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Verfahren zur Herstellung der neuen N-Methyl-3, 5-diacetylamino-2, 4,6-trijodbenzoesäure und deren nicht-toxischer Salze
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Die Methylierung wird mit Hilfe eines gewöhnlichen Methylierungsmittels in alkalischer, wässeriger
Lösung ausgeführt, vorzugsweise bei Zimmertemperatur mit einem Überschuss von Dil'nethylsu1fat, in
Aceton gelöst, wobei die Menge des Methylierungsreagens vorzugsweise so gewählt wird, dass alles Aus- gangsmaterial (I) unter den aktuellen Synthesebedingungen genau verbraucht wird. Diese Menge ist dadurch festgelegt, dass das Dimethylsulfat so lange zugefügt wird, bis wenig oder gar kein Ausgangsmate- rial in der Reaktionsmischung zu finden ist, wenn diese auf Papier chromatographiert wird.
Kleine Mengen Methylester der 3- (N-Methyl-acetylamino)-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure (II) können gebildet werden, insbesondere wenn ein zu grosser Überschuss an Methylierungsreagens verwendet wird, oder wenn die Reaktionsmischung während der Methylierung z. B. zufolge der Anwendung zu klei- I ner Acetonmengen inhomogen bleibt. Der Methylester kann aber leicht in die Säure (II) durch Lyse z. B. alkalische Hydrolyse oder Aminolyse überführt werden.
Die Acetylierungsstufe wird mit Hilfe von Essigsäureanhydrid in Gegenwart einer starken Säure, z. B. konzentrierter Schwefelsäure oder Perchlorsäure als Katalysator, ausgeführt. Eine exotherme Reaktion fin- det also statt, wenn3- (N-Methyl-acetylamino)-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure (II) mit einem Über- ! schuss an Essigsäureanhydrid überschichtet, leicht erwärmt und eine katalytische Menge konzentrierter
Schwefelsäure zugeführt wird. Die erwünschte Verbindung, N-Methyl-3, 5-diacetylamino-2, 4, 6-trijod- benzoesäure (III) scheidet sich, wenn die Reaktionsmischung Zimmertemperatur annimmt, als ein farb- loses Produkt aus. Weitere Mengen Reaktionsprodukt können nach Konzentrierung der Mutterlaugen, vor- zugsweise im Vakuum, erhalten werden.
Wenn der eventuell während der Methylierung gebildete Ester nicht mit Hilfe schwacher Alkalien, in welchen er unlöslich ist, abgetrennt wurde, können kleine Men- gen des Methylesters der N-Methyl-3, 5-diacetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure (III) auch aus der Acety- lierungsmischung mit Hilfe ihrer Unlöslichkeit in schwachem Alkali abgetrennt und eventuell in die er- wünsche Säure (III) durch Lyse, z. B. Hydrolyse oder Aminolyse, überführt werden.
Gemäss der andern Modifikation des erfindungsgemässen Verfahrens wird 3, 5-Diacetylamino-2, 4, 6-tri- jodbenzoesäure der Methylierung unterworfen, u. zw. vorzugsweise bei Raumtemperatur in wässerig-alka- lischer Lösung mit Hilfe eines üblichen Methylierungsmittels, insbesondere mit in Aceton gelöstem Di- methylsulfat, wobei die Menge des Methylierungsmittels weniger als ein Äquivalent, zweckmässigerweise
0, 4-0, 7 und vorzugsweise ungefähr 0,6 Äquivalente, beträgt, wonach die gebildeten Säuren durch An- säuern mit Salzsäure bis zur stark sauren Reaktion (PH vorzugsweise unter 1) ausgefällt werden ;
vorteil- hafterweise werden die Säuren dann in wässerigem Ammoniak wieder gelöst und die Mischung wird durch
Erhitzen auf eine Temperatur von 50 bis 1000C während einer geeigneten Zeit, vorzugsweise auf unge- fähr 70-80 C während ungefähr 1/2 h, isomerisiert, die nicht umgesetzte 3, 5-Diacetylamino-2, 4, 6-tri- jodbenzoesäure wird nach Zusatz einer geeigneten Menge Ammoniumchlorid als Ammoniumsalz ausge- fällt und schliesslich die0N-Methyl-3, 5-diacetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure (III) durch Ansäuern der
Mutterlaugen mit Salzsäure gewonnen.
Beispiel l : 2 g 3-Acetylamino-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure wurden in 2 ml Wasser sus- pendiert und durch Zufügen von 2, 6 ml 5n-KOH gelöst. 0, 6 ml (1, 82 Äquivalente) Dimethylsulfat, in
0,8 ml Aceton gelöst, wurden portionsweise unter Rühren zugefügt. Nach einigen min wurde die Lösung homogen. Das Rühren wurde 1 h fortgesetzt, wonach verdünnte Salzsäure (l : l) bis PH zirka 0, 5 zuge- fügt, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet wurde. Es wurden
2, 0 g (9T%) 3- (N-Methyl-acetylamino)-5-amino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure als farbloses Pulver, Fp 275 C, erhalten.
1 g dieses Produktes wurde in 2,5 ml Essigsäureanhydrid suspendiert und gelinde erwärmt, wonach ein Tropfen konzentrieter Schwefelsäure zugefügt wurde. Die Mischung wurde vorübergehend klar. Sie wurde ungefähr 2 min gekocht, wobei ungefähr die Hälfte des Essigsäureanhydrids abdestillierte. Nachdem die Mischung Zimmertemperatur erreicht hatte, wurde das auskristallisierte Material abfiltriert, mit wenig Essigsäureanhydrid gewaschen, in etwa 5 ml Wasser suspendiert, konzentriertes Ammoniak bis zur stark alkalischen Reaktion zugefügt und die Mischung zum Sieden erhitzt. Ungefähr 50 mg unlöslichen
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5-diacetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethylesters4, 46ja.
Eine weitere Menge derselben Substanz konnte durch Konzentrierung der Mutterlaugen erhalten werden.
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Beispiel 2 : 9 g N-Methyl-3, 5-diacetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäuremethylester wurden in 3n-KOR (9 ml) suspendiert und 10 ml Wasser zugefügt. Der Mischung wurden 2 ml (zirka 1, 4 Äquivalen- te) N-Dimethylaminoäthanol zugefügt und das Ganze im siedenden Wasserbad erhitzt. Der Ester löste sich schnell und die Reaktion war nach 2 1/2 h beendet. Dann wurde-die Lösung mit Wasser auf zirka I 70 ml verdünnt und mittels konzentrierter Salzsäure bis zu einem pH von ungefähr 0,5 angesäuert. Nach
Filtrieren, Waschen mit Wasser und Trocknen betrug die Ausbeute an N-Methyl-3, 5-diacetylamino- - 2, 4, 6-trijodbenzoesäure 6, 6 g (750/0).
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in Lösung gebracht.
Bei 15-20 C wurden 93 ml (0,6 Äquivalente) Dimethylsulfat, in 1 ml Aceton gelöst, tropfenweise zugesetzt. Nach Beendigung der Zugabe wurde noch 1 h lang gerührt, wonach die Sauren durch Zusatz von ungefähr 10 ml Salzsäure (I : l) bis PH von ungefähr 0, 5 ausgefällt wurde. Nach einstündigem Rühren wurde die Mischung filtriert und der Niederschlag auf dem Filter mit Wasser gewaschen.
Das feuchte Material wurde in 30 ml Wasser unter Zusatz von 2 ml konzentriertem Ammoniak (PH
6-7) gelöst ; der Lösung wurde etwas Tierkohle zugesetzt, wonach sie ungefähr 30 min auf 80 C gehalten wurde. Nach Abfiltrieren der Kohle wurde das PH des Filtrats mit konzentriertem Ammoniak auf pH 7-8 erhöht und festes Ammonchlorid (3,6 g, berechnet als 8, 5% des Gesamtvolumens) zugesetzt. Nach dreibis viertägigem Rühren wurde das ausgefallene Ammoniumsalz des nicht methylierten Ausgangsmaterials (3, 5-Diacetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure) ab filtriert und auf dem Filter mit ungefähr 5 ml gesättigter Ammonchloridlösung gewaschen ; die N-Methyl-3,5-diacetylamino-2,4,6-trijodbenzoesäure wurde aus dem Filtrat durch Zusatz von konzentrierter Salzsäure bis zu einem PH von etwa 0,5 ausgefällt.
Sie wurde nach mehrstündigem Rühren abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 5, 15 g N-Methyl- - 3, 5-diacetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure isoliert wurden.
Das Produkt kann z. B. in folgender Weise weiter gereinigt werden : Die Säure (4, 15 g) wird unter Zusatz der erforderlichen Menge konzentrierten wässerigen Ammoniaks in Äthanol gelöst, wobei unter Rühren das Ammoniumsalz der N-Methyl-3,5-diacetylamino-2, 4, 6-trijodbenzoesäure ausfällt. Das Ammoniumsalz wird dann in einer Methanol-Athanolmischung (l : l) gelöst und durch Zusatz der nötigen Menge äthanolischer Chlorwasserstoffsäure wieder ausgefällt. In dieser Weise wird ein erster Anteil von 3, 3 g reiner Säure erhalten.
Weitere Mengen können aus den Mutterlaugen gewonnen werden. Ausgangsmaterial kann aus dem oben erhaltenen Ammoniumsalz durch Freisetzung mittels Salzsäure wiedergewonnen werden.
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