ES2236701T3 - Compuestos de aril- y heteroaril-quinazolina que inhiben la actividad tirosina quinasa del receptor csf-1r. - Google Patents

Compuestos de aril- y heteroaril-quinazolina que inhiben la actividad tirosina quinasa del receptor csf-1r.

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ES2236701T3 ES95904308T ES95904308T ES2236701T3 ES 2236701 T3 ES2236701 T3 ES 2236701T3 ES 95904308 T ES95904308 T ES 95904308T ES 95904308 T ES95904308 T ES 95904308T ES 2236701 T3 ES2236701 T3 ES 2236701T3
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Michael R. Myers
Alfred P. Spada
Martin P. Maguire
Paul E. Persons
Asher Zilberstein
Chin-Yi Jenny Hsu
Susan E. Johnson
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    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

ESTA INVENCION TRATA DE LA MODULACION Y/O LA INHIBICION DE LA SEÑALIZACION CELULAR, DE LA PROLIFERACION CELULAR, DE LA RESPUESTA INFLAMATORIA CELULAR, DEL CONTROL DEL CRECIMIENTO CELULAR ANOMALO Y DE LA REPRODUCCION CELULAR. DE FORMA MAS ESPECIFICA, ESTA INVENCION TRATA DEL USO DE COMPUESTOS ARIL O HETEROARILQUINAZOLINA MONO- Y/O BICICLICOS PARA INHIBIR LA PROLIFERACION CELULAR, INCLUYENDO COMPUESTOS QUE SON INHIBIDORES UTILES DE LA PROTEINA TIROSINA QUINASA (PTK). SE DESCRIBE EL PROCEDIMIENTO PARA TRATAR LA PROLIFERACION CELULAR Y/O LA DIFERENCIACION O LA LIBERACION DE MEDIADORES UTILIZANDO DICHOS COMPUESTOS DE QUINAZOLINA, Y SU USO EN COMPOSICIONES FARMACEUTICAS.

Description

Compuestos de aril- y heteroaril-quinazolina que inhiben la actividad tirosina quinasa del receptor CSF-1R.
Antecedentes de la invención
Esta solicitud de patente es una continuación parcial de la solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 08/299,886, presentada el 19 de Abril de 1994, que es continuación parcial de la Nº de Serie 08/166,199, presentada el 10 de Diciembre de 1993, que es continuación parcial de la Nº de Serie 07/988,515, presentada el 10 de Diciembre de 1992, que es continuación parcial de la solicitud de Estados Unidos Nº de Serie 07/698,420, presentada el 10 de Mayo de 1991, y continuación parcial de la solicitud de PCT Internacional de Nº de Serie PCT/US92/03736, presentada el 6 de Mayo de 1992, que tiene entrada en el Registro Nacional de EE.UU. con Nº se Serie 08/146,072, presentada el 8 de Noviembre de 1993.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a la modulación y/o inhibición de señalamiento celular, proliferación celular, control del crecimiento celular anormal y respuesta celular inflamatoria. Más específicamente, esta invención se refiere al uso de compuestos mono- y/o bi-cicloarilo o heteroarilo de quinazolina que exhiben inhibición selectiva de diferenciación, proliferación o liberación de mediador, inhibiendo eficazmente la actividad de tirosina quinasa CSF-1R.
Se cree que el crecimiento celular normal se desencadena por la exposición del sustrato celular a uno o más factores de crecimiento, ejemplos de los cuales son insulina, factor de crecimiento epidérmico (EGF) y factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF). Los receptores para los factores de crecimiento de este tipo están enclavados en la membrana celular y penetran a través de ella. Se cree que la iniciación de la reproducción celular se produce cuando un factor de crecimiento se une al correspondiente receptor sobre la superficie externa de la membrana celular. Esta unión de factor de crecimiento-receptor altera las características químicas de la porción del receptor que existe dentro de la célula y que funciona como una enzima que cataliza la fosforilación tanto de un substrato intracelular como del receptor mismo, haciéndose referencia a este último caso como autofosforilación. Ejemplos de enzimas fosforilantes de este tipo incluyen tirosina quinasas, que catalizan la fosforilación de restos de aminoácidos de tirosina de proteínas de substrato.
Muchas situaciones de enfermedad se caracterizan por el crecimiento incontrolado de células. Estas situaciones de enfermedad implican a una diversidad de tipos de células e incluyen trastornos tales como cáncer, leucemia, psoriasis, enfermedades inflamatorias, enfermedades óseas, aterosclerosis y restenosis que se producen subsiguientemente a procesos angioplásticos. Se cree que la inhibición de tirosina quinasas tiene utilidad en el control de la proliferación celular desregulada, es decir en los trastornos celulares proliferativos.
La iniciación de la autofosforilación, es decir la fosforilación del propio receptor del factor de crecimiento, y de la fosforilación de un anfitrión de substratos intracelulares son algunos de los acontecimientos bioquímicos que están implicados en la liberación del mediador y la proliferación celular.
Desarrollos reseñados
Se han reseñado inhibidores de tirosina quinasa p56^{lck} en la bibliografía por parte de Bolen, J.B. y otros FASEB J. 1992, 3403., Mustelin, T. y otros TIBS 1993, 215.; Eichmann, K. Angew. Chem. Int. Ed. Eng. 1993, 54.; y Klausner, R.D. Samelson, L.E. Cell 1991, 875. Éstos incluyen compuestos que son inhibidores potentes pero no selectivos, tales como estauroporina, que es competidor de ATP o compuestos que son inhibidores de tirosina quinasa muy débiles, aunque sean algo selectivos, tales como quercetin flavonoide.
Se ha reseñado una serie de dihidroxi-isoquinolinas por Burke, T.R. y otros (Biorg. & Med. Chem. Lett. 1992, 1771; J. Med. Chem. 1993, 3010 y J. Med. Chem. 1993, 3015) que tienen una potente actividad inhibidora de p56^{lck}. Potenciales usos terapéuticos para inhibidores selectivos de p56^{lck} incluyen el tratamiento de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide o rechazo de trasplantes.
Se ha mostrado que p56^{lck}, que es una tirosina quinasa no receptora, es importante en el señalamiento intracelular de células-T. Se supone que los inhibidores de actividad de p56^{lck} quinasa perturban la activación de las células-T y, por lo tanto, un inhibidor selectivo podría resultar útil en el tratamiento de enfermedades con intermediación de células-T tales como el rechazo de órganos, artritis reumatoide y otras enfermedades autoinmunes.
Sumario de la invención
La presente invención describe compuestos que son inhibidores de la actividad de estimulación de colonias del factor-1 receptor de tirosina quinasa, CSF-1R y tiene actividad en un ensayo sin células p56^{lck}. Estos compuestos no parece que tengan actividad significativa alguna inhibidora de serina/treonina quinasa y además, los compuestos dentro del ámbito de esta invención no demuestran actividad significativa de PDGF-R en un ensayo sin células. Compuestos de esta invención también son inhibidores débiles de la mitogénesis inducida por PDGF, lo que puede sugerir que estos compuestos inhiben otras tirosina quinasas de tipo src implicadas en el trayecto de transducción de señales.
Compuestos dentro del ámbito de esta invención son inhibidores de la actividad de estimulación de colonias del factor-1 receptor de tirosina quinasa, CSF-1R. Nunca se había reseñado un inhibidor selectivo de la actividad de tirosina quinasa de este receptor, que se relaciona muy próximamente con el receptor del factor de crecimiento derivado de las plaquetas (PDGF-R). Compuestos de esta invención son inhibidores selectivos de la actividad de tirosina quinasa de CSF-1R y son útiles para elucidar la importancia de CSF-1 y señalamiento de receptor de CSF-1 en la remodelación ósea y en la hematopoyesis. Se describen aquí, además, compuestos que inhiben el crecimiento inducido por el factor CSF y/o el señalamiento lck.
En conformidad con la presente invención, se proporcionan composiciones farmacéuticas para inhibir la proliferación anormal de células y/o la diferenciación o la liberación de mediador en un paciente que sufre un trastorno caracterizado por una actividad de proliferación de este tipo, que comprende la administración a un paciente de una composición de tirosina quinasa que inhibe eficazmente la actividad de tirosina quinasa CSF-1R en una cantidad eficaz inhibidora de CSF-1R de un compuesto de mono-aril o hetero-aril quinazolina que exhibe actividad de inhibición de diferenciación, proliferación o liberación de mediador, en el que cada grupo arilo es un sistema de anillo que contiene 0-4 heteroátomos, siendo dicho compuesto sustituido o polisustituido opcionalmente.
Otro aspecto de la presente invención se refiere al uso de un compuesto en conformidad con la presente invención para la fabricación de un medicamento para inhibir la proliferación anormal de células y/o la diferenciación o la liberación de mediador que comprende, en mezcla con un soporte farmacéuticamente aceptable, una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto del tipo anteriormente mencionado. Otro aspecto de esta invención comprende compuestos útiles en la práctica del presente método.
Con respecto a los aspectos de esta invención, los compuestos descritos por la Fórmula I a continuación constituyen una clase de los anteriormente mencionados compuestos mono- y/o biciclo-arilo o heteroarilo de quinazolina para uso en la práctica de esta invención:
Fórmula I
1
en la que Ar es benceno, pirrol, tiofeno, furano, tiazol, imidazol, pirazol, 1,2,4 triazol, piridina, 2(1H)-piridona, 4(1H)-piridona, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol, tetrazol, naftaleno, tetralina, naftiridina, benzofurano, benzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, 1H-indazol, indolina, benzopirazol, 1,3-benzodioxol, benzoxazol, purina, cumarina, cromona, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, bencimidazol, quinazolina, pirido[2,3-b]pirazina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido[3,2-c]piridazina, pirido[3,4-b]piridina, 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina, pteridina, 2(1H)-quinolona, 1(2H)-isoquinolona, 1,4-benzisoxazina, benzotiazol, quinoxalina, quinolina-N- óxido, isoquinolina-N-óxido, quinoxalina-N-óxido, quinazolina-N óxido, benzoxazina, ftalazina, o cinolina, sustituidos o no sustituidos;
X es O, S, SO, SO_{2}, OCH_{2}, C=C, C\equivC, C=S, o SCH_{2};
R está situado independientemente en cualquier posición apropiada de Ar, hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, aralquilo, aralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aralcoxi, ariloxi, aciloxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano, amino, mono- y di-alquilamino, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carbalcoxi, carbaralcoxi, carbalcoxialquilo, carbalcoxialquenilo, aminoalcoxi, amido, mono-alquilamido, di-alquilamido y N,N-cicloalquilamido, sulfonilo, mono-alquilsulfonilo, di-alquilsulfonilo, sulfamoílo, mono-alquilsulfamoílo, di-alquilsulfamoílo, halofenilo, benzoílo, alquiltio o alquilsulfinilo; R_{5}, R_{6} y R_{7} son, independientemente, hidrógeno, alcoxi, o halo o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
Anillos Ar arilo y heteroarilo monocíclicos preferidos incluyen benceno, pirrol, tiofeno, furano, tiazol, imidazol, pirazol, 1,2,4 triazol, piridina, 2(1H)-piridona, 4(1H)-piridona, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol y tetrazol, sustituidos o no sustituidos.
Anillos Ar arilo o heteroarilo bicíclicos preferidos incluyen naftaleno, tetralina, naftiridina, benzofurano, benzo-
tiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, 1H-indazol, indolina, benzopirazol, 1,3-benzodioxol, benzoxazol, purina, cumarina,
cromona, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, bencimidazol, quinazolina, pirido[2,3-b]pirazina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido[3,2-c]piridazina, pirido[3,4-b]piridina, 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina, pteridina, 2(1H)-quinolona,
1(2H)-isoquinolona, 1,4-benzisoxazina, benzotiazol, quinoxalina, quinolina-N-óxido, isoquinolina-N-óxido, quinoxalina-N- óxido, quinazolina-N-óxido, benzoxazina, ftalazina, o cinolina, sustituidos y no sustituidos;
Anillos Ar más preferidos incluyen benceno, piridina, tiofeno, naftaleno, quinolina, indol, 1H-pirazol [3,4-d]pirimidina, sustituidos y no sustituidos y
Sustituyentes R preferidos incluyen hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, mono- y di-alquilamino, acilamino, carboxi, carbalcoxi, amido, mono- y di-alquilamido y N,N-cicloalquilamido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo o sulfamoílo, alquilo, alquenilo, fenilo, aralquilo, aralquenilo, y R puede formar también un grupo ceto.
Según se emplea anteriormente y a lo largo de esta descripción, se ha de entender que las siguientes expresiones tienen los siguientes significados, a menos que se indique lo contrario:
"Arilo o heteroarilo monocíclico" quiere dar a entender un anillo aromático carbocíclico o heterocíclico. Anillos preferidos incluyen fenilo, tienilo, piridilo, 2(1H)-piridonilo, 4(1H)-piridonilo, furilo, pirimidinilo, imidazolilo, tiazolilo, oxazolilo y tetrazolilo.
"Arilo o heteroarilo bicíclico" quiere dar a entender un sistema de anillo bicíclico compuesto por dos anillos aromáticos carbocíclicos o heterocíclicos combinados. Anillos preferidos incluyen naftilo, indolilo, benzotienilo, benzofuranilo, quinolinilo, cromonilo, 1(2H)-isoquinolonilo, isoquinolinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, cinolinilo, ftalazinilo, pirido[2,3-b]pirazinilo, pirido[3,4-b]pirazinilo, pirido[3,2-c]piridazinilo, pirido[3,4-b]piridinilo, pteridinilo, y quinazolinilo.
"Alquilo" quiere dar a entender un hidrocarburo alifático saturado, tanto ramificado como de cadena lineal. Un alquilo preferido es un "alquilo inferior" que tiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 6 átomos de carbono. Ejemplos de "alquilo" incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, terc-butilo, amilo y hexilo.
"Cicloalquilo" quiere dar a entender un grupo alifático cíclico que comprende desde aproximadamente tres hasta aproximadamente siete átomos de carbono. Grupos cicloalquilo preferidos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
"Alcoxi" se refiere a un grupo -O-alquilo. Grupos alcoxi preferidos incluyen metoxi, etoxi, propoxi y butoxi.
"Ariloxi" se refiere a un grupo -O-arilo. El grupo ariloxi preferido es fenoxi.
"Aralquilo" quiere dar a entender un grupo alquilo sustituido con un radical arilo. Los grupos aralquilo preferidos son bencilo y fenetilo.
Los grupos aralcoxi preferidos son benciloxi y fenetoxi.
Los grupos aciloxi preferidos son acetoxi benciloxi;
"Halo" quiere dar a entender halógeno. Halógenos preferidos incluyen cloruro, bromuro y fluoruro.
Los grupos haloalquilo preferidos son mono-, di- y tri-fluorometilo.
Compuestos más preferidos de esta invención incluyen aquellos compuestos de Fórmula I en los que:
Ar es fenilo o naftilo;
R es hidrógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, halo o tri-fluorometilo.
X es NH o NR_{4}; y
R_{5}, R_{6} y R_{7} son, independientemente, hidrógeno o alcoxi.
Los compuestos más preferidos son aquellos descritos en los que
Ar es fenilo;
X es NH o NMe; y
R_{5}, R_{6} y R_{7} son independientemente hidrógeno o metoxi.
Se tiene la intención de que los N-óxidos de las aminoquinazolinas anteriormente descritas estén comprendidos dentro del ámbito de esta invención.
Realizaciones especiales de esta invención que inhiben el factor de crecimiento de tirosina quinasa incluyen las siguientes:
A. Compuestos de Fórmula I en los que:
X es NR_{4}, S u O, la inhibición de la proliferación y/o diferenciación celular o la liberación del mediador se caracterizan especialmente por la actividad de CSF-1.
B. Compuestos de Fórmula I en los que:
X es NH, S u O, la inhibición de la proliferación y/o diferenciación celular o la liberación del mediador se caracterizan especialmente por la actividad lck/EGF.
C. Compuestos de Fórmula I en los que:
X es NH, R_{6} y R_{7} son alcoxi y Ar es fenilo que tiene al menos un sustituyente en las posiciones 3, 4 y/o 5 de hidroxi o alcoxi y la inhibición de la proliferación celular, la diferenciación o la liberación del mediador se caracterizan especialmente por la actividad lck/EGF.
Los compuestos de esta invención pueden ser útiles en forma de base libre, en forma de sales y como hidratos. Todas las formas están dentro del ámbito de la invención. Se pueden formar sales de adición de ácido y, simplemente, son la forma más conveniente para uso; y en la práctica el uso de la forma de sal equivale inherentemente el uso de la forma base. Los ácidos que se pueden usar para preparar las sales de adición de ácido incluyen preferiblemente aquellos que producen sales farmacéuticamente aceptables cuando se combinan con la base libre, esto es, sales cuyos aniones no son tóxicos para el organismo animal en dosis farmacéuticas de las sales, de modo que las propiedades beneficiosas inherentes en la base libre no se vicien por los efectos laterales adscribibles a los aniones. Aunque se prefieren sales farmacéuticamente aceptables de dicho compuesto básico, todas las sales de adición son útiles como fuentes de la forma de base libre incluso si la sal en particular per se es deseada sólo como un producto intermedio, como por ejemplo, cuando la sal se forma sólo para fines de purificación e identificación, o cuando se usa como un material intermedio en la preparación de una sal farmacéuticamente aceptable por procedimientos de intercambio iónico.
Sales farmacéuticamente aceptables dentro del ámbito de la invención incluyen las derivadas de los siguientes ácidos: ácidos minerales tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico y ácido sulfámico; y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido cítrico, ácido láctico, ácido tartárico, ácido malónico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido bencensulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido ciclohexilsulfámico, ácido quínico, y similares.
Las correspondientes sales de adición de ácidos comprenden las siguientes: hidrocloruro, sulfato, fosfato, sulfamato, acetato, citrato, lactato, tartrato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato, ciclohexilsulfamato y quinato, respectivamente.
Las sales de adición de ácido de los compuestos de esta invención se pueden preparar disolviendo la base libre en solución acuosa o alcohólico-acuosa o en otros disolventes adecuados que contienen el ácido apropiado y aislando la sal por evaporación de la solución, o haciendo reaccionar la base libre y el ácido en un disolvente orgánico, en cuyo caso la sal se separa directamente o se puede obtener por concentración de la solución.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar empleando procedimientos conocidos en la bibliografía que parten de compuestos conocidos o compuestos intermedios que se preparan fácilmente. Procedimientos generales ejemplares se presentan más adelante.
En general, se pueden preparar compuestos útiles para el método de inhibir la proliferación y/o la diferenciación celular o la liberación de mediador por medio de una reacción de acoplamiento de un aril o heteroarilestannano con un aril o heteroarilhaluro o triflato catalizada por paladio.
2
en donde A es halógeno o triflato y B es trialquilestannano y R es como se ha descrito anteriormente.
Los materiales que parten de 4-haloquinazolina se preparan a la manera clásica usando derivados de ácido antranílico y formamida a reflujo para proporcionar las quinazolinonas intermedias. Un tratamiento subsiguiente con POCl_{3} a aproximadamente 110ºC durante aproximadamente dos horas proporciona las cloroquinazolinas. Los productos finales se preparan por vía de una condensación con el derivado de anilina apropiado en un disolvente polar tal como etanol. En caso de los derivados fenoxi o tiofenoxi, se prepara la sal de metal (preferiblemente Na) y se destila a reflujo durante varias horas con la haloquinazolina apropiada en un disolvente tal como THF.
3
Los aril y heteroarilestannanos se pueden preparar a partir de los correspondientes haluros (preferiblemente bromuro y yoduro) por conversión al aril-litio mediante reacción con tercbutil-litio a bajas temperaturas, preferiblemente -78ºC aproximadamente, seguida de reacción con un halotrialquilestannano.
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Evidentemente, estos productos también se pueden preparar de manera recíproca usando aril o heteroarilhaluros con el correspondiente estannano.
5
Los estannanos de quinazolina intermedios se pueden preparar por la acción de trimetiestaño de sodio sobre aril haluros según se describe en Chem. Pharm. Bull. 1982, 30, 1731-1737;
La preparación de compuestos útiles en esta invención se describe en las solicitudes de patentes pendientes de concesión a los Solicitantes de EE.UU. Nº de Serie 08/166,199, presentada el 10 de Diciembre de 1993 y de EE.UU. Nº de Serie 08/229,886, presentada el 19 de Abril de 1994 de las cuales esta solicitud reivindica su prioridad. Por lo tanto, EE.UU. Nº de Serie 08/166,199, y EE.UU. Nº de Serie 08/229,886, se incorporan a la presente por referencia.
Además, los siguientes ejemplos son representativos de los procedimientos usados para síntesis de compuestos de esta invención.
Los ejemplos que se exponen a continuación y los que se describen en EE.UU. Nº de Serie 08/166,199, se pueden seguir para preparar cualquiera de los compuestos deseados de esta invención. A continuación se muestra una lista representativa de compuestos que se pueden preparar.
Ejemplo 1 4-(3-clorofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina
Se añaden THF (5 ml) y NaH (disperso al 60% en aceite, aproximadamente 28 mg) a un matraz seco que se mantiene bajo atmósfera inerte a temperatura ambiente. Se añade 3-clorofenol (0,09 g) como solución en THF (1 ml) y se continúa la agitación hasta que la solución llega a hacerse transparente. Se añade 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina toda de golpe (como un sólido) y se mantiene la agitación toda la noche a temperatura ambiente. La solución se reparte entre CH_{2}Cl_{2} y NaOH del 5%. La capa orgánica se lava con salmuera, se seca (Na_{2}SO_{4}) y se concentra. Una cromatografía súbita en columna (EtOAc/Hex al 40%) proporcionó el compuesto puro. Una muestra analítica se obtiene por recristalización desde EtOAc/Hex para proporcionar 4-(3-clorofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina (0,05 g), agujas blancas, p.f. 152-153ºC.
Ejemplo 2 4-(1-metilsulfonilindol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina
Etapa A
N-metilsulfonil-3-trimetilestannilindol
Una solución de 5 g (15,57 mmol) de N-metilsulfonil-3-yodoindol, 5,1 g (15,57 mmol) de hexametildiestaño y 0,89 g (0,78 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} en 75 ml de tolueno seco se burbujeó a fondo con nitrógeno y se calentó a 90ºC durante 4 horas. La mezcla se evapora entonces y se somete a cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con hexano y luego con acetato de etilo/hexano al 10%) para dar N-metilsulfonil-3-metilestannil-indol que se usa directamente en la siguiente etapa.
Etapa B
4-(1-metilsulfonilindol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina
Una solución de 1,33 g (4,01 mmol) de N-metilsulfonil-3-trimetilestannil-indol, 750 mg (3,34 mmol) de 4-cloro-6,7-dimetoxiquinazolina y 0,19 g (5 mol% 0,16 mmol) de Pd(PPh_{3})_{4} en 10 ml de dimetilformamida seca se burbujeó a fondo con nitrógeno y se calentó a 90ºC durante 12 horas. La mezcla de reacción se diluye con cloruro de metileno, se lava con hidróxido amónico al 10%, se agita vigorosamente y se lava a continuación con agua y los materiales orgánicos combinados se lavan con salmuera (75 ml), se secan (MgSO_{4}) y se evaporan a sequedad. La recristalización desde acetato de etilo produce 4-(1-metilsulfonilindol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina (p.f. > 220ºC).
Se pueden seguir los ejemplos anteriores para preparar cualquiera de los compuestos deseados de esta invención. A continuación se muestra una lista representativa de compuestos que se pueden preparar.
6,7-dimetoxi-4-naftalen-2-il-etinilquinazolina, p.f. 158-161ºC
hidrocloruro de 4-(4-hidroxifenil)-6.7-dimetoxiquinazolina, p.f. > 270ºC (dec)
4-(naftalen-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 144-147ºC
4-(naftalen-2-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 115-118ºC
4-fenilacetilenil-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 146-148ºC
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 207-210ºC
4-(3-fenilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 160-163ºC
4-(2-feniletilenil)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 168-169ºC
4-(2-metoxipiridin-5-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 175-176ºC
4-(1-bencil-indol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 148-150ºC
4-(indol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. >240ºC (dec)
hidrocloruro de 4-(1-metilindol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. >230ºC (dec)
4-(1-metilsulfonilindol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. >220ºC (dec)
4-(4-fenilpiperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 150-151ºC
4-[4-(3-clorofenil)piperazin-3-il]-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 155-156ºC
4-(N-metil-3,4,5-trimetoxianilino)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 149-151ºC
hidrocloruro de (\pm)-4-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 198-201ºC (dec)
hidrocloruro de 4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 195-197ºC (dec)
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-metoxianilino)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 202-205ºC
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-cloroanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 220-222ºC
hidrocloruro de 4-(2,3-dihidroindol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 226-229ºC (dec)
hidrocloruro de N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-metil-N-(3-trifluorometilfenil)amina, p.f. 240-243ºC
hidrocloruro de N-(3-clorofenil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolina-4-il)-N-metilamina, p.f. 235-237ºC
hidrocloruro de N-(3-clorofenil)-N-(quinazolin-4-il)-N-metilamina, p.f. 233-235ºC
6,7-dimetoxi-4-naftalen-1-il-etinilquinazolina, p.f. 175-177ºC
4-(tien-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 148,5-151,5ºC
4-bencil-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 122,5-125ºC
hidrocloruro de (6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-5-indazolilamina, p.f. 261-263ºC (dec)
hidrocloruro de N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-fenil-N-etilamina, p.f. 227-230ºC (dec)
hidrocloruro de N-bencil-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-fenilamina, p.f. 269-271ºC
N-(6-cloroquinazolin-4-il)-N-metil-N-fenilamina, p.f. 106-108ºC
hidrocloruro de N-(3-clorofenil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-etilamina, p.f. 261-263ºC
hidrocloruro de N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-metil-N-p-tolilamina, p.f. 230-234ºC (dec)
N-bencil-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina, p.f. 220-225ºC
N-(4-metoxibencil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina, p.f. 194-198ºC
hidrocloruro de N-(3,5-dimetoxibencil)-N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)amina, p.f. 265-269ºC
4-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina), p.f. 228-232ºC
hidrocloruro de N-(quinazolin-4-il)-N-fenil-N-metilamina, p.f. 242-246ºC (dec)
hidrocloruro de N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-(4-morfolin-4-ilfenil)amina, p.f. 231-235ºC (dec)
4-(3-metoxitiofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 139,5-141,5ºC
hidrocloruro de 4-[N-(5-indanil)amino]-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 244-246ºC (dec)
4-(3-clorotiofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 152-153,5ºC
hidrocloruro de 4-(3-aminopirazolil)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 262-264ºC (dec)
hidrocloruro de 4-(1,4-benzodioxan-4-ilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 267-269ºC (dec)
hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-4-(\alpha-naftiloamino)-quinazolina, p.f. >250ºC
hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-4-(\beta-naftiloamino)-quinazolina, p.f. >250ºC
4-(ciclohexilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 239-244ºC
hidrocloruro de 4-(3,4,5-trimetoxianilino)-6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 260-265ºC
hidrocloruro de 6,7-dimetoxi-4-(N-metilanilino)quinazolina, p.f. >230ºC
4-(3-clorofenoxi)- 6,7-dimetoxiquinazolina, p.f. 152-153ºC
6,7-dimetoxi-4-(1-naftiltio)-quinazolina, p.f. 174,5-176,5ºC
6,7-dimetoxi-4-(2-naftiltio)-quinazolina, p.f. 178-179ºC
6,7-dimetoxi-4-(1-naftiloxi)-quinazolina, p.f. 214-215,5ºC
6,7-dimetoxi-4-(2-naftilxi)-quinazolina, p.f. 169-170ºC
hidrocloruro de N-(6,7-dimetoxiquinazolin-4-il)-N-naft-2-il)-N-etilamina, p.f. 236-239ºC (dec)
6,7-dimetoxi-4-(naftalen-2-sulfinil)quinazolina, p.f. 182,5-185ºC
6,7-dimetoxi-4-(naftalen-2-sulfonil)quinazolina
hidrocloruro de 4-(3-cloroanilino)-6,7-dimetilquinazolina, p.f. 271-274ºC
hidrocloruro de 4-(3,5-dimetilanilino)-6,7-dimetilquinazolina, p.f. >275ºC
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-metilanilino)-6,7-dimetilquinazolina, p.f. 235-238ºC
hidrocloruro de 6,7-dimetil-4-(1-naftiloamino)quinazolina, p.f. 244-247ºC
hidrocloruro de 6,7-dimetil-4-(7-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-il)quinazolina, p.f. 240ºC
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-metilanilino)-6,7-dimetilquinazolina, p.f. 205-207ºC
hidrocloruro de 4-(3-clorofeniltio)-6,7-dimetilquinazolina, p.f. 197-202ºC
hidrocloruro de 4-(1-naftiltio)-6,7-dimetilquinazolina, p.f. 204-209ºC
4-(3,4-dimetoxifeniltio)quinazolina, p.f. 115-117ºC
Preparación de composiciones farmacéuticas y sección de ensayo farmacológico
Compuestos dentro del ámbito de esta invención exhiben una actividad significativa como inhibidores de proteína tirosina quinasa y poseen valor terapéutico como agentes antiproliferativos celulares para el tratamiento de ciertas enfermedades que incluyen psoriasis, aterosclerosis y lesiones de resterosis. Además, inhibidores específicos de actividad de tirosina quinasa CSF-1R son útiles para elucidar la importancia del señalamiento de CSF-1 y receptor de CSF-1R en la remodelación de los huesos y en la hematopoyesis. Compuestos dentro del ámbito de esta invención exhiben la modulación y/o inhibición de señalamiento celular, proliferación celular, respuesta celular inflamatoria, el control del crecimiento celular anormal y se pueden usar para prevenir o retrasar la aparición o reaparición de enfermedades de este tipo o, en otro caso, para tratar la enfermedad.
Para determinar la eficacia de los compuestos de esta invención, se utilizan los ensayos farmacológicos que se describen a continuación, que son aceptados en la técnica y que se reconoce que tienen correlación con la actividad farmacológica en mamíferos. Compuestos dentro del ámbito de esta invención se han sometido a estos diversos ensayos y se cree que los resultados obtenidos tienen correlación con la actividad útil de mediador de diferenciación celular. Los ensayos que se describen a continuación son útiles para determinar la inhibición de la actividad de estimulación de colonias del factor-1 receptor de tirosina quinasa (CSF-1R). Se describe la capacidad de inhibir la actividad de p56^{lck} tirosina quinasa de los compuestos que se describen aquí. Se cree que los resultados de estos ensayos proporcionan suficiente información a las personas expertas en las técnicas de química farmacológica y medicinal para determinar los parámetros necesarios para usar los compuestos estudiados en una o más de las terapias que se describen
aquí.
Purificación del receptor EGF
La purificación del receptor EGF se basa en el procedimiento de Yarden y Schlessinger. Se hacen crecer células A431 en botellas de 80 cm^{2} hasta confluencia (2x10^{7} células por botella). Las células se lavan dos veces con PBS y se recogen con PBS que contiene 11,0 mmol de EDTA (1 hora a 37ºC) y se centrifugan a 600 g durante 10 minutos. Las células se solubilizan en 1 ml por cada 2 x 10^{7} células de tampón de solubilización fría (50 mmol tampón Hepes, pH 7,6, 1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, 5 mmol EGTA, 1 mmol PMSF, 50 \mug/ml aprotinina, 25 mmol de benzamidina, 5 \mug/ml leupéptico, y 10 \mug/ml inhibidor de tripsina de semilla de soja) durante 20 minutos a 4ºC. Después de centrifugación a 100.000g durante 30 minutos, el material sobrenadante se carga en una columna WGA-agarosa (10 \mul de resina de relleno por 2 x 10^{7} células) y se sacude vigorosamente durante 2 horas a 4ºC. Se separa el material sin absorber y se lava dos veces la resina con tampón HTN (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl), dos veces con tampón HTN que contiene NaCl 1M, y dos veces con tampón HTNG (50 mmol Hepes, pH 7,6, 0,1% Triton X-100, 150 mmol NaCl, y 10% glicerol). El receptor de EGF se eluye por lotes con tampón de HTNG que contiene N-acetil-D-glucosamina 0,5 M (200 \mul por 2 x 10^{7} células). El material eluido se almacena en partes alícuotas a -70ºC y se diluye antes de usar con tampón de TMTNG (50 mmol tampón Tris-Mes, pH 7,6, 0,1% Tritón X-100, 150 mmol NaCl, 10% glicerol).
Dependencia de la autofosforilación de ATP y EGF
El receptor de EGF purificado por WGA a partir de células A431 (0,5 \mug/ensayo) se activa con EGF (0,85 \muM) durante 20 minutos a 4ºC. El ensayo se lleva a cabo a 15ºC y se inicia por medio de la adición de Mg(Ac)_{2} (60 mmol), tampón Tris-Mes, pH 7,6 (50 mmol), [^{32}P]ATP, (exento de soporte, 5 \muCi/ensayo), y concentraciones crecientes de ATP no radiactivo. El ensayo se termina al cabo de 10 segundos por medio de adición de tampón de muestra de SDS. Las muestras se hacen pasar sobre un gel de poliacrilamida SDS al 6%. Se seca el gel y se autorradiografía según se ha descrito anteriormente. Se cortan las bandas radioactivas relevantes y se cuentan según el método de Cerenkov. Se encontró que el K_{m} para ATP determinado de esta manera es 7,2 \muM. La dependencia de la concentración de EGF de la autofosforilación EGF-RK se determina con el uso de este protocolo de ensayo de 10 segundos.
Inhibición de la autofosforilación EGF-R
Se hacen crecer células A431 a confluencia sobre placas de cultivo de tejido humano revestido de fibronectina. Después de lavar dos veces con PBS enfriado en hielo, las células se descomponen por adición de 500 \mul/placa de tampón de descomposición (50 mmol Hepes, pH 7,5, 150 mmol NaCl, 1,5 mmol MgCl_{2}, 1 mmol EGTA, 10% glicerol, 1% Triton X-100, 1 mmol PMSF, 1 mg/ml aprotina, 1 mg/ml leupeptina) e incubando 5 minutos a 4ºC. Después de la estimulación de EGF (500 \mug/ml 10 minutos a 37ºC) se lleva a cabo la inmunoprecipitación con anti EGF-R (Ab 108) y la muestra de la reacción de autofosforilación (alícuotas de 50 \mul, 3 \muCi[\gamma-^{32}P]ATP) se lleva a cabo en presencia de 2 ó 10 \muM del compuesto de la presente invención, durante 2 minutos a 4ºC. La reacción se detiene añadiendo tampón caliente de muestra de electroforesis. El análisis de SDA-PAGE (7,5% els) es seguido por autorradiografía y la reacción se cuantifica por escaneo de densitometría de las películas de rayos-X.
Cultivo de células
Se preparan células denominadas HER 14 y K721A (=DK) transfectando células NIH3T3 (clon 2.2) (Desde C. Fryling, NCl, NIH), que carecen de receptores de EGF endógenos, con construcciones de cDNA de receptor de EGF de tipo original o receptor de EGF mutante que carecen de actividad de tirosina quinasa (en la que Lys 721 en el sitio de unión de ATP se reemplaza por un resto Ala, respectivamente). Todas las células se hacen crecer en DMEM con 10% de serum de ternera (Hyclone, Logan, Utah).
Ensayos adicionales que muestran la eficacia y selectividad de los compuestos de esta invención para inhibir la proliferación y/o diferenciación celulares o la liberación de mediador son los siguientes.
Ensayo de autofosforilación sin células CSF-1R
Para un ensayo de 28 tubos normales (14 muestras por 15 pocillos de gel):
En tubo de Eppendorf de 2 ml: 140 mg proteína A sefarosa (5 mg/muestra)
Hinchar en 20 mM Hepes pH 7,5 y lavar 2x en Hepes
Añadir 280 \lambda \alpha-CSF-1R
Agitación durante 20 minutos a temperatura ambiente
Lavar 3x en HNTG pH 7,5: 20 mM Hepes
150 mM NaCl
0,1% Triton X-100
10% glicerol
En tubo de 15 ml: 2,8 ml de lisato
\hskip0.5cm tampón de lisis: \hskip1cm 20 mM Hepes
\hskip1cm 1,5 mM MgCl_{2}
\hskip1cm 150 mM NaCl
\hskip1cm 1 mM EGTA
\hskip1cm 10% glicerol
\hskip1cm 1% Triton X-100
Inhibidores de proteasa que se añaden frescos
PMSF: 8 mg/ml = 2500x en 100% EtOH, almacenar congelado, añadir 100 \lambda/10 ml tampón de lisis
Aprotinina: 10 mg/ml = 250x en H_{2}O, almacenar congelado, añadir 40 \lambda/10 ml tampón de lisis
Leupeptina: 1 mg/ml = 250x en H_{2}O, almacenar congelado, añadir 40 \lambda/10 ml tampón de lisis
Añadir gránulos lavados al lisato estimulado e incubar 90 minutos a 4ºC en rotador o sacudidor.
preparar 28 tubos compuestos:
hacer soluciones 40 mM de compuestos en DMSO 100%
hacer diluciones seriadas en Tris 50 mM pH 7,5 + MnCl_{2}10 mM
añadir partes alícuotas de 10 \lambda de solución de compuestos a cada tubo de reacción Eppendorf de 1 ml que ha de esperar sobre hielo, las muestras de control en blanco reciben 10 \lambda de tampón
Lavar los gránulos 1x HNTG, 2x Tris 10 mM pH 7,5
Añadir solución 10 \lambda de ATP:
312 \lambda Tris 50 mM pH 7,5 + MnCl_{2}10 mM
2,7 \lambda ATP frío (reserva de 10 mM en Tris 50
mM = 20 \muM final)
35| ^{32}P-ATP(10 \muCi/muestra)
Vortex, incubar 10 minutos sobre hielo
Añadir 45 \lambda, 2x tampón de muestra SDS, calentar a 95ºC 6 minutos
7,5% SDS-PAGE, fijar, secar, exponer (habitualmente 4 horas)
lck Quinasa: Inmunoprecipitada a partir de lisato Jurkat
A. Se hacen crecer células Jurkat (células-T de leucemia humana, clon ATCC #E6-1) en suspensión en medio RPMI 1640 con 10% de serum fetal de ternera, 100 U/ml penicilina/estreptomicina, y 2 mM de L-glutamina en incubadora a 37ºC a 5% de CO_{2}.
B. Se hacen crecer las células hasta 1-1,5 x 10^{6} células/ml de medio, se aglomeran por centrifugación y se descomponen en tampón de descomposición a 10^{8} células/ml de tampón (Tris 50 mM (pH 8), NaCl 150 mM, EDTA 5 mM, 10% glicerol, y 1% NP-40, a los que se añaden inhibidores recientes de proteasa y fosfatasa según se ha descrito anteriormente para lisato A431). Los lisatos se almacenan a -70ºC.
C. Inmunoprecipitación: 3-4 mg de Proteína A sefarosa/muestra lavada 2 x Hepes 20 mM (pH 7,5). 1 \mul de anticuerpos lck (preparados como policlonales en conejos usando un antígeno de péptido correspondiente a la región terminal-N de lck humana) por muestra añadida a la Proteína A y se agitó 20 minutos a temperatura ambiente. Después de lavar 3x con HNTG, se añade lisato de 2 x 10^{6} células a cada muestra, se somete a rotación durante 2 horas a 4ºC, luego se lava 3x con HNTG (conteniendo el segundo lavado NaCl 0,5N). Si todas las muestras contienen concentraciones idénticas de la enzima, entonces se puede hacer la inmunoprecipitación en masa y se separan las partes alícuotas para los números apropiados de tubos antes de preparar el ensayo.
D. Selección de compuestos en el ensayo lck quinasa sin células: Los compuestos (soluciones 40 mM en DMSO) se seleccionan inicialmente a concentraciones de 10 y 100 \muM en muestras que contienen lck inmunoprecipitado de 2 x 10^{6} células, 5 \muM cdc2 (a p^{34 cdc2} -péptido derivado sintético (n6-20) preparado por R. Howk, RPR)^{7}, MnCl_{2} 5 mM, ATP 5 \muM y 30 \muCi g^{32}P-ATP (6000Ci/mmol, NEN) em Hepes 20 mM (pH 7,5) durante 5 minutos a 30ºC. Las muestras se analizan por SDS-PAGE 5-15% y por autorradiografía según se ha descrito para los ensayos de EGFR quinasa.
E. Estudios de activación/inhibición de células intactas: se activan 5 x 10^{7} células por muestra en 1 ml de medio con 10 \mug a-CD3 (clon Cris 7, Biodesign) durante 1 minuto a 37ºC o 20 ng PMA y 10 \mug PHA durante 20 minutos a 37ºC en presencia y ausencia del compuesto (añadido previamente de modo que el tiempo total de incubación del compuesto es 30 minutos). Las incubaciones se terminan por centrifugación y lisis (según se ha descrito). Las muestras se analizan por inmunoprecipitación (aPY (100 \mul/10^{8} células), a-PLC (100 \mul/10^{8} células), o a-zeta (20 \mul/10^{8} células)), seguida de SDS-PAGE y transferencia de Western sobre nitrocelulosa e inmunosecado usando RC20 recombinante aPY-HRP Laboratorios de Transducción) y ECL (Amersham).
Ensayo de proteína quinasa (PKA) dependiente de cAMP
Un ensayo de selectividad para compuestos se lleva a cabo como sigue. Cada muestra contiene 0,4 pmolar unidades PKA (de músculo de conejo, Sigma), 1 \muM cAMP, 50 \muM Tris-HCL (pH 7), 10 mM MgAc, 50 \mug BSA, 16 \muM sustrato de kemptida (aceptor específico de quinasa fosfato cAMP cuya secuencia corresponde al sitio de fosforilación de piruvato quinasa del hígado de cerdo) 16 \muM ATP, 16 \muCi ^{32}P-ATP (6000Ci/mmol, NEN), +/- compuesto y dH_{2}O a un volumen final de 200 \mul. Las reacciones procedieron durante 5 minutos a 30ºC y se terminaron por adición 100 \mul 375 mM H_{3}PO_{4}. 50 \mul de cada muestra se colocaron sobre filtros de fosfocelulosa Whatman P81, que se lavan 3x (15 minutos) en H_{3}PO_{4} 75 mM, seguida por un aclarado con acetona y conteo seco (Cerenkov).
A la vista de los resultados del ensayo anterior, se puede mostrar que los compuestos de la presente invención son selectivos.
Las siguientes tablas muestran ejemplos de compuestos representativos de esta invención y los resultados de sus ensayos según se determinan por los procedimientos anteriores de inhibición de CSR-1R y lck.
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\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados obtenidos por los métodos experimentales anteriores evidencian las útiles propiedades de inhibición del receptor CSF-1R de proteína tirosina quinasa de los compuestos dentro del ámbito de la presente invención y poseen valor terapéutico como agentes antiproliferativos celulares. Los resultados de los ensayos farmacológicos anteriores se pueden usar para determinar la dosificación y el modo de administración para la terapia particular
buscada.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a anfitriones mamíferos en una diversidad de formas adaptadas a la ruta de administración elegida, por ejemplo oralmente o parenteralmente. La administración parenteral a este respecto incluye administración por las siguientes rutas: intravenosa intramuscular, subcutánea, intraocular, intrasinovial, transepitelial que incluye transdermal, oftálmica, sublingual y bucal; tópicamente que incluye oftálmica, dermal, ocular, rectal e inhalación nasal por vía de insuflación y aerosol y sistémica rectal.
El compuesto activo se puede administrar oralmente, por ejemplo, con un diluyente inerte o con un soporte comestible asimilable, o se puede encerrar en cápsulas de gelatina de cubiertas blandas o duras, o se puede comprimir en tabletas, o se puede incorporar directamente con los alimentos de la dieta. Para administración oral terapéutica, el compuesto activo se puede incorporar con excipiente y se puede usar en forma de tabletas ingeribles, tabletas bucales, comprimidos, cápsulas, elixires, suspensiones, jarabes, obleas y similares. Composiciones y preparaciones de este tipo deberían contener al menos 0,1% de compuesto activo. El porcentaje de composiciones y preparaciones se puede variar, evidentemente, y puede estar convenientemente entre aproximadamente 2 y aproximadamente 6% del peso de la unidad. La cantidad de compuesto activo en las composiciones terapéuticamente útiles de este tipo es tal que se obtiene una dosificación adecuada. Composiciones o preparaciones preferidas según la presente invención se preparan de tal modo que una forma de dosificación unitaria contiene entre aproximadamente 1 y aproximadamente 1000 mg de compuesto activo.
Las tabletas, comprimidos, píldoras, cápsulas y similares pueden contener también lo siguiente: Un ligante tal como goma tragacanto, acacia, almidón de maíz o gelatina; excipientes tales como fosfato dicálcico; un agente desintegrante tal como almidón de maíz, almidón de patata, ácido algínico y similares; un lubricante tal como estearato magnésico; y se puede añadir un agente edulcorante tal como sacarosa, lactosa o sacarina o un agente saborizante tal como menta, aceite de pirola o saborizante de cereza. Cuando la forma de dosificación unitaria es una cápsula, puede contener un soporte líquido, además de los materiales de los tipos anteriores. Otros materiales diversos pueden estar presentes como revestimientos o, de otra manera, modificar la forma física de la unidad de dosificación. Por ejemplo, tabletas, píldoras o cápsulas se pueden recubrir con gama laca, azúcar o con ambos. Un jarabe o elixir puede contener compuesto activo, sacarosa como agente edulcorante, metil- y propil-parabenos como conservantes, un colorante y un saborizante tal como sabor de cereza o de naranja. Evidentemente, cualquier material que se use para preparar cualquier forma unitaria de dosificación debería ser farmacéuticamente puro y sustancialmente no tóxica en las cantidades empleadas. Además, el compuesto activo se puede incorporar en preparaciones y formulaciones de liberación sostenida.
Los compuestos activos también se pueden administrar parenteralmente o intraperitonealmente. Se pueden preparar soluciones acuosas de compuesto activo como base libre o sal farmacéuticamente aceptable adecuadamente mezcladas con un tensioactivo tal como hidroxipropilcelulosa. También se puede preparar la dispersión en glicerol, polietilenglicoles líquidos, y mezclas de los mismos y en aceites. En condiciones ordinarias de almacenamiento y uso estas preparaciones contienen un conservante para prevenir el crecimiento de microorganismos.
Las formas farmacéuticas adecuadas para uso inyectable incluyen soluciones o dispersiones acuosas estériles y polvos estériles para preparación extemporánea de soluciones o dispersiones estériles inyectables. En todos los casos la forma tiene que ser estéril y tiene que ser fluida en la medida en que exista fácil manejo con la jeringa. Será estable en las condiciones de fabricación y almacenamiento y se tiene que preservar contra la acción contaminante de microorganismos tales como bacterias y hongos. El soporte puede ser un disolvente o medio de dispersión que contiene, por ejemplo, agua, etanol, poliol (por ejemplo, glicerol, propilenglicol, y polietilenglicol líquido, y similares), mezclas adecuadas de los mismos y aceites vegetales. La fluidez apropiada se puede mantener, por ejemplo, por el uso de un revestimiento tal como lecitina, por el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersión y por el uso de tensioactivos. La prevención de la acción de microorganismos se puede lograr por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, timerosal y similares. En muchos casos será preferible incluir agentes isotónicos, por ejemplo, azúcar y cloruro sódico. La absorción prolongada de las composiciones inyectables se puede lograr por el uso de agentes que retrasan la absorción, por ejemplo, monoestearato de aluminio y gelatina.
Soluciones estériles inyectables se preparan incorporando el compuesto activo en la cantidad requerida en el disolvente apropiado con los diversos ingredientes restantes anteriormente enumerados, según se requiera, seguidos por un esterilización con filtro. Generalmente, las dispersiones se preparan incorporando los diversos ingredientes activos esterilizados en un vehículo estéril que contiene el medio básico de dispersión y los otros ingredientes requeridos de los anteriormente enumerados. En el caso de los polvos estériles para la preparación de soluciones estériles inyectables, los métodos preferidos de preparación son el secado a vacío y la técnica de secado por congelación que produce un polvo del ingrediente activo más algún ingrediente adicional deseado a partir de la solución de los mismos previamente esterilizada con filtro.
Los compuestos terapéuticos de esta invención se pueden administrar a un mamífero solos o en combinación con soportes farmacéuticamente aceptables, como se ha apuntado anteriormente, la proporción de los cuales viene determinada por la solubilidad o la naturaleza química del compuesto, una vez elegida la ruta de administración y la práctica farmacéutica normal.
La dosificación de los presentes agentes terapéuticos que será más adecuada para profilaxis o tratamiento variarán con la forma de administración, el compuesto particular elegido y las características fisiológicas del paciente particular en tratamiento. Generalmente, se usarán inicialmente dosis pequeñas y, si es necesario, se aumentará con pequeños incrementos hasta que se alcance el efecto óptimo bajo las circunstancias particulares. La dosificación terapéutica humana, basada en estudios fisiológicos que usan ratas, generalmente será desde aproximadamente 0,1 mg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso por día o desde aproximadamente 0,4 mg hasta aproximadamente 10 mg o más alta, aunque se puede administrar en varias unidades de dosificación diferentes desde una a varias veces al día. La administración oral requiere dosificaciones más altas.

Claims (18)

1. Un inhibidor de la actividad del receptor de tirosina quinasa para inhibir eficazmente tirosina quinasa CSF-1R de la fórmula:
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en la que Ar es benceno, pirrol, tiofeno, furano, tiazol, imidazol, pirazol, 1,2,4-triazol, piridina, 2(1H)-piridona, 4(1H)-piridona, pirazina, pirimidina, piridazina, isotiazol, isoxazol, oxazol, tetrazol, naftaleno, tetralina, naftiridina, benzofurano, benzotiofeno, indol, 2,3-dihidroindol, 1H-indazol, indolina, benzopirazol, 1,3-benzodioxol, benzoxazol, purina, cumarina, cromona, quinolina, tetrahidroquinolina, isoquinolina, bencimidazol, quinazolina, pirido[2,3-b]pirazina, pirido[3,4-b]pirazina, pirido[3,2-c]piridazina, pirido[3,4-b]piridina, 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina, pteridina, 2(1H)-quinolona, 1(2H)-isoquinolona, 1,4-benzisoxazina, benzotiazol, quinoxalina, quinolina-N- óxido, isoquinolina-N-óxido, quinoxalina-N-óxido, quinazolina-N óxido, benzoxazina, ftalazina, o cinolina, sustituidos o no sustituidos;
X es O, S, SO, SO_{2}, OCH_{2}, C=C, C\equivC, C=S, o SCH_{2};
R está situado independientemente en cualquier posición apropiada de Ar, hidrógeno, alquilo, alquenilo, fenilo, aralquilo, aralquenilo, hidroxi, hidroxialquilo, alcoxi, alcoxialquilo, aralcoxi, ariloxi, aciloxi, halo, haloalquilo, nitro, ciano, amino, mono- y di-alquilamino, acilamino, carboxi, carboxialquilo, carbalcoxi, carbaralcoxi, carbalcoxialquilo, carbalcoxialquenilo, aminoalcoxi, amido, mono-alquilamido, di-alquilamido y N,N-cicloalquilamido, sulfonilo, mono-alquilsulfonilo, di-alquilsulfonilo, sulfamoílo, mono-alquilsulfamoílo, di-alquilsulfamoílo, halofenilo, benzoílo, alquiltio o alquilsulfinilo; R_{5}, R_{6} y R_{7} son, independientemente, hidrógeno, alcoxi, o halo o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que Ar es benceno, piridina, tiofeno, naftaleno, indol, quinolina ó 1H-pirazol[3,4-d]pirimidina, sustituido o no sustituido.
3. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que:
X es S u O.
4. Un compuesto según la reivindicación 1, en el que R se selecciona, independientemente, de hidrógeno, alquilo, alquenilo, hidroxi, alcoxi, halo, haloalquilo, amino, mono-alquilamino, di-alquilamino, acilamino, carboxi, carbalcoxi, amido, mono-alquilamido, di-alquilamido, N,N-cicloalquilamido, alquiltio, alquilsulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfamoílo, benceno, aralquilo y aralquenilo.
5. Un inhibidor de la actividad del receptor de tirosina quinasa que se selecciona del grupo que consta de:
4-(naftalen-2-iletinil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-fenilacetilenil-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(2-feniletilenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(naftalen-1-iletilenil)-6,7-dimetoxiquinazolina; o una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
6. Un inhibidor de la actividad del receptor de tirosina quinasa que se selecciona del grupo que consta de:
hidrocloruro de 4-(indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-bencilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(N-metilanilino)-6-cloroquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-etil-3-cloroanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(N-bencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(4-metoxibencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(3,5-dimetoxibencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(4-morfolin-4-ilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-metoxitiofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-[N-(5-indanil)amino]-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-clorotiofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(3-aminopirazolil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(3-6-dioxananilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(a-naftilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(b-naftilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(ciclohexilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina, y
4-(3-clorofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina; o
una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
7. Un inhibidor de la actividad del receptor de tirosina quinasa que se selecciona del grupo que consta de:
4-(naftalen-2-iletinil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(4-hidroxifenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(naftalen-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(naftalen-2-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-fenilacetilenil-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-fenilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(2-feniletilenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(2-metoxipiridin-5-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(1-bencil-indol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(indol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(1-metilindol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(1-metilsulfonilindol-3-il)-6,7-dimetoxi-quinazolina,
4-(4-fenilpiperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-[4-(3-clorofenilo)piperazin-3-il]-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(N-metil-3,4,5-trimetoxianilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de (\pm)-4-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-metoxi-anilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-cloro-anilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(2,3-dihidroindol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-trifluorometilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-cloroanilino)-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilo,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-cloroanilino)quinazolina, y
4-(naftalen-1-iletinil)-6,7-dimetoxiquinazolina-(naftalen-1-iletinil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
8. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según la reivindicación 1 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
9. Una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto que se selecciona del grupo que consta de:
4-(3,4,5-trimetoxifenilamino)-6,7-dimetoxi-quinazolina,
4-(naftalen-2-iletinil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(4-hidroxifenil)-6.7-dimetoxiquinazolina,
4-(naftalen-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(naftalen-2-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-fenilacetilenil-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-fenilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(2-feniletilenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(2-metoxipiridin-5-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(1-bencil-indol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(indol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(1-metilindol-3-il)-6,7-dimetoxi-quinazolina,
4-(1-metilsulfonilindol-3-il)-6,7-dimetoxi-quinazolina,
4-(4-fenilpiperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxi-quinazolina,
4-(N-metil-3,4,5-trimetoxianilino)-6,7-dimetoxi-quinazolina,
hidrocloruro de (\pm)-4-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-metoxi-anilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-cloro-anilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(2,3-dihidroindol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-trifluorometilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-cloroanilino)-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilo,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-cloroanilino)-quinazolina, y
4-(naftalen-1-iletinil)-6,7-dimetoxiquinazolina; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
10. Una composición farmacéutica que comprende un soporte farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto que se selecciona del grupo que consta de:
hidrocloruro de 4-(indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(bencilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(N-metilanilino)-6-cloroquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-etil-3-cloroanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(N-bencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(4-metoxibencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(3,5-dimetoxibencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(4-morfolin-4-ilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-metoxitiofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-[N-(5-indanil)amino]-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-clorotiofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(3-aminopirazolil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(1,4-benzodioxan-6-ilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(a-naftilamino)6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(b-naftilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(ciclohexilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina, y
4-(3-clorofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina; o
una sal de los mismos farmacéuticamente aceptable.
11. Uso de un compuesto según la reivindicación 1 para la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación celular, la diferenciación o la liberación de mediador en un paciente que sufre un trastorno caracterizado por dichas proliferación y/o diferenciación y/o liberación de mediador.
12. Uso según la reivindicación 11,
caracterizado porque,
en el compuesto de la reivindicación 1
Ar es benceno o naftilo;
R es alquilo, hidroxi, halo o mono-, di- o tri-fluorometilo;
X es NH o NR_{4}; y
R_{5}, R_{6} y R_{7} son, independientemente, hidrógeno, alcoxi, o halo.
13. Uso según la reivindicación 12,
caracterizado porque
Ar es benceno;
X es NH o NMe; y
R_{5} es, independientemente, hidrógeno o metoxi; y
R_{6} y R_{7}son metoxi.
14. Uso según la reivindicación 11,
caracterizado porque,
X es NR_{4}; S u O; y la inhibición de la proliferación celular, la diferenciación o la liberación de mediador se caracteriza por la actividad de CSF-1.
15. Uso según la reivindicación 11,
caracterizado porque
X es NH; y la inhibición de la proliferación celular, la diferenciación o la liberación de mediador se caracteriza por la actividad lck.
16. Uso según la reivindicación 11,
caracterizado porque
X es NH, R_{6} y R_{7}son alcoxi y Ar es benceno que tiene al menos un sustituyente hidroxi en las posiciones 3, 4 y/o 5, hidroxi o alcoxi, y la inhibición de la proliferación celular, la diferenciación o la liberación del mediador se caracteriza por la actividad lck.
17. Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación celular, la diferenciación o la liberación de mediador en un paciente que sufre un trastorno caracterizado por dichas proliferación y/o diferenciación y/o liberación de mediador,
caracterizado porque
dicho compuesto se selecciona del grupo que consta de:
4-(3,4,5-trimetoxifenilamino)-6,7-dimetoxi-quinazolina,
4-(naftalen-2-iletinil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(4-hidroxifenil)-6.7-dimetoxiquinazolina,
4-(naftalen-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(naftalen-2-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-fenilacetilenil-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-fluoro-4-metoxifenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-fenilfenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(2-feniletilenil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(2-metoxipiridin-5-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(1-bencil-indol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(indol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(1-metilindol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(1-metilsulfonilindol-3-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(4-fenilpiperidin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-[4-(3-clorofenil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(N-metil-3,4,5-trimetoxianilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de (\pm)-4-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(1,2,3,4-tetrahidroquinolin-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-metoxi-anilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-cloro-anilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(2,3-dihidroindol-1-il)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-trifluorometilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-cloroanilino)-6,7-dimetoxiquinazolin-4-ilo,
hidrocloruro de 4-(N-metil-3-cloroanilino)-quinazolina, y
4-(naftalen-1-iletinil)-6,7-dimetoxiquinazolina; o
una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
18. Uso de un compuesto para la preparación de un medicamento para inhibir la proliferación celular, la diferenciación o la liberación de mediador en un paciente que sufre un trastorno caracterizado por dichas proliferación y/o diferenciación y/o liberación de mediador,
caracterizado porque
dicho compuesto se selecciona del grupo que consta de:
hidrocloruro de 4-(indazol-5-ilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-bencilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(N-metilanilino)-6-cloroquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-etil-3-cloroanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metil-4-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(N-bencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(4-metoxibencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(3,5-dimetoxibencilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3,4,5-trimetoxifenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(4-morfolin-4-ilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-metoxitiofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-[N-(5-indanil)amino]-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(3-clorotiofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(3-aminopirazolil)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(1,4-benzodioxan-6-ilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(a-naftilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(b-naftilamino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
4-(ciclohexilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina,
hidrocloruro de 4-(N-metilanilino)-6,7-dimetoxiquinazolina, y
4-(3-clorofenoxi)-6,7-dimetoxiquinazolina; o
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