DE1024079B

DE1024079B - Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Steroiden

Info

Publication number: DE1024079B
Application number: DEU3823A
Authority: DE
Inventors: Erwin Squier Gutsell; Barney John Magerlein
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1955-07-01
Filing date: 1956-03-28
Publication date: 1958-02-13

Description

Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Steroiden Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung physiologisch aktiver, wasserlöslicher Derivate von physiologisch wirksamen Rindenhormonen der Formel in der St den 17-Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Anteil eines physiologisch wirksamen Rindenhormons und R eine 2-Methyl- oder 2,2-Dimethylpropylengruppe bedeutet, sowie von Salzen dieser Verbindungen. St ist in den meisten Fällen ein 17-(3-Keto-4,5-androstenyl)-rest, der eine ß-ständige Oxygruppe oder eine Ketogruppe in 11-Stellung, eine a-ständige Oxygruppe in 17-Stellung, eine Methylgruppe in 2-Stellung, ein a-ständiges Halogen in 9-Stellung und eine Doppelbindung in 1,(2)-Stellung enthalten kann.
Hydrocortison und ähnliche, physiologisch aktive Rindenhormone werden allein oder kombiniert mit anderen Medikamenten in großem Umfang für die Behandlung von Entzündungen, adrenocorticaler Insuffizienz und ähnlichen Störungen der Körperfunktionen verwendet. Für die Behandlung in dringenden Fällen, wie z. B. bei Lupus erythrematosus im Rückfall, Addisonscher Krise, dem Waterhouse-Friderichsen-Syndrom, Unfallchirurgie, akuten übersensitiven Reaktionen, bilateraler Adrenalectomie und anderen Formen akuter Nebenniereninsuffizienzen stand bisher jedoch noch kein zufriedenstellendes Präparat zur Verfügung. Ebenso fehlten bisher vollkommen befriedigende, wasserlösliche Derivate bzw. entsprechende Präparate für beliebige Zwecke.
Der Bedarf an einem Präparat, aus dem Hydrocortison und ähnliche, physiologisch wirksame Rindenhormone schnell genug in den Blutkreislauf eingeführt werden können, um die in Notfällen erforderliche, sofortige Reaktion zu ergeben, wurde seit langem erkannt und neuerdings teilweise durch ein Präparat befriedigt, das Hydrocortison in Äthylalkohol gelöst enthält. Wegen der Konzentration des Äthylalkohols mußte dieses Präparat jedoch mit Plasma, Plasmaverdünner, Salzlösung od. dgl. verdünnt werden, bevor es ohne Gefahr in den Blutstrom eingeführt werden, konnte, und selbst dann mußte es als intravenöse Dauerinfusion verabreicht werden. Die Behandlung erforderte ärztliche Instrumente und fortgesetzt ärztliche Überwachung, wie sie nur in einem Krankenhaus erfolgen kann, und war deshalb bei Unfällen oder zur unvorbereiteten Anwendung außerhalb eines Krankenhauses nicht geeignet. Die bisher verfügbaren Hydrocortisonpräparate haben daher die Erfordernisse nach einer sofortigen Hydrocortisonreaktion bei außerhalb eines Krankenhauses auftretenden dringenden Fällen nicht in hinreichendem Maße erfüllt. Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren herstellbaren Verbindungen stellen daher physiologisch aktive Derivate von physiologisch aktiven Rindenhormonen, die parenteral, oral oder lokal ohne Schwierigkeiten verabreicht werden können und deren Rindenhormonwirksamkeit rasch für die beabsichtigte Funktion zur Verfügung steht, dar.
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen werden durch Umsetzung eines physiologisch wirksamen Rindenhormons mit dem inneren Anhydrid der ß-Methyl- oder ß,ß-Dimethylglutarsäure nach der folgenden Gleichung: hergestellt, in der St und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Die auf diese Weise hergestellten Verbindungen sind wesentlich widerstandsfähiger gegen Hydrolyse als die entsprechenden Verbindungen ohne eine 2 Kohlenstoffatome von der veresterten Carboxylgruppe entfernte Methylgruppe. Beispielsweise bleiben wäßrige Lösungen von Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbester und Hydrocortison-21-ß-methylglutarsäurehalbester beim Stehenlassen bei Raumtemperatur wesentlich länger klar als die wäßrigen Lösungen von Hydrocortison-21-bernsteinsäure- und Hydrocortison-21-glutarsäurehalbester.
Die sauren Ester werden vorteilhafterweise in ihre wasserlöslichen Salze, wie z. B. Alkali- und Erdalkalisowie Ammoniumsalze (substituierte und unsubstituierte), umgewandelt. Sterile wäßrige Lösungen dieser Salze sind auch zur intravenösen Verabreichung geeignet und haben den Vorteil, daß sie in höherer Konzentration hergestellt werden können.
Zweckmäßigerweise werden die auf diese Weise hergestellten, wäßrigen Lösungen mit einem neutralen Puffer, «,7e z. B. einem Phosphatpuffer, auf den Neutralpunkt eingestellt. Ohne Neutralisation setzt sich bei der Hydrolyse der erfindungsgemäßen Ester das frei gewordene saure Salz mit dem Estersalz um unter Freisetzung des verhältnismäßig unlöslichen Halbesters. Die Hydrolyse verursacht daher Trübung, indem unlösliche Materialien über die Menge des hydrolysierten Esters hinaus ausfallen. Infolgedessen werden die erfindungsgemäßen wäßrigen Lösungen vorteilhafterweise durch einen neutralen Puffer stabilisiert.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird der freie Alkohol in bekannter Weise mit einem Überschuß des inneren Carbonsäureanhydrids in einem gemeinsamen Lösungsmittel, vorzugsweise einer organischen Base, wie z. B. Pyridin oder Lutidin, umgesetzt. Die Reaktion erfolgt normalerweise bei Raumtemperatur innerhalb weniger Stunden. Vorsichtiges Erhitzen kann angewendet werden, ist jedoch im allgemeinen unerwünscht. Wenn das Anhydrid genügend reaktionsfähig ist oder bei längeren Reaktionszeiten, können auch Temperaturen unterhalb Raumtemperatur angewandt werden.
Der erhaltene Ester kann aus dem Reaktionsgemisch durch übliche Verfahren gewonnen werden. Vorteilhafterweise wird das Produkt dadurch ausgefällt, daß man eine Flüssigkeit zusetzt, die imstande ist, den freien sauren Ester oder ein Salz dieses Esters auszufällen. Falls Pyridin oder eine ähnliche organische Base als gemeinsames Lösungsmittel verwendet wurden, kann eine wäßrige Lösung von Chlorwasserstoffsäure oder einer anderen, starken Mineralsäure mit Vorteil gebraucht werden. Gewöhnlich genügt es, das Reaktionsgemisch langsam in einen Überschuß an verdünnter wäßriger Salzsäure zu gießen und das ausgefällte Produkt dann, abzufiltrieren. Das Produkt kann durch Umkristallisieren aus einem Lösungsmittel, wie Aceton, weitergereinigt werden. Geeignete sonstige Lösungsmittel sind z. B. Äthylacetat, Methyl-äthyl-1,eton, Isopropylalkohol und Gemische der vorstehenden Lösungsmittel sowie ein Gemisch von Hexankohlenwasserstoffen, bekannt unter dem Handelsnamen Skellysolve B.
Der auf diese Weise erhaltene, freie saure Ester kann durch Neutralisation mit der geeigneten Base in das Salz umgewandelt werden. Mit Vorteil wird der freie saure Ester in einem flüchtigen, mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, gelöst und die Lösung durch Zugabe von wäßrigem Alkali oder alkoholischem Alkali neutralisiert. Der pH-Wert wird zweckmäßig auf etwa 7,2 bis 7,4 eingestellt. Andere flüchtige, mit Wasser mischbare Lösungsmittel sind unter anderem Dioxan, Isopropylalkohol, Äthanol und Tetrahydrofuran. Das Lösungsmittel wird durch Vakuumdestillation entfernt, und zwar zuerst das flüchtige Lösungsmittel und dann das Wasser. Das Wasser wird vorteilhafterweise durch Lyophilisierung entfernt. Vor der Lyophilisierung kann die wäßrige Lösung durch Filtrieren keimfrei gemacht werden, wenn ein steriles Produkt gewünscht wird. Geeignete Alkalien sind die Alkali- und Erdalkalihydroxyde und -carbonate, wie z. B. Natrium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium- und Magnesiumhydroxyde und -carbonate und niedrigmolekulare Ammoniumbasen, wie z. B. die nachstehend eingehender behandelten Verbindungen.
Nach einem bevorzugten Verfahren wird der wäßrigen Lösung des durch Entfernung des flüchtigen Lösungsmittels erhaltenen Estersalzes ein Puffersalz einverleibt, so daß Estersalz und Puffer während der Ly ophylisierung oder sonstigen Entfernung des Wassers gemeinsam ausfallen. Als Puffer können geeignete Mengen an Mono- und Dinatrium-orthophosphat in der wäßrigen Lösung des Estersalzes gelöst werden; der p,1-Wert wird auf den gewünschten Wert eingestellt. Für andere Salze als das Natriumestersalz werden die entsprechenden Basen oder Phosphate verwendet. An Stelle der Phosphorsäure können auch andere schwache Säuren, deren pH-Wert nahe dem gewünschten pH-`Vert von 6,5 bis 8,0 liegt, nach den bekannten Regeln der Pufferung verwendet werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen bilden Salze mit Alkalimetall- und Erdalkalimetallbasen, wie z. B. den Natrium-, Kalium-, Lithium-, Ammonium-, Calcium-, Strontium- und Magnesiumhydroxyden und -carbonaten, und basischen Aminen, wie z. B. den Mono-, Di- und Trimethylaminen, Mono-, Di- und Triäthylaminen, Mono-, Di- und Triisopropylaminen, dem Äthyldimethylamin, Benzyldiäthylamin, Cyclohexylamin, Dibenzylamin u. dgl., NN'-Dibenzyläthylendiamin, bis-Orthomethoxy -N-methyl-ortho-plieny lisopropylamin, Methoxyphenylisopropylamin, niederen aliphatischen, niederen cycloaliphatischen und niederen aryialiphatischen Aminen mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, cyclischen Aminen, wie z. B. dem Piperidin, Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und deren niederen Alkylderivaten, wie z. B. dem 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpliolin, 1-Isopropylpyrrolidin, 1,4-Dimethylpiperazin, 1-n-Butylpiperidin, 2-Metb.ylpiperidin, 1-Äthyl-2-methylpiperidin u. dgl., Aminen, die wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z. B. den Mono-, Di- und Triäthanolaminen, dem Äthyldiäthanolamin, n-Butylmonoäthanolamin, '*)-Amino-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-propandiol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, Tris-(oxymethyl)-aminomethan, Phenylmonoäthanolamin, p-tert. Arylamylphenvldiäthanolamin, Galactamin, N-Methylglucamin, N-i@letliylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin, Epinephrin oder Procain.
Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren.
Beispiel 1 Hydrocortison-21-ß,ß-dimethy lglutarsäurehalbester Einer Lösung von 26 gß,ß-Dimethylglutarsäureanhydrid in 200 ccm Pvridin wurden unter Rühren 20 g Hydrocortison zugegeben. Nachdem das Hydrocortison vollständig gelöst war, wurde das Rühren beendet und der Kolben mit Stickstoff gespült. Das Reaktionsgemisch wurde 20 Stunden stehengelassen und dann langsam unter Rühren in eine kalte Lösung von 240 ccm konzentrierter Salzsäure in 1800 ccm Wasser gegossen.
Das Gemisch wurde mit Äthylacetat extrahiert, die Äthylacetatschicht mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf 150 ccm eingeengt. Der Lösung wurden Hexankohlenwasserstoffe (;2Skellysolve Ba) zugesetzt, und die Kristallisierung erfolgte bei 0'. Nach 24 Stunden wurde das Produkt abfiltriert. Die Ausbeute betrug 16,7 g (60 0/0); der Schmelzpunkt lag bei 183,5 bis 186°. Beispiel 2 Natriumsalz des Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbesters Einer Lösung von 170 g Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbester in 840 ccm Aceton wurden 600 ccm einer halbnormalen wäßrigen Natriumhydroxydlösung zugesetzt. Nacheinander wurden jeweils 10 ccm der Base zugesetzt, bis eine kleine, mit Wasser verdünnte Probe der Steroidlösung einen pH-Wert von 7,3 zeigte.
Die Lösung wurde mit 1000 ccm Wasser verdünnt, dreimal mit Äthylacetat extrahiert und zur Entfernung des gelösten Äthylacetats bei vermindertem Druck konzentriert. Die Lösung wurde durch Filtrieren durch Diatomeenerde geklärt, anschließend lyophilisiert und ergab als Produkt 175 g eines hellbraunen Pulvers E3 in Äthylalkohol = 14 300.
Beispiel 3 Hydrocortison-21-ß-methylglutarsäurehalbester Einer Lösung von 15 g ß-Methylglutarsäureanhydrid in 150 ccm Pyridin wurden 15 g Hydrocortison zugesetzt. Der Kolben wurde mit Stickstoff gespült, verschlossen und geschüttelt, um das Hydrocortison zu lösen. Das Reaktionsgemisch wurde 24 Stunden stehengelassen und dann langsam in eine kalte Lösung von 180 ccm konzentrierter Salzsäure in 1350 ccm Wasser gegossen.
Die Aufschlämmung wurde mit Äthylacetat extrahiert, der Extrakt mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Entfernung des Trockenmittels durch Filtrieren wurde die Lösung zu einem Sirup konzentriert und bei 0' zum Kristallisieren gebracht.
Die Kristalle wurden abfiltriert und aus einem Gemisch aus Aceton und Hexankohlenwasserstoffen, die unter dem Handelsnamen Skellysolve B bekannt sind, umkristallisiert. Die Ausbeute betrug 8,25 g, der Schmelzpunkt 187 bis 200'.
Beispiel 4 Natriumsalz des Hydrocortison-21-ß-methylglutarsäurehalbesters Einer Lösung von 25,6g Hydrocortison-21-ß-methylglutarsäurehalbester in 200 ccm Aceton und 200 ccm Wasser wurde halbnormale Natriumhydroxydlösung zugesetzt, bis der pH-Wert 7,2 erreichte. Es wurden etwa 86 ccm der etwa halbnormalen Lösung verbraucht. Das Aceton wurde unter Vakuum verdampft und der Rest durch Filtrieren geklärt. Der pH-Wert wurde wiederum auf 7,0 eingestellt, und die Lösung wurde lyophilisiert. Das Natriumsalz wog 26,7 g, es war sehr wasserlöslich; E2@ in Äthylalkohol = 14 875.
Beispiel 5 41-Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbester Verwendet man an Stelle des Hydrocortisons im Beispiel 1 d l-Hy drocortison, so erhält man den d l-Hy drocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbester, dessen Schmelzpunkt bei 200 bis 200,5' liegt. Die optische Drehung in Aceton beträgt [a]ö = + 106'; E23 in Äthylalkohol = 15 500. Beispiel 6 Natriumsalz des d l-Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbesters Verwendet man im Beispiel 2 an Stelle des Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbesters den dl-Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbester, so erhält man das Natriumsalz des 41-Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbesters, dessen optische Drehung in Äthylalkohol [a]D = -[- 105,5°; E2,3` in Äthylalkohol = 15 200 beträgt.
Wenn man in den Beispielen 1 bis 6 das Hydrocortison oder d 1-Hydrocortison durch Cortison, 41-Cortison, 9a-Fluor- oder 9a-Chlorhydrocortison, 9a-Fluor- oder 9a-Chlorcortison, 9a-Fluor- oder 9a-Chlor-dl-hydrocortison, 9a-Fluor- oder 9a-Chlor-4l-cortison, 2-Methylhydrocortison oder 9a-Chlor- oder 9a-Fluor-2-methylhydrocortison ersetzt, erhält man die entsprechenden 21-ß, ß-Dimethylglutarsäurehalbester oder 21-ß-Methylglutarsäurehalbester oder deren Natriumsalze.
Die Halbester können durch Neutralisation mit den vorgenannten anorganischen und organischen Basen in die entsprechenden Salze umgewandelt werden.
Die wasserlöslichen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung können mit Vorteil für lokale Anwendung im Auge verwendet werden, da sie im Auge nicht wahrnehmbar sind und nicht reizen. Lösungen, die mit Phosphaten auf einen p11-Wert von 6,8 bis 8,0 gepuffert und mit Natriumchlorid isotonisch gemacht worden sind, eignen sich besonders gut für die Verwendung im Auge. Schutzmittel, wie z. B. 0,010/, Natriumäthylquecksilberthiosalicylat, bekannt unter dem Handelsnamen »Merthiolate«, 0,50/, Chlorbutanol und 0,50/, Benzylalkohol können diesen wäßrigen Präparaten zugesetzt werden. Ähnliche Präparate können als Ohrentropfen, Nasentropfen und als Aerosole zur Erleichterung bei Erkrankungen der Atmungswege verwendet werden.
Für lokale Anwendung auf der Haut oder im Auge können auch besonders beständige und brauchbare Zusammensetzungen in Form einer milden, reizlosen Salbe hergestellt werden. Ein bevorzugter Träger für diesen Typ ist ein. Gemisch aus 3 Teilen Vaseline und 1 Teil flüssigem Petrolatum. Die Vaseline kann teilweise durch Wollfett unter Bildung eines geeigneteren Trägers ersetzt werden, der dann aus etwa 550[, Vaseline, 25 °; o weißem Mineralöl und 20 °/o Wollfett besteht. Aus einer derartigen Salbe werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen allmählich freigegeben, woraus sich eine anhaltende therapeutische Wirkung ergibt. Darüber hinaus sind derartige Präparate unter normalen Temperaturbedingungen lange Zeit hindurch beständig.
Auch können aus den erfindungsgemäßen Halbestersalzen mit Puffergemischen zur intravenösen Verabreichung geeignete wäßrige Lösungen hergestellt werden. So kann man z. B. das Natriumsalz des Hydrocortison-21-ß,ß-dimethylglutarsäurehalbesters mit einem Puffergemisch aus Natriumbiphosphat und Natriumphosphat zusammen verwenden; auch die Aminsalze der erfindungsgemäßen Halbester können auf diese Weise angewandt werden, diese jedoch vorzugsweise nicht zusammen mit Natriumphosphaten, sondern mit den entsprechenden Aminphosphaten.
Andere Anwendungsarten können für äußerliche Präparate ebenfalls sehr brauchbar sein., «#ie z. B. als Puder, Öl-in-Wasser-Emulsionen, Lotionen oder wasserfreie wasserlösliche Salben. Die Art des Präparates hängt von der endgültigen Verwendung und den Bedingungen ab, denen die Zusammensetzungen unterworfen werden. Puderpräparate können auf übliche Weise unter Verwendung von feingepulverten Bestandteilen in einer geeigneten inerten Grundlage, wie z. B. Lactose, hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als zur Verabreichung in Körperhohlräumen geeignet hergestellt werden und die Form von Zäpfchen, Bougien, Vaginalsalben und -crems, Veterinärsalben für Mastitis, Dentalzäpfchen u. dgl. haben.
Präparate für die orale Verabreichung der erfindungsgemäßen wasserlöslichen Rindensteroide können als Tabletten, Pastillen, Gelatinekapseln, Granulate, wäßrige Lösungen und trockene Gemische, die vor der Verwendung in einem geeigneten wäßrigen Träger dispergiert werden, angewandt werden.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von wasserlöslichen Steroiden der Formel und deren Salzen, in der St den 17-Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Anteil eines physiologisch wirksamen Rindenhormons und R eine 2-Methyl- oder 2,2-Dimethylpropylengruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid der Formel in der St die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit dem inneren Anhydrid der ß-Methyl- oder ß,ß-Dimethylglutarsäure umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Steroid, in dem St ein 17-(3-Keto-4,5-androstenyl)-rest ist, der eine ß-Oxy-oder Ketogruppe in 11-Stellung und/oder eine a-Oxygruppe in 17-Stellung und;ioder eine Methylgruppe in 2-Stellung undl'oder ein a-ständiges Halogen in 9-Stellung und/oder eine Doppelbindung in 1,2-Stellung aufweisen kann, als Ausgangsverbindung verwendet, insbesondere ein solches, in dem St den 17-(2-Methyl-3-keto-11-ß-oxy-4,5-androstenyl)-, 17-(3,11-Diketo-4,5-androstenyl)- oder 17-(3-Keto-11-ß-oxy-1,2,4,5-androstadienyl)-rest bedeutet.