CH530372A - Verfahren zur Herstellung bicyclischer Aminocarbonsäuren - Google Patents

Description

  Verfahren zur Herstellung bicyclischer Aminocarbonsäuren    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren  zur Herstellung neuer Verbindungen mit antifibrinolytischer  Wirkung, die zur Bekämpfung gewisser hämorrhagischer Zu  stände und anderer Störungen nützlich sind und von einem  pathologischen fibrinolytischen Zustand bei Patienten her  rühren können. Die erfindungsgemäss erzeugten Verbindun  gen weisen die Strukturformel:  
EMI0001.0000     
    worin n 1 und X entweder     Hz    oder  
EMI0001.0002     
    ist, auf. Gemäss Hauptpatent Nr. 518 262 werden Verbindun  gen obiger Strukturformel erhalten, worin für n 2 oder 3  steht.

   Das Verfahren zur Herstellung einer Verbindung obi  ger Strukturformel ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine  Verbindung der Formel:  
EMI0001.0003     
    worin X     HZ    oder  
EMI0001.0005     
    und n 1 ist, katalytisch hydriert.  



  Die Auflösung von Fibrinablagerungen bei Säugetieren  rührt von deren Lysis durch das Enzymplasmin (Fibrinolysin)  her, das in Blut aus ebenfalls im Blut vorhandenen     Plasmino-          gen    gebildet wird. Diese Umwandlung von Plasminogen in  Plasmin wird durch Aktivatoren im Blut gefördert, und es  scheint, dass eine übermässige fibrinolytische Wirkung von  einem Überschuss solcher Aktivatoren herrührt. Wenn zu  viel Plasmin vorhanden ist, verliert das Koagulierungssystem  des Bluts sein Gleichgewicht, lebensfähige Klumpen können  nicht bestehen, und es kann eine Blutung eintreten. Diese  Lage ist als fibrinolytischer Zustand bekannt. Andere Enzym  systeme (d. h. die Kallikreine, Komplement) können auch in  unerwünschter Weise aktiviert werden, wenn ein solcher Zu  stand vorliegt.  



  Man interessiert sich seit kurzem für antifibrinolytische  Mittel, d. h. Chemikalien, die die Aktivierung von     Plasmino-          gen    zur Bildung von Plasmin hemmen. Es wird angenommen,  dass diese antifibrinolytischen Mittel die Funktion der Akti  vatoren, die in der Umwandlung von Plasminogen in Plasmin  besteht, stören. Zu den klinischen Verwendungsmöglichkei  ten für solche Chemikalien gehören deren Verabreichung an  Patienten, die chirurgischen Eingriffen unterzogen werden  (wie z. B. Herz-, Lungen- und Prostata-Operationen), Blu  tungsprobleme bei der Entbindung,     Menstruation    und zahl  reiche andere Verwendungen, die in der Literatur vorgeschla  gen worden sind (siehe z. B. Nilssen, Acta Medica Scand.  Suppl. 448, Band 180, 1966).

   Ein antifibrinolytisches Stan  dardmittel, im Vergleich zu welchem neuere Mittel im allge  meinen geprüft werden, ist Epsilon-Aminocapronsäure, das  als     EACA    bekannt ist. Ein Nachteil     dieses@Mittels    besteht in  den sehr hohen Dosierungen, die erforderlich sind; in gewis  sen Fällen betragen diese 3 bis 6 g oder sogar mehr alle 4 bis  6 Stunden. Auch wurden Nebenwirkungen, wie z. B. Schwin  del, Brechreiz und Durchfall, beobachtet. Vor kurzem wur  den zwei stärkere Mittel beschrieben, nämlich trans-4-      Aminomethylcyclohexancarbonsäure (AMCHS) und  4-Aminomethylbenzoesäure (PAMBS). Jedes soll sowohl  bei vitro als auch bei in vivo Versuchen wirksamer als EACS  sein (siehe z. B. Anderssen et. al. Scand. J. Haemat. [1965]  2230 und Melander et al.

   Acta Pharmacol. et Toxical 1965  22 340, welche beide die AMCHS besprechen).  



  Es wurde nun festgestellt, dass die neuen     erfindungs-          gemässen    erzeugten Verbindungen, d. h. die     Aminomethyl-          bicyclischen-Carbonsäuren    bei Versuchen, die im wesent  lichen dieselben sind wie diejenigen, die bekanntlich in Wech  selwirkung zu klinischen Ergebnissen stehen, die 5- bis  50fache Wirkung des oben angeführten EACS zeigen. Diese  Verbindungen sind deshalb für die antifibrinolytische Be  handlung besonders nützlich, da viel geringere Dosismengen  verabreicht werden müssen.  



  Aus den oben angeführten, erfindungsgemäss erzeugten  Verbindungen, lassen sich pharmazeutisch annehmbare Salze  herstellen, die insbesondere in einspritzbaren Zusammenset  zungen ohne weiteres verwendet werden können. In oben  angeführten Verbindungen bildet in der Tat die     Amino-          gruppe,    z. B. als Hydrochlorid, Hydrobromid, Sulfat, Citrat,  Tartrat usw., Salze, und zwar durch Einwirkung der     erfin-          dungsgemäss    erzeugten Verbindung mit einer entsprechenden  Säure. Aber auch die Carbonsäuregruppe bildet durch Ein  wirkung mit Alkalimetall-, Erdalkalimetallsalzen usw. die ent  sprechenden     Salze.     



  Die nach dem erfindungsgemässen Verfahren erzeugten  Verbindungen werden bei der erfindungsgemässen Methode  oral oder intravenös verwendet, wobei eine orale Verabrei  chung vorgezogen wird. Die Ester und Amide dieser Klasse  von Verbindungen sind an sich in vitro nicht sehr wirksam,  doch kann die Wirkung von Enzymen in vivo eine langsame  Befreiung hochgradig aktiver Aminosäuren bewirken, wo  durch das Medikament im     Organismus    länger erhältlich wirkt.  Dies ist infolge der Tendenz dieser Arzneien, im Urin rasch  eliminiert zu werden, wichtig.  



  Die oben angeführten Ester können so hergestellt wer  den, dass man die erfindungsgemäss erzeugte Verbindung mit  einem entsprechenden Alkohol verestert.  



  Das erfindungsgemässe Verfahren kann durch das fol  gende Beispiel veranschaulicht werden.  



  Beispiel  4-Aminomethylbicyclo-[2.2.1]-heptan-1-carbonsäure.  Hydrochlorid  Zu 165 mg (1,0 mm) von in 20 ml Äthanol gelöster     4-          Cyanobicyclo-[2.2.1]-heptan-l-carbonsäure    wurden 8 ml  Wasser, 2,0 ml 1,00n Chlorwasserstoffsäure und 100 mg Platin  oxyd zugesetzt. Die Verbindung wurde auf einer     Parr-Appa-          ratur    bei 2,45 kg/cm' bei Zimmertemperatur während  1 Stunde hydriert. Nach Entfernung des Katalysators durch  Filtrieren mit Hilfe von gesintertem Glas wurde das Filtrat  im Vakuum bei einer Dampfbadtemperatur abgedampft. Das    Filtrat wurde dann dreimal mit frischen 10-ml-Portionen von  95 %igem Äthanol gewaschen. Man erhielt 185 mg, d. i. in  90 %iger Ausbeute, eines weissen Feststoffes mit F = 225 bis  258  C (Zers.).

   Das erhaltene Material schien bei Dünn  schichtchromatographie [Rf = 0,38 (Hinhydrin)-Silicagel  mit 3: 1:1 Butanol-Essigsäure-Wasser] homogen zu sein.  Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthanoläther ergab  sich eine analytische Probe mit F = 256-258' C (Zers.).  



  Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung kann         Chemistry    33 (1968), S. 877, erhalten werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel: EMI0002.0015 worin n 1 und X entweder HZ oder EMI0002.0017 ist, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel II EMI0002.0019 katalytisch hydriert. UNTERANSPRÜCHE 1. Verfahren gemäss Patentanspruch, dadurch gekenn zeichnet, dass X Hz ist. 2. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Verbindung mit einer Säure behandelt. 3. Verfahren gemäss Patentanspruch zur Herstellung von Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltene Ver bindung mit einer Base behandelt.

   Anmerkung des Eidg. Amtes für geistiges Eigentum: Sollten Teile der Beschreibung mit der im Patentanspruch gegebenen Definition der Erfindung nicht in Einklang stehen, so sei daran erinnert, dass gemäss Art. 51 des Patentgesetzes der Patentanspruch für den sachlichen Geltungsbereich des Patentes massgebend ist.