,03) f.: [M+1]490,1 HPLC[min]: 3,61
-27 6a. 1-(4-(3,4-Difluorobenzensulfonyamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-di hydroisochinolin
MS: calc.: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,97
6b. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dijiydroisochinolin
MS: calc.: C22H18CIN3O3S2 (469,97) f.: [M+1]470,0 HPLC[min]: 5,67
6c. 1-(4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-feny l]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C2oH18CIN303S (415,90) f.: [M+1]416,0 HPLC[min]: 4,73
6d. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonyamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinazolin
MS: calc.: C22H16CIF3N2O2S (464,90) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,75
6e. 1 -[4-Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinazolin
MS: calc.: C25H19CIN2O2S (446,96) f.: [M+1]447,1 HPLCfmin]: 6,65
6f. 1-[4-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iH16BrCIN2O2S (475,79) f.: [M+1]477,0 HPLC[min]: 6,35
-28·· ··
6g. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS; calc.: C25H25CIN2O2S (453,01) f.: [M+1]453,1 HPLC[min]: 7,77
6h. 1-[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroispchinolin
MS.; calc.: C23H19CIN2O2S (422,94) f.: [M+1]423,1 HPLC[min]: 6,21
6i 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7>chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,9) f.: [M+1]481,0 HPLC[min]: 7,07
6k. 1-[4-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C24HWCI2N2O2S2 (501,46) f.: [M+1]503,0 HPLC[min]: 8,05
61. 1-[4-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H2iCIN2O4S (456,95) f.: [M+1]457,1 HPLC[min]: 5,39
6m. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: Ci9Hi3BrCI2N2O2S2 (516,27) f.: [M+1]517,0 HPLC[min]: 7,25 • ·
-29• ·
6n. 1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H18CI2N2O2S (445,37) f.: [M+1]445,0 HPLC[min]: 6,69
60. 1-[4-(2-Chloro-4-frifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi5CI2F3N2O2S (499,34) f.: [M+1]499,0 HPLC[min]: 7,22
6p. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H15CI2FN2O2S (449,33) f.: [M+1]449,0 HPLC[min]: 5,88
6q. 1-[4-(2,6-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1J433.0 HPLC[min]: 5,19
6r. 1 -[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1 -sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C27H24CIN3O2S (490,03) f.: [M+1]490,2 HPLCfmin]: 7,75
7a. 1-[4-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H15F5N2O2S (466,43)
f.: [M+1]467,1 HPLC[min]: 6,80 • · · ♦
-307b. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H16F3O3S2 (503,53) f.: [M+1]504,1 HPLC[min]: 6,59
7c. 1-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3.4- dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iH18F3N3O3S (449,46) f.: [M+1]450,1 HPLC[min]: 5,83
7d. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3.4- dihydroisochinolinon
MS: calc.: C23H16F6N2O2S (488,45) f.: [M+1]499,1 HPLC[min]: 7,61
7e. 1-[4-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H19F3N2O4S3 (576,64) f.: [M+1]577,1 HPLC[min]: 7,29
7f. 1-[4-NaftaIen-2-sulfonylamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H19F3N2O2S (480,51) f.: [M+1]481,1 HPLC[min]: 7,53
7g. 1-[4-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinoiin
MS: calc.: C22Hi6BrF3N2O2S (509,35) f.: [M+1]509,1 HPLC[min]: 7,19 • ·
-31 7h. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoromethyl-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H25F3N2O2S (486,56) f.: [M+1]487,1 HPLC[min]: 8,85
7i. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H16F6N2O3S (514,45) f.: [M+1]515,1 HPLC[min]: 8,01
7k. 1-[4-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H18CIF3N2O2S2 (535,01) f.: [M+1]535,1 HPLC[min]: 9,23
7I. 1-[4-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: CsoH^BrCbFsl^C^Ss (584,26)f.: [M+1]584,9 HPLCfmin]: 8,06
7m. 1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C20H13B1-CIF3N2O2S2 (549,82) f.: [M+1]550,9 HPLC[min]: 8,14
7n. 1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H18CIF3N2O2S (478,92) f.: [M+1]479,0 HPLC[min]: 7,47
7o. 1-[4-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23Hi6F6N2O3S (514,45) f.: [M+1]515,1 HPLC[min]: 7,42
7p. 1-[4-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6trřfluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H15CIF6N202S (532,90) f.: [M+1J533.0 HPLC[min]: 8,13
7q. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi5CIF4N2O2S (482,89) f.: [M+1]483,0 HPLC[min]: 6,75
7r. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C28H24F3N3O2S (523,58) f.: [M+1]524,2 HPLC[min]: 4,85
8a. 1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C28H21N3O4S2 (527,63) f.: [M+1]528,0 HPLC[min]: 7,28
8b. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C28H2iF3N2O3S (522,55) f.: [M+1]523,0 HPLC[min]: 7,57 • 0 #
-33• 00
4 0 • · * • 0·» ? · • 00 0» • 0 • » « í « 1 • * ·
8c.
MS:
8d.
MS:
8e.
MS:
8f.
MS:
9a.
MS:
9b.
MS:
9c.
MS:
1-[4-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4dihydroisochinolin calc.: C3iH24N2O5S3 (600,74) f.: [M+1J601,0 HPLC[min]: 7,44
1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroisochinolin calc.: C31H24N2O3S (504,61) f.: [M+1]505,1 HPLC[min]: 7,55
1-[4-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroisochinolin calc.: C28H24N2O3S (468,58) f.: [M+1]469,0 HPLC[min]: 7,33
1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fenoxy-3,4dihydroisochinolin calc.: C28H2iF3N2O4S (538,55) f.: [M+1]539,0 HPLC[min]: 7,65
1-[4-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C21H16F2N2O2S (398,43) f.: [M+1]399,1 HPLC[min]: 5,10
1-[4-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-suflonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C22Hi7N3O3S2 (435,53) f.: [M+1]436,1 HPLC[minj: 4,85
1-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C20H19N3O3S (381,46) f.: [M+1]382,1 HPLC[min]: 3,51 • ·
-349d. 1-[4-(3-Trofluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H17F3N2O2S (430,45) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 6,03
9e. 1-[4-(4-Benzensulfonalthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H20N2O4S3 (508,64) f.: [M+1]509,1 HPLC[min]: 5,68
9f. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinoiin
MS: calc.: C25H20N2O2S (412,51) f.: [M+1]413,1 HPLC[min]: 5,91
9g. 1-[4-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C25H25N2O2S (418,56) f.: [M+1]419,1 HPLC[min]: 7,01
9h. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H17F3N2O3S (446,45) f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 6,38
9i. 1-[4-(6-Chloroimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C20H15CIN4O2S2 (442,95) f.: [M+1]443,0 HPLC[min]: 8,16
9k. 1-[4-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C24H19CIN2O2S2 (467,01) f.: [M+1]467,1 HPLC[min]: 7,37 • · · »
1»
-3591.
MS:
9m.
MS:
9n.
MS:
9o.
MS:
9p.
MS:
9q.
MS:
1-(4-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C23H22N2O4S (422,51) f.: [M+1 ]423,1 HPLC[min]: 4,40
1-[4-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin calc.: C^HnBrCh^C^ (516,27) f.: [M+1 ]516,9 HPLC[min]: 6,46
1-[4-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: Ci9Hi4BrCIN2O2S2 (481,82) f.: [M+1]482,9 HPLC[min]: 6,49
1-[4-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C22H19CIN2O2S (410,93) f.: [M+1 ]411,1 HPLC[min]: 5,95
1-[4-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C22Hi7F3N2O3S (446,45) f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 5,85
1-[4-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonylamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin calc.: C22Hi6CIF3N2O2S (464,9) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,49
9r. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H16CIFN2O2S (414,89) f.: [M+1]415,1 HPLC[min]: 4,95
9s. 1-[4-(2,6-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C2iH16F2N2O2S (398,43) f.: [M+1]399,1 HPLC[min]: 4,08
9t. 1-[4-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C27H25N3O2S (455,58) f.: [M+1]456,2 HPLC[min]: 2,16
10a. 1 -[3-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H15F3N2O2S (416,43) f.: [M+1]417,1 HPLC[min]: 5,17
10b. 1-[3-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16FN3O3S2 (453,52) f.: [M+1]454,1 HPLC[min]: 4,70
10c. 1-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C2oH18FN303S (399,45) f.: [M+1]400,1 HPLCfmin]: 3,56
10d. 1 -[3-(3-T rifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16F4N2O2S (448,44) f.: [M+1] 449,1 HPLC[min]: 6,08 • · ·
-3710e.
MS:
10f.
MS:
10g.
MS:
10h.
MS:
10i.
MS:
10k.
MS:
101.
MS:
1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C25H19FN2O2S (430,5) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 5,91
1-[3-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C2iHi6BrFN2O2S (459,43) f.: [M+1]459,0 HPLC[min]: 5,60
1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C25H25FN2O2S (436,55) f.: [M+1]437,1 HPLC[min]: 7,05
1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C23H19FN2O2S (406,48) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 5,41
1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin calc.: C22H16F4N2O3S (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,43
1-[4-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C24Hi8CIFN2O2S2 (485,0) f.: [M+1]485,1 HPLC[min]: 7,28
1-[3-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C23H2iFN2O4S (440,50) f.: [M+1]441,0 HPLCfmin]: 4,27 • ·
-3810m. 1-[3-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C^H^BrChFNaOzSz (534,26) f.: [M+1]534,9 HPLC[min]: 6,41
10n. 1 -[3-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: Ci9Hi3BrCIFN2O2S2 (499,81) f.: [M+1]500,9 HPLC[min]: 6,52
10o. 1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi8CIFN2O2S (428,92) f.: [M+1]429,1 HPLCfmin]: 5,91
10p. 1-[3-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[minj: 5,80
10q. 1 -[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H15CIF4N2O2S (482,89) f.: [M+1]483,1 HPLC[min]: 6,53
10r. 1 -[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinoiin
MS: calc.: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,01 • ·
-3910s. 1-[3-(2,5-DifIuorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H15F3N2O2S (416,43) f.: [M+1]417,1 HPLC[min]: 3,99
10t. 1-[3-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-6-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C27H24FN3O2S (473,57) f.: [M+1]474,1 HPLC[min]: 2,05 lla. 1-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C20H18FN3O3S (399,45) f.: [M+1]400,1 HPLC[min]: 3,53 llb. 1 >[3-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16F4N2O2S (448,44) f.: [M+1]449,1 HPLC[min]: 5,97 llc. 1 -[3-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H19FN2O4S3 (526,63) f.: [M+1]527,0 HPLC[min]: 5,55
d. 1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C25H19FN2O2S (430,5) f.: [M+1J431,1 HPLC[min]: 5,81
e. 1 -[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25FN2O1S (436,55) f.: [M+1]437,1 HPLC[min]: 7,05
-4011 f. 1 -[4-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H19FN2O2S (406,48) f.: [M+1]407,1 HPLC[min]: 5,33
g. 1 -[3-(4-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4diťiydroisochinolin
MS: calc.: C22H16F4N2O3S (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,37
h. 1 -[3-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)fenyl]-7fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C24H18CIFN2O2S2 (485,0) f.: [M+1]485,1 HPLC[min]: 7,17
i. 1-[3-(lsopropylsulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C18H19FN2O2S (346,43) f.: [M+1]347,1 HPLC[min]: 2,39 llk. 1-[3-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H21FN2O4S (440,50) f.: [M+1]441,0 HPLC[min]: 4,31 lll. 1 -[3-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: Ci9Hi2BrCI2FN2O2S2 (534,26) f.: [M+1]534,9 HPLC[min]: 6,36
m. 1 -[3-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C^HnBrCIFNzOzSs (499,81) f.: [M+1]500,0 HPLC[min]: 6,42
-41 11n. 1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi8CIFN2O2S (428,92) f.: [M+1]429,0 HPLC[min]: 5,87
o. 1-[3-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4díhydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi6F4N2O3S (464,44) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 5,68
11p. 1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi5CIF4N2O2S (482,89) f.: [M+1]483,1 HPLC[min]: 6,42
q. 1-[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,1 HPLC[min]: 4,95
11r. 1-(3-(2,5-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iHi5F3N2O2S (416,43) f.: [M+1]417,1 HPLC[min]: 3,95
12a. 1-[3-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1 ]433,1 HPLC[min]: 6,00 « ·
-4212b. 1-[3-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi6CIN3O3S2 (469,97) f.: [M+1]470,0 HPLC[min]: 5,59
12c. 1-[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido-fenyl]-6-chloro-3,4dřhydroisochinolin
MS: calc.: C20H18CIN3O3S (415,90) f.: [M+1]416,1 HPLC[min]: 4,75
12d. 1-[3-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi6CIF3N2O2S (464,90) f.: [M+1]465,1 HPLCfmin]: 6,75
12e. 1-[3-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H19CIN2N2O4S3 (543,09) f.: [M+1]543,01 HPLC[min]: 6,64
12f. 1-[4-naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: CssHwCI^OzS (446,96) f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 6,54
12g. 1-[3-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iH16BrCIN2O2S (475,79) f.: [M+1]476,9 HPLC[min]: 6,34 [
12h. 1 -[3>(4-Kyanobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22Hi6CIN3O2S (421,91)
f.: [M+1]422,0 HPLCfmin]: 5,05
-43» « · »
a·
12i. 1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25CIN2O2S (453,01) f.: [M+1]453,1 HPLC[min]: 7,75
12k. 1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H19CIN2O2S (???) f.: [M+1]??? HPLC[min]: 6,16
121. 1-[3-TrifIuoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,90) f.: [M+1J481,0 HPLC[min]: 7,07
12m. 1-[3-(3-Methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS.: calc.: C22HWCIN2O5S2 (490,99) f.: [M+1 ]491,0 HPLC[min]: 5,43
12n. 1 -[3-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C24HWCI2N2O2S2 (501,46) f.: [M+1]501,1 HPLC[min]: 7,96
12o. 1 -[3-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H19CIN2O2S (410,93)
f.: [M+1]411,1 HPLC[min]: 5,75 *«· *·
» ·
12p.
MS:
12q.
MS:
12r.
MS:
12s.
MS:
12t.
MS:
12u.
MS:
1-[3-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C23H2iCIN2O4S (456,95) f.: [M+1]457,1 HPLC[min]: 5,25
1-[3-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro3,4-dihydroisochinolin calc.: C19Hi2BrCI3N2O2S2 (550,71) f.: [M+1 ]550,8 HPLC[min]: 7,08
1-[3-(4-Bromo-5-chlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C19H13BrCI2N2O2S2 (516,27) f.: [M+1 ]516,9 HPLC[min]: 7,12
1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydrochinolin calc.: C22H18CI2N2O2S (445,37) f.: [M+1]445,0 HPLC[min]: 6,62
1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro3,4-dihydroisochinolin calc.: C22Hi5CI2F3N2O2S (499,34) f.: [M+1 ]499,0 HPLC[min]: 7,23
1-[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C2iH15CI2FN2O2S (449,33) f.: [M+1]449,0 HPLC[min]: 5,85 • · ·
-4512v. 1 -[3-(4-Butyloxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25CIN2O3S (469,01) f.: [M+1]469,1 HPLC[min]: 7,90
12w. 1-[3-(2,5-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: CzihhsCIFzNzC^S (432,88) f.: [M+1 ]433,0 HPLC[min]: 5,05
13a. 1-[3-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLC[min]: 5,80
b. 1-[3-(5-lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16CIN3O3S2 (469,97) f.: [M+1]470,1 HPLC[min]: 5,37
13c. 1 -[3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C2oHi8CIN303S (415,90) f.: [M+1]416,0 HPLC[min]: 4,51
13d. 1-[4-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16CIF3N2O2S (464,90) f.: [M+1]465,1 HPLCfmin]: 6,55 • ·
-46• · · · · · · • · · · · · · · · ····· · * ··· · ··· · · · · · ·
13e.
MS:
13f.
MS:
13g.
MS:
13h.
MS:
13i.
MS:
13k.
MS:
131.
MS:
1-[3-(4-Benzensulfonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C25H19CIN2O4S3 (543,09) f.: [M+1]543,1 HPLC[min]: 6,11
1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C25H19CIN2O2S (446,96) f.: [M+1J447.1 HPLCfmin]: 6,43
1-[3-(4-Bromobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C2iH16BrCIN2O2S (475,79) f.: [M+1]477,0 HPLC[min]: 6,19
1-[3-(4-Kyanobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C22H16CIN3O2S (421,91) f.: [M+1]422,0 HPLC[min]: 4,76
1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C25H25CIN2O2S (453,01) f.: [M+1]453,2 HPLC[min]: 7,53
1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin calc.: C23H19CIN2O2S (422,94) f.: [M+1]423,1 HPLC[min]: 5,97
1-[3-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,9) f.: [M+1J481,0 HPLC[min]: 6,89 • ·
-4713m. 1 -[3-(3-Methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H19CIN2O5S2 (490,99) f.: [M+1J491.0 HPLC[min]: 5,21
13n. 1-[3-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C24H18CI2N2O2S2 (501,46) f.: [M+1]501,0 HPLC[min]: 7,79
13o. 1-[3-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H19CIN2O2S (410,93) f.: [M+1J411,1 HPLC[min]: 5,59
13p. 1-[3-(2,5-Dimethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H21CIN2O4S (456,95) f.: [M+1]457,1 HPLC[min]: 4,98
13q. 1-[3-(4-Bromo-2,5-dichlorothiofen-3-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C19H12BrCI3N2O2S2 (550,71) f.: [M+1]550,9 HPLC[min]: 6,95
13r. 1-[3-(4-Bromo-5-chlorothíofen-2-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: Ci9H13BrCI2N2O2S2 (516,27) f.: [M+1]516,9 HPLC[min]: 7,06 • · • · • · · «
-4813s. 1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H18CI2N2O2S (445,37) f.: [M+1]445,0 HPLC[min]: 6,50
13t. 1-[3-(2-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4di-hydroisochinolin
MS: calc.: C22HWCIF3N2O3S (480,90) f.: [M+1]481,0 HPLC[min]: 6,33
13u. 1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H15CI2F3N2O2S (499,34) f.: [M+1]499,0 HPLC[min]: 7,05
13v. 1-[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C21H15CI2FN2O2S (449,33) f.: [M+1]449,0 HPLCfmin]: 5,68
13w. 1 -[3-(4-Butyloxybenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H25CIN2O3S (469,01) f.: [M+1]469,0 HPLCfmin]: 7,71
13x. 1-(3-(2,6-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C^FhsCIFsNzCUS (432,88) f.: [M+1]433,0 HPLCfmin]: 4,83 • · • · · ·
-4913y. 1-[3-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-7-chloro-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C27H24CIN3O2S (490,03) f.: [,M+1]490,1 HPLC[min]: 2,97
14a. 1-[3-(3,4-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H15F5N2O2S (466,43) f.: [M+1]467,1 HPLC[min]: 6,61
14b. 1-[3-(5-(lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H16F3N3O3S2 (503,53) f.: [M+1]504,1 HPLC[min]: 6,26
14c. 1-[4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2iH18F3N3O3S (449,46) f.: [M+1]450,0 HPLC[min]: 5,59
14d. 1-[3-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: CzsHwFe^OzS (498,45) f.: [M+1 ]499,0 HPLC[min]: 7,33
14e. 1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H19F3N2O2S (480,51)
f.: [M+1J481,1 HPLC[min]: 7,13
-5014f. 1-[3-(4-Bromobenzensulfoonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16BrF3N2O2S (509,35) f.: [M+1]509,0 HPLCfmin]: 6,94
14g. 1-[3-(4-Kyanobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H16F3N3O2S (455,46) f.: [M+1]456,0 HPLC[min]: 5,85
14h. 1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H25F3N2O2S (486,56) f.: [M+1]487,1 HPLC[min]: 8,56
14i. 1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C24Hi9F3N2O2S (456,49) f.: [M+1]457,1 HPLC[min]: 6,77
14k. 1-[3-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H16F6N2O3S (514,45) f.: [M+1]515,0 HPLC[min]: 7,70
141. 1-[3-(5-Chloro-3-methyl-benzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolín
MS: calc.: C25H18CIF3N2O2S2 (535,01) f.: [M+1]535,1 HPLC[min]: 8,65 • · • · • · · ·
-51 14m. 1-[3-(4-Methylbenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C23Hi9F3N2O2S (444,48) f.: [M+1]445,1 HPLC[min]: 6,42
14n. 1-[3-(4-Brommo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C20H13B1-CIF3N2O2S2 (549,82) f.: [M+1]550,9 HPLC[min]: 7,80
14o. 1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H18CIF3N2O2S (478,92) f.: [M+1]479,0 HPLC[min]: 7,23
14p. 1-[3-(2-trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C23H16F6N2O3S (514,45) f.: [M+1]515,1 HPLC[min]: 7,13
14q. 1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-6trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: CzsH^CIFeNzOzS (532,90) f.: [M+1]533,0 HPLC[min]: 7,85
14r. 1-[4-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyI3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: (^H^C^NzOzS (482,89) f.: [M+1]483,0 HPLC[min]: 6,55 • · • ·
-5214s. 1-[3-(4-Butyloxybenzemsulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C26H25F3O3S (502,56) f.: [M+1]503,1 HPLC[min]: 8,66
14t. 1-[3-(2,5-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-6-trifluoromethyl-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H15F5N2O2S (466,43) f.: [M+1 ]467,1 HPLC[min]: 5,85
15a. 1 -[3-(5-lsoxazol-3-yl)-thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H17N3O3S2 (435,53) f.: [M+1]436,1 HPLC[min]: 4,52
15b. 1-(3-(3,5-Dimethylisoxazol-4-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C2oHigN303S (381,46) f.: [M+1]382,1 HPLC[min]: 3,25
15c. 1-[3-(3-Trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H17F3N2O2S (430,45) f.: [M+1]431,1 HPLC[min]: 5,85
15d. 1-[3-(Naftalen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H20N2O2S (412,51) f.: [M+1 ]413,1 HPLC[min]: 5,65
15e. 1-[3-(4-terc.-Butylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C25H26N2O2S (418,56) f.: [M+1]419,1 HPLC[min]: 6,87 • ·
-5315f.
MS:
15g.
MS:
15h.
MS:
15i.
MS:
15k.
MS:
151.
MS:
15m.
1-[3-(2-Fenylethensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C23H2oN202S (388,49) f.: [M+1]389,1 HPLC[min]: 5,15
1-[3-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C22H17F3N2O3S (446,45) f.: [M+1]447,1 HPLCfmin]: 6,25
1-[3-(6-Chloroimidazo[2,1-b]thiazol-5-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin calc.: C2oH15CIN402S2 (442,95) f.: [M+1]443,1 HPLC[min]: 7,95
1-[3-(5-Chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin calc.: C24H19CIN2O2S2 (467,01) f.: [M+1]467,1 HPLC[min]: 7,11
1-[3-(4-Bromo-5-chlorothiofen-2-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: Ci9Hi4BrCIN2O2S2 (481,82) f.: [M+1]482,9 HPLC[min]: 6,35
1-[3-(2-Methyl-3-chlorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin calc.: C22H19CIN2O2S (410,93) f.: [M+1]411,1 HPLC[min]: 5,70
1-[3-(2-Trifluoromethoxybenzensufonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H17F3N2O3S (446,45)
f.: [M+1]447,1 HPLC[min]: 5,59
-54> · • ·
15n. 1-[3-(2-Chloro-4-trifluoromethylbenzensulfonamido)-fenyl]-3,4dihydroisochinolin
MS: calc.: C22H16CIF3N2O2S (464,9) f.: [M+1]465,1 HPLC[min]: 6,37
15o. 1-[3-(2-Chloro-4-fluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C21Hi6CIFN2O2S (414,89) f.: [M+1]415,0 HPLC[minj: 4,75
15p. 1-(3-(2,6-Difluorobenzensulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin MS: calc.: C2iH16F2N2O2S (398,43) f.: [M+1]399,0 HPLC[min]: 3,69
15q. 1-[3-(5-Dimethylaminonaftalen-1-sulfonamido)-fenyl]-3,4-dihydroisochinolin
MS: calc.: C27H25N3O2S (455,58) f.: [M+1]456,3 HPLC[min]: 1,99
16a. l-(4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7chloro-isochinolin
V 500 μΙ dimethylformamidu se rozpustí 500 mg 1-[4-(4-trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolinu(1a). Do tohoto roztoku se pod atmosférou kyslíku přidá 560 mg terc.-butylátu draselného ve 4000 μΙ dimethylformamidu. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 4 hodiny a odpaří na sušinu. Zbytek se rozpustí ve směsi ethylacetát/voda a oddělí se organická vrstva. Vodná vrstva se dvakrát extrahuje ethylacetátem a spojené organické vrstvy se suší a odpařují. Produkt se vymíchá z diethyletheru za vzniku 215 mg titulní sloučeniny.
MS: calc.: C23Hi6CIF3N2O4S (508,91) f: [M+1]509,1 ♦ · • · · ·
-551H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 3,52 (s,3H), 7,18-7,22 (m,2H), 7,43 (d,J=8,5Hz,1H), 7,56-7,60 (m,2H), 7,80-7,93 (m,6H), 8,12 (d,J=8,8Hz,1H), 8,60 (d,J=5,8Hz,1H), 9,90 (s,1H).
16b. 1 -[4-(4-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-hydroxyfenyl]-7chloro-isochinolin
Ve 3 ml dichlormethanu se rozpustí 150 mg 1-[4-(4-trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-7-chloroisochinolinu a roztok se ochladí na teplotu -40 °C. Přidá se 2,95 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlormethanu a reakční směs se nechá zahřát na pokojovou teplotu a míchá 16 hodin. Zředí se dichlormethanem a isopropanolem a hodnota pH se nastaví na 7. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se dvakrát extrahuje. Organické vrstvy se spojí a odpaří. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu.
MS: calc.: C22Hi4CIF3N2O4S (494,88) f.: [M+1]495,1 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 7,02-7,07 (m,2H), 7,34 (d,J=8,6Hz,1H), 7,54-7,59 (m,2H), 7,79-7,07 (m,5H), 8,10 (d,J=8,8Hz,1 H), 8,57 (d,J=5,6Hz,1H).
17a. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-methoxyfenyl]-5fluoro-3,4-dihydroisochinolin
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 1a.
MS: calc.: C23H18F4N2O4S (494,47) f.: [M+1J495.2 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,67-2,75 (m,2H), 3,69-3,76 (s,3H), 3,77 (m,2H), 6,99-7,08 (m,3H), 7,30-7,38 (m,3H), 7,54-7,58 (m,2H), 7,82-7,89 (m,2H), 9,83 (s,1 H).
17b. 1-[4-(4-Trifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-hydroxyfenyl]-5fluoro-3,4-dihydroisochinolin
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 16b.
MS: calc.: C22H16F4N2O4S (480,44) f.: [M+1J481,1 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,67-2,73 (m,2H), 3,67-3,74 (m,2H), 6,876,97 (mf3H), 7,22-7,37 (m,3H), 7,52-7,56 (m,2H), 7,88-7,92 (m,2H).
18a. 1 -[4-(4-T rifluoromethoxybenzensulfonamido)-3-hydroxyfenyl]-7chloro-3,4-dihydroisochinolin
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 16b.
MS: calc.: C22H16CIF3N2O4S (496,90 f.: [M+1] 497,1 HPLC[min]: 6,93
18b. 1-[4-(Naftalen-2-sulfonamido)-3-hydroxyfenyl]-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 16b.
MS: calc.: C25H19CIN2O3S (462,96) f.: [M+1] 463,2 HPLC[min.]: 6,77
19. 4-(7-Chloro-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)-N-(4-trifluoromethoxyfenyl)-benzensulfonamid
Titulní sloučenina se získá způsobem popsaným v příkladu 1a za použití 4-(7-chloro-3,4-dihydro-isochinolin-1-yl)-benzensulfonalchloridu a 4-trifluoromethoxyfenylaminu jako výhochozího materiálu.
MS: calc.: C22H16CIF3N2O3S (480,90) f.: [M+1] 481,2 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,69-2,76 (m,2H), 3,72-3,79 (m,2H), 6,99 (d,J=2,0Hz,1 H), 7,17-7,29 (m,4H), 7,27 (d,J=9,3Hz,1 H), 7,53 (dd,J=8,2,J=1, 9Hz,1H), 7,2 (d,J=8,5Hz,2H), 7,85 (d,J=8,5Hz,2H).
-57Výchozí sloučeniny
A1. 1-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
V methanolu se suspendují 3 g 1-(3-methoxy-4-nitrofenyl)-7-chloro-3,4dihydroisochinolinu (výchozí sloučenina B1) a k této suspenzi se přidá 2,4 g mravenčanu amonného a 60 mg paládia na aktivním uhlí (10%). Reakční směs se míchá při pokojové teplotě 5 hodin, filtruje přes celit a zkoncentruje. Zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. Vymíchá se ze směsi diethylether/n-hexan, filtruje se s odsáváním a suší. Získá se 2,4 g titulní sloučeniny.
1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,67 (M,2H), 3,64 (m,2H), 3,79 (s,3H), 5,13 (s,2H), 6,66 (d,J=8,0Hz,1H), 6,88 (dd,J=8,0Hz,J=1,8Hz,1 H), 7,09 (d,J=1,8Hz, 1H), 7,26 (d,J=2,2Hz,1H), 7,38 (d,J=8,0Hz,1 H), 7,49 (dd,J=8,0Hz,
J=2,2Hz,1H).
Tímto způsobem se získají následující sloučeniny.
A2. 1-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,67 (m,2H), 3,62 (m,2H), 3,78 (s,3H), 5,06 (s,2H), 6,64 (d,J=8,0Hz,1H), 6,89 (dd,J=8,0Hz,J=1,8Hz,H), 7,10 (d,J=1,8Hz, H), 7,29-7,45 (m,4H).
A3. 1-(4-AminofenyI)-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,68 (m,2H), 3,59 (m,2H), 5,43 (s,2H), 6,57 (m,1H), 6,61 (m,1H), 7,05-7,47 (m,5H).
-58A4. 1 -(4-Aminofenyl)-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,64 (m,2H), 3,63 (m,2H), 5,47 (s,2H), 6,60 (m,1H), 6,64 (m,1H), 7,00 (dd,J=9,7 Hz, =2,6Hz,1H), 7,26-7,42 (m,4H).
A5. 1 -(4-Aminofenyl)-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,67 (m,2H), 3,61 (m,2H), 5,44 (s,2H), 6,59 (d,J=8,5Hz,2H), 7,25-7,42 (m,5H).
A6. 1-(4-Aminofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,65 (m,2H), 3,62 (m,2H), 5,47 (s,2H), 6,63 (d,J=8,6Hz,2H), 7,22-7,38 (m,4H), 7,47 (dd, J=8,0Hz,J=2,1 Hz,1 H).
A7. 1 -(4-Aminofenyl)-6-trifluoromethoxy-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,77 (m,2H), 3,66 (m,2H), 5,47 (s,2H), 6,57 (m,1H), 6,62 (m,1H), 7,27 (m,1H), 7,31 (m,1H), 7,48 (d,J=8,0Hz,1 H), 7,65 (s,1H), 7,71 (m,1H).
A8. 1-(4-Aminofenyl)-7-fenoxy-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,65 (m,2H), 3,63 (m,2H), 5,41 (s,2H), 6,54 (d,J=8,5Hz,2H), 6,88 (d,J=2,5Hz,1 H), 6,99 (m,1H), 7,03 (m,1H), 7,07-7,13 (m,2H), 7,24-7,40 (m,5H).
A9. 1 -(4-Aminofenyl)-3,4-dihydroisochinolin
1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,66 (m,2H), 3,60 (m,2H), 5,41 (s,2H) 6,57 (m,1H), 6,62 (m,1H), 7,25-7,44 (m,6H).
-59A10. 1-(3-Aminofenyl)-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,72 (m,2H), 3,66 (m,2H), 5,16 (s,2H),
6.59- 6,67 (m,2H), 6,75 (m,1H), 6,97-7,29 (m,4H).
A11. 1-(3-Aminofenyl)-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,68 (m,2H), 3,69 (m,2H), 5,18 (s,2H), 6,63-6,68 (m,2H), 6,77 (m,1H), 6,92 (dd,J=9,6Hz,J=2,6Hz,1 H), 7,09 (t,J=7,8Hz,1H), 7,23-7,43 (m,2H).
A12. 1-(3-Aminofenyl)-6-chloro-3,4‘dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,72 (m,2H), 3,67 (m,2H), 5,16 (s,2H),
6.60- 6,67 (m,2H), 6,75 (m,1H), 7,07 (m,1H), 7,20 (d,J=8,2Hz,1H), 7,36 (dd,J=8,2Hz,J=2,2Hz, 1H), 7,44 (d,J=2,0Hz,1H).
A13. 1-(3-Aminofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 3,21 (m,2H), 3,98 (m,2H), 7,35-7,37 (m,2H), 7,39-7,49 (m,2H), 7,59 (d,J=7,7Hz,1 H), 7,66 (d,J=8,1 Hz,1 H), 7,90 (dd,J=8,1 Hz,J=2,2Hz,1 H).
A14. 1-(3-Aminofenyl)-6-trifluoromethoxy-3,4-dihydroisochinolin
Tenkovrstvá chromatografie (silikagel: ether acetát/petroleum ether (nízkovroucí): 2/1)
Rf = 0,2;
Teplota tání: 131-136 °C © · • » · ♦
-60A15. 1-(3-Aminofenyl)-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,70 (m,2H), 3,67 (m,2H), 5,16 (s,2H), 6,63 (m,1H), 6,66 (m,1H), 6,78 (m,1H), 7,11 (m,1H), 7,19-7,68 (m,4H).
A16. 1-(4-Amino-3-methoxyfenyl)-5-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,64-2,70 (m,2H), 3,61-3,68 (m,2H), 3,77 (s,3H), 5,09 (s,2H), 6,64 (d,J=8,0Hz,1 H), 6,88 (dd,J=8,0Hz,J=1,8Hz,1 H), 7,09 (d,J=1,8Hz,1H), 7,17-7,24 (m,1H), 7,27-7,37 (m,2H).
B1. 1(3-Methoxy-4-nitrofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin
Ve 400 ml dichlormethanu se rozpustí 6,9 g 2-(4-chlorofenyl)-ethylaminu a 10,8 g kyseliny 3-methoxy-4-nitrobenzoové. Přidá se 10,5 g N-dimethylaminoethyl-N'-ethylkarbodiimidu a směs se míchá 16 hodin při pokojové teplotě. Potom se extrahuje v každém případě 250 ml 1N kyseliny chlorovodíkové, nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodou, a organická fáze se suší nad síranem hořečnatým. Zkoncentruje se a zbytek se vymíchá ze směsi diethylether/N-hexan, zfiltruje s odsáváním a suší.
Vzniklý amid se suspenduje ve 300 ml absolutního toluenu, potom se přidá 19 g oxidu fosforečného a směs se zahřívá k varu. Po 4 h se přidá dalších 19 g oxidu fosforečného a reakční směs se udržuje při teplotě varu dalších 16 hodin. Ochladí se a potom se opatrně přidá 300 ml vody a směs se upraví 40% roztokem hydroxidu sodného na hodnotu pH 11. Organická fáze se oddělí a vodná fáze se dále extrahuje 3 krát 150 ml ethylacetátu; spojené organické extrakty se potom suší nad síranem hořečnatým. Potom se zkoncentrují a zbytek se čistí rychlou chromatografií na silikagelu. Produkt se vymíchá ze směsi isopropanol/diethylether, zfiltruje s odsáváním a suší. Získá se 11,35 g titulní sloučeniny.
• 99 ·
-61 1Η NMR (200MHz, Dg-DMSO): δ = 2,77 (m,2H), 3,80 (m,2H), 3,96 (s,3H), 7,16 (d,J=2,1 Hz,1 H), 7,22 (dd,J=8,3Hz,J=1,5Hz,1 H), 7,43 (d,J=8,1 Hz,1 H), 7,48 (d,J=1,5Hz,1 H), 7,55 (dd,J=8,1 Hz,J=2,1 Hz,1 H), 7,97 (d,J=8,3Hz,1 H).
Tímto způsobem se získají následující sloučeniny:
B2 1 -j(3-Methoxy-4-nitrofenyl)-3,4-dihydroisochinolin
Titulní sloučenina se přímo podrobila dalšímu zpracování, aniž se shromáždí jakékoliv fyzikální údaje.
B3. 1-(4-Nitrofenyl)-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, Dg-DMSO): δ = 2,80 (m,2H), 3,79 (m,2H), 7,12-7,20 (m,2H), 7,29 (dd,J=9,1Hz,J=2,2Hz,1H), 7,78 (m,1H), 7,81 (m,1H), 8,28 (m,1H), 8,33 (m,1H).
B4. 1-(4-Nitrofenyl)-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, Dg-DMSO): δ = 2,76 (m,2H), 3,82 (m,2H), 6,91 (dd,J=9,4Hz,J=2,4Hz,1 H), 7,29-7,49 (m,2H), 7,80 (m,1H), 7,84 (m,1H), 8,29 (m,1H), 8,34 (m,1H).
B5. 1-(4-(Nitrofenyl)-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin hydrochlorid 1H NMR (200MHz, Dg-DMSO): δ = 3,20 (m,2H), 4,01 (m,2H), 7,33 (d,J=8,1Hz,1H), 7,54 (dd, J=8,4,J=2,1 Hz,1 H), 7,76 (d,J=2,1 Hz,1 H), 7,98 (m,1H), 8,02 (m,1H), 8,45 (m,1H), 8,49 (m,1H).
» « • · • « · 9 · ·
-62v » · » « « 9 * β • · * « »9 · ·
B6. 1-(4-Nitrofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,77 (m,2H), 3,82 (m,2H), 7,09 (d,J=2,1Hz,1H), 7,44 (d,J=8,1 Hz, 1H), 7,56 (dd,J=8,1Hz,J=2,1Hz,1H), 7,79 (m,1H), 8,30 (m,1H), 8,35 (m,1H).
B7. 1-(4-Nitrofenyl)-6-trifluoromethyl-3,4-dihydroisochinolin
Tenkovrstvá chromatografie (silikagel: ethylacetát/petroleumether (nízkovroucí); 2/1 Rf = 0,4;
B8. 1 -(4-Nitrofenyl)-7-fenoxy-3,4-díhydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,76 (m,2H), 3,83 (m,2H), 6,76 (d,J=2,5Hz,1 H), 7,01 (m,1H), 7,06 (m,1H), 7,10-7,17 (m,2H), 7,32-7,45 (m,3H), 7,78 (m,1H), 7,82 (m,1H), 8,07 (m,1H), 8,25 (m,1H).
B9. 1-(4-Nitrofenyl)-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,78 (m,2H), 3,80 (m,2H), 7,13 (d,J=7,7Hz,1H), 7,28-7,52 (m,3H), 7,78 (m,1H), 7,82 (m,1H), 8,28 (m,1H), 8,32 (m,1H).
B10. 1-(3-Nitrofenyl)-6-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,80 (m,2H), 3,78 (m,2H), 7,08-7,31 (m,3H), 7,72 (m,1H), 8,0 (m,1H), 8,32-8,37 (m,2H).
4 • » · 0 · 4
-63B11. 1-(3-Nitrofenyl)-7-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,76 (m,2H), 3,81 (m,2H), 6,98 (dd,J=9,4Hz,J=2,6Hz,1 H), 7,29-7,49 (m,2H), 7,77 (m,1H), 8,01 (dd,J=6,4Hz,J=1,4Hz,1H), 8,27-8,38 (m,2H).
B12. 1-(3-Nitrofenyl)-6-chloro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 3,19 (m,2H), 4,0 (m,2H), 7,39 (d,J=8,5Hz,1H), 7,54 (dd,J=8,5Hz,J=2,1 Hz,1 H), 7,75 (d,J=2,1Hz,1H), 7,94 (m,1H), 8,15 (m,1H), 8,54-8,60 (m,2H).
B13. 1-(3-Nitrofenyl)-7-chloro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,78 (m,2H), 3,80 (m,2H), 7,15 (d,J=2,1Hz,1H), 7,45 (d,J=8,1Hz,1H), 7,47 (dd,J=8,1Hz,J=2,1Hz,1H), 7,78 (m,1H), 8,0 (m,1H), 8,33-8,38 (m,2H).
B14. 1-(3-Nitrofenyl)-6-trifluoromethoxy-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,89 (m,2H), 3,85 (m,2H), 7,22 (m,1H), 7,45 (m,1H), 7,67-7,32 (m,2H), 8,02 (m,1H), 8,33-8,40 (m,2H).
B15. 1-(3-Nitrofenyl)-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,78 (m,2H), 3,80 (m,2H), 7,18 (m,1H), 7,26-7,53 (m,3H), 7,76 (m,1H), 8,00 (m,1H), 8,31-8,37 (m,2H).
B16. 1 -(4-Nitro-3-methoxyfenyl)-5-fluoro-3,4-dihydroisochinolin 1H NMR (200MHz, D6-DMSO): δ = 2,73-2,81 (m,2H), 3,79-3,86 (m,2H), 3,94 (s,3H), 7,0-7,13 (m,1H), 7,21 (dd,J=8,3Hz,J=1,6Hz,1 H), 7,28-7,52 (m,3H), 7,96 (d,J=8,3Hz,1H).
-64·. »· ···· • · « . · · • » P 9 9 * ♦ · t . 9 · 8 ·' · « ·· 9 9 ·· · »9 »· ♦·
Průmyslová využitelnost
Z 11 isoenzymů fosfodiesterázy (PDE), které jsou v současnoti známé, byla nejprve popsána PDE7 jako HCP1 („hjgh affinity cAMP-specific PDE“) v roce 1993 (Michaeli T,Bloom TJ, Martins T, Loughney K, Ferguson K, Riggs M, Rodgers L, Beavo JA a Wigler M, Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphosterase-deficient Saccharomyces cerevisiae, JBiol Chem 268: 12925-12932, 1993). Podle dnešní nomenklatury je HCP1 lidský PDE7A1; navíc jiná lidská spletená varianta stejného genu (PDE7A2) (Han P, Zhu X a Michaeli T, Alternativě splicing of the high affinity cAMP-specific phosphodiesterase (PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart, JBiol Chem 272: 16152-16157, 1997) a druhý lidský gen PDE7 (PDE7B) (Sasaki T, Kotera J, Yuasa K a Omori K, Identification of human PDE7B, a cAMPspecific phosphodiesterase, Biochem Biophys Res Commun 271: 575-583, 2000) byly popsány v následujících letech. Jednotliví zástupci isoenzymů PDE7 jsou charakterističtí tím, že se uvolňují zvláště ve specifických oblastech mozku (putamen, caudate nucleus), v kosterním svalstvu, leukemických buněčných liniích Tav přírodních buňkách CD4+ T. Indukce PDE7 byla popsána jako nutná podmínka pro aktivaci buněk T (Li L, Yee C a Beavo JA, CD3- and CD28-dependent induction of PDE7 required for T cell activation, Science 283: 848-851, 1999).
Sloučeniny podle vynálezu mají proto cenné farmakologické vlastnosti, čímž jsou použitelné v průmyslu a mohou se použít jako terapeutické prostředky pro léčbu a prevenci onemocnění v lidském a veterinárním lékařství. Takto selektivní inhibitory cyklické nukleotidové fosfodiesterázy (PDE) (specificky PDE typu 7) jsou s výhodou vhodné pro léčbu onemocnění zánětlivé povahy způsobené buňkami T, například dýchacích cest (bronchiální astma, COPD), pokožky (dermatózy, jako je lupénka a atopická dermatitida), ledvin (glomerulonefritida), pankreatu (autoimunní diabetes), centrálního nervového • · „ cc _ · ··· · · · * · · · \J*J · · 9 9 9 9 9 • · · · · ·· 9 9 systému (roztroušená skleróza), střeva (Crohnova nemoc, ulcerativní kolitida), očí (konjunktivitida) a kloubů (reumatická artritida), a dále pro potlačení aktivity buněk T, která odpovědná za odmítnutí transplantovaných orgánů, jako je ledvina, plíce a srdce, a pro inhibici degenerativní proliferaci buněk T v různých formách leukemické buňky T a jiných tumorů, a eventuálně pro inhibici absobce a/nebo replikace HIV v souvislosti s AIDS. Navíc uvedené sloučeniny mají potenciální význam při léčbě určitých onemocněních mozku (jako je epilepsie) a kosterního svalstva (jako je svalová atrofie). V této souvislosti jsou sloučeniny podle vynálezu charakteristické nízkou toxicitou, dobrou enterální absorbcí (vysokou biodostupnosti), velkou terapeutickou šíří a absencí významných vedlejších účinků.
Vynález se dále týká způsobu léčby savců, včetně lidí, kteří trpí některou z výše uvedených onemocnění. Způsob je charakteristický tím, že se postiženému savci podává terapeuticky účinné a farmakologicky přijatelné množství jedné nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká sloučenin podle vynálezu pro použití při léčbě a/nebo prevenci onemocnění, zvláště uvedených omnemocnění.
Vynález se rovněž týká použití sloučenin podle vynálezu pro výrobu léčiv, která se používají pro léčbu a/nebo prevenci uvedených onemocnění.
Vynález se dále týká léčiv pro léčbu a/nebo prevenci uvedených onemocnění, přičemž léčiva obsahují jednu nebo více sloučenin podle vynálezu.
Vynález se dále týká komerčního produktu, který sestává z obvyklého sekundárního obalu, primárního obalu (například ampule nebo náplast), který obsahuje léčivo, a pokud se požaduje, informační leták pro pacienta, s léčivem, které má antagonistický účinek proti cyklické nukleotidové fosfodiesteráze typu 7 a vede k zeslabení příznaků onemocnění, které jsou • · spojeny s cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázami, a s odkazem uvedeným na sekundárních obalech a/nebo na informačním letáku pro pacienta komerčního produktu o vhodnosti léčiva pro použití na prevenci nebo léčbu onemocnění, která jsou spojena s cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázemi typu 7, a s léčivem, obsahující jednu nebo více sloučenin vzorce I podle vynálezu nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl. Sekundární obal, primární obal obsahující léčivo a informační leták pro pacienta jinak odpovídají podle odborníka v oboru standardu léčiv této povahy.
Léčiva se vyrábí za použití způsobů, které jsou dobře známé odborníkovi v oboru. Pokud jde o použití jako léčiva, používají se sloučeniny podle vynálezu (=aktivní sloučeniny) buď jako takové, nebo výhodně v kombinaci s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, například ve formě tablet, tablet potažených cukrem, kapslí, čípků, náplastí, emulzí, suspenzí, gelů nebo roztoků, s obsahem aktivní sloučeniny výhodně mezi 0,1 až 95 %.
Na základě speciálních znalostí je odborník v oboru dobře obeznámen s pomocnými kátkami, které jsou vhodné pro požadované formulace léčiv. Kromě roztoků, gelových forem, masťových základů a jiných masťových základů, je také možné například používat antioxidanty, disperzní činidla, emulzifikátory, konzervační činidla, rozpustidla nebo permeační promotory.
Pro léčbu onemocnění dýchacích cest se sloučeniny podle vynálezu s výhodou také podávají inhalačně, výhodně ve formě aerosolu, s aerosolovými částicemi pevné látky, kapaliny nebo směsi, které mají průměr 0,5 až 10 pm, výhodně 2 až 6 pm.
Aerosol se může vyrobit například za použití tlakových rozprašovačů s tryskou nebo ultrazvukových rozprašovačů, výhodně však za použití dávkovaných aerosolu s hnacím plynem nebo způsobem bez hnacího plynu za použití mikronizovaných aktivních sloučenin z inhalačních kapslí.
• · • *
-67• ·
V závislosti na používaném inhalačním systému obsahují formy podávání kromě aktivních sloučenin také požadované pomocné látky, například hnací plyny (např. frigen v případě dávkového aerosolu), povrchově aktivní látky, emulsifikátory, stabilizátory, konzervační látky, aromatické prostředky, plniva (např. laktózu v případě práškových inhalátorů) a kde je to vhodné další aktivní sloučeniny.
Pro účely inhalace existuje mnoho prostředků, které lze použít pro vytvoření aerosolů s optimální velikostí částic a podávat je za použití inhalační techniky, která je co možná nejvhodnější pro pacienta. Kromě použití příslušenství (podpěr a expandérů) a hruškovitých zásobníků (např. Nebulator® a Volumatic®) a také automatických uvolňovačů spreje (Autohaler®) pro dávkované aerosoly, je možné použít mnoho technických roztoků, zvláště v případě práškových inhalátorů (např. Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® nebo inhalátor popsaný v evropské patentové přihlášce 0 505 321), přičemž se technické roztoky mohou použít pro dosažení optimálního podávání aktivní sloučeniny.
Pro léčbu dermatóz se používají sloučeniny podle vynálezu, zvláště ve formě léčiv, která jsou vhodná pro lokální podávání. Pro výrobu léčiv se sloučeniny podle vynálezu (= aktivní sloučeniny) výhodně smíchají s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a zpracují do vhodných lékařských formulací. Vhodné lékařské forímulace, které jsou uvedeny jako příklady, jsou prášky, emulze, suspenze, spreje, oleje, masťové základy, tukové masťové základy, krémy, pasty, gely a roztoky.
Léčiva podle vynálezu se vyrobí za použití způsobů, které jsou známé per se. Aktivní sloučeniny se dávkují v obvyklých množstvích. Tedy lokální aplikační formy (jako jsou masťové základy) pro léčbu dermatóz obsahují aktivní sloučeniny o koncentracích například 0,1 až 99 %. Dávka pro inhalační
-68- : **; * : : j i * ί ··· ·· 9 9 9 9 podávání je obvykle 0,1 až 3 mg denně. Obvyklá dávka v případě systemické terapie (orálně nebo intravenózně) je 0,03 až 3 mg na kilogram a den.
Biologicky výzkum
Inhibice aktivity PDE7
Klonováni a exprese PDE7: Byly izolovány cDNA pro PDE7A1 a 7A2 (GenBank Acc-; L12052 a nebo u67932) za použití RT-PCT z celkové buněčné RNA odvozené z buněčné linie T CCRF-CEM a klonované na klonovací vektor pCR2.1 (Invitrogen, Groningen, NL) za standardní podmínek (instrukce přípravy). Pro expresi v buňkách hmyzu byly cDNA subklonovány do bakulo expresního vektoru pCRBac (Invitrogen, Groningen, NL).
Rekombinantní bakuloviry se připravily způsobem homologové rekombinace v buňkách hmyzu SF9 kotransfekcí (cotransfecting) plasmidů obsahujících bakulovirus DNA (divoký typ, wt) Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NI) pro PDE7A1 a obsahující Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) za použití standardního protokolu (Pharmingen, Hamburg). Supernantanty rekombinantního viru bez viru wt byly odděleny za použití plakového způsobu stanovení. Potom se supernantanty viru vysokého titru připravily zvětšením 3 krát. Pro určení enzymových aktivit se provedela exprese PDE v buňkách SF21 infikací 2x106 buněk/ml MOI (multiplicity od infection) ~ 5 v vprostřed! SF900 bez séra (Life Technoligies, Paisley, UK) v třepacích baňkách. Buňky se kultivovaly při teplotě 28 °C a při rychlosti otáčení 75 rpm 48 hodin, potom se granulovaly 5 až 10 minut při 1000 g a teplotě 4 °C a potom resuspendovaly v 1 x PBS při koncentraci 1 až 3 x 106 buněk/ml. Obsah proteinu se stanovil metodou podle Brandforda (BioRad, Mnichov) za použití BSA jako standardu.
Buňky hmyzu SF21 se resuspendovaly při koncentraci přibližně 107 buněk/ml v ledově studeném homogenizačním pufru (20 mM Tris, pH 8,2, obsahující následující přísady; 140 mM NaCI, 3,8 mM KCI, 1mM EGTA, 1mM MgCE, ····· · · ··
1mM β-merkaptoethanol, 2 mM benzamidinu, 0,4 mM pefablock, 10 μΜ leupeptinu, 10 μΜ pepstatinu A, 5 μΜ inhibitoru trypsinu) a rozrušily ultrazvukem. Homogenát se potom odstřeďoval 10 minut při 1000xg a supernatant se uložil při teplotě -80 °C do následujícího použití (viz níže).
Aktivita PDE7 se inhibovala uvedenými sloučeninami v modifikovaném SPA (scintillation proximity assay) testu, vyrobeného firmou Amersham Pharmacia Biotech- (viz procedurální instrukce „Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzyme assay, code TRKQ 7090“), provedený v mikrotitračních destičkách s 96 jamkami (MTP). Objem testu je 100 μΙ a obsahuje 20 mM pufru Tris (pH 7,4), 0,1 mg BSA (bovine sérum albumin)/ml, 5mM Mg2+, 0,5 μΜ cAMP (včetně asi 50,000 cpm [3H]cAMP), 2 μΙ příslušné látky rozpuštěné v DMSO a dostačně rekombinatni PDE7A1 (supernatant 1000 x g, viz výše), aby se zajistilo, že se převede 15 až 20 % cAMP za uvedených experimentálních podmínek. Po předinkubaci 5 minut při teplotě 37 °C začne reakce přidáním substrátu (cAMP) a testy se inkubují dalších 15 minut; potom se zastaví přidáním kulovité hmoty SPA (50 μΙ). Podle instrukcí pro přípravu se kulovitá hmota SPA nejdříve resuspenduje ve vodě a zředí 1:3 (obj./obj.) a přidá do IBMX (3mM). Po sedimentaci (> 30 min.) se analyzují MTP v komerčně dostupných měřicích zařízeních a stanoví se odpovídající hodnoty IC50 sloučeniny pro inhibici aktivity PDE7 z křivek koncentrace-účinek způsobem nelineární regrese.
Hodnoty inhibice [inhibiční koncentrace jako -logICso (mol/l)], které byly stanoveny pro sloučeniny podle vynálezu, jsou zobrazeny v následující tabulce 1, kde čísla sloučenin odpovídají číslům příkladů.
-70Tabulka 1: Inhibice aktivity PDE7
Sloučenina -log IC50
1a 7,49
1b 6,91
2a 6,53
4c 6,59
4e 6,41
6h 6,61
6m 6,42
Zastupuje:

Claims (16)

  1. -71 Patentové nároky kde buď
    R1 znamená skupinu vodík a
    R2 znanemá skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo
    R1 znamená skupinu vodík, fluoro, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a
    R2 znamená skupinu vodík,
    R' a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a
    Ar představuje fenylový radikál vzorců Ila, lib nebo llc,
    R3
    R4 (lib)
    NH
    I .S.
    O ||XR4 O
    HN.
    R4
    R3
    -72kde
    R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono-nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více identickými nebo různými radikály, zvolenými ze skupin halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl nebo její sůl.
  2. 2. Sloučenina podle nároku (I*), kde buď
    R1 znamená skupinu vodík a
    R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy nebo • · • · · ·
    -73• · · · · · · · • · · · · · · · · · • · · · · ·· ··· · · • · ·· · · · · · ·· · · · · ·· ··
    R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a
    R2 znamená skupinu vodík a
    Ar představuje fenylový radikál vzorců lla nebo lib,
    R4 kde
    R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1 -yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]-thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
  3. 3. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde
    R1 je v poloze 5 a znamená skupinu fluoro, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a • · · ·
    R2 znamená skupinu vodík,
    R' a R obě znamenají skupinu vodík a
    Ar představuje fenylový radikál vzorců lla nebo lib, kde
    R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chIoro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1 b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
  4. 4. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde buď
    R1 znamená skupinu vodík a
    R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo
    R1 je v poloze 6 a znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a
    R2 znamená skupinu vodík,
    R'a R obě znamenají skupinu vodík a
    -75Ar představuje fenylový radikál vzorce llc, kde
    R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, který je substituovaný zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
  5. 5. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde buď
    R1 znamená skupinu vodík a
    R2 znamená skupinu fluor, chlor, brom, kyano, trifluoromethyl nebo fenoxy, nebo
    R1 je v poloze 6 a znamená skupinu vodík, fluor, chlor, brom, trifluoromethyl nebo kyano a
    R2 znamená skupinu vodík a
    R' a R společně představují vazbu a
    Ar představuje fenylový radikál vzorců Ha nebo lib, kde
    9 · • ·
    9 9 9 9
    R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluoromethoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl nebo mono- nebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1 b]thiazol-5-yl nebo znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1 -4C-alkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
  6. 6. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde buď
    R1 znamená skupinu vodík a R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo
    R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluormethyl a R2 znamená skupinu vodík,
    R'a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a
    Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo llc, kde
    R3 znamená skupinu vodík, hydroxyl nebo 1-4C-alkoxy,
    R4 znamená skupinu 1 -4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazp[2,1b]thiazol-5-yl nebo • »
    -77znamená fenylový nebo thiofenový radikál, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více identickými nebo různými radikály, zvolenými ze skupiny halogen, kyano, 1-4Calkyl, trifluoromethyl, 1-4C-alkoxy, která je substituovaná zcela nebo převážně skupinou fluor, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl nebo isoxazolyl, nebo její sůl.
  7. 7. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde buď
    R1 znamená skupinu vodík a R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo
    R1 znamená skupinu fluor, chlor nebo trifluoromethyl a R2 znamená skupinu vodík,
    R' a R obě znamenají skupinu vodík nebo společně představují vazbu a
    Ar představuje fenylový radikál vzorců lla, lib nebo Ilc, kde
    R3 znamená skupinu vodík, hydroxy nebo methoxy,
    R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro3- methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl,
    3.4- difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl,
    4- bromofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl,
    2.5- dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chlorofenyl-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-ylthiofen-2-yl, 4-fenylsuifonylthiofen-2-yl, 4-bromo-2,5-dichloro• · thiofen-3yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
  8. 8. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1, kde
    R1 znamená skupinu vodík a
    R2 znamená skupinu fluor nebo chlor,
    R' a R obě znamenají fenylový radikál vzorce lla, kde
    R3 znamená skupinu hydroxyl nebo methoxy,
    R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro3- methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1 bjthiazol-5-yi,
    3,4-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl,
    4- bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoro-methylfenyl,
    2- chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-isoxazol-3-yl-thiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2-yl, 4bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo
    3- methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
  9. 9. Sloučenina vzorce (I*) podle nároku 2, kde buď
    R1 znamená skupinu vodík a R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo • 0 • «
    0 0 0 0 • 0 0 0 0 • «•0 ·«· · · _ · · 0 « ««00 · 0
    - 79 - ϊ Μί * ! J! ί ’ ί !
    • ••00 00 00 00
    R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluoromethyl a R2 znamená skupinu vodík a
    Ar představuje fenylový radikál vzorců lla nebo lib, kde R3 znamená skupinu vodík nebo 1-4C-alkoxy,
    R4 znamená skupinu 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimethylaminonaftalen1- yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro-3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl,
    3,4-difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifIuoromethylfenyl, 4-bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro2- methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-nbutoxyfenyl, 5-isoxazol-3-yl-thiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
  10. 10. Sloučenina vzorce (I*) podle nároku 2, kde buď
    R1 znamená skupinu vodík a R2 znamená skupinu fluor, chlor nebo fenoxy, nebo
    R1 znamená skupinu vodík, fluor, chlor nebo trifluormethyl a R2 znamená skupinu vodík a
    Ar představuje fenylový radikál vzorců lla nebo lib, kde
    R3 znamená skupinu vodík nebo methoxy,
    R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1 -yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro3- methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1 b]thiazol-5-yI, « · • * » ·
    -80• · · · ·
    3,4-difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluorofenyl, 4-bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.-butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro-2methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-nbutoxyfenyl, 5-isoxazol-3-ylthiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
  11. 11. Sloučenina vzorce (I*) podle nároku 2, kde
    R1 znamená skupinu vodík a
    R2 znamená skupinu fluor nebo chlor,
    Ar představuje fenylový radikál vzorce Ila, kde R3 znamená skupinu methoxy,
    R4 znamená skupinu isopropyl, naftalen-2-yl, 5-dimethylaminonaftalen-1-yl, fenylethen-2-yl, 3,5-dimethylisoxazol-4-yl, 5-chloro3-methylbenzo[b]thiofen-2-yl, 6-chloro-imidazo[2,1b]thiazol-5-yl,
    3,4-difluorofenyl, 2,5-difluorofenyl, 2,6-difluorofenyl, 3-trifluoromethylfenyl, 4 bromofenyl, 4-methylkarbonylaminofenyl, 4-terc.butylfenyl, 4-trifluoromethoxyfenyl, 2,5-dimethoxyfenyl, 3-chloro2-methylfenyl, 2-trifluoromethoxyfenyl, 2-chloro-4-trifluoromethylfenyl, 2-chloro-4-fluorofenyl, 4-kyanofenyl, 4-methylfenyl, 4-nbutoxyfenyl, 5-isoxazol-3-yl-thiofen-2-yl, 4-fenylsulfonylthiofen-2yl, 4-bromo-2,5-dichlorothiofen-3-yl, 4-bromo-5-chlorothiofen-2-yl nebo 3-methoxy-4-methoxykarbonylthiofen-2-yl, nebo její sůl.
    -81 • 99 9* ·
    9 9 9 > 9 9* 9 9 9 • 9 < 9 9 9 9 9 9 9 9 • 9 9 · * 9 fe 999 9 9
    9 « 9999 «999
    9 9 9 9 9 9« 99 9 9 99 *· 9 99·
  12. 12. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 pro použití při léčbě onemocnění.
  13. 13. Sloučenina vzorce (I) podle nároku 1 pro použití při léčbě onemocnění, která lze pozitivně ovlivnit inhibicí PDE7.
  14. 14. Léčivo obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce (I) podle nároku 1 společně s obvyklými farmaceutickými pomocnými látkami a/nebo nosiči.
  15. 15. Použití sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu onemocnění, která lze pozitivně ovlivnit inhibicí PDE7.
  16. 16. Použití sloučenin vzorce (I) podle nároku 1 pro výrobu léčiv pro léčbu onemocnění dýchacích cest.
CZ20031334A 2000-11-14 2001-11-08 Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory CZ20031334A3 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00124774 2000-11-14
DE10103547 2001-01-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20031334A3 true CZ20031334A3 (cs) 2003-09-17

Family

ID=26008337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20031334A CZ20031334A3 (cs) 2000-11-14 2001-11-08 Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6818651B2 (cs)
EP (1) EP1337515A1 (cs)
JP (1) JP2004513938A (cs)
KR (1) KR20030045184A (cs)
CN (1) CN1474812A (cs)
AU (2) AU2954102A (cs)
BR (1) BR0115318A (cs)
CA (1) CA2428527A1 (cs)
CZ (1) CZ20031334A3 (cs)
HU (1) HUP0400011A3 (cs)
IL (1) IL155067A0 (cs)
MX (1) MXPA03004262A (cs)
NZ (1) NZ525147A (cs)
PL (1) PL361144A1 (cs)
SK (1) SK5782003A3 (cs)
WO (1) WO2002040450A1 (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003282087A1 (en) * 2002-11-13 2004-06-03 Bayer Healthcare Ag DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR DISEASES ASSOCIATED WITH HUMAN PHOSPHODIESTERASE 7A1 (PDE7a1)
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
US7932250B2 (en) 2004-07-01 2011-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Thienopyrazole derivative having PDE7 inhibitory activity
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007067946A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 The Regents Of The University Of California Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (cll)
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
DE102006012544A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 1-Amino 4-phenyl-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
BRPI0809244A2 (pt) 2007-03-27 2014-09-23 Omeros Corp Métodos de tratamento de uma anormalidade de movimento, e para identificação de um agente que inibe a atividade pde7.
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
US20120115849A1 (en) 2010-11-08 2012-05-10 Demopulos Gregory A Treatment of Addiction and Impulse-Control Disorders Using PDE7 Inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2024038090A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863870A (en) 1988-03-10 1989-09-05 Bio-Affinity Systems, Inc. Method of thioacylation peptide sequencing with alcoholysis of thiazolinones
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
US6043263A (en) 1996-11-12 2000-03-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazoles as phosphodiesterase inhibitors
ATE232864T1 (de) * 1997-06-03 2003-03-15 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridine
WO1999044609A1 (en) * 1998-03-03 1999-09-10 Merck & Co., Inc. FUSED PIPERIDINE SUBSTITUTED ARYLSULFONAMIDES AS β3-AGONISTS

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ302637B6 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400011A3 (en) 2008-03-28
JP2004513938A (ja) 2004-05-13
SK5782003A3 (en) 2003-10-07
MXPA03004262A (es) 2003-09-22
AU2954102A (en) 2002-05-27
PL361144A1 (en) 2004-09-20
US20040044212A1 (en) 2004-03-04
EP1337515A1 (en) 2003-08-27
US6818651B2 (en) 2004-11-16
AU2002229541B2 (en) 2007-01-18
WO2002040450A1 (en) 2002-05-23
CN1474812A (zh) 2004-02-11
NZ525147A (en) 2004-10-29
HUP0400011A2 (hu) 2004-05-28
BR0115318A (pt) 2004-02-03
CA2428527A1 (en) 2002-05-23
KR20030045184A (ko) 2003-06-09
IL155067A0 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20031334A3 (cs) Isochinolinové deriváty a jejich použití jako inhibitory
AU2002229541A1 (en) (dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
AU596611B2 (en) New quinazoline derivatives and a process for their production
JP5575275B2 (ja) 医薬組成物のための置換アルキル基含有チエノピリミジン
EP0637300B1 (en) Antiproliferative quinazolines
AU776933B2 (en) Heterocyclic compounds having sulfonamide groups
NZ520299A (en) Integrin expression inhibitors containing sulphonamide derivatives
US6407116B1 (en) Nitrogenous fused-ring compounds, process for the preparation of the same, and drugs
MX2012005295A (es) Inhibidor de bromodominio de benzodiazepina.
JP2004534827A (ja) イミダゾトリアジン
US20030069260A1 (en) 1-alkyl or 1-cycloalkyltriazolo[4,3-a]quinazolin-5-ones as phosphodiesterase inhibitors
TW200401774A (en) Substituted quinoline CCR5 receptor antagonists
EP2917185B1 (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
TW200529838A (en) Novel compounds
CN110012667B (zh) 一种结晶水合物
JP2005529843A (ja) トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、それらを含有する組成物、その製造方法及び使用
KR20170054421A (ko) 브로모도메인 억제제로서의 테트라하이드로퀴놀린 유도체
TW200804304A (en) Novel compounds
TWI457330B (zh) 喹唑啉二酮衍生物於心血管領域之治療應用
JPH0649702B2 (ja) ベンゼン縮合複素環化合物
EP3077383B1 (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
WO2002040449A1 (en) Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors
JP2009529511A (ja) 二環式複素環化合物、これらの化合物を含む医薬組成物、その使用方法及び製造方法
EP3140300B1 (en) Sulfoximine substituted quinazolines for pharmaceutical compositions
JPH11152275A (ja) 含窒素縮合環化合物、その製造法および剤