JPH06199851A - キノリン−３−酢酸誘導体、その製造法と用途 - Google Patents

キノリン−３−酢酸誘導体、その製造法と用途

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JPH06199851A
JPH06199851A JP5015899A JP1589993A JPH06199851A JP H06199851 A JPH06199851 A JP H06199851A JP 5015899 A JP5015899 A JP 5015899A JP 1589993 A JP1589993 A JP 1589993A JP H06199851 A JPH06199851 A JP H06199851A
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俊幸 西尾
Hiroshi Hosono
博士 細野
Yoshiyuki Nakamura
義幸 中村
Tetsuo Matsui
哲夫 松井
Hirotsugu Ishikawa
弘倫 石川
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Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
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Abstract

(57)【要約】 【構成】 下記の一般式（Ｉ）で表されるキノリン−３
−酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩、 【化１】 一般式（II） 【化２】 で表される化合物を一般式(III) 【化３】 で表される化合物またはその酸付加塩と反応させ、更に
要すれば加水分解することを特徴とする一般式（Ｉ）で
表されるキノリン−３−酢酸誘導体またはその医薬的に
許容される塩の製造法並びにそれを含有する糖尿病合併
症治療剤。 【効果】 本発明の一般式（Ｉ）で表される新規化合物
１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸誘導体およびその医
薬的に許容される塩はアルドースリダクターゼ阻害活性
を有し、かつ安全性にも優れていることから、例えば角
膜損傷癒合欠損，白内障，神経症，網膜症，腎障害のよ
うな糖尿病合併症、特に白内障や神経症の治療的処置の
ための薬剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、優れたアルドースリダ
クターゼ阻害活性を有する新規なキノリン−３−酢酸誘
導体またはその医薬的に許容される塩、その製造法並び
にそれを含有する薬剤に関する。上記した本発明の化合
物は糖尿病性白内障，網膜症，腎症，神経症などの糖尿
病合併症の予防・治療剤として有用である。
【０００２】
【従来の技術および発明が解決しようとする課題】従
来、糖尿病治療薬としてインシュリンおよび合成血糖降
下剤の如き血糖調節剤が広く用いられているが、糖尿病
は種々の合併症を随伴する疾病であり、血糖値の管理の
みではこれら合併症の発症を防ぐことは難しく、新たな
糖尿病合併症治療薬が望まれている。近年、糖尿病合併
症の発生機序として慢性高血糖症によりもたらされる組
織内ソルビトールおよびガラクチトールの蓄積、増加が
注目されている。
【０００３】また、グルコースおよびガラクトースのよ
うなアルドースを還元してソルビトールおよびガラクチ
トールに変換する酵素であるアルドースリダクターゼの
活性を阻害する化合物が白内障，神経症，腎症，網膜症
等の糖尿病合併症の治療に有用であることが文献上示唆
されている〔ジェイ・エッチ・キノシタら、バイオキミ
カ・エト・バイオフィジカ・アクタ（J.H.Kinoshita et
al, Biochem. Biophys. Acta), １５８，４７２（１９
６８）、リチャード・プールソンら、バイオケミカル・
ファーマコロジー(Richard Poulson et al, Biochem. P
harmacol.), ３２，１４９５（１９８３）、ディ・ドボ
ールニクら、サイエンス（D.Dvornik etal,Science),
１８２，１１４５（１９７３）参照〕。
【０００４】これらのことからアルドースリダクターゼ
を阻害することにより、ソルビトール，ガラクチトール
などのポリオールの蓄積を抑制し、糖尿病合併症の予防
や治療を行う方法に研究の指針が向けられている。これ
らの目的で合成された化合物のうち、特開昭６１−４０
２６４号公報および特開昭６３−１０７９７０号公報に
おいては種々の１，４−ベンゾチアジン−４−酢酸誘導
体がアルドースリダクターゼ阻害作用を有することが記
載されている。しかし、さらに優れたアルドースリダク
ターゼ阻害作用を有する糖尿病合併症治療剤の開発が望
まれている。
【０００５】
【課題を解決するための手段】かかる実情に鑑み、本発
明者らはアルドースリダクターゼ阻害作用を有する糖尿
病合併症治療剤を開発すべく鋭意検討してきたところ、
ある種のキノリン誘導体がその目的を達成することを見
出して本発明を完成した。すなわち、本発明は下記一般
式（Ｉ）
【０００６】
【化４】
【０００７】〔式中、Ｒ1 ，Ｒ2 ，Ｒ3 はそれぞれ同一
または異なっていてよく、水素原子，ハロゲン原子を示
し、Ｒ4 は水素原子，ハロゲン原子または置換または非
置換の低級アルキル基を示し、Ｒ5 はエステル化されて
いてもよいカルボキシル基を示し、破線は二重結合の存
在または非存在を示す。〕で表されるキノリン−３−酢
酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を提供すると
共に、一般式（II)
【０００８】
【化５】
【０００９】〔式中、Ｒ4,Ｒ5 および破線はそれぞれ前
述と同じ意味である。〕で表される化合物を一般式〔II
I 〕
【化６】 〔式中、Ｒ1,Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ前述と同じ意味
である。〕で表される化合物またはその酸付加塩と反応
させ、更に要すれば加水分解することを特徴とする上記
キノリン−３−酢酸誘導体またはその医薬的に許容され
る塩の製造法並びにそれを有効成分として含有する糖尿
病合併症治療剤を提供するものである。
【００１０】上記一般式（Ｉ）で表わされる本発明の化
合物は、基本構造としてキノリン−３−酢酸部分を必須
とする新規構造を有する化合物である。一般式（Ｉ）の
定義においてハロゲン原子としては、例えばフッ素原
子，塩素原子，臭素原子およびヨウ素原子等が挙げら
れ、置換または非置換の低級アルキル基としては、炭素
数１〜６の直鎖，分岐鎖のアルキル基が好ましく、例え
ばメチル，エチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，
イソブチル，sec −ブチル，tert−ブチル，ペンチル，
イソペンチル，ヘキシル，イソヘキシルなどが挙げら
れ、更にこれらはハロゲン，水酸基またはシアノ基等で
置換されていてもよい。
【００１１】また、エステル化されていてもよいカルボ
キシル基としては、例えばカルボキシル，メトキシカル
ボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，
イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，イソ
ブトキシカルボニル，tert−ブトキシカルボニル，シク
ロヘキシルおよびシクロペンチル等の低級アルコキシカ
ルボニルまたはベンゼン環上にハロゲン原子，アルキル
基，アルコキシル基，ニトロ基等の置換基を有していて
もよいアリールオキシカルボニル，ベンジルオキシカル
ボニル等が挙げられる。
【００１２】本発明の化合物は不斉炭素原子を有し、立
体異性体として存在する化合物を含むが、これらは必要
に応じて純粋な異性体に分割することができる。一般式
（Ｉ）で表わされる化合物の好適な塩類としては、例え
ばリチウム，ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属
塩、カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属
塩、アルミニウム塩，トリエチルアミン，ピリジン等の
有機塩類が挙げられる。
【００１３】一般式（Ｉ）で表される上記本発明の化合
物の代表的なものとしては、例えば次に示す化合物を挙
げることができる。 １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル １−（６，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５，７−トリクロロベンゾチアゾ−ル−２−
イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５−ジクロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル １−（５，７−ジクロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，７−ジクロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）
メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−
１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸
【００１４】１−（６，７−ジクロロベンゾチアゾ−ル
−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４−フルオロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ
−キノリン−３−イル 酢酸エチル １−（５−フルオロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ
−キノリン−３−イル 酢酸 １−（７−フルオロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチ
ル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ
−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４−クロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−
キノリン−３−イル 酢酸 １−（５−クロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−
キノリン−３−イル 酢酸 １−（７−クロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−
キノリン−３−イル 酢酸 １−（４−ブロモベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−
キノリン−３−イル 酢酸エチル １−（５−ブロモベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−
キノリン−３−イル 酢酸 ７−クロロ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸
【００１５】６−クロロ−１−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３
−イル酢酸 ６−フルオロ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢
酸 ７−フルオロ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢
酸エチル ５−フルオロ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢
酸 １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−５−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸
エチル １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−６−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−７−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−７−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸
エチル ５−クロロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−クロロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸
【００１６】７−クロロ−１−（４，５−ジフルオロベ
ンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1,
2，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル
酢酸 ８−クロロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ５−フルオロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ
−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−フルオロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ
−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−フルオロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ
−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ８−フルオロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ
−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチ
ル １−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−５−メチル−２−オキソ−1, 2, ３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−６−メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチ
ル １−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−７−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチ
ル
【００１７】５−ブロモ−１−（４，５−ジフルオロベ
ンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1,
2，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル
酢酸 ６−ブロモ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−ブロモ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ６−エチル−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−エチル−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ５−エチル−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 ６−エチル−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 ７−エチル−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 ６−ブチル−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 ７−ブチル−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸
エチル
【００１８】５−ブロモ−１−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ
−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３
−イル酢酸 ６−ブロモ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 ７−ブロモ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸
エチル ６−クロロ−１−（４，７−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−クロロ−１−（４，７−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ５−クロロ−１−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−クロロ−１−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ７−クロロ−１−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−フルオロ−１−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ
−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−フルオロ−１−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ
−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチ
ル
【００１９】１−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−６−メチル−２−オキソ−1,
2，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル
酢酸 １−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−７−メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−クロロ−１−（６，７−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−クロロ−１−（６，７−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ６−フルオロ−１−（６，７−ジフルオロベンゾチアゾ
−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（６，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−６−メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−
テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（６，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４
−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチ
ル ６−クロロ−１−（４−フルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−フルオロ−１−（４−フルオロベンゾチアゾ−ル−
２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸メチル １−（４−フルオロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチ
ル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸
【００２０】１−（４−フルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−７−メチル−２−オキソ−１，２，
３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 ６−クロロ−１−（５−フルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−クロロ−１−（５−フルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−フルオロ−１−（５−フルオロベンゾチアゾ−ル−
２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（５−フルオロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチ
ル−６−メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ６−メチル−１−（４，５，７−トリクロロベンゾチア
ゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，
４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 ６−クロロ−１−（４，５−ジクロロベンゾチアゾ−ル
−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ７−クロロ−１−（４，５−ジクロロベンゾチアゾ−ル
−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸メチル ７−フルオロ−１−（４，５−ジクロロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−1, 2，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸
【００２１】１−（４，５−ジクロロベンゾチアゾ−ル
−２−イル）メチル−７−メチル−２−オキソ−１，
２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル
酢酸 １−（５，７−ジクロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）
メチル−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ７−クロロ−１−（４−クロロベンゾチアゾ−ル−２−
イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−フルオロ−１−（４−クロロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−フルオロ−１−（５−クロロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（５−クロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−クロロ−１−（４−ブロモベンゾチアゾ−ル−２−
イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−フルオロ−１−（４−ブロモベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−クロロ−１−（５−ブロモベンゾチアゾ−ル−２−
イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（５−ブロモベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−６−メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸
【００２２】１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ
−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キ
ノリン−３−イル 酢酸 １−（５，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キ
ノリン−３−イル 酢酸 １−（４，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キ
ノリン−３−イル 酢酸エチル １−（６，７−ジフルオロベンゾチアゾ−ル−２−イ
ル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キ
ノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５，７−トリクロロベンゾチアゾ−ル−２−
イル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−
キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５−ジクロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリ
ン−３−イル 酢酸エチル １−（５，７−ジクロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリ
ン−３−イル 酢酸 １−（４，７−ジクロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）
メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリ
ン−３−イル 酢酸
【００２３】１−（６，７−ジクロロベンゾチアゾ−ル
−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−
１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４−フルオロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−
３−イル 酢酸エチル １−（５−フルオロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−
３−イル 酢酸 １−（７−フルオロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチ
ル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−
３−イル 酢酸 １−（４−クロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３
−イル 酢酸 １−（５−クロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３
−イル 酢酸 １−（７−クロロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３
−イル 酢酸 １−（４−ブロモベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３
−イル 酢酸エチル １−（５−ブロモベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル
−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３
−イル 酢酸 ７−クロロ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾチ
アゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸
【００２４】６−クロロ−１−（４，５，７−トリフル
オロベンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ
−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−フルオロ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ７−フルオロ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ５−フルオロ−１−（４，５，７−トリフルオロベンゾ
チアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−
ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−５−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−６−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−７−メチル−２−オキソ−１，２−ジ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾ−ル−２
−イル）メチル−７−メチル−２−オキソ−1,２−ジヒ
ドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル ５−クロロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ６−クロロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸
【００２５】７−クロロ−１−（４，５−ジフルオロベ
ンゾチアゾ−ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，
２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸 ８−クロロ−１−（４，５−ジフルオロベンゾチアゾ−
ル−２−イル）メチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ
−１Ｈ−キノリン−３−イル 酢酸エチル
【００２６】一般式（Ｉ）で表される本発明の化合物の
製造法を、以下に詳細に説明する。 製造法１ 一般式（II)
【００２７】
【化７】
【００２８】〔式中、Ｒ4,Ｒ5 および破線はそれぞれ前
述と同じ意味である。〕で表される化合物を適当な溶媒
中、一般式（III)
【００２９】
【化８】
【００３０】〔式中、Ｒ1,Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ前
述と同じ意味である。〕で表される化合物またはその酸
付加塩と反応させることにより製造できる。この反応は
溶媒の存在下もしくは非存在下に行うことができる。更
に、本反応は要すれば塩化水素，硫酸などの強酸の存在
下で実施することが好ましい。また、反応終了後、更に
要すれば塩基または酸の存在下で加水分解反応に付する
ことができる。
【００３１】前述の如く、上記の反応は溶媒の存在下も
しくは非存在下に行うことができ、溶媒の存在下に反応
を行う場合に用いる溶媒として特に好適なものは、メタ
ノール，エタノール，プロパノール等のアルコールが挙
げられる。この場合、反応温度は２０〜２００℃、好ま
しくは６０℃〜還流温度が望ましい。また、溶媒を用い
ない場合は、一般式（II）の化合物を一般式（III)の酸
付加塩（塩酸塩等）と、９０〜２５０℃、好ましくは１
３０〜１８０℃の温度で溶融することによって反応させ
てもよい。
【００３２】次に、加水分解反応に用いられる好適な塩
基としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム
等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリ
ウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。また、好
適な酸としては、ギ酸，酢酸，プロピオン酸，トリフル
オロ酢酸，ベンゼンスルホン酸，ｐ−トルエンスルホン
酸等の有機酸および塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等の
無機酸が挙げられる。
【００３３】加水分解反応は通常、水，アセトン，ジオ
キサン，ジクロロメタン，メタノール，エタノール，プ
ロパノール，ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒または
それらの混合物中で行われ、この反応で使用される塩基
または酸が液状である場合には、それを溶媒として使用
することもできる。反応温度は特に限定されず、冷却下
から加熱下迄の範囲で反応が行われる。
【００３４】前記の一般式（II）で表される原料化合物
は一般式（IV）
【００３５】
【化９】
【００３６】〔式中、Ｒ4,Ｒ5 および破線はそれぞれ前
述と同じ意味である。〕の化合物と一般式（Ｖ）
【００３７】
【化１０】
【００３８】〔式中、Ｚはハロゲンを示す。〕とを適当
な塩基の存在下、要すれば不活性気体雰囲気下で反応さ
せることにより得られる。
【００３９】上記の塩基性条件下の反応に用いる塩基と
は、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化
物、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、
水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水
酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金
属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド，ナト
リウムエトキシド，カリウム第三級ブトキシド等のアル
カリ金属アルコキシド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸
アルカリ金属塩等が挙げられる。また、ここでハロゲン
としては特に塩素または臭素が好ましい。さらに、不活
性気体としてはアルゴン，窒素等が挙げられる。
【００４０】上記の反応は通常種々の溶媒、例えばジク
ロロメタン，メタノール，エタノール，プロパノール，
ピリジン，Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド，テトラヒド
ロフラン，ジメチルスルホキシド等のような反応に悪影
響を及ぼさない慣用の溶媒またはそれらの混合物中で行
われる。特に好ましい溶媒としてはＮ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシ
ドが挙げられる。反応温度は特に限定されないが、０〜
１５０℃、好ましくは室温〜１００℃である。
【００４１】一般式(III) で表わされる原料化合物は、
公知の物質であるか、または公知の方法［ジャーナル
オブ メディシナル ケミストリー（Journal of Medic
inalChemistry）、３４巻、１０８〜１２２，１９９１
年参照］により容易に製造可能である。
【００４２】一般式(IV)で表わされる原料化合物は、公
知の物質であるか、または公知の方法［ジャーナル オ
ブ アメリカン ケミカル ソサエティー（Journal of
American Chemical Society）、７７巻、５９３２〜５
９３３，１９５５年またはゼット ナツアー フォーシ
ュ(Z. Naturforsch)，TeilB,２８巻，５５１〜５５３，
１９７３年参照］により容易に製造可能である。
【００４３】前述した製造法で得られる本発明の化合物
は、例えば抽出，沈澱，分画クロマトグラフィー，分
別，結晶化，再結晶等の常法により単離，精製すること
ができる。
【００４４】このようにして製造された本発明の化合物
は、所望に応じて常法により医薬として許容される塩類
に変化させることができる。
【００４５】次に、一般式（Ｉ）で表される本発明の化
合物の有効性を示す薬理試験の結果について説明する
が、ここに例示しない本発明の化合物についても同様の
効果が認められた。 １）アルドースリダクターゼ阻害作用 ＜酵素の調製＞アルドースリダクターゼ酵素標品の調製
は、ブタ水晶体よりハイマン（S. Hayman ）らの方法
［ジャーナル オブ ビオロジカル ケミストリー（Jo
urnal ofBiological Chemistry ）、２４０巻、８７７
〜８８２，１９６５年参照］により行った。すなわち、
凍結保存（−８０℃）したブタの水晶体を蒸留水にてホ
モジナイズし、１0,０００Ｇで１５分間遠心した。その
上清を４０％硫酸アンモニウム溶液とし、さらに１0,０
００Ｇで１０分間遠心して得た上清を0.０５Ｍ塩化ナト
リウム溶液中で一晩透析して得た透析内液を酵素標品と
して用いた。
【００４６】＜活性測定＞アルドースリダクターゼの活
性測定は、上記ハイマン等の方法により行った。すなわ
ち、最終濃度0.４Ｍ硫酸リチウム，0.１ｍＭ ＮＡＤＰ
Ｈ（還元型 nicotinamide adenine dinucleotide phosp
hate）および基質として３ｍＭ ｄｌ−グリセルアルデ
ヒドを含むように調製した４０ｍＭリン酸緩衝液（ｐＨ
6.２）２００μｌに、上記の酵素溶液２５μｌおよび１
％ＤＭＳＯに溶解させた種々の濃度の薬物溶液２５μｌ
をそれぞれ加えた。その後、２５℃で２分間反応させ、
３４０ｎｍ吸光度変化をＣＯＢＡＳ ＦＡＲＡＩＩ（ロ
ッシュ社）を用いて測定した。また、薬物溶液の代わり
に１％ＤＭＳＯを加えた場合の吸光度変化量を１００％
とし、その結果を薬物の５０％阻害濃度（ＩＣ50）とし
て表１に示した。表中のＩＣ50値（Ｍ）はアルドースリ
ダクターゼ活性を５０％抑制する本発明の化合物の濃度
を表す。また、化合物Ａは特開昭６３−１０７９７０号
公報記載の３，４−ジヒドロ−２，８−ジイソプロピル
−３−チオキソ−２Ｈ−１，４−ベンゾオキサジン−４
−酢酸である。
【００４７】
【表１】 表１ 被験薬物 ＩＣ50（Ｍ） ────────────────────────────── 実施例１１ ９．０×１０-9 １２ １．３×１０-8 １７ １．１×１０-8 １９ １．２×１０-8 ２０ ９．４×１０-9 化合物Ａ ２．１×１０-8 ───────────────────────────────────
【００４８】２）実験的糖尿病ラットにおける組織内ソ
ルビトール蓄積抑制作用 Sprague-Dawleyラット（雄，６週齢，１群５−６匹）を
１８時間絶食し、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン
（ＳＩＧＭＡ社）６０ｍｇ／ｋｇを尾静脈に注射して糖
尿病ラットを作製した。化合物は、ストレプトゾトシン
を注射してから４，８および２４時間後に１０ｍｇ／ｋ
ｇをそれぞれ0.５％カルボキシメチルセルロース懸濁液
として経口投与した。この間ラットは飼料と水を自由に
与えて飼育し、最終投与３時間後に組織（赤血球，坐骨
神経，レンズ）中のソルビトール含量をベルグメイヤー
（H.Y. Bergmeyer）らの方法［メソッズ オブ エンザ
イマティック アナリシス（Methods of Enzymatic Ana
lysis ）、３巻、１３２３−１３３０，１９７４年参
照］によりＳＤＨ（ソルビトール脱水素酵素）とＮＡＤ
（β−nicotinamide adenine dinucleotide)を用いる酵
素法にて測定した。結果は、化合物の代わりに溶媒であ
る0.５％カルボキシメチルセルロース溶液を投与したコ
ントロール群の値を１００％としたときの百分率（％）
として示した。結果を表２に示す。
【００４９】
【表２】 表２ ソルビトール蓄積率（％）1) 被験化合物 赤血球 神経 レンズ ─────────────────────────────────── 実施例１１ １５．６** ０．０** ５０．７** １２ ０．０** ０．０** ７８．８ １７ ３１．２** ０．５** ４６．９** 化合物Ａ(30mg/kg) ５３．７* ５４．９** ８７．３ ───────────────────────────────────1) 対照を１００％とした。* Tukey's Multiple Range Test : p ＜0.０５** Tukey's Multiple Range Test : p ＜0.０１
【００５０】次に、本発明の化合物の安全性を下記試験
により確認した。正常ＩＣＲ系マウス（雄，７週齢，１
群５匹）を１８時間絶食した後、実施例１１および２０
の化合物３００ｍｇ／ｋｇをそれぞれ0.５％カルボキシ
メチルセルロース懸濁液として経口投与した。対照群に
は、0.５％カルボキシメチルセルロース溶液のみを経口
投与し、その後１４日間にわたり観察した。この間マウ
スは飼料と水を自由に与えて飼育した。その結果、実施
例１１および２０の化合物を投与されたマウスにはいず
れも死亡例はなく、体重も対照群と同様に推移した。
【００５１】本発明の化合物は、前述したように、優れ
たアルドースリダクターゼ阻害作用を有し、糖尿病性神
経症，腎症，網膜症，白内障等の糖尿病合併症の予防並
びに治療に有効である。本発明の化合物を上記の疾患の
治療あるいは予防を目的として投与する場合は、経口的
または非経口的に投与可能である。
【００５２】本発明の化合物またはその塩類を外用，内
服または局所投与に適した有機または無機の担体および
／または賦形薬と共に含有するところの固形製剤，半固
形製剤および液状製剤の形態で提供される。本発明の化
合物は、無毒で薬理的に許容される補助成分と共に、例
えば錠剤，ペレット剤，カプセル剤，坐剤，液剤，乳
剤，懸濁剤等のような適当な用量形態を提供するために
使用される。そのような補助的成分は、例えば水，グル
コース，ラクトース，ゼラチン，マンニトール，澱粉ペ
ースト，トリケイ酸マグネシウム，コーンスターチ，ケ
ラチン，コロイド状シリカ，バレイショ澱粉，尿素等の
ような固形，半固形または液状の製剤の製造に効果的に
使用できるものを包含する。さらには、安定剤，増量
剤，着色剤および芳香剤のような補助剤も包含されう
る。また、本発明の化合物の活性を保存するために保存
剤を含有することもでき、関連する疾病の進度または病
状に対して所望の治療的効果を生ぜしめるに十分な量の
本発明の化合物を含有しているべきである。
【００５３】本発明の化合物をヒトに投与する場合は、
望ましくは、例えば注射，点眼または経口的に投与され
る。本発明の化合物の投与量は年令，体重，症状，治療
効果，投与方法，投与期間等により異なるが、通常、経
口投与の場合には１〜２０００ｍｇ／日、好ましくは１
０〜６００ｍｇ／日の投与範囲で１日１〜３回の範囲で
投与するのが好適である。
【００５４】
【実施例および参考例】以下、実施例および参考例に従
って本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれ
ら実施例，参考例により限定されるものではない。 参考例１ １−シアノメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸エチル ジメチルホルムアミド４ｍｌに水素化ナトリウム（鉱油
中６０％，２４０ｍｇ）を加え、氷冷下、攪拌しなが
ら、２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒドロ−１Ｈ
−キノリン−３−イル酢酸エチル1.１７ｇのジメチルホ
ルムアミド（５ｍｌ）溶液を滴下した。攪拌を３０分続
け、ブロモアセトニトリル７２０ｍｇのジメチルホルム
アミド（５ｍｌ）溶液を滴下し、室温で３時間攪拌を続
けた。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぎ、酢
酸エチルで抽出した。
【００５５】抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出し、１−シ
アノメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸エチルを1.１５ｇ得
た。この化合物の構造式と物性値を表３に示す。
【００５６】参考例２および３ 参考例１と実質的に同様に反応させて表３に示す化合物
を得た。参考例１で得た化合物と共に、これらの参考例
により得られた化合物の構造式と物性値を表３に示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】参考例４ １−シアノメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１
Ｈ−キノリン−３−イル酢酸メチル ジメチルホルムアミド２ｍｌにカリウム−ｔｅｒｔ−ブ
トキシド５６０ｍｇを懸濁し、氷冷下攪拌した。この混
合物に、２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ−キノリ
ン−３−イル酢酸メチル８６８ｍｇのジメチルホルムア
ミド（８ｍｌ）溶液を滴下し、攪拌を３０分続けた後、
ブロモアセトニトリル５３０ｍｇのジメチルホルムアミ
ド（２ｍｌ）溶液を滴下した。室温で攪拌を３時間続け
た後、塩化アンモニウム水溶液に注ぎ込み、酢酸エチル
で抽出した。
【００５９】抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
留去し、残渣をエタノール−酢酸エチルで再結晶して１
−シアノメチル−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−１Ｈ
−キノリン−３−イル酢酸メチルを１８５ｍｇ得た。こ
の化合物の構造式と物性値を表４に示す。
【００６０】
【表４】
【００６１】実施例１ １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸エチル １−シアノメチル−２−オキソ−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸エチル５４４
ｍｇおよび２−アミノ−３，４，６−トリフルオロチオ
フェノール塩酸塩４７４ｍｇを無水エタノール４ｍｌに
加え、アルゴン雰囲気下加熱還流した。２４時間後、溶
媒留去し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出した。
【００６２】抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した
後、溶媒留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィーに付し、塩化メチレン−メタノールで溶出して
表記化合物６２５ｍｇを得た。この化合物の構造式と物
性値を表５に示す。
【００６３】
【表５】
【００６４】実施例２〜１０ 実施例１と実質的に同様に反応させて表５および表６に
示す化合物を得た。実施例１で得た化合物と共にこれら
の実施例より得られた化合物の構造式と物性値を表５お
よび表６に示す。
【００６５】
【表６】
【００６６】実施例１１ １−（４，５，７−トリフルオロベンゾチアゾール−２
−イル）メチル−２−オキソ−１，２，３，４−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−キノリン−３−イル酢酸 実施例１の化合物７１０ｍｇを２Ｎ水酸化ナトリウム−
エタノール（１：１０）混液１6.５ｍｌに加え、室温で
３時間攪拌したのち、１Ｎ−塩酸を加えて酸性とした。
この混合物を酢酸エチルで抽出し、酢酸エチル層を水
洗、乾燥し、溶媒留去した。得られた粗生成物を酢酸エ
チル−イソプロピルエーテルから再結晶して表記化合物
を５８０ｍｇ得た。この化合物の構造式と物性値を表７
に示す。
【００６７】
【表７】
【００６８】実施例１２〜２０ 実施例１１と実質的に同様に反応させて表７および表８
に示す化合物を得た。実施例１１で得た化合物と共にこ
れらの実施例により得られた化合物の構造式と物性値を
表７および表８に示す。
【００６９】
【表８】
【００７０】以下に製剤例を挙げる。 製剤例１ 実施例１１の化合物 ２０ｇ 乳糖 ３１５ｇ トウモロコシデンプン １２５ｇ 結晶セルロース ２５ｇ
【００７１】上記成分を均一に混合し、7.５％ヒドロキ
シプロピルセルロース水溶液２００ｍｌを加え、押出し
造粒機により直径0.５ｍｍスクリーンを用いて顆粒と
し、直ちにマルメライザーにより丸めた後、乾燥した。
この乾燥顆粒に下記組成のフィルムコーティング液1.９
ｋｇを流動造粒機を用いてコーティングし、腸溶性顆粒
剤とした。
【００７２】 コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ５．０ （Ｗ／Ｗ）％ ステアリン酸 ０．２５（Ｗ／Ｗ）％ 塩化メチレン ５０．０ （Ｗ／Ｗ）％ エタノール ４４．７５（Ｗ／Ｗ）％
【００７３】製剤例２ 実施例２０の化合物 ２０ｇ 乳糖 １００ｇ トウモロコシデンプン ３６ｇ 結晶セルロース ３０ｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム １０ｇ ステアリン酸マグネシウム ４ｇ
【００７４】上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠
機にて直径7.５ｍｍの杵で１錠２００ｍｇの錠剤とし
た。次いで、この錠剤に下記組成のコーティング液をス
プレーコーティングし、１錠当り１０ｍｇの被覆を施
し、腸溶性フィルムコーティング錠剤とした。
【００７５】 コーティング液組成： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート ８．０ （Ｗ／Ｗ）％ マイパセット ０．４ （Ｗ／Ｗ）％ 塩化メチレン ５０．０ （Ｗ／Ｗ）％ サラシミツロウ ０．１ （Ｗ／Ｗ）％ イソプロパノール ４１．５ （Ｗ／Ｗ）％
【００７６】製剤例３ 実施例１１の化合物 ２００ｇ ポリソルベート８０ ２０ｇ パナセート８１０ １７８０ｇ
【００７７】上記組成の成分を混合し、完全に溶解させ
た後、ゼラチン１００部，濃グリセリン３０部，エチル
パラベン0.４部およびプロピルパラベン0.２部よりなる
軟カプセル用皮膜液を用いてロータリー法にて１カプセ
ル２００ｍｇの薬液を含有する軟カプセル剤とした。
【００７８】製剤例４ 実施例２０の化合物 １００ｍｇ 酢酸ナトリウム ２ｍｇ 酢酸（ｐＨ5.８に調整用） 適 量 蒸留水 残 量 計１０ｍｌ／バイアル 上記処方で常法により注射剤とした。
【００７９】製剤例５ 実施例２０の化合物 ０．０５ ｇ ポリソルベート８０ ０．２ ｇ リン酸一ナトリウム・２水塩 ０．２ ｇ リン酸二ナトリウム・１２水塩 ０．５ ｇ 塩化ナトリウム ０．７５ ｇ パラオキシ安息香酸メチル ０．０２６ｇ パラオキシ安息香酸プロピル ０．０１４ｇ 滅菌精製水 適 量 全量１００ｍｌ 上記処方で常法により点眼剤とした。
【００８０】
【発明の効果】本発明の一般式（Ｉ）で表される新規化
合物１，４−ベンゾチアジン−２−酢酸誘導体およびそ
の医薬的に許容される塩はアルドースリダクターゼ阻害
活性を有し、かつ安全性にも優れていることから、例え
ば角膜損傷癒合欠損，白内障，神経症，網膜症，腎障害
のような糖尿病合併症、特に白内障や神経症の治療的処
置のための薬剤として有用である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 ＡＥＤ 7431−4Ｃ //(Ｃ０７Ｄ 417/06 215:00 7019−4Ｃ 277:00） 9051−4Ｃ (72)発明者 細野 博士 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 中村 義幸 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 松井 哲夫 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内 (72)発明者 石川 弘倫 静岡県焼津市岡当目10番地 サッポロビー ル株式会社医薬開発研究所内

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 〔式中、Ｒ1,Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ同一または異な
    っていてよく、水素原子またはハロゲン原子を示し、Ｒ
    4 は水素原子，ハロゲン原子または置換または非置換の
    低級アルキル基を示し、Ｒ5 はエステル化されていても
    よいカルボキシル基を示し、破線は二重結合の存在また
    は非存在をそれぞれ示す。〕で表されるキノリン−３−
    酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の一般式（Ｉ）においてＲ
    5 がカルボキシル基である請求項１記載のキノリン−３
    −酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩。
  3. 【請求項３】 一般式（II） 【化２】 〔式中、Ｒ4,Ｒ5 および破線はそれぞれ前述と同じ意味
    である。〕で表される化合物を一般式(III) 【化３】 〔式中、Ｒ1,Ｒ2 およびＲ3 はそれぞれ前述と同じ意味
    である。〕で表される化合物またはその酸付加塩と反応
    させ、更に要すれば加水分解することを特徴とする請求
    項１記載のキノリン−３−酢酸誘導体またはその医薬的
    に許容される塩の製造法。
  4. 【請求項４】 請求項１記載のキノリン−３−酢酸誘導
    体またはその医薬的に許容される塩を有効成分として含
    有する糖尿病合併症治療剤。
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