DE1493822A1

DE1493822A1 - Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten

Info

Publication number: DE1493822A1
Application number: DE19641493822
Authority: DE
Inventors: Hegedues Dr Balthasar; Zeller Dr Paul
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1963-12-24
Filing date: 1964-11-05
Publication date: 1969-04-30
Also published as: ES307471A1; GB1049710A; FR3893M; CH441362A; IL22576A; NL6414247A; US3329711A; BR6465535D0; DK114207B; BE657452A

Description

F. Hoffmann-La Roche & Qo. Aktiengesellschaft, Basel (Schweiz)

Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel

R R :

worin die mit R bezeichneten Reste niederes Alkyl, R, gegebenenfalls verestertes Hydroxyl, η eine ganze Zahl von 1-3» Rp und R-, Wasserstoff, Alkyl oder Acyl und R. Hydroxyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Amino bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen.

Die mit R bezeichneten Substituenten können beispielsweise Alkylreste mit bl'a "£n-3__HKohle"nstoffatomen, wie Aethyl, Propyl, Isopropyl und insbesondere Methyl, darstellen. Sie können alle dieselbe Bedeutung aufweisen oder auch verschiedene Alkylreste darstellen. Die Hydroxyl-Reste sind bevorzugt in

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HM/Og/Dre
Coil. Gou
7.10.64

3,4 und/oder 5-Stellung des Phenylrings. Verbindungen mit 2 Hydroxylgruppen in 3,4-Stellung zeigen besonders interessante Eigenschaften. Ferner sind diejenigen Verbindungen, die eine freie a-Aminogruppe enthalten, besonders interessant. Die oc-Aminogruppe und die Hydroxylsubstituenten können z.B. mit niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder mit aromatischen Carbonsäuren, wie Benzoesäure, verestert sein. Die Phenylalaninderivate können u.a. als freie Säuren, als Ester mit niederaliphatischen Alkoholen, z.B. als Methyl oder Aethylester, als Ester mit aromatischen Alkoholen, z.B. als Benzylester, oder als Amide vorliegen.

Als repräsentative Vertreter von erfindungsgemässen Verbindungen können beispielsweise genannt werden:

α, β,ß-Trimethyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin α,β,ß-Trimethyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin-äthylester

α,β,ß-Trimethyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin-amid α,β,ß-Triäthyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin α-Methyl-ß,ß-diäthyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin α-Isopropyl-ß,ß-dimethyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin α,β,ß-Trimethyl-ß-(3,4,5-trihydroxy-phenyl)-alanin

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenylalaninderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein

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Hydantoin der Formel

II

worin R,¹ Alkoxy darstellt und η und R dieselbe Bedeutung

wie oben besitzen,

hydrolytisch spaltet, worauf man das Reaktionsprodukt in beliebiger Reihenfolge nötigenfalls einer Aetherspaltung unterwirft, erwünschtenfalls freie Hydroxylgruppen verestert, erwünschtenfalls die freie Aminogruppe alkyliert oder acyliert, erwünschtenfalls die Carbalkoxygruppe verseift, die Carboxylgruppe erwünschtenfalls verestert oder amidiert und erwünschtenfalls in ein Salz überführt.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Hydantoine der Formel II können ausgehend von Ketonen der Formel

IV

worin R-,'» η und R dieselbe Bedeutung wie oben besitzen,

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durch Behandlung mit einem Gemisch von Ammoniumcarbonat und einem Alkalicyanid in wässrigem Alkohol hergestellt werden. Es hat sich oft als zweckmässig erwiesen, diese Umsetzung unter einem Ueberdruck von Kohlendioxyd vorzunehmen, wodurch die Ausbeute gesteigert werden kann. Nach erfolgter Umsetzung wird der vorhandene Alkohol zweckmässig unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf die gebildeten Hydantoine ausfallen. Sie können durch Umkristallisation, z.B. aus wässrigem Alkohol, gereinigt werden.

Die Hydantoine der Formel II lassen sich z.B. durch Behandlung mit stark basischen Mitteln spalten, wobei Produkte erhalten werden, deren verätherte Hydroxylgruppen erhalten bleiben. Geeignete basische Mittel sind z.B. wässrige Bariumhydroxydlösung oder wässrige Alkalihydroxydlösungen. Man kann die Spaltung z.B. herbeiführen, indem man die Hydantoine bei erhöhtem Druck auf Temperaturen über .150 erhitzt oder längere Zeit mit konzentrierten wässrigen Alkalihydroxydlösungen, z.B. einer Natrium- oder Kaliumhydroxydlösung, bei Normaldruck unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Um eine möglichst vollständige Aufspaltung des Hydantoin-Ringes zu gewährleisten empfiehlt es sich, das basische Mittel in beträchtlichem Ueberschuss anzuwenden. Die hydrolytische Behandlung führt zu einem aus der freien Säure und deren Amid bestehenden Gemisch, aus welchem beide Komponenten isoliert werden können. Die schwerer

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löslichefreie Säure kann nach Einengen der Reaktionsmischung abgetrennt werden. Aus der Mutterlauge erhält man das leichter lösliche Amid.

Man kann die Hydantoine auch unter gleichzeitiger Aether- spaltung durch Behandlung mit starker Säure hydrolytisch öffnen. Mit Vorteil verwendet man Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere die konstant siedende, etwa 48 #ige Bromwasserstoffsäure zu diesem Zweck.

Die im Reaktionsprodukt vorhandenen verätherten Hydroxylgruppen werden in an sich bekannter Weise gespalten. Die Alkoxygruppen können z.B. durch Erwärmen mit Halogen wasserst off säuren, insbesondere 48 Seiger Bromwasserstoffsäure in Hydroxylgruppen überführt werden.

Nachträgliche Veresterungen der Hydroxylgruppen oder der Aminogruppen können in bekannter Weise, z.B. durch Behandlung mit einem Säurehalogenid, insbesondere einem Säurechlorid, oder einem Säureanhydrid, vorzugsweise in Gegenwart einer tertiären Base, wie z.B. Pyridin, vorgenommen werden.

Die Einführung von N-Alkylgruppen kann z.B. durch Behandlung mit einem üblichen Alkylierungsmittel erfolgen. Zur Einführung einer Alkylgruppe setzt man mit Vorteil mit einem

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Alkylhalogenid in Gegenwart einer tertiären organischen Base um, z.B. in Gegenwart von Pyridin oder Triäthylamin. Die N-Alkylierung kann auch durch Reduktion von entsprechenden acylierten Aminen bewirkt werden. Durch Hydrierung einer Mischung des freien Amins und Formaldehyd, vorzugsweise einer Formalinlösung, in Gegenwart eines Edelmetallkatalysators, erhält man Dimethylamino-substituierte Derivate.

Vorhandene Carbalkoxygruppen können in an sich bekannter Weise verseift und freie Carboxylgruppen verestert oder amidiert werden. Die Veresterung mit einem niederaliphatischen Alkohol nimmt man zweckmässig in Gegenwart eines sauren Katalysators vor, z.B. von gasförmigem Chlorwasserstoff» p-Toluolsulfonsäure, Sulfinylchlorid oder Thionylchlorid. Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Herstellung der optischen Isomeren der erhältlichen Phenylalaninderivate. Man kann die erhaltenen Racemate nach Durchführung der Umsetzung in an sich bekannter Weise, z.B. in Form eines- Esters mit einer aktiven Säure, wie Weinsäure, in die optisch aktiven Formen auftrennen.

Man kann aber auch Acylamino-Verbindungen in Form ihrer Salze mit optisch aktiven Basen, z.B. mit Chinin oder Brucin, in die optischen Isomeren spalten.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalanin-Derivate ^909818/1085

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sind farblos bis schwach gräulich gefärbte Verbindungen. Sie sind in Wasser meist leicht löslich. Infolge ihres amphoteren Charakters lösen sie sich auch leicht in Säuren und Alkalien. Ihre Reinigung von anorganischen Beimengungen geschieht am

besten über schwach basische und schwach saure Ionenaustauscher.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Phenylalaninderivate hemmen die Tryptophanhydroxylase und können als Heilmittel, z.B, als Hypotensiva verwendet werden»

Die Verfahrensprodukte können als Heilmittel, z.B. in Form pharmazeutischer Präparate, Verwendung finden, welche sie oder ihre Salze in Mischung mit einem für die enterale percutane oder parenterale Applikation geeigneten pharmazeutischen, organischen oder anorganischen inerten Trägermaterial, wie z.B. Wasser, Gelatine, Gummi .arabicum, Milchzucker, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, pflanzliche OeIe, Polyalkylenglykole, Vaseline, usw. enthalten. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form z.B. als Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, in halbfester Form, z.B. Salben oder in flüssiger Form, z.B. als Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen, vorliegen. Gegebenenfalls sind sie sterilisiert und bzw. oder enthalten Hilfsstoffe, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten.

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Beispiel 1

45 g 5-Methyl-5-(a,a-Dimethyl-3,4-dimethoxy-benzyl)-hydantoin werden mit einer Lösung von 225 g Bariumhydroxydoctahydrat in 1,2 Liter Wasser 40 Stunden bei 150° in einem Autoklaven gerührt. Die Barium-Ionen werden hierauf mit Schwefelsäure als Bariumsulfat ausgefällt, wobei ein kleiner Ueberschuss an Barium-Ionen zurückgehalten wird. Man nutscht ab und entiont vollständig durch Filtration der Lösung über eine Amberlit-IRC-50-Säule. Die wässrige Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, die Kristalle genutscht und mit wenig Wasser, Alkohol und Aether gewaschen. Das so erhaltene DL-a,β,ß-Trimethyl-ß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-alanin schmilzt nach Umkristallisieren aus wenig Wasser bei 154-156 . Bs ist in warmem Wasser sehr leicht löslich.

18 g des Dimethyläthers werden mit 180 ml 48#-iger Bromwasserstoff säure 50 Stunden am Rückfluss gekocht. Man dampft im Vakuum ein, wiederholt das Eindampfen unter Zugabe von Wasser , zweimal und entfernt aus der Lösung die Bromionen durch Filtration über eine Amberlit-IRA-45-Säule. Die Lösung wird im Vakuum fast zur Trockene eingedampft, der Rückstand mit wenig Alkohol verdünnt und die Kristalle' abgenutscht. Nach dem Waschen mit Alkohol und Aether erhält man das DL-a,ß,ß-Trimethyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin in Form schwach gräulicher Kristalle, die

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bei 288-290° unter Zersetzung schmelzen.

Das als Ausgangsmaterial verwendete 5-Methyl-5-(oc,adimethyl-3.»4-dimethoxy-benzyl)-hydantoin kann z.B. wie folgt hergestellt werden:

167 g 3,4-Dimethoxy-phenylaceton werden zu einer Lösung von 19f9 g Natrium in 650 ml Isopropylalkohol gegeben und unter Rühren bei 40-50° 124 g (54 ml) Methyl;)odid zugetropft. Man rührt 4-5 Stunden bei Raumtemperatur, destilliert das Isopropanol ab, verdünnt mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgefallene OeI wird in Aether aufgenommen, die Aetherlösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernung des Aethers der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene.a-Methyl-a-(3»4-dimethoxy-phenyl)-aceton destilliert bei 110-112°/0,7 mm.

64 g dieses Ketons werden zu einer Lösung von 12,3 g Kalium in einem Gemisch von 107 ml tert.-Butanol und 20 ml Toluol gegeben und bei 40-50° 59 g Methyljodid zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und arbeitet wie im vorhergehenden Absatz angegeben auf. Das so erhaltene a,a-Dimethyl-a-(3»4-dimethoxy-phenyl)-aceton siedet bei 105-107°/0,06 mm.

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84 g a,a-Dimethyl-a-(3,4-dimethoxy-phenyl)-aceton, 25 g Matriumcyanid und 330 g Ammoniumcarbonat werden in einem Gemisch von 925 ml Wasser und 925 ml Alkohol 20 Stunden bei 60° gerührt. Man destilliert den Alkohol im Vakuum ab, worauf sich ein OeI abscheidet, das in kurzer Zeit kristallin erstarrt. Man nutscht ab und wäscht mit viel Aether aus. Das so erhaltene 5-Methyl-5-(α,a7dimethyl-3,4-dimethoxy-benzyl)-hydantoin schmilzt nach dem Umkristallisieren aus wässrigem Alkohol bei 205-207 ·

Beispiel 2

Die Mutterlauge des nach Beispiel 1 erhaltenen DL-oc,ß,ß-Trimethyl-ß-(3f4-dimethoxy-phenyl)-alanin5wird unter vermindertem Druck zu einem dicken Sirup konzentriert. Dieser wird in konzentrierter Salzsäure aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird anschliessend in warmem absolutem Aethylalkohol gelöst. Die Lösung wird gekühlt. Das eich kristallin ausscheidende DL-a»ß,ß-Trimethyl-ß-(3»4-dimethoxy-phenyl)-alaninamid-hydrochlorid schmilzt etwa bei 280⁰C unter Zersetzung. Das Hydrochlorid wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt. (pH = 8 bis 8,5).Die ausfallende DL-a,β,ß-Trimethylß-(3,4-dimethoxy-phenyl)-alaninamid-BaBe schmilzt bei 132-135⁰C.

5 g dieser Base werden mit 50 ml 48 #iger Brozavaeser-

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stoffsäure 1 Stunde unter Rückflussbedingungen erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der zurückbleibende schaumige Rückstand wird in 200 ml Aceton gelöst. Das aus der Lösung spontan kristallisxerende DL-a_fß,ß-Trimethyl-ß-(3,4-di hydroxy-phenyl)-alaninamid-hydrobromid schmilzt bei 239-241⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 3

25 g des nach Beispiel 1 hergestellten DL-oc,ß,ß-Trimethyl-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alaninswerden in 100 ml absolutem Pyridin suspendiert und nach und nach mit 70 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad solange erhitzt, bis sich alles gelöst hat (ca« 20 Min.) Die Lösung bleibt 12 Stunden bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 η Salzsäure angeteigt und abgenutscht. Das erhaltene rohe 2,4-Dimethyl-4-(a,a-dimethyl-3',4'-diacetoxy)-benzyl-oxazolin-on-(5) schmilzt bei 184-185 C.

7 g dieser Verbindung werden mit 14 g Bariumhydroxydoctahydrat in 300 ml Wasser unter Stickstoffbegasung bis zur vollständigen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt (4-5 Stunden). Das Barium wird durch Zugabe von Schwefelsäure quantitativ gefällt und abfiltriert. Das Piltrat wird unter vermindertem

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Druck konzentriert. Das DL-a,ß,ß-Trimethyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-acetylalanin kristallisiert nach 3-4 tägigem Stehen in der Kälte aus. Es schmilzt zunächst bei 105-110 C unter Wasserabspaltung, erstarrt wieder und schmilzt erneut«, bei 185-19O⁰C unter Zersetzung.

Beispiel 4

■ 5-Methyl-5-(a,a-dimethyl-4-methoxy-benzyl)-hydantoin (Pp.215-216⁰C) kann nach der im Beispiel 1 gegebenen Arbeitsvorschrift glatt zu DL-a,ß,ß-Trimethyl-ß-(4-methoxy-phenyl)-alanin vom Schmelzpunkt 160-162 C hydrolysiert und, wie gleichfalls im Beispiel 1 angegeben, durch Einwirken von 48 #iger Bromwasserstoffsäure in DL-a,ß,ß-Trimethyl-ß-(4-hydroxy-phenyl)-alanin übergeführt werden.

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte 5-Methyl-5-(a,adimethyl-4-methoxy-benzyl)-hydantoin kann ebenfalls nach den Angaben des Beispiels 1 aus a-Methyl-oc-(4-methoxy-phenyl)-aceton aufgebaut werden.

Beispiel 5

5,34 g des nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellten DL-a ,ß, ß-Trimethyl-ß- (3,4-ⁱdimethDxy-phenyl) -alanins werden in 250 ml Methylalkohol eingetragen und nach Zugabe von 4 g

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Natriumhydroxyd und 12,4 ml Methyljodid 6 Stunden unter Ruckflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Geringe ungelöste Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird nach 12-stündigem Stehen in der Kälte unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen. Das Jod wird durch Zugabe von Silberoxyd gefällt und abfiltriert. Anschliessend wird das Piltrat zur Entfernung der Kationen durch eine Säule von Amberlit-IRC-50 filtriert. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird zweimal in Aethylalkohol aufgenommen und abgedampft. Das Di-α,β,ß-Trimethyl-N-methyl-ß-(3,4-dimethoxy~phenyl)-alanin kristallisiert bei erneutem Anreiben des Rückstandes mit Aethylalkohol aus und schmilzt bei 212-123°C

0,5 g dieser Verbindung werden mit 20 ml 48 #iger Bromwasser st off säure versetzt und 1 Stunde unter Rückflussbedingungen gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der syrupöse Rückstand wird in absolutem Diethylamin auf ein pH von ca. 5 eingestellt und gekühlt. Das ausfallende DL-a,ß,ß-Trimethyl-N-methyl-ß-(3,4-dihydroxy-phenyl)-alanin wird abgenutscht und mit Aethylalkohol und Aether gewaschen. Es schmilzt bei 280-282⁰C unter Zersetzung.

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Beispiel 6
Herstellung von Tabletten nachstehender Zusammensetzung:

DL-a,β,ß-Trimethyl-ß-(3,4-dihydroxy-

phenyl)-alanin 100 g

Milchzucker 61 g

Maisstärke 30 g

Luviskol K 90 (Polyvinylpyrrolidon) 4 g Talk 5 R

200 g

Der Wirkstoff wird mit dem Milchaucker und der Mais-

stärke vermischt und mit einer Lösung von Luviskol in 40 ml verdünntem Alkylalkohol granuliert. Das Granulat wird bei C getrocknet und nach Zusatz von Talk zu Tabletten gepresst.

Einzelgewicht der Tablette: 200 mg Wirkstoffgehalt der Tablette: 100 mg

Beispiel 7

Herstellung von Gelatinekapseln nachstehender Zusammensetzung:

DL-a,β,ß-Trimethyl-ß-(3,4-dihydroxyphenyl)-alanin 100 g

Milchzucker 155 g

Maisstärke 30 g

Talk 15 g

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300 g

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Die Bestandteile werden homogen vermischt und über eine Kapselfüllmaschine in Steckkapseln eingefüllt.

Einzelgewicht der Steckkapsel: 300 mg Wirkstoffgehalt der Steckkapsel: 100 mg

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Claims

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1. Verfahren zur Herstellung von Phenylalaninderivaten der Formel

R
_C CO- f
_c_ 1

worin die mit R "bezeichneten Reste niederes Alkyl, R^ gegebenenfalls verestertes Hydroxyl, η eine ganze Zahl von 1-3, R₂ und R, Wasserstoff, Alkyl oder Acyl und R. Hydroxyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Amino bedeuten,

und Säureadditionssalzen derselben,

dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydantoin der Formel

R R

) II

worin R₁ ¹ Alkoxy darstellt und η und R dieselbe Bedeutung wie oben besitzen,

hydrolytisch spaltet, worauf man das Reaktionsprodukt in beliebiger Reihenfolge nötigenfalls einer Aetherspaltung unterwirft, erwünschtenfalls freie Hydroxylgruppen verestert, erwünschtenfalls die freie Aminogruppe alkyliert oder acyliert,

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erwünschtenfalls die Carbalkoxygruppe verseift, die Carboxylgruppe erwünschtenfalls verestert oder amidiert, und erwünschtenfalls in ein Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die erhaltenen Phenylalaninderivate in die optisch aktiven Formen spaltet.

3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass die mit R bezeichneten Reste Methyl darstelle!

4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet, dass man ein Ausgangsmaterial verwendet, dessen Phenylrest in 3,4-Stellung durch niedere Alkoxyreste disubstituiert ist.

5. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Säure herstellt, die eine freie oc-Aminogruppe aufweist.

6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5» dadurch gekenn zeichnet, dass man das Hydantoin durch Behandlung mit starken basischen Mitteln, z.B. mit wässrigem Bariumhydroxyd unter erhöhtem Druck oder durch Behandlung mit wässrigen Alkalien, wie Natriumhydroxyd, unter Rückflussbedingungen, spaltet.

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7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5» dadurch gekennzeichnet, dass man das Hydantoin unter gleichzeitiger Entfernung der ätherartig gebundenen Alkylreste unter stark sauren Bedingungen, z.B. durch Behandlung mit konzentrierter Bromwasserstoff säure, spaltet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen 1-6, dadurch gekennzeichnet, dass die Entfernung der ätherartig gebundenen Alkylreste durch Erwärmen mit Pyridinhydrochlorid erfolgt.

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