TWI457330B - 喹唑啉二酮衍生物於心血管領域之治療應用 - Google Patents
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Description
本發明之主題事項係為喹唑啉二酮衍生物作為藥劑或用於製造藥劑之用途,其係欲供治療及/或預防至少一種心血管疾病。
本發明係更特別地關於利用能夠充作磷酸二酯酶7(PDE7)之抑制劑之喹唑啉二酮衍生物,事實上甚至關於一些亦能夠充作磷酸二酯酶8(PDE8)之抑制劑之衍生物,已知並未排除亦能夠經由其他生物學/生物化學途徑而對心血管系統發生作用之此等相同喹唑啉二酮衍生物,具有治療一或多種心血管症狀及/或預防此種症狀出現之目的。
磷酸二酯酶(PDE)為負責cAMP(環狀腺苷3',5'-單磷酸鹽)與cGMP(環狀鳥嘌呤核糖苷3',5'-單磷酸鹽)二級信使之水解作用之胞內酵素,以獲得不活性5'-單磷酸鹽核苷酸。cAMP與cGMP係在細胞發出訊息途徑上扮演一項必要角色,且係涉及許多生理過程。
磷酸二酯酶之抑制係藉由cAMP與cGMP胞內濃度上之增加而反映,造成涉及不同功能性回應之磷醯化作用途徑之專一活化作用。使用磷酸二酯酶之選擇性抑制劑增加cAMP或cGMP之胞內濃度,係在各種疾病之治療上顯示為一種有希望途徑(Bender與Beavo,Pharmacol. Rev.,(2006) 58,488-520)。因此,磷酸二酯酶之抑制劑作為治療劑及作為藥理學工具係為吾人所感興趣。
迄今,磷酸二酯酶之十一種族群已被確認。其係藉由其一級結構、其受質專一性及其關於對PDE專一之各種效應子與抑制劑之敏感性作區別。各族群係由一或多種基因所構成,其係以接合變種形式被表現於各種組織中(Bender與Beavo,Pharmacol. Rev.,(2006) 58,488-520;Lugnier,Pharmacol. Therapeut.,(2006) 109,366-398)。
PDE4、PDE7及PDE8係專一性地使cAMP水解,而PDE5、PDE6及PDE9係專一性地使cGMP水解。
族群PDE7係以源自兩種不同基因之異構重組物PDE7A與PDE7B表示。
人類PDE7A(Michaeli等人,J. Biol. Chem.,(1993) 268,12925-12932;Han等人,J. Biol. Chem.,(1997) 272,16152-16157;Wang等人,Biochem. Biophys. Res. Commun.,(2000) 276,1271-1277)與人類PDE7B(Sasaki等人,Biochem. Biophys. Res. Commun.,(2000),271,575-583;Gardner等人,Biochem. Biophys. Res. Commun.,(2000) 272,186-192)係個別選擇性地使cAMP水解,具有米氏(Michaelis)常數(Km)為0.1至0.2 μM與0.13至0.2 μM。PDE7B之催化部份係顯示與PDE7A之催化部份大約67%類同性。
三個接合變種係以PDE7A而為所知。PDE7A1與PDE7A3係主要被表現在免疫系統與肺臟之細胞中,然而PDE7A2係尤其是被表現在骨架肌肉、心臟及腎臟中。關於PDE7B,三個變種最近亦已被確認(Giembycz與Smith,Drugs Future,(2006) 31,207-229)。
關於PDE7A與PDE7B之組織分佈剖面係極為不同,這指出從生理學觀點此兩種異構重組物具有不同功能。PDE7A係被大量地表現在造血細胞、肺臟、胎盤、脾臟、骨架肌肉、心臟、Leydig細胞、腎臟之收集管及腎上腺中。PDE7B之強表現係在胰臟、心臟、甲狀腺及骨架肌肉中被檢出(Giembycz與Smith,Drugs Future,(2006) 31,207-229;Wang等人,Biochem. Biophys. Res. Commun.(2000),276,1271-1277)。PDE7A與PDE7B之信使RNA(mRNA)之共表現係於一些組織中被發現。這在成骨細胞中(Ahlstrom等人,Cell Mol. Biol. Lett.,(2005) 10,305-319)及在腦部之一些區域中即為此種情況:皮質之數個區域、齒回、嗅覺系統之大部份組份、紋狀體、許多丘腦核及海馬之錐體細胞(Miro等人,Synapse,(2001) 40,201-214;Reyes-Irisarri等人,Neuroscience,(2005) 132,1173-1185)。對照上而言,兩種異構重組物中只有一個係被表現在腦部之一些區域中。因此,僅PDE7A之mRNA係存在於許多腦幹核中。同樣地,PDE7B之mRNA係在高濃度下存在於阿肯伯氏核與迷走神經之背側運動神經核中,然而PDE7A之mRNA並未於該處被檢出(Miro等人,Synapse,(2001) 40,201-214;Reyes-Irisarri等人,Neuroscience,(2005) 132,1173-1185)。
本發明之主題事項係特別為喹唑啉二酮衍生物之治療應用,根據該衍生物,其可証實為PDE7或PDE7與PDE8之強而有力抑制劑,或其可藉由其他生物學途徑發生作用。
本發明係關於利用相應於下列通式(I)之化合物:
其中─
A表示芳基或雜芳基;─
R1
表示:
■氫原子,
■-C(O)R,其中R為氫原子、(C1
-C6
)烷氧基、芳基、(C3
-C6
)環烷基或(C1
-C6
)烷基,該烷基係視情況被以下取代:
.一或多個羥基,
.苄氧基,
.(C1
-C6
)烷氧基,視情況被芳基取代,或
.(C3
-C6
)環烷基,
■視情況經取代之(C1
-C6
)烷基;
─
R2
表示:
■氫原子,
■鹵原子,
■氰基,
■硝基,
■(C1
-C6
)烷基,視情況被-NH2
或者被-NHC(O)Rb基團取代,其中Rb如下文定義,
■-ORa基團,其中Ra表示:
.氫原子,
.(C1
-C6
)烷基,視情況被一或多個鹵原子,被一或多個羥基,被芳基及/或被一或多個氰基取代,
.(C2
-C6
)炔基,
.芳基;
─
R3
表示:
■氫原子,
■鹵原子,
■羥基,
■氰基,
■-SCF3
基團,
■硝基,
■-S(O)0-2
-烷基、-S(O)0-2
-雜環烷基、-O-SO2
-芳基,視情況被一或多個鹵原子取代;
■-烷胺基烷基或-環烷胺基烷基,各視情況在末端烷基上經取代,
■視情況經取代之磺醯胺基,
■芳基或雜芳基,該基團為單環狀或多環狀,且另外係視情況被(C1
-C6
)烷基,被一或多個鹵原子或被(C1
-C6
)烷氧基取代,
■雜環烷基,視情況被(C1
-C6
)烷基取代,
■(C1
-C6
)烷基,視情況被以下取代:
-一或多個鹵原子,
-芳基,其可被一或多個鹵原子或被一或多個羥基取代,
-雜芳基,
-一或多個羥基,其可被本身視情況經一或多個鹵原子取代之芳基取代,或
-雜環烷基,視情況被CO(O)Ra基團或被(C1
-C6
)烷基取代,Ra係如上文定義,
■-C(O)NRbRc基團,其中Rb與Rc均如下文定義,
■-C(O)ORc基團或-O-C(O)ORc基團,其中Rc係如下文定義,
■(C1
-C6
)烷氧基,視情況被以下取代
-胺基烷基,
-胺基環烷基,
-環烷基,
-雜環烷基,
-單環狀或多環狀雜芳基,
-一或多個羥基,
-一或多個鹵原子,
-(C1
-C6
)烷氧基,
- -C(O)ORc基團,其中Rc係如下文定義,
- -C(O)NRbRc基團,其中Rb與Rc均如下文定義,及/或
-芳基,其本身視情況被一或多個鹵原子、氰基、(C1
-C6
)烷氧基、-O-鹵烷基及/或鹵烷基取代,
■-O-環烷基、-O-芳基或-O-雜環烷基,各視情況被以下取代
-芳基,其本身視情況被一或多個鹵原子或被(C1
-C6
)烷基取代,
-一或多個鹵原子,及/或
-(C1
-C6
)烷基,其本身可被芳基取代,
■-NH-CO-NH-芳基、-NH-CO-NH-雜芳基或-NH-CO-NH-(C1
-C6
)烷基,各係視情況被一或多個鹵原子,被氰基,被硝基,被一或多個羥基或被(C1
-C6
)烷氧基取代,
■-N-(C1
-C6
)烷基,對於(C1
-C6
)烷基可被以下取代一或多個芳基,視情況被一或多個鹵原子及/或被SO2
基團取代,
■-NH-CO-芳基或-NH-CO-雜芳基,各係視情況被一或多個鹵原子取代;
或者,R3
係與A形成多環狀雜芳基,視情況被(C1
-C6
)烷氧基或(C1
-C6
)烷基取代,該烷氧基或烷基視情況被芳基取代,該芳基本身可被一或多個鹵原子取代;─
R4
表示氫原子或(C1
-C6
)烷基;─
Rb表示:
.氫原子,
.(C1
-C6
)烷基,視情況被一或多個鹵原子,被一或多個羥基、氰基、胺基、雜環烷基或(C1
-C6
)烷氧基,或被視情況被一或多個鹵原子取代之芳基取代,
.(C3
-C6
)環烷基,
.(C2
-C6
)炔基,
.(C1
-C6
)烷氧基,
.芳基,視情況被一或多個鹵原子取代;
─
Rc表示氫原子或視情況被一或多個鹵原子取代之(C1
-C6
)烷基;或接著Rb與Rc和彼等所連接之氮原子一起形成多環狀雜芳基或雜環烷基;─
m與n係互相獨立地表示數值0、1或2,應明瞭的是m+n≦3;─
p與p'係互相獨立地表示數值1、2或3,應明瞭的是,當p係大於或等於2時,則R2
基團係在個別碳原子上,且可彼此不同,而當p'係大於或等於2時,則R3
基團係在個別碳原子上,且可彼此不同;─
q表示數值0或2,應明瞭的是,當q=0時,則被連接至位在2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉環系統之1位置上之氮之含氮雜環族基團係不再經橋接,且具有以下類型:
其中R1
、R4
、m及n均如上文所定義,─
r表示數值0或1,作為藥劑或用於製備藥劑,其係意欲治療至少一種心血管疾病及/或預防至少一種心血管疾病之出現。
通式(I)化合物可包含一或多個不對稱碳。因此,其可以對掌異構物或非對映異構物之形式存在。此等對掌異構物或非對映異構物及其混合物,包括外消旋混合物,係在本發明內。
由於通式(I)化合物之結構,故其亦可以旋轉異構物或非向性異構物類型之異構物形式存在。
式(I)化合物亦可以鹼類或與酸類之加成鹽形式存在。此種加成鹽係在本發明內。
此等鹽可有利地以藥學上可接受之酸類製成,但其他酸類之鹽,例如用於純化或分離通式(I)化合物者,亦在本發明內。
通式(I)化合物亦可以結晶性、非晶質或油狀形式存在,此等形式係在本發明內。
通式(I)化合物可另外以水合物或溶劑合物形式存在,意即呈與一或多個分子之水或與溶劑之組合或結合形式。此種水合物與溶劑合物亦在本發明內。
根據本發明,包含胺之化合物之N-氧化物亦在本發明內。
根據本發明之式(I)化合物亦包括以下者,其中一或多個氫、碳,或鹵素,特別是氯或氟原子,已被其放射性同位素例如氚置換,以取代氫,或碳-14,以置換碳-12。此種經標識之化合物可用於研究、新陳代謝作用或藥物動力學研究中或於生物學與藥理學檢測中作為工具。
就本發明而論,下述定義係適用:
-在(C1
-C6
)中,數字指標係決定存在於鏈或環中之可能碳原子數。因此,舉例言之,C1
-C6
表示可具有1至6個碳原子之碳鏈。同樣地,舉例言之,(C1
-C5
)表示可具有1至5個碳原子之碳鏈,或(C3
-C6
)亦可表示可具有3至6個碳原子之飽和碳環;
-烷氧基:-O-烷基,包括飽和、線性或分枝狀脂族鏈;
-炔基:單-或多不飽和、線性或分枝狀脂族基團,包含例如一或兩個乙炔性不飽和性。例如,(C2
-C6
)炔基可表示乙炔基、丙炔基等;
-烷基:飽和、線性或分枝狀脂族基團;例如,(C1
-C6
)烷基表示1至6個碳原子之線性或分枝狀碳鏈,特別是甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二-丁基、第三-丁基或戊基;
-胺基烷基:-NH(C1
-C6
)烷基或亦為-N((C1
-C6
)烷基)2
基團;
-芳基:視情況經取代之單環狀芳族系統,每環包含5至14個成員,較佳為每環5至10個成員。作為單環狀芳基之實例,可指出苯基或萘基;芳基可被一個基團取代,該基團可為一或多個鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲基磺醯基、烷胺基烷基或視情況經取代之烷胺基環烷基、烷胺基烷氧基或環烷胺基烷氧基或磺醯胺基,例如:
-多環狀芳基:視情況經取代之多環狀芳族系統,每環包含5至14個成員,較佳為每環5至10個成員,且包含2至10個環,其中至少一個環為芳族。作為多環狀芳基之實例,可指出苊烯蒽、蒽、薁、六苯并苯、玉紅省或萘;多環狀芳基可被一個基團取代,該基團可為一或多個鹵原子、羥基、氰基、三氟甲基硫基、硝基、烷基、烷氧基、烷硫基、甲基磺醯基、烷胺基烷基或視情況經取代之烷胺基環烷基、烷胺基烷氧基或環烷胺基烷氧基或磺醯胺基,例如;
-橋接環:雙環狀結構,根據本發明包含氮原子,其中至少兩個碳原子係經由單鍵或可包含2個碳原子之碳鏈被連接。舉例言之,上文所提及之環係具有以下類型:
其中q=1或2,且其中其他基團與指標如上文所定義;
-環烷基:飽和環狀脂族基團,包含3至8個碳原子。舉例言之,可指出環丙基、甲基環丙基、環丁基、環戊基或環己基;
-鹵素:氟、氯、溴或碘;
-鹵烷基:被一至三個鹵原子取代之(C1
-C6
)烷基;
-雜芳基:單環狀芳族系統,包含5至14個環員,較佳為5至10個環員,且包含一至數個雜原子,譬如氮、氧或硫原子。氮原子可呈N-氧化物形式。例如,單環狀雜環可為哌喃、吡、吡唑、嗒、吡啶、嘧啶、吡咯、異噻唑、異唑、呋喃、咪唑、嗎福啉、噻吩、六氫吡、二氮四圜、二氫四氫吡咯、六氫吡啶、一氮七圜烯等;雙環狀雜環可為異喹啉、喋啶、等;三環狀雜環可為啡啉、二苯并哌喃等;
-多環狀雜芳基:視情況經取代之多環狀芳族系統,每環包含5至14個成員,較佳為每環5至10個成員,且包含2至10個環,另外包含一至數個雜原子,譬如氮、氧或硫原子,在至少一個環中,及其中至少一個環為芳族。作為多環狀雜芳基之實例,可指出吲哚、苯并呋喃、苯并咪唑、苯并噻吩、苯并三唑、苯并噻唑、苯并唑、喹啉、異喹啉、吲唑、喹唑啉、呔、喹啉、啶、2,3-二氫-1H-吲哚、2,3-二氫苯并呋喃、2,3-二氫-茚、四氫喹啉、四氫異喹啉或四氫異喹唑啉;
-雜環烷基:視情況經取代之飽和環,包含3至8個原子,且包含一至數個雜原子,譬如氮、氧或硫原子,在至少一個環中,或彼此相同或不同之數個雜原子。例如,雜環烷基可為四氫吡咯、嗎福啉、六氫吡、二氮四圜、二氫四氫吡咯、六氫吡啶、六氫吡啶、一氮七圜烷、四氫咪唑、硫代嗎福啉、四氫哌喃、四氫硫代哌喃、六氫吡、二氮七圜烷等;
-羥基:-OH基團;
-硝基:-NO2
基團;
-酮基:-C(O)-基團;
-磺醯胺:相應於式SO2
-N-烷基或SO2
-N-環烷基之基團,烷基與環烷基係如上文定義;
-三氟甲基硫基係藉由式-S-CF3
定義。
再者,應明瞭的是,於本說明文中,當一個原子或基團係被一或多個經定義之基團或原子取代或視情況取代時,取代基可彼此相同或不同,且若適當則可藉由相同原子或不同原子攜帶。
在作為本發明主題事項之化合物中,可指出式(I)化合物之組群,其中A表示芳基,特別是苯基或雜芳基,特別是吡啶基,4所有其他取代基與指標均如上文定義之通式(I)中所定義。
在根據本發明之化合物中,可指出式(I)化合物之組群,其中q=0,m與n各表示1,且所有其他取代基與指標均如上文定義之通式(I)中所定義。
在根據本發明之化合物中,可指出式(I)化合物之組群,其中R2
表示(C1
-C6
)烷基,特別是被-NHC(O)Rb基團取代之甲基,其中Rb及其他取代基與指標均如關於上文定義之通式(I)化合物所定義。
在根據本發明之化合物中,可指出通式(I)化合物之組群,其中R2
表示-ORa基團,Ra基團及所有其他取代基與指標均如上文定義之通式(I)中所定義。
在根據本發明之化合物中,可指出通式(I)化合物之組群,其中R2
為鹵原子或氰基或氫或羥基,或視情況被-NH2
或者被-NHC(O)Rb基團取代之(C1
-C6
)烷基,Rb及其他取代基與指標均如上文定義之通式(I)中所定義。
在根據本發明之化合物中,可指出通式(I)化合物之組群,其中A為苯基,R1
為-C(O)R基團,其中R表示氫原子,q等於0,n與m各具有數值1,且R2表示-ORa,Ra及其他取代基與指標均如上文定義之通式(I)中所定義。
在根據本發明之化合物中,可指出通式(I)化合物之組群,其中A為苯基,R1
為-C(O)R基團,其中R表示氫原子,q等於0,n與m各具有數值1,p等於2,R2
基團之一為-ORa,而R2
基團之另一個為鹵原子,Ra及其他取代基與指標均如上文定義之通式(I)中所定義。
在根據本發明之化合物中,可指出通式(I)化合物之組群,其中A為苯基,R1
為-C(O)R基團,其中R表示氫原子,q等於0,n與m各具有數值1,p=1,且R2
為被-NH-CO-Rb基團取代之甲基,Rb及其他取代基與指標均如上文定義之通式(I)中所定義。
在式(I)化合物中,R2
係有利地在2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉環系統之6位置上。式(I)化合物亦可具有R2
基團在2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉環系統之7位置上。在6與7位置上之R2
基團可為相同或不同。
在式(I)化合物中,p係有利地等於1或2。
通式(I)化合物可呈鹼、水合物或溶劑合物形式,呈異構物形式,或呈其混合物形式。
在特定形式中,當p'=2時,則兩個R3
基團係在此環系統A之3與4位置上,且可彼此不同。
上文所指出根據本發明化合物之基團之組合亦在本發明內。
作為根據本發明之較佳化合物之實例,可指出下列化合物:
編號1:2-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}丙腈
編號2:1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-羥基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
編號3:{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
編號4:2-{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}丙腈
編號5:{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
編號11:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號12:1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
編號13:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號14:1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
編號16:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號20:N-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙醯胺
編號22:1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-6-(胺基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽
編號23:N-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}甲醯胺
編號24:N-{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}甲醯胺
編號25:N-{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙醯胺
編號32:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號33:4-[3-(3,4-二氯苄基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號34:4-[3-(4-氯苄基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號35:4-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯
編號36:4-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]甲基}苯甲酸
編號37:4-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺
編號38:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-甲基-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號39:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號40:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-[3-(2-羥乙氧基)-4-甲氧基苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號41:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號42:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號43:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]一氮七圜烷-1-羧甲醛
編號47:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-[3-(3-羥基丙氧基)-4-甲氧基苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號48:4-[5-氯基-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號49:4-{3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號50:2-(5-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)乙醯胺
編號51:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]-3-甲基六氫吡啶-1-羧甲醛
編號52:3-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧甲醛
編號56:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號57:4-[3-(3-氯苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號58:4-[3-(4-氯苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號59:4-{3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號72:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(2-羥乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號74:4-[3-(3,4-二氯苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號76:4-{3-[(6-氯基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號78:4-[3-(3-氯基-4-甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號79:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(2-氟基乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號89:2-[5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]乙醯胺
編號90:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-羥基-4-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號91:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-乙氧基-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號97:4-[5,7-二氯-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號102:4-[7-氯基-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號108:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號111:4-[6-(二氟甲氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號112:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(1-甲基乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號114:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號116:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號117:4-{3-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號118:4-[3-(3-乙氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號124:4-{3-[3-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號130:4-[3-(3,4-二乙氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號131:4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號133:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(4-甲氧基-3-甲苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號134:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號135:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號143:4-{3-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號145:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-硝基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號155:4-[3-(4-乙氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號158:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(嗎福啉-4-基甲基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號160:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(4-(嗎福啉-4-基)苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號165:4-[3-(聯苯-4-基甲基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號166:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(甲基硫基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號167:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(吡啶-3-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號170:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-甲苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號175:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]乙醯胺
編號178:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-丙氧苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號183:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺
編號184:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N,N-二甲基乙醯胺
編號185:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺
編號186:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-乙氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號188:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-(1-甲基乙氧基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號189:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-丙氧苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號190:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-羥苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號193:4-{3-[4-(二氟甲氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號194:4-{3-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號200:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(噻吩-3-基)-苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號201:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(吡啶-4-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號203:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號206:4-{3-[4-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號207:2-[4-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]-N-甲基乙醯胺
編號212:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號213:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(吡啶-2-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號215:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(噻吩-2-基)-苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號216:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(喹啉-7-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號218:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(6-甲氧基萘-2-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號223:4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號224:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基丙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號226:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號228:4-[3-{4-[(1-苄基四氫吡咯-3-基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號230:4-[3-(1-苯并噻吩-5-基甲基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號232:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號233:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號234:4-[3-{4-[(1-乙醯基四氫吡咯-3-基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號239:4-[3-{4-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號240:4-[3-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號242:4-[3-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號243:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(3-(噻吩-3-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號245:4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-6-(2-羥乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號246:4-[3-{4-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-酮乙氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號250:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號251:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-酮基-2-(六氫吡啶-1-基)乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號254:4-{3-[3-乙氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號258:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(羥甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號263:(2R)-2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]丙酸
編號264:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號270:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號275:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號276:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號278:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號279:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[(2-(噻吩-2-基)嘧啶-5-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號280:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號282:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號283:[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]醋酸
編號285:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號286:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號287:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(6-(嗎福啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號289:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號292:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號294:4-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)聯苯基-2-甲腈
編號295:(2R)-2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲基丙醯胺
編號297:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(噻吩-2-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號298:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(嗎福啉-4-基甲基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號299:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(六氫吡啶-1-基甲基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號300:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號301:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺
編號302:(2S)-2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]丙酸
編號305:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-{[(3R)-2-酮基-1-苯基四氫吡咯-3-基]氧基}苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號306:4-{3-[4-(環丁基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號307:4-{3-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號308:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(4-羥基-3-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號309:4-{3-[4-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號310:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基丙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號311:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號312:4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號315:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號316:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號317:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號318:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(4-甲氧苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號319:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號320:4-{3-[3-乙氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號321:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號322:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號323:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號324:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-酮基-2-(六氫吡啶-1-基)乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號325:4-[3-{4-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-酮乙氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號326:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(5-甲基-1,2,4-二唑-3-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號327:4-[3-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號328:4-[3-{[6-(3,5-二氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號329:4-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)聯苯基-2-甲腈
編號330:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號331:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號332:3-[5-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)吡啶-2-基]苯甲腈
編號333:4-[3-(3,4-二乙氧基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號334:4-[3-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號335:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(嗎福啉-4-基甲基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號336:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號337:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(4-(嗎福啉-4-基)-苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號338:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-丙氧苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號339:4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號340:5-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯甲腈
編號341:3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-甲腈
編號342:4-[3-(4-溴基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號343:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號344:4-{3-[4-(苄氧基)苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號345:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-乙氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號349:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-(2-氟基乙氧基)苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號350:4-[3-{4-[(2-氯基-4-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號351:4-[3-{4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號352:4-[3-{4-[(2-氯基-6-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號353:4-[3-{4-[(2,6-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號354:4-[3-{4-[(2-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號355:4-[7-氟基-3-{4-[(2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號357:2-[(3,4-二氯苄基)氧基]-5-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯甲腈
編號358:4-[3-{4-[(3,4-二氯苯氧基)甲基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號360:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[4-(2-苯基乙基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號362:4-[3-{4-[(4,5-二氯-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號369:4-[3-{4-[(4-氯苯氧基)甲基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號371:4-[3-{3-氯基-4-[(4-氯苄基)氧基]-5-乙氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號373:4-[3-{3-氯基-4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-5-乙氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號375:4-[7-氟基-3-{4-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號376:4-[3-{4-[(3,5-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號377:4-[3-(4-{[4-氯基-3-(三氟甲基)苄基]氧基}-3-甲氧基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號379:4-[3-{4-[(3-氯苯氧基)甲基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號380:4-[3-{4-[(3,5-二氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號381:4-{3-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號382:4-[3-{4-[(3-氯基-5-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號383:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-{[4-(三氟甲基)苄基]氧基}苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號384:4-[3-{4-[(2,5-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號385:4-{[4-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]甲基}苯甲腈
編號386:3-{[4-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]甲基}苯甲腈
編號387:4-[3-{4-[(4-氯基-2-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號388:4-[3-{4-[1-(3,4-二氯苯基)乙氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號389:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{4-[(3-羥苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號390:4-[7-氟基-3-{4-[(3-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號391:4-[3-{4-[(3,4-二氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
編號392:4-{3-[4-(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-1-基)-3-甲氧基苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛
編號393:3,4-二氯苯磺酸4-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯酯
編號394:3,4-二氯苯磺酸4-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧苯酯
編號403:3,4-二氯-N-[4-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧苯基]苯甲醯胺
根據本發明之化合物可藉由下文圖式1至4中所示之方法製成。
於後文中,應明瞭"脫離基"一詞係意謂一種基團,其可容易地隨著電子對之偏離,被異屬溶解鍵結之分裂而被取代。因此,此基團可容易地被另一個基團置換,例如在取代反應期間。此種脫離基係為例如鹵素或經活化之羥基,譬如甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽等。脫離基之實例及關於其製備之參考資料係示於"高等有機化學",J. March,第3版,Wiley Interscience,第310-316頁中。
應明瞭"保護基PG"一詞係意謂一種基團,此基團使其能夠在可對其影響之化學反應期間防止官能基或位置之反應性,且其係根據熟諳此藝者已知之方法修復分裂後之分子。
應明瞭"關於胺類或醇類之暫時保護基"一詞係意謂保護基,譬如在有機合成之保護基,Greene T.W.與Wuts P.G.M.,由Wiley Intersciences出版,1999與保護基,Kocienski P.J., 1994,Georg Thieme Verlag中所述者。
例如,可指出關於胺類之暫時保護基:苄基類或胺基甲酸酯類(譬如第三-丁氧羰基,可於酸性媒質中分裂,或苄氧羰基,可藉由氫解作用分裂),關於羧酸類之暫時保護基:可氫解烷基酯類(譬如甲基或乙基或第三-丁基酯類,其可在鹼性或酸性媒質中水解)與苄基酯類,關於醇類或酚類之暫時保護基,譬如四氫哌喃基、甲氧基甲基或甲基乙氧基甲基、第三-丁基及苄基醚類,或關於羰基衍生物之暫時保護基,譬如線性或環狀縮醛類,例如1,3-二氧陸圜-2-基或1,3-二氧伍圜-2-基;且可參考上文引述之保護基中所述之習知一般方法。
熟諳此藝者係能夠根據狀況選擇適當保護基。式(I)化合物可包含其他官能基之先質基團,其係接著在一或多個其他階段中產生。
在下文一般合成圖式中,起始化合物與反應物,當其製備方法未被描述時,係為市購可得,或係被描述於文獻中,或者可根據於其中所描述或為熟諳此藝者所已知之方法製成。
根據本發明化合物之純對掌異構物可自對掌異構上純先質,或者藉由對掌性相層析,或者當化合物包含酸或胺官能基時,藉由非對映異構物鹽之選擇性結晶化作用而獲得,該鹽係個別經由化合物(I)與對掌性胺類或對掌性酸類之反應而獲得。
通式(I)化合物可根據下文圖式1至4獲得。出於關於清楚之顧慮,R4
基團已被選擇為氫,p與p'係個別表示1與2,且R2
與R3
基團已如圖式中所指示被設定。但是,應明瞭的是,R4
可如通式(I)中所定義,R2
與R3
可具有通式(I)中所指示之位置,及p與p'可如通式(I)中所定義。
下文所述之合成途徑係僅僅充作說明,而決非限制。熟諳此藝者可無困難地應用下文陳述內容至式(I)化合物,其中R,R1
,R2
,R3
,R4
,Ra,Rb,Rc,m,n,p,p'及q均如通式(I)中所定義。
根據圖式1,式(IV)化合物係藉由還原胺化反應而獲得,其方式是使式(II)化合物,其中R'表示(C1
-C6
)烷基,且R2
係如關於式(I)化合物所定義,與式(III)化合物,在酸性媒質中,且於還原劑譬如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下反應。式(III)化合物之PG基團為胺官能基之保護基,其可有利地為第三-丁氧羰基(boc)。如此形成之式(IV)化合物係接著根據熟諳此藝者所習知之方法,以烷基或芳基氯甲酸酯被醯基化,而得式(V)化合物,其中R"表示經取代之(C1
-C6
)烷基或芳基。在鹼性媒質中之水解反應係使其能夠獲得式(VI)化合物,其藉由與式(VII)化合物之偶合反應,其中R3
係如關於式(I)化合物所定義,會造成式(VIII)化合物。在鹼性媒質中之分子內環化反應係使其能夠獲得式(IX)喹唑啉二酮衍生物。當PG為boc時,胺官能基之保護基PG係接著在例如酸性媒質中被分裂,而得式(Ia)化合物,其係藉由醯化反應而獲得式(Ib)化合物。
式(Ia)化合物為式(I)化合物,且可充作其他式(I)化合物譬如式(Ib)化合物之中間物。
式(I)化合物,其中R2
表示-ORa,Ra係如關於式(I)化合物所定義,係相應於式(Id)。其可根據下文圖式2,得自式(X)化合物。使藉由在式(X)化合物上之氫解作用反應所獲得之式(Ic)化合物於鹼譬如碳酸銫(CS2
CO3
)存在下,接受例如與類型Ra-X之烷基化劑之烷基化作用反應,其中Ra係如關於式(I)化合物所定義,且X表示脫離基(譬如鹵原子),或亦接受與類型Ra-OH醇之Mitsunobu反應(Synthesis,1981,1),Ra係如關於式(I)化合物所定義,而得式(Id)化合物。
式(X)化合物與式(Ic)化合物為式(I)化合物,且可充作其他式(I)化合物譬如式(Id)化合物之中間物。
或者,式(Id)化合物可藉由按照圖式3中所述之程序獲得。
式(XII)化合物係藉由親核性芳香族取代反應而獲得,該反應係涉及式(XI)化合物,其中R'係如上文定義,與類型Ra-OH之醇,其中Ra係如關於式(I)化合物所定義,於鹼存在下。式(XII)化合物之硝基之還原作用會造成其相應之苯胺基衍生物(XIII)。與式(III)化合物之還原胺化反應,其中PG為胺官能基之保護基,例如boc,會造成式(XIV)化合物。式(XV)化合物係經由式(XIV)化合物與異氰酸鉀(KNCO)於酸性媒質中之反應而獲得。在鹼性媒質中之分子內環化反應係使其能夠獲得式(XVI)化合物。保護基PG係藉由熟諳此藝者所習知之方法分裂,而得式(XVII)化合物。醯化反應會造成式(XVIII)化合物。最後,式(Id)化合物係藉由與類型(XIX)衍生物之烷基化作用反應,其中X表示脫離基,譬如鹵原子,於鹼存在下,例如碳酸銫,或亦藉由與類型(XX)苄醇之Mitsunobu反應而獲得。在化合物(XIX)與(XX)中,R3
係如上文定義。
式(Ie)與(If)化合物,其中R2
係更特別地表示類型-CH2
-NHC(O)Rb之基團,Rb係如式(I)化合物中所定義,可根據下文圖式4製成。
應明瞭的是,在圖式3中,所示之R2
基團係具有-O-Ra類型,且係在喹唑啉二酮結構之6位置上(參閱,例如化合物(XVIII)),但亦可具有第二個如通式(I)中所定義之R2基團,在相同喹唑啉二酮基團之7位置上。
類型(XXI)化合物之硝基之還原作用,其中R'與PG'均如上文定義,PG'基團係有利地為boc,會造成其相應之苯胺基衍生物(XXII),其方式是還原胺化反應,其中該化合物係在酸性媒質中,且有利地於還原劑譬如三乙醯氧基硼氫化鈉存在下,與式(III)化合物反應,其中PG表示胺類之苄氧羰基保護基,獲得式(XXIII)化合物。與烷基或芳基氯甲酸酯之醯化反應,其中R"表示經取代之(C1
-C6
)烷基或芳基,會造成式(XXIV)化合物。式(XXV)喹唑啉二酮類似物可藉由在鹼性媒質中之水解反應,然後經由與式(VII)化合物之偶合反應,其中R3
係如關於式(I)化合物所定義,接著為在鹼性媒質中之分子內環化反應而獲得。PG'基團(較佳為boc)係接著於酸性媒質中被分裂,以造成式(XXVI)化合物,其藉由醯化作用係獲得式(XXVII)化合物,其中Rb係如關於式(I)化合物所定義。(XXVII)之PG保護基係藉由氫解作用反應而分裂,獲得式(Ie)化合物。最後,式(If)化合物係藉由在式(Ie)化合物上之醯化反應而獲得。
顯而易見的是,熟諳此藝者係能夠按照其知識與文獻,選擇使得引進通式(I)中所述全部基團為可能之其他適當保護基。
當式(I)化合物包含橋接環時,其可無差別地藉由上述合成途徑之一獲得。
下述程序與實例係描述一些根據本發明化合物之製備。此等程序與實例並非限制,而僅用以說明本發明。
於下文程序與實例中:
-質譜係以正電噴霧離子化模式,在平台LCZ型(Waters)或ZQ 4000型(Waters)之四極光譜儀上產生;
-NMR(核磁共振)光譜係於300℃之溫度下,在傅里葉變換光譜儀(Bruker)上產生(可交換質子未被記錄);
-s=單重峰,
-d=二重峰,
-m=多重峰,
-br=寬廣信號,
-t=三重峰,
-q=四重峰,
-DMSO-d6
=氘化二甲亞碸,
-CDCl3
=氘化氯仿。
溶劑之混合物係以體積計量比例定量。
NMR光譜與質譜係確認根據下文實例所獲得化合物之結構。
在下述實例中,係使用下列縮寫:
ACN:乙腈
AcOEt:醋酸乙酯
AcOH:醋酸
DBU:1,8-二氮雙環并[5.4.0]十一-7-烯
DCM:二氯甲烷
DCE:1,2-二氯乙烷
DIAD:偶氮二羧酸二異丙酯
DIEA:二異丙基胺
DMF:N,N-二甲基甲醯胺
EtOH:乙醇
HBTU:六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
IBCF:氯甲酸異丁酯
MeOH:甲醇
NaBH(OAc)3
:三乙醯氧基硼氫化鈉
AT:環境溫度
min:分鐘
THF:四氫呋喃
NEt3
:三乙胺
TFA:三氟醋酸
下述實例係描述一些根據本發明化合物之製備。此等實例並非限制,而僅用以說明本發明。在實例中之化合物之編號係參考下表中所示者,其中係說明數種根據本發明化合物之化學結構與物理性質。
實例1:化合物編號6
{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈之製備
階段1.1:
4-{[4-(苄氧基)-2-(甲氧羰基)苯基]肽基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-
二甲基乙酯
將2克2-胺基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯、3.1克4-酮基六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯及3.29克NaBH(OAc)3
在10毫升AcOH中之混合物,於微波場(Biotage Initiator Sixty)下,在110℃下照射20分鐘。以其他二批2克2-胺基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯重複相同反應。合併三種反應媒質。使合併之產物溶於AcOEt中。將有機相以水,以飽和NH4
Cl溶液,及以飽和NaHCO3
溶液洗滌,以Na2
SO4
脫水乾燥,並過濾,及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析,以AcOEt/庚烷混合物(5/95,v/v)達到(30/70,v/v)進行溶離,而得10.2克所期望之產物。
階段1.2:
4-{[4-(苄氧基)-2-(甲氧羰基)苯基][(2-甲基-丙氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將2克階段1.1中所獲得之4-{[4-(苄氧基)-2-(甲氧羰基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯、0.87毫升DIEA、1.78毫升IBCF及1克NaOH在10毫升DCE中之混合物,於微波場下,在80℃下照射30分鐘。以其他4批2克4-{[4-(苄氧基)-2-(甲氧羰基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯重複相同反應。合併5種反應媒質。使合併之產物溶於AcOEt中,並過濾,及在減壓下蒸發濾液。使殘留物於矽膠上層析,以AcOEt/庚烷混合物(10/90,v/v)達到(50/50,v/v)進行溶離,而得9.3克所期望之產物。
階段1.3:
5-(苄氧基)-2-({1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]-六氫吡啶-4-基}[(2-甲基丙氧基)羰基]胺基)苯甲酸之鈉鹽
將9.3克階段1.2中所獲得之4-{[4-(苄氧基)-2-(甲氧羰基)苯基][(2-甲基丙氧基)羰基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯與34.4毫升2N NaOH在57毫升MeOH中之混合物於100℃下加熱3小時。在減壓下蒸發溶液,並添加DCM。以Na2
SO4
進行脫水乾燥,進行過濾,及在減壓下蒸發溶劑,而得8.7克所期望之產物。
階段1.4:
4-[{4-(苄氧基)-2-[(3,4-二甲氧基苄基)胺甲醯基]苯基}(異丁氧基羰基)胺基]六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將6克階段1.3中所獲得之5-(苄氧基)-2-({1-[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]六氫吡啶-4-基}[(2-甲基丙氧基)羰基]胺基)苯甲酸之鈉鹽與4.42克DIEA在250毫升DMF中之混合物於環境溫度下攪拌15分鐘。添加6.48克HBTU,並將混合物留置攪拌30分鐘。添加2.48克藜蘆基胺,且將反應混合物攪拌48小時。使其在減壓下蒸發,使殘留物溶於AcOEt中,以飽和NH4
Cl溶液,並以飽和NaHCO3
溶液洗滌,以Na2
SO4
脫水乾燥,且過濾,及在減壓下蒸發溶劑。使殘留物於矽膠上層析,以AcOEt/庚烷混合物(20/80,v/v)達到(60/40,v/v)進行溶離,而得7.5克所期望之產物。
階段1.5:
4-[6-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將2.5克階段1.4中所獲得之4-[{4-(苄氧基)-2-[(3,4-二甲氧基苄基)胺甲醯基]苯基}(異丁氧基羰基)胺基]六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯與7.4克NaOH在18.5毫升DCE中之混合物,於微波場下,在110℃下照射30分鐘。以其他2批2.5克4-[{4-(苄氧基)-2-[(3,4-二甲氧基苄基)胺甲醯基]苯基}-(異丁氧基羰基)胺基]六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯重複相同反應。合併3種反應媒質。使合併之產物溶於DCM中,以水洗滌,以Na2
SO4
脫水乾燥,並過濾,及在減壓下蒸發溶劑,而得6.6克所期望之產物。
階段1.6:
6
-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(六氫吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將3.5克階段1.5中所獲得之4-[6-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯與25毫升TFA在50毫升DCM中之混合物於環境溫度下攪拌2小時。以K2
CO3
使混合物中和。將其過濾,及在減壓下蒸發濾液。使殘留物溶於DCM中,並以飽和NaHCO3
溶液,接著以8% NaOH溶液洗滌。使溶液以Na2
SO4
脫水乾燥,並過濾,及在減壓下蒸發溶劑,而得2.67克所期望之產物。
階段1.7:
4-[6-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
將0.6克階段1.6中所獲得之6-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(六氫吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與0.113克甲酸銨在5毫升ACN中之混合物,於微波場下,在140℃下照射1小時。過濾此混合物,並於減壓下蒸發濾液,而得0.62克所期望之產物。
階段1.8:化合物編號5:
4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-羥基-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
將0.618克階段1.7中所獲得之4-[6-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛、0.44克甲酸銨及0.124克Pd/C(10%)在10毫升EtOH中之預先以氮滌氣之混合物,於微波場下,在80℃下照射2小時。過濾此混合物,並於減壓下蒸發濾液,而得0.513克所期望之產物。
階段1.9:化合物編號6
{
[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
將3毫升DMF中之0.17克階段1.8中所獲得之4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-羥基-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛與0.25克Cs2
CO3
於環境溫度下攪拌15分鐘。添加0.056克溴基乙腈,接著,將反應混合物於微波場下在100℃下照射15分鐘。將其過濾,及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上層析,以MeOH/DCM混合物(1/99,v/v)達到(4/96,v/v)進行溶離,而得0.112克所期望之產物。
實例2:化合物編號3
{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈之製備
階段2.1:
1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-6-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將0.14克氯化乙醯添加至0.6克根據階段1.6所獲得之6-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(六氫吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與0.24克NEt3
在10毫升DCM中之已冷卻至0℃之混合物內。將混合物於環境溫度下攪拌過夜。將其以飽和NH4
Cl溶液洗滌兩次,並過濾,然後,使濾液在減壓下蒸發,而得0.64克所期望之產物。
階段2.2:化合物編號2
1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-羥基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將0.64克階段2.1中所獲得之1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-6-(苄氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮、0.44克甲酸銨及0.125克Pd/C(10%)在10毫升EtOH中之預先以氮滌氣之混合物,於微波場下,在80℃下照射2小時。過濾此混合物,並於減壓下蒸發濾液,而得0.48克所期望之產物。
階段2.3:化合物編號3
{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈
將3毫升DMF中之0.12克階段2.2中所獲得之1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-羥基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與0.172克Cs2
CO3
於環境溫度下攪拌15分鐘。添加0.038克溴基乙腈,接著,將反應混合物於微波場下在100℃下照射15分鐘。將其過濾,及在減壓下蒸發濾液。使殘留物於矽膠上層析,以MeOH/DCM混合物(1/99,v/v)達到(4/96,v/v)進行溶離,而得0.094克所期望之產物。
實例3:化合物編號34
4-[3-(4-氯苄基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛之合成
階段3.1:
5-(2,2-二氟乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯
將8.53克2,2-二氟乙醇添加至17.31克5-氟基-2-硝基苯甲酸甲酯、9.64克NEt3
及32.71克2,8,9-三異丁基-2,5,8,9-四氮-1-磷雙環并[3.3.3]十一烷在250毫升無水THF中之溶液內。將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發溶劑。添加水,並以AcOEt進行萃取。將萃液以1N HCl水溶液,以水,然後以飽和NaCl溶液洗滌。使其以MgSO4
脫水乾燥,並過濾,及在減壓下蒸發溶劑,而得21克所期望之產物。
階段3.2:
2-胺基-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯
將300毫升AcOEt、50毫升EtOH及5毫升AcOH之混合物中之21克階段3.1中所獲得之5-(2,2-二氟乙氧基)-2-硝基苯甲酸甲酯與1克Pd/C(10%)於環境溫度及氫大氣下攪拌24小時。
將此混合物過濾,並在減壓下蒸發,而得18.6克所期望之產物。
階段3.3:
4-{[4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲氧羰基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將4克2-胺基-5-(2,2-二氟乙氧基)苯甲酸甲酯與6.88克階段3.2中所獲得之4-酮基六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯在15毫升AcOH中之混合物於90℃下加熱10分鐘。使其冷卻至環境溫度,並添加7.3克NaBH(OAc)3
。將混合物於環境溫度下留置攪拌12小時。將其以AcOEt萃取,並以飽和K2
CO3
溶液,接著以水洗滌萃液。使其以MgSO4
脫水乾燥,過濾,及在減壓下蒸發,而得6.63克所期望之產物。
階段3.4:
4-{胺甲醯基[4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲氧羰基)-苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將1.95克異氰酸鉀在4毫升水中之溶液添加至6.63克階段3.3中所獲得之4-{[4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲氧羰基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯在40毫升AcOH中之溶液內。將混合物於環境溫度下攪拌12小時。將其以AcOEt萃取,並以飽和K2
CO3
溶液,然後以水洗滌萃液。使其以MgSO4
脫水乾燥,過濾,及在減壓下蒸發,而得6.95克所期望之產物。
階段3.5:
4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯
將2.5克階段3.4中所獲得之4-{胺甲醯基[4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲氧羰基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯在10毫升二氧陸圜與5毫升1N NaOH水溶液之混合物中之溶液,於微波場下,在130℃下照射30分鐘。以AcOEt進行萃取,並以1N HCl水溶液使萃液中和,以水洗滌,以MgSO4
脫水乾燥,過濾,及在減壓下蒸發。將所得之殘留物在AcOEt/戊烷混合物中研製,而得所期望之產物。以其他2批2.5克階段3.4中所獲得之4-{胺甲醯基[4-(2,2-二氟乙氧基)-2-(甲氧羰基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯重複相同反應,而得總計5.63克所期望之產物。
階段3.6:
6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(六氫吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮
將5.63克階段3.5中所獲得之4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸1,1-二甲基乙酯在70毫升甲酸中之溶液於環境溫度下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑,而得6.13克所期望之產物,呈甲酸鹽形式。
階段3.7:
4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
將6.13克階段3.6中所獲得之6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(六氫吡啶-4-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮與3.12克甲酸銨在28毫升ACN與28毫升二氧陸圜中之混合物,於微波場下,在140℃下照射1小時。使反應混合物流入水中。過濾此混合物,並將沉澱物以水,然後以醚洗滌,而得4.47克所期望之產物。
階段3.8:化合物編號34
4-[3-(4-氯苄基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛
將0.15克階段3.7中所獲得之4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛、0.096克1-(溴基甲基)-4-氯苯及0.3克Cs2
CO3
在3毫升DMF中之混合物於環境溫度下攪拌1小時。添加AcOEt,並以水,然後以飽和NaCl溶液進行洗滌。使有機相以MgSO4
脫水乾燥,過濾,及在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上層析,以AcOEt進行溶離,而得0.116克所期望之產物。
實例4:化合物編號49
4-{3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(2,2-二氟-乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛之合成
將0.172克DIAD添加至0.15克階段3.7中所獲得之4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛、0.142克[4-(環戊氧基)-3-甲氧苯基]甲醇及0.223克PPh3
在3毫升無水THF中之溶液內。將混合物於環境溫度下攪拌12小時,然後在60℃下1小時。使其在減壓下蒸發,並使殘留物於矽膠上純化,以AcOEt進行溶離,而得0.083克所期望之產物。
實
例5:化合物編號20
N-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙醯胺之合成
階段5.1:
2-胺基-5-({[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}甲基)苯甲酸甲
酯
將0.273克5-{[(第三-丁氧羰基)胺基]甲基}-2-硝基苯甲酸甲酯、0.166克甲酸銨及0.094克Pd/C(10%)在10毫升EtOH中之預先以氮滌氣之混合物,於微波場下,在120℃下照射5分鐘。過濾此混合物,及在減壓下蒸發濾液。使殘留物於矽膠上層析,以AcOEt/庚烷混合物(5/95,v/v)達到(30/70,v/v)進行溶離,而得0.2克所期望之產物。
階段5.2:
4-{[4-({[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}甲基)-2-(甲氧基-羰基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸苄酯
將1.66克4-酮基六氫吡啶-1-羧酸苄酯與1克階段5.1中所獲得之2-胺基-5-({[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}甲基)苯甲酸甲酯在20毫升DCM中之溶液,於環境溫度下,逐滴添加至2.04克NaBH(OAc)3
在20毫升DCM與0.41毫升AcOH混合物中之懸浮液內。將混合物在環境溫度下攪拌15小時,然後添加另外2.04克NaBH(OAc)3
。於攪拌6小時後,添加1.66克4-酮基六氫吡啶-1-羧酸苄酯,並將混合物在環境溫度下攪拌48小時。添加飽和NaHCO3
溶液,且以DCM進行萃取。將有機相以飽和NaHCO3
溶液,並以飽和NH4
Cl溶液(兩次)洗滌。使其以Na2
SO4
脫水乾燥,且過濾,及在減壓下蒸發濾液。使殘留物於矽膠上層析,以AcOEt/庚烷混合物(5/95,v/v)達到(40/60,v/v)進行溶離,而得1.6克所期望之產物。
階段5.3:
4-{[4-({[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}甲基)-2-(甲氧羰基)苯基](乙氧羰基)胺基}六氫吡啶-1-羧酸苄酯
將2.08克DIEA,然後為1.745克氯甲酸乙酯添加至1.6克階段5.2中所獲得之4-{[4-({[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}甲基)-2-(甲氧基-羰基)苯基]胺基}六氫吡啶-1-羧酸苄酯在11毫升DCM中之溶液內。將混合物於環境溫度下攪拌4天。使其在減壓下蒸發。使殘留物溶於10毫升吡啶(10毫升)中,並添加0.7克氯甲酸乙酯。將混合物於環境溫度下攪拌4小時。使其在減壓下蒸發。使殘留物於矽膠上層析,以AcOEt/庚烷混合物(10/90,v/v)達到(30/70,v/v)進行溶離,而得0.875克所期望之產物。
階
段5.4:
4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-({[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}-甲基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸苄酯
將0.165克階段5.3中所獲得之4-{[4-({[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}-甲基)-2-(甲氧羰基)苯基](乙氧羰基)胺基}六氫吡啶-1-羧酸苄酯與0.028克LiOH在5毫升THF/H2
O(70/30)中之混合物於環境溫度下攪拌15小時。接著,將混合物在微波場下於100℃下照射1小時。將其過濾,及在減壓下蒸發濾液。使殘留物溶於5毫升DMF中。添加0.108克DIEA,並將混合物在環境溫度下攪拌10分鐘。添加0.159克HBTU,且將混合物於環境溫度下攪拌30分鐘。隨後添加0.061克藜蘆基胺,並將混合物在環境溫度下攪拌1小時。添加0.5毫升DBU,且將混合物於環境溫度下攪拌48小時。使其在減壓下蒸發,並使殘留物溶於AcOEt中。將溶液洗滌,以飽和NH4
Cl溶液3次,且以水兩次。使其以Na2
SO4
脫水乾燥,並過濾,及在減壓下蒸發濾液。使殘留物於矽膠上層析,以AcOEt/DCM混合物(10/90,v/v)達到(20/80,v/v)進行溶離,而得0.104克所期望之產物。
階段5.5:
4-[6-(胺基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸苄酯
將0.102克階段5.4中所獲得之4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-({[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]胺基}甲基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸苄酯與0.5毫升TFA在9.5毫升DCM中之溶液於環境溫度下攪拌2小時。添加飽和NaHCO3
溶液。使有機相以Na2
SO4
脫水乾燥,並過濾,及在減壓下蒸發濾液,而得0.09克所期望之產物。
將0.049克醋酸酐添加至0.09克階段5.5中所獲得之4-[6-(胺基甲基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧酸苄酯與0.09毫升NEt3
在3毫升DCM中之溶液內,並將混合物於環境溫度下攪拌1小時。添加DCM,且將溶液以飽和NH4
Cl溶液,然後以1N HCl溶液,接著以2N NaOH溶液,然後以水洗滌。使有機相以Na2
SO4
脫水乾燥,並過濾,及在減壓下蒸發濾液,而得0.104克所期望之產物。
階段5.7:
N-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1-(六氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙醯胺
將0.1克階段5.6中所獲得之4-{6-[(乙醯胺基)甲基]-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧酸苄酯、0.016克甲酸銨及0.018克Pd/C(10%)在2毫升EtOH中之預先以氮滌氣之混合物,於微波場下,在80℃下照射30分鐘。過濾此混合物,並於減壓下蒸發濾液,而得0.077克所期望之產物。
階段5.8:化合物編號20
N-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙醯胺
將0.070克階段5.7中所獲得之N-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1-(六氫吡啶-4-基)-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙醯胺與0.028克甲酸銨在2毫升ACN中之混合物,於微波場下,在140℃下照射1小時。過濾此混合物,及在減壓下蒸發濾液。使殘留物於矽膠上層析,以MeOH/DCM混合物(0.5/99.5,v/v)達到(7/93,v/v)進行溶離,而得0.035克所期望之產物。
相應於根據本發明通式(I)之化合物以及一些其中間物(特別是化合物32、55、120及257)之化學結構與物理性質,係示於下表中。
根據本發明之化合物係形成藥理學試驗之主題,其已証實其作為治療活性物質之優點。
式(I)化合物抑制PDE7之能力係在停止酵素反應之後,使用以放射性cAMP(PDE7之受質)自放射性5'-AMP(酵素反應之產物)分離為基礎之酵素檢測,於聚乙烯亞胺(PEI)纖維素上,藉薄層層析法度量。5'-AMP係定量地自PEI纖維素萃取,且其放射活性係使用液體閃爍計數器度量。
式(I)化合物關於PDE7之抑制活性係以抑制常數IC50
表示,其係被定義為在檢測中所測試之化合物(抑制劑)使得能夠降低PDE7酵素活性達50%之濃度。IC50
值愈低,化合物之抑制能力愈大。
[3
H]-cAMP(NET 275;25至40 Ci/毫莫耳)係購自Perkin-Elmer(NEN生命科學,Boston,United States),羅利普蘭(rolipram)係購自Sigma(St Louis,Mo,United States),及用於薄層層析法之製自塑膠之聚乙烯亞胺纖維素F薄片係購自Merck(Darmstadt,Germany)。所使用之所有其他產物均為商業來源。
人類PDE7係藉由按照類似由Bloom與Beavo(Proc. Natl. Acad. Sci. USA,(1996)93,14188-14192)所述之方法,部份純化自HUT-78細胞系。將所獲得之酵素製劑在-80℃下,儲存於包含20 mMTris-HCl(pH 7.0),5 mM MgCl2
,4 mM EDTA,1 mM二硫基蘇糖醇及20%甘油之緩衝劑中。因經部份純化之PDE7係被PDE4污染,故必須在酵素檢測中添加10 μM羅利普蘭(rolipram)(PDE4之選擇性抑制劑),以完全抑制PDE4活性。使用下文所述放射化學檢測所度量PDE7對於cAMP之米氏(Michaelis)常數(Km)係為21 nM。
使欲被測試作為PDE7抑制劑之式(I)化合物在10 mM之濃度下溶於DMSO中。接著,將此等溶液以級聯方式稀釋於DMSO中,以獲得具有所要濃度之溶液。隨後,將後者於檢測緩衝液中稀釋至二十分之一,而得5% DMSO溶液。最後,將後者在酵素檢測中稀釋至五分之一。
羅利普蘭(rolipram)之溶液(被添加在檢測中,以完全抑制污染PDE4活性)係以相同方式製成,且對酵素檢測貢獻DMSO之1%。
此檢測係在包含40 mM Tris-HCl(pH 7.5),15 mM MgCl2
,1 mM EGTA,0.5毫克/毫升牛血清白蛋白,0.063 μCi之[3
H]-cAMP(相當於15與25 nM間之cAMP濃度),10 μM羅利普蘭(rolipram)及PDE7之1.5毫升Eppendorf管件中,於100微升之最後體積中進行。此檢測係於經測試作為PDE7抑制劑之化合物不存在(對照試樣)下或存在(經處理之試樣)下進行。DMSO在檢測中之最後濃度為2%。反應係藉由添加酵素起始,且試樣係被保持在環境溫度下,歷經30分鐘。調整酵素稀釋,以獲得轉化率為10至15%。藉由以塞子塞住之Eppendorf管件浸沒於水浴中,在100℃下3分鐘,使酵素反應停止。空白試驗(反應係於酵素添加後立即停止)係被加入各實驗中。接著,使試樣在10000xg下離心1分鐘,且沉積一液份之10微升上層清液,距PEI纖維素薄片之底部邊緣2公分,於薄片上已事先沉積10微克cAMP與10微克5'-AMP。為幫助潛移,且為使其較容易切除包含5'-AMP之PEI纖維素之片條,以下係接著進行,以刮勺在1毫米寬度上,藉由刮削纖維素,每板設定具有1公分寬度之18個潛移通道。板係以LiCl在水中之0.30M溶液,藉由上行層析發展於其整個長度上。5'-AMP(Rf=0.20)與cAMP(Rf=0.47)係於UV光下,在254毫微米下呈現。切除包含5'-AMP之PEI纖維素之片條,並將核苷酸定量地以16M在甲酸中及2M在水中之甲酸銨內之2毫升溶液,於計數燒瓶中萃取(迴轉式攪拌器,歷經15分鐘)。在添加10毫升閃爍液體(OptiPhase HiSafe 3,得自Perkin-Elmer/Wallac)後,放射活性係使用液體閃爍計數器(1414型,Perkin-Elmer/Wallac)計數。各檢測係以一式兩份進行。與酵素反應中所形成之5'-AMP特別地有關聯之放射活性,係經由將空白試驗之平均值自對照組(或經處理之試樣)之平均值扣除而獲得。
PDE7在所測試化合物(抑制劑)之特定濃度下之抑制百分比係使用以下方程式計算:I%=[對照組之平均值-經處理試樣之平均值]x 100/[對照組之平均值-空白試驗之平均值]。
IC50
為在檢測中所測試化合物(抑制劑)使得能夠降低PDE7酵素活性達50%之濃度。
作為說明性與非限制性實例,下列喹唑啉二酮會抑制PDE7,具有下文所指示之IC50
值:
對於PDE8利用相當於關於PDE7所述之酵素檢測,獲得下列IC50
值:
在接受以曝露心臟為標的之胸廓切開術之前,使雄性C57B6老鼠(23-26克)麻醉(氯胺酮1克/公斤+甲苯噻0.02克/公斤,腹膜腔內方式),並放置在呼吸輔助器下。然後,心臟絕血係藉由左邊冠狀動脈之暫時結紮而被引致。於45分鐘冠狀動脈閉塞之後,移除結紮線,以使得被賦與絕血性之區域之再灌注為可能。於關閉胸部與復原胸膜腔之後,將動物放置在恢復籠子中。
待測化合物編號11、56、233及309係於再灌注前之5分鐘,在3毫克/公斤之劑量下,以靜脈內方式投予,且與媒劑(7.5%克雷莫弗(Cremophor)RH40+22.5%糖呋喃醛,在生理血清溶液中)作比較。
於24小時心臟再灌注之後,在以靜脈內方式接受亞硝基亞鐵氰化鈉(1毫克/毫升,在1毫升/分鐘下,歷經4分鐘)之前,使動物再一次麻醉(氯胺酮1克/公斤+甲苯噻0.02克/公斤,腹膜腔內方式),以擴張冠狀血管分佈。將左邊冠狀動脈再結紮,並藉由頸動脈逆灌注,注射伊文斯藍之溶液(3%,200至300微升),以測定在心室危險下之區域。然後,移除心臟,並浸沒於飽和KCl溶液中,以停止其舒張。產生1毫米之橫向切片,在37℃下,於氯化三苯基四銼(1%,在PBS中)內培養2分鐘,接著放置在甲醛(4%)中過夜。四銼鹽係使其能夠呈現處於危險下之區域內之存活區域。關於處於危險下之區域,梗塞形成之表面積係藉由影像分析測定。
所測試之化合物均未改變處於危險下之區域,關於左心室之表面積表示。化合物編號11、56、233及309係顯著地降低梗塞形成之大小,關於處於危險下之區域表示,個別達43%、33%、40%及32%。
根據本發明之上文所定義式(I)化合物,根據本發明可作為藥劑使用或用於製備藥劑,其係意欲治療至少一種心血管疾病及/或預防至少一種心血管疾病之出現。
作為心血管疾病,可指出例如(i)冠狀疾病,(ii)心肌之疾病,(iii)心臟瓣膜之疾病,(iv)心包之疾病,(v)心動節律之疾病與心臟傳導之疾病,及(vi)血管之疾病。
根據本發明之式(I)化合物,根據本發明可作為藥劑使用或用於製備藥劑,其係意欲治療至少一種心血管疾病及/或預防至少一種心血管疾病之出現,該心血管疾病選自心肌梗塞,特別是由於心肌梗塞所造成之收縮心臟機能障礙,與心臟及/或骨骼肌之再灌注傷害有關聯之疾病、肺高血壓、肝纖維變性、血管造形術後動脈再狹窄(安裝或未安裝支架),動脈粥瘤硬化及其併發症,例如斑點破裂、動脈瘤及冠狀疾病,心臟機能不全、擴張型心臟病以及病毒及/或細菌來源之心肌炎。
根據本發明之通式(I)化合物作為藥劑或用於製造藥劑之用途,其係意欲治療及/或預防至少一種上文所提及之疾病,係構成本發明之一個完整部份,且特別是式(I)化合物,選自化合物編號1至6,11至14,16,20,22至25,32至43,47至52,55至59,72,74,76,78,79,89至91,97,102,108,111,112,114,116至118,124,130,131,133至135,143,145,155,158,160,165至167,170,175,178,183至186,188,189,190,193,194,200,201,203,206,207,212,213,215,216,218,223,224,226,228,230,232至234,239,240,242,243,245,246,250,251,254,258,263,264,270,275,276,278至280,282,283,285至287,289,292,294,295,297至302,305至312,315至345,349至355,357,358,360,362,369,371,373,375至377,379至394及403。
本發明之另一個主題事項係為相應於如上文所定義通式(I)之化合物,特別是式(I)化合物,選自化合物編號1至6,11至14,16,20,22至25,32至43,47至52,55至59,72,74,76,78,79,89至91,97,102,108,111,112,114,116至118,124,130,131,133至135,143,145,155,158,160,165至167,170,175,178,183至186,188,189,190,193,194,200,201,203,206,207,212,213,215,216,218,223,224,226,228,230,232至234,239,240,242,243,245,246,250,251,254,258,263,264,270,275,276,278至280,282,283,285至287,289,292,294,295,297至302,305至312,315至345,349至355,357,358,360,362,369,371,373,375至377,379至394及403,其係意欲治療至少一種心血管疾病及/或預防至少一種心血管疾病之出現,係有利地如上文所定義。
包含至少一種根據本發明之化合物作為活性成份之醫藥組合物,可用於本發明。此等醫藥組合物包含有效劑量之至少一種根據本發明之式(I)化合物,以及至少一種藥學上可接受之賦形劑。
該賦形劑係根據所要之醫藥形式與投藥方法,選自熟諳此藝者所已知之常用賦形劑。
在用於本發明中以供口腔、舌下、皮下、肌內、靜脈內、局部、區域、氣管內、鼻內、經皮或直腸投藥之醫藥組合物中,上文式(I)活性成份或其選用鹽、溶劑合物或水合物可以單位投藥形式,作成與習用醫藥賦形劑之混合物,投予動物與人類,以預防或治療上文所定義之疾病。
適當單位投藥形式包括藉由口腔途徑之形式,譬如片劑、軟或硬明膠膠囊、粉末、顆粒及口服溶液或懸浮液,舌下、面頰、氣管內、眼球內或鼻內投藥形式,供藉由吸入投藥之形式,局部、經皮、皮下、肌內或靜脈內投藥形式,直腸投藥形式及植入物。關於局部塗敷,根據本發明之化合物可用於乳膏、凝膠、軟膏或洗劑中。
舉例言之,呈片劑形式之根據本發明化合物之單位投藥形式,可包含下列成份:
該單位形式包括劑量,以使得每一個體0.5毫克至800毫克活性成份之每日投藥為可能,更特別是0.5毫克至200毫克,根據醫藥劑型。
可能有一些情況,其中較高或較低劑量為適當;此種劑量並未偏離本發明之範圍。根據一般實務,對每位病患適當之劑量係由醫師根據投藥方法及該病患之體重與回應作決定。
關於治療及/或預防上文所示心血管疾病之方法,係包括對病患投予有效劑量之根據本發明之化合物或其水合物或溶劑合物之一。
Claims (15)
- 一種相應於通式(I)之化合物於藥劑製備上之用途,該藥劑係意欲治療至少一種心血管疾病及/或預防至少一種心血管疾病之出現:
- 如請求項1之用途,其特徵在於心血管疾病係選自(i)冠狀疾病,(ii)心肌之疾病,(iii)心臟瓣膜之疾病,(iv)心包之疾病,(v)心動節律之疾病與心臟傳導之疾病,及(vi)血管之疾病。
- 如請求項1之用途,其特徵在於心血管疾病係選自心肌梗塞、與心臟及/或骨骼肌之再灌注傷害有關聯之疾病、肺高血壓、肝纖維變性、血管造形術後動脈再狹窄(安裝或未安裝支架)、動脈粥瘤硬化及其併發症、心臟機能不全、擴張型心臟病以及病毒及/或細菌來源之心肌炎。
- 如請求項3之用途,其中該心血管疾病係由於心肌梗塞所造成之收縮心臟機能障礙。
- 如請求項1之用途,其特徵在於A表示苯基或吡啶基。
- 如請求項1之用途,其特徵在於q=0,且m與n各表示1。
- 如請求項1之用途,其特徵在於R2 表示(C1 -C6 )烷基。
- 如請求項7之用途,其中R2 係被-NH-CO-Rb基團取代之甲基,Rb係如請求項1中所定義。
- 如請求項1之用途,其特徵在於R2 表示-ORa基團,Ra係如請求項1中所定義。
- 如請求項1之用途,其特徵在於R2 為鹵原子或氰基或氫或羥基,或視情況被-NH2 或者被-NHC(O)Rb基團取代之(C1 -C6 )烷基,Rb係如請求項1中所定義。
- 如請求項1之用途,其特徵在於A為苯基,R1 為-C(O)R基團,其中R表示氫原子,q等於0,n與m各具有數值1,且R2 表示-ORa,Ra係如請求項1中所定義。
- 如請求項1之用途,其特徵在於A為苯基,R1 為-C(O)R基團,其中R表示氫原子,q等於0,n與m各具有數值1,p=1,且R2 表示被-NH-CO-Rb基團取代之甲基,Rb係如請求項1中所定義。
- 如請求項1之用途,其特徵在於A為苯基,R1 為-C(O)R基團,其中R表示氫原子,q等於0,n與m各具有數值1,p等於2,R2 基團之一為-ORa,Ra係如請求項1中所定義,而R2 基團之另一個為鹵原子。
- 如請求項1之用途,其特徵在於R2 基團係在2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉環系統之6位置上,及在於可另外有一個R2 基團,與上文所指出之R2 基團相同或不同,在2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉環系統之7位置上,該式(I)化合物係呈鹼形式。
- 如請求項1之用途,其特徵在於式(I)化合物係選自以下化合物編號1:2-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4- 基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}丙腈編號2:1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-羥基喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮編號3:{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈編號4:2-{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}丙腈編號5:{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈編號6:{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]氧基}乙腈編號11:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號12:1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮編號13:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-6-(2,2,2-三氟乙氧基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號14:1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮編號16:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號20:N-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙醯胺編號22:1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-6-(胺基甲基)-3-(3,4-二 甲氧基苄基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮鹽酸鹽編號23:N-{[3-(3,4-二甲氧基苄基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}甲醯胺編號24:N-{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}甲醯胺編號25:N-{[1-(1-乙醯基六氫吡啶-4-基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-6-基]甲基}乙醯胺編號32:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號33:4-[3-(3,4-二氯苄基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號34:4-[3-(4-氯苄基)-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號35:4-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]甲基}苯甲酸甲酯編號36:4-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]甲基}苯甲酸編號37:4-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]甲基}-N-(2-甲氧基乙基)苯甲醯胺編號38:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-甲基-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號39:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3-羥基-4-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛 編號40:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-[3-(2-羥乙氧基)-4-甲氧基苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號41:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3-乙氧基-4-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號42:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-[4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號43:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]一氮七圜烷-1-羧甲醛編號47:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-[3-(3-羥基丙氧基)-4-甲氧基苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號48:4-[5-氯基-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號49:4-{3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-(2,2-二氟乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號50:2-(5-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基]甲基}-2-甲氧基苯氧基)乙醯胺編號51:4-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]-3-甲基六氫吡啶-1-羧甲醛編號52:3-[6-(2,2-二氟乙氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]-8-氮雙環并[3.2.1]辛烷-8-羧甲醛編號55:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4- 二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號56:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號57:4-[3-(3-氯苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號58:4-[3-(4-氯苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號59:4-{3-[3-(環戊氧基)-4-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號72:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(2-羥乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號74:4-[3-(3,4-二氯苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號76:4-{3-[(6-氯基吡啶-3-基)甲基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號78:4-[3-(3-氯基-4-甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號79:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(2-氟基乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號89:2-[5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基 六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]乙醯胺編號90:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-羥基-4-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號91:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-乙氧基-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號97:4-[5,7-二氯-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號102:4-[7-氯基-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號108:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-氟基-4-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號111:4-[6-(二氟甲氧基)-3-(3,4-二甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號112:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-(1-甲基乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號114:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-甲氧基-3-(1-甲基乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號116:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號117:4-{3-[3,5-雙(三氟甲基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲 基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號118:4-[3-(3-乙氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號124:4-{3-[3-氯基-4-(2-甲氧基乙氧基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號130:4-[3-(3,4-二乙氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號131:4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號133:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(4-甲氧基-3-甲苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號134:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號135:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[4-(三氟甲基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號143:4-{3-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶 -1-羧甲醛編號145:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-硝基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號155:4-[3-(4-乙氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號158:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(嗎福啉-4-基甲基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號160:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(4-(嗎福啉-4-基)苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號165:4-[3-(聯苯-4-基甲基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號166:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(甲基硫基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號167:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(吡啶-3-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號170:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-甲苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號175:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧 基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]乙醯胺編號178:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-丙氧苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號183:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲基乙醯胺編號184:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N,N-二甲基乙醯胺編號185:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲氧基-N-甲基乙醯胺編號186:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-乙氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號188:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-(1-甲基乙氧基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號189:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-丙氧苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號190:4-{3-[4-(環戊氧基)-3-羥苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲 基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號193:4-{3-[4-(二氟甲氟基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號194:4-{3-[4-(二氟甲氧基)-3-乙氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號200:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(噻吩-3-基)-苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號201:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(吡啶-4-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號203:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-1H-吲哚-6-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號206:4-{3-[4-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號207:2-[4-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯氧基]-N-甲基乙醯胺編號212:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基 -3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號213:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(吡啶-2-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號215:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(噻吩-2-基)-苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號216:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(喹啉-7-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號218:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(6-甲氧基萘-2-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號223:4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號224:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基丙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號226:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(四氫呋喃-3-基氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號228:4-[3-{4-[(1-苄基四氫吡咯-3-基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑 啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號230:4-[3-(1-苯并噻吩-5-基甲基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號232:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號233:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號234:4-[3-{4-[(1-乙醯基四氫吡咯-3-基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號239:4-[3-{4-[(4-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號240:4-[3-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號242:4-[3-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號243:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(3-(噻吩-3-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1- 羧甲醛編號245:4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-6-(2-羥乙氧基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號246:4-[3-{4-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-酮乙氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號250:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號251:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-酮基-2-(六氫吡啶-1-基)乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號254:4-{3-[3-乙氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號258:4-[3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(羥甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號263:(2R)-2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]丙酸編號264:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號270:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(5-甲基 -1,2,4-二唑-3-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號275:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號276:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-3-苯基-1H-吡唑-5-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號278:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號279:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[(2-(噻吩-2-基)嘧啶-5-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號280:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號282:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(3-甲基-1,2,4-二唑-5-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號283:[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]醋酸編號285:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基 -3-(噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基甲基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號286:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[(6-苯基吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號287:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(6-(嗎福啉-4-基)吡啶-3-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號289:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號292:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-5-苯基-1H-吡唑-3-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號294:4-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)聯苯基-2-甲腈編號295:(2R)-2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-甲基丙醯胺編號297:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(噻吩-2-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號298:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基 -4-(嗎福啉-4-基甲基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號299:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(六氫吡啶-1-基甲基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號300:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號301:2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]-N-乙基乙醯胺編號302:(2S)-2-[2-(環戊氧基)-5-({6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)苯氧基]丙酸編號305:4-{6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-{[(3R)-2-酮基-1-苯基四氫吡咯-3-基]氧基}苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號306:4-{3-[4-(環丁基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號307:4-{3-[4-(苄氧基)-3-甲氧基苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號308:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(4-羥 基-3-甲氧基苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號309:4-{3-[4-(環丙基甲氧基)-3-甲氧基苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號310:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-甲基丙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號311:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(1-甲基乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號312:4-[3-(4-乙氧基-3-甲氧基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號315:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(3-甲氧苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號316:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(2-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號317:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號318:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(4- 甲氧苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號319:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[(6-(噻吩-2-基)吡啶-3-基)甲基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號320:4-{3-[3-乙氧基-4-(噻吩-2-基甲氧基)苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號321:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號322:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-(4-(嘧啶-5-基)苄基)-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號323:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[(1-甲基-3-(噻吩-2-基)-1H-吡唑-5-基)甲基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號324:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[3-甲氧基-4-(2-酮基-2-(六氫吡啶-1-基)乙氧基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號325:4-[3-{4-[2-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)-2-酮乙氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號326:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(5- 甲基-1,2,4-二唑-3-基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號327:4-[3-{4-[(3-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號328:4-[3-{[6-(3,5-二氯苯基)吡啶-3-基]甲基}-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號329:4-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)聯苯基-2-甲腈編號330:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-[4-(1H-吡唑-1-基)苄基]-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號331:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-{[6-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號332:3-[5-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)吡啶-2-基]苯甲腈編號333:4-[3-(3,4-二乙氧基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號334:4-[3-{4-[(4-氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基 -6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號335:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-[4-(嗎福啉-4-基甲基)苄基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號336:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲基}-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號337:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(4-(嗎福啉-4-基)-苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號338:4-{7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-3-(3-甲氧基-4-丙氧苄基)-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號339:4-{3-[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號340:5-({7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,4-二氫喹唑啉-3(2H)-基}甲基)-2-甲氧基苯甲腈編號341:3-(3,4-二甲氧基苄基)-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-1-(1-甲醯基六氫吡啶-4-基)-2,4-二酮基-1,2,3,4-四氫喹唑啉-7-甲腈編號342:4-[3-(4-溴基苄基)-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基) 乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號343:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-(2-甲氧基乙氧基)苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號344:4-{3-[4-(苄氧基)苄基]-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基}六氫吡啶-1-羧甲醛編號345:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-乙氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號349:4-[3-{4-[(3,4-二氯苄基)氧基]-3-(2-氟基乙氧基)苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號350:4-[3-{4-[(2-氯基-4-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號351:4-[3-{4-[(2,4-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號352:4-[3-{4-[(2-氯基-6-氟苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟基-6-[2-氟基-1-(氟基甲基)乙氧基]-2,4-二酮基-3,4-二氫喹唑啉-1(2H)-基]六氫吡啶-1-羧甲醛編號353:4-[3-{4-[(2,6-二氯苄基)氧基]-3-甲氧基苄基}-7-氟 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