AT277212B - Verfahren zur Herstellung von Phenylacethydroxamsäuren - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von PhenylacethydroxamsäurenInfo
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Description
<Desc/Clms Page number 1>
Verfahren zur Herstellung von Phenylacethydroxamsäuren
Die Erfindung bezieht sich auf ein neues und verbessertes Verfahren zur Herstellung von Arylacethy- droxamsäuren.
In jüngster Zeit wurde gefunden, dass verschiedene substituierte Arylacethydroxamsäuren eine starke analgetische und entzündungshemmende Wirkung besitzen. So wurde beispielsweise in der Zeitschrift "Nature", Aug. 1966, Vol. 211, S. 752, auf Untersuchungen verwiesen, nach denen sich insbesondere solche Phenylacethydroxamsäuren als im obigen Sinne wirksam erwiesen haben, welche in Stellung 4 durch einen Alkyl-oder Alkoxyrest substituiert sind und welche gegebenenfalls auch in Stellung 3 bzw.
5 des Phenylringes durch niedere Alkylgruppen substituiert sein können. Die entzündungshemmende Wirkung ist von der Hydroxamsäurekonstitution abhängig ; eine entsprechende substituierte Phenylessigsäure zeigt keine entzündungshemmende Wirkung mehr. Wird an Stelle der Hydroxamsäure das Säureamid verwendet, so ist wohl eine analgetische Wirkung, jedoch keine entzündungshemmende Wirkung mehr vorhanden. Die entzündungshemmende Wirkung hängt weiterhin auch von der Substitution des Phenylkernes ab. Es wird offenbar durch eine Orthosubstitution am Phenylkem zur Säuregruppe (Stellung 2 bzw. 6) die entzündungshemmende Wirkung ebenfalls negativ beeinflusst.
Eine Substitution des Phenylkernes in Metastellung zur Säuregruppe (Stellung 3 bzw. 5) übt keinen negativen Einfluss auf die entzündungshemmende Wirkung der Verbindung aus.
Es hatbisher nicht an Versuchen gefehlt, die im Phenylkern substituierten Phenylacethydroxamsäuren herzustellen. Bisher wurde als einfachste Synthese ein Verfahren gewählt, welches relativ kompliziert durchzuführen ist ; beim bisher bekannten Verfahren wurde vom substituierten Acetophenon ausgegangen ; dieses am Phenylkern entsprechend substituierte Acetophenon wurde durch eine Willgerodt-Reaktion in das entsprechende Thiomorpholid umgesetzt, in der nächsten Stufe wurde dieses Thiomorpholid verseift, die die so erhaltene freie Phenylessigsäure wurde in den Methyl- oder Äthylester umgesetzt und vorzugsweise der Methylester mit Hydroxylamin in alkalischer alkoholischer Lösung in die Hydroxamsäure übergeführt.
Dieses Verfahren verläuft über vier Stufen ; da die einzelnen Zwischenstufen hiebei isoliert werden müssen, stellt es ein relativ kompliziertes und zeitraubendes Verfahren dar, welches demgemäss auch entsprechend kostspielig ist.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass die gewünschte Phenylacethydroxamsäure auf eine wesentlich einfachere Art und Weise aus dem entsprechenden Säureamid hergestellt werden kann. Dieses Säureamid ist an sich bekannt ; es lässt sich in einer einstufigen Reaktion (Willgerodt-Reaktion) mittels Ammonsulfid in Pyridin herstellen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel
EMI1.1
<Desc/Clms Page number 2>
worin R Wasserstoffbzw. eine gerade oder verzweigte Alkyl-oderAlkoxygruppe mit l bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R'und R" gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, besteht nun darin, dass das entsprechende substituierte Phenylessigsäureamid der allgemeinen Formel
EMI2.1
worin R, R'und R"die oben angegebene Bedeutung haben, direkt mit Hydroxylamin in alkalischem Medium umgesetzt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren wird vorzugsweise in Alkalialkoholat-Lösung durchgeführt ; als besonders geeignet hat sich Natriumäthylat erwiesen.
Auf die erfindungsgemässe Art und Weise können alle Substanzen, die unter die obige allgemeine Formel I fallen, leicht, inhohenAusbeuten und in ausgezeichneter Reinheit hergestellt werden ; vorzugsweise wird auf die erfindungsgemässe Art 4-n-Butoxyphenylacethydroxamsäure (Fp. 1550) bzw. ihr in Stellung 3 durch eine Methylgruppe substituiertes Analogon (Fp. 1140) hergestellt.
Die folgenden Beispiele sollen den Gegenstand der Erfindung erläutern, ohne dass diese jedoch hierauf beschränkt sein soll.
Beispiel l : Phenylacethydroxamsäure :
6, 0 g Phenylacetamid (1, 0 Mol), in 70 ml absolutem Äthanol gelöst, wurden zu 5, 7 g Hydroxylamin-hydrochlorid (2 Mole) zugegeben und mit Äthylatlösung versetzt, die aus 3, 6 g Na (4 Mole) in 60 ml absolutem Äthanol hergestellt wurde. Die Mischung wurde 7 h bei geringem Durchleiten von Stickstoff unter Rückfluss gehalten, bis kein Ammoniakgeruch mehr auftrat. Die weitere Aufarbeitung erfolgte nach 24stündigem Stehenlassen der Reaktionsmischung. Diese wurde in Wasser eingegossen, mit 2n-Schwefelsäure bis zu einem PH von 1, 5 angesäuert und Alkohol und Wasser wurden anschliessend am Rotavapor entfernt, bis Fällung eintrat. Nach Kühlen mit Eis wurde abgenutscht und mit wenig Eiswasser gewaschen.
Nach Trocknen über KOH bei Raumtemperatur im Vakuum erhielt man 5, 2 g schnee-
EMI2.2
CuCl/CHgCOOH.
Die Verbindung zeigte mit der aus dem Phenylessigsäureäthylester hergestellten Acethydroxamsäure im Mischschmelzpunkt keine Depression.
Zum Vergleich wurde Phenylacethydroxamsäure auf die bisher bekannte Weise aus Phenylessigsäure- äthylester hergestellt. Hiebei wurde wie folgt verfahren :
24 g Phenylessigsäureäthylester (frisch destilliert, KPIO 1050C, ng = 1, 4982) wurden in 180 ml pA Methanol aufgenommen und mit einer Natriummefhylatlösung (hergestellt aus 8, 1 g Na und 60 ml Methanol) versetzt. Sodann fügte man 15 g Hydroxylamin-hydrochlorid zu. Es kam zu einer weissen Fällung ; die Lösung wurde 24 h sich selbst überlassen.
Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie oben beschrieben. Ausbeute 18,2 g.
Beispiel2 :p-n-Butoxyphenylacethydroxamsäure4:
1,8 g p-n-Butoxyphenylacetamid (1 Mol), 1, 24 g Hydroxylamin-hydrochlorid (2 Mole) und Natriumäthylat aus 0,8 g (4 Mole) Na wurden, wie in Beispiel 1 beschrieben, während 12 h umgesetzt.
Nach der Aufarbeitung wurden 1, 8 g der Verbindung mit einem Fp. von 146 bis 1520C erhalten. Einmaliges Umlösen aus wenig Äthanol ergab nach Trocknen im Vakuum bei Zimmertemperatur über CaCI schneeweisse Schuppen mit dem Fp. 152 bis 1550C.
Die Verbindung zeigte die charakteristische Farbreaktion mit FeCIg/HCl.
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.
Claims (1)
- PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel <Desc/Clms Page number 3> EMI3.1 worin R Wasserstoff bzw. eine gerade oder verzweigte Alkyl-oder Alkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R'und R"gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Halogen oder eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dassdasentsprechendesubstitutiertePhenylessigsäureamidderallgemeinenFormel EMI3.2 worin R, R'und R"die oben angegebene Bedeutung haben, direkt mit Hydroxylamin in alkalischem Medium umgesetzt wird.2. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dass als alkalisches Medium Na- triumäthylat in Äthanol verwendet wird.3. VerfahrennachAnspruchloder2, dadurch gekennzeichnet, dassmanvonp-n-Butoxy- phenylacetamid ausgeht.
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