SK285487B6

SK285487B6 - Spôsob prípravy sterilného terapeuticky prijateľného beclometazón-dipropionátu vo forme mikronizovaného prášku a jeho vodnej suspenzie na aerosólovú inhaláciu

Info

Publication number: SK285487B6
Application number: SK593-2001A
Authority: SK
Inventors: Eva Bernini; Chiara Malvolti; Raffaella Garzia; Gaetano Brambilla; Paolo Chiesi
Original assignee: Chiesi Farmaceutici S.P.A.
Priority date: 1998-11-03
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2007-02-01
Also published as: SK5932001A3; CZ300650B6; US6464958B1; CA2614633A1; EA200100397A1; JP2002528484A; HU226734B1; EP1832279A2; WO2000025746A2; HUP0104230A3; CY1107659T1; ITMI982364A1; KR20010075656A; CZ2007211A3; DE69935002D1; NO20012175D0; CZ20011541A3; TR200101209T2; BR9915251A; CA2349268C

Abstract

Spôsob prípravy sterilného terapeuticky prijateľného beclometazón-dipropionátu vo forme mikronizovaného prášku, ktorého častice majú stredný aerodynamický priemer (MMAD) menší ako 10 mím, zahrnuje podrobenie mikronizovaného prášku gama žiareniu dávkou 0,2 až 0,9 Mrad.

Description

Oblasť techniky

Vynález sa týka spôsobu prípravy sterilného terapeuticky prijateľného beclomctazón-dipropionátu vo forme mikronizovaného prášku a jeho vodnej suspenzie na aerosólovú inhaláciu.

Doterajší stav techniky

Podávanie liečiv pomocou inhalácie sa používa mnoho rokov a je hlavnou pomocou pri liečení chorôb, ktoré obmedzujú prechod vzduchu, ako napríklad astma a chronická bronchitída.

Okrem toho sa niekoľko rokov predávajú početné inhalačné prípravky na podávanie steroidných protizápalových činidiel, dekongestačných a antialergických činidiel na topikálne liečenie nádchy a/alebo sinusitídy.

Jednou z výhod inhalačnej cesty oproti systemickému podávaniu je možnosť dodávania liečiva priamo na miesto pôsobenia, čím sa možno vyhnúť systemickým vedľajším účinkom. Tento spôsob podávania umožňuje dosiahnuť rýchlejšiu klinickú odozvu a vyšší terapeutický index.

Medzi rôznymi typmi liečiv, ktoré sa obvykle podávajú pomocou inhalácie na liečenie chorôb dýchania, majú veľký význam glukokortikosteroidy, ako napríklad beclometazón-dipropionát (BDP), dexametazón, flunisolid, budesonid, fluticazón-propionát. Môžu sa podávať vo forme jemného, t. j. mikronizovaného prášku upraveného ako suspenzia vo vodnej fáze, ktorá obsahuje potrebné povrchovo aktívne látky a/alebo spolurozpúšťadlá; ak sú určené na podávanie vo forme odmeriavaných dávok aerosólového spreja, mali by tiež obsahovať nízko vriacu hnaciu zložku.

Účinnosť formy podávania závisí od depozície zodpovedajúceho množstva častíc na miesto pôsobenia. Jeden z najkritickejších parametrov, ktoré určujú podiel inhalovateľného liečiva, ktoré dosiahne dolný dýchací trakt pacienta, je veľkosť častíc, ktoré vystupujú zo zariadenia. Aby sa zabezpečila účinná penetrácia do priedušničiek a alveol, a aby sa teda zabezpečila vysoká vdýchnuteľná frakcia, stredný aerodynamický priemer (MMAD) častíc by mal byť nižší než 5 až 6 mikrometrov (pm). Na podávanie do nosa sa požadujú častice s vyšším MMAD.

Ďalšie dôležité charakteristiky pre správne podávanie a teda pre terapeutickú účinnosť, sú distribúcia veľkosti častíc a homogénna disperzia častíc v suspenzii.

Nedostatočná kontrola týchto parametrov by mohla podporiť tvorbu škodlivých aglomerátov (usadeniny), alebo ak sa usadenina stane kompaktnou a zlepí sa, koláčov suspendovaných častíc, ktoré zas môžu zhoršovať možnosť ľahkého resuspendovania produktu a možnosť rovnomerného dávkovania aj počas plnenia kontajnerov a aj počas použitia.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu je spôsob prípravy sterilného terapeuticky prijateľného beclometazón-dipropionátu vo forme mikronizovaného prášku, ktorého častice majú stredný aerodynamický priemer (MMAD) menší ako 10 pm, pričom uvedený spôsob zahrnuje podrobenie mikronizovaného prášku gama žiareniu dávkou 0,2 až 0,9 Mrad (2 až 9 KGy).

Použitie gama žiarenia na sterilizovanie steroidov už bolo v literatúre opísané. Ale údaje vždy zodpovedajú liečivám vo forme práškov, roztokov, suspenzii, krémov alebo mastí; ďalej, aj v najpriaznivejších prípadoch sa často pozorovalo zmenšenie obsahu, ktoré nevyhovuje súčasným ICH (Intemational Conference Harmonisation) požiadavkám na farmaceutické prípravky alebo produkty pre ne určené.

Hayes R. a spol., v J Pharm Pharmacol 32 (Suppl), 48P, 1980, porovnávajú stabilitu prášku BDP vzhľadom na stabilitu jeho roztoku v metanole alebo propylén-glykole, v rozpúšťadlách bežne používaných na prípravu krémov. Kobalt 60 (⁶⁰Co), pri dávkach 10 až 40 KGy (1 až 4 Mrad) sa používa ako zdroj gama žiarenia. Záverom je, že BDP vo forme prášku je stabilný ihneď po ožiarení, kým jeho roztoky podliehajú rýchlej degradácii.

Bussey DM a spol. v J Parent Sci Technol 37, 51 - 54, 1983 a Kane MP a spol., J Pharm Sci 72, 30 - 35, 1983 uvádza údaje o degradácii práškových kortikosteroidov sterilizovaných použitím ⁶⁰Co ako zdroja žiarenia. Percento degradácie sa mení od minima 0,2 %/Mrad pre prednizón po maximum 1,4 %/Mrad pre jantaran hydrokortizónu sodného. Degradácia po ožiarení spôsobuje stratu C17 bočného reťazca a oxidáciu alkoholovej skupiny v Cl I polohe. Sterilizácia mikronizovaných steroidov bola opísaná v Illum L. a spol., v Árch Pharm Chemi Sci Ed. 2, 167 - 74, 1974. Aktívne zložky podrobené dvom rôznym radiačným dávkam (4,5 a 15 Mrad) mali rôzne degradačné stupne, a to pod 1 % pre acetát hydrokortizónu a prednizón a asi 2,4 % pre hydrokortizón, prednizolón a hydrát prednizolónu.

WO 99/25359 uvádza spôsob sterilizácie práškovej formy glukokortikosteroidov, výhodne budesonidu, použitím teplôt (od 100 do 130 °C) významne nižších než teploty považované za potrebné na tepelnú sterilizáciu iných látok. PT-A-69652 opisuje sterilizáciu za studená mikronizovaných glukokortikosteroidov použitím zmesi etylénoxidu a oxidu uhličitého. Konkrétne príklady sú prednacinolón, dexametazón, prednizolón a soli, estery a ich fluorované deriváty. Sterilný BDP nie je opísaný. Ďalej, táto technika vyžaduje odstránenie zvyšku etylénoxidu, čo je časovo náročné a namáhvé. Vo svetle súčasných prísnych požiadaviek predpisov by bol spôsob nevhodný na výrobu terapeuticky prijateľných glukokortikosteroidov.

Možno zhrnúť, že spôsoby sterilizácie, konkrétne gama ožiarením, doteraz neboli aplikované na beclometazón dipropionát (BDP) v mikronizovanej forme. Navyše, stabilita počas uskladnenia zodpovedajúcich suspenzií mikronizovaného ožiareného produktu sa doteraz neoverila. Degradačné procesy môžu nastať po významnom oneskorení, v dôsledku energie zachytenej liečivom po ožiarení.

Teraz sa prekvapujúco zistilo, že keď je BDP ako mikronizovaná látka podrobená gama ožiareniu dávkou 0,2 až 0,9 Mrad (2 až 9 KGy) za určitých podmienok, zostane chemicky stabilný. Oproti tomu čo bolo opísané v WO 99/25359 pre budesonid, nebola pozorovaná žiadna významná chemická degradácia oproti neožiarenému produktu. Sterilná BDP mikronizovaná látka podľa spôsobu tohto vynálezu nemala žiadne zmeny v charakteristík kryštalinity, čo sa demonštrovalo pomocou DSC (Diferenčná skenujúca kalorimetria), TGA (Termogravimetrická Analýza), XRD (rtg difraktometria), IR (infračervené spektrum), ani vo veľkosti častíc, čo sa preukázalo pomocou Malvem analýzy. Zodpovedajúce suspenzie sa tiež ukázali ako fyzikálne a chemicky stabilné po dlhom čase uskladnenia a za urýchlených podmienok uskladnenia.

Tento spôsob sa uskutočňuje s produktom baleným v kontajneroch vyrobených z vhodných materiálov, výhodne polyetylénu, potom ako sa nahradil vzduch dusíkom, alebo voliteľne za vákua; kontajnery sa zas uzatvárajú do vreciek vyrobených z materiálov neprepúšťajúcich kyslík, ako napríklad Polikem® alebo Co-pack®.

Zistilo sa, že prítomnosť kyslíka počas ožiarenia dramaticky ovplyvní stabilitu produktu, pretože sa produkt stáva citlivejší ku oxidačným procesom. Pomer medzi objemom kontajnera a množstvom mikronizovaného prášku by mal tiež byť udržiavaný tak nízky ako je možné a nevyhnutne má byť rovnaký alebo menší než 7 : 1 (hmotnosť/objem).

Tento spôsob sa validoval podľa postupu Intemational Štandard Organization Procedúre ISO-11137-2B, aby sa zabezpečila hodnota Sterility Assurance Level (SAL) najmenej I0⁶ (výhodne 10'⁷) a poskytuje materiál sterilný podľa kritérií uvádzaných v European Pharmacopoeia (Ph.Eur).

Spôsob podľa tohto vynálezu umožňuje riešiť technický problém prípravy sterilných suspenzií mikronizovaného BDP, určených na použitie pri rozprašovaní. Sterilizačné spôsoby podľa doterajšieho stavu techniky uskutočňované priamo na konečnom prípravku sú nevhodné; aseptická filtrácia sa nemôže použiť v dôsledku nefiltrovateľnosti suspendovaných častíc, kým vlhká para (autoklávovanie) zahrnuje stupeň zahriatia, ktorý môže byť tolerovaný len termostabilnými steroidmi. Napríklad BDP suspenzie podrobené metóde s vlhkou parou za podmienok podobných na podmienky opísané v US3,962,430 (121 °C počas 15 minút) podstúpili významné zmenšenie obsahu aktívnej zložky (asi 8 až 9 % hmotnostných), so zodpovedajúcim význačným vzrastom degradačných produktov (asi 10 až 11 % hmotnostných).

BDP východiskový materiál pre tento spôsob mal biozáťaž menej než 100 CFU (kolónie tvoriace jednotky) na gram, výhodne menej než 10 CFU na gram, a používa sa vo forme mikronizovaného prášku, zvlášť vo forme častíc, ktoré majú MMAD menej než 10 pm, výhodnejšie menej než 5 pm.

Zodpovedajúci prípravok na inhalovanie môže byť výhodne používaný na liečenie alergických stavov a/alebo zápalových stavov nosa alebo pľúc, ako napríklad astma, ako aj bronchopulmonárna dysplázia, buď v nemocnici, alebo pri domácom ošetrení.

Vynález je ďalej ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Sterilizácia beclometazón-dipropionátu - BDP v mikronizovanej forme pomocou gama ožiarenia

Asi 600 g mikronizovaného BDP sa uložilo do 20 1 polyetylénového kontajnera, po čom sa nahradil vzduch dusíkom, kontajner sa potom uzavrel do dvoch Polikem vreciek. Produkt sa podrobil gama ožiareniu dávkou 0,2 až 0,9 Mrad (2 až 9 KGy). Po expozícii sa BDP čistota a množstvo príbuzných látok určilo pomocou HPLC. Pri vzorke podrobenej dávke 0,2 Mrad (2 KGy) sa veľkosť častíc ako aj strata hmotnosti tiež určila pomocou Malvem analýzy a TGA analýzy, v porovnaní s neožiareným produktom.

Všetky vzorky boli podrobené skúške sterility pomocou priamej očkovacej metódy opísanej v Ph.Eur. Vzorky 0,5 g ožiareného prášku boli naočkované s nasledujúcimi životaschopnými ATCC mikroorganizmami: 360 UFC Staphylococcus aureus, 400 UFC Sticillus subtilis, 350 UFC Clostridiurn Sporogens, 330 UFC Candida Albicans. Po pridaní 1 % hmotnostného polysorbanu 80 sa kultúry inkubovali počas 14 dní. Populácie mikroorganizmov sa merali v porovnaní ku neožiarenému produktu. Výsledky sú uvedené v tabuľke 1.

Tabuľka 1

Stanovenia	Neožiarený BDP	Ožiarený BDP 2 KGy	Ožiarený BDP 3,17 KGy	Ožiarený BDP 9,08 KGy
Strata hmotnosti (%, TGA)	0,12	0,13	-	-
Čistota (%>	99,7	99,6	99,6	99,3
Príbuzné látky (%)	0,3	0,4	0,4	0,7
Distribúcia veľkosti častíc (pm, Malvem)
d(0,l)	0,49	0,48
d(0,5)	1,91	1,81
d(0,9)	5,98	5,73

Výsledky demonštrujú, že BDP je stabilný po expozícii gama žiarením. Pozoroval sa len slabý vzrast chemickej degradácie po expozícii dávkou 0,908 Mrad (9,08 KGy).

Ale zodpovedajúce vzorky vyhovovali požiadavkám čistoty.

Veľkosť častíc vzorky exponovanej dávkou 0,2 Mrad (2 KGy) nebola ovplyvnená. Nepozorovalo sa zachytenie vody. Všetky vzorky vyhovovali požiadavkám sterility podľa Ph.Eur.

Príklad 2

Príprava sterilnej suspenzie pomocou turboemulzifikátora vychádzajúc z mikronizovaného BDP sterilizovaného pomocou gama žiarenia pri dávke 0,2 Mrad (2 KGy) (príklad 1)

Zložky	Zloženie
	Celkovo	Na farmaceutickú jednotku
Sterilný mikronizovaný BDP	40,0 g	(0,8 mg)
Polysorban (Tween) 20	100,0 g	(2,0 mg)
Sorbitan-monolauran	20,0 g	(0,4 mg)
Chlorid sodný	900,0 g	(18,0 mg)
Sterilná voda pre injekcie, doplnok do	100,01	(2,0 ml)

Príprava sterilnej suspenzie zahrnuje prvý krok, kde sa vodný základ pripravuje vnútri turboemulzifikátora Techinox 100 L umiestneného v boxe s laminámym prúdením, v prostredí s kontrolovanou kontamináciou. Po naplnení pristroja so sterilnou vodou pre injekcie sa pridal chlorid sodný a povrchovo aktívne látky, a prípravok sa miešal magnetickým miešadlom a vysoko výkonným turbínovým miešadlom, aby sa dosiahla homogénna disperzia povrchovo aktívnej látky.

Prípravok sa potom sterilizoval vnútri turboemulzifikátora vybaveného parou vyhrievaným plášťom, pri 121 °C počas asi 20 minút.

Po ochladení prípravku na teplotu 35 °C sa pridali sterilné aktívne zložky do sterilného vodného základu, stále v boxe s laminámym tokom: aktívna zložka sa dispergovala pri prvom len magnetickom premiešavaní, potom s pomocou turbínového systému pri 2600 ot./min. počas 15 až 20 minút.

Neskôr sa turboemulzifíkátor pripojil cez sterilné potrubie ku rezervoáru distribučného prístroja a umiestnil sa v boxe s laminámym tokom v prostredí s kontrolovanou kontamináciou; nakoniec sa 2,15 ml suspenzie dávkovalo do jednodávkového polypropylénového dávkovača predsterilizovaného pomocou beta-ožiarenía.

Príklad 3

Analýza veľkosti častíc prípravku získaného podľa príkladu 2

Distribúcia veľkosti suspendovaných častíc získaných pomocou spôsobu opísaného v príklade 2 bola hodnotená pomocou Malvem analýzy rozptylom svetla. Monitorovaným parametrom je objemový stredný priemer (pm) 10 %, 50 % a 90 % častíc, vyjadrené ako d(0,1), d(0,5) a d(0,9), a určil sa za predpokladu, že častice samotné majú geometrický tvar ekvivalentný guli.

Vzorky sa analyzovali po 6 mesiacoch po uskladnení za urýchlených podmienok (40 °C, 75 % relatívna vlhkosť) a po 6 a 12 mesiacoch uskladnenia za dlhodobých podmienok (25 °C, 60 % relatívna vlhkosť). Výsledky sú opísané v tabuľke 2.

Tabuľka 2

Uskladnenie Čas (mesiace)	Údaje Malvem analýzy	BDP susp. (pm)
0	d(0,l)	0,76
	d(0,5)	3,01
	d(0,9)	9,42
6	d(0,l)	0,78
(40 °C, 75% R.H.)	d(0,5)	3,05
	d(0,9)	8,03
6	d(0,l)	0,79
(25 °C, 60 % R.H.)	d(0,5)	3,17
	d(0,9)	9,62
12	d(0,l)	0,78
(25 °C, 60% R.H.)	d(0,5)	3,5
	d(0,9)	9,78

R.H. = relatívna vlhkosť

Výsledky potvrdzujú, že suspendované BDP mikronizované častice podrobené gama žiareniu v suspenzii, si udržia po uskladnení svoju veľkosť častíc.

Príklad 4

Multistupňová kvapalinová zrážková analýza

Účinnosti rozprašovania sterilných suspenzií získaných spôsobom opísaným v príklade 2 boli ohodnotené pomocou multistupňovej kvapalinovej zrážkovej (M.S.L.l.) analýzy pomocou prístroja a postupu opísaného v USP/NF. Rozprašovanie sa uskutočňovalo použitím komerčného rozprašovača (Mikron-Medel) počas 5 minút. Tento test umožňuje vyhodnotiť respirovateľnú dávku prípravku, ktorá zodpovedá sume dávky jemných častíc (množstvo častíc, ktoré majú veľkosť nižšiu než 6,8 pm) a dávke extra jemných častíc (množstvo častíc, ktoré majú veľkosť nižšiu než 3 pm).

Výsledky sú opísané v tabuľke 3 ako priemer z dvoch stanovení. Dva rôzne prípravky získané podľa príkladu 2 boli porovnané s predávaným prípravkom.

Tabuľka 3

Dávka (pg)	Ref.	Prípravok 1	Prípravok 2
Jemná dávka	30,5	104,0	128,5
Extra jemná dávka	12,0	78,0	83,0

Výsledky ukazujú dramatické zlepšenie jemných a extra jemných dávok prípravkov získaných podľa príkladu 2, čo potvrdzuje, že opracovanie s turboemulzifikátorom zlepšuje distribúciu veľkosti a disperzné charakteristiky častíc. Ďalej výsledky dokázali, že gama ožiarenie neovplyvní negatívne účinnosť rozprašovania.

Príklad 5

Chemická stabilita sterilných suspenzií pripravených z gama žiarením ožiareného mikronizovaného BDP

Prípravky získané použitím spôsobu opísaného v príklade 2 boli dávkované do polypropylénových jednodávkových kontajnerov vopred sterilizovaných pomocou beta ožiarenia a testované po uskladnení za urýchlených podmienok skladovania a dlhotrvajúcich podmienok podľa ICH predpisov. Výsledky v zmysle chemickej stability aktívnej zložky sú opísané v tabuľkách 4 a 5. Skúška BDP a jeho hlavných degradačných produktov (beclometazón-17-propionát, beclometazón-21-propionát a beelometazón) bola uskutočnená pomocou HPLC.

Tabuľka 4

Chemická stabilita prípravku uskladneného za urýchlených podmienok (40 °C, 75 % R.H.)

Čas (mesiace)	BDP skúška (g/100 ml)	Degradačné produkty* (% hmotnostné)	pH
0	0,0388(100%)	1)0,16
		2) 0,18	4,7
		3) <LOD
3	0,0395(101,8%)	1)0,13
		2) 0,16	3,7
		3) <LOD
6	0,0396(102,1 %)	1)0,12
		2) 0,15	3,7
		3) <LOD

(*) degradované: 1. Beelometazón-17-propionát; 2. Beclometazón-21 -propionát;

3. Beelometazón

LOD: medza stanoviteľnosti; n.d.: nestanovené.

Tabuľka 5

Chemická stabilita prípravku uskladneného za dlhodobých podmienok (25 °C, 60 % R.H.)

Čas (mesiace)	BDP skúška (g/100 ml)	Degradačné produkty* (% hmotnostné)	pH
0	0,0388 (100%)	1)0,16
		2)0,18	4,7
		3) <LOD
3	0,0396	1)0,15	4,0
	(102,1 %)	2) 0,17
		3) <LOD
6	0,0390	1)0,15	4,0
	(100,5%)	2) 0,16
		3) <LOD
9	0,0375	1)0,12	3,8
	(96,6 %)	2) 0,16
		3) <LOD
12	0,0413	1)0,13	4,0
	(106,4 %)	2) 0,17
		3) <LOD

(*) degradované: 1. Beclometazón-17-propionát; 2. Beclometazón-21 -propionát;

3. Beclometazón

LOD: medza stanoviteľnosti; n.d.: nestanovené.

Výsledky v tabuľkách 4 a 5 potvrdzujú, že charakteristiky prípravkov pripravené spôsobom podľa tohto vynálezu sa zachovávajú nezmenené po uskladnení za oboch podmienok. Nepozorovalo sa ani zmenšenie obsahu ani vzrast degradačných produktov. Mierny pokles pH hodnôt môže byť priradený ku nedostatku pufrov v prípravku.

Prípravok bol tiež sterilný podľa Ph. Eur.

Príklad 6

Charakterizácia suspenzií získaných vychádzajúc z nesterilného mikronizovaného BDP a ďalej podrobených vysoko tlakovej homogenizácii

BDP suspenzia prípravku opísaného v príklade 2 bola pripravená v turboemulzifikátore vychádzajúc z nesterilnej mikronizovanej aktívnej zložky. Výsledný produkt bol potom prenesený do hlavnej interakčnej komory vysokotlakového homogenizátora a podrobený jednému cyklu opracovania pri vzraste tlakov. Veľkosť častíc a účinnosti rozprašovania sa určili pomocou Malvem analýzy rozptylu svetla a multistupňovou kvapalinovou zrážkovou analýzou. Výsledky sú opísané v tabuľkách 6 a 7 v porovnaní ku suspenzii nepodrobenej vysokotlakovej homogenizácii.

Tabuľka 6

Malvem analýza BDP suspenzie pripravenej v 100 1 turboemulzifikátore nosťou rozprašovania, čo demonštrujú jemná a extra jemná dávka.

Príklad 7

Stabilita suspenzií získaných vychádzajúc z nesterilného mikronizovaného BDP a podrobených vysokotlakovému homogenizačnému opracovaniu pri 60 MPa (600 bar)

BDP suspenzia nasledujúceho zloženia boli pripravené, ako je opísané v príklade 2, vychádzajúc z nesterilnej mikronizovanej aktívne zložky.

Zložky	Zloženie
	Celkovo	Na farmaceutickú jednotku
Mikronizovaný BDP	40,0 g	(0,8 mg)
Polysorban (Tween) 20	100,0 g	(2,0 mg)
Sorbitan-monolauran	W g	(0,4 mg)
Chlorid sodný	900,0 g	(18,0 mg)
Sterilná voda pre injekcie, doplnok do	100,01	(2,0 ml)

Suspenzia bola prenesená do hlavnej interakčnej komory vysokotlakového homogenizátora a bola podrobená jednému cyklu opracovania pri 60 MPa (600 bar). Homogenizátor bol tiež vybavený s ďalšou interakčnou komorou usporiadanou v sérii vzhľadom na predchádzajúcu komoru. Výsledný produkt sa distribuoval do polypropylénových jednodávkových kontajnerov predsterilizovaných pomocou beta ožiarenia a uskladnili sa za dlhodobých podmienok (25 °C, 60 R.H.). Veľkosť častíc suspendovaných častíc po 1 roku uskladnenia sa určila pomocou Malvem analýzy rozptylom svetla. Výsledky sú uvedené v tabuľke 8.

Tlak	d(0,l) μιτι	d(0,5) μπΊ	d(0,9) μπΊ
50 MPa (500 Bar)	0,84	3,53	8,73
80 MPa (800 Bar)	0,85	2,48	5,42
100 MPa (1000 Bar)	0,82	2,43	5,07
Ref.	0,92	2,77	7.63

Analýza údajov ukazuje zmenšenie parametrov veľkosti častíc, ako aj rozsahu distribúcie častíc vychádzajúc z pracovného tlaku 50 MPa (500 bar).

Tabuľka 7

Malvem a M.S.L.I. analýza BDP suspenzie pripravenej v

I turboemulzifikátore⁰

Tlak	d(0,l) μτη	d(0,5) μτη	d(0,9) μιη	Jemná dávka Pg	Extra-jemná dávka pg
59 až 61 MPa (590-610 bar)	0,58	1,37	2,88	-	-
70 až 72 MPa (700 - 720 bar)	0,59	1,37	2,80	-	-
80 až 82 MPa (800 - 820 bar)	0,59	1,36	2,80	160,7	112,3
89 až 91 MPa (890-91 Obar)	0,58	1,36	2,76	-	-
100 až 102 MPa (1000-1020 bar)	0,57	1,34	2,72	-	-
Ref.	0,58	2,11	6,95	89	57

Suspenzie opracované homogenizátorom dokazujú významné zmenšenie veľkosti častíc a rozsahu distribúcie veľkosti.

Ďalej, suspenzie opracované vysokotlakovým homogenizátorom sú charakterizované významne zlepšenou účinTabuľka 8

Uskladnenie Čas (mesiace)	Údaje Malvem analýzy	BDP susp. (pm)
0	d(0,l)	0,71
	d(0,5)	1,96
	d(0,9)	4,05
12	d(0,l)	0,78
	d(0,5)	2,02
	d(0,9)	4,06

Veľkosť častíc sa nezmenila počas uskladnenia, čo potvrdzuje fyzikálnu stabilitu prípravku. Okrem toho je suspenzia ľahko resuspendovateľná po manuálnom pretrepaní a nepozorovala sa ani tvorba kyprých agregátov.

Príklad 8

Charakterizácia veľkosti častíc suspenzii získaných vychádzajúc z nesterilného nemikronizovaného BDP a podrobených vysokotlakovej homogenizácii

BDP suspenzia zloženia opísaného v príklade 2 bola pripravená v turboemulzifikátore vychádzajúc z nesterilnej nemikronizovanej aktívnej zložky a podrobila sa rovnakému opracovaniu opísanému v príklade 6. Veľkosť častíc a účinnosť rozprašovania sa určili tak, ako je opísané. Výsledky sú uvedené v tabuľke 9.

Tabuľka 9

Tlak	d(0,l)	d(0,5)	d(0,9)
15 MPa (150 bar)	0,81	3,16	9,93
30 MPa (300 bar)	0,72	2,67	8,50
50 MPa (500 bar)	0,70	2,09	5,49
Ref.	1,40	16,84	108,05

Výsledky opísané v tabuľke 8 tiež dokazujú, že vysokotlakovým homogenizačným opracovaním suspenzie pripravenej použitím nemikronizovaného produktu sa významne zmenšuje veľkosť častíc a zužuje sa rozsah distribúcie častíc.

Claims

1. Spôsob prípravy sterilného terapeuticky prijateľného beclometazón-dipropionátu vo forme mikronizovaného prášku, ktorého častice majú stredný aerodynamický priemer - MMAD menši ako 10 pm, vyznačujúci sa t ý m , že zahrnuje podrobenie mikronizovaného prášku gama žiareniu dávkou 0,2 až 0,9 Mrad.

2. Spôsob podľa nároku 1,vyznačujúci sa tým, že častice mikronizovaného beclometazón-dipropionátového prášku majú stredný aerodynamický priemer - MMAD menší ako 5 pm.

3. Spôsob podľa nárokov 1 alebo 2, vyznačujúci sa tým, že mikronizovaný beclometazón-dipropionátový prášok sa balí do vhodných kontajnerov a potom sa podrobuje gama žiareniu.

4. Spôsob podľa nároku 3, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutočňuje v prostredí plynného dusíka.

5. Spôsob podľa nárokov 3a 4, vyznačujúci sa t ý m , že sa uskutočňuje vo vákuu,

6. Spôsob podľa nárokov 3až 5, vyznačujúci sa tým, že pomer medzi objemom kontajnera a množstvom mikronizovaného beclometazón-dipropionátu sa rovná alebo jc menší než 7:1- hmotnosť/objem.

7. Spôsob podľa nárokov 1 až 6, vyznačujúci sa t ý m , že sterilný beclometazón-dipropionát má hodnotu Sterility Assurance Level - SAL, určenú podľa postupu Štandard Organization Procedúre ISO-11137-2B, najmenej 10'⁶

8. Spôsob podľa nároku 7, vyznačujúci sa t ý m , že hodnota Sterility Assurance Level - SAL je najmenej 10'⁷.

9. Spôsob prípravy vodnej suspenzie na použitie vo farmaceutických prípravkoch na aerosólovú inhaláciu, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje krok dispergovania sterilného mikronizovaného beclometazón-dipropionátu z nároku 7 alebo 8 vo vodnom roztoku.