DE2029807A1 - Bicyclo eckige Klammer auf 2,2,2 eckige Klammer zu octan 1 essigsaure De rivate - Google Patents
Bicyclo eckige Klammer auf 2,2,2 eckige Klammer zu octan 1 essigsaure De rivateInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft eine'neue antifibrinolytisohe Verbindung und ein Verfahren zum Bekämpfen gewisser
hämorrhagischer Zustände und anderer Störungen, die sich als
Folge eines pathologischen, fibrinolytischen Zustandes in den
Patienten ergeben. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine neue Verbindung der Struktur
H2NOH2
CH2OOOH
und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Verbindung.
Ganz besondere betrifft die Erfindung die Verhinderung oder Be· handlung eines pathologischen fibrinolytischen Zustandes in
009882/22 23
BAD ORIGINAL
Patienten durch orale Verabreichung von 1 bis 20 und Vorzugs«
weise von 2 bis β mg/kg Körpergewicht je Tag der oben angegebenen Verbindungen während variierender Behandlungsperioden.
Die Auflösung von Fibrinablagerungen in Säugetieren ist auf die Lysis dieser Ablagerungen durch das Enzym Plasmin {Fibrinolysin) aurüßkaufuhren, das im Blut aus Plasminogen gebildet
wird» das ebenfalls im Blut vorhanden ist. Diese Umwandlung von Plasminogen in Plasmin wird durch Aktivatoren im Blut gefördert,
und es scheint, dass eine tibermässige flbrinolytische
Wirksamkeit von einer zu grossen Menge solcher Aktivatoren her»
rührt. Wenn zuviel Plasmin vorhanden ist, wird das Gerinnungssystem des Blutes unausgeglichen, lebensfähige Gerinnsel können
nioht aufrechterhalten werden» und Hämorrhagie kann sich daraus ergeben. Diese Situation ist als fibrinolytisoher Zustand bekannt. Andere Enzyinsysteme (das heisst die Kallikreine, Komplement) können ebenfalls in unerwünschter Weise aktiviert werden,
wenn ein solcher Zustand vorliegt.
Antififrrinolytieeb>3 Mittel, das heisat Heilmittel, welche die
Aktivierung von Plasminogen, die zur Bildung von Plasmin führt,
hemmen, haben seit kurzem an Interesse gewonnen. Man nimmt an, dass diese antifil):?inolytisehen Mittel in die Funktion der
Aktivatoren, Plasminogen in Plasmin umzuwandeln, eingreifen. Zu den klinischen Verwendungen solcher Heilmittel gehören ihre
Verabreichung an Personen, die sieh verschiedenen Arten von
chirurgischen Eingriffen (wie Herz-lungen- und Prostata-Ohirurgie)
unterziehen, ihre Verwendung bei Hämorrhagie-Problemen,
die bei der Entbindung auftreten, Menorrhagie und viele andere
in der Literatur vorgeschlagene Verwendungen (vergl. z.B.
Nüssen, A ο ta Medina Soand. Supp. 448, Band 180, 1966).
- 2 * BAD ORIGSWAL
009882/2223
Ein antifibrinolytisohee Standardmittel» gegen das neuere
Mittel im allgemeinen geprüft und mit dem sie verglichen werden» ist Epsilon-Aminocapronsäure, die als EACA bekannt ist.
Ein Mangel dieses Mittels sind die sehr hohen Dosierungen gewesen, welche notwendig sind (in manchen Fällen 3 bis 6g
oder mehr alle 4 bis 6 Stunden). Auch wurden Nebenwirkungen, wie Schwindel, Übelkeit und Diarrhöe, beobachtet. In neuerer
Zeit wurden zwei weitere wirksame Mittel beschrieben, nämlich trans-4~AminQmethyloyelohexan«-eerbonsaure (AHCHA) und 4-Aminomethylbenzoesäure (FAMBA). Von jedem dieser Mittel wird berichtet, dass es sowohl bei in vitro als auch bei in vivo Untersuchungen wirksamer als EACA ist (vergleiche beispielsweise
Anderssen et al Soand. J. Haenat. (1965) 2,, 230 und Melander et
al Aota Pharmacol, et Toxicöl ££ 340 (1965)} in beiden Literature teilen wird AMCHA erörtert.
Es wurde eine neue bicyclische Aminomethyl-carbonsäure gefunden, die in Tests, die im wesentlichen dieselben sind wie diejenigen, von denen bekannt ist, dass sie mit klinischen Ergebe
nissen in Wechselbeziehung stehen, eine Aktivität zeigen, die
zehnmal so gross ist wie diejenige von EACA. Es wurde somit auch ein verbessertes antifibrinolytlsches therapeutisches
Behandlungsverfahren gefunden, das viel geringere Arzneimitteldosen verlangt«,
Die neue, erfindungsgemässe Verbindung hat die allgemeine
Struktur
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BAD ORIGiNAL
13 υ/9 α
Die pharmazeut is oh annehmbaren Salsse der Verbindung zeigen ebenfalls anti~fibrinolytische Wirksamkeit.
Die vorliegende Erfindung stellt auch ein Verfahren zum Her·
stellen einer Verbindung der Struktur
H2NOHg--^ \ \_~ CH2COOH
bereit,nach dem eine Verbindung der Struktur
R-CHNCH,,-
in der R einen organischen Rest mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoff»
atomen bedeutet, hydrolysiert wird« Die Hydrolyse wird unter herkömmlichen Bedingungen im allgemeinen in Gegenwart einer
anorganischen Bäuro durchgeführt» Bei einer bevorzugten Ausführungsform
der rorliegenden Erfindung sind die R-Gruppen
Phenyl, Niedrigalkyl oder Benzyl.
Die Verbindung wird bei dem erfindungegemäBeen Verfahren entweder duroh orale oder intravenöse Verabreiohung angewandt,
obgleich der orale Weg bevorzugt wird« Die Ester und Amide
dieser Verbindunjjsklassen selbst sind in vitro nicht sehr aktiv $
- 4 -009882/2223 bad oR1q(hÄL
13 079 Λ .'■'"'
jedoch verursacht die Wirkung von Enzymen in vivo die langsame Freisetzung der hochaktiven Aminosäuren» wodurch erreicht
wird, dass das Arzneimittel im Körper längere Zeit zur Verfügung steht. Dies ist wegen der Neigung dieser Arzneimittelt
im Urin schnell ausgeschieden zu werden» wichtig· Solche Amide
und Ester sind als in den Bereich der vorliegenden Erfindung fallend anzusehen» da die erfindungsgemässe Verbindung für das
innerhalb des Körpers hervorgerufene Ergebnis verantwortlich
ist.
Die erfindungsgemäase Verbindung kann in einem Mittel» das
irgendeinen pharmazeutisch annehmbaren Tröger enthält, in Form
von Pillen, Tabletten oder Kapseln zur Anwendung kommen. Die pharmazeutisch annehmbaren Salze (sowohl diejenigen der Aminogruppe - wie das Hydrochloride Hydrobromid, Sulfat, Oitrat,
Tartrat, und so weiter» als auch diejenigen der Carboxygruppe
- wie die Alkali», Erdalkall- und so weiter -Salze) sind leicht
verwendbar, insbesondere in Injizierbaren Mitteln.
Die Erfindung kann durch die folgenden Beispiele veranschaulicht werden.
A. 4-Aminomethylbloycli-^,2,27-ootan-1-earbonsäureh.vdroohlorld-Salz
Zu einer lösung von 2,80 g (0,0156 Mol) 4-Cyanobieyclo-^r,2,27-octan-1-carbonsäure (Roberts et al JAOS 1953 2£ ^37) in 100 ml
Äthanol werden 5,0 ml 6 η Chiorwasseretoffsäure und 500 mg
Platinoxid gegeben. Wahrend dor Hydrierung auf einer Parr-Apparatur bei Raumtemperatur unttr einem Druck von S,$ kg/cm2
(40 lbs./in2) wird die theoretische Menge Wasserstoff während
- 5 ·
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13 o79 .
der ersten halben Stunde jabeorblert. Naeh 2 Stunden wird die
Hydrierung abgebrochen und das Reaktionsgemieoh eur Entfernung >
dee Platinkatalysatora 4uroh gesintertes ©las filtriert«. Bein
Eindampfen des klareas farblosen Filtrates im -Vakuum (30-40° C)
bleibt ©in weiaaer Festet off siarück9 der mit drei Anteile»
90 #igen Xtbanols wieder eingedampft wirf® im den gröeaten
Teil der überaehtioBige» Chlorwasserstoff a §ιπ·β eu entfern©»»
Bie Eeinigiiiag erfolgt euren Auflesen in 800. ml heieeen, 9.5. figen
Ätfeaaole und Wieierausfallen mit 750- ml absolutem JLthyläther.
Ber weies© Feststoff (Fpe 318-319° 0 unter-Zeraeteungi
in einer vereohloesenen Kapillare bei 25.0°"ö) wird naeb, dem
Trocknen an luft in eiaer Ausbeute voä.90,5 1» erhalten«. Drei«
raalige© Unkristallisleren aus 95 tigern Xthanol-Xther ergibt
ein analytieoh reiaes ffcterial (Fp. 318-319° O unter Zersetzung),
das bei 110° C über AOBphorpentoxii 18 Stumdeia lang bei 0^08
mm'Hg getrooknet wirö» Das produkt seigt bei'der DünESchicht«»
ohromatograpliie aa Silieagel mit ft-BMtanol9 Essigsäure und
Wasser C3 s 1 s 15 einesi eiBSsigexi kreisfdmigen, positiven linhydrin«
fleck (rosa) (it, » 0
B. I-Bengamidomettoi^bicjol^^
Zu einer Iiösung ψο® 1,03 g (0,0047 Mol) 4«>Aminomethylbioyclo«
^»2f27»ootan~1»0arbonsäure-h3rdroehlorid°>Sals in 10 ml Wasser
werden 4*7 ml 2 η Natriumhydroxids gegeben» Unter lebhaften
Rühren bei 0° C weiden gleichzeitig und tropfenweise 0,66 g
(O»OO47 Mol) Benssoylohlorid und 2,8 ml 2 η Natriumhydroxids
zugefügt» lach den lühren während zusitsslioher 2 Stunden wird
das Reaktionsgemiaeh mehrmals mit Äther extrahiert und dann
mit 6 η Chlorwaseerstoffsäure angesäuert. Das Produkt,(Fp.
177-180° 0) wird ir. 69 ^iger Ausbeute erhalten. Buroh Umkri-
009882/2223
υ79 ft
etallisSeren aus Benzol-Acetonitril erhält man ein analytisch
reines Material (Fp. 179,5-181° 0).
C. 4-Benzamidomethylbicyclo-£2,2,2/.=ootan-1-cartons äureohlorld
Zu einer Suspension von 3*38 g (0,012 Mol) 4-BeneamidomethylbicyclO""^?,2,27-octan-1-carbonsäure in 10 ml Benzol werden
30 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 4 Stunden lang auf Rückflusstemperatur erhitzt. Nach dem Entfernen des überschüssigen Benzole und Thionylchloride im Vakuum wird das
feste Säurechlorid mehrmals mit frischem Benzol wieder eingedampft und dann im Hochvakuum Über ?2% gepumpt. Das feste
Produkt wird ohne weitere Reinigung für die Umsetzung mit
Diazomethan verwendet.
D. 4~Benzamidometaylbicyelo~^t2,27-octan--1-(3-diazo)-aoeton
Zu einer Lösung von 0,036 Mol Diazomethan in 150 ml Äther
bei 0 bis 5° C wird im Verlauf von 2 Stunden eine Lösung des
wie oben beschrieben hergestellten Säurechlorids gegeben. Man lässt die Lösung in einem Strom von trockenem Stickstoff über
Nacht eindampfen. Der erhaltene ölige Feststoff zeigt eine intensive Bande im ultraroten Bereich bei etwa 2100 cm" (Diazo)
und ist frei von Säurechlorid-Absorption bei 1725 cm .
Durch Zugabe von Diazoketon in kleinen Anteilen (3,10 g, 0,010 Mol) zu 12 ml einer Mischung aus Collldin und Benzylalkohol bei 170-180° C im Verlaufe eines Zeitraums von 5 bis
10 Minuten wird eine Umlagerung herbeigeführt. Nachdem Äther der gekühlten Mischung zugefügt νorden ist, wird diese gründ-
- 7 -009882/2223
lieh mit 3 η Chlorwasserstoffsäure und dann mit Wasser extrahiert
und schliesslieh über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach dem Filtrieren und Entfernen des Äthers im Vakuum wird der
überschüssige Benzylalkohol durch Destillation (75° 0/ 2 mm Hg)
entfernt. Dieser rohe Benzylester {3»35 g) wird durch Rühren
über Nacht in 12 ml Äthanol, die 4*5 ml 2,0 η NaOE enthalten,
verseift. Naeh !Entfernen des Äthanols und Ansäuern der wässrigen
lösung erhält man ein öl, das mit Äthylacetat extrahiert
wird. Sas Ol wird durch Säulenehromatographie an Silicagel
(Benzol-Äthylacetat^Sluierungsmittel) gereinigt. Man erhält
so reines 4-Benzamidomethylbieyelo~^f2,27»»oetan-1*-essigsäure
(700 mg; Ausbeute 23 #). Da dieses Material nicht in kristalliner
Form erhältlich war, wird es direkt ohne weitere Reinigung zu der Aminosäure hydrolysiert.
hydrochlorid
Zu 700 mg (2,3 mMol) Aminosäure werden 20 ml konzentrierter
Chlorwasserstoffsäure uni 20 ml Eisessig gegeben, und das Gemisch
wird Über Nacht unter Rückfluss gekocht. Nach dem Ent« fernen der Lösungsmittel im Vakuum werden 50 ml Wasser zugefügt, und die Lösung wird gründlich mit Äther extrahiert.
Nach dem Verdampfen der wässrigen Schicht bleibt ein weisser Feststoff zurück (Fp, 254 «· 260° 0 unter Zersetzung; Ausbeute
388 mg, 72 %). Dureft Umkristallisieren aus Äthanol*Äther erhält
man ein analytisch reines Material, das nach dem Trocknen im Hochvakuum aei 110° C bei 256,5°260° C unter Zersetzung
schmilzt.
Die Verbindung wird is vitro untersucht, indem die Wirkung
des Inhibitors bei verschiedenen Konzentrationen auf die
009882/2223 BAD original
13 079 *
Lyais-Zeiten eines Fibringerinnsels bei konstanter Konzentration von Streptokinase in plaaminogenreichera Plasma gemessen wird. Es wird die Inhibitor-Konzentration abgeschätzt,
welche die geometrische mittlere Lyaia-Zeit um 50 $ erhöht«
Epsylon-Aminooapronsäure (BACA) wird als Standard verwendet, und die relativen Wirksamkeiten werden mit den folgenden
Ergebnissen erhalten:
relative in vitro - Aktivi-Verbindung tat
(Gewicht8basis) A. Vergleichsverbindung ,
EAOA 1,10
^7 10
yy
octan-1-essigsäure
Aufgrund der Lektüre der vorstehenden Beschreibung liegen
für den Fachmann viele andere äquivalente Abwandlungen der Erfindung auf der Hand, ohne dass vom Erfindungskoneept abgewichen wird.
BADORiGiNAL
009882/2223
Claims (1)
- l6. Juni I97OP atentanaprüoheVerbindungen auE der Gruppe« bestehend ausH0NCH,,CH2OOQHund den pharmazeutisch annehmbaren Salzen davon. 2.. 4-i3* pie pharmazeutigch annehmbaren Anspruch 2.Salsa der Verbindung nash4. Verfahren zum Herstellen von Verbindungen der StrukturCH2COOHdadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Struktur0 R-CHNOH,OH2-C-ORin der R einen organischen Rest mit 1 bis etwa 10 Kohlenstoffatomen bedeutet, h^drolyoiert.- 10 009882/2 223BAD ORIGSMAL5. Heilmittel zur Behandlung von hamorrhagischen Zuständen und anderen verwandten Störungen, die sich aus einem pathologischen fibrinolytischen Zustand im Patienten ergeben, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung der StrukturH2NCH2oder den pharmazeutisch annehmbaren Salzen dieser Verbindung.- 11 -0098 82/2 223 0Riaiw.L msPE0TED
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