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Verfahren zur Darstellung von 2-Keto-I-gulonsäure.
Von 2-Ketohexonsäuren sind bisher nur zwei Vertreter bekannt, nämlich die 2-Keto-d-glucon- säure und die 2-Keto-d-galaktonsäure, von denen nur die erstere genau untersucht wurde. Um zu Vertretern dieser Körperklasse zu gelangen, sind zwei verschiedene Wege bekannt. Der eine beruht auf der Oxydation von Hexosonen mit Bromwasser (Bio. Z. 183 [1927] 485 ; 207 [1929] 217,230 ; C. 1927, II, 803 ; 1929, II, 859,860). Der Nachteil dieses Weges liegt in der schwierigen Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe. Der zweite Weg führt zur 2-Keto-d-gluconsäure, ausgehend von Fructose, die in Form der ss-Diacetonverbindung oxydiert wird, worauf die Acetonreste wieder abgespalten werden (B. 58 [1925] 2577 ; 60 [1927] 1159 ; 63 [1930] 843).
Dieser Weg ist nicht ohne weiteres auf die Herstellung anderer Vertreter von 2-Ketohexonsäuren übertragbar, da erstens nicht für alle hiezu nötigen Ketohexosen Herstellungsmethoden bestehen und zweitens auch bei Zuckern mit an und für sich geeigneter räumlicher Stellung der Hydroxyle nicht vorauszusehen ist, ob sie sich in geeigneter Weise mit Aceton zur Reaktion bringen lassen. Es war daher nicht vorauszusehen, dass es gelingen werde, eine 2-Ketohexonsäure mit dem besonderen räumlichen Bau der 2-Keto-l-gulonsäure zu erhalten, die ein wichtiges Zwischenprodukt für die Herstellung von 1-Ascorbinsäure (C-Vitamin) darstellt.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Darstellung von 2-Keto-l-gulonsäure (IV) besteht darin, dass man die in bekannter Weise aus 1-Sorbose (I) mit Hilfe von Carbonylverbindungen, wie Formaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Benzaldehyd od. dgl., hergestellten Bismethylenäther, denen die Formel II zukommt, in alkalischer Lösung mit Oxydationsmitteln, die geeignet sind, eine CH2OH-Gruppe zur Carboxylgruppe zu oxydieren, wie z. B. Permanganate, Ferricyanide u. dgl., oxydiert und die aus den so erhaltenen Lösungen durch Zusatz einer starken Säure gewonnenen Bismethylenäther der 2-Keto- l-gulonsäure (III) zur Abspaltung der Ätherreste mit Wasser oder verdünnten Säuren erwärmt.
Das Verfahren wird durch die folgenden Formeln, in welchen R einen gegebenenfalls substituierten Methylenrest bedeutet, dargestellt :
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Beim vorliegenden Verfahren können Änderungen in verschiedener Richtung vorgenommen werden. So ist es durchaus nicht notwendig, alle die genannten Zwischenprodukte zu isolieren. Man
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kann aus den bei der alkalischen Oxydation der Bismethylenäther der 1-Sorbose gewonnenen Lösungen unmittelbar die freien Bismethylenäther der 2-Keto-l-gulonsäure gewinnen, ohne ein Salz zu isolieren.
Auch die Abscheidung dieser Säure kann unterbleiben, wenn man die Lösung des rohen oder reinen
Salzes mit mindestens der zur Freisetzung der Bismethylenäther der 2-Keto-1-gulonsäure nötigen Menge einer starken Mineralsäure versetzt.
Endlich kann auch, wenn man die Herstellung eines Esters bezweckt, die Abscheidung der freien 2-Keto-I-gulonsäure in reinem Zustande unterbleiben. So kann z. B. Diaceton-2-keto-I-gulon- säure oder eines ihrer Salze in einem Alkohol unter Zusatz von mindestens 1 Mol Wasser (zweckmässig nicht mehr als 3 Mol Wasser) gelöst bzw. aufgeschwemmt und nach Einleiten von Salzsäuregas bzw.
Zusatz von konzentrierter Schwefelsäure od. dgl. so lange bei Zimmertemperatur stehengelassen oder erwärmt werden, bis die Esterbildung vollzogen ist. Bei Verwendung von freier Diaceton-2-ketol-gulonsäure genügt schon das Einleiten einer sehr kleinen Menge von Chlorwasserstoffgas ; wird ein Salz der Säure verwendet, so ist mindestens soviel Mineralsäure zuzugeben, als zur Freisetzung der Säure notwendig ist.
Analog kann mit andern Dimethylenäthern der 2-Keto-l-gulonsäure verfahren werden ; bei denjenigen, die sich von Aldehyden ableiten, ist ein Zusatz von Wasser für die Spaltung nicht erforderlich.
Die 2-Keto-1-gulonsäure ist eine starke Säure, welche farblose Kristalle bildet und bei 171 korr. unter Zersetzung schmilzt. réel. =-48 (c = 1#0 in Wasser). Fehlingsche Lösung wird durch die Säure beim Kochen stark reduziert. Sie ist die erste von den 2-Ketohexonsäuren, die in kristallinischer Form hergestellt werden konnte. Sie lässt sieh in normaler Weise in Salze und auch in Ester überführen.
Die Veresterung kann in ganz verschiedener Art erfolgen, so durch Erwärmen der freien Säure mit einem grösseren Überschuss eines Alkohols ohne oder mit für diese Zwecke üblichen beschleunigenden Zusätzen, wie Kohlenwasserstoffe, z. B. Benzol, Mineralsäure, p-Toluolsulfonsäure od. dgl. Die Ester werden weiter in quantitativer Ausbeute durch Einwirkung der entsprechenden Diazoparaffinkohlenwasserstoffe auf die Lösung der Säure im zugehörigen Alkohol sowie aus einem Salz der Säure mit Alkylhalogeniden,-sulfaten oder-sulfiten erhalten.
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trierter Schwefelsäure etwa 24 Stunden stark gerührt ; der Zucker ist schon vor Ablauf dieser Zeit in Lösung gegangen.
Die hellgelbe Lösung wird in üblicher Weise mit Ammoniakgas, wasserfreier Soda oder Pottasche u. dgl. neutralisiert oder schwach alkalisch gemacht, gut getrocknet und nach Filtration das Aceton abdestilliert. Der Rückstand destilliert im Vakuum bei 0#5 mm und etwa 140 als farbloses, sehr zähflüssiges Öl. Ein höher siedender Nachlauf enthält hauptsächlich die Monoacetonverbindung und gibt durch nochmalige Umsetzung mit Aceton weitere Mengen der Diaeeton- verbindung.
In der Kälte erstarrt die Diaeeton-l-sorbose glasig ; aus Benzin umkristallisiert, bildet
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1 Ky Diaceton-l-sorbose wird in 10 l Wasser, in welchem vorher 0-4, 5 leg Kaliumhydroxyd gelöst wurden, aufgeschwemmt und möglichst in Lösung gebracht ; sodann lässt man unter Rühren innerhalb 2 Stunden eine Lösung von 0'86 ihjr Kaliumpermanganat in etwa 20 l Wasser zulaufen, wobei die Temperatur auf etwa 300 gehalten wird. Zum Schluss wird noch etwa 4 Stunden weitergerührt und soviel Alkohol zugegeben, bis die Färbung verschwunden ist. Hierauf wird der ausgefallene Braunstein durch Filtration entfernt, in die klare Lösung so lange Kohlendioxyd eingeleitet, bis kein freies Alkali mehr vorhanden ist, und im Vakuum zur Trockne gebracht.
Will man das reine Kaliumsalz isolieren, so wird der Rückstand mit absolutem Alkohol ausgekocht, bis dieser nichts mehr aufnimmt.
Aus der filtrierten Lösung kristallisiert das Salz beim Abkühlen und längeren Stehen in langen Nadeln aus. Weitere Mengen gewinnt man durch Einengen der Mutterlauge, gegebenenfalls schliesslich durch
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zerkleinertem Eis zugegeben, wobei die freie Säure in blättrigen Kristallen ausfällt. Sie wird nach kurzem Stehen in der Kälte abgesaugt, gut nachgepresst und etwa dreimal mit eben der nötigen Menge Eiswasser nachgewaschen. Aus der Mutterlauge und den Waschwässern kann der Rest durch rasches
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Ausschütteln mit Äther oder Essigester möglichst bei ständiger Gegenwart von fein zerkleinertem Eis ausgeschüttelt werden. Ausbeute etwa 0#8 kg.
Die kristallisierte Säure zeigt keinen scharfen Schmelzpunkt ; sie enthält 1 Mol. Kristallwasser, welches beim Erwärmen teilweise entweicht und teilweise Acetonabspaltung hervorruft. Die Kristalle zerfliessen bei etwa 75-77'zu einer trüben Schmelze, die erst bei etwa 95 klar wird. Auch beim Trocknen im Hochvakuum bei Zimmertemperatur werden sie bald klebrig und ballen sich zu einer zähen Masse zusammen. An der Luft oder im verschlossenen Röhrchen scheinen sie länger haltbar zu sein. Die so gewonnene Diacetonverbindung ist eine starke Säure, die Congo bläut. Fehlingsche Lösung wird nicht reduziert, wohl aber, wenn die wässerige Lösung der Säure zuerst erhitzt und dann erst Fehlingsehe Lösung zugesetzt wird.
800 g der Diacetonverbindung werden in 5-10 l Wasser gelöst, die Lösung zum Sieden erhitzt und hierauf auf dem kochenden Wasserbad so lange erwärmt, bis die Acetonabspaltung beendigt ist, wozu etwa 30-40 Minuten erforderlich sind. Hierauf wird im Vakuum zum dicken Sirup eingedampft, der beim Durchkratzen sehr rasch kristallisiert. Nach vollständiger Kristallisaticn wird mit Aceton verrieben, abgesaugt und mit Aceton naehgewasehen. Aus den Mutterlaugen wird durch Eindampfen
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Beispiel 2 : 1 gepulverte 1-Sorbose, 5 kg Trioxymethylen und ein Gemisch von 3'5 kg konzentrierter Schwefelsäure und 3'5 kg Wasser werden innig miteinander verrieben und auf 80 erwärmt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird mit Eis versetzt und in eisgekühlte, überschüssige, starke Pottaschelösung gegossen. Die ausgeschiedenen festen Salze werden abgesaugt, und zuerst mit etwas Pottaschelösung und hierauf mit viel Chloroform gewaschen ; die vereinigten Pottaschelösungen werden ebenfalls mit Chloroform ausgeschüttelt, die vereinigten Chloroformauszüge mit Natriumsulfat getrocknet und durch Destillation vom Chloroform befreit.
Der Destillationsrückstand wird anschliessend im Hochvakuum destilliert, wobei die Hauptmenge der Diformal-l-sorbose bei einem Druck von 0-2 mm nach einer geringen Menge eines kristallin erstarrenden Vorlaufes bei etwa 1320 überdestilliert und rasch erstarrt. Zur Reinigung wird zweimal umkristallisiert, h : dem in heissem Benzol gelöst und vor dem völligen Abkühlen dasselbe Volumen trockener Äther zugesetzt wird. Die
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Sie ist in Wasser leicht löslich ; in Äther, Benzol löst sie sich bedeutend schwerer als die Diacetonverbindung. In Benzin ist sie schwer, in Chloroform sehr leicht löslich.
2'5 kg Diformal-l-sorbose werden in 30 l Wasser, das 1'35 leg Kaliumhydroxyd enthält, gelöst und mit einer Lösung von 2#6 kg Kaliumpermanganat in 60 l Wasser versetzt, wobei durch Kühlung ein Steigen der Temperatur über 300 verhindert wird. Hierauf wird 4 Stunden bis zur Entfärbung gerührt. Die vom Braunstein befreite Lösung wird mit Kohlendioxyd gesättigt, im Vakuum zur Trockne gedampft und der Rückstand mit absolutem Alkohol ausgekocht.
Aus der filtrierten und eingeengten Lösung wird durch viel absoluten Äther ein hygroskopisches Pulver ausgefällt. Dieses wird mit Äther gewaschen, in Eiswasser gelöst, unter Eiszusatz mit starker Salzsäure bis zur kräftig congosauren Reaktion versetzt und mit Essigester mehrmals ausgeschüttelt. Die getiockneten Auszüge hinterlassen nach dem Abdampfen einen kristallisierten Rückstand, der aus Toluol umkristallisiert
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(c = 1#04 in Wasser) ; sie ist bedeutend beständiger als die andern Bismethylenäther der 2-Keto- l-gulonsäure. So kann sie z. B. längere Zeit mit wässerigen oder alkoholischen verdünnten Mineralsäuren gekocht werden, ohne Veränderung zu erleiden.
Zur Überführung in 2-Keto-1-gulonsäure nach Beispiel l ist längeres Kochen mit verdünnten Mineralsäuren notwendig.
Beispiel 3 : 1 kg 1-Sorbose, 22 kg Methyläthylketon und 0'8 l konzentrierte Schwefelsäure werden 20 Stunden gerührt. Die unveränderte 1-Sorbose wird abfiltriert und die Lösung wie bei der Herstellung der Diacetonverbindung (vgl. Beispiel 1) aufgearbeitet. Die Di- [methyläthylketonl-
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äthylketon). In Wasser ist sie schwerer löslich als die Diacetonverbindung ; sonst sind die Löslich- keiten ähnlich.
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Beispiel 1. Die Di-[methyläthylketon]-2-keto-1-gulonsäure wird in Blättchen erhalten ; sie kristallisiert mit 1 Mol.
Kristallwasser und schmilzt bei ungefähr 95-100 unter Zersetzung. Die Herstellung der 2-Keto-l-gulonsäure erfolgt in der gleichen Weise wie im Beispiel l.
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Salzsäuregas eingeleitet und die Mischung über Nacht gerührt, wobei fast aller Zucker in Lösung geht. Die dunkle Mischung wird in Äther gelöst, die ätherische Lösung mit verdünnter Sodalösung mehrmals ausgewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet, durch Destillation vom Äther und im Hochvakuum vom Benzaldehyd befreit. Die erhaltene rohe Dibenzal-l-sorbose wird in 20 l gereinigtem Pyridin gelöst, mit Lösungen von 1'33 leg Kaliumhydroxyd in 61 Wasser und 2-65 kg Kaliumperman- ganat in 60 l Wasser versetzt und geschüttelt.
Der Braunstein wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen
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und dann mit Äther ausgezogen. Die vereinigten wässerig-alkalischen Auszüge werden ebenfalls mit Äther ausgeschüttelt und die Ätherlösungen mit den Auszügen aus dem Braunstein vereinigt. Im Äther befindet sich der unverändert gebliebene Teil der Dibenzal-l-sorbose. Die rohe Dibenzal-2-keto- l-gulonsäure wird aus der gereinigten alkalisch-wässerigen Lösung durch Zusatz von Mineralsäuren abgeschieden und durch wiederholtes Umkristallisieren aus siedendem Toluol gereinigt ; sie bildet
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2- Keto-l-gulonsäure.
In den Beispielen bedeutet die Angabe c Menge Substanz in Grammen, gelöst in 100 c des jeweils genannten Lösungsmittels.