HU226734B1

HU226734B1 - Process for the preparation of suspension containing micronised form of beclometasone dipropionate for inhalation use

Info

Publication number: HU226734B1
Application number: HU0104230A
Authority: HU
Inventors: Eva Bernini; Chiara Malvolti; Raffaella Garzia; Gaetano Brambilla; Paolo Chiesi
Original assignee: Chiesi Farma Spa
Priority date: 1998-11-03
Filing date: 1999-10-28
Publication date: 2009-08-28
Also published as: BR9915251A; CA2349268C; ATE352288T1; NZ511305A; DE69935002D1; EP1832279A2; NO20012175L; KR100783096B1; SI1126823T1; EA003228B1; BRPI9915251B8; WO2000025746A3; SK5932001A3; NO20012175D0; AU1266600A; DK1832279T3; TR200101209T2; EP1832279B1; CA2614633A1; AU762367B2

Description

A gyógyszerek, ezen belül a beklometazon-dipropionát inhalációs adagolását sok éve alkalmazzák, és ez a fő módja olyan betegségek kezelésének, amelyek akadályozzák a légzést, amilyen például az asztma és a krónikus hörghurut.

Továbbá számos inhalációs kiszerelést hoztak forgalomba szteroidalapú, gyulladásellenes, vérbőséget megszüntető és allergiaellenes szerek adagolására a nátha és/vagy az orrmelléküreg-gyulladás helyi kezelésére.

Az inhalációs adagolási mód egyik előnye a szervezeti adagolással szemben a lehetőség arra, hogy a gyógyszert közvetlenül a hatáshelyre juttassák, elkerülve ezáltal a szervezeti mellékhatásokat. A szóban forgó adagolási mód lehetővé teszi gyorsabb klinikai hatás és magasabb terápiás index elérését.

A légúti betegségek kezelésére általában inhalációs úton adagolt gyógyszerek különböző osztályai között nagy jelentőséggel bírnak a glükokortikoszteroidok, mint például a beklometazon-dipropionát (BDP), a dexametazon, a flunisolid, a budesonid és a flutikazonpropionát. Ezek adagolhatok finom eloszlású, azaz mikronizált por formájában, egy vizes fázisban bármely szükséges felületaktív anyagot és/vagy segédoldószert tartalmazó szuszpenzióként kiszerelve; amikor pedig cél szerint aeroszolspray kimért dózisai formájában adagoljuk, alacsony forráspontú hajtógázt is tartalmazniuk kell.

Az adagolási forma hatásossága a hatáshelyen a szemcsék megfelelő mennyiségének megkötödésétöl függ. A legfontosabb paraméterek egyike az inhalálható gyógyszer azon arányának meghatározása során, amely eléri a beteg alsó légutait, az eszközből adagolt szemcsék mérete. A hörgőkbe és léghólyagokba való megfelelő behatolás és ezáltal nagyarányú belélegezhető frakció biztosítása érdekében a szemcsék aerodinamikai középátméröjének (MMAD) 5-6 μΐτι-nél kisebbnek kell lennie. Orron keresztüli adagoláshoz nagyobb MMAD-vel rendelkező szemcsék szükségesek.

A helyes adagoláshoz - és ennélfogva a terápiás hatásossághoz - másik fontos tulajdonságok a szemcsék méreteloszlása és homogén diszperziója a szuszpenzióban.

A szóban forgó paraméterek nem kielégítő szabályozottsága laza agglomerátumok (alvadékok) képződésének kedvezhet, vagy ha az alvadékok besűrűsödnek és összeolvadnak, a szuszpendált szemcsék masszái képződhetnek, amelyek pedig a termék könnyű újraszuszpendálásának lehetőségét és - akár a tárolóedények töltése során, akár az alkalmazás során - az egységes adagolás biztosítását hátrányosan befolyásolhatják.

A jelen találmány első célja eljárás ismertetése szemcseszuszpenziók előállítására aeroszolos inhalációra alkalmazható gyógyászati kiszerelésekben történő felhasználásra; a szóban forgó szemcséket optimális szemcseméret és -eloszlás jellemzi nagy terápiás hatékonysággal rendelkező készítmények előállítása érdekében.

A találmány első kiviteli alakjában az eljárást turboemulgeátor alkalmazásával, adott esetben azt követően nagynyomású homogenizátorral való kezeléssel hajtjuk végre.

Ennek megfelelően a szóban forgó eljárás során első lépésként a vivőanyagot képző vizes oldatot turboemulgeátor készülékben diszpergáljuk. A kezelésre alkalmas, tipikus turboemulgeátor mágneskeverővei felszerelt izolálóedényből és a szuszpenzió homogenizálására alkalmazott, nagy hatóképességű turbinarendszerből áll. A készülék melegítő gőzköpennyel és vákuumrendszerrel is felszerelhető.

A vivöanyag adott esetben nedvesítőszereket, felületaktív anyagokat, viszkozitásfokozó szereket, tartósítószereket, stabilizálószereket, izotón anyagokat és/vagy puffereket tartalmaz, és adott esetben sterilizált lehet. Második lépésben - egy vagy több - hagyományos őrléssel kapott, mikronizált hatóanyagot a vizes fázishoz adunk, és ugyanabban a turboemulgeáló edényben, igen nagy sebesség (2000-3000 fordulat/perc, előnyösen 2500-2600 fordulat/perc) alkalmazásával 15-20 percig diszpergáljuk. Úgy találtuk, hogy a szóban forgó feltételek szükségesek a hatóanyag mikronizált szemcséinek hatásos, oly módon történő diszpergálása érdekében, hogy az megakadályozza a tárolás alatt az agglomerációt. Meglepetéssel tapasztaltuk továbbá, hogy a szóban forgó kezelés alatt a szemcséket további enyhe őrléssel kezeljük, ez lecsökkenti a nagyobb átmérőjű kristályok méreteit, ezáltal eltávolítja a nagyobb szemcseméret-eloszlású frakciókat.

Adott esetben az eljárás végrehajtható vákuumban a szuszpenzió lefölözése érdekében.

Atalálmány egy előnyösebb kiviteli alakjában a vizes fázisban diszpergált hatóanyagot nagy nyomás alatt tovább homogenizálhatjuk, így tovább csökkenthetjük a szuszpendált szemcsék középméretét. Az erre a kezelésre alkalmazott tipikus készülék, mint például a Microfluidizer®, legfeljebb 1500 bar-ig terjedő nyomásértékek biztosítására alkalmas, nagynyomású pumpából és egy vagy több hatáskamrából áll. Az eljárás alatt a mintát gőz formájában vezetjük be, majd a műveleti nyomáson a hatáskamrákon áthajtjuk, ahol a gőzt rendkívül magas sebességre gyorsítjuk, és három fő hatásnak vetjük alá: i) nyírás (a szemcsék egymáson keresztül csúsztatása, szakítás); ii) ütközés (ütközés, törés); iii) kavitáció (a környező folyadékfázis üregei vagy buborékai lerombolása; növekvő sebesség, csökkenő nyomás).

A szilárd szemcsék méretcsökkenésének foka és a keletkező szemcseeloszlási görbe optimalizálható a következő változók szabályozásával: i) a hatáskamra típusa és mérete; ii) a műveleti nyomás; iii) a feldolgozás ideje és az alkalmazott ciklusszám.

Az eljárás hatása a kezelt összetevő fizikai-kémiai jellegétől is függ. A kristályrács keménysége szerint a kívánt eredmények elérése érdekében különböző nyomás- és feldolgozásiidő-értékek alkalmazhatók.

Azt találtuk, hogy a szteroidok esetében lehetséges a szemcseelosztási görbe illesztése olyan módon, hogy a szemcsék legalább 90%-a közepes átmérője alacsonyabb legyen 5 pm-nél vagy egyenlő legyen az2

HU 226 734 Β1 zal, a műveleti nyomások 500-1000 bar között tartásával. Közelebbről, a tüdőbe történő eljuttatásra optimalizált szemcséket éles peremmel rendelkező hatáskamrák alkalmazásával és a műveleti nyomás 600-800 bar között tartásával kapunk. Nagyobb nyomáson való túlzott feldolgozás kerülendő, mivel az szemcseméret-növekedést és alvadékképződést eredményezhet. A szóban forgó meglepő eredményeket úgy értük el, hogy a szuszpenziót csak egy kezelési ciklusban, ezért igen rövid ideig kezeltük, ami az eljárást ipari szemszögből igen kényelmessé és vonzóvá teszi.

A találmány szerinti eljárás hatékonyan kivitelezhető szobahőmérsékleten, amely jelentős előnyt jelent a potenciálisan hőbomlékony molekulák, így például a szteroidok esetében. Másrészről a kezelés során a hőmérséklet nem nő jelentősen. Továbbá a szóban forgó specifikus nyomástartományok megfelelőnek bizonyulnak a szuszpendált hatóanyag szemcseméretének csökkentésére, a felületaktív anyagok mennyiségének jelentős megnövelésének megkövetelése nélkül. Általánosan ismert, hogy a hatóanyag teljes felülete a mikronizálással növekszik, időnként szükségessé téve a szuszpenzióforma megváltoztatását. Ezért szabályozni kell a részecskék méretének a választott összetétel által lehetővé tett fokú csökkentését.

A találmány szerinti kezelés végén jól meghatározott paraméterek közötti szemcseméret-eloszlású szemcséket és a szuszpendált szemcsék megfelelő diszperzióját kapjuk. A keletkező kiszerelés fizikailag stabil, és legalább egy év tárolás után könnyen újraszuszpendálható.

Annak érdekében, hogy elkerüljük a szuszpenzió viszkozitásának növekedését és a tárolás alatt akár laza aggregátumok képződését, amelyek az alkalmazás előtt a betegnek problémát okozhatnak, az eljárást előnyösen 600-700 bar műveleti nyomáson és az elsőhöz képest sorba rendezett, újabb hatáskamra alkalmazásával hajthatjuk végre.

A nagynyomású homogenizáció legfejlettebb alkalmazásait festékek, pigmentek, tintasugaras nyomtató tinta és kerámiaporok szilárd-folyadék diszperziói jelentik.

A WO 96/14925 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentés kemény, rugalmatlan, a mágneses felvevőkészülékekben, így audiofelvevőkben, videofelvevőkben vagy számítógéplemezekben alkalmazott szemcsék diszperzióját ismertetik.

Gyógyászati készítményekhez való alkalmazások a szakterületen ismertek, de azok egyike sem ismerteti szteroidok kezelését.

Az EP 768 114 számú európai szabadalmi leírás a szóban forgó készülék alacsony forráspontú anyagokat, így például hidrofluoro-alkánokat (freonok, HFA-k) tartalmazó aeroszol kiszerelés kezelésére, külső hőmérsékleteken történő alkalmazását ismerteti. A homogenizációt 550-620 bar nyomáson, de ismételt kezelési ciklusok után érik el. A példaszerűen ismertetett hatóanyagok, például az ipratropium-bromid és a salbuterol-szulfát mikronizációját csak igen magas nyomásokon (körülbelül 1400 bar) érik el.

Az EP 726088 számú európai szabadalmi leírás szerint is nagy nyomáson, sok apró résen keresztül végrehajtott recirkuláció után homogénen diszpergált, cseppfolyós hajtógázt tartalmazó kiszerelést állítanak elő nagynyomású aeroszolos inhalációs készülékekben való alkalmazásra.

Iliig és munkatársai (Pharm Tech, 1996. október) a Microfluidizer®-feldolgozásnak hagyományos őrlési kezelésekkel szembeni előnyeit ismertető tanulmányában ilyen technológiát alkalmaznak jódozott röntgensugárzást át nem engedő, csökkentett szemcseméretű anyagok szuszpenzióinak előállítására.

Calvor és munkatársai [Pharm. Dev. Technoi. 3, 297-305 (1998)] nagynyomású homogenizáció alkalmazását ismertetik polimerek nanoszemcsés (kisebb mint 1 pm és előnyösen 5-7 nm méretű) kiszereléseinek előállítására.

A találmány szerinti eljárással előállított szuszpenziók megfelelő tárolókba oszthatók, így például sokdózisos vagy előnyösen egydózisos, a „fúj, tölt és lezár” (angolul: blow, fill and seal) technológiával előformázott vagy előállított porlasztásos rendszerekbe vagy orrgyógyászati (rinológiai) adagolású pumpákba vagy rendszerekbe.

Mindkét eljárási lépés, azaz sorrendben a turboemulgeátor és a nagynyomású homogenizátor alkalmazása a légkörrel való érintkezés nélkül kivitelezhető, és ezért kompatibilis a steril környezetben való munkával.

Az eljárás minden lépése kivitelezhető ipari méretben.

Diszperziótípusok, amelyekhez az ilyen kezelés előnyösen alkalmazható: i) egy mikronizált steril hatóanyagból kapott steril szuszpenziók; ii) mikronizált, nem steril hatóanyagból kapott szuszpenziók.

A találmány szerinti eljárás szintén előnyösen alkalmazható: iii) egy nem steril összetevőből nem mikronizált por formájában kapott szuszpenziók; iv) tömbszuszpenziók nedves gőzös kezelése eredményeként kapott steril kiszerelések esetében.

Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a kívánt szemcseméret-eloszlással rendelkező szemcsék is nyerhetők a nem mikronizált hatóanyagot tartalmazó szuszpenzió nagynyomású homogenizációs kezelésével. Közelebbről, a korábban ismertetettnél alacsonyabb műveleti nyomások alkalmazásával orron keresztüli adagolásra alkalmas szemcsék kaphatók. A szóban forgó kezelés hatásos lehet a kívánt szemcseméret-eloszlás visszaállításában, az eloszlásokban bekövetkezett azon nemkívánatos változások után, amelyek a hősterilizációs eljárások eredményeként következtek be. Utóbbi eljárások ténylegesen aggregátumok képződésére vezethetnek, amelyek nehezen dezaggregálódnak az adagoláskor finom szemcsékké.

Azon gyógyszerek, amelyek előnyösen alkalmazhatók a találmány szerinti eljárással a szuszpenziók előállítására, azok a szteroidok, amelyeket általában inhalációs úton adagolnak légúti betegségek kezelésére, ilyen például a beklometazon-dipropionát, flunisolid, a mometazon-furoát, a triamcinolon-acetonid, a dexa3

HU 226 734 Β1 metazon, a flutikazon-propionát, a budesonid és annak epimerjei. A megfelelő kiszerelések előállíthatok a hatóanyag(ok) vizes oldatban vagy magas forráspontú szerves oldószerekben, így például alkoholokban való diszpergálásával. A kapott szemcsemérettel és szemcseeloszlással ezek alkalmazhatók akár tüdőbe történő, akár orron keresztüli eljuttatásra.

Továbbá a találmány szerinti eljárással kapott, megfelelően szárított szemcsék adott esetben lehetnek nyomás alatti, dózisokban adagolt aeroszol inhalációs készülékekben. A szerves oldószerekben lévő szuszpenziók közvetlenül nagynyomású aeroszolok tárolóiba oszthatók.

Amint azt fentebb említettük, a találmány szerinti eljárás kompatibilis a steril körülmények közötti munkával. Mivel a porlasztásos gyógyászati kiszereléseknél a sterilitás egyre inkább megkívánt követelmény, nagymértékben előnyös lenne steril egységdózis-kiszerelések formájában adagolandó szteroidok vizes szuszpenzióinak előállítása. A szóban forgó kiszerelések lehetővé teszik csíraölő anyagok vagy tartósítószerek alkalmazásának mellőzését, amelyek a szakmai meggyőződés szerint felelősek a légutak allergiáiért és irritációiért, amelyek másrészről köhögésben és bronchospasmusban nyilvánulnak meg.

Ennélfogva a találmány második célja eljárás biztosítása aeroszolos inhalációs alkalmazású, vizes szuszpenziók formájában alkalmazandó szemcsék előállítására, amely szemcsék egy steril mikronizált hatóanyagból állnak, és amelyeket optimális méreteloszlás jellemez a nagy terápiás hatékonyság biztosítása érdekében.

A szóban forgó eljárás a következő lépésekből áll: i) egy megfelelő turboemulgeátor edényben vizes vivőanyagoldat előállítása, amely adott esetben nedvesítőszereket, felületaktív anyagokat, viszkozitásnövelő szereket, stabilizálószereket, izotón szereket és/vagy puffereket is tartalmaz; ii) a vizes bázis sterilizálása ugyanazon edényben; iii) steril környezetben egy vagy több steril, mikronizált hatóanyag hozzáadása; iv) az összes összetevő diszpergálása ugyanazon turboemulgeátor alkalmazásával.

A keletkező szuszpenzió steril körülmények között közvetlenül megfelelő kezelésekkel előformált és sterilizált vagy a „fúj, tölt és lezár’-technológia alkalmazásával steril, műanyag egységdózis-tárolókba osztható.

Csomagolás előtt a szuszpenzió adott esetben ugyancsak steril körülmények között további nagynyomású homogenizációval kezelhető.

A találmány harmadik célja eljárás ismertetése gyógyászatilag elfogadható, mikronizált BDP steril előállítására, gamma-besugárzással.

Gamma-sugárzás alkalmazása szteroidok sterilizálására a szakirodalomban már ismert. Azonban az adatok mindig por, oldat, szuszpenzió, krém vagy kenőcs kiszerelésű gyógyszerekre vonatkoznak; továbbá még a legkedvezőbb esetekben is gyakran a tartalom csökkenése tapasztalható, amely nincs összhangban a jelenlegi, a gyógyászati kiszerelésekre vagy termékekre vonatkozó ICH (International Conference Harmonisation) követelményekkel.

Hayes R. és munkatársai a J. Pharm. Pharmacol. 32 (Suppl.), 48. oldal (1980) szakirodalmi helyen összehasonlítják a BDP-por stabilitását annak metanolban vagy propilénglikolban, a jelenleg krémek előállítására alkalmazott oldószerekben képzett oldataival. Kobalt-60-at (⁶⁰Co) alkalmazunk egy 1-4 Mrad dózisokban gamma-sugárforrásként. A következtetések szerint a BDP por formájában a besugárzás után azonnal stabil, míg annak oldatai gyors bomláson mennek keresztül.

Bussey DM és munkatársai a J. Parent. Sci. Technoi. 37, 51-54 (1983) és Kané MP és munkatársai a J. Pharm. Sci., 72, 30-35 (1983) szakirodalmi helyeken adatokat közölnek ⁶⁰Co-sugárforrás alkalmazásával sterilizált por kortikoszteroidok lebomlásáról. A lebomlás százalékos mértéke minimum 0,2%/Mrad (prednisonra) és maximum 1,4%/Mrad (hidrokortizon-nátriumszukcinátra) között változik. A besugárzást követő lebomlás a C₁₇-oldallánc elvesztését és a C_irhelyzetben az alkoholcsoport oxidációját eredményezi. Mikronizált szteroidok sterilizációját lllum L. és munkatársai ismertetik az Arch. Pharm. Chemi. Sci. Ed. 2, 167-174 (1974) szakirodalmi helyen. A hatóanyagok különböző sugárdózisoknál (4,5 és 15 Mrad) különböző bomlási fokozatokat mutattak, nevezetesen kevesebb mint 1% hidrokortizon-acetátra és prednisonra, és körülbelül 2,4% hidrokortizonra, prednisolonra és prednisolonhidrátra.

A WO 99/25359 számú nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentés eljárást ismertet egy glükokortikoszteroid, előnyösen budesonid por formájának sterilizálásra jelentősen alacsonyabb hőmérsékletek (100-130 °C) alkalmazásával azokból, amelyeket más anyagok hősterilizációjához szükségesnek tartanak.

A PT-A-69652 számú szabadalmi leírás mikronizált glükokortikoszteroidok hidegsterilizációját ismerteti etilén-oxid és szén-dioxid elegyének alkalmazásával. Konkrét példák a prednacinolon, a dexametazon, a predniszolon és sói, észterei és fluorszármazékai. Steril BDP-t nem ismertetnek. Továbbá az eljáráshoz szükséges a maradék etilén-oxid eltávolítása, amely időigényes és bonyolult. A jelenlegi szigorú szabályozási követelmények mellett az eljárás nem alkalmas gyógyászatilag elfogadható glükokortikoszteroidok előállítására.

Összegezve, a sterilizációs eljárásokat, közelebbről gamma-sugárzást eddig nem alkalmaztak mikronizált beklometazon-dipropionát (BDP) esetében. Továbbá a mikronizált, besugárzott termék megfelelő szuszpenzióinak tárolásakor a stabilitást eddig még nem igazolták. Lebomlási folyamatok ténylegesen jelentős késedelem után kezdődnek a besugárzás után a gyógyszer által tárolt energiának megfelelően.

Meglepetéssel tapasztaltuk, hogy a mikronizált BDP 2-9 KGy gamma-sugárzás esetén, bizonyos körülmények között kémiailag stabil marad. Szemben azzal, amit a WO 99/25359 nemzetközi közzétételi számú szabadalmi bejelentésben a budesonidra ismertet4

HU 226 734 Β1 nek, a besugárzás nélküli anyaghoz képest nem tapasztalható jelentős kémiai lebomlás. A találmány szerinti eljárással mikronizált steril BDP-ben sem kristályszerkezeti [amint azt a DSC (Differenciál Scanning Calorimetria), a TGA (termikus gravimetriás analízis), XRD (röntgensugár-diffraktometria) és IR (infravörös spektrum) mutatja], sem szemcseméretbeli (amint azt a Malvern-elemzés bizonyítja) változás nem tapasztalható. A megfelelő szuszpenziók ugyancsak fizikailag és kémiailag stabilnak bizonyulnak hosszú távú és gyorsított tárolási körülmények között.

Az eljárást megfelelő anyagokból, előnyösen a levegő nitrogénnel való kiszorítása után polietilénből készült tárolókba, vagy adott esetben vákuumban csomagolt anyagon hajtjuk végre; a tárolókat másrészről oxigénbiztos anyagból, így például Polikem®-ből vagy Co-pack®-ből készült zsákokba zárjuk.

Azt tapasztaltuk, hogy az oxigén jelenléte a besugárzás során nagymértékben befolyásolja a termék stabilitását, mivel az az oxidációs folyamatokra érzékenyebbé válik. A tároló térfogata és a mikronizált por mennyisége közötti arányt szintén olyan alacsonyan kell tartani, amennyire az lehetséges, és szükségesen annak egyenlőnek vagy kevesebbnek kell lennie, mint 7:1 tömeg/térfogat arány.

A találmány szerinti eljárást az International Standard Organization Procedure ISO—11137—2B szerint tanúsítottuk annak érdekében, hogy legalább 10^-6 (előnyösen 10^-7) sterilitásszintet (SÁL) biztosítsunk, és azzal az európai Pharmacopoeia (Ph. Eur.) követelményei szerinti steril anyagot kapunk.

A találmány szerinti eljárás lehetővé teszi annak a technikai problémának a megoldását, hogy mikronizált steril BDP-szuszpenziókat állítsunk elő porlasztásos alkalmazásra. Az ismert sterilizációs eljárások, amelyeket közvetlenül a végső kiszereléskor hajtanak végre, nem megfelelőek, mert a fertőtlenítő szűrés nem alkalmazható, mivel a szuszpendált szemcsék nem szűrhetők, míg a nedvesgőz (autokláv)-eljárás olyan hőmérséklettel jár, amelyet csak hőstabil szteroidok viselnek el. Például, nedvesgőz-eljárással, az US 3 962 430 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban is40 mertetett körülményekhez hasonló körülmények között (121 °C, 15 perc) kezelt BDP-szuszpenziók hatóanyagtartalma jelentősen csökken (körülbelül 8-9%), egyidejűleg jelentős növekedés következik be a bomlástermékekben (körülbelül 10-11%).

Az eljáráshoz a BDP kiindulási anyag kevesebb mint 100 CFU (telepképző egység) per gramm, előnyösen kevesebb mint 10 CFU per gramm biológiai terhelésű, és azt mikronizált por, különösen 10 pm-nél kisebb, előnyösebben 5 pm-nél kisebb aerodinamikai középátmérővel rendelkező szemcsék formájában alkalmazzuk.

A megfelelő kiszerelés az inhalációs adagolásra előnyösen alkalmazható az orr vagy a tüdő bármely allergiás és/vagy gyulladásos állapotának kezelésében, így például asztma és hörgő-tüdő fejlődési zavar (bronchopulmonáris dysplasia) kezelésében, akár kórházi, akár otthoni alkalmazásban.

A találmányt az alábbi példák tovább szemléltetik.

1. példa

Mikronizált BDP sterilizációja gamma-sugárzással

Körülbelül 600 g mikronizált BDP-t tárolunk egy 20 literes politén tárolóban, a levegő nitrogénnel történő kiszorítása után; a tárolót másrészről két Polikem zsákba zárjuk. A terméket 2-9 KGy gamma-sugárzással kezeljük. A kezelés után a BDP-tisztaságot és a rokon vegyületek mennyiségét HPLC segítségével meghatározzuk. A 2 KGy dózissal kezelt adagban a szemcseméretet és a tömegveszteséget szintén meghatározzuk, sorrendben Malvern-analízissel és TGA-val, a nem besugárzott anyaggal összehasonlítva.

Minden adagot sterilitásvizsgálatnak vetünk alá a Ph. Eur.-ban ismertetett közvetlen beoltási eljárással. 0,5 g tömegű, besugárzott por formájú mintákat a következő csíraképes ATCC mikroorganizmussal oltjuk be: 360 UFC Staphylococcus aureus, 400 UFC Bacillus subtilis, 350 UFC Clostridium sporogens, 330 UFC Candida albicans. 1%-os poliszorbát-80 hozzáadása után a tenyészet közegét 14 napig inkubáljuk. A mikroorganizmuspopulációt a nem besugárzott anyaggal összehasonlítva mérjük.

Az eredményeket az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat

Meghatározások	Nem besugárzott BDP	Besugárzott BDP 2 KGy	Besugárzott BDP 3,17 KGy	Besugárzott BDP 9,08 KGy
Tömegveszteség (%, TGA)	0,12	0,13	-	-
Tisztaság (%)	99,7	99,6	99,6	99,3
Rokon vegyületek (%)	0,3	0,4	0,4	0,7
Szemcseméret-eloszlás (pm, Malvern) d (0,1) d (0,5) d (0,9)	0,49 1,91 5,98	1,48 1,81 5,73

Az eredmények megmutatják, hogy a BDP gamma-sugárzással való kezelés után stabil. Csak gyenge növekedés tapasztalható a kémiai bomlásban 9,08 KGy sugárzás után. Azonban a megfelelő egység eleget tesz a tisztasági előírásoknak.

HU 226 734 Β1

A 2 KGy sugárzással kezelt adag szemcseméretét a sugárzás nem befolyásolja. Nem tapasztalható vízfelvétel. Minden adag eleget tesz a Ph. Eur. szerinti sterilitáskövetelményeknek.

2. példa

Steril szuszpenzió előállítása turboemulgeátor segítségével 2 KGy dózisú gamma-sugárzással sterilizált, mikronizált BDP-ből kiindulva (1. példa)

Összetevő	Készítmény
összes	gyógyászati egységen- ként
Steril mikronizált BDP	40,0 g	(0,8 mg)
Poliszorbát (Tween) 20	100,0 g	(2,0 mg)
Szorbitán-monolaurát	20,0 g	(0,4 mg)
Nátrium-klorid	900,0 g	(18,0 mg)
Steril víz injekciós adagoláshoz q.s.	100,01	2,0 ml

A steril szuszpenzió előállításának első lépése szerint a vizes bázist lamináris áramlási fedél alá helyezett Techninox 100 L turboemulgeátorban, szabályozott kontaminációs környezetben állítjuk elő. A készülék injektáláshoz steril vízzel történő megtöltése után nátrium-hidroxidot és felületaktív anyagokat adunk hozzá, és a készítményt mágneses és nagy hatóképességű turbinás keveréssel elegyítjük, így homogénen diszpergáljuk a felületaktív anyagokat.

A preparátumot azután melegítőgőz-burkolattal ellátott turboemulgeátor belsejében, 121 °C hőmérsékleten körülbelül 20 percig sterilizáljuk.

A preparátum 35 °C hőmérsékletre való lehűtése után a steril hatóanyagot a steril vizes bázishoz adjuk még mindig lamináris áramlási fedél alatt: a hatóanyagot először csak mágneses keverés alatt, majd a turbinarendszer segítségével 2600 fordulat/perc sebességgel 15-20 percig diszpergáljuk.

Ezután a turboemulgeátort egy steril csövön át az elosztókészülék tartályához kapcsoljuk, és lamináris áramlási fedél alá helyezzük szabályozott sugárkontaminációs környezetben: végül 2,15 ml szuszpenziót teszünk minden béta-sugárzással elősterilizált egységdózis polipropilén elosztóba.

3. példa

A 2. példában kapott preparátum szemcseméretelemzése

A 2. példában leírt eljárással kapott szuszpendált szemcsék méreteloszlását Malvern-féle fényszórási elemzéssel mérjük. A vizsgált paraméter a szemcsék 10, 50 és 90%-ának átlagos térfogati átmérője, amelyet sorrendben d (0,1), d (0,5) és d (0,9) jelzésekkel fejezünk ki, és azt annak feltételezésével határozzuk meg, hogy a szemcsék a gömbbel ekvivalens geometriai alakkal rendelkeznek.

A mintákat 6 hónap gyorsított körülmények közötti tárolás után (40 °C, 75% relatív páratartalom) és 6 és 12 hónap, hosszú távú körülmények közötti tárolás után (25 °C, 60% relatív páratartalom) elemezzük. Az eredményeket a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

Tárolási időtartam (hónap)	Malvern- adatok	BDP-szuszpenzió (pm)
0	d (0,1)	0,76
	d (0,5)	3,01
	d (0,9)	9,42
6	d (0,1)	0,78
(40 ’C, 75% rel. pár.)	d (0,5)	3,05
	d (0,9)	8,03
6	d (0,1)	0,79
(25 ’C, 60% rel. pár.)	d (0,5)	3,17
	d (0,9)	9,62
12	d (0,1)	0,78
(25 ’C, 60% rel. pár.)	d (0,5)	3,5
	d (0,9)	9,78

A rel. pár. jelentése: relatív páratartalom.

Az eredmények megerősítik, hogy a gamma-sugárzással kezelt, szuszpendált, mikronizált BDP-szemcsék szuszpenzióban a tárolás során nem változtatják szemcseméretüket.

4. példa

Többfázisú folyadék ütközési elemzés

A 2. példában ismertetett eljárással kapott steril szuszpenziók porlasztási teljesítményét többfázisú folyadék ütközés (M.S.L.I.) elemzéssel értékeljük az USP/NF-ben ismertetett készülék és eljárás alkalmazásával. A porlasztást kereskedelmi forgalomban kapható porlasztó (Micron-Medel) alkalmazásával hajtjuk végre 5 percig. A szóban forgó vizsgálat lehetővé teszi a kiszerelés azon belélegezhető dózisának értékelését, amely megfelel a finom szemcséjű dózis mennyiségének (6,8 pm-nél kisebb méretű szemcsék mennyisége) és az extrafinom szemcsedózis (a 3 pmnél kisebb méretű szemcsék mennyisége) értékelését.

Az eredményeket a 3. táblázat mint két meghatározás középértékeként ismerteti. A különböző, a 2. példa szerint kapott preparátumokat a kereskedelemben forgalmazott kiszereléssel összehasonlítjuk.

3. táblázat

Dózis (pg)	Ref.	1. preparátum	2. preparátum
Finom dózis	30,5	104,0	128,5
Extrafinom dózis	12,0	78,0	83,0

HU 226 734 Β1

Az eredmények a 2. példa szerint kapott preparátumokra a finom és extrafinom dózisok igen jelentős növekedését mutatják, megerősítve, hogy a turboemulgeátorral történő kezelés növeli a szemcsék méreteloszlását és diszpergálóképességi jellemzőit. Továbbá az eredmények bizonyítják, hogy a gamma-sugárzás nem befolyásolja negatívan a porlasztási teljesítményt.

5. példa

Gamma-sugárral kezelt mikronizált BDP-ből előállított steril szuszpenzió kémiai stabilitása A 2. példában ismertetett eljárás alkalmazásával kapott kiszereléseket olyan egységdózis-tárolókba osztjuk, amelyeket előzetesen béta-besugárzással sterilizáltunk, és az ICH útmutatók szerint gyorsított és hosszú távú körülmények között történő tárolás után vizsgáljuk. A hatóanyagok kémiai stabilitása tekintetében az eredményeket a 4. és 5. táblázatok mutatják. A BDP és annak fő bomlástermékei (beklometazon-17-propionát, beklometazon-21-propionát és beklometazon) vizsgálatát HPLC segítségével hajtjuk végre.

4. táblázat

Gyorsított körülmények (40 °C, 75% relatív páratartalom) között tárolt kiszerelések kémiai stabilitása

Idő (hónap)	BDP-vizs- gálat (g/100 ml)	Bomlás- termékek (tömeg%)	pH
0	0,0388 (100%)	1)0,16 2) 0,18 3) <LOD	4,7
3	0,0395 (101,8%)	1) 0,13 2) 0,16 3) <LOD	3,7
6	0,0396 (102,1%)	1)0,12 2) 0,15 3) <LOD	3,7

(*) lebomlott: 1) beklometazon-17-propionát; 2) beklometazon21-propionát; 3) beklometazon

LÓD: detektálási határ; n.d.: nem detektálható.

5. táblázat

Hosszú távú körülmények között tárolt preparátum kémiai stabilitása (25 °C, 60% relatív páratartalom)

Idő (hónap)	BDP-vizs- gálat (g/100 ml)	Bomlástermékek (tömeg%)	pH
0	0,0388 (100%)	1)0,16 2) 0,18 3) <LOD	4,7
3	0,0396 (102,1%)	1) 0,15 2) 0,17 3) <LOD	4,0

Idő (hónap)	BDP-vizs- gálat (g/100 ml)	Bomlástermékek (tömeg%)	pH
6	0,0390 (100,5%)	1)0,12 2) 0,16 3) <LOD	4,0
9	0,0375 (96,6%)	1)0,12 2) 0,16 3) <LOD	3,8
12	0,0413 (106,4%)	1) 0,13 2) 0,17 3) <LOD	4,0

LÓD: detektálási határ; n.d.: nem detektálható.

A 4. és 5. táblázatok eredményei megerősítik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított kiszerelések jellemzői mindkét tárolási körülmény esetén változatlanok maradnak. Sem a tartalom csökkenése, sem a bomlástermékek mennyiségének növekedése nem tapasztalható. A pH-értékekben való kisebb csökkenés a kiszerelésben a pufferek hiányának tulajdonítható.

A kiszerelés a Ph. Eur. szerint is sterilnek bizonyul.

6. példa

Nem steril, mikronizált BDP kiindulási anyagból kapott és nagy nyomáson homogenizált szuszpenziók jellemzése

A 2. példában ismertetett kiszerelésű BDP-szuszpenziót nem steril mikronizált hatóanyagból kiindulva turboemulgeátorban állítunk elő. A keletkező terméket ezután a nagynyomású homogenizátor fő hatáskamrájába helyezzük át, és növekvő nyomásokon egy ciklusban kezeljük. A szemcseméretet és a porlasztási teljesítményt sorrendben Malvern-fényszórás és többfázisú folyadék ütközési elemzés segítségével határozzuk meg. Az eredményeket a 6. és 7. táblázatok tartalmazzák nagynyomású homogenizációval nem kezelt szuszpenzióval összehasonlítva.

6. táblázat

100 l-es turboemulgeátorban előállított BDPszuszpenzió Malvern-elemzése

Nyomás	d (0,1) (pm)	d (0,5) (pm)	d (0,9) (pm)
500 bar	0,84	3,53	8,73
800 bar	0,85	2,48	5,42
1000 bar	0,82	2,43	5,07
Referencia	0,92	2,77	7,63

Az adatok 500 bar műveleti nyomástól a szemcseméret-paraméterek csökkenését és a szemcseeloszlási tartomány csökkenését mutatják.

HU 226 734 Β1

7. táblázat

Egy 10 literes turboemulgeátorban előállított BDP-szuszpenzió Malvern-féle és M.S.L.I.-elemzése

Nyomás	d (0,1) (pm)	d (0,5) (pm)	d (0,9) (pm)	Finom dózis (99)	Extrafinom dózis (99)
590-610 bar	0,58	1,37	2,88	-	-
700-720 bar	0,59	1,37	2,80	-	-
800-820 bar	0,59	1,36	2,80	160,7	112,3
890-910 bar	0,58	1,36	2,76	-	-
1000-1020 bar	0,57	1,34	2,72	-	-
Referencia	0,58	2,11	6,95	89	57

A homogenizátorral kezelt szuszpenziók szemcseméretei és a méreteloszlási tartományai jelentős csökkenést mutatnak.

Továbbá a nagynyomású homogenizátorral kezelt szuszpenziók jelentősen jobb porlasztási tulajdonságúak, amint azt a finom és az extrafinom dózisok mutatják.

7. példa

Nem steril, mikronizált BDP-ből kiindulva, és 600 bar nyomáson nagynyomású homogenizációs kezelésnek való alávetéssel kapott szuszpenziók stabilitása

Az alábbi kiszerelésű BDP-szuszpenziót állítunk elő a 2. példában ismertetett eljárással, nem steril mikronizált hatóanyagból kiindulva.

Összetevők	Összetétel
összesen	gyógyászati egységen- ként
Mikronizált BDP	40,0 g	(0,8 mg)
Poliszorbát (Tween 20)	100,0 g	(3,0 mg)
Szorbitán-monolaurát	20,0 g	(0,4 mg)
Nátrium-klorid	900,0 g	(18,0 mg)
Steril víz injekciós adagoláshoz q.s.	100,01	(2,0 ml)

A szuszpenziót a nagynyomású homogenizátor fő hatáskamrájába helyezzük át, és 600 bar nyomáson egy ciklusban kezeljük. A homogenizátort egy, az előzőhöz képest sorba rendezett, további hatáskamrával is felszereljük. A keletkező terméket béta-sugárzással elősterilizált polipropilén egységdózis-tárolókba osztjuk, és hosszú távú körülmények (25 °C, 60% relatív páratartalom) között tartjuk. A szuszpendált szemcsék szemcseméretét 1 év tárolás után Malvern-féle fényszórási elemzéssel meghatározzuk. Az eredményeket a 8. táblázat tartalmazza.

8. táblázat

Tárolási idő (hónap)	Malvern-adatok	BDP-szuszpenzió (pm)
0	d (0,1)	0,71
	d (0,5)	1,96
	d (0,9)	4,05
12	d (0,1)	0,78
	d (0,5)	2,02
	d (0,9)	4,06

A szemcseméret a tárolás során nem változik, 30 megerősítve a kiszerelés fizikai stabilitását. Továbbá a szuszpenzió könnyen újraszuszpendálható kézi rázással, és még laza aggregátumok képződése sem tapasztalható.

8. példa

Nem steril, nem mikronizált BDP-ből kiindulva és nagynyomású homogenizációval kapott szuszpenziók szemcseméret-jellemzése A 2. példában ismertetett összetételű BDP-szusz40 penziót állítunk elő turboemulgeátorban nem steril, nem mikronizált hatóanyagból kiindulva, és a 6. példában bemutatottal azonos kezeléssel. A szemcseméretet és porlasztási teljesítményt a korábban ismertetett módon határozzuk meg.

Az eredményeket a 9. táblázat tartalmazza.

9. táblázat

Nyomás	d (0,1) (pm)	d (0,5) (pm)	d (0,9) (pm)
150 bar	0,81	3,16	9,93
300 bar	0,72	2,67	8,50
500 bar	0,70	2,09	5,49
Referencia	1,40	16,84	108,05

A 8. táblázatban bemutatott eredmények is bizonyítják, hogy a nem mikronizált anyag alkalmazásával előállított szuszpenzió nagynyomású homogenizációs kezelése jelentősen csökkenti a szemcseméretet, és szűkíti a szemcseeloszlási tartományt.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás steril, gyógyászatilag elfogadható beklometazon-dipropionát előállítására mikronizált por formájában, amelynek szemcséi 10 mikronnál kisebb aerodinamikai középátmérövel (MMAD) rendelkeznek, azzal jellemezve, hogy az említett mikronizált port 0,2-0,9 Mrad (2-9 KGy) dózisú gamma-sugárzással kezeljük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy 5 mikronnál kisebb aerodinamikai középátmérővel rendelkező, mikronizált beklometazon-dipropionátport használunk.
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a beklometazon-dipropionát mikronizált port egy megfelelő tárolóba helyezzük, majd gammasugárzással kezeljük.
4. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a műveletet nitrogéngáz-atmoszférában hajtjuk végre.
5. A 3. vagy 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jelle5 mezve, hogy a műveletet vákuumban hajtjuk végre.
6. A 3-5. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a tároló térfogatát és a mikronizált beklometazon-dipropionát mennyiségét úgy állítjuk be, hogy a tömegarány egyenlő vagy kisebb legyen, mint 7:1.
10 7. A 1-6. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan steril beklometazon-dipropionátot alkalmazunk, amelynek sterilitási biztonsági szintje legalább 10^-6 a Nemzetközi Szabványügyi Szervezet ISO—11137-2B eljárása szerint.
15 8. A 7. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy olyan beklometazon-dipropionátot alkalmazunk, amelynek sterilitási biztonsági szintje legalább 10^-7.