AT256077B - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und Säureadditionssalzen derselben - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten und Säureadditions- salzen derselben 
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin R,   R'und R"unabhängig   voneinander niederes Alkyl, Ri gegebenenfalls verestertes Hydroxyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 3,   R2   und   Rg   unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Acyl und   R4   Hydroxyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Amino bedeuten, sowie von Säureadditionssalzen dieser Verbindungen. 



   Die Substituenten R,   R'und R"können   beispielsweise Alkylreste mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen, wie Äthyl, Propyl, Isopropyl und insbesondere Methyl, darstellen. Sie können alle dieselbe Bedeutung aufweisen oder auch verschiedene Alkylreste darstellen. Die Hydroxyl-Reste sind bevorzugt in 3, 4 und/oder 5-Stellung des Phenylringes. Verbindungen mit 2 Hydroxylgruppen in   3, 4-Stellung   zeigen besonders interessante Eigenschaften. Ferner sind diejenigen Verbindungen, die eine freie  -Aminogruppe enthalten, besonders interessant. Die oc-Aminogruppe und die Hydroxylsubstituenten können z. B. mit niederen Alkancarbonsäuren, wie Essigsäure, oder mit aromatischen Carbonsäuren, wie   Benzoesäure,   acyliert sein. 



  Die Phenylalaninderivate können u. a. als freie Säuren, als Ester mit niederaliphatischen Alkoholen, z. B. als Methyl- oder Äthylester, als Ester mit aromatischen Alkoholen, z. B. als Benzylester, oder als Amide vorliegen. 



   Als repräsentative Vertreter von   erfindungsgemässen   Verbindungen können beispielsweise genannt werden : 
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Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenylalaninderivate ist dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydantoin der Formel 
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 worin   R'1   Alkoxy darstellt und n und R, R'und R"die oben gegebene Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet, worauf man das Reaktionsprodukt in beliebiger Reihenfolge nötigenfalls einer Ätherspaltung unterwirft, erwünschtenfalls freie Hydroxylgruppen verestert, erwünschtenfalls die freie Aminogruppe alkyliert oder acyliert, erwünschtenfalls die Carbalkoxygruppe verseift, die Carboxylgruppe erwünschtenfalls verestert oder amidiert und erwünschtenfalls die erhaltenen Aminosäuren in Salze mit Säuren überführt.

   

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Die als Ausgangsmaterialien verwendeten Hydantoine der Formel (II) können ausgehend von Ketonen der Formel 
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    n.Beispiel l :   45 g   5-Methyl-5-(&alpha;,&alpha;-Dimethyl-3,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin   werden mit einer Lösung von 225 g Bariumhydroxydoctahydrat in   1,     21   Wasser 40 h bei 150   C in einem Autoklaven gerührt. Die Barium-Ionen werden hierauf mit Schwefelsäure als Bariumsulfat ausgefällt, wobei ein kleiner Überschuss an Barium-Ionen zurückgehalten wird.

   Man nutscht ab und entiont vollständig durch Filtration der Lösung über eine   Amberlit-IRC-50-Säule.   Die wässerige Lösung wird im Vakuum auf ein kleines Volumen eingedampft, die Kristalle werden genutscht und mit wenig Wasser, Alkohol und Äther gewaschen. 



  Das so erhaltene   DL-&alpha;,ss,ss-Trimethyl-ss-(3,4-dimethoxyphenyl)-alanin schmilzt   nach Umkristallisieren aus wenig Wasser bei   154-156   C.   Es ist in warmem Wasser sehr leicht löslich. 



   18 g des Dimethyläthers werden mit 180   ml 48% iger Bromwasserstonsäure   50 h am Rückfluss gekocht. 



  Man dampft im Vakuum ein, wiederholt das Eindampfen unter Zugabe von Wasser zweimal und entfernt aus der Lösung die Bromionen durch Filtration über eine   Amber1it-IRA-45-Säule.   Die Lösung wird im 
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   Das als Ausgangsmaterial   verwendete 5-Methyl-5-(&alpha;,&alpha;-dimethyl-3,4-dimethoxybenzyl)-hydantoin   kann z. B. wie folgt hergestellt werden :
167 g 3,   4-Dime : hoxyphenylaceton   werden zu einer Lösung von 19, 9 g Natrium in 650 ml Isopropylalkohol gegeben, und es werden unter Rühren bei 40-50  C 124 g (54 ml) Methyljodid zugetropft. Man rührt 4-5 h bei Raumtemperatur, destilliert das Isopropanol ab, verdünnt mit Wasser und säuert mit Salzsäure an. Das ausgefallene Öl wird in Äther aufgenommen, dei Ätherlösung neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und nach Entfernung des Äthers der Rückstand im Hochvakuum destilliert. Das erhaltene   &alpha;-Methyl-&alpha;-(3,4-dimethoxyphenyl)-aceton   destilliert bei 110-112  C/0, 7 mm. 



   64 g dieses Ketons werden zu einer Lösung von 12, 3 g Kalium in einem Gemisch von 107 ml tert. Butanol und 20 ml Toluol gegeben und bei 40-50  C 59 g Methyljodid zugetropft. Man rührt über Nacht bei Raumtemperatur weiter und arbeitet wie im vorhergehenden Absatz angegeben auf. Das so erhaltene 
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Beispiel 2 : Die Mutterlauge des nach Beispiel 1 erhaltenen   DL-K, ss ss-Trimethyl-ss- (3, 4-dimethoxy-   phenyl)-alanins wird unter vermindertem Druck zu einem dicken Sirup konzentriert. Dieser wird in konz. Salzsäure aufgenommen und erneut unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird anschliessend in warmem absolutem Äthylalkohol gelöst. Die Lösung wird gekühlt. Das sich kristallin ausscheidende DL-a.   ss-Trimethyl-ss- (3, 4-dimethoxyphenyl)-alaninamid-hydrochlorid   schmilzt etwa bei 280   C unter Zersetzung.

   Das Hydrcchlorid wird in Wasser gelöst. Die Lösung wird durch Zugabe verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt   (pH   = 8-8, 5). Die ausfallende   DL-a. ss ss- Trimethyl-ss- (3, 4-dime-   thoxyphenyl)-alaninamid-Base schmilzt bei   132-135   C.   
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   Beispiel 3 : 25 g des nach Beispiel 1 hergestellten   DL-&alpha;,ss,ss-Trimethyl-(3,4-dihydroxyphenyl)-ala-   nins werden in 100 ml absolutem Pyridin suspendiert und nach und nach mit 70 ml Essigsäureanhydrid versetzt. Das Reaktionsgemisch wird auf dem Dampfbad solange erhitzt, bis sich alles gelöst hat (etwa 20 min). Die Lösung bleibt 12 h bei Raumtemperatur stehen und wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 2 n-Salzsäure angeteigt und abgenutscht. Das erhaltene rohe   2,4-Dimethyl-4-(&alpha;,&alpha;-dimethyl-3',4'-diacetoxy)-benzyl-oxazolin-on-(5)   schmilzt bei   184-185   C.   



   7 g dieser Verbindung werden mit 14 g   Bariumhydroxydoctahydrat   in 300 ml Wasser unter Stickstoffbegasung bis zur vollständigen Lösung auf dem Dampfbad erhitzt (4-5 h). Das Barium wird durch Zugabe von Schwefelsäure quantitativ gefällt und abfiltriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Das   DL-&alpha;,ss,ss-Trimethyl-ss-(3,4-dihydroxyphenyl)-N-acetylalanin kristallisiert   nach 3-4tägigem 
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   C338-340  C.    



   Das als Ausgangsverbindung eingesetzte   5-Methyl-5-(&alpha;,%alpha;-dimethyl-4-methoxybenzyl)-hydantoin   kann ebenfalls nach den Angaben des Beispiels 1 aus   K-Methyl-ox- (4-methoxyphenyl)-aceton   aufgebaut werden. 

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   Beispiel 5 : 5, 34 g des nach den Angaben des Beispiels 1 hergestellten   DL-, ss, ss-Trimethy1-ss- (3, 4-   dimethoxyphenyl)-alanins werden in 250 ml Methylalkohol eingetragen und nach Zugabe von 4 g Natriumhydroxyd und 12, 4 ml Methyljodid 6 h unter Rückflussbedingungen zum Sieden erhitzt. Geringe ungelöste Anteile werden abfiltriert. Das Filtrat wird nach 12stündigem Stehen in der Kälte unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 300 ml Wasser aufgenommen. Das Jod wird durch Zugabe von Silberoxyd gefällt und abfiltriert. Anschliessend wird das Filtrat zur Entfernung der Kationen durch eine Säule von Amberlit-IRC-50 filtriert.

   Das Eluat wird unter vermindertem Druck 
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    ss-0, 5   g dieser Verbindung werden mit 20 ml   48%iger Bromwasserstoffsäure   versetzt und 1 h unter Rückflussbedingungen gekocht. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend unter vermindertem Druck eingedampft. Der syrupöse Rückstand wird in absolutem Diäthylamin auf ein PH von etwa 5 eingestellt und 
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   ss, ss-Trimethyl-N-methyl-ss- (3, 4-dihydroxyphenyI)-aIaninPATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylalaninderivaten der allgemeinen Formel 
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 worin R,   R'und R"unabhängig   voneinander niederes Alkyl,   R   gegebenenfalls verestertes Hydroxyl, n eine ganze Zahl von 1 bis 3,   R2   und   Rg   unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl oder Acyl und   R4   Hydroxyl, Alkoxy, Aralkoxy oder Amino bedeuten, und Säureadditionssalzen derselben, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Hydantion der Formel 
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 worin   R\   Alkoxy darstellt und n, R, R'und R"die oben gegebene Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet, worauf man das Reaktionsprodukt in beliebiger Reihenfolge nötigenfalls einer Ätherspaltung unterwirft,

   erwünschtenfalls freie Hydroxylgruppen verestert,   erwünschtenfalls   die freie Aminogruppe alkyliert oder acyliert,   erwünschtenfalls   die Carbaikoxygruppe verseift, die Carboxylgruppe erwünschtenfalls verestert oder amidiert und erwünschtenfalls die erhaltenen Aminosäuren in Salze mit Säuren überführt. 
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 worin R,   R'und R"Mehyl   darstellen, einsetzt. 



   3.   Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2,   dadurch gekennzeichnet, dass manAusgangshydantoine der Formel II verwendet, deren Phenylrest in   3,4-Stellung   durch niedere Alkoxyreste disubstituiert ist. 



   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrolytische Spaltung des Hydantoins durch Behandeln mit starken basischen Mitteln, z. B. mit wässerigem Bariumhydroxyd unter erhöhtem Druck oder durch Behandeln mit wässerigen Alkalien, wie Natriumhydroxyd unter Rückflussbedingungen bewirkt. 

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Claims (1)

1. 5. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man die hydrolytische Spaltung des Hydantoins unter gleichzeitiger Entfernung der ätherartig gebundenen Alkylreste durch Einwirkung starker Säuren, z. B. durch Behandeln mit konzentrierter Bromwasserstoffsäure, bewirkt. **WARNUNG** Ende CLMS Feld Kannt Anfang DESC uberlappen**.