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Verfahren zur Darstellung von f- Keto-l-gulonsäure Von den 2-Ketohexonsäuren
sind bisher nur zwei Vertreter bekannt, nämlich die 2-Keto-d-gluconsäure und die
2-Keto-d-galaktonsäure. Nur die-,erstere ist genau untersucht worden. Um zu Vertretern
dieser Körperklasse zu gelangen, sind zwei verschiedene Wege beschrieben. Der eine
beruht auf der Oxydation von Hexosonen mit Bromwasser (Biochemische Zeitschrift
Bd. 207 [1929], S.217 und S.23o). Der Nachteil dieses Weges liegk in der
-schwierigen Zugänglichkeit der Ausgangsstoffe: Der zweite Weg ist bei der Herstellung
von 2-1<eto-d-gluconsäure von H. O h l e beschrieben worden (Berichte der Deutschen
Chemischen Gesellschaft 63 [193o], S.843). Er geht aus, von Fructose, die in Form
der P-Diacetonverbindung oxydiert wird, worauf die Acetonreste wieder abgespalten
werden. Es ist @einleuchtend; däß dieser Weg nicht ohne weiteres auf die Herstellung
anderer Vertreter von 2-Ketohexonsäuren übertragen werden kann, da erstens nicht"für
alle hierzu nötigen Ketozucker Herstellungsmethoden -existieren, und zweitens auch
bei an und für sich geeigneten Zuckern nicht vorauszusehen ist, ob sie sich in.
geeigneter Weise mit Aceton zur Reaktion bringen lassen. Wenn es auch bekannt ist,
daß- verschiedene Zucker in Diacetonverbindungen übergeführt werden können (Pringsh
e i m Zuckerchemie, 1925, S. 126), und daß auch d- und 1-Sorbose- mit 2 Mol Formaldehyd
.oder Aceton Anlagerungsprodukte bilden (Recueil des ,Travaux Chimiques des Pays-Bas22
[19ö31, S. 164; 16 [18971, S..268), so konnten für die erhaltenen Bismethylenätherabkömmlirige
keine eindeutigen Formeln, angegeben werden (Pringsheim, Zuckerchemie, 1925, S.
II9). Es war daher nicht. sicher, ob es gelingen, werde, eine 2-Ketohexonsäure mit
denn besonderen räumlichen Bau der 2-Keto-f-gulonsäure zu. erhalten, die ein wichtiges
Zwischenprodukt für die Herstellung von 1 -Ascorbinsäure (C-Vitamin) darstellt.
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Das Verfahren zur Darstellung von 2-Keto-1-gulonsäure besteht darin,
daß.man die in bekannter Weise aus 1-Sorbose mit Hilfe von Carbonylverbindungen,
wie Formaldehyd, Aceton, Methyläthylketon, Benzaldehyd= u. dgl., gewonnenen Bismethylenäth
er in alka-; lischer Lösung mit Oxydationsmitteln behandelt, die geeignet sind,
eine C H2 O H-Gruppezur Carboxylgruppe zu oxydieren, wie z. B.: Permanganate, Ferricyanide
u.:dgl.,. und die aus den so erhaltenen Lösungen durch Zusatz. einer starken Säure
gewonnene Bismethylenäther-z-ketö-l-gulonsäure zur Abspaltung. der
Carbonylverbindungen
mit Wasser- oder verdünnten Säuren erwärmt.
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Das Verfahren wird durch die folgenden Formeln, in welchen Reinen
gegebenenfalls substituierten Methylenrest bedeutet, dargestellt:
Beim -vorliegenden Verfahren können Änderungen üi verschiedener Richtung vorgenommen
werden. So ist es durchaus nicht notwendig, alle die genannten Zwischenprodukte
zu isolieren. Man kann die durch alkalische Oxydation der Bismethylenäther-1-sorböse
gewonnene Lösung,R ohne ein Salz zu isolieren, auf die freie Bismethylenäther-2-keto-l-gulonsäure
verarbeiten. Auch die Isolierurig dieser Säure kann unterbleiben, indem man die
Lösung des rohen oder reinen Salzes mit mindestens. der zur Ffeisetzung der Bismethylenätherketosäure
nötigen Menge einer starken Säure versetzt und so zur freien 2-Keto-l-gulonsäure
gelangt. Endlich kann auch, wenn man die Herstellung eines Esters bezweckt, die
reine Abscheidung der freien 2-Keto-l-gulonsäure überhaupt unterbleiben. So kann
z. B. . Diaceton-2-keto-l-gulonsäure oder eines ihrer Salze in einem Alkohol unter
Zusatz von mindestens i Mol Wasser (zweckmäßig nicht mehr als 3 Mol Wasser) gelöst
bzw. aufgeschwemmt und. nach Zusatz von Salzsäuregas, Schwefelsäure u. dgl. - so
lange bei Zimmertemperatur stehengelassen oder erwärmt werden, bis die Umsetzung
vollzogen ist. Bei Verwendung von freier Diacetonketosäure genügt schon ein sehr-kleiner
Zusatz von Chlorwasserstoffgas; wird ein Salz verwendet, so ist mindestens so viel
zuzugeben, als zur Bindung der vorhandenen Base notwendig ist: Analog kann mit anderen
Dimethylenätherderivaten der z-Keto-1-gulonsäure verfahren. werden, wobei bei denjenigen,
die sich von Aldehyden ableiten, ein Zusatz. von Wasser f'ü'r die Spaltung nicht
erforderlich ist. .
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Die 2-Keto-1-gulonsäure ist -eine - starke Säure, welche farblose
Kristalle bildet und bei 17z° korr. unter Zersetzung schmilzt. (alv = -4ß°
(c= i,o in Wasser). Fehlingsche Lösung wird durch die Säure beim Kochen stark reduziert.
Sie ist die erste von den 2-Ketohexonsäuren, die in kristallinischer Form hergestellt
werden konnte. Die 2-Keto-1-gulonsäure zeigt überraschenderweise -%vesentliche antiskorbutische
Wirkung. Sie läßt sich in normaler Weise in Salze und auch in Ester überführen.
Die Veresterung kann in ganz verschiedener Art erfolgen, so durch Erwärmen der freien
S4tre mit einem größeren Ü'berschuß eines Alkohols ohne weite-, en 'Zusatz,
wobei so verfahren werden kann, daß die Umsetzung in einem kontinuierlich arbeitenden
Apparat vorgenommen wird, wo aus einer siedenden Lösung der Komponenten der mit
Wasserdampf beladene Alkoholdampf abdestilliert und nach der Kondensation mit einem
geeigneten Trockenmittel entwässert 'und wieder dem Reaktionsgefäß zugeführt wird.
Ein Zusatz von für diesen Zweck ,üblichen Kohlenwasserstoffen, z. B. Benzol, kann
den Vorgang beschleunigen. Ebenso wirkt ein Zusatz von Mineralsäure, Toluolsulfonsäure
ü. dgl. beschleunigend. Die Ester werden weiter in quantitativer Ausbeute durch
Einwirkung der entsprechenden Diazöparaffinkohlenwasserstoffe auf die Lösung der
Säure im zugehörigen Alkohol sowie aus einem Salz der Säure mit Alkylhalogepiden,
Alkylsulfaten, -sulfiten erhalten: Der 2-Keto-1-gulonsäuremethylester stellt farblose
Kristalle dar"--die einen Schmelzpunkt von 155 bis 157° und ein [u]"=-25°. (c=i,o
in Methanol) zeigen. Der Athylester zeigt ein F 20=- ="9,63 in abs. Alkohol)-. all)
-14,5" (c
- Bei-spiel -i i kg aus Sorbit durch Oxydation mit Hilfe
des Bacterium Xylinum gewonnene 1-Sorbose wird mit 201 Aceton aufgeschwemmt und
nach vorsichtigem Zusatz von 8oo ccm konzentrierter Schwefelsäure 'etwa 24. Stunden
stark gerührt; der Zucker ist schon vor Ablauf dieser Zeit in Lösung gegangen. Die
hellgelbe Lösung wird in üblicher Weise mit Ammoniakgas, wasserfreier Soda oder
Pottasche u. dgl. neutralisiert oder schwach alkalisch gemacht, gut getrocknet und
nach Filtration das Aceton abdestilliert. Der Rückstand destilliert im Vakuum bei
o, 5 mm , und etwa 14o° als farbloses, sehr zähflüssiges Dl. In der Kälte erstarrt
es glasig. Aus-Benzin umkristallisiert, bildet die Diaceton-l-sorbose farblose Kristalle
vom Schmelzpunkt 77. .bis 78°. (@,@v@--18,1° (c= i,38 in Aceton): In organischen
Lösungsmitteln, außer Petroläther.
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Benzin, ist sie leicht löslich, ebenso in Wasser. Die Ausbeute beträgt
i bis 1,2 kg.,
i kg Diaceton-l-sorbose wird in i o1 Wasser, in welchem vorher
o,45 kg Kaliumhydroxyd gelöst wurden, aufgeschwemmt und möglichst in Lösung gebracht
und unter Rühren innerhalb- 2 Stunden eine Lösung von o,86 kg Kaliumpermanganat
in etwa 201 Wasser zulaufen gelassen, wobei die Temperatur auf etwa 30° gehalten
wird. Zum. Schluß wird noch etwa 4 Stunden weitergerührt Und- so viel Alkohol zugegeben,
bis die Färbung verschwunden ist. Hierauf wird der ausgefallene Braunstein durch
Filtration entfernt, in die klare Lösung so lange Kohlendioxyd eingeleitet, bis
kein freies Alkali mehr vorhaik den ist, .und im Vakuum zur Trockne. gebracht. Will
man das reine Kaliumsalz isolieren, so wird der Rückstand mit absolutem Alkohol
ausgekocht, bis dieser nichts mehr aufnimmt. Aus der filtrierten Lösung kristallisiert
das Salz beim Abkühlen und längeren Stehen in langen Nadeln. Weitere Mengen gewinnt
man-- durch Einengen der Mutterlauge, gegebenenfalls schließlich durch Zusatz von
Äther. Ausbeute - i bis i, i kg. Das Salz schmilzt erst über 300° -unter Zersetzung,
und zeigt ein [x [y=-13,8° (c= i, o8 in Wasser). Will man das -rohe, carbonathaltige
Salz weiterverarbeiten; so genügt es, dasselbe mit Äther gut auszuwaschen, um so
geringe Mengen unveränderter Diacetonsorbose zu entfernen.
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i kg des Kaliumsalzes wird in 21 Wasser gelöst, mit etwa 1/2 kg feinem
Eis versetzt und unter kräftigem Rühren eine Mischung -von 1/21 35%iger Salzsäure;
1/21 Wasser und 1/2 kg feines Eis zugegeben. Die Säure fällt in blättrigen Kristallen
aus. Sie wird nach kurzem Stehen in der Kälte abgesaugt; #gu.t nachgepreßt-und -etwa
dreimal. -mit eben der nötigen _'Menge' Eiswasser nachge,.vaschen. Aus der Mutterlauge
und den Waschwässern kann der Rest durch rasches Ausschütteln mit Äther oder .Essigester
möglichst bei ständiger Gegenwart. von feinem Eis ausgeschüttelt werden. Ausbeute
etwa: o,8 kg. Die Kristalle zeigen keinen -scharfen Schmelzpunkt; sie enthalten
i-Mol Kristallwasser, welches beim. Erwärmen teilweise entweicht und teilweise Acetonabspaltung
hervorruft. Sie zerfließen bei etwa 75 bis 77° zu einer trüben Schmelze, die erst
bei- etwa-95' klar wird. -Auch beim Trocknen im Hochvakuum bei Zimmertemperatur
werden sie bald klebrig- und ballen- sich--zu einer zähen Masse zu: sammen. An -der
Luft oder im, verschlosstnen Röhr cheü- scheinen sie länger haltbar zu sein. Der
Körper ist eine starke Säure, bläut Xongo. Fehlingsche Lösung wird nicht reduziert,
wohl aber 'wenn die wässerige Lösung der Substanz -zuerst erhitzt .und dann erst
Fehlingsche-Lösung zugesetzt wird: -8oo g der Diacetonverbindung werden in 5 bis
zo l Wasser ,gelöst, zum Sieden erhitzt und hierauf auf dem kochenden Wässerbädl
erwärmt, bis-die Acetonabspaltung-.'beendigt ist., wozu etwa 3o bis 4ö Minuten erforderlich-
sind. Hierauf wird im Vakuum zum dicken Sirup eingedampft, der beim Durchkratzen:
sehr rasch kristallisiert. -Nach vollständiger Kristallisation wird mit Aceton verrieben;
abgesaugt und ' rnit Aceton 'nachgewaschen. -Aus den Mutterlaugen wird durch Eindampfen
im Vakuum noch eine geringe zweite Kristallisation erhalten. Ausbeute etwa 520_g..
Beispiel 2' i kg gepulverte- 1-Sorbose, 5 kg Trioxymethylen.und ein Gemisch
von 3, 5 kg Schwefelsäure und 3,5kg. -Wasser werden ; innig miteinandei verrieben
-und auf 8o° erwärmt. Nach dem- Äbkühlen der -Lösung, wird mit Eis versetzt - und
- in mit Eis gekühlte überschüssige starke Pottaschelösuüg gegossen. Die- festen
Salze werden' abgesaugt, , mit etwas Pottaschelösung und- viel Chloroform gewaschen
und die flüssigen Teile abermals mit Chloroform ausgeschüttelt. Die mit Natriumsulfat
getrocknete' Lösung wird ,durch Destillation von Chloroform befreit und der Rückstand
im Hochvakuum destilliert. Die Hauptmenge der Diformal-l-sörbose destilliert bei:
einem Druck von o,2 mm nach einem geringen kristallin erstarrenden Vorlauf liei
etwa 13i° .über und erstarrt rasch. Zur Reinigung wird zweimal umkristallisiert,
indem iii hei-: ßem Benzol gelöst und vor dem völligen Abkühlen dasselbe Volumen
trockener Äther zugesetzt wird. Die. 'Diformal-l-sorbose bildet
farblose
Kristalle, welche bei 77- bis 78° schmelzen. 1a]"=-45;7° (c= 497 in Wasser). Sie
ist -in . Wässer leicht löslich, in Äther, Benzol löst sie sich bedeutend schwerer
als die Diacetonverbindung. In Benzin ist sie schwer löslich, sehr leicht in Chloroform.
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2,5 kg Diformal-l-sorbose werden in' 301
Wasser, das
i,35 kg Kaliumhydroxyd enthält, gelöst und mit einer Lösung von 2,6 kg Kaliumpermanganat
in hol Wasser versetzt, wobei durch Kühlung ein Steigen der Temperatur über 30°
verhindert wird. Hierauf wird Stunden bis zur Entfärbung gerührt. Die vom Braunstein
befreite Lösung wird .mit Kohlendioxyd gesättigt, im Vakuum zur Trockne gedampft
und der Rückstand reit absoluten). Alkohol ausgekocht. Aus der filtrierten und eingeengten
Lösung wird durch viel absoluten Äther ein hygroskopisches Pulver ausgefällt. Dieses
wird mit Äther gewaschen, in Eiswasser gelöst, unter Eiszusatz mit starker Salzsäure
bis zur kräftig kongosau,,ren Reaktion versetzt und mit Essigester mehrmals ausgeschüttelt.
Die getrockneten Auszüge hinterlassen nach dem Abdampfen einen kristallisierten
Rückstand, der aus Toluol umkristallisiert wird.- Die Diforrnal-2-keto-1-gulonsäure
schmilzt bei 129 bis i3o°: a]Ü =-q.3,25" (c= 1,04 in Wasser). Die Diformal-2-keto-l-gulonsäure
ist bedeutendbeständi,ger als die anderen Bismethylenderivate der 2-Keto-l-gulonsäure.
Sie kann längere Zeit mit wässerigen oder alkoholischen verdünnten Mineralsäuren
gekocht werden, ohne Veränderung zu erleiden. Zur überführung in 2-Keto-l-gulonsäure
nach Maßgabe des im Beispiel i beschriebenen Verfahrens ist längeres Kochen -mit
verdünnten Säuren notwendig. Beispiel 3 i kg 1-Sorbose, 22 kg Methyläthylketon und
o,8 1- konzentrierte Schwefelsäure werden 2o Stunden gerührt. Die unveränderte 1-Sorbose
wird abfiltriert und die Lösung wie bei der Herstellung der Diacetonverbindung (vgl.
Beispiel i) aufgearbeitet. Die Dimethyläthylketon-l-sorbose kristallisiert in wolligen
Nadeln, welche bei 96 bis 99° schmelzen: [a j D!-">=-16,60 (c =i,145 in 1VIethyläthylketon).
In Wasser ist die Dimethyläthylketon-l-sorbose schwerer löslich als die Diacetonverbindung,
sonst sind die Löslichkeiten ähnlich.
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i, i kg Dime'thyläthylketon-l-sorbose werden in 21 permanganatfestem
-Pyridin gelöst, eine Mischung von o,4 kg Kaliumhydroxyd und iol Wasser und
hierauf eine Lösung von 0,75 kg Kaliumpermanganat in 141. Wasser zugegeben und 2o
Stunden gerührt. Die Aufarbeitung geschieht wie-bei der Diacetonverbin.dung im:
Beispiel i. 'Die Di-(methyläthylketon)-2-kzto-l-gulonsäure schmilzt bei etwa 95
bis ioo°. Zur Herstellung der 2 Keto-1-gulonsäure verfährt man gleich wie bei, der
Diaceton-2-keto-l-gulonsäure. Beispiel 4 2 kg fein gepulverte 1-Sorbose werden mit
5o kg Benzaldehyd :übergossen, o, 5 kg Salz-Säuregas -eingeleitet und die Mischung
über Nacht gerührt,.wobei-fast aller Zucker in Lösung geht. Die dunkle Mischung
- wir d in Äther . gelöst, mit verdünnter Sodalösung mehrmals ausgewaschen, mit
Natriumsulfat getrocknet, durch Destillation vom Äther und irn Hochvakuum vom Benzaldehyd
befreit. Die erhaltene rohe Dibenzal-l-sorbose wird in gereinigtem Pyridin gelöst,
mit wässerigen Lösungen von Kalinmhydroxyd und Kaliumpermanganat versetzt und geschüttelt.
Der Braunstein wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, dann mit Äther ausgezogen.
Die alkalischen wässerigen Auszüge werden mit Äther ausgeschüttelt und die Ätherlösungen
mit den Auszügen aus dem Braunstein nvereinigt. Die rohe Dibenzal-2-keto-l-gulonsäure
wird wiederholt aus siedendem Toluol umkristallisiert. Sie bildet lange, farblose
Nadeln vom Schmelzpunkt 2o2 bis 2o4°: Aus der Dibenzal-2-keto-l-gulonsäure erhält
man durch 2stündiges Kochen mit io Teilen Alkohol und ioTeilen n/5-wässeriger Salzsäure
unter Rückfluß die 2-Keto-l-gulonsäure.