CZ300650B6 - Zpusob výroby lécebne prijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu - Google Patents

Zpusob výroby lécebne prijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu Download PDF

Info

Publication number
CZ300650B6
CZ300650B6 CZ20011541A CZ20011541A CZ300650B6 CZ 300650 B6 CZ300650 B6 CZ 300650B6 CZ 20011541 A CZ20011541 A CZ 20011541A CZ 20011541 A CZ20011541 A CZ 20011541A CZ 300650 B6 CZ300650 B6 CZ 300650B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
micronized
particles
powder
less
beclomethasone dipropionate
Prior art date
Application number
CZ20011541A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20011541A3 (cs
Inventor
Bernini@Eva
Malvolti@Chiara
Garzia@Raffaella
Brambilla@Gaetano
Chiesi@Paolo
Original Assignee
Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chiesi Farmaceutici S. P. A. filed Critical Chiesi Farmaceutici S. P. A.
Publication of CZ20011541A3 publication Critical patent/CZ20011541A3/cs
Publication of CZ300650B6 publication Critical patent/CZ300650B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/906—Drug delivery
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S977/00—Nanotechnology
    • Y10S977/902—Specified use of nanostructure
    • Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
    • Y10S977/926—Topical chemical, e.g. cosmetic or sunscreen

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Apparatus For Disinfection Or Sterilisation (AREA)

Abstract

Zpusob výroby lécebne prijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu ve forme mikromletého prášku, jehož cástice mají hmotnostne strední aerodynamický prumer, oznacovaný jako MMAD menší než 10 .mi.m, postup spocívá v tom, že se mikromletý prášek podrobí pusobení zárení gamma v dávce 0,2 až 0,9 Mrad (2-9 KGy)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká způsobu výroby léčebně přijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu ve formě mikromletého prášku, jehož částice mají hmotnostně střední aerodynamický průměr, označovaný jako MM AD menší než 10 pm.
Dosavadní stav techniky
Podávání léků cestou inhalace se používá již mnoho let a je hlavní oporou léčby onemocnění, která omezují průtok vzduchu, jako je astma a chronická bronchitida.
Nadto bylo v některých letech dáno na trh množství inhalačních přípravků, určených k podávání steroidních proti zánět li vých činidel, protialergických činidel a látek, působících proti překrvení k místní léčbě zánětu nosní sliznice (rhinitidy) a/nebo sinusitidy.
Jednou z výhod inhalace oproti podání systémovou cestou je možnost dodání léčiva přímo do místa působení a vyvarování se tak jakýchkoli systémových vedlejších účinků. Uvedená cesta podání umožňuje dosáhnout mnohem rychlejší klinické odpovědi a vyššího léčebného indexu.
Mezi různými třídami léčiv, která se obvykle podávají inhalačně k léčbě respiračních onemocnění, jsou nejdůležitější glukokortikosteroidy jako dipropionát beclomethasonu (BDP), dexamethason, flunisolíd, budesonid a propionát fluticasonu. Mohou být podávány ve formě jemně děleného, tj. mikromletého, mikronisovaného prášku, formulovaného jako suspenze ve vodné fázi, obsahující všechny nezbytné povrchově aktivní látky a/nebo přídavná rozpouštědla; pokud mají být podávány ve formě odměřených dávek aerosolového spreje, měly by rovněž obsahovat nízkovroucí hnací látku.
Účinnost aplikační formy závisí na uložení odpovídajícího množství částic v místě akce. Jedním z nej kritičtějších parametrů, určujícím podíl inhalovatelného léčiva, který se dostane až do spodní části dýchacího traktu pacienta, je velikost částic, uvolňovaných z inhalačního zařízení. K zajištění účinného prostoupení do průdušinek a plicních sklípků a tím k zajištění vysoce respirabilní frakce, by měl střední aerodynamický průměr (MMAD, mean aerodynamic diameter) částic být menší než 5 a 6 mikrometrů (μπι). Pro podání nosem jsou potřebné částice o větším MMAD.
Jinými důležitými charakteristikami jsou pro správné podávání, a tedy i léčebnou účinnost, je rozdělení velikosti částic a stejnoměrné (homogenní) rozptýlení částic v suspenzi.
Slabé řízení uvedených parametrů může napomáhat vytváření volných aglomerátů, zahuštěn in, nebo, pokud se zahuštěniny stanou masivními a spojenými, spečených kusů suspendovaných částic, které naopak mohou zhoršit možnost snadného suspendování výrobku a poskytnutí rovnoměrného dávkování jak během plnění zásobníků, tak během používání.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří způsob výroby léčebně přijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu ve formě mikromletého prášků, jehož částice mají hmotnostně střední aerodynamický průměr, označovaný jako MMAD menší než 10 μπι, postup spočívá v tom, že se mikromletý prášek podrobí působení záření gamma v dávce 0,2 až 0,9 Mrad (2-9 KGy).
- 1 CZ 300650 B6
Ve výhodném provedení mají částice mikromletého prášku hmotnostně střední aerodynamický průměr menší než 5 pm. Postup se s výhodou provádí pod dusíkovou atmosférou a/nebo ve vakuu.
Mikromletý prášek dípropionát beci omet hasonu se s výhodou uloží do vhodného zásobníku a pak se ozáří paprsky gamma. Hmotnostní poměr objemu zásobníku a množství mikromletého dipropionátu beclomethasonu je s výhodou 7:1 nebo menší.
Použití γ-záření pro sterilizaci steroidů již bylo v literatuře uvedeno. Ovšem údaje se vždy vztahují k léčivům ve formě prášků, roztoků, suspenzí, krémů nebo masti; nadto i v nej příznivějších případech je často pozorováno snížení obsahu, které není přizpůsobeno současným požadavkům ICH (International Conferenee Harmonisation) pro farmaceutické přípravky nebo výrobky pro ně určené.
R. Hayes se spoluautory srovnává v J. Pharm. Pharmacol. 3 (doplněk), 48, 1980, stálost práškového BDP se stálostí jeho roztoku v methanolu nebo propylenglykolu, rozpouštědlech, která se běžně používají k výrobě krémů. Jako zdroj γ-záření se používá kobalt 60 (60Co) v dávkách 1 až 4 Mrad. Závěry jsou takové, že BDP ve formě práškuje bezprostředně po ozáření stálý, zatímco jeho roztoky podléhají rychlé degradaci.
D. M. Bussy se spoluautory v J. Parent Sci. Technol. 37, 51-54, 1983 a Μ. P. Kane se spol. v J. Pharm. Sci. 72, 30-35, 1983, uvádějí údaje, týkající se rozpadu (degradace) práškových kortikosteroidů, sterilizovaných za použití 60Co jako zdroje záření. Procento rozpadu se liší od minima 0,2 %/Mrad pro prednison až do maxima 1,4 %/Mrad pro sodný sukcinát hydrokortisonu. Rozpad po ozáření působí ztrátu vedlejšího řetězce C!7 a oxidaci alkoholové skupiny v poloze Cn. Sterilizace mikromletých steroidů byla popsána L. Illumem se spoluautory v Arch. Pharm. Chem. Sci. Ed. 2, 167-174, 1974. Aktivní přísady, podrobené dvěma různým dávkám ozáření (4,5 a 15 Mrad), vykazovaly odlišné stupně rozpadu, zejména nižší než 1 % pro acetát hydrokortisonu a prednison a přibližně 2,4 % pro hydrokortison, prednísolon a hydrát prednisolonu.
WO 99/25 359 nárokuje způsob sterilizace práškové formy glukokortikosteroidu, s výhodou budesonidu, použitím teplot (od 100 do 130 °C) významně nižších než jsou teploty, považované za nezbytné pro tepelnou sterilizaci jiných látek.
Souhrnně, sterilizační postupy a zejména metoda γ-záření, nebyly nikdy dříve použity u mikromletého dipropíonátu beclomethasonu. Nadto nebyla stálost odpovídajících suspenzí mikromletého ozářeného výrobku během skladování nikdy ověřena. Degradační procesy mohou skutečně začínat až po významném časovém intervalu účinkem energie, nashromážděné léčivem po ozáření.
Nyní bylo překvapivě zjištěno, že pokud je míkromletá látka BDP podrobena γ-záření při 2 až 9 KGy za konkrétních podmínek, zůstává chemicky stálá. Oproti tomu, co bylo uvedeno ve WO 99/25 359 pro budesonid, nebyl pozorován žádný významný chemický rozpad ve srovnání s neozářeným výrobkem. Sterilní mikromletá BDP látka, získaná způsobem podle vynálezu, neprodělává žádnou změnu ani svých krystalických charakteristik, jak bylo prokázáno použitím DSC (srovnávací skanovací kolorimetrie), TGA (termální gravimetrické analýzy), XRD (rentgenové difraktometrie) a IR (infračerveného spektra), ani velikosti částic, jak bylo potvrzeno Malvernovou analýzou. Také odpovídající suspenze se ukázaly jako fyzikálně a chemicky stálé po dlouhé době skladování a v urychlujících podmínkách skladování.
Způsob se provádí u výrobku baleného v zásobnících, vyrobených z vhodných materiálů, s výhodou polyethylenu, po nahrazení vzduchu dusíkem, nebo volitelně ve vakuu; zásobníky jsou naopak uzavřeny do sáčků, vyrobených z materiálů nepropouštějících kyslík, jako je Polikem® nebo Co-pack®.
-2 CZ 300650 B6
Skutečně bylo zjištěno, že přítomnost kyslíku během skladování dramaticky ovlivňuje stálost výrobku, neboť se stává mnohem citlivějším k oxidačním procesům. Poměr objemu zásobníku a množstvím mikromletého prášku by měl být rovněž udržován co nejníže a nezbytně být rovný nebo menší než 7:1 (hmotn./objem).
Nynější způsob je ověřen podle postupu Mezinárodní standardní organizace (International Standard Organization Proceduře) 1SO-11137-2B k zajištění záruky úrovně sterility (SAL, Sterility Assurance Level) alespoň 10 6 (lépe 10“7) a poskytuje sterilní materiál podle měřítka evropského lékopisu (Ph. Eur.).
Způsob podle vynálezu umožňuje vyřešit technický problém výroby sterilních suspenzí mikromletého BDP k použití pro rozprašování. Steří lizační metody podle předchozího stavu techniky, prováděné přímo na konečném přípravku jsou skutečně nevhodné; aseptickou filtraci nelze použít vzhledem k nefiltrovatelnosti suspendovaných částic, zatímco vlhká pára (autoklávování) používá takovou teplotu, kterou mohou tolerovat jen termostabilní steroidy. Například suspenze BDP, podrobené autoklávování za podmínek, podobných těm, popsaným v patentu US 3 962 430 (121 °C po dobu 15 minut), podstupuje význačné snížení obsahu aktivní složky (přibližně 8 až
%) s odpovídajícím významným nárůstem produktů rozpadu (přibližně 10 až 11 %).
Výchozí materiál BDP pro způsob podle vynálezu vykazuje biologické zatížení méně než 100 CFU, (jednotek, vytvářejících kolonie; colony forming units) na gram, s výhodu méně než
CFU na gram a používá se ve formě mikromletého prášku, zejména pak ve formě částic, majících MMAD méně než 10 gm, lépe pak méně než 5 gm.
Odpovídající přípravek pro inhalaci může být s výhodou používán k léčbě alergického stavu a/nebo zánětlivého stavu v nose nebo v plících, jako je astma či bronchopulmonámí dysplasie, ať už v nemocnici nebo v domácím ošetřování.
Vynález bude dále ozřejměn následujícími Příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Sterilizace mikromletého BDP pomocí γ-záření
Přibližně 600 g mikromletého BDP bylo po nahrazení vzduchu dusíkem skladováno v polyethylénovém zásobníku o objemu 20 1, který byl naopak uzavřen ve dvou pytlích typu Poli kem. Produkt byl podroben γ-záření při 2 až 9 KGy. Po ozáření byly čistota a množství odpovídajících sloučenin stanoveny pomocí HPLC. U vsádky, podrobené dávce 2KGy, byly hmotnostní úbytek a velikost částic stanovovány rovněž Malvemovou analýzou a TG A v porovnání s neozářenou sloučeninou.
Všechny vsádky byly podrobeny testu sterility podle přímé zaočkovací metody, popsané v evropském lékopisu. Vzorky 0,5 g ozářených prášků byly zaočkovány následujícími životaschopnými ATCC mikroorganismy: 360 CFU Staphylococcus aureus, 400 CFU Bacillus subtilis, 350 CFU Clostridium sporogens, 330 CFU Candida albicans. Po přidání 1% polysorbátu 80 byla kultivační média 14 dní inkubována. Populace mikroorganismů byly měřeny ve srovnání s neozáreným produktem. Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 1.
-3CZ 300650 B6
Tabulka 1
stanovení neozár. BDP ozářený BDP
2,00 KGy 3,17 KGy 9,08 kGy
úbytek hmotnosti (%, TG A) 0,12 0,13 - -
čistota (%) 99,7 99,6 99,6 99,3
odpovídající sloučeniny (%) 0,3 0,4 0,4 0,7
rozdělení velikosti částic (μηι, Malvern) d(0,l) d(0,5) d(0,9) 0,49 1,91 5,98 0,48 1,81 5,73
Výsledky ukazují, že BDP je po γ-ozáření stálý. Po dávce 9,09 KGy bylo pozorováno jen slabé zvýšení chemického rozpadu (degradace).
Velikost částic u vsádky, vystavené 2KGy, nebyla ovlivněna. Nebylo pozorováno žádná absorpce a inkorporaee vody. Všechny vsádky odpovídají požadavkům sterility podle evropského lékoio pisu.
Příklad 2
Příprava sterilní suspenze pomocí turboemulgátoru, vycházející z mikromletého BDP, sterilizovaného γ-zářením v dávce 2KGy (př. 1).
složky složení
celkové na farmaceut. jednotku
sterilní mikronizovaný BDP 40,0 g (0,8 mg)
polysorbát (Tween) 20 100,0 g (2,0 mg)
monolaurát sorbitanu 20,0 g (0,4 mg)
chlorid sodný 900,0 g (18,0 mg)
sterilní voda pro injekce dle potřeby do 100,0 g (2,0 mg)
Příprava sterilní suspenze zahrnuje první krok, v němž se připravuje vodný základ uvnitř turboemulgátoru Tccninox 100 L, umístěného pod krytem laminárního proudění, v prostředí kontrolovaného znečištění. Po naplnění přístroje sterilní vodou pro injekce se přidá chlorid sodný a povrchově aktivní látky a přípravek se míchá magnetickým míchadlem a vysoce účinným turbínovým mícháním k rovnoměrnému (homogennímu) rozptýlení povrchově aktivních látek. Poté se pří-4CZ 300650 B6 pravěk sterilizuje uvnitř turboemulgátoru, vybaveného vyhřívacím párovým pláštěm, 20 minut při teplotě 121 °C.
Po ochlazení přípravku na 35 °C se ke sterilnímu vodnému základu přidá sterilní aktivní přísada, stále pod krytem laminámího proudění: aktivní přísada se rozptýlí nejprve pouze mícháním magnetickým míehadlem a poté pomocí turbínového systému, pracujícího při 2600 otáčkách za minutu po dobu 15 až 20 minut.
Poté se turboemulgátor sterilní hadicí propojí se zásobníkem distribučního zařízení a umístí se pod příklop laminámího proudění v prostředí kontrolovaného znečištění; konečně se 2,15 ml suspenze distribuuje do každého z jednodávkových polypropylenových dávkovačů, předem sterilizovaných γ-ozářením.
Příklad 3
Analýza velikosti částic v přípravku, získaném podle Příkladu 2.
Rozdělení velikostí suspendovaných částic, získaných způsobem, popsaným v Příkladu 2, byla prováděna Malvemovou analýzou rozptylu světla. Sledovaným parametrem je objemový střední průměr (pm) 10, 50 a 90 % částic, vyjádřený jako d(0,l), d(0,5) a d(0,9), a stanovuje se za předpokladu, že Částice samotné mají geometrický tvar rovnocenný kouli.
Vzorky byly analyzovány po 6 měsících skladování za urychlujících podmínek (40 °C, 75% poměrné vlhkosti) a po 6 a po 12 měsících skladování při podmínkách dlouhodobé úložby (25 °C, 60% poměrná vlhkost). Výsledky jsou uvedeny v Tabulce 2.
Tabulka 2
doba skladování (měsíce) údaje z Malvem. analýzy BDP susp. (pm)
0 d(0,l) 0,76
d(0,5) 3,01
d(0,9) 9,42
6 d(0,l) 0,78
(40 °C, 75% P.V.) d(0,5) 3,05
d(0,9) 8,03
6 d(0,l) 0,79
(25 °C, 60 % P.V.) d(0,5) 3,17
d(0,9) 9,62
12 d(0,l) 0,78
(25 °C, 60 % P.V.) d(0,5) 3,5
d(0,9) 9,78
P.V. = poměrná vlhkost
-5CZ 300650 B6
Výsledky potvrzují, že mikromleté částice suspendovaného BDP, které prošly v suspenzi ozářením γ-paprsky, si po skladování uchovávají nezměněnou velikost částic.

Claims (6)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Způsob výroby léčebně přijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu ve formě mikromletého prášku, jehož částice mají hmotnostně střední aerodynamický průměr, označovaný jako MMAD menší než 10 pm, vyznačující se tím, že se mikromletý prášek podrobí působení záření gamma v dávce 0,2 až 0,9 Mrad (2-9 KGy).
2. Způsob podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m , že částice mikromletého prášku mají hmotnostně střední aerodynamický průměr menší než 5 pm.
3. Způsob podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se mikromletý prášek dipropionát beclomethasonu uloží do vhodného zásobníku a poté se podrobí ozáření paprsky gamma.
4. Způsob podle nároku 3,vyznačuj ící se tím, že se provádí pod dusíkovou atmosférou.
5. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že se provádí ve vakuu.
6. Způsob podle nároků 3 až 5, vyznačující se tím, že hmotnostní poměr objemu zásobníku a množství mikromletého dipropionátu beclomethasonu je 7 : 1 nebo menší.
Konec dokumentu
CZ20011541A 1998-11-03 1999-10-28 Zpusob výroby lécebne prijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu CZ300650B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
IT1998MI002364A IT1303692B1 (it) 1998-11-03 1998-11-03 Procedimento per la preparazione di sospensioni di particelle difarmaci da somministrare per inalazione.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20011541A3 CZ20011541A3 (cs) 2001-09-12
CZ300650B6 true CZ300650B6 (cs) 2009-07-08

Family

ID=11380994

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20011541A CZ300650B6 (cs) 1998-11-03 1999-10-28 Zpusob výroby lécebne prijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu
CZ2007-211A CZ306939B6 (cs) 1998-11-03 1999-10-28 Způsob přípravy suspenze částic

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ2007-211A CZ306939B6 (cs) 1998-11-03 1999-10-28 Způsob přípravy suspenze částic

Country Status (26)

Country Link
US (1) US6464958B1 (cs)
EP (2) EP1832279B1 (cs)
JP (1) JP2002528484A (cs)
KR (1) KR100783096B1 (cs)
CN (1) CN1158997C (cs)
AT (1) ATE352288T1 (cs)
AU (1) AU762367B2 (cs)
BR (2) BRPI9917701B1 (cs)
CA (2) CA2349268C (cs)
CY (2) CY1107659T1 (cs)
CZ (2) CZ300650B6 (cs)
DE (1) DE69935002T2 (cs)
DK (2) DK1126823T3 (cs)
EA (1) EA003228B1 (cs)
ES (1) ES2281197T3 (cs)
HU (2) HU226734B1 (cs)
IT (1) IT1303692B1 (cs)
NO (1) NO20012175L (cs)
NZ (1) NZ511305A (cs)
PL (1) PL195908B1 (cs)
PT (1) PT1126823E (cs)
SI (1) SI1126823T1 (cs)
SK (2) SK288316B6 (cs)
TR (1) TR200101209T2 (cs)
WO (1) WO2000025746A2 (cs)
ZA (1) ZA200103526B (cs)

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE274341T1 (de) * 1995-02-24 2004-09-15 Elan Pharma Int Ltd Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole
IL142896A0 (en) 1998-11-02 2002-04-21 Elan Corp Plc Multiparticulate modified release composition
AUPQ573300A0 (en) * 2000-02-21 2000-03-16 Australian Nuclear Science & Technology Organisation Controlled release ceramic particles, compositions thereof, processes of preparation and methods of use
NZ523693A (en) * 2000-07-10 2004-08-27 Chiron Corp Macrolide formulations for inhalation and methods of treatment of endobronchial infections
SG98420A1 (en) * 2000-07-13 2003-09-19 Purzer Pharmaceutical Co Ltd Method for transferring one or more active ingredients between different phase carriers
US6667344B2 (en) 2001-04-17 2003-12-23 Dey, L.P. Bronchodilating compositions and methods
US20030091513A1 (en) * 2001-10-03 2003-05-15 Mohsen Nahed M. Method to generate water soluble or nonwater soluble in nanoparticulates directly in suspension or dispersion media
US20030129242A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-10 Bosch H. William Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer
DK1476201T3 (da) 2002-02-19 2009-03-30 Resolution Chemicals Ltd Solvent-baseret sterilisering af steroider
ITMI20020808A1 (it) * 2002-04-17 2003-10-17 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di una sospensione sterile di particelle di beclometasone dipropionato da somministrare per inalazione
CA2500908A1 (en) * 2002-10-04 2004-04-22 Elan Pharma International Limited Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents
ITMI20022674A1 (it) * 2002-12-18 2004-06-19 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di formulazioni sterili a base di principi attivi farmaceutici cristallini micronizzati da somministrare come sospensioni acquose per inalazione.
US20040208833A1 (en) * 2003-02-04 2004-10-21 Elan Pharma International Ltd. Novel fluticasone formulations
EP1594471B1 (en) * 2003-02-20 2009-03-25 Constant Research & Development Limited Process for manufacturing a dexamethasone-containing formulation for oral administration
EP1454636A1 (en) * 2003-03-04 2004-09-08 Dompé S.P.A. Sterilization of glucocorticoid drug particles for pulmonary delivery
US9808471B2 (en) 2003-04-16 2017-11-07 Mylan Specialty Lp Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
US8912174B2 (en) * 2003-04-16 2014-12-16 Mylan Pharmaceuticals Inc. Formulations and methods for treating rhinosinusitis
US7811606B2 (en) 2003-04-16 2010-10-12 Dey, L.P. Nasal pharmaceutical formulations and methods of using the same
WO2004105809A1 (en) * 2003-05-22 2004-12-09 Elan Pharma International Ltd. Sterilization of dispersions of nanoparticulate active agents with gamma radiation
TWI359675B (en) 2003-07-10 2012-03-11 Dey L P Bronchodilating β-agonist compositions
GB0319500D0 (en) * 2003-08-19 2003-09-17 Resolution Chemicals Ltd Particle-size reduction apparatus,and use thereof
ITMI20032054A1 (it) 2003-10-22 2005-04-23 Monteres S R L Processo per la preparazione di sospensioni farmaceutiche da inalare.
MXPA06005604A (es) * 2003-11-18 2007-01-30 Yansong Shan Dispositivo de inhalacion saludable yagradable.
PE20050941A1 (es) * 2003-12-16 2005-11-08 Nycomed Gmbh Suspensiones acuosas de ciclesonida para nebulizacion
DE602005026225D1 (de) * 2004-03-12 2011-03-24 Cipla Ltd Sterilisationsprozess für Steroide
GB0406515D0 (en) * 2004-03-23 2004-04-28 Novartis Ag Organic compounds
EP1729729B1 (en) 2004-03-23 2014-04-23 Novartis AG Pharmaceutical compositions
ITMI20040795A1 (it) * 2004-04-23 2004-07-23 Eratech S R L Composizione farmaceutica solida secca suo processo di preparazione e sospensione acquosa stabile ottenuta dalla stessa
GB0410995D0 (en) * 2004-05-17 2004-06-23 Norton Healthcare Ltd Heat sterilization of glucocorticosteroids
GB0425266D0 (en) * 2004-11-16 2004-12-15 Norton Healthcare Ltd Pharmaceutical manufacturing process
ES2526092T3 (es) * 2004-11-16 2015-01-05 Alkermes Pharma Ireland Limited Formulaciones de olanzapina en nanopartículas inyectables
GB0427568D0 (en) * 2004-12-16 2005-01-19 Resolution Chemicals Ltd Particle-size reduction apparatus, and the use thereof
ES2388287T3 (es) 2005-01-20 2012-10-11 Eratech S.R.L. Procedimiento para la preparación de suspensiones concentradas de fármacos y kit correspondiente
US20090252801A1 (en) * 2005-11-29 2009-10-08 Farmbios S.P.A. Process for the Preparation of Micronised Sterile Steroids
AU2007272501A1 (en) * 2006-07-12 2008-01-17 Elan Pharma International Limited Nanoparticulate formulations of modafinil
PL2229148T3 (pl) * 2007-12-13 2014-08-29 Novartis Ag Sposób otrzymywania krystalicznych cząstek stałych substancji leczniczej
WO2010136153A1 (en) * 2009-05-25 2010-12-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid
ES2612257T3 (es) 2011-05-03 2017-05-16 Chiesi Farmaceutici S.P.A. Formulación de suspensión mejorada de dipropionato de beclometasona para administración mediante inhalación
DK2704687T3 (en) 2011-05-04 2015-10-05 Chiesi Farma Spa Topical formulation having a corticosteroid as an active ingredient
CN104739811A (zh) * 2015-02-27 2015-07-01 上海臣邦医药科技有限公司 一种糖皮质激素雾化吸入混悬液及其制备方法
TWI773641B (zh) * 2015-05-08 2022-08-11 日商活效製藥股份有限公司 含有糖皮質類固醇（ｇｌｕｃｏｃｏｒｔｉｃｏｉｄｓ）之奈米微粒子之水性懸浮液劑
WO2023136787A1 (en) * 2022-01-17 2023-07-20 Arven Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Process for the preparation of a sterile, homogeneous suspension for inhalation by nebulization

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416950A1 (en) * 1989-09-08 1991-03-13 Glaxo Group Limited Medicaments
EP0486921A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-27 ZAMBON GROUP S.p.A. N-acetyl-L-cysteine magnesium salt and pharmaceutical compositions containing it
WO1993015741A1 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Glaxo Group Limited Medicaments
EP0843998A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-27 Leetrim Ltd., Dublin Oral pharmaceutical composition having antipyretic, analgesic and antiinflammatory activity

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5126123A (en) * 1990-06-28 1992-06-30 Glaxo, Inc. Aerosol drug formulations
JPH0486921A (ja) * 1990-07-31 1992-03-19 Omron Corp 近似推論のための知識ベース形成方法および装置
US5046326A (en) * 1990-10-24 1991-09-10 Thermo King Corporation Transport refrigeration system
IL101387A (en) * 1992-03-26 1999-11-30 Pharmos Ltd Emulsion with enhanced topical and/or transdermal systemic effect utilizing submicron oil droplets
UY24147A1 (es) * 1995-01-20 1996-02-02 Gruenenthal Chemie Procedimiento y dispositivo para preparar composiciones dispersables por aspersion de aerosoles
US6135628A (en) * 1995-10-13 2000-10-24 Boehringer Ingelheim Pharmceuticals, Inc. Method and apparatus for homogenizing aerosol formulations
SE9704186D0 (sv) 1997-11-14 1997-11-14 Astra Ab New composition of matter

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0416950A1 (en) * 1989-09-08 1991-03-13 Glaxo Group Limited Medicaments
EP0486921A1 (en) * 1990-11-19 1992-05-27 ZAMBON GROUP S.p.A. N-acetyl-L-cysteine magnesium salt and pharmaceutical compositions containing it
WO1993015741A1 (en) * 1992-02-06 1993-08-19 Glaxo Group Limited Medicaments
EP0843998A1 (en) * 1996-11-20 1998-05-27 Leetrim Ltd., Dublin Oral pharmaceutical composition having antipyretic, analgesic and antiinflammatory activity

Also Published As

Publication number Publication date
AU762367B2 (en) 2003-06-26
NO20012175L (no) 2001-07-02
BRPI9917701B1 (pt) 2016-07-19
NO20012175D0 (no) 2001-05-02
US6464958B1 (en) 2002-10-15
CY1116943T1 (el) 2017-04-05
CZ2007211A3 (cs) 2017-09-27
WO2000025746A3 (en) 2000-10-26
HU230121B1 (hu) 2015-08-28
KR100783096B1 (ko) 2007-12-07
EA200100397A1 (ru) 2001-10-22
ZA200103526B (en) 2002-06-03
PL195908B1 (pl) 2007-11-30
DK1832279T3 (en) 2015-10-05
CN1158997C (zh) 2004-07-28
WO2000025746A2 (en) 2000-05-11
EP1126823B1 (en) 2007-01-24
CZ20011541A3 (cs) 2001-09-12
EP1832279A2 (en) 2007-09-12
SK285487B6 (sk) 2007-02-01
CZ306939B6 (cs) 2017-09-27
HU226734B1 (en) 2009-08-28
CA2614633C (en) 2010-12-21
BRPI9915251B8 (pt) 2021-05-25
SK5932001A3 (en) 2001-11-06
BR9915251A (pt) 2001-10-30
EP1126823A2 (en) 2001-08-29
HU0700446D0 (en) 2007-08-28
SK288316B6 (sk) 2015-11-03
DE69935002T2 (de) 2007-07-19
ES2281197T3 (es) 2007-09-16
CA2349268A1 (en) 2000-05-11
SI1126823T1 (sl) 2007-04-30
ITMI982364A1 (it) 2000-05-03
EP1832279B1 (en) 2015-07-01
ATE352288T1 (de) 2007-02-15
PT1126823E (pt) 2007-04-30
EP1832279A3 (en) 2008-03-05
PL347908A1 (en) 2002-04-22
CN1335766A (zh) 2002-02-13
AU1266600A (en) 2000-05-22
EA003228B1 (ru) 2003-02-27
IT1303692B1 (it) 2001-02-23
BRPI9915251B1 (pt) 2015-09-01
HUP0104230A2 (hu) 2002-03-28
CY1107659T1 (el) 2013-04-18
DE69935002D1 (de) 2007-03-15
KR20010075656A (ko) 2001-08-09
JP2002528484A (ja) 2002-09-03
NZ511305A (en) 2003-07-25
TR200101209T2 (tr) 2001-09-21
HUP0104230A3 (en) 2006-07-28
CA2349268C (en) 2009-03-31
CA2614633A1 (en) 2000-05-11
DK1126823T3 (da) 2007-05-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300650B6 (cs) Zpusob výroby lécebne prijatelného sterilního dipropionátu beclomethasonu
TWI242436B (en) Therapeutically acceptable glucocorticosteroid in the form of a powder which is steriole according to the us pharmacopoeia 23/NF18, sterile pharmaceutical formulation comprising the same, and process for the sterilization of a glucocorticosteroid
EP1613282A1 (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis
ES2272987T3 (es) Procedimiento para la preparacion de una suspension esteril de particulas de corticosteroides para la administracion por inhalacion.
JP3676674B2 (ja) 噴霧のためのモメタゾンフロエート懸濁液
CN107205936A (zh) 包含至少一种通过喷雾干燥得到的增加制剂稳定性的干粉的组合物
DK2704724T3 (en) Improved suspension formulation of beclomethasone dipropionate for administration by inhalation
JP2004515260A (ja) 物理的に安定化された乾燥粉末製剤
AU2004229149B2 (en) Formulations and methods for treating rhinosinusitis

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Patent expired

Effective date: 20191028