DE69118850T2

DE69118850T2 - Derivate der 1,4-Benzothiazin-2-essigsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung

Info

Publication number: DE69118850T2
Application number: DE69118850T
Authority: DE
Inventors: Tomoji Aotsuka; Hiroshi Hosono; Fujio Kobayashi; Toshio Kurihara; Tetsuo Matsui; Yoshiyuki Nakamura
Original assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd; Green Cross Corp Japan
Current assignee: Senju Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1990-12-27
Filing date: 1991-12-27
Publication date: 1997-01-09
Anticipated expiration: 2011-12-28
Also published as: KR920012056A; CA2058398C; CA2058398A1; JP2729430B2; ES2085950T3; JPH0592961A; US5252571A; AU9004591A; DK0492667T3; EP0492667A1; EP0492667B1; KR0156581B1; IE914455A1; AU634109B2; DE69118850D1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivate mit ausgezeichneter, aldosereduktasehemmender Wirksamkeit und deren pharmazeutisch geeignete Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung ebenso wie eine Zusammensetzung, umfassend dieselben. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind zur Vorbeugung und bei der Behandlung von Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes, wie diabetischem Katarakt, Retinopathie, Nephropathie, Neuropathie usw., nützlich.
Vordem wurden Regulatoren des Blutzuckergehalts, wie Insulin und synthetische hypoglykämische Mittel, weitverbreitet als Arzneimittel zur Behandlung von Diabetes mellitus eingesetzt. Diabetes mellitus ist jedoch eine Krankheit, die von einer Vielzahl an Komplikationen begleitet ist, so daß es schwierig ist, die Entwicklung dieser Komplikationen einfach durch Regelung des Blutzuckergehalts allein zu verhindern. Es ist daher erwünscht, ein neues Arzneimittel für die Behandlung von Diabetes begleitenden Komplikationen zu entwickeln.
In den vergangenen Jahren wurde der Anhäufung und Zunahme von Sorbit und Galaktit im Gewebe, die durch chronische Hyperglykämie verursacht werden, als einem Mechanismus der Diabetes begleitende Komplikationen hervorruft, viel Aufmerksamkeit entgegen gebracht.
In einer Anzahl von Veröffentlichungen werden Verbindungen beschrieben, von denen man animmt, daß sie die Wirksamkeit von Aldosereduktase, einem Enzym, das eine Aldose, wie Glucose und Galaktose, reduziert, wobei diese in Sorbit und Galaktit umgewandelt werden, hemmen. [siehe J. H. Kinoshita et al., Biochim. Biophys. Acta 158 (1968), 472; Richard PouIson et al., Biochem. Pharmacol. 32 (1983), 1495; D. Dvornik et al., Science 182 (1973), 1145].
Solche Aldosereduktasehemmer wirken durch Hemmen der Wirksamkeit des Enzyms Aldosereduktase, die in erster Linie für die Steuerung der Reduktion von Aldosen, wie Glucose und Galaktose, in die entsprechenden Polyole, wie Sorbit und Galaktit, beim Menschen und anderen Tieren verantwortlich ist. Auf diesem Weg wird die unerwünschte Anhäufimg von Galaktit in den Linsen von "galaktosemic" Objekten und von Sorbit in den Linsen, dem periphären Nervenstrang sowie den Nieren verschiedener diabetischer Objekte verhindert oder verringert.
Dementsprechend sind solche Verbindungen als Aldosereduktasehemmer zur Steuerung bestimmter chromscher Schwiengkeiten im Zusammenhang mit Dlabetes, einschließlich der jenigen, die das Auge betreffen, von therapeutischem Wert, da auf dem Fachgebiet bekannt ist, daß das Vorhandensein von Polyolen in den Linsen des Auges zur Katarakterzeugung führt, was von einem Verlust der Linsenklarheit begleitet wird.
Die Japanischen Patentanmeldungen (offengelegt) Nrn. 61-40 264 und 63- 107 970 offenbaren, daß eine Vielzahl von 1,4-Benzothiazin-4-essigsäurederivaten aldosereduktasehemmende Wirksamkeit besitzen. Es ist jedoch wünschenswert, ein Arzneimittel zur Behandlung von Schwierigkeiten im Zusammenhang mit Diabetes mit verbesserter, aldosereduktasehemmender Wirksamkeit zu finden.
Das der vorliegenden Erfindung zugrundeliegende Problem ist, Arzneimittel für die Behandlung von Schwierigkeiten im Zusammenhang mit Diabetes zu finden, die eine verbesserte, aldosereduktasehemmende Wirksamkeit besitzen. Es wurde gefunden, daß die Aufgabe durch bestimmte Benzothiazinderivate bewäkigt werden kann.
Die vorliegende Erfindung betrifft 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivate der nachstehenden allgemeinen Formel (I):
wobei R¹ einen Rest der allgemeinen Formel (II) oder (III) darstellt:
wobei R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen Niederalkyl-, einen Niederalkoxyrest, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe darstellen;
wobei R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen Niederalkyl-, einen Niederalkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe darstellen;
R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen Niederalkyl-, einen Niederalkoxy-, einen Niederalkylthiorest, die Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe darstellen;
R&sup4; eine Carboxylgruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann; und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der vorstehend beschriebenen allgemeinen Formel (I) stellen Verbindungen dar, die eine neue Struktur enthalten, welche die 1,4-Benzothiazin-2-essigsäureeinheit als Grundstruktur unbedingt erfordert.
Bei der Definition der allgemeinen Formel (I) schließen Beispiele der Halogenatome Fluor, Chlor, Brom und Iod ein. Der Niederalkylrest ist ein gerader oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, und Beispiele schließen die Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sec-Butyl-, tert-Butyl-, Pentyl-, Isopentyl-, Hexyl-, Isohexylgruppe usw. ein.
Der Niederalkoxylrest steht für einen Rest, der durch Verbinden des vorstehend beschriebenen Niederalkylrests mit einem Sauerstoffatom erzeugt wird. Der Niederalkylthiorest steht für einen Rest, der durch Verbinden des vorstehend beschriebenen Niederalkylrests mit einem Schwefelatom erzeugt wird.
Der C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonylrest schließt die Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl-, Isobutoxycarbonyl-, tert-Butoxycarbonylgruppe usw. ein.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ein asymmetrisches Kohlenstoffatom und können demzufolge in Form optischer Isomere vorliegen, mit welchen, falls erforderlich und gewünscht, eine optische Spaltung durchgeführt werden kann, wobei sich die reinen Isomeren ergeben.
Bevorzugte Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) schließen Salze von Alkalimetallen (wie Lithium, Natrium, Kalium usw.), Salze von Erdalkalimetallen (wie Calcium, Magnesium usw.) und organische Salze (wie Triethylamin- oder Pyridinsalze) ein.
In der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der allgemeinen Formel (I) diejenigen, bei welchen R¹ einen Rest der allgemeinen Formel (III) darstellt. Ferner sind bevorzugte Verbindung diejenigen, bei welchen R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein konnen, jeweils ein Wasserstoff, Fluor oder Chloratom darstellen.
Stellvertretende Beispiele für Verbindungen (I) gemäß der vorliegenden Erfindung werden nachstehend aufgeführt.
2-[4-(Benzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brombenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Brombenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6-Brombenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Brombenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6-Chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Chlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Etyhl-2-[4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(6-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(7-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(7-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5-Trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6-Trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(7-Trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Methylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Methylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6-Methylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Methylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Methoxybenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Methoxybenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6-Methoxybenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Methoxybenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4,5-dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,6-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,6-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4,6-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(4,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(5,6-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(5,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(6,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Bis(trifluormethyl)benzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,6-Bis(trilluormethyl)benzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Bis(trifluormethyl)benzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,6-Bis(trifluormethyl)benzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Bis(trifluormethyl)benzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Bis(trifluormethyl)benzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Chlor-5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Chlor-7-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Chlor-4-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Chlor-7-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6-Chlor-7-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Chlor-4-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Chlor-5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Chlor-6-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Chlor-7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Chlor-5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Fluor-7-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Fluor-5-trifluormethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dimethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Dimethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Dimethylbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-propyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(7-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,6-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(5,6-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(5,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(4-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-propoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(6-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(7-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(4,5-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(4,6-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(4,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(5,6-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(6,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
Methyl-2-[5-fluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothia- zin-2-yl]acetat
2-[5-Fluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Methyl-2-[6-fluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[6-Fluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[7-Fluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[8-Fluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Methyl-2-[5-chlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[5-Chlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Methyl-2-[6-chlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[6-Chlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[7-Chlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[8-Chlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[6,7-Dimethyl-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[6,8-Dimethyl-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[6,7-Dimethoxy-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[6,8-Dimethoxy-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[6,7-Dichlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[6,8-Dichlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[7,8-Dichlor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[6,7-Difluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[6,8-Difluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[7,8-Difluor-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazni-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzotluazol-2-yl)methyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzotlnazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure 2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Diüuorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2111,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazni-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-trilluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-metlioxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2Hl,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Tritluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin- 2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-brom-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-difluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trifluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,7-Trffluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5,6,7-Tetrafluorbenzothiazol-2-yl)methyl-7-trifluormethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[7-Ethoxy-4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(6-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(7-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,6-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(6,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(6,7-Difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4,5-Dichlorbenzothiazol-2-yl)methyl-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Methyl-2-[4-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-Benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsaure
Methyl-2-[4(4methylphenylmethyl)3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Methylphenylmeth,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Ethylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Propylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Isopropylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Butylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Isobutylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-sec-Butylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-i,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-tert-Butylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Pentylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Hexylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Methoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Methyl-2-[4-(4-methoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Ethoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Propoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Isopropoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Butoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Isobutoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-sec-Butoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-tert-Butoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Pentyloxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Hexyloxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3-Cyanphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Bromphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-3-chlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(5-Brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Chlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(2,3-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(2,4-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(2,5-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(2,6-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,5-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3-Chlor-4-methoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3-Chior-4-iodphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Chlor-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Chlor-3-trifluormethylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Chlor-3-methoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(2-Fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(2-Fluor-3-iodphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(2-Fluor-4-iodphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3-Trifluormethylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,5-Bis(trifluormethyl)phenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-5-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Propyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-6-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-propyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-isobutyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-sec-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
Isopropyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-6-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-pentyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-l4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Butyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-6-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-propoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Isobutyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-6-isopropoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-isopropoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-isopropoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-isopropoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-isobutoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-sec-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-pentyloxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-hexyloxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[5-Chlor-4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[6-Chlor-4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[7-Chlor-4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[8-Chlor-4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-5-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-5-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-5-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Propyl-2-[4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-7-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Isopropyl-2-[4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-8-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-propyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-isobutyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-sec-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-pentyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-hexyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-5-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
Ethyl-2-[4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
Ethyl-2-[4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
Ethyl-2-[4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-8-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-5-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-5-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Butyl-2-[4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Isobutyl-2-[4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-8-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-propoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-isopropoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-isopropoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-isopropoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-isobutoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-sec-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-8-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-pentyloxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-hexyloxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-Benzyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Methylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Methoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-chlor-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-fluor-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-ethyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-isopropyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-tert-butyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-isopropoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure 2-[8-Chlor-4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-5-fluor-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-Benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(4-Methylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(4-Methoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
Methyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-chlor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
tert-Butyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3.-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)7-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-isopropoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[8-Chlor-4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-5-fluor-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-Benzyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(4-Methylphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(4-Methoxyphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-8-chlor-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-5-fluor-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-ethyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-isopropyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6-tert-butyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-isopropoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-tert-butoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[8-Chlor-4-(3,4-dichlorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yllden]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-5-fluor-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6-methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure p2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-methoxy-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yliden]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-7-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-tert-butyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-propoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-ethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-7-propoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-propoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-7-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-isopropyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-7-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-ethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-6,8-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6,7-dimethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-6,8-dimethoxy-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl]essigsäure
Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-7-methylthio-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat
2-[4-(3,4-Dichlorphenylmethyl)-7-methykhio-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden nachstehend im einzelnen beschrieben.

Verfahren 1

Wenn in der allgemeinen Formel (I) X ein Sauerstoffatom bedeutet, und R&sup4; eine veresterte Carboxylgruppe darstellt, können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (VI):
wobei R² und R³ die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend beschrieben, und R&sup4; eine veresterte Carboxylgruppe darstellt,
oder deren Salze,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (VII):
Y-R¹ (VII)
wobei R¹ für die allgemeine Formel (H) oder (in) steht, und Y ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Iodatom usw., oder einen OSO&sub2;R¹¹-Rest (wobei R¹¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Phenylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, der mit der Methylgruppe, einem Chlor-, Bromatom oder der Nitrogruppe substituiert ist) darstellt,
falls erforderlich, unter basischen Bedingungen und/oder unter Inertgasatmosphäre hergestellt werden.
Beispiele für die Base, welche für die basischen Bedingungen eingesetzt wird, schließen anorganische Salze oder organische Salze, wie Alkalimetalle (wie Lithium, Natrium, Kalium usw.), Erdalkalimetalle (wie Calcium usw.), Alkalimetallhydride (wie Natriumhydrid usw.), Erdalkalimetallhydride (wie Calciumhydrid usw.), Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.), Alkalimetallalkoxide (wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert- butoxid usw.), Alkalisäurealkalimetallsalze (wie Natriumacetat usw.), Trialkylamine (wie Triethylamin usw.), Pyridinverbindungen (wie Pyridin, Lutidin, Picolin, 4-Dimethylaminopyridin usw.), Chinolin usw., ein. Das Inertgas steht für Stickstoff oder Argon.
Die vorstehend beschriebene Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofüran, Dimethylsulfoxid usw., oder einem Gemisch davon, durchgeführt.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofüran, Dimethylsulfoxid usw.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, aber die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlen oder unter Erhitzen durchgeführt. Im Fall der Verwendung von beispielsweise Natriumhydrid als Base, stellt man die Reaktionstemperatur bevorzugt im Bereich von -30ºC bis Zimmertemperatur ein.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VI) sind bekannte Verbindungen oder können einfach nach bekannten Verfahren hergestellt werden [siehe Französisches Patent Nr. 1443 917 und Chem. Pharm. Bull. 20 (1972), 832 - 834].
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VII) sind bekannte Verbindungen oder können einfach nach bekannten Verfahren hergestellt werden [siehe Journal of Medicinal Chemistry 34 (1991), 108 - 122 oder Journal of Chemical Society (1960), 3340].

Verfahren 2

Wenn in der allgemeinen Formel (I) R¹ den Rest der allgemeinen Formel (III) bedeutet, X ein Sauerstoffatom ist, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann, können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII):
wobei R² und R³ die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend beschrieben, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann, mit Verbindungen der allgemeinen Formel (IX):
wobei R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die gleiche Bedeutung haben, wie vorstehend beschrieben, oder deren Säureadditionssalzen, hergestellt werden.
Wenn die Verbindungen der allgemeinen Formel (IX) keine Säureadditionssalze sind, wird die Umsetzung vorzugsweise in Gegenwart einer starken Säure (Salzsäure usw.) durchgeführt.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel für die vorstehend beschriebene Umsetzung sind Methanol, Ethanol und Propanol. In diesem Fall bevorzugt man, daß die Reaktionstemperatur im Bereich von 60ºC bis Rückflußtemperatur eingestellt wird.
Wenn kein Lösungsmittd verwendet wird, können die Verbindungen der allgemeinen Formel (VIII) auch mit den Säureadditionssalzen (Salzsäure usw.) der allgemeinen Formel (IX) umgesetzt werden, indem man diese bei einer Temperatur von 130 bis 180ºC schmilzt.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (VIII) können durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (VI) mit der allgemeinen Formel (X)
Z-CH&sub2;-CN (X)
wobei Z ein Chlor- oder Bromatom bedeutet,
in Gegenwart einer geeigneten Base und/oder unter Inertgasatmosphäre hergestellt werden.
Beispiele für die Base, welche für die basischen Bedingungen eingesetzt wird, schließen Alkalimetallhydride (wie Natriumhydrid usw.), Erdalkalimetallhydride (wie Calciumhydrid usw.), Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.), Alkalimetallhydrogencarbonate (wie Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat usw.), Alkalimetallalkoxide (wie Natriummethoxid, Natriumethoxid, Kalium-tert-butoxid usw.), Alkalisäurealkalimetallsalze (wie Natriumacetat usw.) ein. Das Inertgas steht für Stickstoff oder Argon.
Die vorstehend beschriebene Umsetzung wird üblicherweise in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofüran, Dimethylsulfoxid usw., oder einem Gemisch davon, durchgeführt.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind N,N-Dimethylformamid, Tetrahydrofüran, Dimethylsulfoxid usw.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, aber liegt vorzugsweise im Bereich von Zimmertemperatur bis 100ºC.
Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel (IX) sind bekannte Verbindungen oder können einfach nach bekannten Verfahren hergestellt werden [siehe Journal of Medicinal Chemistry 34 (1991), 108 - 122].

Verfahren 3

Als nächstes werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I), bei welchen X ein Schwefelatom bedeutet, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann, beschrieben, wobei diese Verbindungen hergestellt werden können, indem man die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren 1 oder 2 hergestellt wurden, mit Thionierungsmitteln umsetzt.
Bevorzugte Beispiele für das Thionierungsmittel sind Phosphorpentasulfid oder Lawesson's Reagenz, die üblicherweise eingesetzt werden, um eine Carbonylgruppe in eine Thiocarbonylgruppe umzuwandeln.
Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise herkömmlichen Lösungsmitteln, wie Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N-Dimethylformamid, Toluol, Benzol, Dioxan usw., oder einem Gemisch davon, durchgeführt.
Besonders bevorzugte Lösungsmittel sind aromatische Kohlenwasserstoffe, wie Toluol, Benzol usw.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, aber man führt die Umsetzung im allgemeinen unter Erwärmen oder Erhitzen vorzugsweise im Bereich von 80 bis 120ºC durch.

Verfahren 4

Wenn in der allgemeinen Formel (I) R&sup4; eine Carboxylgruppe bedeutet, können die erfindungsgemäßen Verbindungen durch Hydrolysieren der erfindungsgemäßen Verbindungen, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren 1, 2 oder 3 hergestellt wurden, hergestellt werden, falls erforderlich und gewünscht, in Gegenwart einer Base oder einer Säure.
Bevorzugte Beispiele für die Base schließen Alkalimetallhydroxide (wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid usw.), Alkalimetallcarbonate (wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat usw.) ein. Bevorzugte Säuren sind organische Säuren (wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Trifluoressigsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure usw.) sowie anorganische Säuren (wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure usw.).
Diese Umsetzung wird im allgemeinen in einem herkömmlichen, inerten Lösungsmittel, wie Wasser, Aceton, Dioxan, Dichlormethan, Methanol, Ethanol, Propanol, Pyridin, N,N- Dimethylformamid usw., oder einem Gemisch davon, durchgeführt. Wenn in der Umsetzung eine Base oder eine Säure eingesetzt wird, kann diese als Lösungsmittel verwendet werden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht besonders begrenzt, aber die Umsetzung wird im allgemeinen unter Kühlen oder unter Erhitzen durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen, welche durch die vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, können in herkömmlicher Weise isoliert und gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Ausfällen, fraktionierte Chromatographie, Kristallisation, Umkristallisation usw.
Die demgemäß hergestellten, erfindungsgemäßen Verbindungen können, falls erforderlich und gewünscht, in herkömmlicher Weise in pharmazeutisch geeignete Salze umgewandelt werden.
Als nächstes werden die Ergebnisse der pharmakologischen Untersuchungen, welche die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen, beschrieben. Ähnliche Wirkungen wurden auch bei den erfindungsgemäßen Verbindungen festgestellt, die nicht im einzelnen nachstehend aufgeführt sind.

1) Aldosereduktasehemmende Wirksamkeit

[Herstellung des Enzymstandards]

Ein Aldosereduktaseenzvustandard wurde nach dem Verfahren von Hayman et al. [siehe S. Hayman et al., Journal of Biological Chemistry 240 (1965), 877 - 882] aus Augenlinsen von Schweinen hergestellt. Die bei -80ºC aufbewahrten Augenlinsen von Schweinen wurden in destilliertem Wasser homogenisiert, gefolgt von 15minütigem Zentrifügieren bei 10.000 g. Die überstehende Lösung wurde in 40%iger Ammoniumsulfatlösung gelöst. Die überstehende Lösung, die man weitere 10 Minuten bei 10.000 g zentrifügierte, wurde in 0,05 M Natriumchloridlösung über Nacht dialysiert. Das so erhaltene Dialysat wurde als Enzymstandard verwendet.

[Bestimmung der Wirksamkeit]

Die Wirksamkeit der Aldosereduktase wurde nach dem Verfahren von Hayman et al. [siehe oben] bestimmt. 25 µl der vorstehend beschriebenen Enzymlösung und 25 µl einer Arzneimittellösung in 1% DMSO mit verschiedenen Konzentrationen wurden zu 200 µl eines 40 mM Phosphatpuffers (pH-Wert 6,2) gegeben, der so hergestellt worden war, daß 0,4 M Lithiumsulfat und 0,1 mM NADPH (reduziertes Nicotinamidadenindinucleotidphosphat) in Endkonzentrationen enthalten waren bzw. daß 3 mM dl-Glycerinaldehyd als Substrat enthalten war. Danach ließ man das Gemisch 2 Minuten bei 25ºC reagieren, und die Extinktionsänderung bei 340 nm wurde mittels eines COBAS FARA II (Roche Co.) bestimmt. Die Extinktionsänderung entsprach 100%, wenn 1% DMSO anstelle der Arzneimittellösung zugeben wurde, und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 in Einheiten der 50%-Hemmkonzentration des Arzneimittels (IC&sub5;&sub0;) angegeben.
Der IC&sub5;&sub0;-Wert (M) gibt die Konzentration der erfindungsgemäßen Verbindungen an, bei welcher die Wirksamkeit der Aldosereduktase um 50% gehemmt wird. Verbindung A: 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-thioxo-2H-1,4-benzoxazin-4-essigsäure, beschrieben in Japanische Patentanmeldung (offengelegt) Nr. 63-107 970 Tabelle 1

2) Wirksamkeit zur Verhinderung der Anhäufung von Sorbit in sezierten Rattenlinsen

Die Linsen, welche von SD-Ratten mit einem Alter von 7 bis 8 Wochen seziert wurden, inkubierte man 4 Stunden in 2,0 ml Kreb's Lösung (pH-Wert 7,4), die 50 mM Glucose und 10&supmin;&sup6; M des zu untersuchenden Arzneimittels enthielt. Den Gehalt an Sorbit, der im Gewebe erzeugt wurde, untersuchte man nach dem Enzymverfahren von Bergmeyer et al. [siehe H. Y. Bergmeyer et al., Methods of Enzymatic Analysis 3 (1974), 1323 - 1330] unter Verwendung von SDH (Sorbitdehydrogenase) und NAD (β-Nicotinamidadenindinucleotid). Der Gehalt an Sorbit entsprach 100%, wenn 1% DMSO als Lösungsmittel anstelle des Arzneimittels eingesetzt wurde, und man untersuchte die Wirksamkeit des Arzneimittels. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 aufgeführt. Tabelle 2

3) Wirksamkeit und Spezifität der Hemmung von Aldosereduktase menschlichen Ursprungs

[Herstellung des Enzyms]

Der Aldosereduktaseenzymstandard wurde aus einer Placenta vom Menschen hergestellt, indem das Verfahren von VanderJagt [siehe D. L. VanderJagt et al., The Journal of Biological Chemistry 265 (1990), 10 912 - 10 918] teilweise abgeändert wurde.
Die bei 80ºC aufbewahrte Placenta von Menschen wurde in destilliertem Wasser homogenisiert, gefolgt von 15minütigem Zentrifügieren bei 10.000 g. Die überstehende Lösung war Ammoniumulfat, die einer 30 bis 75%igen Fraktionierung unterzogen wurde, und die entstandenen Pillen wurden in einem möglichst kleinen Volumen eines 10 mM Phosphatpuffers resuspendiert und über Nacht gegen denselben dialysiert. Das Dialysat wurde auf eine DEAE- Cellulose-Säule aufgebracht. Die Fraktion, welche Aldosereduktasewirksamkeit zeigte und durch den Salzkonzentrationsgradienten eluiert wurde, dialysierte man und verwendete diese als Aldosereduktaseenzymstandard. Außerdem wurde das Dialysat nach der Fraktionierung mit einer Ammoniumsulfatlösung auf "Red Sepharose CL-6B" aufgebracht, die Fraktion, welche Aldosereduktasewirksamkeit aufwes und durch den Salzkonzentrationsgradienten eluiert wurde, dialysierte man und verwendete diese als Aldehydreduktaseenzymstandard.

[Bestimmung der Wirksamkeit]

Die Wirksamkeit der Aldosereduktase wurde nach dem Verfahren von Hayman et al. [siehe Journal of Biological Chemistry 240 (1965), 877 - 882] bestimmt. 25 µl der vorstehend beschriebenen Enzymlösung und 25 µl einer Arzneimittellösung in 1% DMSO mit verschiedenen Konzentrationen wurden zu 200 µl eines 40 mM Phosphatpuffers (pH-Wert 6,2) gegeben, der so hergestellt worden war, daß 0,4 M Lithiumsulfat und 0,1 mM NADPH (reduziertes Nicotinamidadenindinucleotidphosphat) in Endkonzentrationen enthalten waren bzw. daß 3 mM dl-Glycerinaldehyd als Substrat enthalten war. Danach ließ man das Gemisch 2 Minuten bei 25ºC reagieren, und die Extinktionsänderung bei 340 nm wurde mittels eines COBAS FARA II (Roche Co.) bestimmt. Die Extinktionsänderung entsprach 100%, wenn 1% DMSO anstelle der Arzneimittellösung zugeben worden war, und die Ergebnisse sind in Tabelle 3 in Einheiten der 50%-Hemmkonzentration des Arzneimittels (IC&sub5;&sub0;) angegeben.
Die Wirksamkeit der Aldehydreduktase wurde nach dem Verfahren von Bhatnagar et al. [siehe A. Bhatnagar et al., Biochemical Pharmocology 39 (1990), 1115 - 1124] bestimmt. Die Wirksamkeit wurde in ähilicher Weise wie im Verfahren zur Bestimmung der Aldosereduktasewirksamkeit bestimmt, unter Verwendung eines 200 mM Phosphatpuffers (pH-Wert 7,0), der so hergestellt worden war, daß 0,1 mM NADPH in der Endkonzentration und 15 mM Glucoronat als Substrat enthalten waren. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 aufgeführt.
Die Testverbindungen zeigen äußerst starke Wirksamkeit auch gegenüber Aldosereduktase menschlicher Herkunft, aber besitzen eine sehr schwache Hemmwirkung gegenüber enzymologisch sehr ähnlicher Aldehydreduktase. Die Testverbindungen sind demzufolge durch eine äußerst hohe Spezifität gegenüber Aldosereduktase gekennzeichnet. Tabelle 3
1) HPAR: Aldosereduktase aus Placenta vom Menschen
2) HPALR: Aldehydreduktase aus Placenta vom Menschen
* IC&sub5;&sub0;: µM

4) Wirksamkeit der Anhäufungshemmung von Gewebesorbit bei streptozotocin-induzierten diabetischen Ratten

Sprague-Dawley-Ratten (männlich, 6 Wochen alt, wobei eine Gruppe aus 5 bis 6 Ratten bestand), die über Nacht gefastet hatten, wurden durch eine einzelne intravenöse Injektion von 60 mg/kg Körpergewicht Streptozotocin (SIGMA Co.), das frisch in gewöhnlicher Kochsalzlösung aufgelöst worden war, diabetisch gemacht.
Die Verbindung wurde in Form einer 0,5%igen Suspension in Carboxymethylcellulose in einer Dosis von 30 mg/kg Körpergewicht 4, 8 und 24 Stunden nach der Streptozotocininjektion oral verabreicht. Während des Versuchs hatten die Ratten freien Zugang zu Nahrung und Wasser. Drei Stunden nach der letzten Verabreichung wurde der Sorbitgehaft in den Geweben (rote Blutkörperchen, Ischiadikus, Linsen) nach dem Enzymverfahren von Bergmeyer et al. [siehe H. Y. Bergmeyer et al., Methods of Enzymätic Analysis 3 (1974), 1323 - 1330] bestimmt, wobei SDH (Sorbitdehydrogenase) und NAD (β-Nicotinamidadenindinucleotid) verwendet wurden. Die Ergebnisse sind in prozentualen Einheiten (%) des Werts angegeben, der bei der Kontrollgruppe erhaften wurde, welcher eine 0,5%ige Carboxymethylcelluloselösung als Lösungsmittel anstelle der Verbindung verabreicht wurde. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 aufgeführt. Tabelle 4
1) Die Kontrolle entsprach 100%.
Mehrfachbereichstest nach Tukey: *p < 0,05
**p < 0,01
Als nächstes wurde die Sicherheit der erfindungsgemäßen Verbindungen durch die folgende Untersuchung überprüft.
Nachdem gewöhnliche Mäuse vom ICR-Stamm (mänhlich, 7 Wochen alt, wobei 5 Mäuse in einer Gruppe waren) 18 Stunden gefastet hatten, wurde jede der Verbindungen (300mg/kg) aus den Beispielen 131, 132, 134, 156, 173, 179, 183 und 188 in Form einer 0,5%igen Suspension in Carboxymethylcellulose oral verabreicht. In der Kontrollgruppe wurde eine 0,5%ige Carboxymethylcelluloselösung allein oral verabreicht. Man beobachtete die Mäuse 14 Tage lang. Während der Beobachtung hatten die Mäuse freien Zugang zu Nahrung und Wasser.
Keine der Mäuse, welchen die Verbindungen aus den Beispielen 131, 132, 134, 156, 173, 179, 183 und 188 verabreicht worden waren, starb, und das Körpergewicht nahm wie in der Kontrollgruppe zu.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen eine ausgezeichnete, aldosereduktasehemmende Wirksamkeit und sind zur Vorbeugung und Behandlung von Schwierigkeiten im Zusammenhang mit Diabetes, wie diabetischer Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, diabetischem Katarakt usw., nützlich. Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Zweck der Behandlung oder Vorbeugnng der vorstehend beschriebenen Krankheiten verabreicht werden, können die Verbindungen oral oder nicht-oral verabreicht werden.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren Salze können in Form fester Präparate, halbfester Präparate oder flüssiger Präparate zusammen mit organischen oder anorganischen Trägern und/oder Exzipienten, die für die externe, interne oder topische Anwendung geeignet sind, bereitgestellt werden. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können eingesetzt werden, um geeignete Dosierungsformen, wie eine Tablette, Pille, Kapsel, ein Zäpfchen, eine Flüssigkeit, Emulsion, Suspension usw., zusammen mit nichttoxischen, pharmazeutisch verträglichen Hilfsbestandteilen bereitzustellen. Beispiele für solche Hilfsbestandteile schließen Wasser, Glucose, Laktose, Gelatine, Mannit, Stärkepaste, Magnesiumtrisilikat, Maisstärke, Keratin, kolloidales Siliciumdioxid, Kartoffelstärke, Harnstoff usw. ein, die wirksam eingesetzt werden können, um feste, halbfeste oder flüssige Präparate herzustellen. Die Präparate können außerdem Hilfsstoffe, wie einen Stabilisator, ein Verdickungsmittel, einen Farbstoff, einen Geschmacksstoff usw., enthalten. Um die Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen zu erhalten, kann auch ein Konservierungsmittel enthalten sein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sollten in einer Menge enthalten sein, die ausreicht, um die gewünschte, therapeutische Wirkung gegenüber dem Fortschritt oder dem Zustand der betroffenen Krankheiten herbeizuführen.
Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen Menschen verabreicht werden, können sie auf dem Weg einer Injektion oder als Augentropfen oder oral verabreicht werden.
Die Dosis der erfindungsgemäßen Verbindungen kann in Abhängigkeit von Alter, Körpergewicht, Zustand, gewunschter, therapeutischer Wirkung, Verabreichungsweg, Verabreichungsdauer usw. schwanken, aber im Fall der oralen Verabreichung wird bevorzugt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen im allgemeinen in einer Dosis von 1 bis 2.000 mg/Tag, vorzugsweise im Bereich von 10 bis 600 mg/Tag ein- bis dreimal täglich verabreicht werden.
Nachstehend wird die vorliegende Erfindung ausführlicher unter Bezug auf die folgenden Beispiele beschrieben, wobei diese keine Begrenzung des Bereichs der Erfindung bedeuten.

Bezugsbeispiel 1

Ethyl-2-(4-cyanmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzotbiazin-2-yl)acetat

Nachdem 1,82 g Ethyl-2-(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl)acetat, 1,31 g Bromacetonitril und 146 mg Kaliumiodid in Dimethylsulfoxid (18 ml) gelöst worden waren, gab man der Lösung 1,50 g Kaliumcarbonat zu. Das Gemisch wurde 40 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Nachdem man dem Reaktionsgemisch eine gesättigte, wäßrige Ammoniumchloridlösung zugegeben hatte, wurde das Gemisch mit Ethylacetat extrahiert. Anschließend an das Waschen der organischen Phase mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung, trocknete man die organische Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der entstandene halbkristalline Rückstand wurde in Benzol gelöst. Nachdem die unlöslichen Bestandteile abfiltriert worden waren, destillierte man das Lösungsmittel ab. Isopropylether wurde dem Rückstand zur Kristallisation zugegeben, wobei sich 1,74 g der Titelverbindung ergaben. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Bezugsbeispiele 2 bis 14

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Bezugsbeispiel 1 wurden die in den Tabellen 5 und 6 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Gemeinsam mit der in Bezugsbeispiel 1 erhaltenen Verbindung werden die Strukturformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in den Tabellen 5 und 6 aufgeführt. Tabelle 5 Tabelle 6

Beispiel 1

Ethyl-2-[4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]- acetat

Unter Eiskühlung wurden 1,01 g Ethyl-2-(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl)acetat zu einer Suspension von 176 mg Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl) in 7 ml N,N- Dimethylformamid gegeben. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Nachdem man eine Lösung von 1,08 g 2-Brommethyl-5-fluorbenzothiazol in 3 ml N,N-Dimethylformamid dem Gemisch tropfenweise zugegeben hatte, wurde das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt. Anschließend wurde das Reaktionsgemisch in Eiswasser geschüttet und dann mit Ethylacetat extrahiert. Man wusch die Ethylacetatphase mit Wasser. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene, ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei sich 1, 11 g der Titelverbindung ergaben. Die Strukrformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 7 aufgeführt.

Beispiele 2 bis 19

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 1 wurden die in den Tabellen 7 und 8 aufgeführten Verbindungen erhaften.
Gemeinsam mit der in Beispiel 1 erhakenen Verbindung werden die Strukturformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in den Tabellen 7 und 8 aufgeführt. Tabelle 7 Tabelle 8

Beispiel 20

Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat

Nachdem man 1,25 g Ethyl-2-(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl)acetat in 15 ml N,N-Dii:nethylformamid gelöst hatte, wurde die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Der Lösung wurde Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 220 mg) zugegeben. Man rührte das Gemisch 30 Minuten. Eine Lösung von 1,48 g 4-Brom-2-fluorbenzylbromid in 3 ml N,N- Dimethylformamid wurde dem Gemisch zugegeben. Das Rühren wurde 1 Stunde unter Eiskühlung fortgesetzt, dann schüttete man das Gemisch in Eiswasser und extrahierte mit Ethylacetat.
Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der entstandene, ölige Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei sich 1,56 g Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat als farbloses Pulver ergaben. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 9 aufgeführt.

Beispiele 21 bis 61

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 20 wurden die in den Tabellen 9 bis 13 aufgeführten Verbindungen erhaften.
Gemeinsam mit der in Beispiel 20 erhaltenen Verbindung werden die Strukturformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in den Tabellen 9 bis 13 aufgeführt. Tabelle 9 Tabelle 10 Tabelle 11 Tabelle 12 Tabelle 13

Beispiel 62

Methyl-(Z)-2-(4-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden)acetat

Methyl-(Z)-2-(3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden)acetat (940 mg) wurde in 8 ml N,N-Dimethylformamid gelöst, und man gab die Lösung tropfenweise zu einer Suspension von Natriumhydrid (60%ig in Mineralöl, 192 mg) in 2 ml N,N-Dimethylformamid. Das Gemisch wurde 30 Minuten gerührt. Dem Gemisch wurde eine Lösung von 752 mg Benzylbromid in 2 ml N,N-Dimethylformamid tropfenweise hinzugefügt. Das Rühren wurde 1 Stunde unter Eiskhhlung fortgesetzt, dann schüttete man das Reaktionsgemisch in Eiswasser und extrahierte mit Ethylacetat. Anschließend wurde die Ethylacetatphase mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumsulfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die entstandene, ölige Substanz wurde in Isopropylether-Hexan verfestigt, wobei sich 1,04 g Methyl-(Z)-2-(4-benzyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin-2-yliden)acetat als gelbes Pulver ergaben. Die Strukrformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 14 aufgefürt.

Beispiele 63 und 64

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 62 wurden die in Tabelle 14 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Gemeinsam mit der in Beispiel 62 erhaltenen Verbindung werden die Strukturformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in Tabelle 14 aufgeführt. Tabelle 14

Beispiel 65

Ethyl-2-[4-(benzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat

Ein Gemisch aus 208 mg Ethyl-2-(4-cyanmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl)acetat und 116 mg 2-Aminothiophenol-hydrochlorid wurde 15 Minuten auf 180ºC erhitzt, um die beiden zu verschmelzen. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, gab man Wasser hinzu und extrahierte dann mit Ethylacetat. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumslilfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die entstandene, ölige Substanz wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei sich 196 mg der Titelverbindung ergaben. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 15 aufgeführt.

Beispiele 66 bis 95

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 65 wurden die in den Tabellen 15 bis 18 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Gemeinsam mit der in Beispiel 65 erhaltenen Verbindung werden die Strukturformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in den Tabellen 15 bis 18 aufgeführt.

Beispiel 96

Ethyl-2-[4-(5,7-difluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2- yl] acetat

Ethyl-2-(4-cyanmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl)acetat (580 mg) und 474 mg 2-Amino-4,6-dimethylthiophenol-hydrochlorid wurden zu 4 ml wasserfreiem Ethanol gegeben, das Gemisch wurde unter einer Argonatmosphäre bis zum Rückfluß erhitzt. Nach 15 Stunden destillierte man das Lösungsmittel ab. Wasser wurde dem Gemisch zugegeben und mit Ethylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen der organischen Phase über wasserfreiem Magnesiumlfat wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Die entstandene, ölige Substanz wurde durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt. Elution mit Hexan-Ethylacetat ergab 660 mg der Titelverbindung. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 19 aufgeführt.

Beispiele 97 bis 128

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 96 wurden die in den Tabellen 19 bis 22 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Gemeinsam mit der in Beispiel 96 erhaltenen Verbindung werden die Strukturformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in den Tabellen 19 bis 22 aufgeführt. Tabelle 15 Tabelle 16 Tabelle 17 Tabelle 18 Tabelle 19 Tabelle 20 Tabelle 21 Tabelle 22

Beispiel 129

Ethyl-2-[4-(5-fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]- acetat

Zu 10 ml Toluol wurden 720 mg der Verbindung aus Beispiel 1 sowie 770 mg Phosphorpentasulfid gegeben. Man erhitzte das Gemisch 4 Stunden unter Rückfluß. Nachdem das Gemisch abgekühlt war, wurde die unlösliche Substanz abfiltriert und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei sich 535 mg der Titelverbindung ergaben. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 23 aufgeführt. Tabelle 23

Beispiel 130

Ethyl-2-[4-(4-brom-2-fluorphenylmethyl-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]acetat

Zu 4 ml Toluol wurden 440 mg der Verbindung aus Beispiel 20 sowie 310 mg Phosphorpentasulfid gegeben. Nachdem man das Gemisch 6 Stunden unter Rücklluß erhitzt hatte, wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man &gte dem Gemisch Methylenchlorid hinzu, die unlösliche Substanz wurde abfiltriert und das Lösungsmittel abdestillert. Anschließend wurde is der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt, wobei sich 350 mg Ethyl-2-[4- (4-brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-thioxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl] acetat ergaben. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 24 aufgeführt. Tabelle 24

Beispiel 131

2-[4-(5-Fluorbenzothiazol-2-yl)methyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure

Die Verbindung aus Beispiel 1 (275 mg) wurde in Methanol-Dioxan (1:2 Vol/Vol., 3 ml) gelöst, und 0,7 ml einer 2 N Natriumhydroxidlösung wurde der Lösung unter Rühren bei Zimmertemperatur tropfenweise hinzugefügt. Das Gemisch wurde weitere 90 Minuten gerührt. Man destillierte das Lösungsmittel ab und verdünnte den Rückstand mit Wasser. Anschließend wurde das wäßrige Gemisch mit 10%iger Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene Feststoff wurde aus Chloroform-Hexan umkristallisiert, wobei sich 196 mg der Titelverbindung ergaben. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 25 aufgeführt.

Beispiele 132 bis 214

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 131 wurden die in den Tabellen 25 bis 35 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Gemeinsam mit der in Beispiel 131 erhaltenen Verbindung werden die Struktrformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in den Tabellen 25 bis 35 aufgeführt. Tabelle 25 Tabelle 26 Tabelle 27 Tabelle 28 Tabelle 29 Tabelle 30 Tabelle 31 Tabelle 32 Tabelle 33 Tabelle 34 Tabelle 35

Beispiel 215

2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure

Zu 8 ml eines Gemischs aus 1 N Natriumhydroxidlösung-Dioxan (1:1) wurden 700 mg der Verbindung aus Beispiel 20 gegeben. Nachdem man das Gemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerühft hatte, wurde es mit 1 N Salzsäure angesäuert. Man extrahiert das Gemisch mit Ethylacetat. Die Ethylacetatphase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das entstandene Rohprodukt wurde aus Ethylacetat-Isopropylether umkristallisiert, wobei sich 620 mg 2-[4-(4-Brom-2-fluorphenylmethyl)-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yl]essigsäure ergaben. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 36 aufgeführt.

Beispiele 216 bis 257

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 215 wurden die in den Tabellen 36 bis 41 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Gemeinsam mit der in Beispiel 215 erhaltenen Verbindung werden die Strukturformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in den Tabellen 36 bis 41 aufgeführt. Tabelle 36 Tabelle 37 Tabelle 38 Tabelle 39 Tabelle 40 Tabelle 41

Beispiel 258

(Z)-2-(4-Phenylmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4-benzothiazin-2-yliden)essigsäure

Zu 15 ml Ethanol wurden 460 mg der Verbindung aus Beispiel 62 und 212 mg Kaliumhydroxid gegeben. Man erhitzte das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß, dann wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Man fügte dem Rückstand verdünnte Salzsäure zu und extrahierte das wäßrige Gemisch mit Ethylacetat, anschließend wurde der Extrakt getrocknet.
Nach dem Einengen wurde Isopropylether dem Rückstand zugegeben, um diesen zu verfestigen. Demgemäß wurden 390 mg (Z)-2-(4-Phenylmethyl-3,4-dihydro-3-oxo-2H-1,4- benzothiazin-2-yliden)essigsäure als gelbes Pulver erhalten. Die Strukturformel sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindung sind in Tabelle 42 aufgeführt.

Beispiele 259 und 260

In im wesentlichen gleicher Weise wie in Beispiel 258 wurden die in Tabelle 42 aufgeführten Verbindungen erhalten.
Gemeinsam mit der in Beispiel 258 erhaftenen Verbindung werden die Strukturformeln sowie die physikalischen Eigenschaften dieser Verbindungen in Tabelle 42 aufgeführt. Tabelle 42
Nachstehend werden Beispiele der pharmazeutischen Präparate aufgeführt.

Präparatebeispiel 1

Durch ein allgemein gebräuchliches Verfahren wurden gemäß der folgenden Formel Körnchen hergestellt.
Verbindung aus Beispiel 183 20 g
Lactose 315 g
Maisstärke 125 g
kristalline Cellulose 25 g
Die vorstehend beschriebenen Bestandteile wurden gemischt, wobei man ein homogenes Gemisch erhielt. Nach Zugabe von 200 ml 7,5%iger Hydroxypropylcellulose wurde das Gemisch mittels eines extrudierenden Granuliergeräts unter Verwendung eines Siebs mit 0,5 mm Maschenweite zu Körnchen verarbeitet. Die Körnchen wurden abgerundet und getrocknet, wodurch man ein körniges Präparat herstellte. Die trockenen Körnchen wurden mit 1,9 kg einer filmerzeugenden Flüssigkeit mit der folgenden Zusammensetzung unter Verwendung eines Granuliergeräts von Flüssigkeits-Typ beschichtet, wodurch enterisch beschichtete Körnchen hergestellt wurden.

Zusammensetzung der Beschichtungslösung:

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 5,0 (Gew./Gew.) %
Stearinsäure 0,25 (Gew./Gew. )%
Methylenchlorid 50,0 (Gew./Gew.) %
Ethanol 44,75 (Gew./Gew.) %

Präparatebeispiel 2

Durch ein allgemein gebräuchliches Verfahren wurden gemäß der folgenden Formel Tabletten hergestellt.
Verbindung aus Beispiel 188 20 g
Lactose 1009
Maisstärke 36 g
kristalline Cellulose 30 g
Calciumcarboxymethylcellulose 10 g
Magnesiumstearat 4 g
Die vorstehend beschriebenen Bestandteile wurden homogen gemischt, und man verarbeitete das Gemisch zu Tabletten, die jeweils 200 mg wogen, mit einem Pistill mit einem Durchmesser von 7,5 mm unter Verwendung einer Einzeltablettiermaschine. Dann wurde eine Beschichtungslösung mit der folgenden Zusammensetzung aufgesprüht, um die Tabletten zu beschichten. Dadurch wurden die Tabletten mit der Beschichrungslösung bedeckt, wodurch man Tabletten mit 10 mg erzeugte. Demgemäß wurde Tabletten mit enterischem Beschichtungsfilm erhaften.

Zusammensetzung der Beschichtungslösung:

Hydroxypropylmethylcellulosephthalat 8,0 (Gew./Gew.) %
Glycerinfettsäureester 0,4 (Gew./Gew.) %
Methylenchlorid 50,0 (Gew./Gew.) %
gebrochenes Bienenwachs 0,1 (Gew./Gew.) %
Isopropanol 41,5 (Gew./Gew.)%

Präparatebeispiel 3

Durch ein allgemein gebräuchliches Verfahren wurden gemäß der folgenden Formel Kapseln hergestellt.
Verbindung aus Beispiel 189 200 g
Polysorbat 80 20 g
PANASETO 810 1780 g
Die vorstehend beschriebenen Bestandteile wurden gemischt, wobei sie sich vollständig lösten. Dann stellte raan weiche Kapseln, die jeweils 200 mg je Kapsel enthielten, aus der Arzneimittellösung durch das Drehverfahren her, wobei eine Beschichtungslösung für weiche Kapseln verwendet wurde, umfassend:
Gelatine 100 Teile
konz. Glycerin 30 Teile
Ethylparaben 0,4 Teile
Propylparaben 0,2 Teile

Präparatebeispiel 4

Durch ein allgemein gebräuchliches Verfahren wurde gemäß der folgenden Formel eine Flüssigkeit zur Injektion hergestellt.
Verbindung aus Beispiel 191 100 mg
Natriumacetat 2 mg
Essigsäure geeignete Menge (zum Einstellen des pH-Werts auf 5,8)
destilliertes Wasser Rest
insgesamt 10 ml Phiole

Präparatebeispiel 5

Durch ein allgemein gebräuchliches Verfahren wurden gemäß der folgenden Formel Augentropfen hergestellt.
Verbindung aus Beispiel 168 0,05 g
Polysorbat 80 0,2 g
Mononatriumphosphat-dihydrat 0,2 g Dinatriumphosphat 12 Wasser 0,5 g
Natriumchlorid 0,75 g
Methyl-p-oxybenzoat 0,026 g
Propyl-p-oxybenzoat 0,014 g
steriles, gereinigtes Wasser zum Auffüllen auf 100 ml
Die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, 1,4-Benzothiazinderivate (I) sowie ihre Salze, besitzen aldosereduktasehemmende Wirksamkeit und sind sehr sicher, und demgemäß sind sie als Arzneimittel für die therapeutische Behandlung von Schwierigkeiten im Zusammenhang mit Diabetes, wie Hornhautwundheilungsdefekt, Katarakt, Neuropathie, Retinopathie oder Nephropathie, insbesondere Katarakt und Neuropathie, nützlich.

Claims

1. 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat der nachstehenden allgemeinen Formel (I):

wobei R¹ einen Rest der allgemeinen Formel (II) oder (III) darstellt:

wobei R&sup5; und R&sup6;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest, die Trifluormethyl- oder Cyanogruppe darstellen;

wobei R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxyrest oder die Trifluormethylgruppe darstellen;

R² und R³, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkyl-, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxy-, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylthiorest, die Trifluormethyl- oder Trifluormethoxygruppe darstellen;

R&sup4; eine Carboxylgruppe oder einen C&sub1;&submin;&sub6;- Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann; und X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom bedeutet, sowie dessen pharmazeutisch geeignetes Salz.

2. 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel (IV):

wobei X, R², R³, R&sup4;, R&sup5; und R&sup6; die gleiche Bedeutung, wie in Anspruch 1 deliniert, besitzen,

sowie dessen pharmazeutisch geeignetes Salz.

3. 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel (V):

wobei X, R², R³, R&sup4;, R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die gleiche Bedeutung, wie in Anspruch 1 deliniert, besitzen,

sowie dessen pharmazeutisch geeignetes Salz.

4. 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel (IV) oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz wie nach Anspruch 2, wobei R&sup4; eine Carboxylgruppe ist.

5. 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel (V) oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz wie nach Anspruch 3, wobei R&sup4; eine Carboxylgruppe ist.

6. 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel (IV) oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz wie nach Anspruch 2, wobei R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann.

7. 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel (V) oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz wie nach Anspruch 3, wobei R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann.

8. 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat der allgemeinen Formel (V) oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz wie nach Anspruch 3, wobei R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0;, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff-, Fluor- oder Chloratom darstellen.

9. Arzneimittel, umfassend als Wirkstoff ein 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 8 sowie einen pharmazeutisch verträglichen Träger.

10. Arzneimittel nach Anspruch 9, das bei der Behandlung von Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes nützlich ist.

11. Aldosereduktasehemmer, umfassend als Wirkstoff ein 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivat oder dessen pharmazeutisch geeignetes Salz nach einem der Ansprüche 1 bis 8.

12. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivats der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmazeutisch geeigneten Salzes nach Anspruch 1, wobei X ein Sauerstoffatom ist, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann,

umfassend Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VI):

wobei R² und R³ die gleiche Bedeutung, wie in Anspruch 1 definiert, besitzen, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann, oder eines Salzes davon,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VII):

Y-R¹ (VII)

wobei R¹ für einen Rest der allgemeinen Formel (II) oder (III) steht, und Y ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom-, Iodatom usw., oder einen OSO&sub2;R¹¹-Rest darstellt, wobei R¹¹ einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, die Trifluormethyl-, Phenylgruppe oder einen Phenylrest bedeutet, der mit der Methylgruppe, einem Chlor-, Bromatom oder der Nitrogruppe substituiert ist.

13. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivats der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmazeutisch geeigneten Salzes nach Anspruch 1, wobei R¹ einen Rest der allgemeinen Formel (in) bedeutet, X ein Sauerstoffatom ist, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann,

umfassend Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII):

wobei R² und R³ die gleiche Bedeutung, wie in Anspruch 1 definiert, besitzen, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann,

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX):

wobei R&sup7;, R&sup8;, R&sup9; und R¹&sup0; die in Anspruch 1 definierte Bedeutung besitzen, oder ein Säureadditionssalz davon.

14. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivats der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmazeutisch geeigneten Salzes, wobei X ein Schwefelatom ist, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann, umfassend Umsetzen einer nach Anspruch 12 erhakenen Verbindung mit einem Thionierungsmittel.

15. Veriahren zur Herstellung eines 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivats der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmazeutisch geeigneten Salzes, wobei R¹ einen Rest der allgemeinen Formel (III) bedeutet, X ein Schwefelatom ist, und R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann,

umfassend Umsetzen einer nach Anspruch 13 erhaltenen Verbindung mit einem Thionierungsmittel.

16. Verfahren zur Herstellung eines 1,4-Benzothiazin-2-essigsäurederivats der allgemeinen Formel (I) oder dessen pharmazeutisch geeigneten Salzes, wobei R&sup4; eine Carboxylgruppe bedeutet,

umfassend Hydrolysieren einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wobei R&sup4; einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonyl- oder Benzyloxycarbonylrest darstellt, der gegebenenfalls (einen) Substituenten am Benzolring haben kann.