DE1925229A1 - Prostansaeurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Prostansaeurederivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
Description
DR. JUR. DIFL-CHEM. WALTER BEIL
ALFRED HOEPPENER
DR. JUR. DIPL-CHiM. H.-J. WOLFF
DR. JUR. HANS CHR. BEIL
623 FRANKFURTAM MAIN - HÖCHST
ADELCNiViJASSE 58
Unsere Er. 15508
The Upjohn Company Kalamazoo (Michigan, U.S.A.)
Prostansäurederivate und Verfahren zu ihrer Herstellung .
Gegenstand der Erfindung sind Prostansäurederivate,
insbesondere 15(R)-PGE1, 15(R)-PGE1-I5-iOrmiat und 15
(S)-PGE-. -15-fformiat und ein Verfahren zur Herstellung
dieser Verbindungen. 15(R)-PGE1 eignet sich als Stimu lans
für die glabte Muskulatur und 15(S)-PGE1-I5-Formiat
verhindert die Ansammlung von Blutplättchen. 15(R)-PGE1-15-Formiat
kann zur Herstellung von 15(R)-PGE1 verwen det
werden.
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen weisen die folgende Formel auf:
COOR1
(D
9 09*848/1417
worin R1 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 8C-Atomen,
oder e±n pharmazeutisch annehmbares Kation be deutet und R„ Wasserstoff oder ein Alkanoylrest mit
bis 8 C-Atomen ist.
Der chemische Name für Verbindungen der Formel I, in welchen R-, und Rp Wasserstoff bedeutet, ist 3a -
Hydroxy-2ß-[ 3(R)-hydroxy-trans-l-oetenyl _7~5-oxo-lacyclopentanheptansäure.
Dieser Name ist zu kompliziert
und daher wird er in dieser Beschreibung mit 15(R)-PGE-,
abgekürzt, für Verbindungen der Formel I, in welchen R1 und Rp Wasserstoff darstellen.
Alkylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen sind: Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl, fleptyl,
Octyl sowie die isomeren Formen davon.
Alkanoylgruppen mit 1 bis 8 C-Atomen 3ind:
Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Valeryl, Hexanoyl,
Heptanoyl, Octanoyl sowie isomere Formen davon.
Die pharmakologisch annehmbaren Kationen von R-, in Formel I sind Kationen von Metallen, Ammoniak,
einem Amin oder auch quaternäre Ammoniumionen.
Insbesondere werden Metallkationen der Alkalimetalle bevorzugt, wie z.B. Lithium, Natrium und Kalium
sowie der alkalischen Erden, wie z.B. Magnesium, Calcium, Strontium und Barium, obwohl auch die kationische
Form anderer Metalle, wie z.B. Aluminium, Zink, Eisen und Silber im Bereich dieser Erfindung liegen.
848/1417
Die pharmakologisch annehmbaren Aminkationen
von R-. in Formel I leiten sieh von primären, sekun dären
oder tertiären Aminen ab. Beispiele für geeignete Amine sind: Methylamin, Dimethylamine Tri Diethylamin,
Äthylamin, Dibutylamin, Triisopropyl amin,
N-Methylhexylamin, Dodecylamin, Allylamin,
Grotylamin, Gyclopentylamin, Didecylhexylamin, Benzylamin,
Dibenzylamin, a-Phenyläthylamin, ß-Phenyläthylamin,
Äthylendiamin, Diäthylentriamln sowie ähnliche niedrige aliphatische, niedrige cycloaliphatische und
niedrige araliphatische Amine, die bis zu 18 C-Atome enthalten, sowie auch heterocyclische Amine wie Piperidin,
Morpholin, Pyrrolidin, Piperazin und niedrige AlKvlderivate davon, wie 1-Methylpiperidin, 4-Äthylmorpi.olin,
l-Isopropylpyrrolidin, 2-Methyl pyrrolidin,
1,4-Diiaethylpiperazin, 2-Methylpiperidin und ähnliche
sowie auch Amine, die wasserlöslichmachende oder hydrophile Gruppen enthalten, wie z.B. Mono-, Ei- und
Triäthanolamin, Äthyldiäthanolamin, N-Butyläthanolamin,
2-Amin-l-butanol, 2-Amino-2-äthyl-l,5-propandiol,
2-Amino-2-methyl-l-propanolt Tris(hydroxy methyl)aminomethan,
N-Phenyläthanolamin, N-(p-tert,-Amylphenyl)diäthanolamin,
Galactamin, M-Methylglucamln,
N-Methylglucosamin, Ephedrin, Phenylephrin,
Epinephrin, Procaine und ähnliche.
Beispiele für geeignete pharmakologisch annehmbare quaternäre Ammoniumkationen für R1 in Formel I
sind Tetramethylammonium, Tetraäthylammonium, Benzyltrimethylammonium,
Phenyltriäthylammonium und ähnliche,
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Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen PGE1 -(FOrDIeI I, worin R1 und R2 Wasserstoff sind),
sind in ihrer Struktur der natürlich auftretenden Verbindung Prostaglandin E1 (PGE1) ähnlich. Die letztere
Verbindung besitzt die folgende Formel:
COOH
II
Durch Vergleich von Formel I und Formel II kann man sehen, daß die neuen Verbindungen eine von PGE1 sowie
dessen Estern und Salze verschiedene Struktur be sitzen. In Prostaglandin PGE1 haben die sich in der
Seitenkette befindlichen Hydroxy- sowie Älkanoylgruppen eine S-Konfiguration, während diese Gruppen sich in den
neuen Verbindungen der Formel I in der R-Konfiguration
befinden. In einem in Nature, 212, 38 (1966) veröffentlichten Artikel ist eine Diskussion über die Stereo chemie
natürlicher PGE^-Verbindungen zu finden. Um Verwechslungen zu vermeiden, sollen in dieser Beschreibung
die natürlichen PGE-^-Verbindungen mit 15(S)-PGE1
bezeichnet werden.
Zwischen den neuen Verbindungen der Formel I und den ^(Si-PGE-L-Verbindungen sowie deren Estern und
Salzen konnte man auffallende und vollständig unerwar -
909848/U17
tete Unterschiede der Eigenschaften feststellen. So z.B. waren die 15(S)-PGE1 äußerst wirksam bei intra venöser
Injektion zur Herabsetzung des Blutdruckes in den Arterien (siehe z.B. Horton, Experientia 21, 113
(1965).). Die Verbindungen der Formel I hingegen verursachen nur eine geringe Herabsetzung des Blutdruckes
in den Arterien im Vergleich zu den Verbindungen der Formel II. Diese Erscheinung wurde z.B. bei anästhesierten
(Natriumpentobarbital), Pentolin-behandelten Ratten, die innere aortische und rechte Herzkanülen
aufwiesen, gemessen. In diesem Test besaß z.B. 15(R)-PGE1
nur 1 % der Aktivität von 15(S)-PGE1. Für Meß methoden
siehe Pike et al., Proc. Nobel Symposium II, Stockholm (1966); Interscience Publishers, New York,
Seiten 161-172 (1967).
Außerdem stellt 15(S)-PGE1 sowie die Salze und
Ester einen wirksamen Antagonisfcen einer epinephrininduzierten Mobilisation freier Fettsäuren dar (siehe
z.B. den weiter oben erwähnten Artikel von Horton). Andererseits besitzen die erfindungsgemäß herstellbaren
Verbindungen der Formel I in dieser Beziehung nur eine geringe Aktivität. So z.B. hat 15(R)-PGE1 weniger als
1 $ der Aktivität von
Es ist außerdem bekannt, daß 15(S)-PGE1 sowie
dessen Salze und Ester ein äußerst wirksames Stimulans der glatten Muskulatur darstellt, wie z.B. durch Teste
auf Streifen vom Krummdarm von Meerschweinchen, vom Zwölffingerdarm von Kaninchen und vom Grimmdarm von
Wühlmäusen gezeigt wurde. Diese Versuche wurden, ebenfalls von Horton beschrieben. Die gleichen bekannten
Verbindungen sind ebenfalls äußerst aktiv zur Ver -
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Stärkung anderer bekannter Stimulanzien der glatten Muskulatur, z.B. Oxytocin und Vasopressin. Aus diesen
Gründen eignen sich die bekannten Verbindungen der Formel II dazu, die bekannten Stimulanzien der glatten Muskulatur
zu ersetzen oder zusammen mit ihnen, aber in geringerer Menge als üblich, verwendet zu werden, wie z.B.
zur Kontrolle oder Verhinderung atonischer Uterusblu tung
nach einem Abort oder nach einer Geburt. (Siehe Bergstrom et al., Pharmacol. Rev. 20, 1 (1968), so wie
dort angegebene Referenzen).
Die neuen Verbindungen der Formel I sind ebenfalls sehr aktiv als Stimulanzien der glatten Muskulatur und
können für die gleichen Zwecke wie 15(S)-PGE1 und dessen
Salze und Ester verwendet werden. Die neuen Verbindungen der Formel I sind hingegen für diese Zwecke wegen der unerwarteten
und erstaunlichen Aufspaltung in die biologischen Aktivitäten besser geeignet. Wie schon weiter oben
erwähnt wurde, stellen 15(S)-PGE1 und seine Ester und
Salze wirksame Depressoren dar, welche die Freimachung von freien Fettsäuren verhindern, und diese biologischen
Reaktionen treten immer bei Verwendung der bekannten Verbindungen als Stimulanzien der glatten Muskulatur ein.
Andererseits zeigen die neuen Verbindungen der Formel I 15(R)-PGE, sowie ihre Salze und Ester keine wesentliche
Aktivität als Depressoren oder bei Verhinderung der Freimachung freier Fettsäuren; sie eignen sich daher besser
wegen ihrer spezifischeren Wirkung zur Anwendung als Stimulanzien für die glatte Muskulatur und sie verursachen
weniger unerwünschte physiologische Reaktionen oder Nebenwirkungen.
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Zur Verwendung als Stimulanzien der glatten Muskulatur
werden die erfindungsgemäß erhältlichen Ver bindungen der Formel I systemmatisch verabreicht, z.B.
intravenös, intramuskulär, subkutan, oral, rektal, intravaginal oder in Form steriler Transplantate für ver längerte
Wirkung. Flir beschleunigte Reaktion, insbesondere
in Notfällen, wird der intravenöse Weg der Verabreichung bevorzugt. Intramuskuläre Injektionen werden
ebenfalls bevorzugt verwendet, insbesondere nach anfänglicher intravenöser Verabreichung.
Für intravenöse Injektionen oder Infusionen bevorzugt man sterile, wässrige isotonische Lösungen oder
Suspensionenc Für diesen Zweck wird wegen der erhöhten
Wassε«..-löslichkeit vorgezogen, daß R-, in Verbindungen
der lOrsal "* #asserstoff oder ein pharmakologisch annehmbares
K · ,. -%~iL durste"1 It. Für subkutane oder intra muskuläre
Injektionen kann man sterile Lösungen oder Suspensionen ^er Säure, des Salzes oder des Esters in einem
wässrigen oder nichtwässrigen Medium verwenden. Für orale Verabreichung wendet man Tabletten, Kapseln und flüssige
Präparationen wie Sirup, Elixiere und einfache Lösungen mit den üblichen pharmazeutischen Trägern an. Für rektale
oder vaginale Verabreichung werden die Suppositorien nach bekannten Methoden hergestellt. Für Gewebeimplantationen
verwendet man eine sterile Tablette oder eine aus Silikongummi bestehende Kapsel oder auch andere Körper,
die die Substanz enthalten oder mit ihr imprägniert sind.
Dosen von etwa 0,002 bis etwa 10 mg pro Kilogramm Körpergewicht pro Tag werden verwendet? die genaue Dosis
hängt vom Alter, Gewicht sowie vom Zustand des Patien-
909848/1417." "bad original
ten ab, auch von der Häufigkeit der Art der Verab reichung.
DLe neue Verbindung der Formel I, in welcher R, und R2 Wasserstoff bedeuten, nämlich 15(R)-PGE1,
wird durch Hydrolyse des entsprechenden 15(R)-Formiats hergestellt. Dieser Ester weist die folgende Formel
auf:
HO
COOH
III
Dieses neue 15(R)-PGE1 15-Formiat wird herge stellt,
indem man 15 (S)-PGE1 bei 10° bis 500C in mit
einem Alkaliformiat gepufferter Ameisensäure solange umsetzt,
bis ein wesentlicher Anteil von 15(S)-PSE1 in das
15-Formiat umgewandelt wurde. Dabei erhält man eine Mischung, die aus der Verbindung der Formel III 15(R)-PGE1
15-Formiat und dem entsprechenden 15(S)-PGE1 15-Formiat
besteht. Die Formel der letzteren Verbindung ist die folgende:
COOH
IV
OCHO
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Diese beiden neuen lS-Formiate 15(R) und 15(S)
■werden nach bekannten Methoden, z.B. durch Chromatographie,
getrennt.
. Das neue 15(S)-PGE1 15-Formiat kann wieder zu
15(S)-PGE1 hydrolysiert werden und anschließend kann man es, wie schon vorher, in eine Mischung von 15(R)
und 15(s) 15-Formiaten verwandeln. Auf diese Weise wird
die Ausbeute an 15(R)-PGE1 aus 15(S)-PGE1 erhöht.
15(S)-PGE1- 15-Formiat, die entsprechenden Ester und
phannakologisch annehmbaren Salze eignen sich eben falls für pharmakologisehe Zwecke. Diese weisen die
folgende Formel auf:
HO
i
1
GOORn
(V)
worin R1 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 8
C-Atomen oder ein phaimakologisch annehmbares Kation
bedeutet.
Wie schon weiter oben erwähnt wurde, ist 15(S)-PGE1
ein äußerst wirksames Mittel zum Stimulieren der glatten Muskulatur und zur Herabsetzung des Blutdruckes
in Arterien. Im krassen Gegensatz dazu und vollständig unerwartet besitzen die neuen 15-Formiate von 15(S)-PGE1
(Formel V) weniger als 1 $> der Aktivität als Stimu-
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1825229
lans auf die glatte Muskulatur als 15(S)-PGS1 und zwischen
1 und 10 i» der Depressionsaktivität -won 15(S)-PGE1
.
Es ist ebenfalls bekannt, daß sich 15(S)-PGE1
äußerst aktiv bei der Verhinderung von Blut plattchen-Aggregationen
und bei der Bildung von Throaben verhält, die durch verschiedene physikalische Einflüsse
hervorgerufen wurden, wie z.B. Verletzung von Arterien sowie auch durch verschiedene biochemische
Einflüsse, wie z.B. Collagen, ADP und Thrombin und außerdem bewirkt die Verbindung eine Auflösung der
Aggregation in vivo und in vitro. Siehe z.B. Bamons
et al., British Medical Journal, 2, 468 (1967) und Kloeze, Proc. Nobel Symposium 11, Stockholm (1966);
Interscience Publishers, New York, Seiten 241-252 (1967). Die neuen Verbindungen der Formel V sind in
dieser Hinsicht ebenfalls äußerst aktiv. Indessen, «ie schon weiter oben erwähnt wurde, ist 15(S)-PGE1 ebenfalls
ein wirkungsvolles Stimulans der glatten Muskulatur sowie auch ein Depressionsmittel. Diese biologischen
Eigenschaften werden selbstverständlich, uner wünschte physiologische Reaktionen beim Patienten während
Verabreichung der Substanz zur Verhinderung und Kontrolle der Thrombenbildung sowie auch der Entfernung
von Thromben hervorrufen. Recht erstaunlich und unerwartet treten die unerwünschten physiologischen Reaktionen
nicht während der Verabreichung der neuen Verbindung der Formel V für den gleichen Zweck ein. Dafür
eignen sich die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen der Formel V für alle Fälle, bei welchen
eine Aggregation der Plättchen verhindert werden soll,
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und den adhesiven Charakter der Plättchen herabzusetzen,
sowie auch um die Bildung von Thromben zu verhindern oder Thromben zu entfernen, und zwar bei Menschen, Säugetieren,
Kaninchen und Batten. Me neuen, erfindungsgemäß
herstellbaren Verbindungen der Formel V eignen sich z.B. zur Behandlung und Verhinderung mycocardialer Infarkte,
zur Behandlung und Verhinderung von nach Operationen auftretender Thrombosis, zur Förderung des Durchflusses
bei vaskulärer Gewebeübertragung nach der Operation und zur Behandlung von Krankheiten wie At her ο β el erose,
Arterioselerose, Gerinnung von Blut auf Grund von Lipemia sowie andere klinische Zustände, in welchen
die zugrunde liegenden Ursachen etwas mit der Störung des Gleichgewichtes von Fetten oder mit Hyperlipämie
zu tun haben.
Für diese Zwecke können die neuen, erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen folgendermaßen verabreicht
werden: z.B. intravenös, subkutan, intramuskulär, oral, rektal sowie auch in Form steriler Implan tationen
für Dauerwirkung. Für schnelle Reaktion sowie auch bei Zuständen, in welchen eine schnelle Hilfe nötig.
1st, bevorzugt man den intravenösen Weg der Verabreichung.
Für intravenöse Injektionen oder Infusionen verwendet man insbesondere sterile, wässrige isotonische
Lösungen oder Suspensionen. Für subkutane oder intramuskuläre Injektionen werden sterile Lösungen oder Suspensionen
in einem wässrigen oder nicht-wässrigen Medium bevorzugt. Für orale Verabreichung kann man Tabletten,
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Kapseln oder flüssige Präparationen verwenden, wie z.B. Sirup, Elixiere sowie einfache Lösungen mit den üblichen
pharmazeutischen Trägern. Für rektale Verabrei chung werden die Suppositorien nach bekannten Verfahren
hergestellt. Für Gewebeimplantationen verwendet man sterile Tabletten oder aus Silikongummi bestehende Kapseln
oder andere Gegenstände, die die Substanz enthalten oder mit dieser imprägniert sind.
Man verwendet Dosen von etwa 0,004 bis etwa 20 mg pro Killogramm Körpergewicht pro Tag; die genaue Dosis
hängt vom Alter, dem Gewicht und dem Zustand des Patienten ab, sowie auch von der Häufigkeit der Eingabe und
dem Verabreichungsweg.
Wie schon weiter oben erwähnt wurde, stellt man 15(R)-PGE1 durch Hydrolyse des entsprechenden 15(R)-Formiats
her. Ebenfalls wurde weiter oben erwähnt, daß die zuletzt genannte Verbindung durch Umsetzung von
15(S)-PGE1 mit Ameisensäure hergestellt wird.
Für diese Umsetzung sollte die Ameisensäure im wesentlichen frei von Wasser und Säuren, die stärker
als die Ameisensäure sind, sein. Starke Säuren sind häufige Verunreinigungen der Ameisensäure und es ist
vorteilhaft, eine Base zuzusetzen, vorzugsweise ein Alkalihydroxyd,
-karbonat oder -bikarbonat und zwar in genügender Menge, um einen Teil der Ameisensäure in das
entsprechende Alkaliformiat umzuwandeln. Durch diese Umwandlung wird verursacht, daß alle anwesenden stärkeren
Säuren als Ameisensäure neutralisiert sind. Falls man die stärkeren Säuren auf andere Weise entfernt,
ist es nicht nötig, die Ameisensäure auf diese Weise
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vor der Umsetzung mit 15(S)-PG-S1 zu puffern.
Die Umsetzung von Ameisensäure mit 15(S)-PGE1
wird bei 100C bis 500G ausgeführt. Bei niedrigeren
Temperaturen ist die gewünschte Formiatbildung außer ordentlich langsam. Bei höheren Temperaturen wird wegen
unerwünschter Nebenreaktion die Ausbeute an dem gewünschten Pormiat herabgesetzt. Bs ist ebenfalls vorteilhaft,
Sauerstoff während dieser Reaktion auzusohließen, insbesondere durch Verdrängung der Luft im Äeaktionsgefäß
mit einem inerten Gas, wie z.B. Stickstoff, Helium oder Argon; anschließend wird ein leichter Überdruck
des genannten Gases während der Reaktion im Reaktionsgefäß aufrechterhalten.
Durch diese Umsetzung von 15(R)-PGE1 und Ameisensäure
wird eine Mischung, die aus 15(R)-PGB1 15-Formiat
und 15(s)-PGE1-ilormiat besteht, gebildet. Anschließend
hydrolysiert man diese Formiatmischung direkt
zu einer Mischung von 15(S)-PGE1 und 15(R)-PGE1.
Diese zwei Verbindungen werden dann getrennt. Man kann auch die Fonniatmischung zuerst trennen und anschließend
das 15(R)-PGE1 15-Foimiat zu 15(R)-PGE1 hydrolysieren.
Falls 15(R)-PGE1 das einzige gewünschte Produkt ist, so
schlägt man vorteilhafterweise den ersten Weg ein, da das ebenfalls gebildete 15(S)-PGE1 nach der Abtrennung
dann als Ausgangsprodukt, um eine weitere Menge der Mischung aus R- und S-Formlaten zu bilden, zugänglich
ist. Für den Fall, daß das nützliche 15(S)-PGE1 15 Formiat
das gewünschte Produkt darstellt, wird man selbstverständlich den zweiten Weg einschlagen.
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Die Trennung der aus R- und S-Formiaten bestehenden
Mischung oder der 15(R)-PGE1-15(S)-P{}E1-Mischung
wird nach bekannten Trennungsverfahren ausgeführt. Insbesondere
gut eignet sich hier Chromatographie an Six—
kagel. Man bevorzugt mit Säure gewaschene Silikagel, um Deformylierung oder einen anderen Molekülaustausch
während der Chromatographie herabzusetzen.
Die Hydrolyse des R-Formiates oder der Mischung»
welche aus R- und S-Pormiat besteht, wird im allge meinen
durch Umsetzung mit einer Base unter milden Bedingungen ausgeführt. Geeignete Basen sind Alkalibicarbonate
sowie -carbonate. Man könnte ebenfalls Alkalihydroxyde verwenden, aber diese verursachen gewöhnlich
unerwünschte liebenreaktioneno 41s lösungsmittel zur
Herstellung einer homogenen Hydrolyse-Reaktionsmischung
verwendet man im allgemeinen eine Mischungs die aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel besteht, welches
mit ,Wasser mischbar ist. Beispiele solcher Lösungsmittel sind niedere Alkanole, z.B. Methanol und Äthanol
und niedere Alkanone, wie z.B. Aceton. Hier wird ebenfalls mit Vorteil Sauerstoff während der Reaktion ent fernt
.
Bei Durchführung dieser basischen Hydrolyse kann man zwischen 10 und 50 C arbeiten. Bei niedrigeren
Temperaturen findet die Hydrolyse äußerst langsam statt. Bei höheren Temperaturen können unerwünschte Nebenreaktionen
eintreten, insbesondere mit Alkalihydroxyden, wodurch
die Ausbeute der gewünschten Produkte herabgesetzt wird.
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Eine andere Hydrolyse kann unter Verwendung einer katalytischen Menge einer organischen Sulfonsäure, wie
ss.B. p-Toluolsulfonsäure oder Methansulfonsäure in Gegenwart
eines organischen Lösungsmittels, wie z.B. Methanol, ausgeführt werden.
Die gewünschten Produkte werden gewöhnlich aus der Ameisensäure und/oder Hydrolysenreaktionsmischung
isoliert und nach bekannten Methoden gereinigt, wie z.B. Entfernung der Lösungsmittel sowie Verdünnungs mittel
durch Verdampfen gefolgt von Extraktion und Chromatographie.
Veresterung von 15(R)-PGE1 oder irgendwelcher
der entsprechenden DLacylate (Formel I, R-. « Wasser stoff)
oder von 15(S)-PGE1 Formiat (Formel V, R1 =
Wasserstoff) wird durch Wechselwirkung der Säure mit dem entsprechenden DLazokohlenwasserstoff ausgeführt.
So z.B. entstehen bei der Verwendung von Diazomethan die Methylester. Unter Verwendung von Diazoäthan, Diazobutan
und l-Diazo-2-äthylhexan können z.B. die entsprechenden
Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester entstehen.
Die Veresterung mit Diazokohlenwaeserstoffen wird ausgeführt, indem man eine Mischung des DiazokohlenwasBerstoffes
in einem geeigneten inerten Lösungsmittel, vorzugsweise Diäthylather, mit der Säure der
Formel I oder der Formel V mischt, insbesondere in dem gleichen oder einem anderen inerten Verdünnungsmittel.
Nach Beendigung der Veresterung kann man das.Lösungsmittel durch Verdampfen entfernen und falls gewünscht,
909848/U17
den Ester na.cn bekannten Methoden reinigen, Vorzugs weise
durch Chromatographie. Der Kontakt der Säure ■mit dem Diazokohlenwasserstoff sollte vor allem nicht
länger als nötig sein, um die gewünschte Veresterung herbeizuführen, vorzugsweise eine bis 10 Minuten, um
einen unerwünschten Molekül aus tausch zu verhindern.
Dlazokohlenwasserstoffe sind allgemein bekannt und man kann sie nach bekannten Methoden herstellen. Siehe
z.B. Organic Reactions, John Wiley & Sons, Inc., New York, N.Y., Vol.8, Seiten 389-394 (1954).
Eine andere Methode zur Veresterung der Carboxylgruppe in Verbindungen der Formeln I oder V um faßt
die Umwandlung der freien Säure in das entsprechende Silbersalz, gefolgt von Umsetzung dieses Salzes
mit einem Alkyljodid. Beispiele für geeignete Jodide sind Methyljodid, Äthyldodid, Butyljodid, Isobutyljodid,
tert.-Butyljodid und ähnliche. Die Silbersalze
können nach bekannten Methoden hergestellt werden, z.B. durch Auflösung der Säure in kaltem, verdünntem,
wässrigem Ammoniak, Verdampfung des überschüssigen Ammoniaks bei vermindertem Druck und Zugabe einer stöchiometriechen
Menge an Silbernitrat.
Die Carboxylierung der zwei Hydroxygruppen in 15(R)-PoE1 sowie den Alkylestern dieser Verbindung
(Formel I, worin R2 Wasserstoff bedeutet) wird durch
Umsetzung der Hydroxyverbindung mit einem Acylierungsmittel ausgeführt, insbesondere mit dem Anhydrid einer
Alkansäure, die 1 bis 8 C-Atome besitzt. Zum Beispiel kann man unter Anwendung von Essigsäureanhydrid das
entsprechende Diacetat erhalten. Durch ähnliche Anwendung von Propionsäureanhydrid, dem Anhydrid der Iso -
909848/U17
buttersäure und dem Anhydrid von Hexansäure erhält man die entsprechenden Diacylate.
Die Acylierung wird vorteilhafterweise ausge führt,,
indem man die Hydroxyverbindung und das Säureanhydrid mischt, insbesondere in Gegenwart eines tert.
Amins wie Pyridin oder Triäthylamin. Man sollte einen
wesentlichen Überschuß des Anhydrids verwenden, insbesondere etwa 10 bis etwa 10.000 Mol des Anhydrids pro
Mol der Hydroxyverbindung. Der Überschuß des Anhydrids dient als Verdünnungsmittel und Lösungsmittel für die
Reaktion. Man kann ebenfalls ein inertes organisches Lösungsmittel hinzugeben, z.B. Dioxan. Es wird vorge zogen,
eine genügende Menge des tert. Amins zu verwenden, um die durch die Reaktion entstandene Carbonsäure
zu neutralisieren sowie auch zur Neutralisation aller freien Carboxylgruppen, die in der Hydroxyausgangsverbindung
anwesend sind.
Die Acylierung wird vorzugsweise bei 0 bis etwa 1000C ausgeführt. Die nötige Reaktionszeit hängt
von der Reaktionstemperatur, der Art des Anhydrides und des tert. Amins ab. Bei Verwendung von Essigsäureanhydrid,
Pyridin und einer Reaktionstemperatur von 25°C dauert die Reaktion 12 bis 24 Stunden.
Das carboxyacylierte Produkt kann aus der Reaktionsmischung
nach bekannten Methoden isoliert werden. Zum Beispiel kann man den Überschuß an Anhydrid mit
Wasser zersetzen und die entstandene Mischung ansäuern und dann mit einem Lösungsmittel wie Diäthyläther extrahieren.
Das gewünschte Acylat gewinnt man im allge-
8/1417
meinen aus dem Biäthylätherextrakt durch Verdampfung
des Äthers. Anschließend wird das Acylat nach bekannten Methoden gereinigt, vorzugsweise durch Chromato graphie.
Die Säuren der Formel I oder V (R1 = Wasser stoff)
können durch Neutralisation mit einer geeigneten Menge der entsprechenden anorganischen oder organischen
Säure in die pharmakologisch annehmbaren Salze überführt werden. Beispiele für die entsprechenden
Kationen und Amine sind weiter oben angegeben. Diese Umwandlungen können nach verschiedenen bekannten
Verfahren ausgeführt werden, nämlich nach Ver fahren zur Herstellung von Metall- oder Ammoniumsalzen,
Aminsäureadditi ons salzen sowie quaternären Ammoniumsalzen. Die Auswahl des Verfahrens hängt von der Löslichkeit
des herzustellenden Salzes ab. Pur die Her stellung organischer Salze ist es im allgemeinen geeignet,
die Säure der Formel I oder V in Wasser zu lösen, wobei das Wasser die stöchiometrische Menge des Hydroxyds,
Carbonate oder Bicarbonate, welche dem gewünschten anorganischen Salz entspricht, enthält. So z.B. erhält
man bei der Verwendung von Natriumhydroxyd, natriumcarbonat oder Natriumbicarbonat eine Lösung des Na triumsalzes
des Prostansäurederivats. Falls die feste Form des anorganischen Salzes erwünscht ist, so kann
man diese erhalten, wenn man das Wasser verdampft oder ein mit Wasser mischbares Lösungsmittel mäßiger Polarität
hinzufügt, wie z.B. ein niedriges Alkanol oder ein niedriges Alkanon.
Zur Herstellung eines Aminsalzes löst man die
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Säure der Formel I oder Y in einem geeigneten Lösungsmittel* entweder mittlerer oder niederer Polarität.
Beispiele für Lösungsmittel mittlerer Polarität sind Äthanol, Aceton und Äthylacetat und Beispiele für Lösungsmittel
niedriger Polarität werden durch Diäthyl äther und Benzol dargestellt. Gewöhnlich gibt man mindestens
die stöchiometrische Menge des Amins, welches
dem gewünschten Kation entspricht, in die Lösung. Falls das entstandene Salz nicht ausfällt, kann man es im allgemeinen
in fester Form erhalten, indem man ein mischbares Verdünnungsmittel niedriger Polarität hinzufügt
oder auch durch Verdampfung. Falls das Amiη verhältnismäßig
flüssig ist, so kann ein Aminüberschuß leicht durch Verdampfung entfernt werden. Es wird vorgezogen,
die βtöchiometriechen Mengen der weniger flüchtigen
Amine zu verwenden.
Quaternäre Ammoniumsalze werden gewöhnlich hergestellt,
indem man die Säure der Formel I oder V mit der stöchiometrischen Menge des entsprechenden quater nären
Ammoniumhydroxyde in wässriger Lösung mischt, gefolgt von Verdampfung des Wassers.
In den folgenden Beispielen werden bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung beschrieben.
Beispiel 1: 15(S)-PGE1 15 Formiat und 15(R)-PGE1
15 Formiat.
Man gab eine Lösung von 50 mg Natriumcarbonat in 7,5 ml trockener Ameisensäure zu 250 mg 15(S)-PGE1,
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Die Mischung wird 2 Stunden lang unter Stickstoffatmosphäre
bei 250C gerührt. Anschließend verdampft man die Reaktionsmischung unter reduziertem Druck, gibt Ben zol
zu dem Rückstand und dampft die Mischung abermals unter reduziertem Druck ein. Der Rückstand wird an 50 g
Silikagel Chromatograph!ert (bei pH 4 mit Säure gewaschen,
geht durch ein Sieb mit lichter Maschenweite von 0,074 bis 0,149 mm, Mallinckrodt Silicar CG-4). Man
eluiert sukessiv mit 2,5 1 einer Mischung, die 25 bis 75 9^ Äthylacetat-Isomerer Hexane (" Skellysolve B")
enthält und sammelt Fraktionen von 100 ml.
Die Eluatfraktionen 7 und 8 werden vereinigt und zur Trockne im Vakuum eingedampft, wobei man 68 mg
15 (R)-PGE1 15 Pormiat erhält.
Durch Vereinigung der Eluatfraktionen 9. 10 und 11 und deren Verdampfung im Vakuum zur Trockne erhält
man 99 mg 15(S)-PGE1 15 Pormiat. Das mit einem Varian A-60 Spectrophotometer an Deuterochloroformlösung mit
Tetramethylsilan als innerer Standard bestimmte HMR-Spektrum
zeigte Spitzen bei 8,15, 6,1, 5,75» 5,45
und 4,18 & ·
Auf einer Dünnschicht-Silikagelplatte mit dem A-IX-Lösungsmittelsystem bewegte sich das 15(R)-PGE1
15-Pormiat etwas schneller als 15(S)-PGE1 15-Pormiat.
Beispiel 2: 15(R)-PGE1 .
Nach dem Verfahren von Beispiel 1, aber unter Ver-
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einigung und Verdampfung der Fraktionen 7 bis 11 er hielt
man 100 mg einer Mischung, die aus 15(S)-PG-E1
15-Formiat und 15(R)-PGE1 15-Formiat besteht. Man
löst diese Mischung in einer Mischung, die aus 10 ml Methanol und 2,5 ml gesättigter wässriger Natrium bicarbonatlösung
besteht. Die Lösung wird in einer Stickstoff atmosphäre 2 1/2 Stunden lang bei 25 C gerührt.
Dann fügt man 5 ml Wasser und 2 ml In Salzsäure hinzu und entfernt das Methanol im Vakuum. Der pH-Wert
des Bückstandes wird auf 2 bis 3 eingestellt und dann extrahiert man dreimal mit Äthylacetat. Die vereinigten
Extrakte werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man Chromatograph!ert den Bückstand an
20 g des gleichen Silikagels, wie in Beispiel 1 ver wendet wurde. Es wird sukessiv mit 100 ml Portionen
60 °fo Äthylacetat-Cyclohexan, 80 $ Äthylacetat-Cyclo hexan,
100 $ Cyclohexan und 5 $ Methanol-Äthylacetat eluiert und man sammelt die Eluatfraktionen, die aus
15 ml bestehen.
Man vereinigt die Fraktionen 13 bis 17 und dampft zur Trockne ein, wobei man 13 mg 15(R)-PGE1 erhält.
Das NMR-Spektrum, beschrieben wie in Beispiel 1, enthält Spitzen bei 5,7, 5,35 und 4,15 h (Multiplett).
Das Massenspektrum (Atlas CH-4—Massenspektrometer, TO-4
Quelle, Ionizationsspannung 70 ev) ist das gleiche
wie für
Die Fraktionen 23, 24 und 25 werden vereinigt und zur Trockne verdampft, wobei man 47 mg 15(S)-PGE-, erhält.
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- 22 Beispiel 3: 15 ()
Eine Lösung von 300 mg Natriumbiearbonat in 15 ml Ameisensäure (Schmelzpunkt 7,25°C) wird zu 500 mg
15(S)-PGE-, gegeben. Man rührt die Mischung in einer
Stickstoffatmosphäre 2 Stunden lang bei 25°C. Die Reaktionsmischung
wird im Vakuum verdampft, man gibt Benzol zu dem Rückstand und dampft die Mischung nochmals im
Vakuum ein. Dann wird eine Mischung aus Methanol (25 ml) und gesättigter, wässriger Natriumbicarbonatlösung
(5 ml) zum Rückstand gegeben. Die Mischung wird unter
Stickstoffatmosphäre eine Stunde lang bei 25 C gerührt. Dann läßt man 15 Stunden lang bei 5 C stehen, dampft
die Lösungsmittel ab, wobei ein wässriger Rest zurück bleibt, den man auf einen pH-Wert von 2 bis 3 einstellt
und anschließend dreimal mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, ·
getrocknet und verdampft. Der Rückstand wird an 100 g des gleichen Silikagels wie in Beispiel 1 chromate graphiert,
man eluiert sukessiv mit 3 1 einer Mischung, die aus 25$ bis 100 # Äthylacetat-isomerer Hexane
("Skellysolve B") besteht und sammelt Eluatfraktionen
von 100 ml.
Die Fraktionen 22, 23 und 24 werden vereinigt und verdampft, wobei man 84 mg 15(R)-PGE1 erhält.
Die Fraktionen 27 bis 33 werden vereinigt und verdampft und man erhält 259 mg 15(S)-PGE1.
Beispiel 4; 15(R)-PGE1 Methylester.
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Man löst 2 mg 15(R)-PGE1 in einer aus Methanol und
Diäthyläther bestehenden Mischung. Dann wird eine Diäthylätherlösung
von Diazomethan (etwa 200 mg) hinzu gefügt und man läßt die Mischung 5 Minuten lang bei
etwa 25 C stehen. Die Reaktionsmischung wird dann zur
Trockne eingedampft, wobei man 15(R)-PCrE1 Methylester erhält.
Nach dem Verfahren von Beispiel 4» aber unter Verwendung von Diazoäthan, Diazobutan und l-Diazo-2-äthylhexan
anstelle von Diazomethan erhält man die ent sprechenden ithyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester von
Ebenfalls nach dem Verfahren von Beispiel 4 kann man das 15(S)-PGE1 15-Formiat in die entsprechenden
Methyl-, Äthyl-, Butyl- und 2-Äthylhexylester umwandeln.
Beispiel 5: 15(R)-PGE1 lla,15(R)-Diacetat.
2 mg 15(R)-PGE1 werden mit 0,5 ml Essigsäureanhydrid
und 0,5 ml Pyridin gemischt. Man läßt die Mischung 18 Stunden lang bei 25 C stehen. Die Reaktionsmischung wird dann mit Eis gekühlt, mit Wasser verdünnt
und mit verdünnter Salzsäure auf einen pH-Wert von etwa 1 angesäuert. Dann extrahiert man die Mischung dreimal
mit Diäthyläther, vereinigt die Diäthylätherextrakte und wäscht sukessive mit verdünnter Salzsäure, verdünnter
wässriger Natriumbicarbonatlösung und Wasser.
Der Diäthyläther wird dann verdampft und man erhält 15(R)-PGE1 lla,15(R)-Diacetat.
Nach dem Verfahren von Beispiel 5, aber unter Er-
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satz des Essigsäureanhydrids durch Propionsäure anhydrid, Isobuttersäureanhydrid und Hexansäureanhydrid
erhält man die entsprechenden lla,15(R)-Diacylderivate von 15(R)-PGEL. Nach dem Verfahren von Beispiel 5 können
je in das entsprechende lla,15(R)-Diacetat umgewandelt
werden: 15(R)-PGE1 Methylester, 15(R)-PGE1 Äthylester,
15(R)-PGE1 Butylester und 15(R)-PGE1 2-Äthylhexylester.
Beispiel 6: 15(R)-PGE1 Natriumsalz.
Man löst 2 mg 15(R)-PGE1 in 3 ml Wasser-Äthanol
(1:1). Die Lösung wird auf etwa 10 C abgekühlt und dann mit einer entsprechenden Menge 0,1 η wässriger
Natriumhydroxydlösung neutralisiert. Durch Verdampfen zur Trockne erhält man 15(R)-PGE1 Natriumsalz.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6 können je die Diacetate von 15(S)-PGE1 15-Formiat und 15(R)-PGE1-11
<x,15(R) Diacetat in die entsprechenden Natriumsalze
umgewandelt werden.
Nach dem Verfahren von Beispiel 6, aber unter Ver- *
wendung von Kaliumhydroxyd, Calciumhydroxyd, Tetramethylammoniumhydroxyd
und Benzyl trimethyl ammonium hydroxyd anstelle von Natriumhydroxyd werden die entsprechenden
Salze von 15(R)-PGE1, 15(S)-PGE1 15-Pormiat
und 15(R)-PGE1 lla,15(R)-Diacetat erhalten.
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Claims (5)
- Patentansprüche;1Λ Prostansäurederivate der allgemeinen FormelCOORnR2O Hin der R-, Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch geeignetes Kation und Rp Wasserstoff oder ein Alkanoylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.
- 2. Verbindung nach Anspruch I1 in der R1 und R« Wasserstoff sind.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1 mit der allge meinen FormelCOOH909848/U17
- 4. Verbindung der allgemeinen FormelHOCOOR1OCHOin der R1 Wasserstoff, ein Alkylrest mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder ein pharmakologisch geeignetes Kation ist.
- 5. Verbindung nach Anspruch 4, in der stoff ist.Wasser6. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen · nach Anspruch l-5i dadurch gekennzeichnet, daß man PGE1 bei 10-5O0C mit einer Mischung aus Ameisensäure und einem Alkalimetallformiat mischt, die erhaltenen isomeren Pormiate trennt, das (R)-IOrmiat hydrolysiert und gegebenenfalls anschließend die Carboxylgruppe verestert und die Hydroxylgruppen acyliert.Für The Upjohn CompanyRecht sanwalt909848/U17
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