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Verfahren zur Darstellung wasserlöslicher Pyridinderivate.
Es wurde gefunden, dass man durch Substitution von 3.5-Dijod-, 3. 5-Dibrom- oder 3.5-Bromjod-4-oxypyridin am Stickstoff durch eine zur Salzbildung befähigte saure oder basische Gruppe in an sich üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit Halogenfettsäuren, Halogenalkylsulfonsäuren, Alkylaminoalkylhalogeniden, zu Verbindungen gelangt, die infolge ihrer Wasserlöslichkeit ohne weiteres als Kontrastmittel für die röntgenographische Darstellung, z. B. der Harnwege, verwendbar sind und sich durch ihre bemerkenswerte Ungiftigkeit auszeichnen. Die so erhältlichen Produkte können gegebenenfalls in quartäre Verbindungen umgewandelt werden.
Man kann auch so verfahren, dass man zunächst 4-Aminopyridin nach bekannten Methoden in 3.5-Dijod-, 3. 5-Dibrom-bzw. 3.5-Bromjod-4-aminopyridin überführt, letztere durch Diazotieren und Verkochen in die entsprechenden 4-Oxyderivate umwandelt und diese in der oben angegebenen Weise am Stickstoff substituiert.
Als besonders vorteilhaft hat es sich erwiesen, die durch unmittelbare Bromierung bzw. Jodierung der 4-Oxypyridin enthaltenden Zersetzungsprodukte, welche aus dem durch Einwirkung von Thionylchlorid auf Pyridin erhältlichen N-[Pyridyl- (4) ]-pyridiniumchlorid-hydrochlorid und Erhitzen desselben mit Wasser gewonnen werden, als Ausgangsstoffe zu verwenden.
Es ist bekannt, die Wasserlöslichkeit von 3-oder 5-Mono-bzw. 3.5-Dihalogensubstitutionsprodukten des 2-Oxypyridins durch Umsetzung derselben mit alkylierenden bzw. carboxyalkylierenden Mitteln zu erhöhen (Deutsche Patentschrift Nr. 506425).
Demgegenüber unterscheidet sich das vorliegende Verfahren dadurch, dass 3. 5-Dihalogensubstitutionsprodukte des 4-Oxypyridins am Stickstoff durch eine zur Salzbildung befähigte saure oder basische Gruppe substituiert werden, wodurch Produkte erhalten werden, die bei hohem Halogengehalt zugleich eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit besitzen und deshalb als injizierbare Röntgenkontrastmittel Anwendung finden können, während die nach dem oben genannten Verfahren aus 3. 5-Dihalogensubsti- tutionsprodukten des 2-Oxypyridins erhältlichen Produkte keine für diese Zwecke ausreichende Wasserlöslichkeit aufweisen.
Beispiel 1 : 50 4-Oxypyridin werden in 300 cl"20% niger Salzsäure gelöst ; sodann wird allmählich mit einer Lösung von 180 g Chlorjod in 200 een3 20% iger Salzsäure versetzt. Nach 24 Stunden wird die Lösung mit Natronlauge stark alkalisch gemacht, das ausgefällte Natriumsalz des 3. 5-Dijod- 4-oxypyridins abgesaugt und getrocknet.
Eine Lösung von 74 g dieser Verbindung in 200 cm3 Wasser wird mit einer Lösung von 57 g Chloressigsäure in 600 cm3 n-Natronlauge 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch mit Salzsäure versetzt und die ausgefallene 3. 5-Dijod-4-oxopyridindihydrid- (1. 4)- N-essigsäure durch Umlösen mit Sodalösung gereinigt ; F = 246 unter Zersetzung. Zur Gewinnung des Natriumsalzes wird die Säure in üblicher Weise in der berechneten Menge n-Natronlauge gelöst und die Lösung eingedampft. Statt die Lösung einzudampfen, kann man sie mit Kochsalz versetzen und erkalten lassen, wobei sich das Natriumsalz als dicker kristallinischer Niederschlag abscheidet ; Ausbeute 70-80 g.
Beispiel 2 : Zu einer Lösung von 34'7 g 3. 5-Dijod-4-oxypyridin in 110 cm3 n-Natronlauge lässt man in der Siedehitze 40 g 2-Chlor-1-diäthylaminoäthan zutropfen. Nach Beendigung der Reaktion
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lässt man erkalten, trennt das am Boden befindliche ölige Reaktionsprodukt ab und kristallisiert es aus wenig Aceton um. Das so erhaltene 3. 5-Dijod-4-oxo-1-[ss-diäthylaminoäthyl]-pyridindihydrid-(1. 4) bildet farblose Kristalle vom F = 85 , die in Säuren und organischen Lösungsmitteln, ausser Äther, leicht löslich sind.
Zu einer Lösung von 8'7 g des so erhältlichen Produktes in 10 cm3 Benzol lässt man in der Siedehitze 3 g Dimethylsulfat zulaufen, wobei unter Selbsterwärmung der Lösung das entsprechende quartäre Methylsulfat ausfällt. Nach Abdekantieren des Benzols wird das Reaktionsprodukt mit heissem Alkohol digeriert, abgesaugt und mit Alkohol nachgewaschen. Es stellt ein weisses Pulver dar, das bei 215 schmilzt und in Wasser spielend löslich ist.
Beispiel 3 : 8#7 g g 3. 5-Dijod-4-oxypyridin werden in 26 cm3 n-Natronlauge auf dem Wasserbade gelöst ; die Lösung wird sodann mit einer heiss gesättigten Lösung von 5 g Chloracetamid in 30 cm3 Wasser auf dem Wasserbad während 4 Stunden erhitzt. Beim Erkalten scheidet sich das 3.5-Dijod-4-oxopyridin- dihydrid- (1. 4)-N-acetamid kristallinisch ab, das aus Wasser umkristallisiert bei 2750 schmilzt.
Beispiel 4 : 3. 5-Dijod-4-oxypyridin wird durch Umsetzung mit ss-ChloräthylaIkohol in das 3. 5-Dijod-4-oxo-1-[ss-oxyäthyl]-pyridindihydrid-(1. 4) vom F = 260 und dieses in üblicher Weise in das 3. 5-Dijod-4-oxo-l- [ss-ohloräthyl]-pyridindihydrid- (1. 4) vomF == 180 übergeführt. 16-5 des letzteren werden sodann mit 12 g Natriumsulfit in 60 cm3 Wasser 10 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Zur Gewinnung des Reaktionsproduktes wird mit Salzsäure angesäuert, filtriert, das Filtrat mit Natronlauge stark alkalisch gemacht, der entstandene Eristallbrei abgesaugt und das so erhaltene Natriumsalz der 3. 5-Dijod-4-oxopyridinihydrid-(1,4)-N-äthanbsulfonsäure aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Es färbt sich beim Erhitzen oberhalb 2500 langsam dunkel und ist bei 3000 noch nicht geschmolzen. Die durch Ansäuern des Natriumsalzes gewonnene freie Säure ist ebenso wie das Natriumsalz leicht, das Bariumsalz dagegen schwer wasserlöslich.
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verbindung des 3. 5-Dijod-4-oxypyridins unmittelbar mit 2-Chloräthansulfonsäure- (1) oder deren Natriumsalz umsetzt.
Beispiel 5 : 120 g Pyridin werden mit 360 Thionylchlorid versetzt ; nach zweitägigem Stehen bei Zimmertemperatur wird das überschüssige Thionylchlorid im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in 160 cm3 Wasser gelöst, mit Tierkohle geklärt und im Autoklaven 8 Stunden auf 150 Innen-
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mit 200 cm3 20% figer Salzsäure während 4 Stunden auf 50-60'erhitzt. Das sich abscheidende 3.5-Dijod- 4-oxypyridin wird sodann wie in den voranstehenden Beispielen durch einen zur Salzbildung befähigten sauren oder basischen Rest substituiert.
Beispiel 6 : 25'3 g 3. 5-Dibrom-4-oxypyridin (dargestellt durch Bromieren von 4-Oxypyridin oder dessen mineralsauren Salzen in wässriger Lösung) werden in 110 cm3 n-Natronlauge in der Wärme gelöst, mit einer Lösung von 19 g Chloressigsäure in 100 cm3 2-n-Natronlauge versetzt und drei Stunden auf dem Wasserbad erwärmt. Dann wird die Lösung mit Kaliumcarbonat versetzt, das ausgefallene Kaliumsalz abgesaugt, in Wasser gelöst, die Lösung filtriert und mit Salzsäure die 3. 5-Dibrom-4-oxo- pyridindihydrid- (1. 4)-N-essigsäure gefällt ; F = 261 unter Zersetzung.
PATENT-ANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Darstellung wasserlöslicher Pyridinderivate, dadurch gekennzeichnet, dass man 3.5-Dibrom-, 3. 5-Dijod- bzw. 3,5-Bromjod-4-oxypyridin am Stickstoff durch eine zur Salzbildung befähigte saure oder basische Gruppe in üblicher Weise, z. B. durch Umsetzung mit Halogenfettsäuren,
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