BRPI9917701B1 - processo para a esterilização do dipropionato de beclometasona micronizado e dipropionato de beclometasona micronizado estéril terapeuticamente aceitável - Google Patents
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Abstract
processo para a esterilização do dipropionato de beclometasona micronizado e dipropionato de beclometasona micronizado estéril terapeuticamente aceitável a presente invenção diz respeito a um processo para o esterilização de dipropionato de beclometasona micronizado, por meio de irradiação gama
Description
PROCESSO PARA A ESTERILIZAÇÃO DO DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA MICRONIZADO E DIPROPIONATO DE BECLOMETASONA MICRONIZADO ESTÉRIL TERAPEUTICAMENTE ACEITÁVEL α ser protocolado como pedido divido do PI 9915251-7, depositado em 28 de outubro de 1999. A administração de medicamentos por meio de inalação tem sido usada por muitos anos, e é o principal suporte no tratamento de doenças que limitam o fluxo respiratório, como a asma e a bronquite crônica.
Além disso, diversas formulações inalantes vêm sendo comercializadas há alguns anos para a administração de agentes esteróides, antiinflamatórios, descongestionantes e antialérgicos, para o tratamento tópico de rinites e/ou sinusites.
Uma das vantagens da administração por inalação sobre a administração sistêmica é a possibilidade de colocar o medicamento diretamente no ponto de ação, evitando assim quaisquer efeitos colaterais sistêmicos. Esse meio de administração permite a obtenção de uma resposta clínica mais rápida e um índice terapêutico mais elevado.
Entre as diferentes classes de medicamentos que são usualmente administrados por inalação para o tratamento de doenças respiratórias, são de grande importância os glicocorticóides como o dipropionato de beclometasona (BDP), dexametasona, flunisolida, budesonida, e propionato de fluticasone. Eles podem ser administrados na forma de um pó finamente dividido, isto é, micronizado, formulado como uma suspensão em uma fase aquosa contendo quaisquer surfatantes e/ou co-solventes necessários; quando destinados à administração na forma de doses medidas de aerossol, deverão conter também um propelente de baixa ebulição. É objetivo da invenção oferecer um processo para produzir BDP micronizado e estéril, terapeuticamente aceitável, como resultado da radiação por raios gama. O uso da radiação gama para esterilizar esteróides já tem sido relatado na literatura. Entretanto os dados sempre se referiram a medicamentos na forma de pós, soluções, suspensões, cremes ou ungüentos e, além disso, mesmo nos casos mais favoráveis, é freqüentemente observada uma redução do conteúdo, contrariando os requisitos ICH (International Conference Harmonization) em vigor para formulações farmacêuticas ou produtos a elas destinados.
Hayes, R. e outros, no J. Pharm. Pharmacol. 32 (Suppl), 48P, 1980, compara a estabilidade do BDP em pó com aquela de sua solução em metanol ou em propileno glicól, solventes atualmente usados para a preparação de cremes. Cobalto 60 (60Co) em doses de 1 a 4 Mrad é usado como fonte de radiação gama. As conclusões são de que o BDP na forma de pó é estável imediatamente após a radiação, mas suas soluções sofrem rápida degradação.
Bussey, D. M. e outros, no J. Parent Sei. Technol. 37, 51-54, 1983, e Kane, Μ. P. e outros, no J. Pharm. Sei. 72, 30-35, 1983, relatam dados de degradação de corticosteróides em pó esterilizados através do uso de é0Co como fonte de radiação. O percentual de degradação varia de um mínimo de 0,2%/Mrad para prednisona a um máximo de 1,4%/Mrad para sucinato sádico de hidrocortisona. A degradação após irradiação causa a perda da cadeia lateral Cl7, e a oxidação do grupo de álcool na posição Cll. A esterilização de esteróides micronizados foi relatada por lllum, L. e outros em Arch. Pharm. Chemi. Sei. Ed. 2, 167-174, 1974. Os ingredientes ativos submetidos a duas diferentes dosagens de radiação (4,5 e 15 Mrad) mostraram diferentes graus de degradação, a saber: 1% para acetato de hidrocortisona e prednisona, e cerca de 2,4% para hidrocortisona, prednisolona e hidrato de prednisolona. A WO 99/25359 reivindica um processo para a esterilização de uma forma em pó de um glicocorticóide, preferivelmente budesonida, com o emprego de temperaturas (de 100° a 130°C) significativamente mais baixas do que as consideradas necessárias para a esterilização por calor de outras substâncias. A PT-A-69652 descreve a esterilização a frio de glicocorticóides micronizados por meio de uma mistura de óxido de etileno e dióxido de carbono. Exemplos específicos são prednacinolona, dexametasona, prednisolona e os sais, esteres e fluor derivados dos mesmos. O BDP estéril não é relatado. Além disso, a técnica requer a eliminação do óxido de etileno residual, um processo longo e difícil. À vista dos atuais estritos requisitos regulamentares, o método não seria apropriado para produzir glicocorticóides terapeuticamente aceitáveis.
Em resumo, métodos de esterilização, em particular a irradiação por raios gama, nunca foram anteriormente aplicados ao dipropionato de beclometasona (BDP). Além disso, a estabilidade durante armazenamento das correspondentes suspensões do produto micronizado irradiado jamais foi verificada. Os processos de degradação podem na verdade ter início após um intervalo significativo de tempo, devido à energia armazenada no medicamento após a irradiação.
Foi agora surpreendentemente descoberto que a substância BDP micronizado, quando submetida à radiação gama de 2 a 9 KGy sob determinadas condições, permanece quimicamente estável. Contrariamente ao que foi relatado para budesonida na WO 99/25359, não foi observada degradação química significativa com relação ao produto não irradiado. A substância BDP micronizado esterilizada, segundo o processo da invenção, não experimenta qualquer alteração, quer nas suas características cristalinas, como demonstrado por DSC (Varredura Diferencial de Calorimetria), por TGA (Análise Gravimétrica Térmica], por XRD (Difração de Raios-X), por IR (espectro infravermelho), quer no tamanho de suas partículas, conforme comprovado pela análise de Malvern. Também as suspensões correspondentes mostraram-se física e quimicamente estáveis após condições de armazenamento a longo prazo e aceleradas. O processo é executado no produto embalado em recipientes feitos de material apropriado, preferivelmente polietileno, após a substituição do ar por nitrogênio, ou opcionalmente sob vácuo; os recipientes por sua vez são selados em sacos feitos de materiais à prova de oxigênio, como Polikem® ou Co-pack®.
Foi efetivamente descoberto que a presença de oxigênio durante a irradiação afeta dramaticamente a estabilidade do produto, o qual se torna mais sensível aos processos oxidantes. A proporção entre o volume do recipiente e a quantidade de pó micronizado deve também ser mantida a menor possível, e necessariamente igual ou menor do que 7:1 peso/volume. O presente processo foi validado de conformidade com o Procedimento ISO -11 137-2B da International Standard Organization, para assegurar um Nível de Garantia de Esterilidade (SAL) de pelo menos IO6 (preferivelmente IO7) e resulta em um material estéril de conformidade com os critérios da Farmacopéia Européia (Ph. Eur.). O método da invenção permite resolver o problema técnico da preparação de suspensões estéreis de BDP micronizado a serem usadas em nebulizações. Os métodos de esterilização da técnica anterior, executados diretamente sobre a formulação final, não são efetivamente apropriados; a filtração asséptica não pode ser utilizada devido à não-filtrabilidade das partículas suspensas, e o vapor úmido (autoclave) envolve um grau de calor que só pode ser tolerado por esteróides termo-estáveis. Como exemplo, suspensões de BDP submetidas a um processo de autoclave em condições similares às descritas na US 3.962.430 (12TC durante 15 minutos) sofrem uma notável redução no seu teor de ingrediente ativo (cerca de 8 a 9%), com um correspondente aumento de produtos de degradação (cerca de 10 a 11%). O material inicial de BDP para o processo tem uma biocarga de menos que 100 CFU (unidades formadoras de colônias) por grama, preferivelmente menos do que 10 CFU por grama, e é usado na forma de pó micronizado, especialmente na forma de partículas com um MMAD de menos que 10 μηη, e mais preferivelmente de menos que 5 μηη. A invenção é melhor ilustrada pelo exemplo a seguir: Exemplo 1: Esterilização de BDP micronizado por irradiação gama.
Cerca de 600g de BDP micronizado foram colocados em um recipiente de polietileno de 20 L, após haver o ar sido substituído por nitrogênio. O recipiente foi por sua vez selado em dois sacos de Polikem. O produto foi submetido a irradiação gama a 2 para 9 KGy. Após a exposição, a pureza do BDP e a quantidade de substâncias relacionadas foram determinadas por HPLC. No lote submetido à dosagem de 2 KGy, o tamanho das partículas, bem como a perda de peso, foram determinados por análise de Malvern e por TGA respectivamente, em comparação com o produto não irradiado.
Todos os lotes foram submetidos ao teste de esterilidade, segundo o método de inoculação direta relatado na Ph. Eur. Amostras de 0,5g dos pós irradiados foram inoculadas com os seguintes microrganismos ATCC viáveis: 360 UFC de Staphylococus aureus, 400 UFC de Bacillus subtilis, 350 UFC de Clostridium sporogens e 330 UFC de Candida aibicons. Após a adição de 1% de polisorbato 80, os meios de cultura foram incubados durante 14 dias. A população de microrganismos foi medida em comparação com aquela do produto não irradiado.
Os resultados são relatados na Tabela 1.
Os resultados demonstram que o BDP é estável após exposição à irradiação gama. Um leve aumento na degradação química ocorreu apenas na exposição a 9,08 KGy. No entanto o lote correspondente permaneceu em conformidade com as especificações de pureza. O tamanho de partículas do lote exposto a 2 KGy não foi afetado. Nenhuma absorção de água foi notado. Todos os lotes se mostram conformes com os requisitos de esterilidade da Farmacopéia Européia.
REIVINDICAÇÕES
Claims (2)
1.
Processo para a esterilização do dipropionato de beclometasona micronizado, caracterizado por compreender radiação de raios gama de 2 até 9 KGy, em que o processo é executado no produto embalado em recipiente, após a substituição do ar por nitrogênio, ou opcionalmente sob vácuo; sendo que os recipientes são selados em sacos feitos de materiais à prova de oxigênio e a proporção entre o volume do recipiente e a quantidade de pó micronizado é de igual ou menor a 7:1 peso/volume.
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