WO1994015934A1

WO1994015934A1 - Quinoline-3-acetic acid derivative, process for producing the same, and use thereof

Info

Publication number: WO1994015934A1
Application number: PCT/JP1994/000007
Authority: WO
Inventors: Tomoji Aotsuka; Toshiyuki Nishio; Hiroshi Hosono; Yoshiyuki Nakamura; Tetsuo Matsui; Hiromichi Ishikawa
Original assignee: The Green Cross Corporation; Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1993-01-06
Filing date: 1994-01-06
Publication date: 1994-07-21
Also published as: ATE179172T1; TW287162B; EP0633261A4; EP0633261B1; JPH06199851A; US5543420A; AU667426B2; DE69417957D1; ES2130403T3; CA2131370A1; AU5823394A; DE69417957T2; CN1102040A; KR950700289A; JP3195455B2; EP0633261A1

Description

明細書

キノリン— 3—酢酸誘導体、その製造法と用途

技術分野

本発明は、優れたアルド一スリダクタ一ゼ阻害活性を有する新規なキノリン一

3—酢酸誘導体およびその医薬的に許容される塩、その製造法ならびにその化合物を含有する薬剤に関する。

上記した本発明化合物（上記誘導体およびその医薬的に許容される塩を意味する。以下同じ。）は、アルド一スリダクタ一ゼ阻害剤として有用であり、さらに角膜損傷癒合欠損，糖尿病性白内障，網膜症，腎症，神経症などの糖尿病合併症の予防および/または治療剤として有用である。

景技 %

従来、糖尿病治療薬としてインシュリンおよび合成血糖降下剤の如き血糖調節剤が広く用いられているが、糖尿病は種々の合併症を随伴する疾病であり、血糖値の管理のみでは、これら合併症の発症を防ぐことは難しく、新たな糖尿病合併症治療薬が望まれている。近年、糖尿病合併症の発生機序として慢性高血糖症によりもたらされる組織内ソルビトールおよびガラクチトールの蓄積、増加が注目されている。

また、グルコースおよびガラクトースのようなアルドースを還元してソルビト —ルおよびガラクチトールに変換する酵素であるアルド一スリダク夕一ゼの活性を阻害する化合物が、角膜損傷癒合欠損，白内障，神経症，腎症，網膜症等の糖尿病合併症の治療に有用であることが文献上示唆されている〔ジエイ 'エッチ ' キノシ夕ら，バイオキミ力 'エト ■バイオフイジ力 'ァクタ（J. H. Kinoshita et al, Biochem. Biophys. Acta ) , 1 58， 472 (1 968) 、リチャード -プールソンら、バイオケミカル -ファーマコロジ一（Richard Poulson et aL Biochem. Pharmacol.), 32, 1495 ( 1 983 ) 、ディ ' ドボール二クら，サイエンス（D. Dvornik et al. Science ), 1 82, 1 1 45 ( 1 973 ) 参照〕これらのことからアルドースリダク夕一ゼを阻害することにより、ソルビトール，ガラクチトールなどのポリオールの蓄積を抑制し、糖尿病合併症の予防や治療を行う方向に研究の指針が向けられている,

これらの目的で合成された化合物のうち、特開昭 6 1 - 4 0 2 6 4号公報および特開昭 6 3— 1 0 7 9 7 0号公報においては、種々の 1 , 4一べンゾチアジン - 4一酢酸誘導体がアルド一スリダクタ一ゼ阻害作用を有することが記載されている。しかし、さらに優れたアルドースリダクタ一ゼ阻害作用を有する糖尿病合併症治療剤の開発が望まれている。

発明の開示

力、かる実情に鑑み、本発明者らはアルドースリダク夕一ゼ阻害作用を有する糖尿病合併症治療剤を開発すべく鋭意検討を重ねたところ、ある種のキノリン誘導体がその目的を達成することを見出して本発明を完成した。

すなわち、本発明は、下記一般式（ I )

〔式中、 R ¹ , R ² および R ³ はそれぞれ同一または異なっていてもよく、水素原子またはハロゲン原子を示し、 R ⁴ は水素原子，ハロゲン原子または置換もしくは非置換の低級アルキル基を示し、 R ^s はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、破線は二重結合の存在または非存在を示す。〕で表されるキノリンー 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を提供すると共に、一般式（I )

〔式中、 R ⁴ . R ⁵ および破線はそれぞれ前述と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩を一般式（1)

〔式中、 R ¹ , R ² および R ³ はそれぞれ前述と同じ意味である。〕で表される化合物またはその酸付加塩と反応させ、さらに要すれば加水分解することを特徵とする上記キノリン - 3 _酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩の製造法ならびにその化合物を有効成分として含有する組成物を提供するものである。上記一般式（ I ) で表される本発明化合物は、基本構造としてキノリン— 3— 酢酸部分を必須とする新規構造を有する化合物である。

ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子，塩素原子，臭素原子およびヨウ素原子等が挙げられる。置換または非置換の低級アルキル基としては、炭素数 1〜 6の直鎮または分岐鎖のアルキル基が好ましく、例えばメチル，ェチル，プロピル，イソプロピル，ブチル，イソブチル， sec-ブチル， i sri - ブチル，ペンチル，イソペンチル， sec-ペンチル， i ert - ペンチル，へキシル，イソへキシル， se c- へキシルおよびへキシル等が挙げられる。さらに、これらの低級アルキル基は、ァリール基、アミノ基、ハロゲン原子（前述と同様のものが挙げられる。）シァノ基、水酸基等で置換されていてもよい。

また、エステル化されていてもよいカルボキシル基としては、例えばカルボキシル，メトキシカルボニル，エトキシカルボニル，プロポキシカルボニル，イソプロポキシカルボニル，ブトキシカルボニル，イソブトキシカルボニル， t er t - ブトキシカルボニル，シクロへキシルォキシカルボニルおよびシクロペンチルォキシカルボニル等のアルコキシ力ルボニル、またはべンゼン環上にハロゲン原子 (前述と同様のものが挙げられる。），アルキル基，アルコキシル基，ニトロ基等の置換基を有していてもよいァリールォキシカルボニル、ベンジルォキシカルボニル等が挙げられる。

R ³ , R ² および R ³ はべンゾチアゾール基の 4〜7位の任意の位置をとり得るが、これらのうち二の基が、 4 , 5位、 5 , 7位または 6， 7位に結合していることが好ましく、さらに、 R】， R² および R³ 力、'、 4, 5， 7位に結合していることが好ましい。また、 R' ， R² および R³ が同時にハロゲン原子であることが好ましく、中でも全てフッ素原子，臭素原子または塩素原子である場合が特に好ましい。

R⁴ はキノリン骨格の 5〜8位の任意の位置をとり得るが、 6位に結合していることが特に好ましい。また、 R⁴ は水素原子，低級アルキル基またはハロゲン原子であることが好ましく、水素原子，メチル基，ェチル基，ブチル基，塩素原子，臭素原子またはフッ素原子であることが特に好ましい。また R⁵ は、カルボキシル，メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルであることが好ましい。本発明化合物は不斉炭素原子を有し、立体異性体として存在する化合物を含む力これらも本発明に包含されるものである。また、これらは必要に応じて、常法により純粋な異性体に分割することができる。

一般式（I) で表されるキノリン— 3—酢酸誘導体の医薬的に許容される塩としては、例えばリチウム，ナトリウム，カリウム等のアルカリ金属塩、カルシゥム，マグネシウム，ベリリウム等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、トリェチルァミン，ピリジン等の有機塩類等が例示される。

一般式（ I ) で表される上記の本発明化合物の代表的なものとしては、例えば次に示す化合物を挙げることができる。

1一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2— ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

1一（4， 5, 7—トリフルォ口べンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2— ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 H-キノリン一 3—ィル酢酸

1 — (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル— 2—ォキソ — 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 - (5, 7—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル— 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸

1一（4， 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル一（6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸

- (4, 5， 7—トリクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒド口一 -キノリン一 3—ィル酢酸

- (4, 5—ジクロロべンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1 ^一キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

- ( 5, 7—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1 キノリン一 3—ィル酢酸

— (4, 7—ジクロ口べンゾチ了ゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキリー

2, 3， 4ーテトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

一（ 6, 7—ジクロロべンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 2， 3, 4—テトラヒドロー： -キノリン一 3—ィル酢酸

一（4—フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 ,

3, 4—テトラヒドロ- I ff—キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

一 ( 5—フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

一（ 7—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1， 3. 4ーテトラヒドロー 1 -キノリン一 3—ィル酢酸

- (4ーク π口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 4—テトラヒドロ一 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸

一（5—クロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 4—テトラヒドロー 1 キノリンー 3—ィル酢酸

一（7—クロ口べンゾチアブ—ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1， 2: 4ーテトラヒドロ一 1 H-キノリンー 3—ィル酢酸

- (4一ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1， 2 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 S—ィル酢酸ェチル

一 (5—ブロモベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1, 2 3, 4—テトラヒドロー 1 ^w一キノリン— 3—ィル酢酸 7—クロ口一 1— (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1 H -キノリン一 3—ィル酉酸

6—クロ口一 1— (4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロー 1 キノリン _ 3—ィル酢酸

6—フルオロー 1 — (4， 5, 7— トリフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル乍酸

7—フルオロー 1一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

5—フルオロー 1 — (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1 —キノリン一 3—ィル酉乍

1一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 5— メチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3， 4ーテトラヒドローキノリン一 3—ィル酉乍酸ェチル

1一（4, 5， 7—トリフルォ口べンゾチァゾ一ルー 2—ィル）メチルー 6— メチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酉酸

1 - ( 4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール— 2—ィル）メチル一 7— メチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 -キノリン一 3—ィル酢酸

1— (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾ—ルー 2—ィル）メチル一 7— メチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酉乍酸ェチル

5—クロ口一 1 一（4, 5—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル - 2一ォキソ一 , 2， 3， 4—テトラヒドロー 1 // -キノリン一 3—ィル酢酸 6一ク□ _D一一（4, 5—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸アーク πロー一（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチル

- 2—ォキソ一 , 2, 3， 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸 8—ク d ϋ— 一（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル

- 2—ォキソ一 , 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

5—フルオロー一（4, 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ— , 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

6一フルオロー一（4， 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ— , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1W-キノリン一 3—ィル酢酸

7—フルオロー一（4， 5—ジフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー Iff-キノリン一 3—ィル酢酸

8—フルオロー — (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル— 2—ォキソ一 , 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 //-キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

1 - (4, 5 -ジフルォロベンゾ^^アゾ一ルー 2—ィル）メチルー 5—メチル一 2—ォキフー 1， 2, 3. 4一テトラヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 — (4, 5 -ジフルォ口べンゾチアゾールー 2 _ィル）メチル一 6—メチル ― 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 - (4, 5 -ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 6—メチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1 H-キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

1一（4, 5 -ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 7—メチル一 2—才キソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒド口— 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

5—ブロモー 1 - (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル — 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

6—ブロモー 1 — (4, 5—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル — 2—ォキソ— 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1 キノリン一 3—ィル酢酸

7—ブロモー 1一（4, 5—ジフルォロベンゾチアブ—ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ— —キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

6—ェチルー 1— (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル — 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 -キノリン一 3—ィル酢酸

7—ェチルー 1 一（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

5—ェチルー 1一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル匿乍酸

6—ェチル— 1一（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）チル一 2—ォキソ一 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

7—ェチルー 1ー（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酉 t酸

6—ブチルー 1— (4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1 H-キノリン一 3—ィル酉酸

7—ブチル— 1一（4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾール— 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

5—ブロモ一 1一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキツー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル 1ΐ酸

6—ブロモー 1 — (4, 5. 7—トリフルォ πベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸

7—ブロモ— 1一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロー：キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

6—クロロー 1— (4, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸

7—クロロー 1一（4, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル — 2—ォキツー 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

5—クロロー 1一 (5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

6—クロロー 1一（5, 7—ジフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

7—クロロー 1一（ 5, 7—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル — 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 4一テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

6—フルオロー 1 — (5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 1 キノリン一 3 -ィル酢酸

7—フルオロー 1— ( 5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 -キノリン— 3—ィル酢酸ェチル

1一（5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル一 6—メチル — 2—ォキソ一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 — ( 5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル一 7—メチル一 2—ォキソ一 1， 2' 3, 4—テトラヒドロ- -キノリン一 3—ィル酢酸

6—クロロー 1一（6, 7—ジフルォロベンゾチアブール _ 2—ィル）メチル — 2 -ォキソ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロ— 1 H-キノリン一 3—ィル酢酸

7—クロロー 1 一（ 6, 7—ジフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル — 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 -キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

6—フルオロー 1一（ 6, 7—ジフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 一（ 6， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 6—メチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸

1 一（ 6, 7—ジフルォロベンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチルー 6—メチル — 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

6—クロロー 1 一（ 4—フルォロベンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチルー 2— ォキソ一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1 -キノリン一 3—ィル酢酸

7—フルオロー 1 一（ 4一フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2 一ォキソ— 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

1 一（ 4一フルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 6—メチル一 2— ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸

1一（4一フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1, 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

1 一（4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアゾール— 2—ィル）メチルー 7— メチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1 //_キノリン一 3—ィル酸

6—クロロー 1 一（ 5—フルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2— ォキソ一 1 , 2, 3， 4ーテトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

7—クロロー 1一（5—フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 2— ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

6—フルオロー 1 一（ 5—フルォロベンゾチアブール一 2 _ィル）メチルー 2 ーォキリー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸 1 - ( 5—フルォロベンゾチアゾ—ルー 2—ィル）メチル— 6—メチルー 2— ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

6—メチル一 1 一（4, 5, 7—トリクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 7—メチルー 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 W -キノリン一 3—ィル酢酸

6—クロロー 1 一（4, 5—ジクロロべンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3， 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

7—クロ口一 1一（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 2—才キリー 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 ίί—キノリン一 3—ィル酢酸メチル

7—フルオロー 1 — ( 4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル — 2—ォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸

1一（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 7—メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸

1 一（5, 7—ジクロ口ベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル一 6—メチルし 2—ォキリー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 H-キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

7—クロロー 1一（4—クロ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソー 1 , 2， 3, 4ーテトラヒドロ一 1 H-キノリン一 3—ィル酢酸

6 —フルオロー 1 一（4一クロ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチル一 2— ォキソ一 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一 1 Η-キノリン一 3—ィル酢酸

6—フルオロー 1 一（ 5—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2— ォキリー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 — ( 5—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 6—メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸

7—クロロー 1一（ 4一ブロモベンゾチアゾール— 2—ィル）メチルー 2—ォキソー 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸 6—フルォロ— 1一（ 4一ブロモベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2— ォキソ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

6—クロロー 1一（ 5—ブロモベンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1， 2, 3， 4一テトラヒドロ一 1 W-キノリン— 3—ィル酢酸

1 - (5—ブロモベンゾチアゾ一ル一 2—ィル）メチル一 6—メチルー 2—才キソー 1， 2, 3， 4—テトラヒドロー 1// -キノリン一 3—ィル酢酸

1 - (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2— ォキソ一：！， 2—ジヒドロー 1 H-キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

1 - (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチルー 2— ォキソ— 1 , 2—ジヒドロー 1 キノリン- 3—ィル酢酸

1 一（4， 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ — 1 , 2—ジヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 - ( 5, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 一（4， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 W -キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

1 一（6， 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ — 1 , 2—ジヒドロ一キノリン一 3—ィル酢酸

1一（4, 5, 7—トリクロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—才キソ一 1 , 2—ジヒドロー； -キノリン一 3—ィル酢酸

1 一（4, 5—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 H -キノリンー 3—ィル酢酸ェチル

1 一（ 5， 7—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸

1 - (4, 7—ジクロ口べンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 一（ 6, 7—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸 1 — ( 4—フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 H -キノリンー 3—ィル酢酸ェチル

1 一（5—フルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 1 キノリンー 3—ィル酢酸

1 一（ 7—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロ一 1 H一キノリン一 3—ィル酢酸

1一（4—クロ口べンゾチアブ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2 ージヒドロー Iff-キノリン一 3—ィル酢酸

1 一（5—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2 ージヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 — ( 7—クロ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1， 2 ージヒドロ一 1 //_キノリン一 3—ィル酢酸

1 一（ 4一ブロモベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1， 2 ージヒドロー -キノリンー 3—ィル酢酸ェチル

1一（ 5—ブロモベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2 ージヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

7—クロロー 1ー（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 //-キノリン一 3—ィル酢酸

6—クロロー 1 — (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 2—ォキリー 1， 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

6—フルオロー 1— (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー Iff-キノリン一 3 -ィル酢酸

7—フルオロー 1— (4， 5 , 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2 -ォキリー 1 , 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

5—フルオロー 1一（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 - (4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 5— メチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル 1一（4， 5, 7— トリフルォロベンゾチアゾール一 2—ィル）メチルー 6 - メチルー 2—ォキソ — 1, 2—ジヒドロ— -キノリン一 3—ィル酢酸

1一（4, 5， 7 — トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 7— メチルー 2—ォキソ一 1, 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸

1 - （4, 5, 7 —トリフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル— 7― メチルー 2—ォキソ一 1， 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

5—ク□ CJ一 (4, 5—ジフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 2—ジヒドロ一 1 Η-キノリン一 3—ィル酢酸

6—ク α α— (4, 5—ジフルォロベンゾチ了ブール一 2—ィル）メチル

- 2—ォキソ一 2—ジヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸

7—クロロー (4, 5—ジフルォ口べンゾチ了ゾ一ルー 2—ィル）メチル

— 2—ォキソ一 2—ジヒドロー 1 キノリンー 3—ィル酢酸

8—ク α□— (4, 5—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 2—ジヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル

以下に、一般式（ I ) で表される本発明化合物の製造法を詳細に説明する。 —般式（I)

〔式中、 R⁴ , R⁵ および破線はそれぞれ前述と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩〔好ましくは、一般式（I)で表されるキノリン一 3—酢酸誘導体の医薬的に許容される塩〕を、適当な溶媒中にて、一般式（Π)

〔式中、 R¹ , R² および R³ はそれぞれ前述と同じ意味である。〕で表される化合物またはその酸付加塩と反応させることにより製造できる。この反応は、溶媒の存在下または非存在下にて行うことができる。さらに、本反応は、要すれば塩酸，硫酸等の強酸の存在下で実施することが好ましい。

また、反応終了後、さらに要すれば塩基または酸の存在下で加水分解反応に付することができる。

前述の如く、上記の反応は、溶媒の存在下または非存在下にて行うことができ、溶媒の存在下にて反応を行う場合に用いる溶媒として好適なものは、メ夕ノール, エタノール，プロパノール等のアルコールが挙げられる。この場合、反応温度は

2 0〜2 0 0 °C、好ましくは 6 0 °C〜還流温度が望ましい。

また、溶媒を用いない場合は、一般式（I) の化合物またはその塩（カリウム塩等）を一般式（II) の酸付加塩（塩酸塩等）と共に、 9 0〜2 5 0 ^eC、好ましくは 1 3 0〜1 8 O 'Cの温度で溶融させることによって反応させてもよい。

次に、加水分解反応に用いられる好適な塩基としては、例えば水酸化ナトリウム，水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等が挙げられる。また、好適な酸としては、ギ酸，酢酸, プロピオン酸，トリフルォロ酢酸，ベンゼンスルホン酸， -トルエンスルホン酸等の有機酸および塩酸，臭化水素酸，硫酸，燐酸等の無機酸が挙げられる。

加水分解反応は通常、水，アセトン，ジォキサン，ジクロロメタン，メタノール，エタノール，プロパノール，ピリジン， W, W-ジメチルホルムアミド等のような反応に悪影響を及ぼさない常用の溶媒またはそれらの混合物中で行われ、この反応で使用される塩基または酸が液状である場合には、それを溶媒として使用することもできる。

反応温度は特に限定されず、冷却下から加熱下迄の範囲で反応が行われる。前記の一般式（I ) で表される原料化合物は、一般式（W)

〔式中、 R ⁴ ， R ⁵ および破線はそれぞれ前述と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩〔好ましくは、一般式（I ) で表されるキノリンー 3—酢酸誘導体の医薬的に許容される塩と同様のものが挙げられる。〕と、一般式（V)

Z-CH₂CN (V)

〔式中、 Zはハロゲン原子（前述と同様のものが挙げられる。）を示す。〕とを反^；させることにより得られる。ごの反応は、好ましくは適当な塩基の存在下、要すれば不活性気体雰囲気下で行われる。

上記の塩基としては、例えば水素化ナトリウム等のアルカリ金属水素化物、水素化カルシウム等のアルカリ土類金属水素化物、水酸化ナトリウム，水酸化カリゥム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム，炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム，炭酸水素力リウム等のアル力リ金属炭酸水素塩、ナトリウムメトキシド，ナトリウムエトキシド，カリウム第三級ブトキシド等のアル力リ金属アルコキシド、酢酸ナトリウム等のアルカン酸了ルカリ金属塩等の無機塩基が挙げられる。

また、ここでハロゲン原子としては、特に塩素原子および臭素原子が好ましレ、₀ さらに、不活性気体としては、アルゴン、窒素等が挙げられる。

上記の反応は通常種々の溶媒、例えばジクロロメタン，メタノール，エタノール，プロパノール，ピリジン， w,w-ジメチルホルムアミド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシド等のような反応に悪影響を及ぼさない憤用の溶 ¾またはそれらの混合物中で行われる。特に好ましい溶媒としては、 W, JV-ジメチルホルムァミド，テトラヒドロフラン，ジメチルスルホキシドが挙げられる。反応温度は特に限定されないが、 0〜1 5 0°C、好ましくは室温〜 1 0 0°Cである。

一般式（m)で表される原料化合物は、公知の物質であるか、または公知の方法〔ジャーナル ·ォブ · メディシナル 'ケミストリ (Journal of Medicinal Chemistry ) , 34巻， 1 0 8〜： I 22, 1 9 9 1年参照〕により容易に製造可能である。

一般式（W)で表される原料化合物は、公知の物質であるか、または公知の方法〔ジャーナル ·ォブ 'アメリカン 'ケミカル ' ソサエティ一（Journal of American Chemical Society ), 77巻， 5 9 32〜 5 9 3 3， 1 9 5 5年、またはゼット 'ナツアー ' フオーシュ（Z. Waiur orsch. ), re 8 ， 2 8巻， 5 5 1〜 553, 1 973年参照〕により容易に製造可能である。

前述した製造法で得られる本発明化合物は、例えば抽出，沈殿，分画クロマトグラフィー，分別，結晶化，再結晶等の常法により単離、精製することができる _c このようにして製造された本発明化合物は、所望に応じて常法により医薬として許容される塩類に変化させることができる。

次に、一般式（I)で表される本発明化合物の有効性を示す薬理試験の結果について説明するが、ここに例示しない本発明化合物についても同様の効果が認められた。

1) アルドースリダクタ一ゼ阻害作用

<酵素の調製 >

アルドースリダクタ一ゼ酵素標品の調製は、ブ夕水晶体よりハイマン（S. Hay- man ) らの方法〔ジャーナル 'ォブ 'バイオロジカル 'ケミストリ。让 rn of Biological Chemistry) , 240巻， 877〜882, 1 965年参照〕により行った。すなわち、凍結保存（一 8 O'C) したブタの水晶体を蒸留水にてホモジナイズし、 10.000Gで 1 5分間遠心した。その上清を 40%硫酸アンモニゥム溶液とし、さらに 10,000Gで 10分間遠心した上清を 0.05 M塩化ナトリウム溶液中で一晩透析して得た透析内液を酵素標品として用いた。

<活性測定 >

アルドースリダクタ一ゼの活性測定は、上記ハイマン等の方法により行った。すなわち、最終濃度 0.4 M硫酸リチウム， 0. ImMの NADPH (還元型 nicotinamide adenine dinucleotide phosphate ) および基質として 3 mMの di—グリセルアルデヒドを含むように調製した 4 OmMリン酸緩衝液（pH6.2) 200 JI Z、上記の酵素溶液 25 および 1 %DMSOに溶解させた種々の濃度の薬物溶液 25 ^をそれぞれ加えた。その後、 25°Cで 2分間反応させ、 340 nm吸光度変化を COBAS FARAI (ロッシュ社）を用いて測定した。なお、薬物溶液の代わりに 1%DMS0を加えた場合の吸光度変化量を 1 00 %とし、その結果を薬物の 50%P且害濃度（ I C₅。）として表 1に示した。

表中の I C₅₀ (M) は、アルドースリダクターゼ活性を 50%抑制する本発明化合物の濃度を表す。また、被験薬物の番号は、後述する実施例の番号を示すものであり、化合物 Aは、特開昭 6 3 - 1 0 7 9 7 0号公報記載の 3 , 4—ジヒド π - 2, 8—ジイソプロピル一 3—チォキソー 2H- 1 , 4—べンゾォキサジン一

4一酢酸である。

表 1

2) 実験的糖尿病ラットにおける組織內ソルビトール蓄積抑制作用

Sprague- Dawley系ラット（雄， 6週齢， 1群 5〜 6匹）を 1 8時間絶食し、ェ一テル麻酔下でストレブトゾトシン（S I GMA社） 6 0 m Zkgを尾静脈に注射して糖尿病ラットを作製した。

化合物は、ストレブトゾトシンを注射してから 4， 8および 24時間後に 1 0 m Zkgをそれぞれ 0.5 %カルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。この間、ラットは飼料と水を自由に与えて飼育し、最終投与 3時間後に組織（赤血球，坐骨神経，レンズ）中のソルビトール含量をベルグメイャ一（H. Y. Berg- meyer ) らの方法〔メソッズ 'ォブ■ェンザイマティック ■ァナリシス（Methods of Enzymatic Analysis), 3巻， 1 323〜 1 330, 1 9 74年参照〕により、 SDH (ソルビトール脱水素酵素）と NAD - nicotinamide adenine dinu- cleotide) を用いる酵素法にて測定した。測定結果は、化合物の代わりに溶媒である 0. 5 %カルボキシメチルセルロース溶液を投与したコントロール群の値を 1 0 0 %としたときの百分率（）として示した。結果を表 2に示す。

表 2 被験化合物ソルビト - -ル蓄積率（％) ⁿ

赤血球昼袖しソブ実施例 1 1 1 5. 6 ** 0. 0 ·* 5 0. 7 " 実施例 1 2 0. 0 ** 0. 0 " 7 8. 8 実施例 1 7 3 1. 2 " 0. 5 *· 4 6. 9 " 化合物 A ( 3 0 mg/kg) 5 3. 7 * 5 4. 9 ** 8 7. 3

" ：対象を 1 0 0 %とした。

* Tukey' s Multiple Range Test : p < 0. 0 5

** Tukey' s Multiple Range Test : p < 0. 0 1

次に、本発明の化合物の急性毒性（安全性）を下記試験により確認した。

正常 I C R系マウス（雄， 7週齢， 1群 5匹）を 1 8時間絶食した後、実施例 1 1および 2 0の化合物 3 0 O mgZkgを 0. 5 %カルボキシメチルセルロース懸濁液として経口投与した。対照群には、 0. 5 %カルボキシメチルセルロース溶液のみを経口投与し、その後 1 4日間にわたり観察した。この間、マウスは飼料と水を自由に与えて飼育した。

その結果、実施例 1 1および 2 0の化合物を投与されたマウスには死亡例はなく、体重も対照群と同様に推移した。

本発明化合物は、前述したように、ヒト，ゥシ，ゥマ，ィヌ、マウス，ラット等の哺乳動物に対して優れたアルド一スリダクタ一ゼ阻害作用を有し、かつ安全性にも優れており、例えば角膜損傷合欠損，糖尿病性神経症，腎症，網膜症, 白内障等の糖尿病合併症の予防および/または治療に有効である。本発明化合物を上記の疾患の治療および Zまたは予防を目的として投与する場合は、経口的または非経口的に投与可能である。

本発明化合物を含有する医薬組成物は、外用，内服または局所投与に適した有機もしくは無機の担体および κまたは賦形薬と共に含有するところの固形製剤，半固形製剤および液状製剤の形態で提供される。本発明の化合物は、無毒で薬理的に許容される補助成分と共に、例えば锭剤，ペレット剤，カブセル剤，坐剤，液剤，乳剤，懸濁剤等のような適当な用量形態を提供するために使用される。そのような補助的成分は、例えば水，グルコース，ラクトース，ゼラチン，マンニトール，澱粉ペースト，トリゲイ酸マグネシウム，コーンスターチ，ケラチン，コロイド状シリカ，バレイショ澱粉，尿素等のような固形，半固形または液状の製剤の製造に効果的に使用できるものを包含する。さらには、安定剤，増量剤，着色剤および芳香剤のような補助剤も包含され得る。また、本発明化合物の活性を保持するために保存剤を含有させることもでき、関連する疾病の進度または病状に対して所望の治療的効果を生ぜしめるに十分な量の本発明化合物を含有しているべきである。

本発明化合物をヒトに投与する場合は、アルドースリダクターゼを阻害するのに有効な量、または糖尿病合併症を予防およびまたは治療するのに有効な量を、望ましくは、例えば注射，点眼等のように非経口的に、または柽ロ的に投与する。本発明化合物の有効量は年齢，体重，症状，治療効果，投与方法，投与期間等により異なるが、通常、経口投与の場合には l〜2000mgZ日、好ましくは 10〜600 mgZ日の投与範囲で 1 日 1〜 3回の範囲で投与するのが好適である。

本発明の医薬組成物は、本発明化合物を含有しているので、上述の通り、アルドースリダクタ一ゼ阻害剤として、さらには角膜損傷癒合欠損，糖尿病性神経症, 腎症，網膜症，白内障等の糖尿病合併症の予防および Zまたは治療に有効であるまた、本発明化合物の有効量をヒト等の哺乳動物に対して投与することによつて、アルド一スリダクターゼの活性が阻害され、さらには角膜損傷癒合欠損，糖尿病性神経症，腎症，網膜症，白内障等の糖尿病合併症の予防および Zまたは治療することができる。以下に実施例および参考例により本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれら実施例、参考例により限定されるものではない。

参考例 1

1ーシァノメチルー 2—ォキソ一 1， 2 , 3 . 4ーテトラヒドロ一 1 ff-キノリンー 3—ィル酢酸ェチルの製造

ジメチルホルムアミド 4 に水素化ナトリウム（鉱油中 6 0 %, 2 4 O ig) を加え、氷冷下、攪拌しながら、 2—ォキソ— 1 , 2 , 3 , 4ーテトラヒドロー 1 W -キノリン一 3—ィル酢酸ェチル 1· 1 7 gを含むジメチルホルムァミド溶液を滴下した。攪拌を 3 0分間続け、プロモアセトニトリル 7 2 O mgを含むジメチルホルムアミド溶液を滴下し、室温で 3時間攪拌を続けた。反応混合物を塩化アンモニゥム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。

抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去した。残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレンで溶出し、標記化合物を 1. 1 5 g得た。この化合物の構造式と物性値を表 3に示す。参考例 2および 3

参考例 1 と実質的に同様に反応させて表 3に示す化合物を得た。

参考例 1で得た化合物と共に、これらの参考例により得られた化合物の構造式と物性値を表 3に示す。

表 3

参考例 4

1 —シ了ノメチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 H -キノリン— 3—ィル酢酸メチルの製造

ジメチルホルムアミド 2 にカリウム _ ri-ブトキシド 5 6 O m を懸濁させ、氷冷下にて攪拌した。この化合物に、 2—ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ— 1 ·//-キノリン一 3—ィル酢酸メチル 8 6 8 ra を含むジメチルホルムァミド（溶液を滴下し、攪拌を 3 0分間続けた後、プロモアセトニトリル 5 3 O mgを含むジメチルホルム了ミド溶液を滴下した。室温で攪拌を 3時間続けた後、塩化ァン乇ニゥム水溶液に注ぎ込み、酢酸ェチルで抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を留去し、残查をェタノール—酢酸ェチルで再結晶して、 1ーシ了ノメチルー 2—ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 //-キノリンー 3—ィル酢酸メチルを 1 8 5 m得た。この化合物の構造式と物性値を表 4に示す。なお、以下の表において、特に置換基について記載のない場合は、水素原子を示す。表 4

実施例 1

1 — (4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアブール— 2—ィル）メチルー 2— ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ— 1 キノリン— 3—ィル酢酸ェチルの参考例 1で得られた 1—シ了ノメチルー 2—ォキソ— 1 , 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 H-キノリンー 3—ィル酢酸ェチル 5 4 4 m および 2—ァミノ一 3, 4, 6—トリフルォロチオフエノ一ル塩酸塩 4 7 4ingを無水エタノールに加え、アルゴン雰囲気下で加熱還流した。 2 4時間後、溶媒を留去し、残查に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶媒を留去した。残查をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、塩化メチレン一メタノ一ルで溶出して、標記化合物を 6 2 5mg得た。この化合物の構造式と物性値を表 5に示す。

表 5

COOCzHs

実施例

R ⁴ NMR： 6

1.30(3H, t)， 2.58(1H, dd), 2. 97-3.22 434(^M+)

1 4， 5, 7-F H (4H, ra)， 4.22(2H, q), 5. 42(1H, d), 5. 69 389

(IH, d), 6. 98-7.22C5H, ra) [CDC1₃ ] 347

1. 30 (3H, t), 2. 56(1H, dd), 2. 97-3. 23 416(^M+)

2 4, 5-F H (4H， m), 4.21 (2H, q), 5.41(1H, d)， 5. 70 329

(IH. d), 7. 00-7. 07(1H, m), 7. 18-7. 29

(4H, m). 7. 45~7. 51(lH, m) [CDC ]

1. 30 (3H, t), 2. 57(1H. dd), 2. 96~3. 27 416(^M+)

3 5, 7-F H (4H， m). 4. 21 (2H, q), 5. 37(1H, d)， 5. 67 371

(IH, d), 6. 87-7. 26C5H, m), 7. 51-7. 56 329 (IH, m) [CDC ]

1. 30 (3H, t)， 2. 57(1H, dd), 2. 95~3.27 416 つ

4 6， 7-F H (4H, ra), 4.21 (2H, q)， 5. 36(1H, d), 5. 65 371

(IH, d), Ί, 02-7. 38 (5H, m)_r 7. 71-7. 75 329 (lH，m) [CDCh]

1. 30 (3H, t), 2. 56C1H, dd), 2. 94~3.26 398(^M+)

5 5 - F H . (4H, m), 4.21 (2H, q), 5. 37(1H， d), 5. 68 353

(1H， d)， 6. 99-7.26 (5H, m), 7. 66-7. 75 31 CO1 (2H. ni) [CDCh ]

1. 30 (3H, t), 2. 57(1H, dd), 2. 95~3.26 450(^M+)

6 5, 7- CI H (4H, m), 4.21 (2H, q), 5. 34(lH, d), 5. 67 448

(IH, d), 7. 01-7.26(4H, m).7.38(1H. d)， 363 7. 90(1H, d) [CDCh] 361

1. 30C3H, t), 2.28(3H. s), 2. 56(1H, dd), 448( ⁺)

7 4， 5, 7-F 6-CHn 2. 88-3.21 (4H, ra), 4.21(2H, q), 5. 42 248

(IH, d)， 5. 64(1H, d), 6. 97-7. 07(4H, m) 204

[CDCh ]

1, 30(3H, t), 2.28(3H, s)， 2. 54(1H, dd), 430(^M+)

8 4， 5-F 6-CH3 2. 87-3. 18(4H, m), 4. 2K2H. q), 5. 41 343

(IH. d), 5. 65(1H, d). 7. 00-7.28 (4H, m), 184 7. 44-7. 50(1H. m) [CDCh ]

1. 30(3H, t), 2. 57(1H, dd), 2. 88-3.23 452(^M+)

9 4, 5, 7-F 6 - F (4H. m), 4. 2K2H, q). 5. 38(1H. d), 365

5. 65(1H, d), 6. 87-7. 22(4H, m) [CDCh ] 202 実 2〜1 0

実施例 1 と実質的に同様に反応させて表 5および表 6に示す化合物を得た。実施例 1で得た化合物と共に、これらの実施例により得られた化合物の構造式と物性値を表 5および表 6に示す。表 6

寒施例 1 1

1一（4， 5 , 7—トリフルォ口べンゾチ了ゾールー 2—ィル）メチル一 2— ォキフー 1 , 2 , 3 , 4—テトラヒドロ— 1 キノリン— 3—ィル酢酸の製造実施例 1で得られた化合物 7 1 O m を 2 N水酸化ナトリウム—エタノール（ 1 1 0 ) 混液 1 6. 5 に加え、室温で 3時間攪拌した後、 1 N塩酸を加えて酸性とした。この混合物を酢酸ェチルで抽出し、酢酸ェチル層を水洗し、乾燥させ、溶媒を留去した。得られた粗生成物を酢酸ェチル—イソプロピルエーテルから再結晶して、標記化合物を 5 8 0 nig得た。この化合物の構造式と物性値を表 7に示す。

ε65ι/6 ο

卜

実施例 1 2 2 0

実施例 1 1 と実質的に同様に反応させて表 7および表 8に示す化合物を得た。実施例 1 】で得た化合物と共に、これらの実施例により得られた化合物の構造式と物性値を表 7および表 8に示す。表 8

以下に、本発明のキノリン— 3—酢酸誘導体を有効成分として含有する糖尿病合併症治療剤の製剤例を挙げる。

製剤例 1

実施例 1 1の化合物 2 0 g

乳糖 3 1 5 g

トウモロコシデンプン 1 2 5 g

結晶セルロース 2 5 g

上記成分を均一に混合し、 7. 5 %ヒドロキシプロピルセルロース水溶液 2 0 0 を加え、押出し造粒機により直径 0. 5隨スクリーンを用いて顆粒とし、直ちにマルメライザ一により丸めた後、乾燥させた。この乾燥顆粒に下記組成のフィル厶コーティング液 1. 9 k gを流動造粒機を用いてコーティングし、腸溶性顆粒剤とした。

コーティング液組成：

ヒドロキシプロピルメチルセル口一スフ夕レート 5. 0 (w/w) % ステアリン酸 0. 2 5 (w/w) % 塩化メチレン 5 0. 0 (wZw) % ェタノール 4 4. 7 5 ( /w) % 製剤例 2

実施例 2 0の化合物 2 0 g

糖 1 0 0 g

トウモロコシデンプン 3 6 g

結晶セルロース 3 0 g

カルボキシメチルセルロースガルシゥム 1 0 g

ステアリン酸マグネシウム 4 g

上記組成の成分を均一に混合し、単発打錠機にて直径 7. 5腿の杵で 1錠 2 0 0 mgの錠剤とした。次いで、この锭剤に下記組成のコーティング液をスプレーコーティングし、 1锭当り 1 O mgの被覆を施し、腸溶性フィルムコーティング錠剤とした。

コーティング液組成：

ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート 8. 0 (wZw) % マイノセット 0. 4 (wZw) % 塩化メチレン 5 0. 0 (w/w) % サラシミツロウ 0. 1 ( / ) % ィソプロパノール 4 1. 5 (w/w) % 製剤例 3

実施例 1の化合物 . 2 0 0 g

ポリソルベート 8 0 2 0 g

パナセ一ト 8 1 0 1 7 8 0 g

上記組成の成分を混合し、完全に溶解させた後、ゼラチン 1 0 0部，濃グリセリン 3 0部，ェチルパラベン 0. 4部およびプロピルパラベン 0. 2部よりなる軟カプセル用皮膜液を用いて、ロータリー法にて 1カプセル 2 0 O mgの薬液を含有する軟カプセル剤とした。製剤例 4

実施例 2 0の化合物 1 0 0 m g

酢酸ナトリウム 2 m g

酢酸（p H 5. 8に調整用） ¾ 里

蒸留水残量

計 1 O ml バイアル

上記処方で常法により注射剤とした _c

製剤例 5

実施例 2 0の化合物 0. 0 5 g

ポリソルべ一ト 8 0 0. 2 g

リン酸ーナトリウム · 2水和物 0. 2 g

リン酸ニナトリウム · 1 2水和物 0. 5 g

塩化ナトリウム 0. 7 5 g

パラォキシ安息香酸メチル 0. 0 2 6 g

パラォキシ安息香酸プロピル 0. 0 1 4 g

滅菌精製水 m 直

全量 1 0 0 mi

上記処方で常法により点眼剤とした。

産業上の利用可能性

本発明の一般式（ I ) で表される新規化合物キノリンー 3—酢酸誘導体およびその医薬的に許容される塩は、ヒト等の哺乳類動物に対してアルドースリダクタ —ゼ阻害活性を有し、かつ安全性にも優れていることから、例えば角膜損傷癒合欠損，白内障，神経症，網膜症，腎障害のような糖尿病合併症、特に白内障や神経症の治療的処置のための薬剤として有用である。

Claims

請求の範囲

一般式（ I )

〔式中、 R¹ , R² および R³ はそれぞれ同一または異なっていてもよく、水素原子またはハロゲン原子を示し、 R⁴ は水素原子，ハロゲン原子または置換もしくは非置換の低級アルキル基を示し、 R⁵ はエステル化されていてもよいカルボキシル基を示し、破線は二重結合の存在または非存在を示す。〕で表されるキノリンー 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩。

2. R¹ , R² および R³ のうち少なくとも一の基がハロゲン原子である請求の範囲第 1項記載のキノリンー 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩 c

3. ハロゲン原子がフッ素原子，臭素原子または塩素原子である請求の範囲第

1または 2項記載のキノリンー 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩 _c

4. R¹ ， R² および R³ のうち二の基が 4, 5位、 5， 7位または 6， 7位に結合していることを特徵とする請求の範囲第 2または 3項記載のキノリン— 3 一酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩。

5. R¹ ， R² および R³ が 4, 5, 7位に結合していることを特徵とする請求の範囲第 2または 3項記載のキノリン一 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩。

6. R⁴ が 6位に結合していることを特徵とする請求の範囲第 1〜5項のいずれか記載のキノリンー 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩。

7. R⁴ が低級アルキル基であることを特徵とする請求の範囲第 1〜 6項のいずれか記載のキノリン一 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩。

8. R⁵ がカルボキシル基，メトキシカルボニル基またはエトキシカルボニル基である請求の範囲第 1〜 7項のいずれか記載のキノリン一 3—酢酸誘導体また：はその医薬的に許容される塩。

9. 1 一（4， 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4 -テトラヒドロ- 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸ェチル、

- (4, 5—ジフルォロベンゾチアブール— 2—ィル）メチルー 2—ォキソ , 2， 3, 4ーテトラヒドロ— 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸ェチル、一（5, 7—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 -キノリン一 3—ィル酢酸ェチル、

一 ( 6, 7—ジフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 W-キノリン一 3—ィル酢酸ェチル、一（ 5—フルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 H -キノリン— 3—ィル酢酸ェチル、

1一（5, 7—ジクロ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 :1, 2, 3, 4—テトラヒドロー -キノリン一 3—ィル酢酸ェチル、

6—メチルー 1 一（4, 5, 7—トリフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒド口一 1 W -キノリン一 3 -ィル酢酸ェチル、

6—メチルー 1 一（4, 5—ジフルォ口べンゾチアブール一 2—ィル）メチル — 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテ十ラヒドロー 1 -キノリン一 3—ィル酢酸ェチル、

6—フルオロー 1 一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアゾール— 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸ェチル、

1一（4， 5 , 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2— ォキソ一 1 , 2—ジヒドロー 1 キノリンー 3—ィル酢酸ェチル、

1 - ( 4, 5 , 7—トリフルォ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2— ォキソ一 1， 2, 3, 4ーテトラヒドロー I B-キノリン- 3—ィル酢酸、

1 一（4， 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ , 2, 3, 4ーテトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸、一（5, 7—ジフルォ口べンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ， 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 キノリン一 3—ィル酢酸、

一 ( 6, 7—ジフルォロベンゾチアゾ一ルー 2—ィル）メチルー 2—ォキソ , 2, 3, 4ーテトラヒドロー -キノリン— 3—ィル酢酸、

- (5—フルォロベンゾチ了ゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロー 1 H-キノリン一 3—ィル酢酸、

1一（5， 7—ジクロ口べンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1 , 2, 3, 4ーテトラヒドロー I キノリン一 3 -ィル酢酸、

6—メチルー 1— (4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2—ォキソ一 1 , 2， 3, 4—テトラヒド口一 1 キノリン一 3—ィル酢酸、

6—メチル— 1一（4, 5—ジフルォロベンゾチアゾールー 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1, 2， 3, 4—テトラヒドロ一 1 //-キノリン一 3—ィル酢酸、

6—フルオロー 1一（4, 5, 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチル一 2—ォキソ一 1， 2, 3, 4—テトラヒドロ一 1 キノリン一 3—ィル酢酸、および

1 - (4, 5， 7—トリフルォロベンゾチアブール一 2—ィル）メチルー 2— ォキソ— 1 , 2—ジヒドロ— 1 //-キノリン一 3—ィル酢酸よりなる群から選ばれる請求の範囲第 1項記載のキノリン一 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩。

1; 0. 一般式（H)

〔式中、 R⁴ , R⁵ および破線はそれぞれ前述と同じ意味である。〕で表される化合物またはその塩と、一般式（ΒΓ)

〔式中、 R ¹ , R ² および R ³ はそれぞれ前述と同じ意味である。〕で表される化合物またはその酸付加塩とを反応させ、さらに要すれば加水分解することを特徵とする請求の範囲第 1〜 9項のいずれか記載のキノリンー 3 -酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を製造する方法。

1 1 . 請求の範囲第 1〜9項のいずれか記載のキノリン一 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を含有することを特徵とする医薬組成物。

1 2 . アルドースリダクタ一ゼ阻害剤であることを特徵とする請求の範囲第 11 項記載の医薬組成物。

1 3 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか記載のキノリン一 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを特徵とするアルドースリダクターゼを阻害する方法。

1 4 . 請求の範囲第 1〜 9項のいずれか記載のキノリン一 3—酢酸誘導体またはその医薬的に許容される塩を有効量投与することを特徵とする糖尿病合併症を予防およびまたは治療する方法。