DE907778C

DE907778C - Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2-ketoaethyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindungen

Info

Publication number: DE907778C
Application number: DEU1474A
Authority: DE
Inventors: Arthur Raymond Hanze; Barney John Magerlein; David Irwin Weisblat
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1948-12-03
Filing date: 1949-12-03
Publication date: 1954-03-29

Description

Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl -Verbindungen Die Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(aryisulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindungen der allgemeinen Formel die als Zwischenprodukte für die Herstellung von N-[(2-Amino-4.-oxy-6-pteridyl)-methyl]-N-(arvisulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindungen der allgemeinen Formel worin R' Wasserstoff oder Alkylreste und st. o oder eine ganze Zahl von z bis 7 bedeutet, wertvoll sind. Es sollen somit auch N-Substitutionsprodukte von p-Aminobenzoesäure, von p-Aminobenzoylglutaminsäure, von p-Aminobenzoyl-glutaminyl-glutaminsäuren, welche bis zu 7 Glutaminsäurereste im Molekül enthalten, sowie deren Ester inbegriffen sein. Bei der Bezeichnung der Verbindungen, welche den obigen allgemeinen Formeln entsprechen, und der anderen Ausgangsmaterialien sowie der erfindungsgemäßen Produkte, in denen sowohl ein Glutaminsäurerest als auch ein p-Aminobenzoesäurerest im Molekül vorkommen, wird das Stickstoffatom des Glutaminsäurerestes mit dem Symbol N' und das Stickstoffatom des p-Aminobenzoesäurerestes mit dein Symbol N bezeichnet. Wie durch die allgemeine Formel angegeben wird, entsprechen die gemäß diesem Verfahren verwendeten bzw. hergestellten Verbindungen, welche mehr als einen Glutaminsäure- oder Glutaminsäureesterrest enthalten, solchen, in denen nur die y-Carboxylgruppen peptidartig gebunden sind. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren bevorzugt verwendete bzw. hergestellte Verbindungen sind jene, in denen ya in der obigen allgemeinen Formel sowie in den weiter unten aufgezählten Formeln o oder die Zahl z bedeutet, d. h.- jene, welche entweder keinen Glutaminsäure- oder Glutaminsäureesterrest oder nur einen Glutaminsäure- oder Glutaminsäureesterrest enthalten. Die Methode wird im nachstehenden unter besonderer Berücksichtigung dieses Tatbestandes beschrieben. ` Verbindungen, welche den obigen allgemeinen Formeln entsprechen, sind von besonderem Wert zufolge ihrer Verwandtschaft mit Verbindungen, welche ähnlich oder identisch sind mit gewissen in in der Natur vorkommenden Verbindungen der Folsäuregruppe. Sie können aber auch deshalb wertvoll sein, weil sie sich leicht in gewisse in der Natur vorkommende Verbindungen der Folsäuregruppe überführen lassen. So läßt sich N'-(N-[(2 Amino-4-oxy-6 -pteridyl) -methyl] -N- (p-toluol-sulfonyl) -p-amino -benzoyl)-1-glutaminsäurediäthylester leicht durch Hydrolyse der Äthylestergruppen mittels Alkali in die entsprechende Dicarbonsäure überführen, und die letztere kann dann leicht durch Abspalten des p-Toluolsulfonylrestes aus dem Molekül mittels Bromwasserstoff und eines Bromacceptors in einem aliphatischen, sauren Medium in eine Pteroyl-glutaminsäure übergeführt werden, welche identisch zu sein scheint mit dem L. casei factor bzw. Vitamin B, aus Leber. Die Reihenfolge der Hydrolysenstufe und der Abspaltung des Arylsulfonylrestes kann gewünschtenfalls auch umgekehrt erfolgen.

Verbindungen der allgemeinen Formeln, in denen die Glutaminsäurereste die 1-(-f-)-Konfiguration besitzen, bieten ein besonderes Interesse, weil sie Glutaminsäurereste enthalten, welche die gleiche Konfiguration wie in aus Naturprodukten isolierten Folsäureverbindungen aufweisen. Die erfindungsgemäße Methode sowie die zu beschreibenden Zwischenprodukte sollen jedoch nicht bezüglich der Konfiguration der Glutaminsäurereste eingeschränkt sein.

COOR'

a

(Alkyl-0)2CH-CHOH-CH@-N- -CO NHCHCH-CH,CO "OR' (I)

Arvl-S0.. ,

N-(3, 3-Dialkoxy-z-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung

Vorsichtige saure Hydrolyse unter

nachfolgender alkalischer Hydrolyse,

sofern die freie Säure gewünscht wird.

( COOR'

CHO-CHOH-CH.-N- CO NHCHCH,CH,C0 -0R' (II)

Aryl - S 0z

N-(2-Formyl-2-oxyäthyl) N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung

Oxydation

COOR'

CHO-CO-CH.-N--' -/-CO ?@'HCHCH#CH2C0 nOR' (III)

Arvl - S 0.

N-(2-Formyl-2-hetoäthyl)-N-(arvlsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung

COOR'

CHZOH-CO-CHZ-N @@ CO NHCHCH,CH,C0 .0R' (V)

Aryl - S OZ

N-(3-Oxy -2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung

COOR'

/-- '

1

CH30CH2-CO-CHz-\T \- CO :@THCHCH,CH,C0 nOR' (VI)

Aryl - SO,

N-(3-Methoxy2-ketopropyl)-N-arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung

Oxydation Oxydation

COOR'

I

CHO-CO-CH2-N-#,1 \-C0 NHCHCH@CHZC0 "0R' (III)

\- _/

Aryl-SOZ

N-(2-Formyl )-2-ketoäthy 1)-N -(ary lsulfony 1)-p-aminobenzoyl-Verbindung

T

Vorsichtige saure Verseifung

COOR'

1

(Aryl-0)2CH-CO--CH, N-! \\ >-CO NHCHCH2CHZC0 nOR' (IV)

Ary 1- SO,

N- (3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung

Die N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(aryisulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (11I) kann nach einem der erfindungsgemäßen Verfahren hergestellt werden. Es kann z. B. die Acetalgruppe einer N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl) -N- (arylsulfonyl) -p-aminobenzoyl-Verbindung (IV) mit einer wäßrigen Mineralsäure hydrolysiert werden. Eine N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (III) kann auch durch Oxydation einer N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (V) beispielsweise mittels Chromi- oder Cupriacetat in einem wäßrigen Alkanol erhalten werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung einer N-(2-Formyl-2-ketoäthyl) - N - (arylsulfonyl) -p - aminobenzoyl-Verbindung (1I1) besteht darin, daß eine N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl - Verbindung (VI) z. B. mittels Chromiacetat in einem wäßrigen Medium oxydiert wird. Noch ein weiteres Verfahren für die Herstellung einer N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (III) besteht in der Oxydation einer n-(2-ForMyl-2-oxyäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (II) beispielsweise mit Chromi- oder Cüpriacetat in einem alkoholischen oder wäßrigen, alkoholischen Medium.

Eine N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (IV) kann durch Erhitzen eines 2, 3-Oxidopropanal-dialkylacetals (IX) der Formel mit einem N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-alkylester (X) der Formel erhalten werden, wobei die zunächst entstandene N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-paminobenzoyl-Verbindung (I) durch nachfolgende Oxydation z. B. mit Chromioxyd in das Ketoacetal (IV) übergeführt wird.
Eine N - (2 - Formyl - 2 - oxyäthyl) - N-(arvlsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (II) kann, wie dies hier zuerst beschrieben wird, durch Behandeln einer N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-paminobenzoyl-V erbindung (I) mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, erhalten werden.
Eine N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-paminobenzoyl-Verbindung (V) kann erhalten werden, indem man zunächst eine N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (XI) der Formel mit einem Epihalogenhydrin (XII) unter Bildung einer 1V-(3-Halogen-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (XIII) der Formel umsetzt. Diese letztere Verbindung kann hierauf mit Chromioxyd in Eisessig unter Bildung einer N-(3-Halogen-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (XIV) der Formel oxydiert werden, welche durch Hydrolyse mit wäßrigem Alkali unter vorsichtig kontrollierten Bedingungen in eine N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung übergeführt wird.
Andererseits kann eine N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (V) dadurch erhalten werden, daß zuerst eine N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (XI) mit einem aliphatischen Epoxypropylester (XV) der Formel unter Bildung einer N-(3-Acyloxy-2-oxypropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (XVI) der Formel umgesetzt wird. Die letztere Verbindung kann dann mit Chromioxyd oxydiert werden unter Bildung einer N-(3 Acyloxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (XVII) der Formel welche unter Umesterung mit einem Alkanol in eine N- (3-Oxy-2-ketopropyl) -N - (arylsulfonyl) -p-aminobenzoyl-Verbindung (V) umgewandelt wird.
Eine N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (V1) läßt sich zweckmäßigerweise durch Behandeln einer N-(3-Halogen-2-oxy propyl) -N- (arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl- Verbindung (XIII) mit einem Alkali unter vorsichtig kontrollierten Bedingungen herstellen, wobei zuerst eine N - (2, 3 - Epoxypropyl) - N - (arylsulfonyl) - p - aminobenzoyl-Verbindung (XVIII) der Formel gebildet wird, welche sich leicht mittels Natriummethylat unter Bildung einer N-(3-Methoxy-2-oxypropyl) -N-(arylsulfonyl) -p-aminobenzoyl-Verbindu-ng (XIX) der Formel umsetzen läßt.
Dieser letztere Methoxyalkohol kann mit Chromioxyd unter Bildung einer N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung (VI) oxydiert werden.
Die N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindungen (XI) einschließlich der N-(Arylsulfonyl)-p-aminobenzoylalkylester (X) werden zweckmäßig hergestellt durch Umsetzung eines Arylsulfonylhalogenids mit einer p-Aminobenzoyl-Verbindung (XX) der Formel Die N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindungen (II) und die N-(2-Formyl - 2 - ketoäthyl) -N - (arylsulfonyl)-p - aminobanzoyl-Verbindungen (III) sind neue Verbindungen. Sie lassen sich durch die folgende allgemeine Formel wiedergeben worin Y die Reste - C H O H - oder -CO- und n sowie R' die oben angegebene Bedeutung haben.
Als Ester, welche als Ausgangsverbindungen im vorliegenden Verfahren unter Bildung des entsprechenden Esterzwischenproduktes verwendet werden können, kommen in Frage die Methyl-, Äthyl, n-Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Amyl-, Hexyl-, Nonyl-und andere Alkylester. Man wird im vorliegenden Verfahren mit Vorliebe Alkylester verwenden, welche weniger als etwa 8 Kohlenstoffatome in den Alkylresten enthalten, obzwar man auch, soweit bekannt ist, beliebige Alkylester verwenden kann.
Wenn man auch Ausgangsverbindungen im vorliegenden Verfahren verwenden kann, welche im wesentlichen einen beliebigen Arylsulfonylrest aufweisen, und dies gilt auch für die Herstellung der entsprechenden Arylsulfonylzwischenverbindungen sowie für die Endprodukte, so wird man als Ausgangsverbindungen und Zwischenprodukte vorzugsweise jene verwenden, welche den p-Toluolsulfonylrest enthalten, weil die p-Toluolsulfonylhalogenide leicht zugänglich sind und die verfahrensmäßigen p-Toluolsulfonylderivate im allgemeinen in kristalliner Form anfallen. Ferner lassen sich die p-Toluolsulfonylreste im allgemeinen aus den hier in Frage stehenden Verbindungen entfernen, indem, wie eingangs erwähnt, Bromwasserstoff für die Aufspaltung verwendet wird, wobei diese Eliminierung leichter vonstatten geht und die Bildung kleinerer Mengen unerwünschter Nebenprodukte bewirkt, als dies der Fall ist mit manchen anderen Arvlsulfonylresten. Die Erfindung soll indessen durchaus nicht auf Verbindungen eingeschränkt sein, welche den p-Toluolsulfonylrest enthalten, oder auf Verbindungen, welche z. B. die o-Toluolsulfonyl-, Naphthalinsulfonyl-, Methylnaphthalinsulfonylreste usw., enthalten, die gewünschtenfalls ebenfalls verwendet werden können.
Es können auch Verbindungen, welche Arylsulfonylreste enthalten, die andere als Kohlenwasserstoffsubstituenten aufweisen, im vorliegenden Verfahren verwendet werden, vorausgesetzt, daß der Substituent unter den Reaktionsbedingungen nicht reagiert. Solche nicht reagierenden Substituenten sind z. B. Chlor, Brom, ferner die Methoxy-, Phenoxy-, Nitro-und ähnliche Reste. Es sei ferner darauf hingewiesen, daß, wenngleich die vorliegende Erfindung in erster Linie sich mit Verbindungen befaßt, bei denen das Sulfonylderivat ein Arylsulfonylderivat ist, das Verfahren ebenfalls bei Verwendung von Ausgangsverbindungen, welche Alkylsulfonyl-, Aralkylsulfonyl-, Cyclohexylsulfonylreste, z. B. Methansulfonyl-, Äthansulfonyl-, Cyclohexylsulfonyl- und Phenylmethansulfonylreste enthalten, durchgeführt werden kann.
Die Umwandlung einer N-(3, 3-Dialkoxy-2-oxypropyl) -N- (arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung in eine N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung wird zweckmäßig gemäß dieser Erfindung durch Behandeln des Oxyacetals mit einer wäßrigen Mineralsäure, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt. Soweit bekannt ist, kann dieser Vorgang unter Verwendung einer N-(3, 3 - Dialkoxy - 2 - oxypropyl) - N - (arylsulfonyl) -p-aminobenzoyl-V erbindung, welche einen beliebigen Dialkylacetalrest enthält, erfolgen. Aus praktischen Erwägungen heraus wird man jedoch vorzugsweise solche Verbindungen verwenden, deren Alkylreste der Dialkylacetalgruppe je weniger als 8 Kohlenstoffatome enthalten. Die Umsetzung erfolgt rasch bei oder unterhalb der Rückflußtemperatur des Gemisches und ist im allgemeinen innerhalb von wenigen Minuten bis zu Z Stunde oder mehr beendet. Zufriedenstellende Resultate wurden dadurch erzielt, daß das Gemisch während etwa 1,9 Minuten auf ungefähr 6o° erhitzt wird. Man kann gewünschtenfalls auch wäßrig-alkoholische Mineralsäure verwenden und durch die größere Löslichkeit der organischen Verbindung in einer alkoholischen Mineralsäure als in wäßriger Mineralsäure die Umsetzung beschleunigen. Nach dem Erwärmen können das Wasser und die überschüssige Säure zusammen mit etwa im Gemisch vorhandenem Alkohol im Vakuum abdestilliert werden, worauf ein Rückstand verbleibt, welcher aus der N-(2-Formyl-2 -oxyäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl- Verbindung besteht und für die meisten Zwecke hinreichend rein ist. Durch vorsichtige Verseifung und Ansäuren können solche Produkte zu den entsprechenden Säuren hydroly siert werden.
Die Oxydation einer N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung zu einer N- (2-Formyl-2-ketoäthyl) -N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung kann durch Erhitzen des Oxyaldehyds in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Medium mittels Cupriacetat oder Chromiacetat erfolgen. Die Oxydation ist im allgemeinen praktisch beendet nach etwa i;2 Stunde oder weniger, sofern das Gemisch auf etwa 5o bis 8o' erhitzt wird. Wird die Oxydation mittels Cupriacetat durchgeführt, so bildet sich ein Niederschlag von Kupferoxyd, welcher leicht durch Filtrieren entfernt werden kann. Der Alkohol bzw. der wäßrige Alkohol kann dann im Vakuum abdestilliert und die N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung als Rückstand, welcher im allgemeinen in Form eines viskosen, gelblichen Sirups anfällt, erhalten werden.
Wird Chromiacetat als Oxydationsmittel verwendet, so kann der Ketoaldehyd aus dem Gemisch gewonnen werden, indem das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand so lange mit Wasser gewaschen wird, bis das Waschwasser farblos ist. Gewünschtenfalls kann der Rückstand vor dem Waschvorgang zur Erleichterung des Beseitigens der Chromsalze in einem organischen Lösungsmittel gelöst werden. Die N-(2-ForMyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-'#Terbindungen, welche Ester sind, lassen sich leicht zu den entsprechenden Säuren hydrolysieren, indem sie vorsichtig verseift werden und das Verseifungsgemisch angesäuert wird. Die freien Säuren können praktisch nach den gleichen Methoden gewonnen werden, wie sie für die Gewinnung der Ester soeben beschrieben wurden.
Die Oxydation einer N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(aryl-sulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung zur N-(2-Formyl-2-ketoäthyl) -N- (arylsulfonyl) -p-aminobenzoyl-Verbindung wird in einem alkoholischen oder wäßrig-alkoholischen Medium unter- Verwendung von Cupriacetat oder Chromiacetat praktisch in gleicher Weise durchgeführt, wie dies soeben für die Oxydation der Oxyaldehydverbindungen beschrieben wurde.
Das Gemisch wird im allgemeinen während 5 bis 30 Minuten auf eine Temperatur von etwa 40 bis 80° erhitzt und der Ketoaldehyd hierauf aus dem Gemisch in der oben beschriebenen Weise gewonnen.
Die Oxydation einer N-(3-Methoxy--2-hetopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung zu einer N- (2-Formyl-2-lzetoäthyl) -N- (ary lsulfonyl) -p-aminobenzoyl-Verbindung erfolgt unter Verwendung von Chromiacetat in analoger Weise wie jene, welche für die Oxydation der Oxyaldehyde und der Oxyketone in den obigen Darlegungen beschrieben wurde, mit dem Unterschied, daß es im allgemeinen nötig ist, das wäßrig-alkoholische Reaktionsgemisch während einer bis mehrerer Stunden unter Rückfluß zu erhitzen, um praktisch eine vollständige Oxydation zu bewirken. Die Ketoaldehyde können aus dem Reaktionsgemisch gemäß einer der obengenannten Methoden gewonnen werden.
Eine N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzovl-Verbindung läßt sich leicht zu einer N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzovl-Verbindung hy drolysieren, indem das Ketoacetal mit wäßriger oder wäßrig-alkoholischer Mineralsäure, vorzugsweise während etwa 5 bis 30 Minuten, bei einer Temperatur von ungefähr 3o bis 8o° erwärmt wird. Soweit bekannt ist, kann diese Methode bei Verwendung einer N-(3, 3-Dialkoxy-2-ketopropyl)-N -(ary lsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindung, welche einen beliebigen Dialkylacetalrest enthält, durchgeführt werden. Aus praktischen Erwägungen heraus wird man jedoch vorzugsweise jene Verbindungen verwenden, in denen die Alkylreste der Dialkylacetalgruppe je weniger als 8 Kohlenstoff atome enthalten. Der Ketoaldehyd kann aus dem Reaktionsgemisch durch Abdampfen des Wassers und des Alkohols und durch Waschen des öligen Rückstandes mittels Wassers, bis er säurefrei ist, gewonnen werden.
Für die Verfahren zur Herstellung der Ausgangssubstanzen wird ein Schutz an sich hier nicht beansprucht.
Die vorliegende Erfindung wird durch die folgenden Beispiele näher erläutert Beispiel N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxy-propyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von i g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal, i,5 gN-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester und zwei Tropfen Pyridin werden während 12 Minuten auf 13o bis 13j° erhitzt. Die gebildete klare Schmelze wird gekühlt und mit Kristallen von zuvor hergestelltem N-(3, 3-Diäthoxy-2 - oxy -propyl) -N - (p -toluolsulfonyl) -p - aminobenzoesäure-äthylester angeimpft. Die teilweise kristalline Masse wird mit einem Gemisch von 6 cm3 Benzin und 3 cm3 lsopropanol verrieben und filtriert. Auf diese Weise erhält man 1,71 g des N-(3, 3-Diäthoxy-2 - oxypropyl) - N - (p - toluolsulfonyl) - p - aminobenzoesäure-äthylesters vom Schmelzpunkt 89 bis 94°. Durch wiederholte Umkristallisierung des Produktes aus einem Gemisch von Isopropanol und Benzin wird der Schmelzpunkt auf 9i bis 94° erhöht. Die Hydrolyse dieses Esters mit verdünntem Alkali liefert die N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxv-propyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure. N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure7äthylester Etwa 3,2 g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäureäthylester «erden nach dem beschriebenen Verfahren mit dem Diäthy lacetal des 2, 3-Oxidopropanals zur Reaktion gebracht. Man löst das rohe Reaktionsgemisch vor dem Animpfen in io cm-' Eisessig und vermischt die Lösung mit einer Lösung von i g Chromsäureanhydrid in 20 cm3 Eisessig. Man läßt das Gemisch etwa 3 Stunden bei Raumtemperatur stehen und destilliert dann die Essigsäure im Vakuum ab. Man verreibt den Rückstand mit Äther und filtriert das Gemisch. Das ätherische Filtrat wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äther abgedampft wird. Der Rückstand besteht aus N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-amino-benzoesäure-äthylester in Form eines nahezu farblosen Öls.
N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure wird durch Hydrolyse ihres Äthylesters oder durch Verwendung von N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure an Stelle ihres Äthylesters im oben beschriebenen Verfahren hergestellt. N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäureäthylester Man löst etwa 6oo mg N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) - N - (p-toluolsulfonyl) - p - aminobenzoesäureäthylester in etwa 6 ccm :Methanol und verdünnt das Gemisch mit 2 ccm Wasser, welches sechs Tropfen konzentrierte wäßrigeSalzsäure enthält. Man erhitzt die Lösung bei etwa 6o° etwa 15 Minuten und destilliert das Methanol und das Wasser im Vakuum ab. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand, der N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester enthält.
N -(2 - Formyl - 2 - ketoäthyl) - N - (p - toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure wird durch vorsichtige Hydrolyse ihres Äthylesters mit verdünntem Alkali oder durch Verwendung von N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure an Stelle ihres Esters im oben beschriebenen Verfahren hergestellt.
Beispiel 2 N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäureäthylester 6oo mg N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester werden in 6oo ccm Methanol gelöst und mit 2 ccm Wasser, enthaltend sechsTropfen konzentrierteSalzsäure verdünnt. Die Lösung wird io Minuten auf 6o° erhitzt und das Methanol im Vakuum abdestilliert. Der ölige Rückstand wird in Äther gelöst, mittels Wasser säurefrei gewaschen, getrocknet und der Äther im Vakuum destilliert. Auf diese Weise erhält man 6oo mg eines schwach gefärbten Öles, welches eine wesentliche Menge des N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylesters enthält.
N -(2 - Formyl - 2 - oxyäthyl) - N - (p - toluolsulfonyl) -p-aminobenzoesäure wird durch Hydrolysieren ihres Äthylesters mit verdünntem Alkali oder durch Verwendung von N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure an Stelle ihres Esters hergestellt. N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Das genannte ölige Produkt wird in 2o ccm Methanol gelöst und mit einer Lösung von 300 mg Cupriacetat in 2 ccm Wasser versetzt. Das Gemisch wird io Minuten auf etwa 6o° erhitzt. Das ausgefällte Kupferoxyd wird durch Filtrieren entfernt, und das Wasser und der Alkohol werden aus dem Filtrat im Vakuum abdestilliert. Das zurückbleibende Öl wiegt nach dem Trocknen im Vakuum 6oo mg und besteht in der Hauptsache aus N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester in Form eines viskosen, gelben Sirups.
Die N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure wird in analoger Weise unter Verwendung von N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure an Stelle ihres Esters hergestellt. Beispiel 3 N-(3-Chlor-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von 5 g N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester und 3,4 ccm Epichlorhydrin wird auf i35° erhitzt und mit zwei Tropfen Pyridin versetzt. Es tritt kräftige Reaktion ein. Nach 5 Minuten wird das Gemisch gekühlt, in 5o ccm Äthanol gelöst und dreimal mit Tierkohle behandelt. Der N-(3-Chlor-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester, welcher nach Abdestillieren des Äthanols und des überschüssigen Epichlorhydrins im Vakuum zurückbleibt, wird für die nachfolgenden Umsetzungen ohne weitere Reinigung verwendet. N-(3-Chlor-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsuIfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Der aus 30 g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester und einem Überschuß von Epichlorhydrin hergestellte rohe, ölige N-(3-Chlor-2-oxypropyl)-N - (p -toluol sulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester wird in i5o ccm Essigsäure gelöst und mit einem Gemisch von 12 g Natriumdichromat, io ccm Schwefelsäure, 45 ccm Wasser und 6o ccm Essigsäure innerhalb von 3 Stunden unter Aufrechterhaltung einer Temperatur von 5° versetzt. Nach einem weiteren 3stündigen Rühren wird das Oxydationsgemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Natriumbicarbonat gewaschen und der Äther abdestilliert. Der Rückstand von N-(3-Chlor-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure äthylester wird aus verdünntem Äthanol durch längeres Stehenlassen auskristallisiert. Das kristallisierte Produkt wiegt 5,5 g und schmilzt nach zweimaliger Umkristallisierung aus verdünntem Äthanol bei 1o6 bis z13°. N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-i\T-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester i g N-(3-Chlor-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester wird in 2o ccm Aceton gelöst und die Lösung mit io ccm Wasser verdünnt. Dann versetzt man mit i/2 g Bariumcarbonat und rührt das Gemisch über Nacht bei Zimmertemperatur, worauf man es während 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erwärmt. Das Gemisch wird hernach filtriert, teilweise eingeengt, erneut filtriert und hierauf konzentriert. Die dicke Flüssigkeit wird in Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und erneut eingeengt, bis eine viskose Flüssigkeit anfällt. Der so erhaltene N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluoIsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester wiegt o,27 g. Der Ester kann durch vorsichtige Verseifung unter Bildung der freien N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure hydrolysiert werden.
N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester Ein Gemisch von 770 mg des N-(3-Oxy-2-ketopropyl) - N - (p - toluolsulfonyl) - p - aminobenzoesäureäthylesters, 284 mg Cupriacetat, 2o ccm Methanol und :2 ccm V@Tasser wird während io Minuten auf etwa 6o° erwärmt. Das ausgefällte Kupferoxyd wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zwecks Entfernung des Methanols im Vakuum destilliert. Die ölige Schicht wird abgetrennt und in Äthylacetat gelöst, und die Kupfersalze werden aus der Lösung mittels Wasser ausgewaschen. Die Äthylacetatlösung wird dann mit Natriumsulfat getrocknet -und das Lösungsmittel durch Destillation im Vakuum entfernt. Man erhält auf diese Weise 6oo mg eines öligen Rückstandes, welcher eine beträchtliche Menge des N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl )-p-aminobenzoesäureäthylesters enthält.
Ähnliche Resultate werden bei Verwendung von Chromiacetat anstatt Cupriacetat erzielt.
Die N-(2-Formyl-2-lsetoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure wird in ähnlicher Weise unter Verwendung von N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-amino-benzoesäure anstatt des Äthylesters gebildet. Beispiel q. N'-L N- (p-Toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutaminsäurediäthylester 30,9 g N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl-chlorid und 23,9 g 1-(-:-)-Glutaminsäurediäthylester-hydrochlorid werden in 300 ccm Äthylendichlorid gelöst und die Lösung auf o bis io° gekühlt. Die kalte Lösung wird dann kräftig gerührt und langsam innerhalb von ungefähr 2o Minuten mit 22,3 g Triäthylamin in 72 ccm Äthylendichlorid versetzt. Die Temperatur des Gemisches wird während der Zugabe des Triäthylamins auf io bis 20° gehalten und das Gemisch hierauf während i Stunde bei Zimmertemperatur stehengelassen. Dann wird das Gemisch nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, gesättigter, wäßriger Natriumbicarbonatlösung und schließlich mit Wasser gewaschen. Die so erhaltene farblose Lösung wird mittels wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und so lange mit Petroläther versetzt, bis sie opalescent geworden ist. Das Gemisch wird hierauf zur Kristallisation gekühlt und filtriert. Die Kristalle bestehen nach dem Trocknen aus 36 g N'-[N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminbenzoyl]-1-glutamindiäthylester vom Schmp. 12,4 bis 126°.
N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl) -p - aminobenzoyl] -1- glutaminsäurediäthylester 1,6 g des Diäthylacetals des 2, 3-Oxidopropanals und 5 Tropfen Pyridin werden mit 4,77 g geschmolzenem N'-[N-(p-Toluolsulfonyl) p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester bei iq.o° versetzt. Das Gemisch wird während etwa 30 Minuten auf 145 bis i5o° unter Rühren erhitzt. Die stark gefärbte :Masse besteht vorwiegend aus N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl )-N-(p-Toluolsulfonyl) -p-aminobenzovij-l-glutaminsäurediäthylester. Diese Verbindung besitzt einen Refraktionsindex von nD == 1,527 ohne weitere Reinigung. Die entsprechende Säure kann durch Hydrolysieren dieses Esters mittels verdünnten Alkalis gebildet werden.
N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl) - p - aminobenzoyl] -1-glutaminsäurediäthylester 5 g N'-[N-(p-Toluolsulfonyl) p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester und 1,9 g des Diäthylacetals von 2, 3-Oxidopropanal werden wie beschrieben miteinander zur Umsetzung gebracht. Der so erhaltene rohe N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester wird in 35 ccm Eisessig gelöst und mit 1,7 g Chromsäureanhydrid versetzt. Das Gemisch wird während ungefähr 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird filtriert und das Filtrat mit Wasser verdünnt und mit einem Gemisch von Benzol und Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser säurefrei gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird hierauf im Vakuum destilliert, wobei man 5,9 g des N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylesters als gelben Sirup erhält. Durch Hydrolyse dieses Esters mit verdünnter wäßriger Natronlauge entsteht die N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure.
N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Ein Gemisch von 1,5 g N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)- p-aminobenzoyl]-1- glutaminsäurediäthylester, 12 ccm Methanol, 4 cm3 Wasser und o,3 cm3 konzentrierter wäßriger Salzsäure wird während etwa 20 Minuten unter Rückfluß gekocht. Man verdünnt die abgekühlte Lösung mit Wasser, extrahiert mit einem Gemisch von Benzol und Äthylessigester und wäscht den Extrakt mit Wasser säurefrei. Man trocknet den gewaschenen Extrakt mit Natriumsulfat und destilliert den Äthylessigester und das Benzol im Vakuum ab. Es bleibt i,i g N'-[N-(2-Formyl- 2 - ketoäthyl)- N - (p - toluolsulfonyl)- p- amino, benzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in Form einer viskosen Masse als Rückstand zurück.
Die N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure wird durch vorsichtige Hydrolyse ihres Diäthylesters mit verdünntem Alkali oder durch Erhitzen von N'-[N-(3, 3-Diäthoxy-2-ketopropyl) -N - (p -toluolsulfonyl)-paminobenzoyl]-1-glutaminsäure in Gegenwart von wäßriger Mineralsäure, wie oben beschrieben, hergestellt. Beispiel 5 N'- [N - (2 -Formyl- 2 - oxyäthyl) -N - (p -toluolsulf onyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Der gemäß Beispiel 4 erhaltene rohe N'- IN- (3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl) - N - (p - toluolsulfo - nyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester wird in einem Gemisch von 25 cm3 Methanol, io cm3 Wasser und i cm3 konzentrierter wäßriger Salzsäure gelöst. Man läßt das Gemisch während 25 Minuten unter Rückfluß sieden und destilliert das Methanol im Vakuum ab. Man löst den Rückstand in Äthylessigester, wäscht die Lösung mit Wasser und trocknet sie. Durch Abdestillieren des Äthylessigesters im Vakuum erhält man 5,2 g eines Rückstandes in Form eines schwachgefärbten, viskosen Öles, welches eine erhebliche Menge N'-"N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl) - p - aminobenzoyl] -1-glutaminsäure - diäthylester enthält. Das Öl nimmt bei Zugabe von wäßriger Alkalilauge eine gelbe Farbe an und reagiert bei der Prüfung mit Fehlingscher Lösung positiv.
N'- rN-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure wird durch vorsichtige Verseifung ihres Diäthylesters oder durch Erhitzen von N'-rN-(3, 3-Diäthoxy-2-oxypropyl)-N-(ptoluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure in Gegenwart von wäßriger Mineralsäure, wie oben beschrieben, erhalten.
N' - @N - (2-Formyl-2-ketoäthyl) -N - (p-toluolsulfonyl) p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Man löst 5 g N'-[N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-g@utaminsäure-diäthylester in 5o cm3 Methanol und vermischt die Lösung mit einer Lösung von 1,8 g Cupriacetat in einem Gemisch von 50 cm3 Methanol und io cm3 Wasser. Man erhitzt das Gemisch während 12 Minuten bei 6o°, entfernt das Kupferoxyd durch Filtrieren und destilliert das Filtrat im Vakuum, um das Methanol zu vertreiben. Der Rückstand wird in Äthylessigester gelöst, worauf die Lösung mit Wasser gewaschen und getrocknet und der Äthylessigester im Vakuum abdestilliert wird. Man erhält auf diese Weise 4,6 g eines Rückstandes in Form eines gelben Sirups, welcher eine beträchtliche Menge N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester enthält. Das Produkt gibt mit wäßriger Alkalilauge eine gelbe Färbung und reagiert bei der Prüfung mit Fehlingscher Lösung positiv. Ähnliche Resultate werden erzielt, wenn an Stelle des Cupriacetates als Oxydationsmittel Chromiacetat verwendet wird.
N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure wird durch Verwendung von N'-[N-(2-Formyl-2-oxyäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure anStelle ihres Diäthylesters bei der oben beschriebenen Oxydation erhalten. Beispiel 6 2, 3-Epoxypropylacetat (Glycidacetat) Man läßt ein Gemisch von 98g wasserfreiem Kaliumacetat, io g Kaliumcarbonat und 25o cm3 trockenem Epichlorhydrin während 25 Stunden unter Rückfluß sieden. Das Gemisch wird abgekühlt und filtriert, worauf das Filtrat fraktioniert destilliert wird. Man fängt eine erste Fraktion von nicht umgesetztem Epichlorhydrin auf und fängt eine aus 73 g 2, 3-Epoxypropylacetat bestehende, bei 82 bis 84° unter einem Druck von 40 mm siedende Fraktion getrennt auf. Diese Verbindung weist einen Brechungsindex von 'n-D"' = 1,42201 auf.
N'-[N-(3-Acetoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Man erhitzt ein Gemisch von 59,3g N'-[N-(p-Toluolsulfonyl) - p - aminobenzoyl] -1-glutaminsäure-diäthylester und i2,7 g 2, 3-Epoxypropylacetat bei z5o', bis sich eine klare Schmelze gebildet hat. Man versetzt die Schmelze mit fünf Tropfen Pyridin und erhitzt das Gemisch während etwa l,/, Stunde bei ras bis z5o°. Hierauf löst man das sirupartige Reaktionsgemisch in roo cm3 Benzol und wäscht die Lösung mit Wasser und mit verdünnter Salzsäure. Die Lösung wird getrocknet und in 1200 g Aluminiumoxyd chromatographiert. Das Produkt wird mit einer 5°/oigen Lösung von Äthanol in Benzol eluiert. Durch Verdampfung des Alkohols und des Benzols erhält man einen aus 66 g N'-[N-(3-Acetoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester bestehenden Rückstand in Form eines Öles, welches einen Brechungsindex von nD = 1,5396 aufweist. N'-[N-(3-Acetoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyli-l-glutaminsäure-diäthylester Es wird ein Gemisch aus 8,86 g N'-[hT-(3-Acetoxy-2-oxypropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutaminsäurediäthylester, 5o cm3 Eisessig und ro cm3 Propionsäure hergestellt. Das Gemisch wird auf o° abgekühlt und unter Rühren langsam mit einer Lösung von 1,65 g Chromsäureanhydrid in einem Gemisch von 1,5 cm3 Wasser und 30 cm3 Eisessig versetzt. Man läßt das Gemisch während 12 Stunden bei etwa 5° stehen und destilliert hierauf das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man behandelt den Rückstand mit einem Gemisch von Wasser und Äther und trennt die Schichten. Die ätherische Schicht wird zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung, dann mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung und erneut mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Hierauf trocknet man die gewaschene Ätherlösung mit Wasserfreiem Magnesiumsulfat und destilliert den Äther ab. Man erhält auf diese Weise 6,1 g N'-[N-(3-Acetoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in Form eines gelblichen Öles. N'- [ N - (3 -Oxy -2 -ketopropyl) -N- (p- toluolsulfonyl) -p-amino-benzoyl] -1-glutaminsäure-diäthylester Ein Gemisch von 2,6 g N'-[N-(3-Acetoxy-2-ketopropyl)-N -(p-toluolsulfonyl) - p- aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester, o,z g p-Toluolsulfonsäure und 40 cm3 absolutem Äthanol wird während 3 Stunden unter Rückfluß gekocht und dann langsam destilliert, bis 25 cm' Destillat aufgefangen worden sind. Es wird eine zusätzliche :Menge von 40 cm3 absolutem Äthanol zugesetzt, worauf man das Gemisch erneut während 21/, Stunden unter Rückfluß kocht. Das Gemisch wird im Vakuum eingeeingt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen und nacheinander mit drei Portionen Wasser und einer Portion gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Hierauf trocknet man die ätherische Lösung über wasserfreiem Magnesiumsulfat und dampft den Äther im Vakuum ab. Man erhält 2 g viskosen N'-[N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester, der in absolutem Äthanol bei 25° eine spezifische Drehung von - i8° aufweist. Das Produkt kann durch Verwendung von Girard-Reagens [= (CH3)3N(Cl) - CH2 - CO - NH - NH2] gereinigt und in fester Form erhalten werden. Durch vorsichtige Hydrolyse des Esters mit verdünntem Alkali erhält man N'-[N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(ptoluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure. N'- [N- (2-Formyl-2-ketoäthyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 30o mg festem N'-[N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N'-(p-toluolsulfonyl) -p -aminobenzoyl] -1-glutaminsäurediäthylester in 30 cm' absolutem Äthanol, welches eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure und eine Menge Chromiacetat, welche genügt, um der Lösung dauernd eine grüne Farbe zu verleihen, enthält, wird 3 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf destilliert man die Lösung im Vakuum, um den größten Teil des Äthanols zu entfernen, und löst den organischen Teil des Rückstandes in Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf das Äthylacetat im Vakuum abdestilliert wird. Man erhält auf diese Weise 29o mg eines öligen Rückstandes, der eine beträchtliche Menge N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester enthält. Ähnliche Resultate werden erzielt, wenn man rohen, öligen N'-[N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthvl -ester, welcher nicht mit Girard-Reagens gereinigt wurde, als Ausgangsmaterial verwendet.
N'- [N - (2-Formyl-a-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure wird durch Oxydation von N'-[N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure mit Chromiacetat nach der eben beschriebenen Methode hergestellt. Beispiel N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 350M9 festem N'-[N-(3-Oxy-2-hetopropyl) -.\?- (p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyi]-1-glutaminsäure-diäthylester und I42 Mg Cupriacetat in einem Gemisch von 2o cm3 Methanol und 2 cm3 Wasser wird während io Minuten bei 6o° erhitzt. Die Lösung wird zur Entfernung des gefällten Kupferoxyds filtriert und hierauf zur Entfernung des Methanols im Vakuum destilliert. Der Rückstand wird in Äthylessigester gelöst, worauf die Lösung mit Wasser gründlich gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthylessigesters im Vakuum destilliert wird. Man erhält auf diese Weise 330 mg eines öligen Rückstandes, welcher eine erhebliche Menge N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester enthält. Es werden ähnliche Resultate erzielt, v#enn man rohen, öligen N'-fN-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester, welcher nicht mit Girard-Reagens gereinigt wurde, verwendet.
N'-[N-(3-Oxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure wird in ähnlicher Weise mit Cupriacetat zu N'-FN-(2-Formy1-2-ketoäthyl(-N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutaminsäure oxydiert. Beispiel 8 N'-[N-(3-Methoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester Ein Gemisch von 7,2 g N'-LN-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester und 1,45 g I, 2-Epoxy-2-methoxy-propan wird in einem (Ölbad bei I45° erhitzt, bis es geschmolzen ist, und dann mit fünf Tropfen Pyridin versetzt. Das Gemisch wird während 30 Minuten bei 145 bis 150° gerührt und dann in 50 cm3 Benzol gelöst. Die Benzollösung wird dreimal mit je 2o cm3 verdünnter Schwefelsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis die Waschwässer neutral reagieren. Die Benzollösung wird hierauf mit wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, zweimal mit je 0,3 g Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Benzol wird hierauf unter vermindertem Druck aus dem Filtrat abgedampft, wobei man 8,o g N'-[N-(3-Methoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl) - p - aminobenzoyl] -1- glutaminsäure-diäthylester in Form einer nahezu farblosen, etwas viskosen Flüssigkeit mit einem Brechungsindex von n0 = 1,538 erhält.
In ähnlicher Weise wird N-(p-Toluolsulfonyl)-p-aminobeiizoesäure-äthylester mit I, 2-Epoxy-3-methoxypropan zu N-(3-Methoxy-2-oxyprOpyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäureäthylesterumgesetzt. N'-[\-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäurediäthylester Eine Lösung von 0,536 g Chromioxyd in etwa 5 cm' Wasser wird bei 2o° langsam und unter Rühren in eine Lösung von 2 g N'-[N-(3-Methoxy-2-oxypropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in 19 cm3 Eisessig eingetragen. Das Gemisch wird während 31/2 Stunden stehengelassen und dann in Wasser gegossen und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Schicht wird mit Wasser gründlich gewaschen, worauf das Benzol im Vakuum abgedampft wird. Man erhält auf diese Weise einen Rückstand der aus 1,3 g N'-[N-(3-Methoxy-2-ketopropyl) -N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glut -aminsäure-diäthylester besteht, der einen Brechungsindex von no = 1,5440 und einen F. 82 bis 84° aufweist.
In ähnlicher Weise «,ird N-(3-Methoxy-2-oxypropyl)-N - (p -toluolslilfonyl) - p - aminobenzoesäure - äthylester mit Chromioxyd zu N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester oxydiert. N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure und N'-[N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure werden durch vorsichtige Verseifung ihrer entsprechenden Äthylester hergestellt. N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-amino-benzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester Eine Lösung von 300 mg kristallisiertem N'-[N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure-diäthylester in 25 cm3 absolutem Äthanol, welche eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure und eine Menge Chromiacetat, die genügt, um der Lösung dauernd eine grüne Farbe zu verleihen, enthält, wird während 3 Stunden unter RückfluB gekocht. Hierauf dampft man die Lösung zur Entfernung des Äthanols ein und extrahiert den Rückstand mit Äthylessigester. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen und getrocknet, worauf der Äthylessigester im Vakuum abgedampft wird. Es bleibt ein Rückstand von 310 mg zurück, welcher eine beträchtliche Menge N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl) -N- (p -toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutaminsäure-diäthylester enthält, welcher für einen weiteren Versuch ohne weitere Reinigung verwendet wird.
In ähnlicher Weise wird N-(3-Methoxy-2-ketopropyl) - N - (p - toluolsulfonyl) -p- aminobenzoesäureäthylester zu N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoesäure-äthylester mittels Chromiacetat oxydiert. ' N- (2 -Formyl-2-ketoäthyl) - N- (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoesäure und N'-[N-(2-Formyl-2-ketoäthyl) -N - (p-toluolsulfonyl) -p-aminobenzoyl] -1-glutaminsäure werden durch vorsichtige Verseifung ihrer Äthylester oder durch Oxydation von N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(p-toluolsulfonyl)-p-aminobenzoe -säure bzw. N'-[N-(3-Methoxy-2-ketopropyl)-N-(ptoluolsulfonyl)-p-aminobenzoyl]-1-glutaminsäure mit Chromiacetat nach der eben beschriebenen Methode hergestellt.

Claims

PATENTANSPRÜCHE: i. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl)-p-aminobenzoyl-Verbindungen der allgemeinen Formel in der R' Wasserstoff oder Alkylreste und st die Zahlen von o bis 7 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man ein lietoacetal der allgemeinen Formel in der R' und 7a die obige Bedeutung haben hydrolysiert.
2. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2-ketoäthyl) -N- (arylsülfonyl) -p-amino -benzoy 1-Verbindungen der allgemeinen Formel in der R' Wasserstoff oder Alkylreste und st die Zahlen von o bis 7 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Oxyaldehyd der allgemeinen Formel in der R' und n die obige Bedeutung haben, oxydiert.
3. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2-ketoäthyl)-N-(arylsulfonyl) -p-amino-benzoylverbindungen der allgemeinen Formel in der R' Wasserstoff oder Alkylreste und n die Zahlen von o bis 7 bedeutet,. dadurch gekennzeichnet, daß man ein Oxyacetal der allgemeinen Formel in der R' und n die obige Bedeutung haben, in beliebiger Reihenfolge oxydiert und hydrolysiert. ¢.
Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2-ketoäthyl) -N- (arylsulfonyl) -p-amino-benzoyl -Verbindungen der allgemeinen Formel in der R' Wasserstoff oder Alkylreste und n die Zahlen von o bis 7 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB man einen Ketoalkohol der allgemeinen Formel COOR' CH20H-CO-CH2-N- / \-C0 NHCHCH2CH2C0 .0R', Aryl - S 02 in der R' und n die obige Bedeutung haben, oxydiert.
5. Verfahren zur Herstellung von N-(2-Formyl-2 - ketoäthyl) - N - (arylsulfonyl) -p - amino - benzoyl -@'erbindungen der allgemeinen Formel in der R' Wasserstoff oder Alkylreste und n die Zahlen von o bis 7 bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daB man ein Methoxyketon der allgemeinen Formel worin R' und n die obige Bedeutung haben, oxydiert.