DE1115414B - Roentgenkontrastmittel - Google Patents

Description

Die Erfindung betrifft Röntgenkontrastmittel zur Verwendung in der Bronchographie.

Zur Bronchographie geeignete Röntgenkontrastmittel sollen stabile Verbindungen in einer Form sein, in der sie gleichmäßig über die ganzen Bronchien verteilt werden können. Sie sollen genügend lange in den Bronchien zurückgehalten werden, um Röntgenaufnahmen ohne Eile anfertigen zu können und ohne daß eine Reizung des Bronchiengewebes auftritt. Andererseits sollen derartige Mittel nicht länger als ein paar Tage in den Bronchien verbleiben. Im allgemeinen sollen die Mittel in den Bronchien über 1 Stunde, jedoch nicht länger als 4 Tage verbleiben. Außerdem sollen derartige Verbindungen für Röntgenstrahlen undurchlässig und in den Dosierungen, die zur Erzielung von Undurchlässigkeit für Röntgenstrahlen erforderlich sind, praktisch nicht toxisch sein.

Im allgemeinen werden wasserlösliche Verbindungen für radiographische Zwecke nicht lange genug in den Bronchien zurückgehalten. Daher sind bronchographische Kontrastmittel vorzugsweise wasserunlöslich. Sie können ohne Zusatz gegeben werden, falls sie öle sind, oder sie können in Lösung oder Suspension in einem geeigneten, reizlosen, flüssigen Medium verabreicht werden. Jodhaltige Verbindungen sind im allgemeinen bis zu einem gewissen Grade undurchlässig für Röntgenstrahlen. Das Maß der Undurchlässigkeit steht im allgemeinen in Beziehung zum Jodprozentgehalt der Verbindung.

Es wurde nun gefunden, daß Tetrajodanthranilsäure und bestimmte ihrer Salze und Ester viele der oben wiedergegebenen günstigen Eigenschaften aufweisen und daher geeignet als Mittel für die Bronchographie sind. Sie besitzen gute Undurchlässigkeit für Röntgenstrahlen zusammen mit beachtlichem, jedoch nicht unnötig langem Beharrungsvermögen, geringen Iritationseigenschaften und geringer Toxizität.

Das erfindungsgemäße Röntgenkontrastmittel ist durch den Gehalt an einer Verbindung der allgemeinen Formel λο

gekennzeichnet, in der R ein Wasserstoffatom, ein inertes Kation oder einen Alkylrest mit vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, beispielsweise einen Methyl-, Röntgenkontrastmittel

Anmelder:
Glaxo Laboratories Limited, London

Vertreter: Dr. F. Zumstein,

Dipl.-Chem. Dr. rer. nat. E. Assmann

und DipL-Chem. Dr. R. Koenigsberger,

Patentanwälte, München 2, Bräuhausstr. 4

Beanspruchte Priorität:
Großbritannien vom 12. Mai 1958 und 5. Mai 1959

John Harold Chapman, Ruislip, Middlesex,

William Graham, Greenford, Middlesex,
und Ronald Major Evans, Ickenham, Middlesex

(Großbritannien),
sind als Erfinder genannt worden

Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, sek.Butyl- oder Amylrest bedeutet. Besonders geeignete nichttoxische Salze der Tetrajodanthranilsäure sind das Ammoniumsalz und die Alkalisalze, vorzugsweise die Natrium- und Kaliumsalze.

Unter dem Ausdruck »inerte« Kationen oder Substituenten sollen solche verstanden werden, die nicht merklich die pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen, mit denen sie verknüpft sind, insbesondere hinsichtlich der Toxizität und der Iritation der Lunge, nachteilig beeinflussen.

Tetrajodanthranilsäure, ihre nichttoxischen Salze und niedermolekularen Alkylester zeigen hinsichtlich der für ein bronchographisches Kontrastmittel erforderlichen Eigenschaften ein sehr günstiges Ergebnis. Bevorzugt werden verwendet Tetrajodanthranilsäure, die Natrium-, Kalium- oder Ammoniumsalze und die Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropylester.

Die neuen Verbindungen können für die Anwendung in jeder möglichen Form rezeptiert werden. Bevorzugte Präparate enthalten die Anthranilsäureverbindung in einem sterilen flüssigen Medium, das wäßriger oder öliger Natur sein kann. Beispielsweise können die neuen Röntgenkontrastmittel als wäßrige Suspensionen zubereitet werden, die vorzugsweise ein Suspendier- und/oder Dispergiermittel enthalten. Geeignete Suspendiermittel sind die verschiedenen KoI-

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loidarten, beispielsweise pflanzliche Gummis, wie Tetrajodanthranilsäure kann in einfacher Weise

Tragant, Pektin oder Natriumcarboxymethylcellulose hergestellt werden durch Umsetzung von Tetrajod-

usw. Vorzugsweise werden nichtionische Netzmittel phthalsäureanhydrid mit Ammoniak zu Tetrajod-

als Dispergiermittel benutzt. phthalsäuremonoamid, das in Säureform oder als

Sollen ölige Medien Verwendung finden, so sind die 5 Salz-durch Hoffmann-Reaktion unter Verwendung

bevorzugten Vehikel die parenteral verträglichen von Hypochlorit oder Hypobromit, beispielsweise mit

pflanzlichen Öle, wie Erdnuß-und Sesamöl. Auch ver- Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit, in

schiedene ölige Ester können verwendet werden. Tetrajodanthranilsäure umgewandelt werden kann.

Die die neuen Verbindungen enthaltenden Präparate Die Reaktion wird vorzugsweise in wäßriger Lösung

sollen vorzugsweise steril sein. Wäßrige Präparate io vorgenommen. In den letzten Reaktionsstufen nach

werden vorzugsweise mit Natriumchlorid isotonisch Entfernung des nicht umgesetzten Halogens wird

gemacht. Alkali zugefügt.

Die neuen Ester können in jeder gangbaren Art und Die Reaktion mit Ammoniak ist etwas schwierig Weise hergestellt werden. Die bequemsten Synthesen wegen der beträchtlichen Unlöslichkeit des Tetrajodgehen von der Tetrajodanthranilsäure aus. *5 phthalsäureanhydrids in den meisten organischen

Es zeigt sich jedoch, daß die Veresterung der Tetra- Lösungsmitteln. Die Reaktion geht jedoch zufrieden-

jodanthranilsäure bei Verwendung bestimmter üblicher stellend in Medien mit hoher Dielektrizitätskonstante

Verfahren etwas schwierig durchzuführen ist, beispiels- vonstatten. Dimethylsulfoxyd und Dimethylformamid

weise durch Umsetzung eines geeigneten Alkohols mit haben sich als besonders geeignete Reaktionsmedien

der Säure, da die Carboxygruppe anscheinend im 2° erwiesen.

beträchtlichen Maße -sterisch gehindert wird und darü- Tetrajodanthranilsäure (Natriumsalz)
ber hinaus starke Säurekatalysatoren, wie Schwefelsäure, Bortrifluoridätherat oder Acylchloride, die 250 g Tetrajodphthalsäureanhydrid, gelöst in 500 ml üblicherweise bei dieser Reaktion verwendet werden, Dimethylsulfoxyd, wurden mit 81 ml konzentrierter dazu neigen, Jod vom Kern abzuspalten. Auch azeo- 25 Ammoniaklösung behandelt. Die klare Lösung ließ trope Destillation führt im allgemeinen nicht zum man 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen und Erfolg. Man kann diese Schwierigkeiten jedoch zum gab dann 15,0 g in der geringsten Wassermenge größten Teil überwinden, beispielsweise durch Um- gelöstes Natriumhydroxyd hinzu._ Nach einer weiteren Setzung des Silbersalzes der Tetrajodanthranilsäure halben Stunde wurden 360 ml Äthanol und 800 ml mit dem geeigneten Halogenid oder durch Umsetzung 3° Chloroform zur Ausfällung des Natriumsalzes des der Säure mit einem Diazoalkan. Tetrajodphthalsäuremonoamids zugefügt, das ge-

Ein besonders gut geeigneter Weg zur Veresterung sammelt, mit Äthanol gewaschen und über Nacht

der Tetrajodanthranilsäure ist die Reaktion eines getrocknet wurde. Das gesamte Produkt wurde mit

Salzes der Tetrajodanthranilsäure, vorzugsweise eines 2 Äquivalenten frisch hergestelltem Natriumhypo-

Alkalisalzes, mit einem Dialkylsulfat, einem Alkyl- 35 chlorit in 500 ml Wasser behandelt und 75 Minuten

hydrogensulfat oder einem Sulfonsäurealkylester. bei Zimmertemperatur gerührt. Zur Zerstörung von

Zur Herstellung der Alkylester derTetrajodanthranil- überschüssigem Chlor wurden Natriummetabisulfit säure wird daher ein Salz der Tetrajodanthranilsäure und anschließend 15,4 g Natriumhydroxyd zugefügt, mit einem Dialkylsulfat, einem Alkylhydrogensulfat Die Temperatur wurde 75 Minuten auf 60 bis 70° C oder einem Sulfonsäurealkylester (wobei der Alkylrest 40 erhöht. Die warme Suspension wurde in Salzsäure jeder dieser Verbindungen substituiert sein kann) in gegossen, die feste Masse gesammelt, mit Wasser einem Lösungsmittelmedium unter nichtsauren Be- gewaschen und in siedender, verdünnter Natriumdingungen umgesetzt. Im allgemeinen sind Lösungs- hydroxydlösung gelöst. Beim Kühlen kristallisierten mittel mit hoher Dielektrizitätskonstante besonders 242 g Natriumtetrajodanthranilat als gelbe Platten geeignet für diese Reaktion, beispielsweise Dimethyl- 45 aus.

formamid oder Dimethylacetamid. Wasser sollte vor- In ähnlicher Weise kann man Kalium- und Am-

zugsweise nicht in der Reaktionsmischung vorhanden moniumtetrajodanthranilat durch Umsetzung mit den

sein. Die am besten verwendbaren Salze für diese entsprechenden Hydroxyden herstellen.
Umsetzung sind Natrium- und Kaliumtetrajodanthra-

nilat, während die bevorzugten Alkylierungsmittel so Verwendung von Dimethylformamid als Lösungs-Methyl-, Äthyl-, Propyl- und Isopropyl-p-toluol- mittel bei der Herstellung von Tetrajodanthranilsäure sulfonat und die entsprechenden Dialkylsulfate sind.

Das Reaktionsmedium wird durch Zugabe eines 9 ml Ammoniak (spezifisches Gewicht 0,880) wurden

geeigneten Säurebindungsmittels vorzugsweise nicht zu einer Lösung von 25 g Tetrajodphthalsäureanhydrid

sauer gehalten. Das Säurebindungsmittel darf natürlich 55 in 80 ml Dimethylformamid gegeben. Nach lOminüti-

nicht durch das Sulfat oder Sulfonat alkylierbar sein, gem Stehenlassen wurde die erhaltene Suspension in

so daß im allgemeinen Alkalihydroxyde, -carbonate, 100 ml wäßrige 2 η-Schwefelsäure und gestoßenes Eis

-bicarbonate oder -acetate die geeignetsten Verbin- gegossen. Die feste Masse wurde abfiltriert, mit Wasser

düngen für diesen Zweck sind. Es ist nicht erforderlich, gewaschen und zu 100 ml wäßriger Natriumhypo-

daß das Säurebindungsmittel vollständig im Medium 60 chloritlösung und 4 ml wäßriger 10 n-Natriumhy-

gelöst vorliegt. Es genügt, eine Suspension durch droxydlösung zugefügt. Die Reaktanten wurden

Rühren aufrechtzuerhalten. Ein besonders geeignetes 75 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und das

Mittel ist Kaliumcarbonat. überschüssige Chlor durch Zugabe einiger Tropfen

Die Umsetzung wird vorzugsweise zwischen 10 wäßriger Natriummetabisulfitlösung entfernt. Die

und 100⁰C durchgeführt. Am einfachsten wird die 65 Mischung wurde 90 Minuten auf 60 bis 65⁰C erwärmt,

Reaktionsmischung weder erwärmt noch gekühlt, mit 200 ml wäßriger 2 η-Salzsäure angesäuert und die

wobei die Reaktion bei Zimmertemperatur begonnen rohe Tetrajodanthranilsäure durch Filtration entfernt,

wird. ' Die rohe Säure wurde in einer siedenden Lösung von

4 g Natriumhydroxyd in 350 ml Wasser gelöst. Beim Kühlen schieden sich 20,32 g Natriumtetrajodanthranilat als gelbe Platten ab. Ausbeute 80% der Theorie. Zur Herstellung der freien Säure wurde das Natriumsalz in 21 siedendes Wasser gegeben, die Lösung angesäuert, die Tetrajodanthranilsäure isoliert und aus Äthanol als gelbe Nadeln umkristallisiert; F. 211⁰C (Zersetzung).

Tetrajodanthranilsäuremethylester

5 g wasserfreies Kaliumcarbonat wurden in einer Lösung von 33,1 g des Natriumsalzes der Tetrajodanthranilsäure in 300 ml Dimethylformamid durch Rühren suspendiert. 5,0 ml (6,3 g) Dimethylsulfat wurden gesondert zugegeben und das Rühren über Nacht bei Zimmertemperatur fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde durch langsame Zugabe von ungefähr 400 ml siedendem Wasser verdünnt, wobei der Methylester auskristallisierte. Das Produkt wurde abfiltriert, dreimal mit je 50 ml heißem Wasser und zweimal mit je 30 ml Methanol gewaschen und bei 75°C (erste Ausbeute) getrocknet. Mehr feste Masse fiel aus, wenn die Mutterlauge auf 0⁰C gekühlt wurde. Die Verbindung wurde wie oben isoliert (erste Ausbeute).

Erste Ausbeute: 27,25 g (83% der Theorie) Tetrajodanthranilsäuremethylester; F. 155 bis 156⁰C; Mischschmelzpunkt mit dem durch Alkylierung mit Diazomethan erhaltenen Produkt 154 bis 156° C. Das Infrarotspektrum stimmte mit dem des durch Diazomethan erhaltenen Produkts überein.

Zweite Ausbeute: 0,95 g (3% der Theorie); F. 155 bis 157⁰C.

Tetrajodanthranilsäureäthylester

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4,42 g Natriumsalz der Tetrajodanthranilsäure, hergestellt, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden mit 1,02 g Diäthylsulfat in 40 ml Dimethylacetamid umgesetzt, wobei 2,0 g Kaliumcarbonat zur Aufrechterhaltung alkalischer Bedingungen, wie oben bei der Herstellung des Methylesters beschrieben, verwendet wurden. Ausbeute an Äthylester 2,7 g (60,5 % der Theorie); F. 125 bis 127⁰C. Der Mischschmelzpunkt mit dem durch Alkylierung mit Diazoäthan erhaltenen Produkt ergab keine Depression.

Tetrajodanthranilsäuremethylester

3,32 g Natriumtetrajodanthranilat, hergestellt, wie im Beispiel 1 beschrieben, wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst und 0,475 ml Dimethylsulfat zugefügt. Die Mischung wurde über Nacht bei Zimmertemperatur gerührt und wie oben beschrieben aufgearbeitet, wobei man 2,99 (91,5% der Theorie) des Methylesters vom F. 155,5 bis 157⁰C erhielt. Nach dieser Verfahrensweise können auch die n-Propyl-, Isopropyl- und n-Butylester der Tetrajodanthranilsäure hergestellt werden.

a) Tetrajodanthranilsäuremethylester

3,32 g Natriumtetrajodanthranilat, hergestellt wie im Beispiel 1, wurden in 40 ml Dimethylformamid gelöst. Zunächst wurden 1,52 g Kaliumcarbonat, darauf 0,93 g p-Toluolsulfonsäuremethylester unter Rühren zugegeben. Das Rühren wurde über Nacht fortgesetzt. Die Aufarbeitung ergab 2,72 g (83 % der Theorie) des Methylesters; F. 155,5 bis 156,5°C; keine Depression mit einer authentischen Probe.

b) Tetrajodanthranilsäurepropylester Nach der unter a) beschriebenen Verfahrensweise wurde unter Verwendung von p-Toluolsulfonsäurepropylester Tetrajodanthranilsäurepropylester erhalten; F. 88 bis 9O⁰C.

Verwendung von Diazoäthan zur Herstellung des Äthylesters

23,9 g Tetrajodanthranilsäure wurden in 200 ml Dimethylformamid mit 750 ml einer 0,29%igen ätherischen Diazoäthanlösung bei O⁰C umgesetzt. Das überschüssige Diazoäthan wurde mit Essigsäure neutralisiert. Die Lösung wurde mit 11 Äther verdünnt und nacheinander mit Wasser, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und wiederum Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wurde getrocknet, das Lösungsmittel durch Destillation entfernt und der rohe Rückstand zweimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhielt 11,4g Tetrajodanthranilsäureäthylester (Ausbeute 46% der Theorie); F. 127 bis 128⁰C.

Im folgenden wird in einigen Beispielen die Zusammensetzung von Präparaten für die Bronchographie wiedergegeben.

Beispiel 1
Wäßriges Präparat

Tetrajodanthranilsäureäthylester 50%

Fettsäureester von Polyäthylenglykol 0,075 %

Natriumeitrat 1,0%

Natriumchlorid 0,6 %

Benzylalkohol 1,0%

Natriumcarboxymethylcellulose 1,31 %

destilliertes Wasser ad 100%

Beispiel 2
Öliges Präparat

Tetrajodanthranilsäureäthylester 60,0%

Erdnußöl ad 100,0%

Claims (7)

PATENTANSPRÜCHE:

1. Röntgenkontrastmittel, gekennzeichnet durch

einen Gehalt an wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel

in der der Rest R ein Wasserstoffatom, ein inertes Kation oder einen Alkylrest bedeutet.

2. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der Formel der wirksamen Verbindung der Rest R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Alkalioder dem Ammoniumsalz der Tetrajodanthranilsäure.

4. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Natrium- und/oder Kaliumtetrajodanthranilat.

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5. Röntgenkontrastmittel nach den Ansprüchen 1 pflanzliches Öl, insbesondere Erdnuß- oder Sesambis 4, dadurch gekennzeichnet, daß die wirksame öl ist.

Verbindung in einem wäßrigen oder öligen, 7. Röntgenkontrastmittel nach Anspruch 6, da-

flüssigen Medium vorliegt. durch gekennzeichnet, daß das Medium ein

6. Röntgenkontrastmittel gemäß Anspruch 5, 5 wäßriges Medium ist, das ein Suspendiermittel und dadurch gekennzeichnet, daß das Medium ein ein Dispergiermittel enthält.

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