SK5782003A3 - 3,4-Dihydroisoquinoline and isoquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising the same and their use - Google Patents

3,4-Dihydroisoquinoline and isoquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising the same and their use Download PDF

Info

Publication number
SK5782003A3
SK5782003A3 SK578-2003A SK5782003A SK5782003A3 SK 5782003 A3 SK5782003 A3 SK 5782003A3 SK 5782003 A SK5782003 A SK 5782003A SK 5782003 A3 SK5782003 A3 SK 5782003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
chloro
dihydroisoquinoline
hydrogen
phenyl
found
Prior art date
Application number
SK578-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Steffen Weinbrenner
Beate Schmidt
Gerhard Grundler
Josef Stadlwieser
Armin Hatzelmann
Wolfram Steinhilber
Daniela Bundschuh
Hans-Peter Kley
Geert Jan Sterk
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of SK5782003A3 publication Critical patent/SK5782003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)

Description

3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových fosfodiesterázových inhibítorov, ktoré sú užitočné vo farmaceutickom priemysle na výrobu liekov na liečenie chorôb dýchacieho traktu.
Doterajší stav techniky
Časopis Medicinal Chemistry 1979, zv. 22, č. 4, str. 348 - 352 opisuje medzi iným 6,7-dimetoxy-1-fenyl-3,4-dihydroizochinolíny, ktoré inhibujú cAMP fosfodiesterázy lepšie ako nešpecifický PDE inhibítor teofylín. V medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/44609 sú opísané arylsulfónamidy substituované kondenzovaným piperidínom, u ktorých sa predpokladá, že majú veľkú účinnosť pri liečení diabetu typu II a obezity.
Teraz sa zistilo, že zlúčeniny všeobecného vzorca I opísané nižšie, majú neočakávané a najmä prospešné vlastnosti.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde buď
R1 znamená vodík, a (I)
-2R2 znamená fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl alebo fenoxy, alebo
R1 znamená vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a R2 znamená vodík,
R' a R obidva znamenajú vodík alebo spolu znamenajú väzbu, a Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca lla, llb alebo llc
(Hb)
R4 (Hc)
R3
O=S=O
I
HNX
R4 kde
R3 znamená vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyi, 1-4C-alkoxy, trifluórmetoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný úplne alebo prevažne fluórom, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4Calkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, a tiež soli týchto zlúčenín.
1-4C-alkyl znamená alkylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako príklad sa môže uviesť butyl, izobutyl, sek-butyl, tercbutyl, propyl, izopropyl, výhodný je etylový a metylový radikál.
-31-4C-alkoxy znamená radikály, ktoré okrem atómu kyslíka, obsahujú alkylový radikál s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka. Ako príklad sa môže uviesť butoxy, izobutoxy, sek-butoxy, íerc-butoxy, propoxy, izopropoxy, výhodným je etoxy a metoxyradikál.
Ako príklady 1-4C-alkoxy, ktorý je úplne alebo prevažne substituovaný fluórom, môžeme uviesť 2,2,3,3,3-pentafluórpropoxy, perfluóretoxy a 1,2,2-trifluóretoxyradikály, výhodne 1,1,2,2-tetrafluóretoxy, 2,2,2-trifluóretoxy a trifluórmetoxy-radikály, najmä difluórmetoxyradikál. Výraz prevažne znamená, že viac ako polovica atómov vodíka je nahradená atómami fluóru.
1-4C-alkoxykarbonyl znamená karbonylovú skupinu, na ktorú je naviazaný jeden z vyššie uvedených 1-4C-alkoxyradikálov. Ako príklad sa môže uviesť metoxykarbonylový [CH3O-C(O)-] a etoxykarbonylový [CH3CH2O-C(O)-j radikál.
Okrem atómu dusíka, mono- alebo di-1 -4C-alkylaminoradikály obsahujú jeden alebo dva z vyššie uvedených 1-4C-alkýlových radikálov. Príkladmi, ktoré sa môžu uviesť sú A/-metyl-, N-e tyl, N-izopropyl-, A/./V-dimetyl- a A/,A/-diizopropylaminoradikál.
Propionylamino [C3H7C(O)NH-] radikál a acetylamino [CH3C(O)NH-] radikál sa môžu uviesť ako príklady 1-4C-alkylkarbonylaminoradikálu.
Vo všeobecných vzorcoch lla, Ilb a llc, * znamená polohu vo fenylovom radikáli, v ktorej sa viaže zvyšok molekuly.
Príkladmi substituovaného fenylového a tiofénového radikálu R4, ktoré sa môžu uviesť sú 3,4-difluórfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylkarbonylaminofenyl, 4-terc-butylfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,5dimetoxyfenyl, 3-chlór-2-metylfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-chlór-4-trifluórmetyl[ fenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-izoxazol-3yl-tiofén-2-yl, 4-fenylsulfonyltiofén-2-yl, 4-bróm-2,5-dichlórtiofén-3-yl, 4-bróm-5chlórtiofén-2-yl a 3-metoxy-4-metoxykarbonyltiofén-2-yl.
S ohľadom na substitúciu, sú vhodné všetky adičné soli s kyselinami alebo všetky soli s bázami zlúčenín všeobecného vzorca I. Výhodné sú farmakologicky prijateľné soli pripravené z anorganických alebo organických kyselín obvykle používaných vo farmácii. Vhodné sú vo vode rozpustné a vo vode nerozpustné adičné soli s kyselinami, ako sú napríklad, kyselina chlorovodíková, bromovodíková,
-4fosforečná, dusičná, sírová, octová, citrónová, kyselina glukónová, benzoová, 2-(4hydroxybenzoyl)benzoová, maslová, sulfosalicylová, maleínová, laurová, jablčná, fumárová, jantárová, šťavelová, vínna, embónová, steárová, toluénsulfónová, metánsulfonová alebo 3-hydroxy-2-naftoová kyselina, kde kyseliny na prípravu solí sú použité v ekvimolárnom pomere alebo v inom pomere, čo závisí od toho, či je na prípravu solí použitá mono- alebo polybázická kyselina.
Na druhej strane, aj soli so zásadami sú vhodné. Príkladmi solí so zásadami, ktoré sa môžu uviesť sú soli s alkalickými kovmi (ako je lítium, sodík alebo draslík), alebo vápenaté, hlinité, horečnaté, titánové, amónne, meglumínové alebo guanidíniové soli so zásadami, ktoré sa v tomto prípade použijú, tiež počas prípravy solí, v ekvimolárnom pomere alebo v inom pomere.
Farmakologicky neprijateľné solí, ktoré môžu byť zo začiatku získané, napríklad ako procesný produkt pri príprave zlúčenín podľa vynálezu v priemyselnom meradle, sú konvertované na farmakologicky prijateľné soli spôsobmi známymi odborníkmi v danej oblasti techniky.
Odborníkom v danej oblasti techniky je známe, že zlúčeniny podľa vynálezu a ich soli, napríklad izolované v kryštalickej forme, môžu obsahovať rôzne množstvá rozpúšťadiel. Vynález tohto dôvodu zahrnuje všetky solváty, najmä všetky hydráty zlúčenín všeobecného vzorca I, a tiež všetky solváty a najmä všetky hydráty solí zlúčenín všeobecného vzorca I.
V jednom uskutočnení (uskutočnenie a) vynálezu sa poskytujú zlúčeniny všeobecného vzorca Γ
kde buď
R1 znamená vodík, a
R2 znamená fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl alebo fenoxy, alebo
R1 znamená vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a
-5R2 znamená vodík, a
Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca lla alebo llb
R3 (b)
NH
I
0<H^R4 kde
R3 znamená vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluórmetoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyano, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný úplne alebo prevažne fluórom, 1-4Calkoxy, 1-4C-alkylkarbonylamino, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, a tiež soli týchto zlúčenín.
Ďalším uskutočnením vynálezu (uskutočnenie b) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde
R1 je v polohe 5 a znamená fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a R2 znamená vodík,
-6R' a R obidva znamenajú vodík, a
Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca lla alebo Ilb
kde
R3 a R4 majú významy určené pre uskutočnenie a, a tiež soli týchto zlúčenín.
Ďalším uskutočnením vynálezu (uskutočnenie c) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde, buď
R1 znamená vodík, a
R2 znamená fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl alebo fenoxy;
alebo
R1 je v polohe 6 a znamená vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a R2 znamená vodík,
R' a R obidva znamenajú vodík, a
Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca llc
kde
R3 a R4 majú významy určené pre uskutočnenie a, a tiež soli týchto zlúčenín.
Ďalším uskutočnením vynálezu (uskutočnenie d) sú zlúčeniny všeobecného vzorca I
kde buď
R1 znamená vodík, a
R2 znamená fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl alebo fenoxy, alebo
R1 je v polohe 6 a znamená vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a R2 znamená vodík, a
R' a R spolu znamenajú väzbu za vzniku zlúčenín nasledujúceho vzorca
Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca lla alebo llb (b)
R3
NH
I
R4 kde
R3 a R4 majú významy určené pre uskutočnenie a, a tiež soli týchto zlúčenín.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde buď R1 znamená vodík, a
R2 znamená fluór, chlór alebo fenoxy, alebo
R1 znamená vodík, fluór, chlór alebo trifluórmetyl, a
R2 znamená vodík,
R' a R obidva znamenajú vodík alebo spolu znamenajú väzbu, a
Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca lla, llb alebo llc, kde
R3 znamená vodík, hydroxyl alebo 1-4C-alkoxy,
R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-Ímidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rôznymi radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyano, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný úplne alebo prevažne fluórom, 1-4C-alkoxy, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, 1-4Calkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, a tiež soli týchto zlúčenín.
-9Ešte výhodnejšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, sú ti, kde buď
R1 znamená vodík, a
R2 znamená fluór, chlór alebo fenoxy, alebo
R1 znamená vodík, fluór, chlór alebo trifluórmetyl, a
R2 znamená vodík,
R' a R obidva znamenajú vodík alebo spolu znamenajú väzbu, a
Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ha, Ilb alebo llc, kde
R3 znamená vodík, hydroxy alebo metoxy,
R4 znamená izopropyl, naftalén-2-yl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1b]tiazol-5-yl, 3,4-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-brómfenyl, 4-ŕerc-butylfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,5-dimetoxyfenyl, 3-chlór-2metylfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-chlór-4-trifluórmetylfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-yl, 4-fenylsulfonyltiofén-2-yl, 4-bróm-2,5-dichlórtiofén-3-yl, 4-bróm-5-chlórtiofén2-yl, alebo 3-metoxy-4-metoxykarbonyltiofén-2-yl, a tiež soli týchto zlúčenín.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I sú tie, kde
R1 znamená vodík, a
R2 znamená fluór alebo chlór,
R’ a R” obidva znamenajú vodík, a
Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ha, kde
R3 znamená hydroxyl alebo metoxy,
R4 znamená izopropyl, naftalén-2-yl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1b]tiazol-5-yl, 3,4-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylkarbonylaminofenyl, 4-ŕerc-butylfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,5dimetoxyfenyl, 3-chlór-2-metylfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-chlór-4-trifluórmetylfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 4-metylfenylj 4-n-butoxyfenyl,
-105-izoxazol-3-yl-tiofén-2-yl, 4-fenylsulfonyltiofén-2-yl, 4-bróm-2,5-dichlórtiofén3-yl, 4-bróm-5-chlórtiofén-2-yl alebo 3-metoxy-4-metoxykarbonyltiofén-2-yl, a tiež soli týchto zlúčenín.
Reakčná schéma 1 znázorňuje, príkladovou formou, ako sa môžu pripraviť zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, kde Ar .je fenylový: radikál všeobecného vzorca Ha alebo llb. Spracovanie vhodne substituovaných fenyletylamínov (zlúčeniny všeobecného vzorca VIII), acyláciou s derivátmi kyseliny paranitro- alebo meŕa-nitro-benzoovej (zlúčeniny všeobecného vzorca Vila a Vllb) sa uskutoční v prvom kroku.
Acylácia sa uskutoční použitím známych acylačných metód, ako je napríklad aktivácia kyselinových skupín pomocou ich konvertovania na chloridy kyselín alebo na anhydridy kyselín, alebo použitím známych amidových väzbových reakčných činidiel, ako je dicyklohexylkarbodiimid, diizopropylkarbodiimid a /V-dimetylaminoetyl-/V-etylkarbodiimid, a pod..
V druhom kroku sa vytvorí izochinolínový kruhový systém prostriedkami cyklokondenzačnej reakcie. Cyklokondenzácia sa uskutoční pre odborníka v danej oblasti techniky známym spôsobom, napríklad opísaným v Bischler-Napieralski (J. Chem. Soc., 1956, 4280 - 4282) v prítomnosti vhodného kondenzačného činidla, ako je kyselina polyfosforečná, chlorid fosforečný, oxid fosforečný, výhodne, oxychlorid fosforitý, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, napríklad v chlórovanom uhľovodíku, ako je chloroform, alebo v cyklickom uhľovodíku, ako je toluén alebo xylén, alebo v inom inertnom rozpúšťadle, ako je acetonitril, alebo bez akéhokoľvek ďalšieho rozpúšťadla použitím nadbytku kondenzačného činidla, výhodne pri zvýšenej teplote, výhodne pri teplote varu použitého rozpúšťadla a/alebo kondenzačného činidla.
Reakčné schéma 1
-11R1
-12Výsledné nitro-substituované izochinolínové deriváty (zlúčeniny všeobecného vzorca Va a Vb) sú následne konvertované na príslušné amino-substituované izochinolínové deriváty (zlúčeniny všeobecného vzorca IVa a IVb) použitím selektívnych redukčných metód.
Príkladmi vhodných selektívnych redukčných metód, ktoré sa môžu uviesť sú rôzne systémy kov/kyselina, napríklad Fe/HOAc alebo SnCb/HCI, alebo tiež katalytická hydrogenacia. Redukcia sa výhodne uskutočňuje prostredníctvom katalytickej prenosovej hydrogenácie použitím mravčanu amónneho a paládia na uhlí (napríklad ako je opísané v príkladoch nižšie).
Reakciou amino-substituovaných izochinolínových derivátov (zlúčeniny všeobecného vzorca IVa a IVb) s derivátmi kyseliny sulfónovej R4-S(O)2-X (zlúčeniny všeobecného vzorca III), kde X znamená vhodnú odštiepiteľnú skupinu, výhodne atóm chlóru, sa napokon získajú zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu.
Reakčná schéma 2 znázorňuje, ako sa môžu získať zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa vynálezu, ak Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca IIc.
Reakčná schéma 2
-13Acylácia a následná cyklokondenzácia znázornená v schéme vyššie sa uskutočňuje za podmienok podobných ako sú určené pre schému 1. Sulfochlorinácia sa uskutočňuje pre odborníka v danej oblasti techniky známym spôsobom, napriklad s kyselinou chlórsírovou v metylénchloride pri teplote 0 °C. Predošlý krok v reakčnom postupe uvedenom vyššie je výhodne uskutočnený v inertnom rozpúšťadle pri zásaditých podmienkach, napríklad v prítomnosti prídavnej anorganickej bázy, ako je napríklad uhličitan sodný alebo draselný alebo v nadbytku amínu R4-NH2.
Vo vyššie uvedených reakčných schémach 1 a 2, je načrtnutá syntéza zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R' a R sú obidva vodíky. Zlúčeniny, kde R' a R spolu znamenajú väzbu sú získané selektívnou oxidáciou, napríklad opísanou v príkladoch uskutočnenia.
Soli sa získajú rozpustením voľnej zlúčeniny vo vhodnom rozpúšťadle (napríklad ketóne, ako je acetón, metyletylketón alebo metylizobutylketón, éteri, ako je dietyléter, tetrahydrofurán alebo dioxán, chlórovanom uhľovodíku, ako je metylénchlorid alebo chloroform, alebo v nízkomolekulovom alifatickom alkohole, ako je etanol, izopropanol), ktoré obsahuje požadovanú kyselinu alebo zásadu, alebo ku ktorému sa potom požadovaná kyselina alebo zásada pridá. Soli sa izolujú filtráciou, reprecipitáciou, precipitáciou s nerozpúšťadlom pre adičnú soľ alebo odparením rozpúšťadla. Získané soli sa dajú konvertovať alkalizáciou alebo okyslením na voľné zlúčeniny, ktoré sa zasa dajú opäť konvertovať na soli. Týmto spôsobom sa farmakologicky neprijateľné soli dajú konvertovať na farmakologicky prijateľné soli.
Nasledujúce príklady slúžia na objasnenie vynálezu bez toho, aby ho obmedzovali. Ďalšie zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorých príprava nie je explicitne opísaná, sa môžu pripraviť podobným spôsobom alebo analogickým spôsobom alebo spôsobom dôverne známym odborníkom v danej oblasti techniky použitím známych technologických spôsobov.
Na charakterizovanie zlúčenín sú použité nasledujúce metódy:
MS: hmotnostná spektrometria chemickou ionizáciou pri atmosférickom tlaku (APCIMS) alebo hmotnostná epektrometria elektrónmi vyvolanou ionizáciou (EI-MS). HPLC: Bola použitá Superspher 60 RP-Select B kolóna s rozmermi 75 x 4 mm od Mercka; chromatografia sa uskutočnila pri teplote kolóny 40 °C použitím prietoku
-141 ml/min. Rozpúšťadlový systém sa skladal z rozpúšťadla A (voda + 0,5% kyselina trifluóroctová) a rozpúšťadla B (acetonitril + 0,5% kyselina trifluóroctová), s použitým nasledujúcim gradientom:
imin , %B
0,0 80 20
2,0 80 20
6,0 30 70
8,0 30 70
10,0 80 20
11,0 80 20
Detekcia sa uskutočnila prostredníctvom UV pri 254 nm.
V príkladoch, skratka calc. znamená vypočítané, f. znamená nájdené, RT je teplota miestnosti a h znamená hodinu(hodiny). V príkladoch uvedené zlúčeniny a ich soli sú výhodné zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Konečné produkty
1a) 1-[4-(4-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
28,7 mg 1-(4-amino-3-metoxyfenyl)-7-chlór-3,4-dihydroizochinolínu sa rozpustilo v 400 μί dioxánu a potom sa pridalo 300 μί 0,33 molárneho roztoku uhličitanu sodného. Do tejto zmesi sa pridalo 480 μί 0,25 molárneho roztoku 4-trifluórmetoxybenzénsulfonylchlorídu v dioxáne. Všetko sa miešalo pri teplote miestnosti 16 h a reakčná zmes s neutrálnym pH sa vložila do kolóny s obsahom 400 mg kremeliny a 300 mg oxidu hlinitého. Produkt sa eluoval 12 ml dichlórmetánu. Eluát sa skoncentroval a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli. Získalo sa 34 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,71 (m, 2H), 3,48 (s, 3H), 3,71 (m, 2H), 7,02 7,08 (m,3H), 7,34 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,40 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,49 - 7,54 (m, 2H),
-157,58 (s, 1H), 7,85 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 9,86 (s, 1H).
MS: vypočítané: C23Hi8CIF3N2O4S (510,92) nájdené: [M+1 ] 511,0 HPLC [min]: 7,41
V súlade s týmto spôsobom sa získali nasledujúce zlúčeniný:
lb) 1-[4-(4-Metylbenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H21CIN2O3S (440,95) nájdené: [M+1] 441,0 HPLC [min]: 7,07 lc) 1-[4-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C20Hi5BrCl2N2O3S2 (546,29) nájdené: [M+1] 546,9 HPLC [min]: 7,52 ld) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C26H21CIN2O3S (476,99) nájdené: [M+1] 477,0
HPLC [min]: 7,33
e) 1 -[4-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-3,4dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C26H21CIN2O5S3 (573,11) nájdené: [M+1] 573,1
HPLC [min]: 7,07
1f) 1-[4-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizo chinolín
-16MS: vypočítané: C23H18CIF3N2O3S (494,92) nájdené: [M+1] 495,0 HPLC [min]: 7,33
g) 1 -[4-(5-(lzoxazol-3-yl)-tiofén-2-sulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-3,4dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H18CIN3O4S2 (500,0) nájdené: [M+1] 500,0
HPLC [min]: 6,91
2a) 1-[4-(5-(lzoxazol-3-yl)-tiofén-2-sulfónamido)-3-metoxyfenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H1gN3O4S2 (465,55) nájdené: [M+1] 466,0
HPLC [min]: 6,75
2b) 1 -[4-(3-T rifluórmetylbenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23Hi9F3N2O3S (460,48) nájdené: [M+1] 461,0
HPLC [min]: 7,09
2c) 1-[4-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)-3-metoxyfenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C26H22N2O5S3 (538,67) nájdené: [M+1] 539,1
HPLC [min]: 6,96
2d) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)-3-metoxyfenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C26H22N2O3S (442,54) nájdené: [M+1] 443,1
HPLC [min]: 7,12
-172e) 1-[4-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)-3-metoxyfenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2oHi6BrCIN203S2 (511,85) nájdené: [M+1] 512,9 HPLC [min]: 7,31
2f) 1-[4-(4-Metylbenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H22N2O3S (406,51) nájdené: [M+1] 407,1
HPLC [min]: 6,80
2g) 1-[4-(4-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H19F3N2O4S (476,48) nájdené: [M+1] 477,1
HPLC [min]: 7,20
3a) 1-[4-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15F3N2O2S (416,43) nájdené: [M+1] 417,1
HPLC [min]: 5,37
3b) 1-[4-(3,5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C20H18FN3O3S (399,45) nájdené: [M+1] 400,0
HPLC [min]: 3,95
3c) 1 -[4-(3-T rifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O2S (448,44) nájdené: [M+1] 449,1
HPLC [min]: 6,29
-183d) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)feny)]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H19FN2O2S (430,5) nájdené: [M+1] 431,1
HPLC [min]: 6,20
3e) 1-[4-(4-íerc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3l4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H25FN2O2S (436,55) nájdené: [M+1] 437,2
HPLC [min]: 7,27
3f) 1-[4-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H19FN2O2S (406,48) nájdené: [M+1] 407,1
HPLC [min]: 5,77
3g) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O3S (464,44) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 6,64
3h) 1-[4-(5-Chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C24H18CIFN2O2S2 (485,0) nájdené: [M+1] 485,1
HPLC [min]: 7,61
3i) 1-[4-(4-Metylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H19FN2O2S (394,47) nájdené: [M+1] 395,1
HPLC [min]: 5,25
3k) 1-[4-(2,5-Dimetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
-19MS: vypočítané: C23H21FN2OS (440,50) nájdené: [M+1] 441,1
HPLC [min]: 4,81
3I) 1-[4-(4-Bróm-2,5-dichlórtiofén-3-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: CigH-^BrChF^C^ (534,26) nájdené: [M+1] 534,9 HPLC [min]: 6,21
3m) 1-[4-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: CigHi3BrCIFN2O2S2 (499,81) nájdené: [M+1] 501,0 HPLC [min]: 6,73
3n) 1-[4-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H18CIFN2O2S (428,92) nájdené: [M+1] 429,1
HPLC [min]: 6,16
3o) 1-[4-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CIF4N2O2S (482,89) nájdené: [M+1] 483,0 HPLC [min]: 6,77
I 1
3p) 1-[4-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,0
HPLC [min]: 5,29
3q) 1-[4-(4-n-Butyloxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
-20MS: vypočítané: C25H25FN2O3S (454,55) nájdené: [M+1] 453,1
HPLC [min]: 7,49
3r) 1 -[4-(5-Dimetylaminonaftalén-1 -sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C27H24FN3O2S (473,57) nájdené: [M+1] 474,2
HPLC [min]: 2,55
4a) 1-[4-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15F3N2O2S (416,43) nájdené: [M+1] 417,1
HPLC [min]: 5,29
4b) 1-[4-(5-(lzoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16FN3O3S2 (453,52) nájdené: [M+1] 454,0
HPLC [min]: 5,08
4c) 1-[4-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O2S (448,44) nájdené: [M+1] 449,0
HPLC [min]: 6,20
4d) 1 -[4-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H19FN2O4S3 (526,63) nájdené: [M+1] 527,1
HPLC [min]: 5,85
4e) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fIuór-3,4-dihydroizochinolín
-21 MS: vypočítané: C25H19FN2O2S (430,5) nájdené: [M+1] 431,1
HPLC [min]: 6,13
4f) 1-[4-(4-Brómbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iHi6BrFN2O2S (459,34) nájdené: [M+1] 459,0
HPLC [min]: 5,75
4g) 1-[4-(4-/erc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H25FN2O2S (436,55) nájdené: [M+1] 437,2
HPLC [min]: 7,13
4h) 1-[4-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H19FN2O2S (406,48) nájdené: [M+1] 407,1
HPLC [min]: 5,90
4i) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-fIuór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O3S (464,44) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 6,53
4k) 1-[4-(5-Chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín >
MS: vypočítané: C24H18CIFN2O2S2 (485,0) nájdené: [M+1] 485,1
HPLC [min]: 7,47
-2241) 1 -[4-(4-Metylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H19FN2O2S (394,47) nájdené: [M+1] 395,1
HPLC [min]: 5,13
I t
4m) 1-[4-(2,5-Dimetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H21FN2O4S (440,50) nájdené: [M+1] 441,1
HPLC [min]: 4,73
4n) 1-[4-(4-Bróm-2,5-dichlórtiofén-3-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C19H12BrCI2FN2O2S2 (534,26) nájdené: [M+1] 534,9 HPLC [min]: 6,56
4o) 1-[4-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C^H^BrCIF^C^ (499,81) nájdené: [M+1] 501,0 HPLC [min]: 6,63
4p) 1-[4-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H18CIFN2O2S (428,92) nájdené: [M+1] 429,0
HPLC [min]: 6,07
4q) 1-[4-(2-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O3S (464,44) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 6,01
-234r) 1-[4-(2-Chíór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CIF4N2O2S (482,89) nájdené: [M+1] 483,0
HPLC [min]: 6,65
4s) 1-[4-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iHi5CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,0
HPLC [min]: 5,16
4t) 1-[4-(4-n-Butyloxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H25FN2O3S (452,55) nájdené: [M+1] 453,1
HPLC [min]: 7,35
4u) 1 -[4-(5-Dimetylaminonaftalén-1 -sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C27H24FN3O2S (473,57) nájdené: [M+1] 474,1
HPLC [min]: 2,54
5a) 1-[4-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)-fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O2S (464,90) nájdené: [M+1] 465,1 HPLC [min]: 6,97
5b) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H19CIN2O2S (446,96) nájdené: [M+1] 447,1
HPLC [min]: 6,87
-245c) 1-[4-(4-ŕerc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H25CIN2O2S (453,01) nájdené: [M+1] 453,2
HPLC [min]: 7,99
5d) 1-[4-(2-Fenyleténsulfónamido)fenylj-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H19CIN2O2S (422,94) nájdené: [M+1] 423,1
HPLC [min]: 6,44
5e) 1-[4-(4-TrifIuórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroÍzochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O3S (480,90) nájdené: [M+1] 481,1 HPLC [min]: 7,29
5f) 1-[4-(2-Chlór-4-trifIuórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CI2F3N2O2S (499,34) nájdené: [M+1] 501,0 HPLC [min]: 7,39
5g) 1-[4-(2,6-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,1
HPLC [min]: 5,36
5h) 1 -[4-(5-Dimetylaminonaftalén-1 -sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C27H24CIN3O2S (490,03) nájdené: [M+1] 490,1
HPLC [min]: 3,61
-256a) 1-[4-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,0
HPLC [min]: 5,97
6b) 1-[4-(5-(lzoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIN3O3S2 (469,97) nájdené: [M+1] 470,0
HPLC [min]: 5,67
6c) 1-[4-(3,5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C20H18CIN3O3S (415,90) nájdené: [M+1] 416,0
HPLC [min]: 4,73
6d) 1 -[4-(3-T rifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O2S (464,90) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 6,75
6e) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolin
MS: vypočítané: C25H19CIN2O2S (446,96) nájdené: [M+1] 447,1
HPLC [min]: 6,65 f
6f) 1-[4-(4-Brómbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iH16BrCIN2O2S (475,79) nájdené: [M+1] 477,0
HPLC [min]: 6,35
6g) 1-[4-(4-ŕerc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
-26MS: vypočítané: C25H25CIN2O2S (453,01) nájdené: [M+1] 453,1
HPLC [min]: 7,77
6h) 1-[4-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H19CIN2O2S (422,94) nájdené: [M+1] 423,1
HPLC [min]: 6,21
6i) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O3S (480,9) nájdené: [M+1] 481,0
HPLC [min]: 7,07
6k) 1-[4-(5-Chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C24H18CI2N2O2S2 (501,46) nájdené: [M+1] 503,0
HPLC [min]: 8,05
6I) 1-[4-(2,5-Dimetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H21CIN2O4S (456,95) nájdené: [M+1] 457,1
HPLC [min]: 5,39
6m). 1 -[4-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C-igHi3BrCl2N2O2S2 (516,27) nájdené: [M+1] 517,0
HPLC [min]: 7,25
6n) 1-[4-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
-27MS: vypočítané: C22H18CI2N2O2S (445,37) nájdené: [M+1 ] 445,0
HPLC [min]: 6,69
60) 1-[4-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CI2F3N2O2S (499,34) nájdené: [M+1] 499,0 HPLC [min]: 7,22
6p) 1-[4-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15CI2FN2O2S (449,33) nájdené: [M+1] 449,0 HPLC [min]: 5,88
6q) 1-[4-(2,6-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,0 HPLC [min]: 5,19
6r) 1-[4-(5-Dimetylaminonaftalén-1-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C27H24CIN3O2S (490,03) nájdené: [M+1] 490,2
HPLC [min]: 7,75
7a) 1-[4-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15F5N2O2S (466,43) nájdené: [M+1] 467,1
HPLC [min]: 6,80
7b) 1-[4-(5-(lzoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
-28MS: vypočítané: C23H16F3N3O3S2 (503,53) nájdené: [M+1] 504,1
HPLC [min]: 6,59
c) 1-[4-(3,5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyi]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizo· chinolín
MS: vypočítané: C2iH18F3N3O3S (449,46) nájdené: [M+1] 450,1
HPLC [min]: 5,83
7d) 1-[4-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H16F6N2O2S (498,45) nájdené: [M+1] 499,1
HPLC [min]: 7,61
7e) 1-[4-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro izochinolín
MS: vypočítané: C26H19F3N2O4S3 (576,64) nájdené: [M+1] 577,1
HPLC [min]: 7,29
7f) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C26H19F3N2O2S (480,51) nájdené: [M+1] 481,1
HPLC [min]: 7,53
7g) 1-[4-(4-Brómbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16BrF3N2O2S (509,35) nájdené: [M+1] 509,1 HPLC [min]: 7,19
-297h) 1-[4-(4-ŕerc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C26H25F3N2O2S (486,56) nájdené: [M+1] 487,1
HPLC [min]: 8,85
7i) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H16F6N2O3S (514,45) nájdené: [M+1] 515,1
HPLC [min]: 8,01
7k) 1-[4-(5-Chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H18CIF3N2O2S2 (535,01) nájdené: [M+1] 535,1 HPLC [min]: 9,23
7I) 1-[4-(4-Bróm-2,5-dichlórtiofén-3-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2oHi2BrCl2F3N202S2 (584,26) nájdené: [M+1] 584,9 HPLC [min]: 8,06
7m) 1-[4-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2oHi3BrCIF3N202S2 (549,82) nájdené: [M+1] 550,9 HPLC [min]: 8,14
7n) 1-[4-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolin
-30MS: vypočítané:C23H18CIF3N2O2S (478,92) nájdené: [M+1 ] 479,0
HPLC [min]: 7,47
7o) 1 -[4-(2-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizo chinolín
MS: vypočítané:C23H16F6N2O3S (514,45) nájdené: [M+1] 515,1
HPLC [min]: 7,42
7p) 1-[4-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H15CIF6N2O2S (532,90) nájdené: [M+1] 533,0 HPLC [min]: 8,13
7q) 1-[4-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CIF4N2O2S (482,89) nájdené: [M+1] 483,0 HPLC [min]: 6,75
7r) 1-[4-(5-Dimetylaminonaftalén-1-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydro izochinolín
MS: vypočítané: C2eH24F3N3O2S (523,58) nájdené: [M+1] 524,2
HPLC [min]: 4,85
8a) 1-[4-(5-(lzoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C28H2iN3O4S2 (527,63) nájdené: [M+1] 528,0
HPLC [min]: 7,28
-31 8b) 1-[4-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C28H21F3N2O3S (522,55) nájdené: [M+1] 523,0
HPLC [min]: 7,57
8c) 1-[4-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C31H24N2O5S3 (600,74) nájdené: [M+1] 601,0
HPLC [min]: 7,44
8d) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C31H24N2O3S (504,61) nájdené: [M+1] 505,1
HPLC [min]: 7,55
8e) 1-[4-(4-Metylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C28H24N2O3S (468,58) nájdené: [M+1] 469,0
HPLC [min]: 7,33
8f) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-fenoxy-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C28H21F3N2O4S (538,55) nájdené: [M+1] 539,0
HPLC [min]: 7,65
9a) 1-[4-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iH16F2N2O2S (398,43) nájdené: [M+1] 399,1
HPLC [min]: 5,10
-329b) 1-[4-(5-(lzoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H17N3O3S2 (435,53) nájdené: [M+1] 436,1
HPLC [min]: 4,85
9c) 1-[4-(3,5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C20H19N3O3S (381,46) nájdené: [M+1] 382,1
HPLC [min]: 3,51
9d) 1-[4-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H17F3N2O2S (430,45) nájdené: [M+1] 431,1
HPLC [min]: 6,03
9e) 1-[4-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H20N2O4S3 (508,64) nájdené: [M+1] 509,1
HPLC [min]: 5,68
9f) 1 -[4-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H20N2O2S (412,51) nájdené: [M+1] 413,1
HPLC [min]: 5,91
9g) 1-[4-(4-ferc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H26N2O2S (418,56) nájdené: [M+1] 419,1
HPLC [min]: 7,01
h) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
-33MS: vypočítané: C22Hi7F3N2O3S (446,45) nájdené: [M+1] 447,1
HPLC [min]: 6,38
9i) 1-[4-(6-Chlórimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
I
MS: vypočítané: C2oHi5CIN402S2 (442,95) nájdené: [M+1] 443,0
HPLC [min]: 8,16
9k) 1-[4-(5-Chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C24Hi9CIN2O2S2 (467,01) nájdené: [M+1] 467,1
HPLC [min]: 7,37
9I) 1-[4-(2,5-Dimetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H22N2O4S (422,51) nájdené: [M+1] 423,1
HPLC [min]: 4,40
9m) 1-[4-(4-Bróm-2,5-dichlórtiofén-3-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: Ci9Hi3BrCI2N2O2S2 (516,27) nájdené: [M+1] 516,9 HPLC [min]: 6,46
9n) 1 -[4-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamidp)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C-i9Hi4BrCIN2O2S2 (481,82) nájdené: [M+1] 482,9 HPLC [min]: 6,49
9o) 1-[4-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
-34MS: vypočítané: C22H19CIN2O2S (410,93) nájdené: [M+1] 411,1
HPLC [min]: 5,95
9p) 1-[4-(2-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H17F3N2O3S (446,45) nájdené: [M+1] 447,1
HPLC [min]: 5,85
9q) 1-[4-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O2S (464,9) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 6,49
9r) 1-[4-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iH16CIFN2O2S (414,89) nájdené: [M+1] 415,1
HPLC [min]: 4,95
9s) 1-[4-(2,6-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iH16F2N2O2S (398,43) nájdené: [M+1] 399,1
HPLC [min]: 4,08
9t) 1-[4-(5-Dimetylaminonaftalén-1-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C27H25N3O2S (455,58) nájdené: [M+1] 456,2
HPLC [min]: 2,16
10a) 1-[3-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
-35MS: vypočítané: C21H15F3N2O2S (416,43) nájdené: [M+1] 417,1
HPLC [min]: 5,17
10b) 1-[3-(5-(lzoxazol-3-yl)-tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroižochinolín
MS: vypočítané: C22H16FN3O3S2 (453,52) nájdené: [M+1] 454,1
HPLC [min]: 4,70
10c) 1-[3-(3.5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C20H18FN3O3S (399,45) nájdené: [M+1] 400,1
HPLC [min]: 3,56
10d) 1-[3-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O2S (448,44) nájdené: [M+1] 449,1
HPLC [min]: 6,08
10e) 1 -[3-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H49FN2O2S (430,5) nájdené: [M+1] 431,1
HPLC [min]: 5,91
10f) 1 -[3-(4-Brómbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iHi6BrFN2C>2S (459,43) nájdené: [M+1] 459,0
HPLC [min]: 5,60
10g) 1-[3-(4-íerc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydiOÍzochinolín
-36MS: vypočítané: C25H25FN2O2S (436,55) nájdené: [M+1] 437,1
HPLC [min]: 7,05
10h) 1-[3-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H19FN2O2S (406,48) nájdené: [M+1] 407,1
HPLC [min]: 5,41
10i) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O3S (464,44) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 6,43
10k) 1 -[4-(5-Chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C24H18CIFN2O2S2 (485,0) nájdené: [M+1] 485,1
HPLC [min]: 7,28
101) 1-[3-(2,5-Dimetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H21FN2O4S (440,50) nájdené: [M+1] 441,0
HPLC [min]: 4,27
10m) 1-[3-(4-Bróm-2,5-dichlórtiofén-3-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: CigHi2BrCl2FN2O2S2 (534,26) nájdené: [M+1] 534,9 HPLC [min]: 6,41
10n) 1-[3-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
-37MS: vypočítané: CigH-i3BrCIFN2O2S2 (499,81) nájdené: [M+1] 500,9
HPLC [min]: 6,52
10o) 1 -[3-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H18CIFN2O2S (428,92) nájdené: [M+1] 429,1
HPLC [min]: 5,91
10p) 1 -[3-(2-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O3S (464,44) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 5,80
10q) 1 -[3-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fIuór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CIF4N2O2S (482,89) nájdené: [M+1] 483,1 HPLC [min]: 6,53
10r) 1-[3-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,0 HPLC [min]: 5,01
I
10s) 1-[3-(2,5-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iH15F3N2O2S (416,43) nájdené: [M+1] 417,1
HPLC [min]: 3,99
10t) 1 -[3-(5-Dimetylaminonaftalén-1 -sulfónamido)fenyl]-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín
-38MS: vypočítané: C27H24FN3O2S (473,57) nájdené: [M+1] 474,1
HPLC [min]: 2,05 lla) 1-[3-(3.5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-7-fIuór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2oHi8FN303S (399,45) nájdené: [M+1] 400,1
HPLC [min]: 3,53 llb) 1-[3-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O2S (448,44) nájdené: [M+1] 449,1
HPLC [min]: 5,97
c) 1 -[3-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H19FN2O4S3 (526,63) nájdené: [M+1] 527,0
HPLC [min]: 5,55
d) 1-[3-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H19FN2O2S (430,5) nájdené: [M+1] 431,1
HPLC [min]: 5,81
e) 1 -[3-(4-terc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H25FN2O2S (436,55) nájdené: [M+1] 437,1
HPLC [min]: 7,05
f) 1 -[4-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
-39MS: vypočítané: C23H19FN2O2S (406,48) nájdené: [M+1] 407,1
HPLC [min]: 5,33
g) 1 -[3-(4-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O3S (464,44) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 6,37
h) 1 -[3-(5-Chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fliiór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C24H18CIFN2O2S2 (485,0) nájdené: [M+1] 485,1
HPLC [min]: 7,17
11i) 1 -[3-(lzopropylsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C18H19FN2O2S (346,43) nájdené: [M+1] 347,1
HPLC [min]: 2,39
k) 1-[3-(2l5-Dimetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H21FN2O4S (440,50) nájdené: [M+1] 441,0
HPLC [min]: 4,31
I
I ,
111) 1 -[3-(4-Bróm-2,5-dichlórtiofén-3-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: Ci9Hi2BrCl2FN2O2S2 (534,26) nájdené: [M+1] 534,9 HPLC [min]: 6,36
m) 1-[3-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
-40MS: vypočítané: CigHi3BrCIFN2O2S2 (499,81) nájdené: [M+1] 500,9
HPLC [min]: 6,42
n) 1 -[3-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H18CIFN2O2S (428,92) nájdené: [M+1] 429,0
HPLC [min]: 5,87
o) 1 -[3-(2-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16F4N2O3S (464,44) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 5,68
p) 1-[3-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CIF4N2O2S (482,89) nájdené: [M+1] 483,1 HPLC [min]: 6,42
q) 1-[3-(2-Chlór-4-fIuórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,1 HPLC [min]: 4,95
r) 1 -[3-(2,5-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iH15F3N2O2S (416,43) nájdené: [M+1] 417,1
HPLC [min]: 3,95
12a) 1-[3-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
-41 MS: vypočítané: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,1
HPLC [min]: 6,00
12b) 1-[3-(5-(lzoxazol-3-yl)-tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIN3O3S2 (469,97) nájdené: [M+1] 470,0
HPLC [min]: 5,59
12c) 1-[3-(3,5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C20H18CIN3O3S (415,90) nájdené: [M+1] 416,1
HPLC [min]: 4,75
12d) 1-[3-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O2S (464,90) nájdené: [M+1] 465,1 HPLC [min]: 6,75
12e) 1 -[3-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H19CIN2N2O4S3 (543,09) nájdené: [M+1] 543,01
HPLC [min]: 6,64
12f) 1-[4-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H19CIN2O2S (446,96) nájdené: [M+1] 447,1
HPLC [min]: 6,54
12g) 1-[3-(4-Brómbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
-42MS: vypočítané: Ο2ιΗ16ΒγΟΙΝ2Ο28 (475,79) nájdené: [M+1] 476,9
HPLC [min]: 6,34
12h) 1-[3-(4-Kyanobenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolin
MS: vypočítané: C22H16CIN3O2S (421,91) nájdené: [M+1] 422,0
HPLC [min]: 5,05
12i) 1-[3-(4-terc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H25CIN2O2S (453,01) nájdené: [M+1] 453,1
HPLC [min]: 7,75
12k) 1-[3-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H19CIN2O2S (???) nájdené: [M+1] ???
HPLC [min]: 6,15
121) 1-[3-(4-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O3S (480,90) nájdené: [M+1] 481,0 HPLC [min]: 7,07
12m) 1 -[3-(3-Metoxy-4-metoxykarbonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H19CIN2O5S2 (490,99) nájdené: [M+1] 491,0
HPLC [min]: 5,43
12n) 1 -[3-(5-Chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
-43MS: vypočítané: C24H18CI2N2O2S2 (501,46) nájdené: [M+1] 501,1
HPLC [min]: 7,96
12o) 1-[3-(4-Metylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolin
MS: vypočítané: C22H19CIN2O2S (410,93) nájdené: [M+1] 411,1
HPLC [min]: 5,75
12p) 1-[3-(2,5-Dimetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H21CIN2O4S (456,95) nájdené: [M+1] 457,1
HPLC [min]: 5,25
12q) 1 -[3-(4-Bróm-2,5-dichlórtiofén-3-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C19Hi2BrCl3N2O2S2 (550,71) nájdené: [M+1] 550,8 HPLC [min]: 7,08
12r) 1-[3-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: CigHi3BrCl2N2O2S2 (516,27) nájdené: [M+1] 516,9 HPLC [min]: 7,12
12s) 1-[3-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H18CI2N2O2S (445,37) nájdené: [M+1] 445,0
HPLC [min]: 6,62
12t) 1-[3-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochĺnolin
-44MS: vypočítané: C22H15CI2F3N2O2S (499,34) nájdené: [M+1] 499,0
HPLC [min]: 7,23
12u) 1-[3-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
I
MS: vypočítané: C21H15CI2FN2O2S (449,33) nájdené: [M+1] 449,0 HPLC [min]: 5,85
12v) 1-[3-(4-Butyloxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H25CIN2O3S (469,01) nájdené: [M+1] 469,1
HPLC [min]: 7,90
12w) 1-[3-(2,5-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,0 HPLC [min]: 5,05
13a) 1-[3-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,0 HPLC [min]: 5,80
13b) 1-[3-(5-(lzoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIN3O3S2 (469,97) nájdené: [M+1] 470,1
HPLC [min]: 5,37
13c) 1-[3-(3.5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C20H18CIN3O3S (415,90) nájdené: [M+1] 416,0
HPLC [min]: 4,51
-4513d) 1-[4-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O2S (464,90) nájdené: [M+1] 465,1 HPLC [min]: 6,55
13e) 1 -[3-(4-Benzénsulfonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chiór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H19CIN2O4S3 (543,09) nájdené: [M+1] 543,1
HPLC [min]: 6,11
13f) 1 -[3-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25Hi9CIN2O2S (446,96) nájdené: [M+1] 447,1
HPLC [min]: 6,43
13g) 1-[3-(4-Brómbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2iHi6BrCIN2O2S (475,79) nájdené: [M+1] 477,0 HPLC [min]: 6,19
13h) 1 -[3-(4-Kyanobenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIN3O2S (421,91) nájdené: [M+1] 422,0
HPLC [min]: 4,76
13i) 1 -[3-(4-ŕerc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H25CIN2O2S (453,01) nájdené: [M+1] 453,2
HPLC [min]: 7,53
13k) 1 -[3-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
-46MS: vypočítané: C23H19CIN2O2S (422,94) nájdené: [M+1] 423,1
HPLC [min]: 5,97
131) 1-[3-(4-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O3S (480,9) nájdené: [M+1] 481,0
HPLC [min]: 6,89
13m) 1 -[3-(3-Metoxy-4-metoxykarbonyltiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H19CIN2O5S2 (490,99) nájdené: [M+1] 491,0
HPLC [min]: 5,21
13n) 1-[3-(5-Chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C24H18CI2N2O2S2 (501,46) nájdené: [M+1] 501,0 HPLC [min]: 7,79
13o) 1-[3-(4-Metylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H19CIN2O2S (410,93) nájdené: [M+1] 411,1
HPLC [min]: 5,59
13p) 1-[3-(2,5-Dimetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H21CIN2O4S (456,95) nájdené: [M+1] 457,1
HPLC [min]: 4,98
13q) 1-[3-(4-Bróm-2,5-dichlórtiofén-3-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
-47MS: vypočítané: CigHi2BrCl3N2O2S2 (550,71) nájdené: [M+1] 550,9
HPLC [min]: 6,95
13r) 1 -[3-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolin
MS: vypočítané: C-igHisBrCh^C^ (516,27) nájdené: [M+1] 516,9 HPLC [min]: 7,06
13s) 1 -[3-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolin
MS: vypočítané: C22H18CI2N2O2S (445,37) nájdené: [M+1] 445,0
HPLC [min]: 6,50
13t) 1-[3-(2-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O3S (480,90) nájdené: [M+1] 481,0 HPLC [min]: 6,33
13u) 1 -[3-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CI2F3N2O2S (499,34) nájdené: [M+1] 499,0 HPLC [min]: 7,05
13v) 1 -[3-(2-Chlór-4-fluórbenzénsuífónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolin
MS: vypočítané: C21H15CI2FN2O2S (449,33) nájdené: [M+1] 449,0 HPLC [min]: 5,68
13w) 1 -[3-(4-Butyloxybenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
-48MS: vypočítané: C25H25CIN2O3S (469,01) nájdené: [M+1] 469,0
HPLC [min]: 7,71
3x) 1-[3-(2,6-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
I 1 ,
MS: vypočítané: C2iH15CIF2N2O2S (432,88) nájdené: [M+1] 433,0 HPLC [min]: 4,83
13y) 1 -[3-(5-Dimetylaminonaftalén-1 -sulfónamido)fenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C27H24CIN3O2S (490,03) nájdené: [M+1] 490,1
HPLC [min]: 2,97
14a) 1-[3-(3,4-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22Hi5F5N2O2S (466,43) nájdené: [M+1] 467,1
HPLC [min]: 6,61
14b) 1-[3-(5-(lzoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H16F3N3O3S2 (503,53) nájdené: [M+1] 504,1
HPLC [min]: 6,26
14c) 1-[4-(3,5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H18F3N3O3S (449,46) HPLC [min]: 5,59 nájdené: [M+1] 450,0
-4914d) 1-[3-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H16F6N2O2S (498,45) nájdené: [M+1] 499,0
HPLC [min]: 7,33
14e) 1-[3-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C26H19F3N2O2S (480,51) nájdené: [M+1] 481,1
HPLC [min]: 7,13
14f) 1 -[3-(4-Brómbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22Hi6BrF3N2O2S (509,35) nájdené: [M+1] 509,0 HPLC [min]: 6,94
14g) 1-[3-(4-Kyanobenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H16F3N3O2S (455,46) nájdené: [M+1] 456,0
HPLC [min]: 5,85
14h) 1 -[3-(4-ferc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín ·
MS: vypočítané: C26H25F3N2O2S (486,56) nájdené: [M+1] 487,1
HPLC [min]: 8,56
14i) 1-[3-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C24H19F3N2O2S (456,49) nájdené: [M+1] 457,1
HPLC [min]: 6,77
-5014k) 1-[3-(4-TrifIuórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H16F6N2O3S (514,45) nájdené: [M+1] 515,0
HPLC [min]: 7,70 .
141) 1 -[3-(5-Chlór-3-metyl-benzo[b]tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25Hi8CIF3N2O2S2 (535,01) nájdené: [M+1] 535,1 HPLC [min]: 8,65
14m)1-[3-(4-Metylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23HigF3N2O2S (444,48) nájdené: [M+1] 445,1
HPLC [min]: 6,42
14n) 1-[3-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C2oHi3BrCIF3N202S2 (549,82) nájdené: [M+1] 550,9 HPLC [min]: 7,80
14o) 1 -[3-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23Hi8CIF3N2O2S (478,92) nájdené: [M+1] 479,0 HPLC [min]: 7,23
14p) 1-[3-(2-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifIuórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
-51 MS: vypočítané:C23Hi6F6N2O3S (514,45) nájdené: [M+1] 515,1
HPLC [min]: 7,13
14q) 1 -[3-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4dihydroizochinolín ,
MS: vypočítané: C23H15CIF6N2O2S (532,90) nájdené: [M+1] 533,0 HPLC [min]: 7,85
14r) 1-[4-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15CIF4N2O2S (482,89) nájdené: [M+1] 483,0 HPLC [min]: 6,55
14s) 1-[3-(4-Butyloxybenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C26H25F3N2O3S (502,56) nájdené: [M+1] 503,1
HPLC [min]: 8,66
14t) 1 -[3-(2,5-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H15F5N2O2S (466,43) nájdené: [M+1] 467,1
HPLC [min]: 5,85
15a) 1 -[3-(5-(lzoxazol-3-yl)tiofén-2-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H17N3O3S2 (435,53) nájdené: [M+1] 436,1
HPLC [min]: 4,52
15b) 1 -[3-(3.5-Dimetylizoxazol-4-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
-52MS: vypočítané: C20H19N3O3S (381,46) nájdené: [M+1] 382,1
HPLC [min]: 3,25
15c) 1-[3-(3-Trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinoIín
MS: vypočítané: C22H17F3N2O2S (430,45) nájdené: [M+1] 431,1
HPLC [min]: 5,85
15d) 1 -[3-(Naftalén-2-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H20N2O2S (412,51) nájdené: [M+1] 413,1
HPLC [min]: 5,65
15e) 1 -[3-(4-terc-Butylbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C25H26N2O2S (418,56) nájdené: [M+1] 419,1
HPLC [min]: 6,87
15f) 1-[3-(2-Fenyleténsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C23H20N2O2S (388,49) nájdené: [M+1] 389,1
HPLC [min]: 5,15
15g) 1-[3-(4-TrifIuórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H17F3N2O3S (446,45) nájdené: [M+1] 447,1
HPLC [min]: 6,25
15h) 1-[3-(6-Chlórimidazo[2,1-b]tiazol-5-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C20H15CIN4O2S2 (442,95) nájdené: [M+1] 443,1
HPLC [min]: 7,95
-5315i) 1-[3-(5-Chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-sulfónannido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C24H19CIN2O2S2 (467,01) nájdené: [M+1] 467,1
HPLC [min]: 7,11
15k) 1 -[3-(4-Bróm-5-chlórtiofén-2-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroÍzochinolín
MS: vypočítané: CigHuBrCI^C^ (481,82) nájdené: [M+1] 482,9 HPLC [min]: 6,35
15I) 1 -[3-(2-Metyl-3-chlórbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H19CIN2O2S (410,93) nájdené: [M+1] 411,1
HPLC [min]: 5,70
15m) 1 -[3-(2-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H17F3N2O3S (446,45) nájdené: [M+1] 447,1
HPLC[min]: 5,59
15n) 1 -[3-(2-Chlór-4-trifluórmetylbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O2S (464,9) nájdené: [M+1] 465,1
HPLC [min]: 6,37
15o) 1-[3-(2-Chlór-4-fluórbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C21H16CIFN2O2S (414,89) nájdené: [M+1] 415,0
HPLC [min]: 4,75
15p) 1 -[3-(2,6-Difluórbenzénsulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
-54MS: vypočítané: C21H16F2N2O2S (398,43) nájdené: [M+1] 399,0
HPLC [min]: 3,69
15q) 1-[3-(5-Dimetylaminonaftalén-1-sulfónamido)fenyl]-3,4-dihydroizochinolín
MS: vypočítané: C27H25N3O2S (455,58) nájdené: [M+1] 456,3
HPLC [min]: 1,99
16a) 1-[4-(4-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-izochinolín
500 mg 1 -[4-(4-trifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlór-3,4dihydroizochinolínu (1a) sa rozpustilo v 500 pl dimetylformamidu. K tomuto roztoku sa pod atmosférou kyslíka pridalo 560 mg ferc-butylatu draselného v 4000 μί dimetylformamidu. Reakčná zmes sa miešala pri teplote miestnosti 4 h a potom sa odparila do sucha. Zvyšok sa rozpustil v zmesi etylacetát/voda a organická vrstva sa oddelila. Vodná vrstva sa extrahovala dvakrát etylacetátom a potom sa spojené organické vrstvy sušili a odparili. Produkt sa potom vylúčil z dietyléteru za vzniku 215 mg v nadpise uvedenej zlúčeniny.
MS: vypočítané: C23H16CIF3N2O4S (508,91) nájdené: [M+1] 509,1 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 3,52 (s, 3H), 7,18 - 7,22 (m, 2H), 7,43 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,60 (m, 2H), 7,80 - 7,93 (m, 6H), 8,12 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,60 (d, J=5,8 Hz, 1H), 9,90 (s, 1H).
16b) 1-[4-(4-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-hydroxyfenyl]-7-chlór-izochinolín
150 mg 1 -[4-(4-trifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-7-chlórizochinolínu sa rozpustilo v 3 ml dichlórmetánu a zmes sa ochladila na -40 °C. Potom sa pridalo 2,95 ml 1M roztoku bromidu boritého v dichlórmetáne a reakčná zmes sa nechala zohriať na teplotu miestnosti a miešala sa 16 h. Zmes sa potom zriedila s dichlórmetánom a izopropanolom a pH sa upravilo na 7. Organická vrstva sa oddelila a vodná vrstva sa dvakrát extrahovala. Organické vrstvy sa spojili a odparili. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli.
-55MS: vypočítané: C22H14CIF3N2O4S (494,88) nájdené: [M+1] 495,1 1H NMR (200 MHz, De-DMSO): δ = 7,02 - 7,07 (m, 2H), 7,34 (d, J=8,6 Hz, 1H), 7,54
- 7,59 (m, 2H), 7,79 - 7,97 (m, 5H), 8,10 (d, J=8,8 Hz, 1H), 8,57 (d, J=5,6 Hz, 1H).
17a) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-metoxyfenyl]-5-fluór-3,4-dihydroizochinolín
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala spôsobom opísaným v príklade 1a. MS: vypočítané: C23H18F4N2O4S (494,47) nájdené: [M+1] 495,2 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,67 - 2,75 (m, 2H), 3,69 - 3,76 (s, 3H), 3,77 (m, 2H), 6,99 - 7,08 (m, 3H), 7,30 - 7,38 (m, 3H), 7,54 - 7,58 (m, 2H), 7,82 - 7,89 (m, 2H), 9,83 (s, 1H).
17b) 1-[4-(4-Trifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-hydroxyfenyl]-5-fluór-3,4-dihydroizochinolín
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala spôsobom opísaným v príklade 16b. MS: vypočítané: C22H16F4N2O4S (480,44) nájdené: [M+1] 481,1 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,67 - 2,73 (m, 2H), 3,67 - 3,74 (m, 2H), 6,87 6,97 (m, 3H), 7,22 - 7,37 (m, 3H), 7,52 - 7,56 (m, 2H), 7,88 - 7,92 (m, 2H).
18a) 1 -[4-(4-T rifluórmetoxybenzénsulfónamido)-3-hydroxyfenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
V nadpise uvedená zlúčénina sa získala spôsobom opísaným v príklade 16b. MS vypočítané: C22H16CIF3N2O4S (496,90) nájdené: [M+1] 497,1
HPLC[min]: 6,93
18b) 1 -[4-(Naftalén-2-sulfónamido)-3-hydroxyfenyl]-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala spôsobom opísaným v príklade 16b.
-56MS: vypočítané: C25H19CIN2O3S (462,96) nájdené: [M+1] 463,2
HPLC[min]: 6,77
19) 4-(7-Chlór-3,4-dihydroizochinolín-1 -yl)-A/-(4-trifluórmetoxyfenyl)benzénsulfónamid
V nadpise uvedená zlúčenina sa získala spôsobom opísaným v príklade 1a použitím 4-(7-chlór-3,4-dihydro-izochinolín-1-yl)-benzénsulfonylchloridu a 4-trifluórmetoxyfenylamínu ako východiskových zlúčenín.
MS: vypočítané: C22H16CIF3N2O3S (480,90) nájdené: [M+1] 481,2 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,69 - 2,76 (m, 2H), 3,72 - 3,79 (m, 2H), 6,99 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,17 - 7,29 (m, 4H), 7,27 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,53 (dd, J=8,2 Hz, J=1,9 Hz, 1H), 7,2 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 2H).
Východiskové zlúčeniny
A1) 1-(4-Amino-3-metoxyfenyl)-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín g 1-(3-metoxy-4-nitrofenyl)-7-chlór-3,4-dihydroizochinolínu (východisková zlúčenina B1) sa suspendovali v metanole a potom sa do suspenzie pridalo 2,4 g mravčanu amónneho a 60 mg paládia na uhlí (10%). Reakčná zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 5 h, prefiltrovala sa cez celit a nakoniec sa skoncentrovala. Zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli. Produkt sa zmiešal so zmesou dietyléter/n-hexán, prefiltroval sa odsatím a nakoniec sa vysušil. Získalo sa 2,4 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H-NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,67 (m, 2H), 3,64 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 5,13 (s, 2H), 6,66 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,0 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,26 (d, J=2,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,49 (dd, J=8,0 Hz, J=2,2 Hz, 1H).
Týmto spôsobom sa získali nasledujúce zlúčeniny:
-57Α2) 1 -(4-Amino-3-metoxyfenyl)-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,67 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 3,78 (s, 3H), 5,06 (s, 2H), 6,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,89 (dd, J=8,0 Hz, J=1,8 Hz, H), 7,10 (d, J=1,8 Hz, H), 7,29 - 7,45 (m, 4H).
A3) 1 -(4-Aminofenyl)-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,68 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 5,43 (s, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,61 (m, 1H), 7,05 - 7,47 (m, 5H).
A4) 1 -(4-Aminofenyl)-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,64 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,60 (m, 1H), 6,64 (m, 1H), 7,00 (dd, J=9,7 Hz, J=2,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,42 (m, 4H).
A5) 1-(4-Aminofenyl)-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,67 (m, 2H), 3,61 (m, 2H), 5,44 (s, 2H), 6,59 (d, J=8,5 Hz, 2H), 7,25 - 7,42 (m, 5H).
A6) 1 -(4-Aminofenyl)-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,65 (m, 2H), 3,62 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,63 (d, J=8,6 Hz, 2H), 7,22 - 7,38 (m, 4H), 7,47 (dd, J=8,0 Hz, J=2,1 Hz, 1H).
A7) 1 -(4-Aminofenyl)-6-trifluórmetoxy-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,77 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 5,47 (s, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,27 (m, 1 H), 7,31 (m, 1H), 7,48 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,71 (m, 1H).
-58Α8) 1 -(4-Aminofenyl)-7-fenoxy-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,65 (m, 2H), 3,63 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,54 (d, J=8,5 Hz, 2H), 6,88 (d, J=2,5 Hz, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,07 - 7,13 (m, 2H), 7,24 - 7,40 (m, 5H).
A9) 1 -(4-Aminofenyl)-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,66 (m, 2H), 3,60 (m, 2H), 5,41 (s, 2H), 6,57 (m, 1H), 6,62 (m, 1H), 7,25 - 7,44 (m, 6H).
A10) 1-(3-Aminofenyl)-6-fluór-3,4-dÍhydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,72 (m, 2H), 3,66 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,59 6.67 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 6,97 - 7,29 (m, 4H).
A11) 1-(3-Aminofenyl)-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,68 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,18 (s, 2H), 6,63 6.68 (m, 2H), 6,77 (m, 1H), 6,92 (dd, J=9,6 Hz, J=2,6 Hz, 1H), 7,09 (t, J=7,8 Hz, 1 H), 7,23-7,43 (m, 2H).
A12) 1-(3-Aminofenyl)-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,72 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,60 6,67 (m, 2H), 6,75 (m, 1H), 7,07 (m, 1H), 7,20 (d, J=8,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J=8,2 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,44 (d, J=2,0 Hz, 1H).
A13) Hydrochlorid 1 -(3-aminofenyl)-7-chlór-3,4-dihydroizochinolínu
-591H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 3,21 (m, 2H), 3,98 (m, 2H), 7,35 - 7,37 (m, 2H),
7,39 - 7,49 (m, 2H), 7,59 (d, J=7,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,90 (dd, J=8,1
Hz, J=2,2 Hz, 1H).
A14) 1-(3-Aminofenyl)-6-trifluórmetoxy-3,4-dihydroizochinolín
Tenkovrstvová chromatografia (silikagél: etylacetát/petroléter (s nízkou teplotou varu): 2/1) Rf= 0,2; teplota topenia 131 až 136 °C
A15) 1-(3-Aminofenyl)-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,70 (m, 2H), 3,67 (m, 2H), 5,16 (s, 2H), 6,63 (m, 1H), 6,66 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,19 - 7,68 (m, 4H).
A16) 1-(4-Amino-3-metoxyfenyl)-5-fluór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,64 - 2,70 (m, 2H), 3,61 - 3,68 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 5,09 (s, 2H), 6,64 (d, J=8,0 Hz, 1H), 6,88 (dd, J=8,0 Hz, J=1,8 Hz, 1H), 7,09 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,17 - 7,24 (m, 1H), 7,27 - 7,37 (m, 2H).
B1) 1-(3-Metoxy-4-nitrofenyl)-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín
6,9 g 2-(4-chlórfenyl)etylamínu a 10,8 g kyseliny 3-metoxy-4-nitrobenzoovej sa rozpustilo v 400 ml dichlórmetánu. Pridalo sa 10,5 g /V-dimetylaminoetyl-Af-etylkarbodiimidu a zmes sa miešala pri teplote miestnosti 16 h. Zmes sa potom extrahovala vždy s 250 ml 1N kyseliny chlorovodíkovej, nasýteného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a vody, a organická fáza sa potom sušila nad síranom horečnatým. Zmes sa skoncentrovala a zvyšok sa vylúčil zo zmesi dietyléter/nhexán, potom sa zvyšok odfiltroval odsatím a nakoniec sa vysušil.
Výsledný amid sa suspendoval v 300 ml absolútneho toluénu, potom sa pridalo 19 g oxidu fosforečného a zmes sa zahriala do varu. Po 4 h sa pridalo ďalších 19 g oxidu fosforečného a reakčná zmes sa udržiavala pri teplote varu
-60ďalších 16 h. Potom sa zmes ochladila a po ochladení sa opatrne pridalo 300 ml vody a pH zmesi sa upravilo na 11 40% roztokom hydroxidu sodného. Organická fáza sa potom oddelila a vodná fáza sa dalej extrahovala 3-krát so 150 ml etylacetátu; spojené organické extrakty sa potom sušili nad síranom horečnatým. Potom sa skoncentrovali a zvyšok sa čistil bleskovou chromatografiou na silikagéli. Produkt sa vylúčil zo zmesi izopropanol/dietyléter, odfiltroval sa odsatím a vysušil sa. Získalo sa 11,35 g v nadpise uvedenej zlúčeniny.
1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,77 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 7,16 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,22 (dd, J=8,3 Hz, J=1,5 Hz, 1H), 7,43 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,48 (d, J=1,5 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J=8,1 Hz, J=2,1 Hz, 1 H), 7,97 (d, J=8,3 Hz, 1 H).
Podľa tohto postupu sa získali nasledujúce zlúčeniny:
B2) 1 -(3-Metoxy-4-nitrofenyl)-3,4-dihydroizochinolín
V nadpise uvedená zlúčenina sa podrobila ďalšiemu spracovaniu bez určenia fyzikálnych údajov.
B3) 1-(4-Nitrofenyl)-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,80 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 7,12 - 7,20 (m, 2H), 7,29 (dd, J=9,1 Hz, J=2,2 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,81 (m, 1H), 8,28 (m, 1 H), 8,33 (m, 1H).
B4) 1-(4-Nitrofenyl)-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,76 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 6,91 (dd, J=9,4 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,29 - 7,49 (m, 2H), 7,80 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 8,34 (m, 1H).
B5) Hydrochlorid 1 -(4-nitrofenyl)-6-chlór-3,4-dihydroizochinolínu
-61 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 3,20 (m, 2H), 4,01 (m, 2H), 7,33 (d, J=8,1 Hz,
1H), 7,54 (dd, J=8,4 Hz, J=2,1 Hz, 1H), 7,76 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,02 (m, 1H), 8,45 (m, 1H), 8,49 (m, 1H).
B6) 1-(4-Nitrofenyl)-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,77 (m, 2H), 3,82 (m, 2H), 7,09 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,44 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,1 Hz, J=2,1 Hz, 1H), 7,79 (m, 1H), 7,85 (m, 1H), 8,30 (m, 1 H) 8 35 (m, 1H).
B7) 1-(4-Nitrofenyl)-6-trifluórmetyl-3,4-dihydroizochinolín
Tenkovrstvová chromatografia (silikagél: etylacetát/petroléter (s nízkou teplotou varu); 2/1) Rf= 0,4;
B8) 1 -(4-Nitrofenyl)-7-fenoxy-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,76 (m, 2H), 3,83 (m, 2H), 6,76 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,01 (m, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,10 - 7,17 (m, 2H), 7,32 - 7,45 (m, 3H), 7,78 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,07 (m, 1H), 8,25 (m, 1H).
B9) 1-(4-Nitrofenyl)-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, De-DMSO): δ = 2,78 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 7,13 (d, J=7,7 Hz, 1 H), 7,28 - 7,52 (m, 3H), 7,78 (m, 1 H), 7,82 (m, 1 H), 8,28 (m, 1 H), 8,32 (m, 1 H/
B10) 1 -(3-Nitrofenyl)-6-fluór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,80 (m, 2H), 3,78 (m, 2H), 7,08 - 7,31 (m, 3H), 7,72 (m, 1 H), 8,0 (m, 1 H), 8,32 - 8,37 (m, 2H).
B11) 1-(3-Nitrofenyl)-7-fluór-3,4-dihydroizochinolín
-621H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,76 (m, 2H), 3,81 (m, 2H), 6,98 (dd, J=9,4 Hz,
J=2,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,49 (m, 2H), 7,77 (m, 1H), 8,01 (dd, J=6,4 Hz, J=1,4 Hz, 1H),
8,27 - 8,38 (m, 2H).
B12) 1-(3-Nitrofenyl)-6-chlór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 3,19 (m, 2H), 4,0 (m, 2H), 7,39 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,5 Hz, J=2,1 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,94 (m, 1 H), 8,15 (m, 1H), 8,54-8,60 (m, 2H).
B13) 1-(3-Nitrofenyl)-7-chlór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,78 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 7,15 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,47 (dd, J=8,1 Hz, J=2,1 Hz, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,0 (m, 1H), 8,33-8,38 (m, 2H).
B14) 1-(3-Nitrofenyl)-6-trifluórmetoxy-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,89 (m, 2H), 3,85 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,45 (m, 1H), 7,67 - 7,82 (m, 2H), 8,02 (m, 1H), 8,33 - 8,40 (m, 2H).
B15) 1-(3-Nitrofenyl)-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,78 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 7,26 7,53 (m, 3H), 7,76 (m, 1 H), 8,00 (m, 1 H), 8,31 - 8,37 (m, 2H).
B16) 1-(4-Nitro-3-metoxyfenyl)-5-fluór-3,4-dihydroizochinolín 1H NMR (200 MHz, D6-DMSO): δ = 2,73 - 2,81 (m, 2H), 3,79 - 3,86 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 7,0 - 7,13 (m, 1H), 7,21 (dd, J=8,3 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,52 (m, 3H), 7,96 (d, J=8,3 Hz, 1H).
-63Priemyselné využitie
Z 11 fosfodiesterázových (PDE) enzýmov, ktoré sú v súčasnosti známe, PDE7 bol prvýkrát opísaný ako HCP1 („c-AMP-špecifická PDE s vysokou afinitou“) v roku 1993 (Michaeli T., Bloom T. J., Martins T., Loughney K., Ferguson K., Riggs M., Rodgers L., Beavo J. A. a Wigler M., Isolation and characterization of a previously undetected human cAMP phosphodiesterase by complementation of cAMP phosphosterase-deficient Saccharomyces cerevisiae, J. Biol. Chem. 268: 12925 - 12932, 1993). Podľa súčasnej nomenklatúry je HCP1 ľudský PDE7A1; okrem toho, ďalší humánny variant zostrihu toho istého génu (PDE7A2) (Han P., Zhu X. a Michaeli T., Alternatíve splicing of the high affinity cAMP-specific phosphodiesterase (PDE7A) mRNA in human skeletal muscle and heart. J. Biol. Chem. 272:16152 - 16157,1997) a druhý humánny PDE7 gén (PDE7B) (Sasaki T., Kotera J., Yuasa K. a Omori K., Identification of human PDE7B, a cAMP-specific phosphodiesterase. Biochem Biophys Res Commun 271: 575-583, 2000) boli opísané v nasledujúcich rokoch. Jednotliví zástupcovia PDE7 izoenzýmu sú charakteristickí tým, že sú veľmi nápadne exprimovaní v špecifických častiach mozgu (bazálne jadro mozgu, spodinové mozgové jadro), v kostrových svaloch, v leukemických T bunkových líniách a v pôvodných CD4+ T bunkách. Indukcia PDE7 bola opísaná ako nevyhnutná podmienka na aktiváciu T buniek (Li L., Yee C. a Beavo J. A, CD3- a CD28-dependent induction of PDE7 required for T celí activation. Science 283: 848 - 851,1999).
Zlúčeniny podľa vynálezu majú preto cenné farmakologické vlastnosti, pre ktoré sa môžu použiť v priemysle a môžu byť použité ako terapeutiká na liečenie a prevenciu ochorení v humánnej a veterinárnej medicíne. Ako selektívne inhibítory cyklickej nukleotidovej fosfodiesterázy (PDE) (špeciálne, typu PDE7), sú vhodné najmä na liečenie ochorení zápalovej povahy spôsobených T bunkami, napríklad dýchacích ciest (priedušková astma, CODP), kože (dermatózy, ako je napríklad atopická dermatitída), obličiek (glumerulonefritída), pankreasu (autoimúnny diabetes), centrálneho nervového systému (skleróza multiplex), čreva (Crohnova choroba, ulceratívna kolitída), očí (konjuktivitída) a kĺbov (reumatoidná artritída) a dalej na potláčanie aktivity T buniek, ktorá je zodpovedná za nepriaznivú obrannú reakciu tela na transplantované orgány, ako sú obličky, pečeň, pľúca a srdce, a za
-64inhibíciu degeneratívnej proliferácie T buniek v rôznych formách T bunkovej leukémie a iných tumorov, a eventuálne na inhibovanie absorpcie a/alebo replikácie HIV v spojitosti s AIDS. Okrem toho, uvedené zlúčeniny majú potenciálny význam pri liečení konkrétnych ochorení mozgu (ako je epilepsia) a kostrových svalov (ako je svalová atrofia). V tejto súvislosti sú zlúčeniny podľa vynálezu charakteristické nízkou toxicitou, dobrou enterálnou absorpciou (vysokou biodostupnosťou), veľkým terapeutickým rozsahom a absenciou výrazných vedľajších účinkov.
Ďalej vynález poskytuje spôsob liečenia cicavcov, vrátane človeka, ktoré trpia jednou z vyššie uvedených chorôb. Spôsob zahrnuje podávanie chorému cicavcovi terapeuticky účinného a farmakologicky prijateľného množstva jednej alebo viacerých zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny podľa vynálezu na liečenie a/alebo prevenciu chorôb, najmä uvedených chorôb.
Vynález sa týka aj použitia zlúčeniny podľa vynálezu na výrobu lieku, ktoré sú vhodné na použitie na liečenie a/alebo prevenciu uvedených chorôb.
Vynález sa dalej týka farmaceutických prostriedkov na liečenie a/alebo prevenciu chorôb s liekmi obsahujúcimi jednu alebo viac zlúčenín podľa vynálezu.
Vynález sa ďalej týka komerčného výrobku, ktorý pozostáva zo sekundárnych baliacich prostriedkov, primárnych baliacich prostriedkov (napríklad ampula alebo blister) s obsahom liečiva, a ak je to potrebné aj z informačného príbalového letáka pre pacienta, pričom liek vykazuje antagonistický účinok voči cyklickým nukleotidovým fosfodiesterázam typu 7 (PDE7), čo vedie k zoslabeniu symptómov ochorení, ktoré sú spojené s cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázami typu 7, a s referenciou o výrobe na sekundárnom obalovom prostriedku a/alebo na informačnom príbalovom letáku pre pacienta komerčného výrobku, na vhodnosť lieku na použitie na prevenciu alebo liečenie ochorení, ktoré sú spojené s cyklickými nukleotidovými fosfodiesterázami typu 7, pričom liek obsahuje jednu alebo viac zlúčenín všeobecného vzorca I podľa vynálezu alebo ich farmakologicky prijateľných solí. Sekundárne obalové prostriedky, primárne obalové prostriedky obsahujúce liečivo a informačný príbalový leták pre pacienta, zodpovedajú tomu, čo by odborník v danej oblasti techniky doporučil ako štandard pre liečivá tejto povahy.
-65Lieky sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú pre odborníkov v tejto oblasti techniky známe. Ako lieky sa zlúčeniny podľa tohto vynálezu (= účinné látky) používajú buď ako také alebo výhodne v kombinácii s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, kapsúl, čapíkov, náplastí, emulzií, suspenzií, gélov alebo roztokov, pričom obsah účinnej látky je výhodne v rozsahu medzi 0,1 a 95 %.
Odborník v tejto oblasti techniky je na základe svojich odborných znalostí oboznámený s pomocnými látkami, ktoré sú vhodné pre požadované farmaceutické prostriedky. Okrem rozpúšťadiel, činidiel tvoriacich gély, masťových základov a ďalších excipientov pre účinnú zlúčeninu možno použiť napríklad antioxidanty, dispergačné činidlá, emulgátory, konzervačné prostriedky, solubilizátory alebo permeačné promótory.
Na liečenie ochorení dýchacieho traktu sa zlúčeniny podľa vynálezu výhodne podávajú aj inhalačné, výhodne vo forme aerosólov, s aerosólovými časticami v tuhej, kvapalnej alebo zmiešanej zmesí s priemerom častíc od 0,5 do 10 pm, výhodne od 2 do 6 pm.
Aerosól sa môže vyrobiť napríklad cez tlakom hnané tryskové rozprašovače alebo ultrazvukové rozprašovače, výhodne však použitím aerosólov s odmeriavanými dávkami, ktoré sa získajú použitím hnacieho plynu alebo použitím mikronizovaných aktívnych látok bez hnacieho plynu z inhalačných kapsúl.
V závislosti od použitého inhalačného systému inhalačné prípravky obsahujú popri účinnej(ych) látke(ach) ďalšie požadované pomocné látky, ako sú hnacie plyny (napríklad Frigen v inhalátoroch s odmeriavanými dávkami), povrchovo-aktívne látky, emulgátory, stabilizátory, konzervačné prostriedky, aromatizačné látky alebo plnivá (napríklad laktóza v práškových inhalátoroch) a, kde je to výhodné, ďalšie účinné látky.
Na účely inhalácie sú dostupné rôzne prístroje, s ktorými sa môžu tvoriť aerosóly s optimálnou veľkosťou častíc a podávať spôsobom, ktorý je vysoko prispôsobený pacientom. Popri používaní prídavných zariadení (dištančná vložka a expandér) a nádob v tvare hrušky (napriklad Nebulator®, Volumatic®), ako aj automatického rozprašovacieho zariadenia (Autohaler®) pre inhalátory s odmeriavaným dávkovaním, existujú najmä v oblasti práškových inhalátorov rôzne
-66technické roztoky (napríklad Diskhaler®, Rotadisk®, Turbohaler® alebo inhalátor, opísaný v európskej patentovej prihláške 0 505 321), s ktorými sa dá dosiahnuť optimálne podanie účinnej látky.
Na liečenie dermatóz sa zlúčeniny podľa vynálezu používajú najmä vo forme farmaceutických prostriedkov, ktoré sú vhodné na lokálne použitie. Na výrobu takýchto farmaceutických prostriedkov sa zlúčeniny podľa vynálezu (= účinné látky) výhodne zmiešajú s vhodnými farmaceutickými pomocnými látkami a ďalej sa spracúvajú, aby sa získali vhodné farmaceutické prostriedky. Výhodnými farmaceutickými prostriedkami, ktoré sa môžu spomenúť, sú napríklad prášky, emulzie, suspenzie, spreje, oleje, masti, tukové masti, krémy, pasty, gély alebo roztoky.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu sa pripravujú spôsobmi, ktoré sú ako také známe. Účinné látky sa dávkujú v bežných množstvách. Teda formy na lokálne podanie (ako sú napríklad masti) na liečenie dermatóz obsahujú účinné látky v koncentrácii napríklad 0,1 až 99 %. Dávka na inhalačné podanie je obvykle medzi 0,1 a 3 mg za deň. Obvyklá dávka v prípade systémovej liečby (perorálnej alebo intravenóznej) je medzi 0,03 a 3 mg na kilogram za deň.
Biologické výskumy
Inhibícia aktivity PDE7
Klonovanie a expresia PDE7: cDNA pre PDE7A1 a 7A2 (GenBank Acc-: L12052 alebo u67932) sa izolovali použitím RT-PCR z celkovej bunkovej RNA získanej z T bunkovej línie CCRF-CEM a klonovali sa do klonovacieho vektora pCR2.1 (Invitrogen, Groningen, NL) za bežných podmienok (inštrukcie výrobcu). Na expresiu v bunkách hmyzu sa cDNA subklonovali do bakulo expresného vektora pCRBac (Invitrogen, Groningen, NL).
Rekombinantné bakulovírusy sa pripravili spôsobom homologickej rekombinácie v bunkách hmyzu SF9 pomocou kotransfekcie plazmidov, ktoré obsahujú bakulovírus DNA (štandardný typ, wt) Bac-N-Blue (Invitrogen, Groningen, NL) pre PDE7A1, a ktoré obsahujú Baculo-Gold DNA (Pharmingen, Hamburg) použitím štandardného postupu (Pharmingen, Hamburg). Rekombinantné vírusové
-67supernatanty bez wt vírusu sa oddelili použitím spôsobu plakového testu. Potom sa pripravili vysoko-titrované vírusové supernatanty amplifikovaním 3-krát. Na určenie aktivity enzýmov sa exprimovali PDE vSF21 bunkách nainfikovaním 2x106 bunky/ml s MOI (multiplicity of infection - mnohonásobnosť infikovania) « 5 v médiu bez séra SF900 (Life Technologies, Paisley, UK) v odstredivkových fľašiach. Bunky sa kultivovali pri teplote 28 °C pri rotačnej rýchlosti 75 otáčok za minútu 48 hodín, potom sa peletovali 5 až 10 minút pri 1000xg a 4 °C a potom sa resuspendovali vlxPBS pri koncentrácii 1 až 3x106 buniek/ml. Obsah proteínu sa určil Bradfordovou metódou (BioRad, Munich) použitím BSA ako štandardu.
SF21 bunky hmyzu sa resuspendovali pri koncentrácii približne 107 buniek/ml v ľadovo chladnom (4 °C) homogenizačnom pufri (20 mM Tris, pH 8,2 obsahujúcom nasledujúce prídavné látky: 140 mM NaCI, 3,8 mM KCI, 1 mM EGTA, 1 mM MgCb, 1 mM β-merkaptoetanol, 2 mM benzamidín, 0,4 mM Pefablock, 10 μΜ leupeptín, 10 μΜ pepstatín A, 5 μΜ trypsínový inhibítor) a narušili ultrazvukom. Homogenát sa potom odstreďoval 10 minút pri 1000xg a supernatant sa skladoval pri teplote -80 °C, až do ďalšieho použitia.
PDE7 aktivita sa inhibovala uvedenými zlúčeninami v modifikovanom SPA (scintilation proximity assay - scintilačný výmenný test) teste, ktorý dodáva Amersham Pharmacia Biotech (pozri postupové inštrukcie „Phosphodiesterase [3H]cAMP SPA enzýme assay, code TRKQ 7090“), uskutočnenom v mikrotitračných platniach s 96 jamkami (microtitre plates - MTPs). Testovací objem je 100 μΙ a obsahuje 20 mM Tris pufra (pH 7,4), 0,1 mg BSA (bovinný sérový albumín)/ml, 5 mM Mg2+, 0,5 μΜ cAMP (zahrnujúci približne 50 000 cpm [3H]cAMP), 2 μΙ roztoku príslušných substancií rozpustených v DMSO a dostatok rekombinantu PDE7A1 (1000xg supernatant, pozri vyššie), aby bolo isté, že sa za uvedených experimentálnych podmienok konvertuje 15 až 20 % cAMP. Po predinkubácii 5 minút pri teplote 37 °C sa začala reakcia pridaním substrátu (cAMP) a testované vzorky sa inkubovali ďalších 15 minút; potom sa reakcia ukončila pridaním SPA guľôčok (50 μΙ). V súlade s inštrukciami výrobcu sa SPA guľôčky predtým resuspendovali vo vode a zriedili v objemovom pomere 1:3 a pridali do IBMX (3 mM). Po sedimentácii guľôčok (>30 min), sa MTP analyzovali v komerčne
-68dostupných meracích zariadeniach a z kriviek koncentrácia-účinok sa spôsobom nelineárnej regresie určili zodpovedajúce IC5o hodnoty zlúčenín na inhibíciu PDE7 aktivity.
Inhibičné hodnoty [inhibičné koncentrácie ako -log IC50 (mol/l)], ktoré sa určili pre zlúčeniny podľa vynálezu sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 1, pričom čísla zlúčenín zodpovedajú číslam príkladov.
Tabuľka 1: Inhibícia PDE7 aktivity
Zlúčenina -log IC5o
1a 7,49
1b 6,91
2a 6,53
4c 6,59
4e 6,41
6h 6,61
6m 6,42

Claims (4)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I kde buď
    R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl alebo fenoxy, alebo
    R1 znamená vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a R2 znamená vodík,
    R' a R obidva znamenajú vodík alebo spolu znamenajú väzbu, a Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ha, llb alebo llc
    HNX
    R3
    R4 kde
    R3 znamená vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluórmetoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    -70R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxyskupinu, ktorá je substituovaná úplne alebo prevážne fluórom, 1-4C-alkoxyskupinu, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, alebo ich soli.
  2. 2. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca
    I* kde buď
    R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl alebo fenoxy, alebo
    R1 znamená vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a R2 znamená vodík, a
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca lla alebo llb
    -71 kde
    R3 znamená vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluórmetoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl,,fenyletén-2-yl,
  3. 3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný úplne alebo prevažne fluórom, 1-4C-alkoxyskupinu, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, alebo ich soli.
    3. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca
    I podľa nároku 1, kde
    R1 je v polohe 5 a znamená fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a R2 znamená vodík,
    R' a R obidva znamenajú vodík, a
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ila alebo Ilb, kde R3 znamená vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluórmetoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, 1 -4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný úplne alebo prevážne fluórom, 1-4C-alkoxyskupinu, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, alebo ich soli.
    -724. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde buď
    R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl alebo fenoxy, alebo
    R1 je v polohe 6 a znamená vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a R2 znamená vodík,
    R' a R obidva znamenajú vodík, a
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca llc, kde
    R3 znamená vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluórmetoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný úplne alebo prevážne fluórom, 1-4C-alkoxyskupinu, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, a ich soli.
    5. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde bud
    R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór, chlór, bróm, kyano, trifluórmetyl alebo fenoxy, alebo
    R1 je v polohe 6 a znamená vodík, fluór, chlór, bróm, trifluórmetyl alebo kyano, a
    R2 znamená vodík a
    R' a R spolu znamenajú väzbu, a
    -73Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ila alebo llb, kde R3 znamená vodík, hydroxyl, nitro, amino, karboxyl, aminokarbonyl, 1-4C-alkoxy, trifluórmetoxy, 1-4C-alkoxykarbonyl alebo mono- alebo di-1-4C-alkylaminokarbonyl,
    R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný úplne alebo prevážne fluórom, 1-4C-alkoxyskupinu, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, alebo ich soli.
    6. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podfa nároku 1, kde buď
    R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór, chlór alebo fenoxy, alebo
    R1 znamená vodík, fluór, chlór alebo trifluórmetyl, a
    R2 znamená vodík,
    R' a R obidva znamenajú vodík alebo spolu znamenajú väzbu, a
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ha, llb alebo llc, kde
    R3 znamená vodík, hydroxyl alebo 1-4C-alkoxy,
    R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, alebo znamená fenylový alebo tiofénový radikál, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými rovnakými alebo rozdielnymi radikálmi vybranými zo skupiny zahrnujúcej halogén, kyanoskupinu, 1-4C-alkyl, trifluórmetyl, 1-4C-alkoxy, ktorý je substituovaný
    -74úplne alebo prevážne fluórom, 1-4C-alkoxyskupinu, 1-4C-alkylkarbonylaminoskupinu, 1-4C-alkoxykarbonyl, fenylsulfonyl alebo izoxazolyl, a ich soli.
    7. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde buď
    R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór, chlór alebo fenoxy, alebo
    R1 znamená vodík, fluór, chlór alebo trifluórmetyl, a
    R2 znamená vodík,
    R' a R obidva znamenajú vodík alebo spolu znamenajú väzbu, a
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ila, llb alebo lle, kde
    R3 znamená vodík, hydroxy alebo metoxy,
    R4 znamená izopropyl, naftalén-2-yl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, 3,4-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-brómfenyl, 4-terc-butylfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,5-dimetoxyfenyl, 3-chlór-2metylfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-chlór-4-trifluórmetylfenyl, 2-chlór-4fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-izoxazol-3-yl-tiofén2-yl, 4-fenylsulfonyltiofén-2-yl, 4-bróm-2,5-dichlórtiofén-3-yl, 4-bróm-5-chlórtiofén-2-yl, alebo 3-metoxy-4-metoxykarbonyltiofén-2-yl, alebo ich soli.
    8. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór alebo chlór,
    R' a R obidva znamenajú vodík, a
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ha,
    -75kde
    R3 znamená hydroxyl alebo metoxy,
    R4 znamená izopropyl, naftalén-2-yl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3.5- dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, 3,4-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-b,rómfenyl, 4-metylkarbonylaminofenyl, 4-ŕerc-butylfenyl, 4-trifluórmetoxy-fenyl,
    2.5- dimetoxyfenyl, 3-chlór-2-metylfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-chlór-4-trifluór-metylfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-yl, 4-fenylsulfonyltiofén-2-yl, 4-bróm-2,5-dichlórtiofén-3-yl, 4-bróm-5-chlórtiofén-2-yl alebo 3-metoxy-4-metoxy-karbonyltiofén2-yl, a ich soli.
    9. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca ľ podľa nároky 2, kde buď R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór, chlór alebo fenoxy, alebo
    R1 znamená vodík, fluór, chlór alebo trifluórmetyl, a
    R2 znamená vodík, a
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca Ila alebo Ilb, kde R3 znamená vodík alebo 1-4C-alkoxy,
    R4 znamená 1-4C-alkyl, naftalenyl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, 3,4-difluórfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylkarbonylaminofenyl, 4-ŕerc-butylfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,5-dimetoxyfenyl, 3-chlór-2-metylfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-chlór-4-trifluórmetylfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-yl, 4-fenylsulfonyltiofén2-yl, 4-bróm-2,5-dichlórtiofén-3-yl, 4-bróm-5-chlórtiofén-2-yl alebo 3-metoxy4-metoxyka rbonyltiofén-2-yl, a ich soli.
    -7610. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca ľ podľa nároku 2, kde buď
    R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór, chlór alebo fenoxy, alebo
    R1 znamená vodík, fluór, chlór alebo trifluórmetyl, a
    R2 znamená vodík, a
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca lla alebo IIb, kde R3 znamená vodík alebo metoxy,
    R4 znamená izopropyl, naftalén-2-yl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1b]tiazol-5-yl, 3,4-difluórfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylkarbonylaminofenyl, 4-terc-butylfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,5-dimetoxyfenyl, 3-chlór-2-metylfenyl, 2-trifluórmetoxyfenyl, 2-chlór-4-trifluórmetylfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-kyanofenyl, 4-metylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-yl, 4-fenylsulfonyltiofén2-yl, 4-bróm-2,5-dichlórtiofén-3-yl, 4-bróm-5-chlórtiofén-2-yl, alebo 3-metoxy4-metoxykarbonyltiofén-2-yl, a ich soli.
    11. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca I* podľa nároku 2, kde
    R1 znamená vodík, a
    R2 znamená fluór alebo chlór,
    Ar znamená fenylový radikál všeobecného vzorca lla, kde
    R3 znamená metoxy,
    R4 znamená izopropyl, naftalén-2-yl, 5-dimetylaminonaftalén-1-yl, fenyletén-2-yl,
    3,5-dimetylizoxazol-4-yl, 5-chlór-3-metylbenzo[b]tiofén-2-yl, 6-chlór-imidazo[2,1 b]tiazol-5-yl, 3,4-difluórfenyl, 2,5-difluórfenyl, 2,6-difluórfenyl, 3-trifluórmetylfenyl, 4-brómfenyl, 4-metylkarbonylaminofenyl, 4-terc-butylfenyl, 4-trifluórmetoxyfenyl, 2,5-dimetoxyfenyl, 3-chlór-2-metylfenyl, 2-trifluór-77metoxyfenyl, 2-chlór-4-trifluórmetylfenyl, 2-chlór-4-fluórfenyl, 4-kyanofenyl,
  4. 4-metylfenyl, 4-n-butoxyfenyl, 5-izoxazol-3-yl-tiofén-2-yl, 4-fenylsulfonyltiofén2-yl, 4-bróm-2,5-dichlórtiofén-3-yl, 4-bróm-5-chlórtiofén-2-yl alebo 3-metoxy4-metoxykarbonyltiofén-2-yl, a ich soli.
    12. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolinové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na použitie na liečenie chorôb.
    13. 3,4-Dihydroizochinolínové a izochinolinové zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na použitie na liečenie chorôb, ktoré môžu byť pozitívne ovplyvnené inhibíciou PDE7.
    14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 3,4-dihydroizochinolínovú alebo izochinolínovú zlúčeninu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 spolu s bežnými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami a/alebo nosičmi.
    15. Použitie 3,4-dihydroizochinolínových a izochinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie chorôb, ktoré môžu byť pozitívne ovplyvnené inhibíciou PDE7.
    16. Použitie 3,4-dihydroizochinolínových a izochinolínových zlúčenín všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na výrobu lieku na liečenie chorôb dýchacieho traktu.
SK578-2003A 2000-11-14 2001-11-08 3,4-Dihydroisoquinoline and isoquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising the same and their use SK5782003A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP00124774 2000-11-14
DE10103547 2001-01-26
PCT/EP2001/012918 WO2002040450A1 (en) 2000-11-14 2001-11-08 (dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK5782003A3 true SK5782003A3 (en) 2003-10-07

Family

ID=26008337

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK578-2003A SK5782003A3 (en) 2000-11-14 2001-11-08 3,4-Dihydroisoquinoline and isoquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising the same and their use

Country Status (16)

Country Link
US (1) US6818651B2 (sk)
EP (1) EP1337515A1 (sk)
JP (1) JP2004513938A (sk)
KR (1) KR20030045184A (sk)
CN (1) CN1474812A (sk)
AU (2) AU2954102A (sk)
BR (1) BR0115318A (sk)
CA (1) CA2428527A1 (sk)
CZ (1) CZ20031334A3 (sk)
HU (1) HUP0400011A3 (sk)
IL (1) IL155067A0 (sk)
MX (1) MXPA03004262A (sk)
NZ (1) NZ525147A (sk)
PL (1) PL361144A1 (sk)
SK (1) SK5782003A3 (sk)
WO (1) WO2002040450A1 (sk)

Families Citing this family (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003282087A1 (en) * 2002-11-13 2004-06-03 Bayer Healthcare Ag DIAGNOSTICS AND THERAPEUTICS FOR DISEASES ASSOCIATED WITH HUMAN PHOSPHODIESTERASE 7A1 (PDE7a1)
JP2006219374A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するイミダゾトリアジノン誘導体
JP2006219373A (ja) 2003-06-13 2006-08-24 Daiichi Asubio Pharma Co Ltd Ｐｄｅ７阻害作用を有するピリジニルピラゾロピリミジノン誘導体
US7932250B2 (en) 2004-07-01 2011-04-26 Daiichi Sankyo Company, Limited Thienopyrazole derivative having PDE7 inhibitory activity
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
JP2009506069A (ja) 2005-08-26 2009-02-12 ブレインセルス，インコーポレイティド ムスカリン性受容体調節による神経発生
CA2625153A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by pde inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
WO2007067946A2 (en) * 2005-12-07 2007-06-14 The Regents Of The University Of California Diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia (cll)
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
DE102006012544A1 (de) 2006-03-18 2007-09-27 Sanofi-Aventis Substituierte 1-Amino 4-phenyl-dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament, sowie sie enthaltendes Medikament
EP2377531A2 (en) 2006-05-09 2011-10-19 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US7678808B2 (en) 2006-05-09 2010-03-16 Braincells, Inc. 5 HT receptor mediated neurogenesis
WO2008030651A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-13 Braincells, Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
BRPI0809244A2 (pt) 2007-03-27 2014-09-23 Omeros Corp Métodos de tratamento de uma anormalidade de movimento, e para identificação de um agente que inibe a atividade pde7.
US8637528B2 (en) 2007-03-27 2014-01-28 Omeros Corporation Use of PDE7 inhibitors for the treatment of movement disorders
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
CZ20106A3 (cs) * 2010-01-05 2011-08-10 Zentiva, K. S Zpusob prípravy 6,7-dimethoxy-1-[2-(4-trifluormethylfenyl)ethyl]-3,4-dihydroisochinolinu
US20120115849A1 (en) 2010-11-08 2012-05-10 Demopulos Gregory A Treatment of Addiction and Impulse-Control Disorders Using PDE7 Inhibitors
US9220715B2 (en) 2010-11-08 2015-12-29 Omeros Corporation Treatment of addiction and impulse-control disorders using PDE7 inhibitors
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
WO2024038090A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Mitodicure Gmbh Use of substituted benzoxazole and benzofuran compounds for the treatment and prevention of diseases associated with chronic fatigue, exhaustion and/or exertional intolerance

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4863870A (en) 1988-03-10 1989-09-05 Bio-Affinity Systems, Inc. Method of thioacylation peptide sequencing with alcoholysis of thiazolinones
GB9027055D0 (en) 1990-12-13 1991-02-06 Sandoz Ltd Organic compounds
GB9222253D0 (en) 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9322828D0 (en) 1993-11-05 1993-12-22 Sandoz Ltd Organic compounds
US6043263A (en) 1996-11-12 2000-03-28 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh (2,3-dihydrobenzofuranyl)-thiazoles as phosphodiesterase inhibitors
ATE232864T1 (de) * 1997-06-03 2003-03-15 Altana Pharma Ag Benzonaphthyridine
WO1999044609A1 (en) * 1998-03-03 1999-09-10 Merck & Co., Inc. FUSED PIPERIDINE SUBSTITUTED ARYLSULFONAMIDES AS β3-AGONISTS

Also Published As

Publication number Publication date
HUP0400011A3 (en) 2008-03-28
JP2004513938A (ja) 2004-05-13
MXPA03004262A (es) 2003-09-22
AU2954102A (en) 2002-05-27
PL361144A1 (en) 2004-09-20
CZ20031334A3 (cs) 2003-09-17
US20040044212A1 (en) 2004-03-04
EP1337515A1 (en) 2003-08-27
US6818651B2 (en) 2004-11-16
AU2002229541B2 (en) 2007-01-18
WO2002040450A1 (en) 2002-05-23
CN1474812A (zh) 2004-02-11
NZ525147A (en) 2004-10-29
HUP0400011A2 (hu) 2004-05-28
BR0115318A (pt) 2004-02-03
CA2428527A1 (en) 2002-05-23
KR20030045184A (ko) 2003-06-09
IL155067A0 (en) 2003-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK5782003A3 (en) 3,4-Dihydroisoquinoline and isoquinoline compounds, pharmaceutical composition comprising the same and their use
AU596611B2 (en) New quinazoline derivatives and a process for their production
ES2236701T3 (es) Compuestos de aril- y heteroaril-quinazolina que inhiben la actividad tirosina quinasa del receptor csf-1r.
JP3081172B2 (ja) 含窒素複素環化合物
AU2002229541A1 (en) (dihydro)isoquinoline derivatives as phosphodiesterase inhibitors
JP4234344B2 (ja) スルホンアミド含有複素環化合物
EP0318225B1 (en) 6-Aryl aminomethyl quinoline derivatives and their use as anti-tumour agents
KR100932623B1 (ko) 5-ｈｔ 수용기에서 활성을 갖는(3,4-다이하이드로-퀴나졸린-2-일)-(2-아릴옥시-에틸)-아민
NZ231588A (en) Quinazoline-4-one derivatives, medicaments
EP0637300A1 (en) Antiproliferative quinazolines
JP2005502662A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤としての１−アルキルまたは１−シクロアルキルトリアゾロ［４，３−ａ］キナゾリン−５−オン類
EP0459730A2 (en) Anti-tumour compounds
WO2006127379A2 (en) Par2-modulating compounds and their use
JP2005529843A (ja) トリアゾロ［４，３−ａ］ピリド［２，３−ｄ］ピリミジン−５−オン、それらを含有する組成物、その製造方法及び使用
WO2010066111A1 (zh) 一类含有嘧啶酮苯基的化合物、其药物组合物及其制备方法和用途
US11174255B2 (en) Pyrido[2,3-d]pyrimidin-7-ones and related compounds as inhibitors of protein kinases
AU8545091A (en) Antiproliferative substituted naphthalene compounds
EP1268448A1 (en) Bicyclic amine derivatives as inhibitors of class 1 receptor tyrosine kinases
EP0365763A1 (en) Antiproliferative cyclic compounds
JPH07242666A (ja) 複素環化合物
Costi et al. Structure-activity relationship studies on potential non-nucleoside DABO-like inhibitors of HIV-1 reverse transcriptase
US11447501B2 (en) Biphenyl-containing diarylpyrimido compounds, pharmaceutically-acceptable salts thereof, composition and preparation thereof
WO2002040449A1 (en) Dihydroisoquinolines as novel phosphodiesterase inhibitors
Jyothsna et al. PYRAZOLE-QUINAZOLINE HYBRIDS AS POTENT ANTIMICROBIAL AND ANTHELMINTIC ACTIVITY: DESIGN, SYNTHESIS, CHARACTERIZATION
JPH0227345B2 (sk)